CZ289278B6

CZ289278B6 - Benzimidazolové deriváty s antihistaminickou aktivitou

Info

Publication number: CZ289278B6
Application number: CZ19971723A
Authority: CZ
Inventors: Aurelio Orjales; Victor Rubio; Maravillas Bordell
Original assignee: Fabrica Espaňola De Productos Quimicos Y Farmaceut
Priority date: 1996-06-04
Filing date: 1997-06-04
Publication date: 2001-12-12
Also published as: ES2124167B1; HRP970307B1; PL320358A1; JP4218991B2; US5877187A; HU227598B1; ATE264317T1; DK0818454T3; MXPA97004127A; PT818454E; PL188908B1; CN1176964A; AU725700B2; CA2206754C; NO972525D0; AU2467297A; CN1105716C; ZA974893B; IN186319B; TR199700464A3

Abstract

Jsou pops ny nov benzimidazolov deriv ty obecn ho vzorce I, kde Me znamen methyl, R.sub.1.n. je vod k, C.sub.1-4.n. alkyl, C.sub.2-4.n. alkenyl nebo C.sub.3-4.n. cykloalkyl, R.sub.2.n. je skupina vybran z CH.sub.2.n.OH, COOH, COOR.sub.3.n. a 4,4-dimethyl-2-oxazolinylu, R.sub.3.n. je C.sub.1-4.n. alkylov skupina a jejich adi n sole s farmakologicky p°ijateln²mi kyselinami nebo b zemi. Tyto slou eniny maj vysokou H.sub.1.n. antihistaminickou a antalergickou aktivitu a kter nep sob na centr ln nervov² a kardiovaskul rn syst m. Pops na je rovn antihistaminick farmaceutick kompozice obsahuj c · inn mno stv jedn ze z uveden²ch slou enin jako · inn slo ky a jednu nebo v ce pomocn²ch l tek.\

Description

(57) Anotace:

Jsou popsány nové benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, kde Me znamená methyl, R₍ je vodík, C_M alkyl, Cj₄alkenyl nebo C^ cykloalkyl, R₂ je skupina vybraná z CH₂OH, COOH, COOR₃ a 4,4-dimethyl-2-oxazolinylu, R₃ je C_Malkylová skupina a jejich adiční sole s farmakologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi. Tyto sloučeniny mají vysokou Hj antihistaminickou a antalergickou aktivitu a které nepůsobí na centrální nervový a kardiovaskulární systém. Popsána je rovněž antihistaminická farmaceutická kompozice obsahující účinné množství jedné ze z uvedených sloučenin jako účinné složky a jednu nebo více pomocných látek.

(13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl.⁷:

C07D 401/04

C07D 413/14

A61K 31/445

A61P 37/08

Benzimidazolové deriváty s antihistaminickou aktivitou

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nových benzimidazolových derivátů s Hi antihistamickou aktivitou, postrádajících kardiotoxické účinky.

Dosavadní stav techniky

V dosavadním stavu techniky jsou nejbližšími sloučeninám podle předloženého vynálezu sloučeniny ve španělském patentu č. 920512, které popisují mnoho piperidinbenzimidazolových derivátů a antihistaminickou a antialergickou aktivitou a mají obecný vzorec

Me

OR

Pozn.: Zkratka Me zde í v dalším textu znamená methyl.

Hlavní strukturní rozdíl mezi sloučeninami podle předloženého vynálezu a sloučeninami v uvedeném patentu je přítomnost funkcí, obsahujících kyslík v substituci fenylové skupiny. Důležitý farmakoforézní charakter byl navíc shledán v podstatě jako mající selektivní působení a poskytující farmakologický profil, který se liší od profilu jiných známých antihistaminů. Sloučeniny popisované v tomto předloženém vynálezu vykazují převážně výlučnou Hi antihistamickou farmakologickou aktivitu a jsou proto zbaveny působení na jiné farmakologické receptory i při dávkách mnohem vyšších než jsou dávky terapeutické. Proto svoji selektivitu působení jsou dostupnými nástroji při léčení alergických stavů, zejména umožňují neomezené použití osobami za jakékoliv současné jiné medikace a v případě pacientů s jinými patologickými poruchami srdečního oběhu.

Je již dlouho známo, že histaminy hrají velmi důležitou úlohu u alergického typu chorob jako je alergická rýma, konjuktividita, kopřivka a astma; antihistamické sloučeniny působící na Hi-receptor hladinu jsou vhodné pro léčení takových stavů.

První generace Hi antihistaminů představuje mnoho nežádoucích účinků, jako je uklidnění a suchost v ústech, vznikající z jejich působení na centrální nervový systém a kolinergní receptoiy.

