JPS6340792B2 - - Google Patents

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JPS6340792B2
JPS6340792B2 JP54002315A JP231579A JPS6340792B2 JP S6340792 B2 JPS6340792 B2 JP S6340792B2 JP 54002315 A JP54002315 A JP 54002315A JP 231579 A JP231579 A JP 231579A JP S6340792 B2 JPS6340792 B2 JP S6340792B2
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JP
Japan
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carbon atoms
group containing
hydrogen atom
formula
alkyl group
Prior art date
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Application number
JP54002315A
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English (en)
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JPS54100380A (en
Inventor
Nedoreku Ryushian
Gyoomu Jatsuku
Deyumon Kuroodo
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS54100380A publication Critical patent/JPS54100380A/ja
Publication of JPS6340792B2 publication Critical patent/JPS6340792B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Biomedical Technology (AREA)
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  • Psychiatry (AREA)
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  • Hospice & Palliative Care (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、テトラヒドロピリジニルインドール
の新規な誘導体およびその塩、これら新規な化合
物の製造方法並びに該化合物を含有する薬剤組成
物に係わる。
本発明の主題は、一般式 に相当することを特徴とするテトラヒドロピリジ
ニルインドールの新規な誘導体およびその、無機
酸又は有機酸との付加塩である。但し、式中
R′は水素原子、ハロゲン原子又は１〜３個の炭
素原子を含有するアルコキシ基を表わし、同じか
又は別異のR1およびR2は水素原子又は１〜３個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
X′は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、
４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、２〜５個の炭素原子を含有するアルケニル若
しくはアルキニル基又は７〜12個の炭素原子を含
有するアラールキル基を表わすが、もしX′がメ
チル基を表わすなら、置換基R′，R1およびR2の
うち少くとも一つは１個より多い炭素原子を含有
し、またX′がベンジル基を表わすなら置換基R′，
R1およびR2のうち少くとも一つは水素原子を表
わさないものとする。
本発明の主題は特に、一般式 に相当することを特徴とする、テトラヒドロピリ
ジニルインドールの新規な誘導体およびその無機
酸又は有機酸との付加塩である。但し、式中、Ｒ
は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するア
ルコキシ基を表わし、同じか又は別異のR1およ
びR2は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、Ｘは１〜６個の炭素原
子を含有するアルキル基を表わすが、もしＸがメ
チル基を表わすなら、置換基Ｒ，R1およびR2の
うち少くとも一つは１個より多い炭素原子を有す
るものとする。
式（）および（′）並びに後記の式におい
て、置換基ＲおよびR′は、インドールの５−位
又は６−位に位置し得、１〜３個の炭素原子を含
有するアルコキシ基は例えばメトキシ、エトキシ
又はプロポキシ基を示し、ハロゲン原子は例えば
塩素、臭素又は弗素原子であり得、１〜３個の炭
素原子を含有するアルキル基は例えばメチル、エ
チル又はプロピル基を示し、４〜７個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基は例えばメチルシク
ロプロピル基又はシクロペンチルないしシクロヘ
キシル基を示し、２〜５個の炭素原子を含有する
アルケニル基は例えばビニル、アリル、ブテン−
２−イル又はペンテン−２−イル基を示し、２〜
５個の炭素原子を含有するアルキニル基は例えば
プロパルギル基を示し、アラールキル基は例えば
ベンジル又はフエネチル基を示し、１〜６個の炭
素原子を含有するアルキル基は例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル又はイソペンチル基を示す。而し
て、上記誘導体の無機酸又は有機酸との付加塩
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝
酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん
酸、蓚酸、グリオキシル酸およびアスパラギン
酸、メタンスルホン酸の如きアルカンスルホン
酸、並びにベンゼンスルホン酸の如きアリールス
ルホン酸により形成される塩とすることができ
る。
本発明の主題であるテトラヒドロピリジニルイ
ンドールの新規な誘導体として、特に、R′がハ
ロゲン原子を表わし、R1およびR2が水素原子又
はメチル基を表わし、X′が２〜６個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わすことを特徴とす
る、前記一般式（′）に相当するものおよびそ
の、無機酸又は有機酸との付加塩を挙げることが
できる。かかる化合物に、とりわけ、R′が５−
位に位置せる塩素原子を表わし、R1およびR2が
水素原子を表わし、X′が２〜６個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わすことを特徴とする誘
導体が包含される。
本発明の主題であるテトラヒドロピリジニルイ
ンドールの新規な誘導体として、また、Ｒが水素
原子又はメトキシ基を表わし、同じか又は別異の
R1およびR2が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｘが２〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わすことを特徴とする、前記一般式（）に相
