DK148477B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydropyridinylindolderivater eller additionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydropyridinylindolderivater eller additionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK148477B
DK148477B DK015279AA DK15279A DK148477B DK 148477 B DK148477 B DK 148477B DK 015279A A DK015279A A DK 015279AA DK 15279 A DK15279 A DK 15279A DK 148477 B DK148477 B DK 148477B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
indole
compound
tetrahydropyridin
hydrochloride
ethanol
Prior art date
Application number
DK015279AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK148477C (da
DK15279A (da
Inventor
Lucien Nedelec
Jacques Guillaume
Claude Dumont
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK15279A publication Critical patent/DK15279A/da
Publication of DK148477B publication Critical patent/DK148477B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148477C publication Critical patent/DK148477C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

148477
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte tetrahydropyridinylindolderi-vater med den i kravets indledning angivne almene formel 1' eller deres farmaceutisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Blandt foretrukne forbindelser skal især nævnes hy-drochloridet af 5-chlor-3-(l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yl)-lH-indol med smp. 260°C.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen 1' er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Dansk patentansøgning nr. 5531/75 (fremlæggelsesskrift nr. 139.580) beskriver indolderivater, som er substitueret i 3-stillingen med en piperidylgruppe og ikke med en tetrahydro-pyridylgruppe, som det er tilfældet med derivaterne i den foreliggende ansøgning. Desuden er piperidylgruppen ifølge den kendte teknik ikke substitueret, medens tetrahydropyridinylgrup-pen ved den foreliggende ansøgning er substitueret ved nitrogenatomet med alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl eller aralkyl.
Den kendte tekniks derivater er aktive over for centralnervesystemet og har antiemetiske, antidepressive og anti-Par-kinson-egenskaber. Hvis man sammenligner de opnåede resultater med de kendte forbindelser med resultaterne opnået ved derivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forsøgene vedrørende antiemetisk virkning, udført efter samme protokol, ser man følgende: I den farmakologiske prøve 3 i det nævnte fremlæggelses-skrift har forbindelse A2 (hydrochloridet af 3-(4’-piperidyl)-indol) en tærskelaktivitetsdosis for antiemetisk virkning på 0,5 mg/kg.
I forsøg 4 har forbindelse A en DL50 (letal dosis 50) på 95 mg/kg ad intraperiotoneal vej.
I den farmakologiske undersøgelse 5 i ansøgningen, jfr. nærværende beskrivelse side 16, ser man, at DE50 (effektiv dosis 50) af derivaterne i eksempel 1,2 og 4 er henholdsvis 0,5 mg/kg, 0,045 mg/kg og 0,008 mg/kg. Deres respektive DL50 er henholdsvis 400 mg/kg, 100 mg/kg og 150 mg/kg ad intraperitoneal vej.
I betragtning af, at tærskelaktivitetsdosen for en 2 148477 og samme forbindelse er meget mindre end den tilsvarende DE50 (af størrelsesordenen 1/4), ser man, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er langt mere aktive end forbindelserne ifølge den kendte teknik.
Egenskaberne af derivaterne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er altså helt uventede i forhold til dem ifølge den kendte teknik.
Era tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.322,470 kendes indoly1-piperidin-(eller l,2,5,6-tetrabydropyridyl)-butyrophenoner, medens den foreliggende opfindelse angår fremstillingen af derivater af 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-indol, hvori nitrogenatomet i 1,2,3,6-tetrahydropyridylringen er substitueret med alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl eller aralkyl.
Under foretrukne betingelser for iværksættelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går man frem på den måde, at omsætningen af forbindelsen med formlen II' med alkylha-logenidet med formlen . III» udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone i nærværelse af sølvoxid eller natriumcarbonat.
Reaktionen kan ligeledes udføres i triethylamin i nærværelse af hexame.tapol.
Derivaterne med formlen I* har basisk karakter. Man kan med fordel fremstille additionssaltene af disse derivater, idet man i praktisk taget støkiometriske mængdeforhold omsætter en uorganisk eller organisk syre med disse derivater.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har meget interessante farmakologiske egenskaber, De har navnlig visse på samme tid antidepressive og neurologiske egenskaber samt antiemetiske egenskaber.
Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af de hidtil ukendte tetrahydropyridinylindolderivater og deres salte som lægemidler.
Blandt lægemidlerne skal især nævnes sådanne, som udg øres af de hidtil ukendte tetrahydropyridinylindolderiva- 3 148477 ter med den almene formel 1' og deres addi. tionssalte med uorganiske eller organiske farmaceutiske acceptable syrer, hvor R' betegner et halogeatom, ΒΑ og R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og X’ betegner en alkyl-gruppe med 2-6 carbonatomer, især derivater med den almene formel'I’, hvor R’ betegner et chloratom i 5-stillingen, 1 2 R og R betegner et hydrogenatom, og X' betegner en alkyl-gruppe med 2-6 carbonatomer.
Disse forbindelser finder f-eks. anvendelse ved behandlingen af psykiske forstyrrelser, adfærdsforstyrrelser, karakterforstyrrelser samt i behandlingen af opkast og kvalme af enhver oprindelse.
Den normale dosis, som varierer efter den benyttede forbandelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være fra 5 mg til· 200 mg pr. dag ad oral vej hos mennesker.
Forbindelserne -med ,formlen II1 kan,, når de ikke er kendte, fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen IV
R" L* T jl (IV?.) hvor 1 2 R’,R og R har samme betydning som ovenfor, med hydrochlo-ridet af 4-piperidon i eddikesyre, eventuelt i nærværelse af en stærk syre eller i basisk nr'l’eu, især methanolisk kaliumhydroxid. Man arbejder fortrinsvis i surt milieu, når R^· betegnrr en alkylgruppe
Nedenstående eksempler omfatter sådanne præparationer.