Výzkum molekul, které by neprostupovaly hematoencefalickou barierou přinesl nahrazení prvotních antihistaminů druhou generací antihistaminů, která překonává vedlejší účinky spojené s jejím použitím na centrální nervový systém. Tato nová generace antihistaminů, z nichž je pro jejich celosvětově rozšířené používání třeba zmínit terfenadin a astemizol, v současnosti projevují negativní účinek ve formě škodlivých kardiovaskulárních účinků, zasahujících QT prostor a ventrikulámí arytmii, což je vylučuje z použití v těch případech, že pacienti jsou postiženi takovými chorobami nebo jsou-li léčeni s takovými substancemi, které mohou interferovat s jejich metabolismem.

-1CZ 289278 B6

Snahy o dosažení bezpečných a účinných Hi antihistaminů byly v posledních letech znásobeny a tento výzkum vedl k několika patentovým přihláškám v posledních letech, které nárokují farmaceutické kompozice pro léčení alergických chorob, obsahující antihistaminika bez arytmogenních účinků, jako je tomu například v případě mezinárodní přihlášky číslo W095/00480 (05/01/95).

U piperidinových derivátů benzimidazolu popsaných vEPO 580 541 byly nalezeny nežádoucí kardiovaskulární účinky.

Předložený vynález se týká skupiny nových sloučenin s benzimidazolovou strukturou, majících potentní selektivní Hi antihistaminickou aktivitu, postrádající negativní vliv na centrální nervový systém a na kardiovaskulární systém.

Podstata vynálezu

Sloučeniny, které jsou předmětem předloženého vynálezu mají následující obecný vzorec I

kde Me znamená methyl, R_t je vodík, C_M alkyl, C₂_4 alkenyl nebo cykloalkyl, zejména methyl (Me), ethyl (Et), isopropyl (i—Pr), cyklopropyl nebo vinyl, a R₂ je skupina vybraná z CH₂OH, COOH, COORj a 4,4-dimethyl-2-oxazolinylu, R₃ je C1-4 alkyl skupina, a jejich adiční sole s farmakologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je alkylová skupina s výše uvedeným krátkým řetězcem (C]_4 alkyl) a R₂ je 4,4-dimethyl-2-oxazolinylová skupina mohou být výhodně připraveny N-alkylační reakcí 2-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazolu s alkylačním činidlem vzorce ΙΠ, kde X je dobře odštěpitelná skupina v nukleofilní substituční reakci jako je Cl, Br, I, R4SO₂, R₂SO₃, atd., za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v organickém rozpouštědle s následující další N-alkylační reakcí výsledného benzimidazolu vzorce IV s etherem vzorce XCH₂CH₂OR_b kde X má významy uvedené výše a Ri je uhlovodíková skupina s krátkým řetězcem jako je Me, Et, i-Pr, cyklopropyl, vinyl atd., za přítomnosti hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu.

-2CZ 289278 B6

Sloučeniny vzorce I, ve kterých R] je C_l-} alkylová skupina (v dalším textu rovněž označována jako alkylová skupina s krátkým řetězcem) a R2 je karboxylová skupina, mohou být vhodně připraveny hydrolýzou benzimidazolů vzorce I s anorganickou kyselinou jako je HCI nebo H₂SO₄.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri je alkylová skupina s krátkým řetězcem a R₂ je skupina COOR₂, kde R₃ je alkylová skupina s krátkým řetězcem, mohou být připraveny kyselou hydrolýzou benzimidazolů vzorce Ia za přítomnosti alkoholového rozpouštědla R₃H za podmínek adekvátních pro transesterifíkaci

lc

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri je alkylová skupina s krátkým řetězcem a R₂ je CH₂OH skupina mohou být připraveny redukcí benzimidazolů vzorce Ib nebo IC se vhodným redukčním činidlem jako je hydrid hlinitý nebo lithný.

-3CZ 289278 B6

Ib(Ic)

Id

Sloučeniny vzorce I, kde Ri je vodík a R₂ je 4,4-dimethyl-2-oxazolinylskupina mohou být připraveny alkylací benzimidazolu vzorce IV s ethylchloracetátem za přítomnosti hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu za získání esteru vzorce V, který se pak redukuje redukčním činidlem jako hydrid hlinitý nebo lithný.

Sloučenina vzorce I, ve které Ri je vodík a R₂ je COOH skupina se výhodně připraví hydrolýzou s anorganickou kyselinou jako je HC1 nebo H₂SO₄ sloučeniny vzorce Ie.