当するものおよびその、無機酸又は有機酸との付
加塩を挙げることもできる。
かかる化合物に、とりわけ、Ｒが５−位に位置
せる水素原子又はメトキシ基を表わし、R1およ
びR2が水素原子を表わし、Ｘが２〜６個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わすことを特徴と
する、一般式（）に相当するテトラヒドロピリ
ジニルインドールの誘導体およびその、無機酸又
は有機酸との付加塩が包含される。
本発明の好適な化合物として、特に後出の
「例」で調製せる化合物なかんずく、 −３−（１−プロピル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩、 −５−メトキシ−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H
−インドールのフマル酸中性塩、 −３−（１−ペンチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩、および −５−クロル−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H
−インドールの塩酸塩 を挙げることができる。
本発明はまた、前記一般式（′）によつて定
義せる誘導体およびその塩の製造方法にして、式 （式中R′，R1およびR2は既述の意味を有する）
の化合物を式 Hal−X′ （′） （式中Halは塩素、臭素又は沃素原子を表わ
し、X′は既述の意味を有する）のアルキルハロ
ゲン化物と反応させて式（′）の化合物を得、
これを単離し、また必要に応じて該化合物を酸で
処理してその塩を形成することを特徴とする方法
を主題とする。
本発明の該主題は特に、前記式の化合物を製
造するための上記定義せる方法であつて、式 （式中Ｒ，R1およびR2は既述の意味を有する）
の化合物を式 Hal−Ｘ （） （式中HalおよびＸは既述の意味を有する）の
アルキルハロゲン化物と反応させて式の化合物
を得、これを単離し、また必要に応じて該化合物
を酸で処理してその塩を形成することを特徴とす
る方法である。
上記製造方法は、その好適な実施条件下で、式
（）又は（′）の化合物と式（）又は（′）
のアルキルハロゲン化物との反応をアセトンの如
き有機溶媒中酸化銀又は炭酸ナトリウムの存在で
実施することを特徴とする。
この反応はまた、トリエチルアミン中ヘキサメ
タポールの存在で実施することもできる。
式（）又は（′）の誘導体は塩基性を示す。
これら誘導体の付加塩は、該誘導体と無機酸又は
有機酸とを事実上化学量論的割合で反応させるこ
とにより有利に調製することができる。
本発明の主題をなす化合物は非常に興味深い薬
理学的性質を有する。特に、それは、抗抑欝性、
抗神経弛緩性および抗催吐性の如き或る特定性質
を有する。
かかる特性については後出の実施箇所において
例示する。
而して、本発明に従つたテトラヒドロピリジニ
ルインドールの新規な誘導体およびその塩を薬剤
として用いることが上記特性によつて正当づけら
れる。
本発明に従つた薬剤として、特に、それが、一
般式（′）に相当ししかも該式中R′がハロゲン
原子を表わし、R1およびR2が水素原子又はメチ
ル基を表わし、X′が２〜６個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わすテトラヒドロピリジニル
インドールの新規な誘導体およびその、製薬学上
受容される無機酸又は有機酸との付加塩で構成さ
れることを特徴とする薬剤を挙げることができ
る。とりわけ、R′が５−位の塩素原子を表わし、
R1およびR2が水素原子を表わし、X′が２〜６個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わす一般式
（′）の誘導体で構成される薬剤が好ましい。
また、本発明に従つた薬剤として、特に、それ
が、一般式（）に相当ししかも該式中Ｒが水素
原子又はメトキシ基を表わし、同じか又は別異の
R1およびR2が水素原子又はメチル基を表わし、
Ｘが２〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わすテトラヒドロピリジニルインドールの新規
な誘導体およびその、製薬学上受容される無機酸
又は有機酸との付加塩によつて構成されることを
特徴とする薬剤を挙げることができる。
とりわけ、Ｒが５−位に位置せる水素原子又は
メトキシ基を表わし、R1およびR2が水素原子を
表わし、Ｘが２〜６個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす一般式（）の化合物で構成され
る薬剤が好ましい。
本発明の好適な薬剤として特に次のものが包含
される： −３−（１−プロピル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩、 −５−メトキシ−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H
−インドールのフマル酸中性塩。
−３−（１−ペンチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩、 および −５−クロル−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H
−インドールの塩酸塩。
これらの薬剤は、例えば、精神障害、行動障害
および性格障害を治療し、また全ゆる原因による
嘔吐および悪心を治療するのに用いられる。
通常の用量は、用いる化合物によつて、また治
療を受ける患者および係わりあう病気によつて変
動しうるが、例えば経口ルートでヒト１人のそれ
は５〜200mg／日とすることができる。
本発明の他の主題は、既述の誘導体又はその、
製薬学上受容される酸との付加塩少くとも１種を
有効成分として含有する薬剤組成物である。
薬剤として、本発明に従つたテトラヒドロピリ
ジニルインドールの誘導体およびその、製薬学上
受容される酸との付加塩は、消化器ルート又は非
経口ルートに企図せる薬剤組成物と混合すること
ができる。
これらの薬剤組成物は、例えば固体又は液体で
あり得、また例えば普通の圧縮錠剤又は糖衣圧縮
錠剤、カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬
又は注射用製剤の如き今日ヒトの医薬に使われて
いる薬剤形態で提供されうる。而して、これら
は、通常の方法に従つて調製され、本発明の１種
又は２種以上の有効成分を、これら薬剤組成物に
慣用的に用いられる賦形剤例えばタルク、アラビ
アゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動
物又は植物源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グ
リコール類、各種の湿潤、分散ないし乳化剤およ
び（又は）防腐剤と混合することができる。
式（）又は（′）の化合物が未知物質であ
るとき、それは、式 又は （式中Ｒ，R′，R1およびR2は既述の意味を有
する）の化合物と４−ピペリドン塩酸塩とを酢酸
中強酸の存在又は不在下或は塩基性媒質特にメタ
ノール性水酸化カリウム中で反応させることによ
り製造することができる。R1がアルキル基であ
るとき、好ましくは酸性媒質中で反応が実施され
る。
かかる製造例を以下の「例」に示す。
下記例は本発明を例示するものであつて、これ
を限定するものではない。