Præparationen af visse af disse derivater figurerer i offentliggjort fransk patentansøgning nr.2.362,628,
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen .
4 U8477
Eksempel 1.
Neutralt fumarat af 5-methoxy-3-(1-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin--4-vl)-lH-indol.
Trin A: 5-methoxy-3-(l-propyl-l,2,3«6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H--indol.
Man suspenderer 6 g 5-me thoxy-3-(1,2,3,6-te trahyd ropyrid in--4-yl)-lH-indol i en opløsning indeholdende 60 ml triethylamin, 6 ml hexamethylphosphotriamid og 3 ml propyliodid. Man opvarmer den fremkomne suspension til 80°C i 30 minutter, tilsætter 0,5 ml propyliodid og holder ved 80°C i 30 minutter. Man afkøler og tilsætter 10 ml vand og 20 ml methanol. Man eluerer med methylenchlorid og dekanterer. Man ekstraherer aminfraktionerne med 1 N saltsyre og gør den sure fase alkalisk ved tilsætning af natriumcarbonat. Man ekstraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase og tørrer. Der fås således 6 g produkt, som man opløser i 5 ml methanol, og man tilsætter 15 ml ethylacetat, filtrerer de dannede krystaller fra, skyller dem med ethylacetat og tørrer dem. Der fås således den ønskede forbindelse med smp. 164°C.
Trin B: Neutralt fumarat af 5-methoxy-3-(1-propyl-l.2.3«6-tetra-h.vd ropyrid in-4-yl )-lH-ind ol.
Man opløser 3,1 g af det i trin A fremstillede stof i 15 ml methanol. Man hælder den fremkomne opløsning i en opløsning indeholdende 15 ml methanol og 0,68 g fumarsyre. Man afdamper methano-let under formindsket tryk og tilsætter 20 ml isopropanol. Man omrører i 30 minutter ved stuetemperatur og i 30 minutter ved 0°C. Man filtrerer, skyller med isopropanol og tørrer. Der fås 3,5 g råprodukt, som man renser ved krystallisation. Uer fås således 2,13 g-af den!ønskede forbandelse med smp. 200°C.!.
Analyse: C38^48®4°6 ~ 656,836 beregnet: C$69,49 H$ 7,37 N$ 8,53 fundet: 69,7 7,7 8,6
Det som udgangsprodukt benyttede 5-methoxy-3-(l,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl)-lH-indol kan fremstilles som følger:
Man opløser ved 100°0 12,6 g 5-methoxyindol i 240 ml eddikesyre, tilsætter 44 g hydrochlorid af monohydratiseret 4-piperidon og opretholder opvarmningen i 30 minutter ved 100°C.
Efter afkøling hælder man i iskoldt vand tilsat 400 ml koncentreret ammoniak, ekstraherer med ethylacetat og vasker den orga- 5 148477 niske fase med saltvand. Man tørrer over magnesiumsulfat og inddamper til tørhed. Der fås 20 g råprodukt, som man renser ved chroma-tografi på silicagel under eluering med en blanding af chloroform, methanol og triethylamin (7:2:1).
Der fås 5,26 g 5-methoxy-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)--ΙΗ-indol i form af en harpiks.
Eksempel 2.
Hydroohloridet af 3-(l-propyl-1.2.3.6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH--indol.
Trin A; 3-(l-propyl-1.2.5.6-tetrahydropyridin-4-vl)-lH-indol.
Man opløser 4,5 g 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH--indol i 90 ml acetone. Til den fremkomne opløsning sætter man 3,15 g sølvoxid og 2,25 ml propyliodid. Man opvarmer i 3 timer til 50°C, afkøler, filtrerer og destillerer til tørhed under vakuum. Man chro-matograferer det fremkomne råprodukt på silicagel under eluering med en blanding af chloroform, acetone og triethylamin (6:3:1). Man destillerer fraktionerne og genopløser resten i 200 ml ethylacetat under tilbagesvaling. Man filtrerer og inddamper til 150 ml. Man bringer på 20°C, indleder en krystallisation og isafkøler natten over. Man suger fra, vasker med ethylacetat og tørrer. Der fås således 3,9 g af den ønskede forbindelse med smp. 210°C.
Trin B: Hydroohloridet af 5-(l-propyl-l,2,5.6-tetrah.ydropyridin-4--yl)-lH-indol.
ten opløser de 3,9 g forbindelse fra trin A i 250 ml isopro-panol under tilbagesvaling og tilsætter dråbevis en opløsning af gasformigt hydrogenchlorid i isopropanol indtil opnåelse af en sur pH-værdi. Man isafkøler i 2 timer, suger fra, vasker med isopropanol og tørrer under formindsket tryk. Der fås 4,15 g råprodukt, som man renser ved krystallisation. Der fås således 3,55 g af den ønskede forbindelse med smp. 230-232°C.
Analyse: ci6H2ON2,H0·1· = 276,821 beregnet: C$ 69,42 Hi 7,65 ClJÉ 12,81 10,12 fundet: 69,5 7,7 12,8 9,9
Det som udgangsstof benyttede 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin--4-yl)-lH-indol kan fremstilles som følger:
Man opløser 10 g indol i 200 ml eddikesyre og opvarmer til 95-100°C under omrøring og under nitrogenatmosfære. Man tilsætter 50 ml 1 N vandig phosphorsyreog 39,3ghydroehlorid af monohydratise- 148477 6 ret 4-piperidon. Man opvarmer til 100°C i 1 time, lader afkøle, hælder på is tilsat 350 ml koncentreret ammoniakvand og ekstrahe-rer med etbylacetat. Man vasker med vand og med saltvand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper til tørhed. Der fås 14,7 g råprodukt, som man udriver under nitrogen med 75 ml methanol. Man filtrerer under vakuum og skyller med methanol og med ether. Der fås 1*42 g 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-ΙΗ-indol med smp, 185-186°C.