Získané nové benzimidazoly vzorce I mohou být převedena na farmaceuticky přijatelné sole zpracováním se vhodnými kyselinami nebo bázemi.

Sloučeniny vzorce I mají vhodné farmakologické vlastnosti. Zejména jsou potentními Hi antihistaminy. Jejich aktivita byla jasně demonstrována in vitro blokováním histaminem vyvolaných stahů v izolovaném ileu morčat (Magnus, Pflíigers, Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904);

-4CZ 289278 B6

Arunlakshana O. a Schild H. O., Br. J. Pharmacol., 14, 48-58 (1959)) a in vivo schopností inhibovat zvýšení histaminem vyvolané kutánní kapilární permeability u krys (Lefébvre P., Salmon J., Leconte a Cauwenberge V. H., C. R. Soc. Biol. 156, 183-186 (1962); Udaka K., Takeuchi Y. a Morat H. Z., Proč Soc. Exp. Biol. Med. 133,1384-1387 (1970)).

Sloučenina vzorce Ib (Ri=ethyl) se projevila jako potentní směsný antagonista morčecího ileum Hr-receptoru histaminu, s vypočtenou pA₂ = 7,98 -8,10 a pD₂' = 6,50. Tato stejná sloučenina inhibuje in vivo zvýšení kapilární permeability u krys s DE50 blízkou 2 mg/kg p.o. V dávkách 5 mg/kg p.o. si zachovává významnou účinnost, přesahující 50 %, po dobu alespoň 6 hodin.

Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivní ve svém farmakologickém působení a nepředstavují žádnou významnou anticholinergní aktivitu ani aktivitu v centrálním nervovém a kardiovaskulárním systému. Sloučenina vzorce Ib (Ri = Et) tak není schopna antagonizovat významně acetylcholinem vyvolané stahy v izolovaném morčecím ileu při 0,lM koncentracích a nemodifikuje spontánní motorickou aktivitu u krysy při 100 mg/kg p.o.; dále tato stejná sloučenina při podání v dávce 20 mg/kg i.v., neindikuje žádné ECG poruchy ani nesnižuje Qtc interval u krysy.

Z hlediska jejich vhodných farmakologických antihistaminických a antialergických vlastností mohou být sloučeniny popsané v předloženém vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem pro pozdější podání orálně, topicky, injekčně a rektálně. Orální přípravky mohou být vyrobeny homogenním smísením jedné ze sloučenin jako jsou popsány v předloženém vynálezu v množství účinném jako antihistaminikum, s pomocnými látkami jako je laktóza, celulóza, talek, a podobně, pro tablety nebo kapsle, nebo vodou, glykoly, alkoholy, oleji a podobně pro sirupy, roztoky a suspenze. Topické podání může být provedeno ve formě krémů, mastí, gelů, roztoků a transkutánních náplastí, za použití činidel jako je vazelína, polyethylenglykoly atd. jako nosič. V přípravcích pro injekce přísadou může být, většinou z větší části, sterilizovaná voda i když pro zvýšení solubility mohou být přidány jiné přísady jako jsou salinické roztoky, roztoky glukózy atd. nebo jejich směsi.

Příklady dále podrobně ilustrují předložený vynález aniž by jakkoliv omezovaly jeho rozsah. Použité zkratky DMF a DMSO znamenají Ν,Ν-dimethylformamid resp. dimethylsulfoxid.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-Á²-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazolu (Ia, Ri=Et)

3,57 g uhličitanu sodného se přidá k suspenzi 14 g 2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A^z-oxazolin-2-yl)l-methylethyl)fenyl)ethyl)-p-toluensulfonátu a 6,78 g 2-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazolu v 60 ml DMF a výsledná suspenze se zahřívá na 80 °C 14 hodin. DMF se zahustí a reakční hmota se nalije do vody/ledu. Přitom vykiystaluje pevná látka, která se filtruje, promyje se vodou a suší při 50 °C za získání 10 g 2-[ 1-(2-(4-( l-(4,4-dimethyl-A²-oxazoIin-2-yl)-l-methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]lH-benzimidazolu. Výsledná pevná látka se rozpustí ve 25 ml DMF a přidá se kní 1,2 g hydridu sodného v 60% suspenzi voleji. Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny a přidá 2,44 g 2-chlorethylethyletheru. Reakční hmota se zahřívá na 80 °C 16 hodin, ochladí, nalije se do ledu/vody, extrahuje etherem a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 11,2 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-Á²oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4~yl]-lH-benzimidazolu.

-5CZ 289278 B6

T.t. 98 až 100 °C (ethanol).