例 １： ５−メトキシ−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドールのフマル酸中性塩 工程 Ａ： ５−メトキシ−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドール トリエチルアミン60ml、ヘキサメチルホスホト
リアミド６mlおよび沃化プロピル３mlよりなる溶
液に５−メトキシ−３−（１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
６ｇを懸濁させる。得られた懸濁物を30分間80℃
にし、これに沃化プロピルを更に0.5ml加え、80
℃で30分間保つ。冷却後、水10mlとメタノール20
mlを加える。塩化メチレンで溶離させたのち、デ
カンテーシヨンする。アミノ部分をＮ塩酸で抽出
し、更に炭酸ナトリウムを加えて酸相をアルカリ
性にする。これを塩化メチレンで抽出し、該有機
相を洗浄し、且つ乾燥する。得られた生成物６ｇ
をメタノール５mlに溶かし、これに酢酸エチル15
mlを加え、形成した結晶を過し、酢酸エチルで
ゆすぎ、乾燥する。かくして、mp164℃の所期化
合物を得る。
工程 Ｂ： ５−メトキシ−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドールのフマル酸中性塩 工程Ａで製造した化合物3.1ｇをメタノール15
mlに溶かす。得られた溶液を、メタノール15mlと
フマル酸0.68ｇよりなる溶液に注ぎ入れる。メタ
ノールを減圧下で蒸発させ、イソプロパノール20
mlを加える。撹拌下30分間周囲温度に保持し、次
いで30分間０℃に保つ。過し、イソプロパノー
ルでゆすぎ、乾燥する。得られた粗生成物3.5ｇ
を結晶化によつて精製する。かくして、mp200℃
の所期化合物2.13ｇを得る。
分 析：C38H48N4O6＝656.836 計算値： Ｃ％69.49 Ｈ％7.37 Ｎ％8.53 実測値： 69.7 7.7 8.6 出発物質として用いた５−メトキシ−３−（１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドールは次のようにして製造すること
ができる： ５−メトキシインドール12.6ｇを酢酸240mlに
100℃で溶かし、４−ピペリドン塩酸塩一水化物
44ｇを加え、30分間100℃で加熱し続ける。
冷却後、予め濃アンモニア400mlを加えた氷水
上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で
洗浄する。硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発乾
固する。得られた粗生成物20ｇをシリカ上でクロ
マトグラフイーすることにより精製する。この
際、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／ト
リエチルアミン混合物（７：２：１）を用いる。
かくして、樹脂形状の５−メトキシ−３−（１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドール5.26ｇを得る。
例 ２： ３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩 工程 Ａ： ３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル）1H−インドール4.5ｇをアセトン90
mlに溶かす。得られた溶液に酸化銀3.15ｇと沃化
プロピル2.25mlを加える。３時間250℃に加熱し、
冷却し、過し、減圧下蒸留乾固する。得られた
粗生成物をシリカ上でクロマトグラフイーし、ク
ロロホルム／アセトン／トリエチルアミン混合物
（６：３：１）で溶離させる。蒸留後、残留物を
還流下酢酸エチル200mlに再溶解する。過し、
次いで150mlまで濃縮する。20℃にし、結晶化を
開始し、一夜冷却する。減圧過し、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥する。かくして、mp210℃の所期
化合物3.9ｇを得る。
工程 Ｂ： ３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩 工程Ａで得られた化合物3.9ｇをイソプロパノ
ール250mlに還流下で溶かし、酸性PHになるまで
塩酸ガスのイソプロパノール溶液を滴加する。２
時間冷却し、減圧過し、イソプロパノールで洗
浄し、減圧乾燥する。得られた粗生成物4.15ｇを
結晶化によつて精製する。かくして、mp230〜
232℃の所期化合物3.55ｇを得る。
分 析：C16H20N2HCl＝276.821 計算値：Ｃ％69.42 Ｈ％7.65 Cl％12.81 実測値： 69.5 7.7 12.8 計算値：Ｎ％10.12 実測値： 9.9 出発化合物として用いた３−（１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル）−1H−イン
ドールは次のようにして製造することができる： インドール10ｇを酢酸200mlに溶かし、窒素雰
囲気下かき混ぜながら95〜100℃に加熱する。Ｎ
水性りん酸50mlと４−ピペリドン塩酸塩一水化物
39.3ｇを加える。１時間100℃に加熱し、冷却し、
予め濃アンモニア350mlを添加せる氷上に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。水洗し、次いで塩水で洗
い、硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発乾燥す
る。得られた粗生成物14.7ｇを窒素下メタノール
75mlでペースト状にする。減圧下過したのち、
メタノール次いでエーテルでゆすぐ。かくして、
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）1H−インドール（mp185〜186℃）
1.42ｇを得る。
また、母液を蒸発処理したのち、シリカ上での
クロマトグラフイーにより精製する。その際、溶
出液としてクロロホルム／メタノール／トリエチ
ルアミン混合物（６：３：１）を用いる。それに
より、Rf0.15の化合物4.55ｇを得る。これをエー
テルでペースト状にする。最終的に、4.295ｇの
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）1H−インドールを取得する。これと
先の収量とを合わせると5.715ｇの総量になる。
これを、イソプロパノール中で加熱し冷却するこ
とによつて精製する。かくして、mp190〜191℃
の３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル）1H−インドール3.56ｇを得る。
例 ３： ３−（１−ペンチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩 工程 Ａ： ３−（１−ペンチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル）1H−インドール10ｇをアセトン100
mlに導入し、酸化銀5.18ｇを添加し、次いで沃化
ペンチル20mlに加える。
４時間周囲温度でかき混ぜたのち、沃化ペンチ
ルを更に2.5ml加え、１時間撹拌し続ける。
過し、塩化メチレン／メタノール混合物
（50：50）で洗浄し、次いでこれら溶剤を40℃で