Man inddamper moderludene og renser ved chromatografi på si-licagel under eluering med en blanding af chloroform, methanol og triethylamin (6:3:1). Der fås 4,55 g forbindelse med Bf = 0,15, som man udriver med ether. Der fås endelig 4,295 g 3-(1,2,3,6-tetrahydro-. pyridin-4-yl)-lH-indol eller i alt med det første udbytte 5,715 g.
Man renser det opnåede produkt i varmen og i kulden af isopropanol og får 3,56 g 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol med smp. 190-191°C.
Eksempel 3.
Hydrochlorid af 3-(l-pentyl-l,2«3.6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-in-dol.
Trin A: 3-(l-pentyl-1.2.5.6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol.
Man indfører 10 g 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-in-dol i 100 ml acetone og tilsætter 5,18 g sølvoxid og dernæst 20 ml pentyliodid.
Efter 4 timers omrøring ved stuetemperatur tilsætter man atter 2,5 ml pentyliodid og fortsætter omrøringen i 1 time.
Man filtrerer, vasker med en blanding af methylenchlorid og methanol (50:50) og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk ved 40°C. Man renser råproduktet ved chromatografi på si-licagel under eluering med en blanding af chloroform, methanol og triethylamin (7:2:1). Efter at have afdampet elueringsmidlet genopløser man den opnåede tørre ekstrakt i 250 ml ethanol under tilbagesvaling, filtrerer og lader krystallisere ved 0-5°C. Der fås endelig 7,9 g af den ønskede forbindelse med smp. ca. 180°C.
Trin B: Hydrochlorid af 5-(l-pent.vl-1.2.5.6-tetrahydropyridin-4-yl)--lB-indol.
Man suspenderer 7,9 g af den i trin A opnåede forbindelse i 100 ml absolut ethanol og indfører derefter ved 0-5°C 30 ml af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethanol. Man lader henstå 1 time under omrøring, filtrerer, vasker med ether og tørrer under 148477 7 vakuum ved 40-50°C. Der fåa 8,45 g af det forventede hydrochlorid i form af et gult produkt med smp. 210°0 og dernæst 240°C.
Analyse: ^8^25¾01 = 304,866 beregnet: C? 70,9 W° 8,3 W° 9,2 Cl# 11,6 fundet: 70,7 8,3 9,2 11,6
Eksempel 4»
Hydrochlorid af 5-(l-ethyl-1.2.3.6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH“indol. Trin A: 3-(1-ethyl-l«2,5«6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol.
9,91 g 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol og 10,6 g natriumcarbonat, 150 ml dimethylformamid og 4,5 ml ethylbromid bringes i kontakt ved 30-35°C i 5 timer under indifferent atmosfære, hvorpå man hælder i 1,5 liter vand, og produktet fælder ud. Man omrører 1 time, filtrerer, skyller udfældningen med vand og tørrer natten over i tørreskab ved 70°C under vakuum under tilstedeværelse af et afvandingsmiddel.
Der fås således 8,95 g af den forventede forbindelse i rå tilstand og med smp. 205°C, som man genopløser i 400 ml ethylacetat under tilbagesvaling, hvorefter man filtrerer i varmen, inddamper til 250 ml, krystalliserer, lader henstå 1 time, filtrerer, skyller med ethylacetat, hvorved man får 6,28 g gule krystaller med smp, 205°C.
Man inddamper moderludene til l/3 rumfang og får yderligere ved krystallisation 1,76 g af den ønskede forbindelse eller i alt 8,04 g.
Trin B: Hydrochlorid af 3-(l-ethyl-l,2,3»6-tetrahydropyridin-4-yl)--lH-indol.
Man suspenderer de 8,04 g forbindelse fra tidn A i 80 ml ethanol, isafkøler, tilsætter hydrogenchlorid i opløsning i ethanol indtil sur pH-værdi og lader udfælde. Efter 1 time 30 minutter filtrerer man, skyller med ethanol., tørrer ved stuetemperatur under vakuum og får 8,67 g råt ønsket hydrochlorid, som man renser ved omkrystallisation 2 gange af ethanol, hvorved man får 6,21 g af det ønskede rene stof med smp. 232-233°C.
Analyse: ®25®19®^®2 = 262,789 beregnet: C$6 69,42 H# 7,65 Cl# 12,81 N# 10,12 fundet: 69,5 7,7 12,8 9,9 148477
B
Eksempel 5»
Hydrochlorid af 3-(1-methylethyl-1,2.3.6-tetrahydropyridin-4-vi)--IH-indol,
Trin A: 5-(1-methylethy1-1,2f 3*6-tetrahydropyridin-4-yl)-ΙΗ-indol.
Man omrører under indifferent atmosfære 5 g 3-(l,2,3,6-te-trahydropyridin-4-yl)-lH-indol, 50 ml dimethylformamid, 5,25 g na-triumcarbonat og 2,7 ml 2-iodpropan tilsat dråbevis efter 20 timers forløb i 400 ml vand, omrører 30 minutter, krystalliserer, suger fra, vasker, tørrer ved 50°C under vakuum og får 5,8 g af det ønskede stof med smp. 178°C.
Trin - Bi Hydrochlorid af 3-(l-methylethyl-1.2.3.6-tetrahydropyridin--4-yl)-lH-indol.