RMN-H (CDCIj), δ: 1,1 (t, 3H); 1,3 (s, 6H); 1,5 (s, 6H), 1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 4H); 2,6 (t, 2H);

2,8 (t, 2H); 3,0 (m, IH); 3,1 (d, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,7-7,8 (m, IH).

RMN-¹³C (CDCI3), δ: 14,96; 27,38; 28,15; 31,06; 33,10; 34,53; 40,18; 43,60; 53,71; 60,46; 66,74; 66,83; 68,59; 79,14; 109,09; 119,41; 121,71; 121,88; 125,30; 128,73; 134,78; 138,72; 142,72; 143,04; 158,41 a 177,70.

Příklad 2

Příprava kyseliny 2-[l-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benziinidazol-2-yl}-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanové (Ib, Ri=Et)

6,72 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-A²-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazolu (Ia) se rozpustí ve 170 ml 3N HC1 a refluxuje se hodinu. Reakční směs se ochladí a upraví na pH 7 50% hydroxidem sodným. Roztok se extrahuje n-butanolem, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se, Ke zbytku se přidá methanol (30 ml) a 50% hydroxid sodným (40 ml) a refluxuje se třicet minut. Methanol se oddestiluje a přidává se voda do úplného rozpuštění. Extrahuje se etherem a vodná vrstva se vyjme při pH 7 20% HC1 a nasyceným chloridem sodným, vysráží se přitom pevná látka, která se odfiltruje, promyje se opakovaně vodou a suší se ve vakuové sušárně při 50 °C za získání 3,5 g kyseliny 2-[l-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2methylpropanové.

T.t. 199 až 201 °C.

RMN-H (DMSO-de), δ: 1,0 (t, 3H); 1,4 (s, 6H); 1,8 (m ,4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (m, 3H); 3,3 (c, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,0-7,3 (m, 6H); 7,4-7,6 (m, 2H).

RMN-¹³C (DMSO-dí), δ: 14,90; 26,59; 30,97; 32,22; 33,39; 43,04; 45,50; 53,08; 60,05; 65,70; 68,43; 110,18; 118,40; 121,16; 121,35; 125,47; 128,42; 134,72; 138,33; 142,29; 143,03; 158,60; a 177,87.

Příklad 3

Příprava ethyl-2-[4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperídin-l-yl)ethyl)fenyl)2-methylpropanoátu (Ic, Ri=Et, R₃=Et)

Koncentrovaná kyselina sírová (20 ml) se přidá k roztoku 10 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[ 1-(2-(4(1-(4,4-dimethyl-Á²-oxazolin-2-yi)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazolu ve 250 ml ethanolu a směs se refluxuje 16 hodin. Potom se směs ochladí a přidá se 1 litr etheru. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět jedenkrát vodou. Potom se suší nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 7 g oleje, kteiý se čistí lychlou chromatografií za použití směsi 95/5 chloroformu/ethanolu jako eluentu a získá se 5 g ethyl-2-[4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperidinl-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu ve formě oleje.

RMN-‘H (CDCb), δ: 1,1 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,5 (s, 6H); 2,0 (m, 2H); 2,2 (m, 4H); 2,6 (t, 2H);

2,8 (t, 2H); 3,0 (m, IH); 3,2 (m, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,1 (c, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,6-7,7 (m, IH).

-6CZ 289278 B6

RMN-¹³C (CDCb), δ: 13,86; 14,80; 26,35; 30,62; 32,73; 33,87; 43,48; 45,91; 53,26; 60,11; 60,49; 66,61; 68,40; 109,02; 119,16; 121,55; 121,75; 125,40; 128,50; 134,56; 138,40; 142,29; 142,51; 158,13 a 176,53.

Příklad 4

Příprava l-(2-ethoxyethyl)-2-[ 1-(2-(4-( 1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4yl]-lH-benzimidazolu (Id, Ri=Et) g hydridu hlinitého a lithného se rozpustí ve 30 ml THF a přidají se knim po kapkách 3 g ethyl-2-[4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyI)benzimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2methylpropanoátu. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a pro odstranění přebytku hydridu se přidá několik mililitrů vody. Roztok se filtruje a filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs se suší a zahustí. Zbytek se znovu rozpustí ve chloroformu a promyje se vodou, suší se a zahustí. Zbytek se čistí rychlou chromatografii za použití směsi hexan/ether/isopropylamin (27,5/0,5) jako eluentu, získá se 1,5 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4(1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-l H-benzimidazolu.

T.t. 112ažll4°C.

RMN-'H (CDCI3), δ: 1,0 (t, 3H); 1,4 (s, 6H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,1-2,3 (m, 4H); 2,6 (ζ 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (d, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,6 (s, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,4 (m, 7H);

7,8 (m, 1H).

