CZ289278B6 - Benzimidazolové deriváty s antihistaminickou aktivitou - Google Patents
Benzimidazolové deriváty s antihistaminickou aktivitou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289278B6 CZ289278B6 CZ19971723A CZ172397A CZ289278B6 CZ 289278 B6 CZ289278 B6 CZ 289278B6 CZ 19971723 A CZ19971723 A CZ 19971723A CZ 172397 A CZ172397 A CZ 172397A CZ 289278 B6 CZ289278 B6 CZ 289278B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- phenyl
- piperidin
- dimethyl
- benzimidazole
- Prior art date
Links
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- -1 4,4-dimethyl-2- oxazolinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 9
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000004278 2-oxazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC(*)=NC1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- RMALIQMLRXZLAU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-[1-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl]piperidin-1-yl]ethyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1CCN1CCC(C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CCO)CC1 RMALIQMLRXZLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- LGGVQONVCGKZQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]piperidin-1-yl]ethyl]phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(=O)OCC)C=C1 LGGVQONVCGKZQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MMHBELNONNBOIY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]piperidin-1-yl]ethyl]phenyl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)CO)C=C1 MMHBELNONNBOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NC2=CC=CC=C2N1 HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOUIKYFLNQXAFR-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;piperidine Chemical class C1CCNCC1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 UOUIKYFLNQXAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou pops ny nov benzimidazolov deriv ty obecn ho vzorce I, kde Me znamen methyl, R.sub.1.n. je vod k, C.sub.1-4.n. alkyl, C.sub.2-4.n. alkenyl nebo C.sub.3-4.n. cykloalkyl, R.sub.2.n. je skupina vybran z CH.sub.2.n.OH, COOH, COOR.sub.3.n. a 4,4-dimethyl-2-oxazolinylu, R.sub.3.n. je C.sub.1-4.n. alkylov skupina a jejich adi n sole s farmakologicky p°ijateln²mi kyselinami nebo b zemi. Tyto slou eniny maj vysokou H.sub.1.n. antihistaminickou a antalergickou aktivitu a kter nep sob na centr ln nervov² a kardiovaskul rn syst m. Pops na je rovn antihistaminick farmaceutick kompozice obsahuj c · inn mno stv jedn ze z uveden²ch slou enin jako · inn slo ky a jednu nebo v ce pomocn²ch l tek.\
Description
(57) Anotace:
Jsou popsány nové benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, kde Me znamená methyl, R( je vodík, CM alkyl, Cj4 alkenyl nebo C^ cykloalkyl, R2 je skupina vybraná z CH2OH, COOH, COOR3 a 4,4-dimethyl-2-oxazolinylu, R3 je CM alkylová skupina a jejich adiční sole s farmakologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi. Tyto sloučeniny mají vysokou Hj antihistaminickou a antalergickou aktivitu a které nepůsobí na centrální nervový a kardiovaskulární systém. Popsána je rovněž antihistaminická farmaceutická kompozice obsahující účinné množství jedné ze z uvedených sloučenin jako účinné složky a jednu nebo více pomocných látek.
(13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl.7:
C07D 401/04
C07D 413/14
A61K 31/445
A61P 37/08
Benzimidazolové deriváty s antihistaminickou aktivitou
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových benzimidazolových derivátů s Hi antihistamickou aktivitou, postrádajících kardiotoxické účinky.
Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky jsou nejbližšími sloučeninám podle předloženého vynálezu sloučeniny ve španělském patentu č. 920512, které popisují mnoho piperidinbenzimidazolových derivátů a antihistaminickou a antialergickou aktivitou a mají obecný vzorec
Me
OR
Pozn.: Zkratka Me zde í v dalším textu znamená methyl.