• Man opløser den i trin A opnåede forbindelse i 150 ml iso-propanol i varmen, tilsætter dråbevis en opløsning af gasformigt hydrogenchlorid i isopropanol indtil sur pH-værdi, krystalliserer, tørrer natten over, suger fra, vasker med isopropanol, tørrer under vakuum og får 6 g af den ønskede forbindelse med smp. 260°0.
Analyse: (efter omkrystallisation af ethanol): C2gH21C^2 = ^76,821 beregnet: Gfo 69,42 H£ 7,65 01# 12,81 B# 10,12 fundet: 69,2 7,9 12,7 10,1
Eksempel 6.
Hydrochlorid af 6-methoxy-3-(1-propyl-l.2.3.6-tetrahydropyridin-4--yl)-lH-indol.
Trin A: 6-methoxy-3-(1-propyl-l,2,3.6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H--indol.
Man omrører under indifferent atmosfære 10 g 6-methoxy-3--(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, 9,28 g natriumcarbonat og 8,93 g propyliodid i 200 ml dimethylformamid, og efter 5 timers forløb hælder man i 1,5 liter vand, krystalliserer, omrører 1 time, filtrerer under vakuum, skyller med vand, tørrer under vakuum ved 50°C i nærværelse af afvandingsmiddel og får 9,9 g af den ønskede forbindelse med smp. 2i9-220°0.
Trin B: Hydrochlorid af 6-methoxy-5-(l-propyl-l.2.5.6-tetrahydro-pyrid in-4-vi)-lH-indol.
Man suspenderer 7,3 g af den i forrige trin opnåede forbindelse i 105 ml ethanol, afkøler, tilsætter 7,5 ml mættet opløsning af hydrogenchloridgas i ethanol indtil sur pH-værdi, omrører 1 time 30 minutter ved 0-5°C, filtrerer under vakuum, skyller med ethanol, 148477 9 tørrer under vakuum ved 5°ο0 og får 8,25 g råprodukt, som efter omkrystallisation af vand giver 6,2 g af den ønskede rene forbindelse med smp. over 260°C.
Analyse: C17H23G1N2° = 506,843 beregnet: 66,54 H$ 7,55 Cl$ 11,55 W° 9,12 fundet: 66,2 7,7 11,7 9,0
Det som udgangsprodukt benyttede 6-methoxy-3-(l,2,3,6-te-trahydropyridin-4-yl)-lH-indol kan fremstilles på følgende måde:
Man tilbagesvaler i 8 timer 3° minutter under nitrogenatmosfø-re 20 g 6-methoxy-lH-indol med 41,75 g hydrat af hydrochloridet af 4-piperidon i 205 ml 2 N methanolisk kaliumhydroxidopløsning, hvorpå man omrører natten over ved stuetemperatur, og man fortynder langsomt med vand indtil 1,2 liter, krystalliserer, omrører 3° minutter, filtrerer, skyller omhyggeligt med vand, tørrer og får 23,05 g af den ønskede forbindelse med smp. 193-194°C.
Eksempel 7.
Hvdrochlorid af 3-(l-(2-phenylethyl)-l«2«3«6-tetrahydropyridin-4--vD-lH-indol.
Trin A: 3-(1-(2-phenyleth.vl)-1,2,5.6-tetrabvdrop.yrldin-4-.vl)-1H--indol.
Man omrører ved 45°C i 5 timer 6,94 g 3-(l,2,3»6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-lH-indol opløst i 105 ml dimethylformamid med 7,42 g natriumcarbonat og 5,95 ml phenylethylbromid, og man hælder derpå under omrøring i 1 liter iskoldt vand, krystalliserer, omrører 5 timer, filtrerer, skyller med vand, lader tørre natten over under vakuum i nærværelse af et afvandingsmiddel og får 10,23 g af et gult produkt med smp. 203°C, som man renser ved krystallisation af ethanol, og man får 7,33 g af den ønskede forbindelse med smp, 206-207°C.
Trin B: Hydrochlorid af 3-(l-(2-phenylethyl)-r.2.5«6-tetrahydropyri-d in-4-y1)-IH-ind ol.
Man suspenderer 8,24 g af den i trin A opnåede forbindelse i 85 ml iskoldt ethanol, tilsætter under omrøring hydrogenchlorid 1 opløsning i ethanol indtil sur pH-værdi, omrører 1. time, filtrerer, skyller med methanol, omkrystalliserer af methanol og får ad 2 gange 6,99 g af det ønskede rene stof med smp. 280°C.
Analyse: G21®23®^2 = 538,888 beregnet: Cfo 74,42 Efo 6,84 C1JÉ 8,26 E% 10,46 fundet: 74,4 6,9 7,9 10,7 148477 10
Eksempel 8«
Hydrochloric! af 5-(l-(2-propen.vl)-1.2.3.6-tetrahydropyridin-4-yl)--lH-indol.
Trip A: 1-(1-(2-pronenyl) -1*2.3»6-tetrahvdropyridin-4-yl)-ΙΞ-indol.
Man omrører i 1 time ved 52°C en opløsning af 13,86 g 3-(1,2, 3,6-t e t rah yd ro pyrid in-4-y1)-ΙΗ-ind o1 i 210 ml dime thylf ormamid med 14,84 g natriumcarbonat og 7,3 ml redestilleret allylbromid under indifferent atmosfære, hælder derpå i 2 liter vand, udfælder, filtrerer efter en yderligere times omrøring, skyller, tørrer under vakuum i nærværelse af afvandingsmiddel og får 16,61 g bleggul forbindelse med smp. 177-179°C, som man renser ved omkrystallisation af ethylacetat, og man får ad 3 gange 9,72 g af den ønskede rene forbindelse med smp. 177-179°C.
Trin B; Hydrochlorid af 3-(l-(2-propenyl)-1.2.3.6-tetrahydropyridin--4-y1)-IH-indol.