減圧除去する。粗生成物をシリカゲル上でのクロ
マトグラフイーにより精製し、クロロホルム／メ
タノール／トリエチルアミン混合物（７：２：
１）で溶出させる。溶離剤を追い出したのち、得
られた乾燥抽出物を還流下エタノール250mlに再
溶解し、過し、０〜５℃で晶出せしめる。最終
的に、mp約180℃の化合物7.9ｇを得る。
工程 Ｂ： ３−（１−ペンチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩 工程Ａで得られた化合物7.9ｇを無水エタノー
ル100mlに懸濁させ、次いで塩酸の飽和エタノー
ル溶液30mlを０〜５℃で導入する。１時間撹拌し
続け、過し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下
40〜50℃で乾燥する。210℃次いで240℃で溶融す
る黄色形状の所期塩酸塩8.45ｇを得る。
分 析：C18H25N2Cl＝304.866 計算値：Ｃ％70.9 Ｈ％8.3 Ｎ％9.2 Cl％11.6 実測値： 70.7 8.3 9.2 11.6 例 ４： ３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）1H−インドールの
塩酸塩 工程 Ａ： ３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）1H−インドール ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル）1H−インドール9.91ｇを、炭酸ナ
トリウム10.6ｇ、ジメチルホルムアミド150mlお
よび臭化エチル4.5mlとを不活性雰囲気下30〜35
℃で５時間接触せしめ、次いでこれを水1.5に
注ぎ入れることにより生成物が沈殿する。１時間
かき混ぜ、過したのち、沈殿物を水でゆすぎ、
脱水剤の入つた70℃の炉内で一夜減圧乾燥する。
かくして得られたmp205℃の粗生成物8.95ｇを
酢酸エチル400mlに還流下で溶かす。次いで、熱
過し、250mlに濃縮し、結晶化し、１時間放置
し、過し、酢酸エチルでゆすぐことにより、
mp205℃の黄色結晶6.28ｇを得る。
また、母液を三分の１に濃縮せしめ、結晶化す
ることによつて、更に1.76ｇの所期化合物を得
る。而して、総収量は8.04ｇとなる。
工程 Ｂ： ３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）1H−インドールの
塩酸塩 工程Ａで得られた化合物8.04ｇをエタノール80
mlに懸濁させ、冷却し、これを酸性PHの塩酸−エ
タノール溶液に加え、沈殿せしめる。１時間30分
後過し、エタノールでゆすぎ、減圧下周囲温度
で乾燥して粗製塩酸塩8.67ｇを得る。次いで、こ
れをエタノールから２度再晶出させることによつ
て精製し、mp232〜233℃の純粋な所期化合物
6.21ｇを得る。
分 析：C15H19ClN2＝262.789 計算値：Ｃ％69.42 Ｈ％7.65 Cl％12.81 実測値： 69.5 7.7 12.8 計算値：Ｎ％10.12 実測値： 9.9 例 ５： ３−（１−メチルエチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）1H−インド
ールの塩酸塩 工程 Ａ： ３−（１−メチルエチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）1H−インド
ール ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル）1H−インドール５ｇ、ジメチルホ
ルムアミド50ml、炭酸ナトリウム5.25ｇおよび２
−ヨードプロパン2.7mlを不活性雰囲気下でかき
混ぜ、20時間後水400mlに滴加する。30分間撹拌
し、晶出せしめ、減圧過し、洗浄し、50℃で減
圧乾燥して、mp178℃の所期化合物5.8ｇを得る。
工程 Ｂ： ３−（１−メチルエチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン−４−イル）1H−インド
ールの塩酸塩 工程Ａで得られた化合物をイソプロパノール
150mlに加熱しながら溶かし、酸性PHになるまで
塩酸ガスのイソプロパノール溶液を滴加し、結晶
化し、一夜冷却し、減圧過し、イソプロパノー
ルで洗浄し、減圧乾燥してmp260℃の所期化合物
６ｇを得る。
分 析：（エタノールからの再晶出後） C16H21ClN2＝276.821 計算値：Ｃ％69.42 Ｈ％7.65 Cl％12.81 実測値： 69.2 7.9 12.7 計算値：Ｎ％10.12 実測値： 10.1 例 ６： ６−メトキシ−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドールの塩酸塩 工程 Ａ： ６−メトキシ−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドール ジメチルホルムアミド200ml中６−メトキシ−
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）1H−インドール10ｇ、炭酸ナトリウ
ム9.28ｇおよび沃化プロピル8.93ｇを不活性雰囲
気下でかき混ぜ、５時間後水1.5に注ぎ入れ、
結晶化し、１時間撹拌し、減圧下過し、水で洗
浄し、脱水剤の存在で減圧下50℃で乾燥し、
mp219〜220℃の所期化合物9.9ｇを得る。
工程 Ｂ： ６−メトキシ−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドールの塩酸塩 先行工程で得られた生成物7.3ｇをエタノール
105mlに懸濁させ、冷却し、酸性PHになるまで塩
酸ガスの飽和エタノール溶液7.5mlを加え、１時
間半０〜５℃で撹拌し、減圧過過し、エタノー
ルでゆすぎ、50℃で減圧乾燥し、得られた粗生成
物8.25ｇを水から再晶出させ、mp＞260℃の純粋
な所期化合物6.2ｇを得る。
分 析：C17H23ClN2O＝306.843 計算値：Ｃ％66.54 Ｈ％7.55 Cl％11.55 実測値： 66.2 7.7 11.7 計算値：Ｎ％9.12 実測値： 9.0 出発化合物の６−メトキシ−３−（１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H−イ
ンドールは次のようにして製造することができ
る： 2Nメタノール性水酸化カリウム205ml中６−メ
トキシ−1H−インドール20ｇと４−ピペリドン
塩酸塩一水化物41.75ｇとを窒素下８時間30分に
わたつて還流せしめ、次いで一夜周囲温度でかき
混ぜ、水で緩徐に稀釈して1.2にし、晶出させ、
30分間かき混ぜ、過し、注意深く水でゆすぎ、
乾燥し、mp193〜194℃の所期化合物23.05ｇを得
る。
例 ７： ３−〔１−（２−フエニルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−
インドールの塩酸塩 工程 Ａ： ３−〔１−（２−フエニルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−
インドール ジメチルホルムアミド105mlに溶かした３−
（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−
イル）1H−インドール6.94ｇを炭酸ナトリウム
7.42ｇおよび臭化フエニルエチル5.95mlと45℃で
５時間かき混ぜ、次いで氷水１に撹拌下注ぎ入