Hlavní strukturní rozdíl mezi sloučeninami podle předloženého vynálezu a sloučeninami v uvedeném patentu je přítomnost funkcí, obsahujících kyslík v substituci fenylové skupiny. Důležitý farmakoforézní charakter byl navíc shledán v podstatě jako mající selektivní působení a poskytující farmakologický profil, který se liší od profilu jiných známých antihistaminů. Sloučeniny popisované v tomto předloženém vynálezu vykazují převážně výlučnou Hi antihistamickou farmakologickou aktivitu a jsou proto zbaveny působení na jiné farmakologické receptory i při dávkách mnohem vyšších než jsou dávky terapeutické. Proto svoji selektivitu působení jsou dostupnými nástroji při léčení alergických stavů, zejména umožňují neomezené použití osobami za jakékoliv současné jiné medikace a v případě pacientů s jinými patologickými poruchami srdečního oběhu.
Je již dlouho známo, že histaminy hrají velmi důležitou úlohu u alergického typu chorob jako je alergická rýma, konjuktividita, kopřivka a astma; antihistamické sloučeniny působící na Hi-receptor hladinu jsou vhodné pro léčení takových stavů.
První generace Hi antihistaminů představuje mnoho nežádoucích účinků, jako je uklidnění a suchost v ústech, vznikající z jejich působení na centrální nervový systém a kolinergní receptoiy.
Výzkum molekul, které by neprostupovaly hematoencefalickou barierou přinesl nahrazení prvotních antihistaminů druhou generací antihistaminů, která překonává vedlejší účinky spojené s jejím použitím na centrální nervový systém. Tato nová generace antihistaminů, z nichž je pro jejich celosvětově rozšířené používání třeba zmínit terfenadin a astemizol, v současnosti projevují negativní účinek ve formě škodlivých kardiovaskulárních účinků, zasahujících QT prostor a ventrikulámí arytmii, což je vylučuje z použití v těch případech, že pacienti jsou postiženi takovými chorobami nebo jsou-li léčeni s takovými substancemi, které mohou interferovat s jejich metabolismem.
-1CZ 289278 B6
Snahy o dosažení bezpečných a účinných Hi antihistaminů byly v posledních letech znásobeny a tento výzkum vedl k několika patentovým přihláškám v posledních letech, které nárokují farmaceutické kompozice pro léčení alergických chorob, obsahující antihistaminika bez arytmogenních účinků, jako je tomu například v případě mezinárodní přihlášky číslo W095/00480 (05/01/95).
U piperidinových derivátů benzimidazolu popsaných vEPO 580 541 byly nalezeny nežádoucí kardiovaskulární účinky.
Předložený vynález se týká skupiny nových sloučenin s benzimidazolovou strukturou, majících potentní selektivní Hi antihistaminickou aktivitu, postrádající negativní vliv na centrální nervový systém a na kardiovaskulární systém.
Podstata vynálezu
Sloučeniny, které jsou předmětem předloženého vynálezu mají následující obecný vzorec I
kde Me znamená methyl, Rt je vodík, CM alkyl, C2_4 alkenyl nebo cykloalkyl, zejména methyl (Me), ethyl (Et), isopropyl (i—Pr), cyklopropyl nebo vinyl, a R2 je skupina vybraná z CH2OH, COOH, COORj a 4,4-dimethyl-2-oxazolinylu, R3 je C1-4 alkyl skupina, a jejich adiční sole s farmakologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je alkylová skupina s výše uvedeným krátkým řetězcem (C]_4 alkyl) a R2 je 4,4-dimethyl-2-oxazolinylová skupina mohou být výhodně připraveny N-alkylační reakcí 2-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazolu s alkylačním činidlem vzorce ΙΠ, kde X je dobře odštěpitelná skupina v nukleofilní substituční reakci jako je Cl, Br, I, R4SO2, R2SO3, atd., za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu v organickém rozpouštědle s následující další N-alkylační reakcí výsledného benzimidazolu vzorce IV s etherem vzorce XCH2CH2ORb kde X má významy uvedené výše a Ri je uhlovodíková skupina s krátkým řetězcem jako je Me, Et, i-Pr, cyklopropyl, vinyl atd., za přítomnosti hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu.