Man suspenderer 8,79 g af den i trin A opnåede forbindelse i 85 ml iskoldt ethanol, tilsætter en mættet opløsning af hydrogen-chlorid i ethanol indtil sur pH-værdi, omrører 1 time ved 5°C, filtrerer, skyller med ethanol, tørrer under vakuum ved 50°C og får ' 9,36 g forbindelse, som efter omkrystallisation af ethanol giver 7,45 g ønsket rent hydrochlorid med smp. 177-178°C og dernæst 217-218°C.
Analyse? ^16^19¾^ = 274,8 beregnet: C fo 69,93 H£ 6,96 10,19 ¢1% 12,90 fundet: 69,7 7,1 9,9 13,0
Eksempel 9.
Hydrochlorid af 5-chlor-3-( 1-prop.yl-l, 2«3. 6-tetrahydrop.yridin-4~yl)--lH-indol.
Trin A: 5-chlor-3-(1-propyl-l.2.3«6-tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indol.
Man omrører i 5 timer ved stuetemperatur og under indifferent atmosfære 9,28.g 5-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)--lH-indol opløst i 140 ml dirnethylformamid med 8,48 g natriumcarbo-nat og 4,67. ml propyliodid, hælder derpå under omrøring i 1,4 ml vand, krystalliserer, filtrerer, skyller med vand, tørrer under vakuum under tilstedeværelse af et afvandingsmiddel, renser ved omkrystallisation af ethanol og får 6,95 g af den ønskede forbindelse med smp. 229-230°C.
11 148477
Trin B: Hydroohlorid af 5-chlor-3-(l-propyl-l,2,3t6-tetrahydropy-ridin-4-yl)-lH-indol.
Man suspenderer de 6,95 g produkt fra trin A i 105 ml ethanol, isafkøler, tilsætter ethanolisk saltsyre i mættet opløsning indtil sur pH-værdi, omrører 2 timer 30 minutter ved 0°C, filtrerer, skyller med ethanol, tørrer i tørreskab og får 7,566 g råprodukt, som man omkrystalliserer af ethanol, hvorved man får 5,047 g lysegule krystaller af den ønskede forbindelse med smp. 260°C.
Analyse: ^16^20^½¾ = 311,256 beregnet: C% 61,74 H% 6,47 Cl% 22,78 N% 8,99 fundet: 61,6 6,5 22,7 8,8
Det som udgangsprodukt benyttede 5-chlor-3-(l,2,3,6-tetra-hydropyridin-4-yl)-lH-indol kan fremstilles efter en fremgangsmåde, som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 858,101.
Eksempel 10.
Hyc-rochlorid af 5-chlor-3-(l-ethyl-1.2.3«6-tetrahydropyridin-4-yl)--lH-indol.
Trin A: 5-ohlor-3-( 1-ethyl-l« 2,3«6-tetrahydropyridin-4-vl)-lH-indol.
Man omrører i 6 timer 30 minutter ved stuetemperatur og under indifferent atmosfære 12 g 5-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yl)-lH-indol i 120 ml vandfrit dimethylformamid med 10,92 g natriumcarbonat og 5,1 ml bromethan og derefter langsomt 350 ml destilleret vand, hvorpå man lader udfælde, hvorefter man omrører 1 time 30 minutter og lader henstå natten over, filtrerer under vakuum, udriver 3 gange med vand og 1 gang med 25 ml ethanol med 50% vand, tørrer i nærværelse af afvandingsmiddel og får 9,48 g af den ønskede gule forbindelse med smp. 208-210°C, som man omkrystalliserer 2 gange af ethanol, hvorved man får 7,487 g af den ønskede forbindelse.
Trin B: Hydroohlorid af 5-ohlor-5-(l-ethyl-1.2.5.6-tetrahydropyri-din-4-yl)-lH-indol.
Man suspenderer de 7,48 g forbindelse fra trin A i 40 ml ethanol, afkøler til 0°C og tilsætter ethanolisk saltsyre indtil en pH-værdi på 1. Produktet fælder ud, og man omrører 30 minutter ved 0°C, lader henstå ved denne temperatur i 1 time, filtrerer, skyller med iskoldt ethanol, tørrer under vakuum ved 50°0, får···7,3 g af den ønskede forbindelse med smp, 225°C, som man omkrystalliserer af iskoldt ethanol og får 5,9 g af den ønskede rene forbindelse med smp. 225°C.
12 148477
Analyse: ^5^.80½¾ = 297,239 beregnet: C$ 60,61 H$ 6,1 Cl$ 23,85 W° 9,42 fundet: 60,4 6,1 23,6 9,3
Eksempel 11.
Hydrochlorid af 5-chlor-5-(l-(c.Vclopropylmethyl)-1.2.3«6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-lH-indol.
Trin A: 5-chlor-3-(1-(oyclopropylmethy1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin--4-y1)-lE-ind01.
Til en opløsning af 12,5 g 5-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-lH-indol i 120 ml vandfrit dimethyIformamid sætter man 11,5 g natriumcarbonat og 6,5 ml ehlormethylcyclopropan, og man omrører 24 timer ved 70°C under indifferent atmosfære, lader afkøle til 30°C, tilsætter 300 ml destilleret vand under omrøring og under afkøling ved hjælp af et isbad, hvorpå man lader udfælde og omrøre i 45 minutter, lader henstå 15 minutter, filtrerer under vakuum, vasker 3 gange med destilleret vand, udriver med 20 ml . ethanol med 50$ vand, tørrer under vakuum ved 50°C i nærværelse af afvandingsmiddel og får 13,54 g råprodukt, som man genopløser under tilbagesvaling i 350 ml ethanol, og man filtrerer, inddamper til 300 ml, krystalliserer, lader, genantage stuetemperatur, lader henstå 1 time 30 minutter i køleskab, filtrerer under vakuum, skyller med ethanol, tørrer under vakuum og får 7,8 g af den ønskede forbindelse med smp# 205°C.