れ、晶出させ、２時間かき混ぜ、過し、水でゆ
すぎ、脱水剤の存在で一夜減圧乾燥させ、mp203
℃の黄色生成物10.23ｇを得る。これをエタノー
ルからの再晶出によつて精製し、mp206〜207℃
の所期化合物7.33PHを回収する。
工程 Ｂ： ３−〔１−（２−フエニルエチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−
インドールの塩酸塩 工程Ａで得られた化合物8.24ｇを氷化エタノー
ル85mlに懸濁させ、酸性PHになるまで塩酸のエタ
ノール溶液を撹拌下で加え、１時間かき混ぜ、
過し、エタノールでゆすぎ、メタノールから再晶
出させ、２ロツトでmp280℃の純粋な所期化合物
6.99ｇを得る。
分 析：C21H23ClN2＝338.888 計算値：Ｃ％74.42 Ｈ％6.84 Cl％8.26 実測値： 74.4 6.9 7.9 計算値：Ｎ％10.46 実測値： 10.7 例 ８： ３−〔１−（２−プロペニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−イ
ンドールの塩酸塩 工程 Ａ： ３−〔１−（２−プロペニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−イ
ンドール ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル）1H−インドール13.86ｇのジメチル
ホルムアミド（210ml）溶液と炭酸ナトリウム
14.84ｇおよび再蒸留せる臭化アリル7.3mlとを不
活性雰囲気下32℃で１時間かき混ぜ、次いで水２
に注ぎ入れ、沈殿せしめ、更に１時間かき混ぜ
たのち過し、ゆすぎ、脱水剤の存在で減圧乾燥
し、mp177〜179℃の淡黄色生成物16.61ｇを得
る。これを酢酸エチルからの再晶出によつて精製
し、３ロツトでmp177〜179℃の純粋な所期化合
物9.72ｇを得る。
工程 Ｂ： ３−〔１−（２−プロペニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−イ
ンドールの塩酸塩 工程Ａで得られた化合物8.79ｇを氷化エタノー
ル85mlに懸濁させ、酸性PHになるまで塩酸の飽和
エタノール溶液を加え、５℃で１時間かき混ぜ、
過し、エタノールでゆすぎ、50℃で減圧乾燥
し、得られた生成物9.36ｇをエタノールから再晶
出させ、177〜178℃および217〜218℃で溶融する
純粋な所期塩酸塩7.45ｇを回収することができ
る。
分 析：C16H19N2Cl＝274.8 計算値：Ｃ％69.93 Ｈ％6.96 Ｎ％10.19 実測値： 69.7 7.1 9.9 計算値：Cl％12.90 実測値： 13.0 例 ９： ５−クロル−３−（１−プロピル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H−
インドールの塩酸塩 工程 Ａ： ５−クロル−３−（１−プロピル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H−
インドール ジメチルホルムアミド140mlに溶解せる５−ク
ロル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）1H−インドール9.28ｇを炭酸
ナトリウム8.48ｇおよび沃化プロピル4.67mlとを
不活性雰囲気下周囲温度で５時間かき混ぜ、次い
で撹拌下水1.4に注ぎ入れ、晶出させ、過し、
水でゆすぎ、脱水剤の存在で減圧乾燥し、エタノ
ールからの再晶出によつて精製し、mp229〜230
℃の所期化合物6.95ｇを得る。
工程 Ｂ： ５−クロル−３−（１−プロピル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H−
インドールの塩酸塩 工程Ａで得られた化合物6.95ｇをエタノール
105mlに懸濁させ、冷却し、酸性PHになるまで塩
酸のエタノール飽和溶液を加え、０℃で２時間30
分かき混ぜ、過し、エタノールでゆすぎ、炉内
乾燥し、得られた粗生成物7.566ｇをエタノール
から再晶出させ、mp260℃の、淡黄色結晶をなす
所期化合物5.047ｇを得る。
分 析：C16H20Cl2N2＝311.256 計算値：Ｃ％61.74 Ｈ％6.47 Cl％22.78 実測値： 61.6 6.5 22.7 計算値：Ｎ％8.99 実測値： 8.8 出発化合物の５−クロル−３−（１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H−イ
ンドールはベルギー国特許第858，101号に記載の
方法に従つて製造することができる。
例 10： ５−クロル−３−（１−エチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−
インドールの塩酸塩 工程 Ａ： ５−クロル−３−（１−エチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−
インドール 無水ジメチルホルムアミド120ml中の５−クロ
ル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン−４−イル）1H−インドール12ｇと炭酸ナト
リウム10.92ｇおよびブロムエタン5.1mlとを不活
性雰囲気下周囲温度で６時間30分かき混ぜ、次い
で緩徐に蒸留水350mlに注ぎ入れ、沈降させ、１
時間30分きか混ぜ、一夜放置し、減圧過し、水
で３度ペースト状にし、且つ50％の水を含むエタ
ノール25mlで１度ペースト状にし、脱水剤の存在
で乾燥し、得られたmp208〜210℃の黄色粗生成
物9.48ｇをエタノールから２度再晶出させ、所期
化合物7.487ｇを取得する。
工程 Ｂ： ５−クロル−３−（１−エチル−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H−
インドールの塩酸塩 工程Ａで得られた化合物7.48ｇをエタノール40
mlに懸濁させ、０℃に冷却し、PH＝１になるまで
塩酸性エタノールを加える。生成物が沈殿する。
０℃で30分間かき混ぜ、この温度で１時間放置
し、過し、氷化エタノールでゆすぎ、50℃で減
圧乾燥し、mp225℃の粗生成物7.3ｇを得る。こ
れを氷化エタノールから再晶出させ、mp225℃の
純粋な所期化合物5.9ｇを取得する。
分 析：C15H18Cl2N2＝297.239 計算値：Ｃ％60.61 Ｈ％6.1 Cl％23.85 実測値： 60.4 6.1 23.6 計算値：Ｎ％9.42 実測値： 9.3 例 11： ５−クロル−３−〔１−（シクロプロピルメチ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル〕1H−インドールの塩酸塩 工程 Ａ： ５−クロル−３−〔１−（シクロプロピルメチ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル〕1H−インドール ５−クロル−３−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）1H−インドール12.5
ｇの無水ジメチルホルムアミド（120ml）溶液に
炭酸ナトリウム11.5ｇおよびクロルメチルシクロ
プロパン6.5mlを加え、不活性雰囲気下70℃で24
時間かき混ぜ、30℃に冷却し、氷水浴によつて冷
却しながら蒸留水300mlを撹拌下添加し、沈降さ
せ、45分間かき混ぜ、15分間放置し、減圧過