-2CZ 289278 B6
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R] je Cl-} alkylová skupina (v dalším textu rovněž označována jako alkylová skupina s krátkým řetězcem) a R2 je karboxylová skupina, mohou být vhodně připraveny hydrolýzou benzimidazolů vzorce I s anorganickou kyselinou jako je HCI nebo H2SO4.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri je alkylová skupina s krátkým řetězcem a R2 je skupina COOR2, kde R3 je alkylová skupina s krátkým řetězcem, mohou být připraveny kyselou hydrolýzou benzimidazolů vzorce Ia za přítomnosti alkoholového rozpouštědla R3H za podmínek adekvátních pro transesterifíkaci
lc
Sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri je alkylová skupina s krátkým řetězcem a R2 je CH2OH skupina mohou být připraveny redukcí benzimidazolů vzorce Ib nebo IC se vhodným redukčním činidlem jako je hydrid hlinitý nebo lithný.
-3CZ 289278 B6
Ib(Ic)
Id
Sloučeniny vzorce I, kde Ri je vodík a R2 je 4,4-dimethyl-2-oxazolinylskupina mohou být připraveny alkylací benzimidazolu vzorce IV s ethylchloracetátem za přítomnosti hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu za získání esteru vzorce V, který se pak redukuje redukčním činidlem jako hydrid hlinitý nebo lithný.
Sloučenina vzorce I, ve které Ri je vodík a R2 je COOH skupina se výhodně připraví hydrolýzou s anorganickou kyselinou jako je HC1 nebo H2SO4 sloučeniny vzorce Ie.
Získané nové benzimidazoly vzorce I mohou být převedena na farmaceuticky přijatelné sole zpracováním se vhodnými kyselinami nebo bázemi.
Sloučeniny vzorce I mají vhodné farmakologické vlastnosti. Zejména jsou potentními Hi antihistaminy. Jejich aktivita byla jasně demonstrována in vitro blokováním histaminem vyvolaných stahů v izolovaném ileu morčat (Magnus, Pflíigers, Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904);
-4CZ 289278 B6
Arunlakshana O. a Schild H. O., Br. J. Pharmacol., 14, 48-58 (1959)) a in vivo schopností inhibovat zvýšení histaminem vyvolané kutánní kapilární permeability u krys (Lefébvre P., Salmon J., Leconte a Cauwenberge V. H., C. R. Soc. Biol. 156, 183-186 (1962); Udaka K., Takeuchi Y. a Morat H. Z., Proč Soc. Exp. Biol. Med. 133,1384-1387 (1970)).
Sloučenina vzorce Ib (Ri=ethyl) se projevila jako potentní směsný antagonista morčecího ileum Hr-receptoru histaminu, s vypočtenou pA2 = 7,98 -8,10 a pD2' = 6,50. Tato stejná sloučenina inhibuje in vivo zvýšení kapilární permeability u krys s DE50 blízkou 2 mg/kg p.o. V dávkách 5 mg/kg p.o. si zachovává významnou účinnost, přesahující 50 %, po dobu alespoň 6 hodin.
Tyto sloučeniny jsou vysoce selektivní ve svém farmakologickém působení a nepředstavují žádnou významnou anticholinergní aktivitu ani aktivitu v centrálním nervovém a kardiovaskulárním systému. Sloučenina vzorce Ib (Ri = Et) tak není schopna antagonizovat významně acetylcholinem vyvolané stahy v izolovaném morčecím ileu při 0,lM koncentracích a nemodifikuje spontánní motorickou aktivitu u krysy při 100 mg/kg p.o.; dále tato stejná sloučenina při podání v dávce 20 mg/kg i.v., neindikuje žádné ECG poruchy ani nesnižuje Qtc interval u krysy.