Trin B: Hydrochlorid af 5-ohlor-3-(l-(oyolopropylmetfayl)-1.2,5«6--t et rahyd ropyrid in-4-.vl) -IH-ind ol.
Til en suspension af de 7,8 g forbindelse fra forrige trin i 80 ml ethanol afkølet ved hjælp af et isbad sætter man ethanolisk saltsyre indtil en pH-værdi på 1, og man omrører i 1 time den opnå ede cremefarvede udfældning, lader henstå 15 minutter, filtrerer under vakuum, skyller med ethanol, tørrer under formindsket tryk, omkrystalliserer af ethanol og får 6,9 g af det ønskede rene hydrochlorid med smp, 242-244°C,
Analyse: °17H20012li2 = ^268 beregnet: C$ 63,16 H$ 6,23 Cl$ 21,93 N$ 8,66 fundet: 63,3 6,2 22,2 8,6 148477 13
Eksempel 12.
Hydrochlorid af 6-methoxy-2-methyl-3-(l-propyl-l,2.3.6-tetrahydro-py rid in-4-v 1)-ΙΗ-ind ol.
Trin A: 6-methoxy-2-methyl-3-(l-propyl-. 1,2,3.6-tetrahydropyridin--4-vl)-lH-indol.
Man omrører ved 40°C under nitrogenatmosfære 10,3 g hydrochlorid af 6-methoxy-2-methy1-3-(1,2,3,6-tetrahyd ropyrid in-4-yl)--lH-indol med 11,845 g natriumcarbonat, 103 ml dimethylformamid og 4,82 ml propyliodid, og efter 4 timer 30 minutter hælder man under omrøring blandingen i vand, ekstraherer den opnåede gummi med ethyl-acetat, vasker med vand og derefter med saltvand, tørrer, inddamper til tørhed, udriver de opnåede 10,1 g harpiks med 50 ml ethanol, krystalliserer således produktet, omrører 45 minutter ved stuetemperatur, isafkøler 30 minutter under omrøring, lader henstå 30 minutter, suger fra, skyller med ethanol og med ether og får 7,8 g af basen af den ønskede forbindelse med smp. 90-95°C.
Trin Βϊ Hydrochlorid af 6-methoxy-2-methyl-3-(l-propyl-l,2.3.6--tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol.
Man opløser 9,1 g af den i forrige trin opnåede base i 70 ml isopropanol, filtrerer, isafkøler opløsningen, tilsætter isopropanol mættet med tørt hydrogenchlorid, lader udfælde, omrører 30 minutter, lader hvile 30 minutter, frasuger under vakuum ved stuetemperatur, skyller med isopropanol, får 8,73 g af det ønskede hydrochlorid med smp. over 260°C, renser ved omkrystallisation af methanol og får 4,4 g af den ønskede rene forbindelse med smp. 275°C.
Analyse: C18H25C1K2° = 320,87 beregnet: 0# 67,37 H# 7,85 Cl# 11,05 H# 8,73 fundet: 67,2 8,00 11 8,6
Hydrochloridet af 6-methoxy-2-methyl-3-(l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-lH-indol kan fremstilles som følger:
Man omrører ved 100°C under indifferent atmosfære 2 g 6--methoxy-2-methyl-lH-indol med 4 g hydrat af hydrochloridet af 4-|iiperid.on i 40 ml eddikesyre. Efter 1 time 30 minutter afkøler man, hælder i en opløsning af 150 g is og 80 ml rent22° Bé ammoniakvand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over magnesiumsulfat, destillerer til tørhed under vakuum, optager resten i ethylacetat, udriver i varmen, lader afkøle, suger fra, vasker med ethylacetat, tørrer under vakuum og får2,5 g råprodukt.
148477 14 ffremstilling af hvdrochlorid.
Man opløser det opnåede produkt i 50 ml isopropanol i varmen, afkøler, tilsætter dråbevis en opløsning af hydrogenchlorid-gas i isopropanol indtil sur pH-værdi og indleder en krystallisation. Efter henstand natten over suger man fra, vasker med isopropanol, tørrer under vakuum og får 2,25 g af den forventede forbindelse med smp. 270°C.
Analyse: C15H19Clir20 beregnet: C? 64,52 H# 6,87 Cl# 12,72 N# 10,05 fundet: 64,5 7,0 13,0 9,9 ffarmakologisk undersøgelse.
1) Potentialisering af stereotypier fremkaldt af amphetamin.
fforsøgene udføres på hold på 5 hanrotter på 150-180 g.
Hvert dyr anbringes individuelt i et gitterbur (29 x 25 x 17 cm) indeholdende træspåner og savsmuld.
Der hengår 1 time mellem indgiften af den undersøgte forbindelse og indsprøjtning ad intraperitoneal vej af 5 mg/kg dex-amphetamin-sulfat. Dyrenes adfærd noteres derpå hver halve time i 5 timer efter en skala angivet af Halliwell m.fl. (Brit. J. Pharmacol, 1964, 23, 330-350); Dyret sover (0)$ det er vågent, men ubevægeligt (1); det bevæger sig i buret (2); det snuser til låget (3)» det slikker væggene (4); det berører spånerne eller gitterstængerne med tænderne(5); det bider i spånerne eller stængerne (6).
Intensiteten af stereotypierne udtrykkes i form af en point» givning mellem 0 og 30 svarende til summen af de værdier, som opnås med de 5 rotter på et hold hver gang. Pointsummen på 5 timer beregnes:.
fforbindelserne indgives ad intraperitoneal vej.