し、３回蒸留水で洗浄し、50％の水を含有するエ
タノール20mlでペースト状にし、脱水剤の存在下
50℃で減圧乾燥し、粗生成物13.54ｇを得、これ
をエタノール350mlに還流下再溶解し、過し、
300mlに濃縮し、晶出させ、周囲温度に戻し、１
時間30分冷蔵庫に入れ、減圧過し、エタノール
でゆすぎ、減圧乾燥し、mp205℃の所期化合物
7.8ｇを得る。
工程 Ｂ： ５−クロル−３−〔１−（シクロプロピルメチ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル）1H−インドールの塩酸塩 先行工程で得られた化合物7.8ｇをエタノール
80mlに懸濁させ、これを氷水浴によつて冷却した
ものに、PH＝１になるまで塩酸性エタノールを加
え、得られたクリーム状沈殿物を１時間かき混
ぜ、15分間放置し、減圧過し、エタノールでゆ
すぎ、減圧乾燥し、エタノールから再晶出させ、
mp242〜244℃の純粋な所期塩酸塩6.9ｇを得る。
分 析：C17H20Cl2N2＝323.268 計算値：Ｃ％63.16 Ｈ％6.23 Cl％21.93 実測値： 63.3 6.2 22.2 計算値：Ｎ％8.66 実測値： 8.6 例 12： ６−メトキシ−２−メチル−３−（１−プロピ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）1H−インドールの塩酸塩 工程 Ａ： ６−メトキシ−２−メチル−３−（１−プロピ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）1H−インドール ６−メトキシ−２−メチル−３−（１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H−イ
ンドール塩酸塩10.3ｇと、炭酸ナトリウム11.845
ｇ、ジメチルホルムアミド103mlおよび沃化プロ
ピル4.82mlとを窒素雰囲気下40℃でかき混ぜ、４
時間30分後、この混合物を撹拌下水に注ぎ入れ、
得られたガム状物を酢酸エチルで抽出し、水洗し
次いで塩水で洗い、脱水し、蒸発乾燥し、得られ
た樹脂状物10.1ｇをエタノール50mlでペースト状
にし、生成物を晶出させ、周囲温度で45分間かき
混ぜ、撹拌下30分冷却し、30分間静置し、減圧
過し、エタノール次いでエーテルでゆすぎ、
mp90〜95℃の所期化合物のベース7.8ｇを得る。
工程 Ｂ： ６−メトキシ−２−メチル−３−（１−プロピ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−
４−イル）1H−インドールの塩酸塩 先行工程で得られたベース9.1ｇをイソプロパ
ノール70mlに溶かし、過し、この溶液を冷却
し、乾燥塩酸で飽和せるイソプロパノールを添加
し、沈殿させ、30分間かき混ぜ、30分間放置し、
減圧下周囲温度で減圧過し、イソプロパノール
でゆすぎ、mp＞260℃の粗製塩酸塩8.73ｇを回収
し、メタノールからの再晶出によつて精製し、
mp275℃の純粋な所期化合物4.4ｇを得る。
分 析：C18H25ClN2O＝320.87 計算値：Ｃ％67.37 Ｈ％7.85 Cl％11.05 実測値： 67.2 8.00 11 計算値：Ｎ％8.73 実測値： 8.6 ６−メトキシ−２−メチル−３−（１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H−イ
ンドールの塩酸塩は次のようにして製造すること
ができる： ６−メトキシ−２−メチル−1H−インドール
２ｇと４−ピペリドン塩酸塩一水化物４ｇとを酢
酸40ml中不活性雰囲気下100℃でかき混ぜる。１
時間30分後、冷却し、氷150ｇと22゜B′e純粋アン
モニア80mlとの溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽
出し、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下蒸留乾燥し、残留物を酢酸エチルに吸収さ
せ、加熱しながらペースト状にし、冷却せしめ、
減圧過し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥し、粗
生成物2.5ｇを得る。
塩酸塩の製造 得られた生成物をイソプロパノール50mlに加熱
しながら溶かし、冷却し、酸性PHになるまで塩酸
ガスのイソプロパノール溶液を滴加し、結晶化を
開始する。一夜経たのち減圧過し、イソプロパ
ノールで洗浄し、減圧乾燥し、mp270℃の所期化
合物2.25ｇを得る。
分 析：C15H19ClN2O 計算値：Ｃ％64.52 Ｈ％6.87 Cl％12.72 実測値： 64.5 7.0 13.0 計算値：Ｎ％10.05 実測値： 9.9 例 13： 薬剤組成物 下記処方の圧縮錠剤を調製する： −３−（１−プロピル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）1H−インドー
ルの塩酸塩 ……10mg − 賦形剤……圧縮錠剤１個を200mgとするのに
十分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム）。
例 14： 薬剤組成物 下記処方の圧縮錠剤を調製する： −３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
の塩酸塩 ……25mg − 賦形剤……圧縮錠剤１個を200mgとするのに
十分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム）。
例 15： 薬剤組成物 下記処方の圧縮錠剤を調製する： −５−クロル−３−（１−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
1H−インドールの塩酸塩 ……25mg − 賦形剤……圧縮錠剤１個を200mgとするのに
十分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム）。
薬理学的研究 １ アンフエタミンによる常同症に関する相乗作
用 体重150〜180ｇの雄ラツト５匹を１バツチとす
る複数バツチに対し試験を行う。各ラツトを別個
に、かんな屑数片の入つた格子付ケージ（29×25
×17cm）に入れる。
被検化合物を投与してから１時間観察したの
ち、腹腔内ルートでデキスアンフエタミン硫酸塩
５mg／Kgを注射する。次いで、Halliwell等の推
しようせる評価方法〔Brit.J.Pharmacol.23，330
〜350（1964）〕に従つてラツトの挙動を30分毎に
５時間観察、記録する。すなわち、ラツトが眠つ
ている状態を０、目覚めてはいるが動きのない状
態を１、ケージの中を動き回つている状態を２、
ケージのふたのにおいを嗅いでいる状態を３、壁
を舐めている状態を４、かんな屑又はケージのバ
ーを歯で触れている状態を５、そしてかんな屑又
はケージのバーを少しずつかじつている状態を６
とする。
常同症の強度は、各時間の各バツチ（５匹ずつ
の各ラツト群）について得られた値の和に相当す
る０〜30範囲の得点態様で表わされる。而して、
５時間にわたる記録得点が合計される。
なお、被検化合物の投与は腹腔内ルートで実施
される。
該結果、５時間にわたる得点の和を約100％ま
で高める化合物の用量は、例１の化合物で５mg／
Kgであり、例２の化合物で10mg／Kgである。
２ アポモルフインによる常同症に関する拮抗作
用 Janssen等の示唆せる方法（Arzneim.