Z hlediska jejich vhodných farmakologických antihistaminických a antialergických vlastností mohou být sloučeniny popsané v předloženém vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem pro pozdější podání orálně, topicky, injekčně a rektálně. Orální přípravky mohou být vyrobeny homogenním smísením jedné ze sloučenin jako jsou popsány v předloženém vynálezu v množství účinném jako antihistaminikum, s pomocnými látkami jako je laktóza, celulóza, talek, a podobně, pro tablety nebo kapsle, nebo vodou, glykoly, alkoholy, oleji a podobně pro sirupy, roztoky a suspenze. Topické podání může být provedeno ve formě krémů, mastí, gelů, roztoků a transkutánních náplastí, za použití činidel jako je vazelína, polyethylenglykoly atd. jako nosič. V přípravcích pro injekce přísadou může být, většinou z větší části, sterilizovaná voda i když pro zvýšení solubility mohou být přidány jiné přísady jako jsou salinické roztoky, roztoky glukózy atd. nebo jejich směsi.
Příklady dále podrobně ilustrují předložený vynález aniž by jakkoliv omezovaly jeho rozsah. Použité zkratky DMF a DMSO znamenají Ν,Ν-dimethylformamid resp. dimethylsulfoxid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-Á2-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazolu (Ia, Ri=Et)
3,57 g uhličitanu sodného se přidá k suspenzi 14 g 2-(4-(1-(4,4-dimethyl-Az-oxazolin-2-yl)l-methylethyl)fenyl)ethyl)-p-toluensulfonátu a 6,78 g 2-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazolu v 60 ml DMF a výsledná suspenze se zahřívá na 80 °C 14 hodin. DMF se zahustí a reakční hmota se nalije do vody/ledu. Přitom vykiystaluje pevná látka, která se filtruje, promyje se vodou a suší při 50 °C za získání 10 g 2-[ 1-(2-(4-( l-(4,4-dimethyl-A2-oxazoIin-2-yl)-l-methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]lH-benzimidazolu. Výsledná pevná látka se rozpustí ve 25 ml DMF a přidá se kní 1,2 g hydridu sodného v 60% suspenzi voleji. Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny a přidá 2,44 g 2-chlorethylethyletheru. Reakční hmota se zahřívá na 80 °C 16 hodin, ochladí, nalije se do ledu/vody, extrahuje etherem a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 11,2 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-Á2oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4~yl]-lH-benzimidazolu.
-5CZ 289278 B6
T.t. 98 až 100 °C (ethanol).
RMN-H (CDCIj), δ: 1,1 (t, 3H); 1,3 (s, 6H); 1,5 (s, 6H), 1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 4H); 2,6 (t, 2H);
2,8 (t, 2H); 3,0 (m, IH); 3,1 (d, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,7-7,8 (m, IH).
RMN-13C (CDCI3), δ: 14,96; 27,38; 28,15; 31,06; 33,10; 34,53; 40,18; 43,60; 53,71; 60,46; 66,74; 66,83; 68,59; 79,14; 109,09; 119,41; 121,71; 121,88; 125,30; 128,73; 134,78; 138,72; 142,72; 143,04; 158,41 a 177,70.
Příklad 2
Příprava kyseliny 2-[l-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benziinidazol-2-yl}-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanové (Ib, Ri=Et)
6,72 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazolu (Ia) se rozpustí ve 170 ml 3N HC1 a refluxuje se hodinu. Reakční směs se ochladí a upraví na pH 7 50% hydroxidem sodným. Roztok se extrahuje n-butanolem, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se, Ke zbytku se přidá methanol (30 ml) a 50% hydroxid sodným (40 ml) a refluxuje se třicet minut. Methanol se oddestiluje a přidává se voda do úplného rozpuštění. Extrahuje se etherem a vodná vrstva se vyjme při pH 7 20% HC1 a nasyceným chloridem sodným, vysráží se přitom pevná látka, která se odfiltruje, promyje se opakovaně vodou a suší se ve vakuové sušárně při 50 °C za získání 3,5 g kyseliny 2-[l-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2methylpropanové.
