JPS6128644B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次式 （ここでＲは水素原子又は多くとも５個の炭素
原子を含有するアルコキシ基を表わし、R₁及び
R₂は同一又は異なつたものであつて、水素原子
又は多くとも５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） に相当するピペリジルインドールの誘導体並びに
その無機酸又は有機酸付加塩を活性成分として含
む抗抑うつ剤、抗パーキンソン症剤又は制吐剤組
成物を主題とする。 式において、用語「多くとも５個の炭素原子
を含有するアルコキシ基」は、例えば、メトキ
シ、エトキシ又はプロポキシ基を意味し、また用
語「多くとも５個の炭素原子を含有すアルキル
基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル又はブチル基を意味する。 無機又は有機酸付加塩は、例えば、臭化水素
酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、
ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく
酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル
酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、アリ
ールスルホン酸、そして特に塩酸により形成され
た塩であつてよい。 式のピペリジルインドール誘導体の中でも、
Ｒは水素原子又はメトキシ基を表わし、R₁及び
R₂が同一又は異なるものであつて水素原子又は
メチル基を表わすものを特に挙げることができ
る。 前記の式のピペリジルインドール誘導体の無
機又は有機酸付加塩の中でも塩酸塩、特に製造例
に記載のものを例示できる。 式に相当するピペリジルインドール誘導体及
びその塩類は、非常に興味ある薬理学的性質を持
つている。特に、それらは著しく抗抑うつ性
（antidepressant property）、抗パーキンソン症
特性及び制吐特性を付与されている。 これらの性質の故に、これらの誘導体並びにそ
の製薬学的に受け入れられる酸付加塩は、精神障
害、行動障害、性格障害の処置並びに無動症状態
の処置に医薬として使用することができる。 通常の薬用量は、使用される生成物、処理する
対象及び患者により変化するが、例えば男性の場
合経口投与で１日当り５mg〜500mgとすることが
できる。 式に相当する誘導体並びにその製薬学的に受
け入れられる酸付加塩は、消化器又は非経口的経
路のために意図された製薬組成物に配合すること
ができる。 これらの製薬組成物は、例えば、固体又は液体
であつてよく、そして医薬として慣用されている
製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプ
セル、顆類、坐薬又は注射用調合物として提供さ
れる。これらは通常の方法により製造される。活
性成分は、これらの製薬組成物に慣用されている
補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア
バター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物
起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコー
ル、各種の湿潤、分散又は乳化剤、保存剤中に配
合することができる。 式に相当するビペリジルインドールのある種
の誘導体は、ベルギー特許第802912号に記載のよ
うに製造することができる。 その他のものは文献に記載されている。 本発明の目的である前記のような式のビペリ
ジルインドール誘導体の無機又は有機酸付加塩の
製造法は、実質上化学量論的な割合で無機又は有
機酸を該誘導体と反応させることを特徴とする。 さらに詳しくは、本発明は、前記の式のビペ
リジルインドール誘導体の塩酸塩の製造法を主題
とする。 下記の例は本発明を例示するもので、これを制
限するものではない。 製造例 １： ３−（4′−ピペリジル）インドール塩酸塩 12ｇの３−（4′−ピペリジル）インドールを70
c.c.のメタノール中に懸濁させる。この混合物を氷
水の浴で冷却し、次いで塩酸の飽和メタノール溶
液をPHが１となるまでゆつくりと添加する（20
c.c.）。全体を０℃で30分間放置して結晶化させ、
過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥する。
12.5ｇの粗塩酸塩を回収し、160c.c.のメタノール
に還流溶解する。 全体を約100c.c.まで濃縮し、周囲温度で３時
間、そして０℃で１時間放置して結晶化させる。
過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥する。
8.4ｇの３−（4′−ピペリジル）インドール塩酸塩
を228℃で融解するクリーム色生成物物の形で回
収する。

【表】 製造例 ２： １−メチル−３−（4′−ピペリジル）インドー
ル塩酸塩 26ｇの１−メチル−３−（4′−ピペリジル）イ
ンドールを210c.c.の酢酸エチルに溶解する。全体
を氷冷し、塩酸で飽和した30c.c.の酢酸エチルを撹
拌下に添加し、全体を氷浴内で結晶化させる。 全体を過し、酢酸エチルで洗浄する。19.2ｇ
の塩酸塩を得て、これをエタノールに還流溶解
し、次いで冷却して精製する。12ｇの１−メチル
−３−（4′−ピペリジル）インドール塩酸塩を264
℃で融解する無色結晶の形で回収する。

【表】 製造例 ３： ５−メトキシ−３−（4′−ピペリジル）インド
ール塩酸塩 10ｇの５−メトキシ−３−（4′−ピペリジル）
インドールを100c.c.のメタノールに溶解する。こ
の溶液を氷冷し、塩酸を飽和した30c.c.の酢酸エチ
ルを添加し、次いで100c.c.の酢酸エチルをゆつく
りと添加し、全体を氷浴で結晶化せしめる。過
し、酢酸エチルで洗浄する。11ｇの塩酸塩を得、
これをエタノールに還流溶解し、次いで冷却して
精製する。7.5ｇの５−メトキシ−３−（4′−ピペ
リジル）インドール塩酸塩を217℃で融解する無
色結晶の形で回収する。