RMN-¹³C (CDCI3), δ: 15,01; 25,34; 31,07; 33,07; 34,53; 39,78; 43,64; 53,72; 60,52; 66,88; 68,62; 73,07; 109,13; 119,44; 121,77; 121,94; 126,22; 128,80; 134,78; 138,39; 142,71; 143,90; 158,45.

Příklad 5

Příprava l-(2-hydroxyethyl)-2-[ 1-(2-(4-( l-(4,4-dimethyl-Á²-oxazolin-2-yi)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-l H-benzimidazolu (Ie) g l-(2-ethoxyethyl)-2-[ 1-(2-(4-( 1 —(4,4-dimethyl-Á²-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4—yl]-lH-benzimidazolu se rozpustí ve 30 ml DMF a přidá se kněmu 0,54 g hydridu sodného v olejové suspenzi. Výsledná suspenze se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a přikape se 1,19 ml ethylchloracetátu. Reakční hmota se zahřívá na 70 °C 16 h, ochladí a nalije se do 300 ml vody. Směs se extrahuje etherem a etherová vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. 0,8 g hydridu hlinitého a lithného se rozpustí ve 30 ml etheru a k tomuto roztoku se přidá předem zfiltrovaná etherická fáze. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a přikape se k ní 20 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se nasytí chloridem sodným a etherická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje etherem. Etherická fáze se vzájemně smísí a promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Suší se nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 2,6 g l-(2-hydroxyethyl)-2-[l(2-(4-(1-(4,4-dimethyi-A²-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lHbenzimidazolu ve formě oleje.

RMN-*H (CDCI3), δ: 1,3 (s, 6H); 1,6 (s, 6H); 1,8-2,2 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (m, 1H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,7 (s, 2H); 4,0 (s, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,4 (m, 7H); 7,7 (m, 1H).

RMN-¹³C (CDC1₃), 5: 15,01; 25,34; 31,07; 33,07; 34,53; 39,78; 43,64; 53,72; 60,52; 66,88; 68,62; 73,07; 109,13; 119,44; 121,77; 121,94; 126,22; 128,80; 134,78; 138,39; 142,71; 143,90; 158,45.

Příklad 6

Příprava kyseliny 2-[4-(2-(4-(l-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenylJ-2-methylpropanové (If) g l-(2-hydroxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-A²-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazolu (Ie) se rozpustí ve 45 ml 3N HC1 a refluxuje se hodinu. Směs se zalkalizuje 50% NaOH a přidá se 20 ml ethylenglykolu. Zahřívá se na 190 °C tři hodiny za současné destilace a pak se zahustí ve vakuu. Přidá se voda a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se upraví na pH 7 zředěnou HC1, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se n-butanolem. Etherický extrakt se suší a zahustí. Zbytek se rekrystaluje z acetonu/methanolu a získá se 2,7 g kyseliny 2-[4-(2-(4-(l-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-lyl)ethyl)fenyl]-2-methylpropanové.

T.t. 218 °C (rozklad)

RMN-H (CDClj), δ: 1,4 (s, 6H); 2,0-2,1 (m, 4H); 2,7-2,9 (m, 4H); 2,9-3,1 (t, 2H); 3,2-3,5 (m, 3H); 3,7 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, IH); 7,4-7,5 (m, IH).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I kde

Me je methyl,

Ri je vodík, Ci_4 alkyl, C₂_4 alkenyl nebo C₃_4 cykloalkyl,

R₂ je skupina vybraná z CH₂OH, COOH, COOR₃ a 4,4-dimethyl-2-oxazolinylu,

R₃ je alkyl skupina,

-8CZ 289278 B6 a jejich adiční sole s farmakologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.

2. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4dimethyl-A²-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazol nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

3. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina 2-[4-(2-(4-( l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-pÍperidin-l-yl)ethyl)fenyl]2-methylpropanová nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

4. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je ethyl-2-[4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)-fenyl]2-methylpropanát nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

5. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je l-(2-ethoxyethyl)-2-[ 1-(2-(4-( 1,1— dimethyl-2-hydroxyethyl)fenyl)-ethyl)piperidin-4—yl]-lH-benzimidazol nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

6. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je l-(2-hydroxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l(4,4-dimethyl-A²-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazol nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

7. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina 2-[4-(2-(4-(l-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl]-2-methylpropanová nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

8. Antihistaminická farmaceutický kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství jedné ze sloučenin podle nároků 1 až 7 jako účinné složky, a jednu nebo více pomocných látek.