Den dosis af forbindelserne, som med 100# forøger pointsummen på 5 timer* er 5 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 1 og 10 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 2, 2) Antagonisme over for stereotypier frembragt af apomorphin, fforsøgene udføres på hold på 5 rotter efter en procedure ifølge Janssen m.fl, (Arzneim, fforsch. 1965, 15» 104-117». 1967, 17, 841-854). Hvert dyr anbringes individuelt i en beholder af plexiglas (20 x 10 x 10 cm), hvis bund er dækket med et tyndt lag træspåner.
148477 15
Der indsprøjtes intravenøst en dosis på 1,5 mgAg apomorphin--hydrochlorid 30 minutter efter intraperitoneal indgift af den undersøgte forbindelse.
Dyrene iagttages i 1 minut, 15 minutter efter indsprøjtningen af apomorphineta De stereotype bevægelser omkring mundregionen vurderes ifølge Boissier og Simon (Thérapie, 1970, 25, 933-949): Ingen karakteristisk reaktion (0); nogen snusen, slikken og tygning (1); kraftig snusen og stadig slikken (2); stadig tygning (3).
Intensiteten af stereotypierne udtrykkes i form iaf en pointgivning mellem 0 og 15 svarende til summen af værdierne opnået med de 5 rotter på et hold 15 minutter efter indsprøjtningen af apomorphinet.
Den dosis af forbindelserne, som reducerer pointsummen med ca, 50$, er på 10-20 mg/kg for forbindelserne ifølge eksempel 1-3, på 25 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 8 og på 3 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 9, 3) Potentialisering af toksiciteten af yohimbin.
Forsøget udføres ifølge Quinton (Brit. J. Pharmacol. 1963, 21, 51).
En subletal dosis på 30 mgAg yohimbin-hydrochlorid indsprøjtes ad intraperitoneal vej på hold på 10 hanmus på 22-24 g.
Indsprøjtningen af den undersøgte forbindelse sker ad intraperitoneal vej 1 time før indsprøjtningen af yohimbin. Dødeligheden konstateres.24 timer efter indsprøjtningen af sidstnævnte forbindelse.
I en dosis på 25 mgAg potentialiserer forbindelsen ifølge eksempel 2 toksiciteten af yohimbin.
4) Antagonisme af catalepsi fremkaldt med prochlorpemazin.
Forsøgene udføres på hold på 5 hanrotter på ca, 100 g.
Den undersøgte forbindelse indgives ad intraperitoneal vej samtidig med en dosis på 15 mg/kg prochlorpemazin ad intraperitoneal vej,
Catalepsien vurderes hver time i 7 timer ved forsøget med krydsning af poterne i samme side (Boissier, Simon, Thérapie, 1963, 18. 1257-1277) med følgende pointgivning: Dyret modsætter sig krydsning af forpoterne med bagpoterne i samme side (0); det accepterer kun den forsøgte krydsning i den ene side (0,5); det accepterer krydsning i begge sider (l).
.,- 16 U8477
Forbindelsen ifølge .eksempel 1 hindrer catalepsi fremkaldt ved hjælp af proehlorpemazin ved en dosis under 5 mg/kg, forbindelsen ifølge eksempel 2 fra 10 mg/kg, forbindelsen ifølge eksempel 7 ved en dosis på 10 mg/kg og forbindelsen ifølge eksempel 5 fra 10 mg/kg. " . - 5) Antiemetisk aktivitet«
Antagonisme mod opkastning fremkaldt med apomorphin undersøges på hunde (Chen og Ensor, J. Pharmae. Exp. Therap. 1959# 95« 245-250).
Antallet af opkastninger fremkaldt ved subkutan indsprøjtning af 0,1 mg/kg apomorphin-hydroehlorid bestemmes på hvert dyr 8 dage før forsøget.
Den undersøgte forbindelse i vandig opløsning indgives subkutant i varierende doser 30 minutter før apomorphin-hydrochloridet.
Forbindelsen ifølge eksempel 1 reducerer de med apomorphin fremkaldte opkastninger med ca. 5tø ved en dosis på 0,5 mg/kg, forbindelsen ifølge eksempel 2 ved en dosis på 0,045 mg/kg, og for-- bindeisen ifølge eksempel 9 ved en dosis på 0,008 mg/kg.
6) Undersøgelse af akut toksicitet.
Den akutte toksicitet bestemmes på hold på 10 mus på ca.
20 g, som ad intraperitoneal vej modtager voksende doser af den undersøgte forbindelse.
- ... Dødeligheden konstateres 48 timer efter indgiften af forbindelsen.
Den letale dosis 50 (Dl,-0) af forbindelsen ifølge eksempel 1 er over 400 mg/kg· For forbindelsen ifølge eksempel 2 er den 100 mg/kg, for forbindelserne ifølge eksempel 4 og 9 er den 150 mg/kg, for dem ifølge eksempel 6 og 8 er den 200 mg/kg, og for forbindelsen ifølge eksempel 7 er den over 600 mg/kg.