Forsch.15，104〜117（1965）、同17，841〜854
（1967）〕に従つて、ラツト５匹を１バツチとする
複数バツチに対し試験を行う。各ラツトを別個
に、プレキシグラス製の箱（20×10×10cm，
Nicolet）に入れる。この箱の底部は、予めかん
な屑の薄い層で全体をおおつておく。
被検化合物を腹腔内ルートで投与してから30分
後に、アポモルフイン塩酸塩1.5mg／Kg量を静脈
内ルートで注射する。
アポモルフインを注射してから１分後と15分後
にラツトを観察する。頬側面領域の常同運動を、
Boissier，Simon両氏の方法〔The′rapie，25，
933〜949（1970）〕に従つて評価する。すなわち、
特徴的な反応が皆無である状態を０、わずかな嗅
ぎ、舐めおよび咀嚼行為を１、強度の嗅ぎと連続
的舐め行為を２、連続的咀嚼行為を３とする。
かかる常同症の強度は、ラツト５匹ずつの各バ
ツチについてアポモルフインを注射してから15分
後に得られる値の和に相当する０〜15範囲の得点
態様で表わされる。
得点の和を約50％まで低める化合物の用量は、
例１の化合物で10〜20mg／Kg、例８の化合物で25
mg／Kg、そして例９の化合物で３mg／Kgである。
３ ヨヒンビンの毒性に関する相乗作用 Quintonの方法（Brit.J.Pharmacol.21，51
（1963）〕に従つて試験を行う。
体重22〜24ｇの雄マウス10匹を１バツチとする
複数バツチに、ヨヒンピン塩酸塩を致死量以下の
30mg／Kg量で腹腔内ルートにより注射する。
被検化合物は、このヨヒンビンの注射より１時
間前に腹腔内ルートで注射する。ヨヒンビンを注
射してから24時間後の死亡率を記録する。
例２の化合物は15mg／Kgの用量でヨヒンビンの
毒性を相乗化する。
４ プロクロルペマジンにより誘発されるカタレ
プシーに関する拮抗作用 体重約100ｇの雄ラツト５匹を１バツチとする
複数バツチについて試験を行う。
被検化合物は、腹腔内ルートによるプロクロル
ペマジン15mg／Kg量の投与と同時に、同じ腹腔内
ルートで投与される。
而して、Boissier，Simon両氏の方法
〔Therapie，18，1257〜1277（1963）〕に従い同側
の足同士を交叉させる試験を行つて、カタレプシ
ーを１時間毎に７時間次のように評価する。すな
わち、ラツトが同側前足と後足との交叉を左右両
側ともに拒絶する状態を０、該交叉を片側のみで
受容する状態を0.5、両側で受容する状態を１と
する。
而して、プロクロルペマジンにより誘発される
カタレプシーを防止する化合物の用量は、例１の
化合物で５mg／Kg未満、例２の化合物で10mg／
Kg、例５および７の化合物で10mg／Kgである。
５ 抗催吐作用 アポモルフインによつて惹起される嘔吐に関す
る拮抗作用をイヌで試験する〔Chen＆Ensor，J.
Pharmac.exp.Therap.93，245〜250（1959）〕。
試験の８日前に、アポモルフイン塩酸塩0.1
mg／Kgを皮下注射することによつて誘発される嘔
吐回数を各イヌについて調べる。
被検化合物を水溶液にし、これをアポモルフイ
ン塩酸塩の注射より30分前に種々の用量で皮下ル
ート投与する。
その結果、アポモルフインによつて惹起される
嘔吐を約50％まで低める化合物用量は、例１の化
合物で0.5mg／Kg、例２の化合物で0.045mg／Kg、
そして例９の化合物で0.008mg／Kgである。
６ 急性毒性試験 体重約20ｇのマウス10匹を１バツチとする複数
バツチに対し、被検化合物の増加量を腹腔内ルー
トで投与して急性毒性を調べる。
化合物の投与から48時間後の死亡率を記録す
る。
致死用量50（LD50）は、例１の化合物で＞400
mg／Kg、例２の化合物で＞100mg／Kg、例４およ
び９の化合物で150mg／Kg、例６および８の化合
物で200mg／Kg、そして例４の化合物で＞600mg／
Kgである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R′は水素原子、ハロゲン原子又は１
    〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わ
    し、同じか又は別異のR1およびR2は水素原子又
    は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表
    わし、X′は１〜６個の炭素原子を含有するアル
    キル基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロア
    ルキル基、２〜５個の炭素原子を含有するアルケ
    ニル若しくはアルキニル基又は７〜12個の炭素原
    子を含有するアラールキル基を表わすが、もし
    X′がメチル基を表わすなら、置換基R′，R1およ
    びR2のうち少くとも一つは１個より多い炭素原
    子を含有し、またX′がベンジル基を表わすなら
    置換基R′，R1およびR2のうち少くとも一つは水
    素原子を表わさないものとする）に相当すること
    を特徴とする、テトラヒドロピリジニルインドー
    ルの新規な誘導体およびその、無機酸又は有機酸
    との付加塩。 ２ 一般式 （式中、Ｒは水素原子又は１〜３個の炭素原子
    を含有するアルコキシ基を表わし、同じか又は別
    異のR1およびR2は水素原子又は１〜３個の炭素
    原子を含有するアルキル基を表わし、Ｘは１〜６
    個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすが、
    もしＸがメチル基を表わすなら、置換基R′，R1
    およびR2のうち少くとも一つは１個より多い炭
    素原子を有するものとする） に相当することを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項記載のテトラヒドロピリジニルインドールの
    新規な誘導体およびその、無機酸又は有機酸との
    付加塩。 ３ R′がハロゲン原子を表わし、R1およびR2が
    水素原子又はメチル基を表わし、X′が２〜６個
    の炭素原子を含有するアルキル基を表わすことを
    特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の一般式
    （′）に相当するテトラヒドロピリジニルインド
    ールの誘導体およびその、無機酸又は有機酸との
    付加塩。 ４ R′が５−位に位置せる塩素原子を表わし、
    R1およびR2が水素原子を表わし、X′が２〜６個
    の炭素原子を含有するアルキル基を表わすことを
    特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の一般式
    （′）に相当するテトラヒドロピリジニルインド
    ールの誘導体およびその、無機酸又は有機酸との
    付加塩。 ５ Ｒが水素原子又はメトキシ基を表わし、同じ
    か又は別異のR1およびR2が水素原子又はメチル
    基を表わし、Ｘが２〜６個の炭素原子を含有する
    アルキル基を表わすことを特徴とする、特許請求
    の範囲第２項記載の一般式（）に相当するテト
    ラヒドロピリジニルインドールの誘導体及びそ
    の、無機酸又は有機酸との付加塩。 ６ Ｒが５−位に位置せる水素原子又はメトキシ
    基を表わし、R1およびR2が水素原子を表わし、
    Ｘが２〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わすことを特徴とする、特許請求の範囲第２項
    記載の一般式（）に相当するテトラヒドロピリ
    ジニルインドールの誘導体およびその、無機酸又