T.t. 199 až 201 °C.
RMN-H (DMSO-de), δ: 1,0 (t, 3H); 1,4 (s, 6H); 1,8 (m ,4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (m, 3H); 3,3 (c, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 7,0-7,3 (m, 6H); 7,4-7,6 (m, 2H).
RMN-13C (DMSO-dí), δ: 14,90; 26,59; 30,97; 32,22; 33,39; 43,04; 45,50; 53,08; 60,05; 65,70; 68,43; 110,18; 118,40; 121,16; 121,35; 125,47; 128,42; 134,72; 138,33; 142,29; 143,03; 158,60; a 177,87.
Příklad 3
Příprava ethyl-2-[4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperídin-l-yl)ethyl)fenyl)2-methylpropanoátu (Ic, Ri=Et, R3=Et)
Koncentrovaná kyselina sírová (20 ml) se přidá k roztoku 10 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[ 1-(2-(4(1-(4,4-dimethyl-Á2-oxazolin-2-yi)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazolu ve 250 ml ethanolu a směs se refluxuje 16 hodin. Potom se směs ochladí a přidá se 1 litr etheru. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět jedenkrát vodou. Potom se suší nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 7 g oleje, kteiý se čistí lychlou chromatografií za použití směsi 95/5 chloroformu/ethanolu jako eluentu a získá se 5 g ethyl-2-[4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-piperidinl-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu ve formě oleje.
RMN-‘H (CDCb), δ: 1,1 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,5 (s, 6H); 2,0 (m, 2H); 2,2 (m, 4H); 2,6 (t, 2H);
2,8 (t, 2H); 3,0 (m, IH); 3,2 (m, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,1 (c, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,6-7,7 (m, IH).
-6CZ 289278 B6
RMN-13C (CDCb), δ: 13,86; 14,80; 26,35; 30,62; 32,73; 33,87; 43,48; 45,91; 53,26; 60,11; 60,49; 66,61; 68,40; 109,02; 119,16; 121,55; 121,75; 125,40; 128,50; 134,56; 138,40; 142,29; 142,51; 158,13 a 176,53.
Příklad 4
Příprava l-(2-ethoxyethyl)-2-[ 1-(2-(4-( 1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4yl]-lH-benzimidazolu (Id, Ri=Et) g hydridu hlinitého a lithného se rozpustí ve 30 ml THF a přidají se knim po kapkách 3 g ethyl-2-[4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyI)benzimidazol-2-yl)-piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2methylpropanoátu. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a pro odstranění přebytku hydridu se přidá několik mililitrů vody. Roztok se filtruje a filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Směs se suší a zahustí. Zbytek se znovu rozpustí ve chloroformu a promyje se vodou, suší se a zahustí. Zbytek se čistí rychlou chromatografii za použití směsi hexan/ether/isopropylamin (27,5/0,5) jako eluentu, získá se 1,5 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4(1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-l H-benzimidazolu.
T.t. 112ažll4°C.
RMN-'H (CDCI3), δ: 1,0 (t, 3H); 1,4 (s, 6H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,1-2,3 (m, 4H); 2,6 (ζ 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (d, 2H); 3,4 (c, 2H); 3,6 (s, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,4 (m, 7H);
7,8 (m, 1H).
RMN-13C (CDCI3), δ: 15,01; 25,34; 31,07; 33,07; 34,53; 39,78; 43,64; 53,72; 60,52; 66,88; 68,62; 73,07; 109,13; 119,44; 121,77; 121,94; 126,22; 128,80; 134,78; 138,39; 142,71; 143,90; 158,45.