Claims (2)

148477 Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde, til fremstilling af tetra-hydropyridinylindolderivater med den almene formel I» EUf^jr AJ x' . «) B1 hvor Rf betegner et hydrogenatom, et balogenatom eller en 1 2 alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, og R og R , som kan være ene eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, medens X* betegner en alky lgruppe med 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 4-7 carbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-5 carbonatomer eller en benzyl- eller phenethylgruppe, idet det bemærkes, at hvis X’ betegner en methylgruppe, så har mindst én af substltuenterne R*, R og R mere end ét carbonatom, og hvis X» betegner en benzylgruppe, så betegner mindst én 1 2 af substituenterne R', R og R ikke et hydrogenatom, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet / ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II* R* |T 1 /-H (H') sAfA.H2 R. 1 2 hvor R*, R og R har samme betydning som ovenfor, med et alky Ihalogenid med formlen III* Hal - X' hvor Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og X’ har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I’, som man isolerer og eventuelt behandler med en syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
2, Fremgangsmåde ifølge krav 1, k^ndeteg-
DK15279A 1978-01-16 1979-01-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydropyridinylindolderivater eller additionssalte deraf DK148477C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801083A FR2421899A1 (fr) 1978-01-16 1978-01-16 Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
FR7801083 1978-01-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK15279A DK15279A (da) 1979-07-17
DK148477B true DK148477B (da) 1985-07-15
DK148477C DK148477C (da) 1986-04-01

Family

ID=9203492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK15279A DK148477C (da) 1978-01-16 1979-01-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydropyridinylindolderivater eller additionssalte deraf

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4278677A (da)
EP (1) EP0003199B1 (da)
JP (1) JPS54100380A (da)
AT (1) AT367418B (da)
AU (1) AU519534B2 (da)
CA (1) CA1115277A (da)
DE (1) DE2961284D1 (da)
DK (1) DK148477C (da)
ES (1) ES476786A1 (da)
FR (1) FR2421899A1 (da)
HU (1) HU180517B (da)
IE (1) IE48366B1 (da)
PT (1) PT69071A (da)
SU (1) SU936812A3 (da)
ZA (1) ZA79154B (da)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2477415A1 (fr) * 1980-03-07 1981-09-11 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et compositions les renfermant
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4659717A (en) * 1985-08-21 1987-04-21 Eli Lilly And Company Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IE61488B1 (en) * 1987-08-13 1994-11-02 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1990007926A1 (en) * 1989-01-20 1990-07-26 Pfizer Inc. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
PL322843A1 (en) * 1995-03-20 1998-02-16 Lilly Co Eli 5-substituted 3-91,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-9piperydin-4-4-yl0-1h-indoles nevel 5-htif natagonists
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
SE9903544D0 (sv) * 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) * 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) * 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
SE0003828D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101322D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0221829D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221828D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0328243D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
WO2015082499A2 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2872453A (en) * 1959-02-03 Indole derivatives
US3429886A (en) * 1964-11-11 1969-02-25 Ciba Geigy Corp 1-tertiaryaminoalkyl-3-(4-pyridyl)-indoles
US3501484A (en) * 1968-01-15 1970-03-17 Miles Lab Certain substituted 3 - (2-indolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridines and derivatives thereof
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
FR2258843B1 (da) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
JPS5283766A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Roussel Uclaf Piperidyl indole derivative and its salts and medicine comprising same
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ES476786A1 (es) 1979-06-01
ATA29079A (de) 1981-11-15
AT367418B (de) 1982-07-12
EP0003199B1 (fr) 1981-11-11
DE2961284D1 (en) 1982-01-14
DK148477C (da) 1986-04-01
DK15279A (da) 1979-07-17
IE48366B1 (en) 1984-12-26
AU519534B2 (en) 1981-12-10
EP0003199A2 (fr) 1979-07-25
JPS6340792B2 (da) 1988-08-12
FR2421899B1 (da) 1981-06-19
EP0003199A3 (en) 1979-09-05
US4278677A (en) 1981-07-14
FR2421899A1 (fr) 1979-11-02
HU180517B (en) 1983-03-28
CA1115277A (fr) 1981-12-29
JPS54100380A (en) 1979-08-08
AU4338379A (en) 1979-07-26
IE790064L (en) 1979-07-16
SU936812A3 (ru) 1982-06-15
ZA79154B (en) 1980-01-30
PT69071A (fr) 1979-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK148477B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydropyridinylindolderivater eller additionssalte deraf
US3576810A (en) 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
US4820710A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5552398A (en) Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists
DE69325662T2 (de) Dopamin rezeptor subtyp liganden
HU211490A9 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
DK142812B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1-H-indolderivater eller syreadditionssalte deraf.
CZ289278B6 (cs) Benzimidazolové deriváty s antihistaminickou aktivitou
CZ20023031A3 (cs) Substituované beta-karboliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
BG61120B2 (bg) Производни на 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-карбоксалдехид оксим,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги състави
CZ20014334A3 (cs) Derivát indolylpiperidinu jako antihistaminické a antialergické činidlo
US3462440A (en) 1,4-bis(2-indol-3-ylethyl)piperidines
US3850938A (en) Omega-(4&#39;-(3&#34;-indolyl)-piperidino)-alkyl-arylketones
DK141097B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-(omega-phenylalkyl)-piperidyl-4)-n-(alfa-pyridyl)-carbosylsyreamider eller fysiologisk acceptable salte heraf
US3117139A (en) 4-aryl-1-carbamylalkyl-piperidines
US4737505A (en) Analgesic 4-substituted indoles
PT100860A (pt) Novos derivados de beta-carbolionas, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem
US3480630A (en) 2-arylhydrazino-imidazolines-(2) and salts thereof
US4412999A (en) Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
JPS59501458A (ja) ２，５↓−ジアミノ↓−１，４↓−ジアゾ−ルの新規置換誘導体、その製法および該誘導体を含む薬理組成物
JPS6351154B2 (da)
HU184785B (en) Process for producing new indole derivatives
NO143744B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive benz(de)isokinolin-derivater
DE2623717A1 (de) 2-geschweifte klammer auf eckige klammer auf 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1h- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl- und -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl eckige klammer zu-alkyl geschweifte klammer zu -1h-benz-eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3(2h)-dione
AU6973598A (en) Methods for synthesizing 2-substituted imidazoles