【表】 製造例 ４： ６−メトキシ−２−メチル−３−（4′−ピペリ
ジル）インドール塩酸塩 12.3ｇの６−メトキシ−２−メチル−３−
（4′−ピペリジル）インドールを200c.c.のエタノー
ルに溶解する。この溶液を氷冷し、そして撹拌し
ながら且つ温度を10℃以下に保持して塩酸エタノ
ール溶液をPHが１となるまで添加する。全体を真
空下に濃縮し、冷蔵庫で放置して結晶化させる。 過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥する。
12ｇの塩酸塩を得、これをエタノールに還流溶解
し、次いで冷却することにより精製する。7.2ｇ
の６−メトキシ−２−メチル−３−（4′−ピペリ
ジル）インドール塩酸塩を252℃で融解するベー
ジユ色結晶の形で回収する。

【表】 製造例 ５： ６−メトキシ−３−（4′−ピペリジル）インド
ール塩酸塩 9.7ｇの６−メトキシ−３−（4′−ピペリジル）
インドールを60c.c.のイソプロパノールに加熱溶解
する。塩酸を飽和させた15c.c.のイソプロパノール
溶液を添加する。 沈殿物を加熱して再溶解し、全体を過し、濃
縮する。冷却し、氷冷し、真空過し、イソプロ
パノールで洗浄し、真空乾燥する。9.55ｇの６−
メトキシ−３−（4′−ピペリジル）インドール塩
酸塩を213℃で融解する無色結晶の形で得る。