    は有機酸との付加塩。 ７ ３−（１−プロピル−１，２，３，６−テト
    ラヒドロピリジン−４−イル）1H−インドール
    の塩酸塩、５−メトキシ−３−（１−プロピル−
    １，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イ
    ル）1H−インドールのフマル酸中性塩および３
    −（１−ペンチル−１，２，３，６−テトラヒド
    ロピリジン−４−イル）1H−インドールの塩酸
    塩のいずれかの化合物である、特許請求の範囲第
    ２項記載の一般式（）に相当するテトラヒドロ
    ピリジニルインドールの誘導体。 ８ ５−クロル−３−（１−プロピル−１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）1H
    −インドールの塩酸塩である、特許請求の範囲第
    １項記載の式（′）に相当するテトラヒドロピ
    リジニルインドールの誘導体。 ９ ３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラ
    ヒドロピリジン−４−イル）1H−インドールの
    塩酸塩、３−〔１−（１−メチルエチル）−１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕1H
    −インドールの塩酸塩および６−メトキシ−３−
    （１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ
    ピリジン−４−イル）1H−インドールの塩酸塩
    のいずれかの化合物である、特許請求の範囲第１
    項記載の式（′）に相当するテトラヒドロピリ
    ジニルインドールの誘導体。 １０ 一般式 （式中、R′は水素原子、ハロゲン原子又は１
    〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わ
    し、同じか又は別異のR1およびR2は水素原子又
    は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表
    わし、X′は１〜６個の炭素原子を含有するアル
    キル基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロア
    ルキル基、２〜５個の炭素原子を含有するアルケ
    ニル若しくはアルキニル基又は７〜12個の炭素原
    子を含有するアラールキル基を表わすが、もし
    X′がメチル基を表わすなら、置換基R′，R1およ
    びR2のうち少くとも一つは１個より多い炭素原
    子を含有し、またX′がベンジル基を表わすなら
    置換基R′，R1およびR2のうち少くとも一つは水
    素原子を表わさないものとする）に相当する、テ
    トラヒドロピリジニルインドールの新規な誘導体
    およびその塩を製造する際、式 （式中R′，R1およびR2は既述の意味を有する）
    の化合物を式 Hal−X′ （′） （式中Halは塩素、臭素又は沃素原子を表わ
    し、X′は既述の意味を有する）のアルキルハロ
    ゲン化物と反応させて式（′）の化合物を得、
    これを単離し、また必要に応じて該化合物を酸で
    処理してその塩を形成することを特徴とする方
    法。 １１ 一般式 （式中、Ｒは水素原子又は１〜３個の炭素原子
    を含有するアルコキシ基を表わし、同じか又は別
    異のR1およびR2は水素原子又は１〜３個の炭素
    原子を含有するアルキル基を表わし、Ｘは１〜６
    個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすが、
    もしＸがメチル基を表わすなら、置換基R′，R1
    およびR2のうち少くとも一つは１個より多い炭
    素原子を有するものとする）に相当する、テトラ
    ヒドロピリジニルインドールの新規な誘導体およ
    びその塩を製造する際、式 （式中Ｒ，R1およびR2は既述の意味を有する）
    の化合物を式 Hal−Ｘ （） （式中Halは塩素、臭素又は沃素原子を表わ
    し、Ｘは既述の意味を有する）のアルキルハロゲ
    ン化物と反応させて式の化合物を得、これを単
    離し、また必要に応じて該化合物を酸で処理して
    その塩を形成することを特徴とする特許請求の範
    囲第１０項記載の方法。 １２ 有効成分として、一般式 （式中、R′は水素原子、ハロゲン原子又は１
    〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わ
    し、同じか又は別異のR1およびR2は水素原子又
    は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表
    わし、X′は１〜６個の炭素原子を含有するアル
    キル基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロア
    ルキル基、２〜５個の炭素原子を含有するアルケ
    ニル若しくはアルキニル基又は７〜12個の炭素原
    子を含有するアラールキル基を表わすが、もし
    X′がメチル基を表わすなら、置換基R′，R1およ
    びR2のうち少くとも一つは１個より多い炭素原
    子を含有し、またX′がベンジル基を表わすなら
    置換基R′，R1およびR2のうち少くとも一つは水
    素原子を表わさないものとする）に相当するテト
    ラヒドロピリジニルインドールの新規な誘導体少
    くとも１種又はその、製薬学上受容される酸との
    付加塩少くとも１種を含有することを特徴とする
    精神障害、行動障害および性格障害の治療剤。 １３ 一般式 （式中、R′は水素原子、ハロゲン原子又は１
    〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わ
    し、同じか又は別異のR1およびR2は水素原子又
    は１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基を表
    わし、X′は１〜６個の炭素原子を含有するアル
    キル基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロア
    ルキル基、２〜５個の炭素原子を含有するアルケ
    ニル若しくはアルキニル基又は７〜12個の炭素原
    子を含有するアラールキル基を表わすが、もし
    X′がメチル基を表わすなら、置換基R′，R1およ
    びR2のうち少くとも一つは１個より多い炭素原
    子を含有し、またX′がベンジル基を表わすなら
    置換基R′，R1およびR2のうち少くとも一つは水
    素原子を表わさないものとする）に相当する、テ
    トラヒドロピリジニルインドールの新規な誘導体
    少くとも１種又はその、製薬学上受容される酸と
    の付加塩少くとも１種を含有することを特徴とす
    る嘔吐および悪心の治療剤。
JP231579A 1978-01-16 1979-01-16 Novel derivative of tetrahydropyridinyl indole*its salt*manufacture thereof and pharmaceutical composition containing it Granted JPS54100380A (en)

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