【表】 製薬組成物の例 １ 下記の処方に相当する錠剤を調製した ３−（4′−ピペリジル）インドール塩酸塩
…25mg 補助剤 …１錠200mgとするに要する量 （補助剤の明細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） ２ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ６−メトキシ−２−メチル−３−（4′−ピペリ
ジル）インドール …25mg 補助剤 …１錠200mgとするに要する量 （補助剤の明細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） ３ 下記の処方の注射用溶液を調製した。 ３−（4′−ピペリジル）インドール塩酸塩
…25mg 無菌の水性補助剤 …２mlとするに要する量 ４ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 １−メチル−３−（4′−ピペリジル）インドー
ル …25mg 補助剤 …１錠200mgとするに要する量 （補助剤の明細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） ５ 下記の処方に相当する注射用溶液を調製し
た。 ５−メトキシ−３−（4′−ピペリジル）インド
ール …25mg 無菌の水性補助剤 …２mlとするに要する量 ６ 次式に相当する錠剤を調製した。 ６−メトキシ−２−メチル−３−（4′−ピペリ
ジル）インドール塩酸塩 …25mg 補助剤 …１錠200mgとするに要する量 （補助剤の明細：ラクトース、でん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） 薬理学研究 ３−（4′−ピペリジル）インドール塩酸塩（化
合物Ａ）、６−メトキシ−２−メチル−３−（4′−
ピペリジル）インドール（化合物Ｂ）、１−メチ
ル−３−（4′−ピペリジル）インドール塩酸塩
（化合物Ｃ）、５−メトキシ−３−（4′−ピペリジ
ル）インドール塩酸塩（化合物Ｄ）及び６−メト
キシ−２−メチル−３−（4′−ピペリジル）イン
ドール塩酸塩（化合物Ｅ）の活性を特に研究し
た。 １ アンフエタミンによる常同症の相乗作用試験 この試験は体重150〜180ｇに５匹の雄のラツ
トよりなるいくつかのバツチに対して行なう。
各動物を若干の木削片入れた格子状のかご（29
×25×17cm）にそれぞれ入れる。 被研化合物の投与と５mg／Kgのデキサアンフ
エタミン硫酸塩の注射との間の１時間にわたつ
て観察する。 次いで、Halliwell氏の符号法（Brit.J.
Pharmacol.23、330〜350（1964））を使用して
５時間にわたり半時間ごとに動物の挙動を記録
する。 動物が眠つている（０）、目をさましている
が動かない(1)、かごの中でひつくりかえる(2)、
かごの頂部で鼻をくんくんさせる(3)、かごの壁
をなめる(4)、歯で木削片又はかごの棒に触れる
(5)、木削片又はかごの棒をかみ切る(6)。 常同症の強さは、時間ごとに一つのバツチの
５匹のラツトで得られた値の合計に相当する０
〜30の間の評点で表わされる。５時間に記録さ
れた評点の合計を計算する。 化合物を腹腔内経路路で投与する。化合物
Ａ，Ｃ，Ｄ及びＥを水溶液にそして化合物Ｂを
水性懸濁液にする。 ５時間で評点の合計を約100％まで増加させ
る化合物の薬用量は化合物Ａについて20mg／
Kg、化合物Ｂについて５mg／Kg、化合物Ｃにつ
いて20mg／Kg以上、化合物Ｄについて約１mg／
Kgに等しく、化合物Ｅについて約５mg／Kgに等
しい。 ２ プロクロルペマジンによるカタレプシーにつ
いての拮抗作用試験 試験は、体重約100ｇの５匹の雄のラツトか
らなるいくつかのバツチについて行なう。 被研化合物は、15mg／Kgの薬用量のプロクロ
ルペマジンの腹腔内投与と同時に、腹腔内又は
経口的に投与する。 カタレプシーは、下記の表時により同側の足
の交乂を７時間にわたり１時間ごとに評価する
（Boissier、Simon、Therapie、18、1257〜
1277（1963））。 動物が前足と同側の後足との交乂を拒否する
（０）、一方側のみ目的の交叉を受け入れる
（0.5）、両側の交さを受け任れる(1)。 化合物Ａ，Ｃ及びＤを水溶液にする。化合物
Ａは、0.5mg／Kgの薬用量ご腹腔内経路によ
り、そして２mg／Kgの薬用量を経口的投与によ
り出発して、プロクロルペマジンにより誘発さ
れたカタレプシーを防止する。 化合物Ｃは、10mg／Kgの薬用量を腹腔内投与
で出発して、プロクロルペマジンにより誘発さ
れたカタレプシーを防止する。化合物Ｄは、２
mg／Kgの薬用量を幅腔内投与で出発して、プロ
クロルペマジンにより誘発されたカタレプシー
を予防する。 ３ 制吐活性 アポモルフインにより引き起される嘔吐に対
する拮抗作用を犬で牽究する（Chen、
Ensor、J.Pharmac.Exp.Therap.93、245〜250
（1959））。 0.1mg／Kgのアポモルフイン塩酸塩の一回の
皮下注射により引き起される嘔吐の回数を、試
験の８日前に各動物について決定する。 水溶液にした被研化合物を、アポモルフイン
塩酸塩投与の半時間前にいろいろな薬用量で皮
下経路で投与する。 化合物Ａは、0.5mg／Kgの薬用量を皮下投与
で出発して、アポモルフインにより引き起され
た嘔吐を拮抗する。 ４ 急性毒性の研究 急性毒性は体重的20ｇの10匹のマウスよりな
るいくつかのバツチについて決定する。被研化
合物の薬用量の増加させつつ腹腔内的に及び経
口的に投与する。 化合物を投与してから48時間後に死亡率を記
録する。 腹腔内及び経口投与による化合物Ａの致死量
50（LD₅₀）は、それぞれ95及び200mg／Kgであ
つた。 腹腔内投与による化合物Ｃ，Ｄ及びＥの致死
量50（LD₅₀）は、それぞれ60mg／Kg、100mg／
Kg及び95mg／Kgであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここでＲは水素原子又は多くとも５個の炭素
   原子を含有するアルコキシ基を表わし、R₁及び
   R₂は同一又は異なつたものであつて、水素原子
   又は多くとも５個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わす） のピペリジルインドールの誘導体又はその製薬学
   的に受入れられる無機若しくは有機酸付加塩の少
   なくとも１種を活性成分として含む抗抑うつ剤、
   抗パーキンソン症剤又は制吐剤組成物。 ２ 式のピペリジルインドールの誘導体の製薬
   学的に受入れられる酸付加塩よりなる特許請求の
   範囲１に記載の組成物。 ３ 式のピペリジルインドールの誘導体よりな
   る特許請求の範囲１に記載の組成物。 ４ Ｒが水素原子又はメトキシ基を表わし、R₁
   及びR₂が同一又は異なつたものであつて、水素
   原子又はメチル基を表わす式の化合物よりなる
   特許請求の範囲１〜３のいずれかに記載の組成
   物。 ５ ３−（4′−ピペリジル）インドール又はその
   製薬学的に受入れられる酸付加塩よりなる特許請
   求の範囲１に記載の組成物。 ６ １−メチル−３−（4′−ピペリジル）インド
   ール又はその製薬学的に受入れれれる酸付加塩よ
   りなる特許請求の範囲１に記載の組成物。 ７ ６−メトキシ−３−（4′−ピペリジル）イン
   ドール又はその制薬学的に受入なられる酸付加塩
   よりなる特許請求の範囲１に記載の組成物。 ８ ５−メトキシ−３−（4′−ピペリジル）イン
   ドール塩酸塩又はその製薬学的に受入れられる酸
   付加塩よりなる特許請求の範囲１に記載の組成
   物。 ９ ６−メトキシ−２−メチル−３−（4′−ピペ
   リジル）インドール又はその製薬学的に受入れら
   れる酸付加塩よりなる特許請求の範囲１に記載の
   組成物。 １０ ３−（4′−ピペリジル）インドール塩酸塩
   よりなる特許請求の範囲５に記載の組成物。 １１ 付加塩が塩酸塩である特許請求の範囲６〜
   ９のいずれかに記載の組成物。