Příklad 5
Příprava l-(2-hydroxyethyl)-2-[ 1-(2-(4-( l-(4,4-dimethyl-Á2-oxazolin-2-yi)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-l H-benzimidazolu (Ie) g l-(2-ethoxyethyl)-2-[ 1-(2-(4-( 1 —(4,4-dimethyl-Á2-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4—yl]-lH-benzimidazolu se rozpustí ve 30 ml DMF a přidá se kněmu 0,54 g hydridu sodného v olejové suspenzi. Výsledná suspenze se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a přikape se 1,19 ml ethylchloracetátu. Reakční hmota se zahřívá na 70 °C 16 h, ochladí a nalije se do 300 ml vody. Směs se extrahuje etherem a etherová vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. 0,8 g hydridu hlinitého a lithného se rozpustí ve 30 ml etheru a k tomuto roztoku se přidá předem zfiltrovaná etherická fáze. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a přikape se k ní 20 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se nasytí chloridem sodným a etherická vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje etherem. Etherická fáze se vzájemně smísí a promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Suší se nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 2,6 g l-(2-hydroxyethyl)-2-[l(2-(4-(1-(4,4-dimethyi-A2-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lHbenzimidazolu ve formě oleje.
RMN-*H (CDCI3), δ: 1,3 (s, 6H); 1,6 (s, 6H); 1,8-2,2 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (m, 1H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,7 (s, 2H); 4,0 (s, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,4 (m, 7H); 7,7 (m, 1H).
RMN-13C (CDC13), 5: 15,01; 25,34; 31,07; 33,07; 34,53; 39,78; 43,64; 53,72; 60,52; 66,88; 68,62; 73,07; 109,13; 119,44; 121,77; 121,94; 126,22; 128,80; 134,78; 138,39; 142,71; 143,90; 158,45.
Příklad 6
Příprava kyseliny 2-[4-(2-(4-(l-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenylJ-2-methylpropanové (If) g l-(2-hydroxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazolu (Ie) se rozpustí ve 45 ml 3N HC1 a refluxuje se hodinu. Směs se zalkalizuje 50% NaOH a přidá se 20 ml ethylenglykolu. Zahřívá se na 190 °C tři hodiny za současné destilace a pak se zahustí ve vakuu. Přidá se voda a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se upraví na pH 7 zředěnou HC1, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se n-butanolem. Etherický extrakt se suší a zahustí. Zbytek se rekrystaluje z acetonu/methanolu a získá se 2,7 g kyseliny 2-[4-(2-(4-(l-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-lyl)ethyl)fenyl]-2-methylpropanové.
T.t. 218 °C (rozklad)
RMN-H (CDClj), δ: 1,4 (s, 6H); 2,0-2,1 (m, 4H); 2,7-2,9 (m, 4H); 2,9-3,1 (t, 2H); 3,2-3,5 (m, 3H); 3,7 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, IH); 7,4-7,5 (m, IH).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I kde
Me je methyl,
Ri je vodík, Ci_4 alkyl, C2_4 alkenyl nebo C3_4 cykloalkyl,
R2 je skupina vybraná z CH2OH, COOH, COOR3 a 4,4-dimethyl-2-oxazolinylu,
R3 je alkyl skupina,
-8CZ 289278 B6 a jejich adiční sole s farmakologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi.
2. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je l-(2-ethoxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4dimethyl-A2-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazol nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
3. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina 2-[4-(2-(4-( l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)-pÍperidin-l-yl)ethyl)fenyl]2-methylpropanová nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
4. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je ethyl-2-[4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)-fenyl]2-methylpropanát nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
5. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je l-(2-ethoxyethyl)-2-[ 1-(2-(4-( 1,1— dimethyl-2-hydroxyethyl)fenyl)-ethyl)piperidin-4—yl]-lH-benzimidazol nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
6. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je l-(2-hydroxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l(4,4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl)-l-(methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]-lH-benzimidazol nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
7. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina 2-[4-(2-(4-(l-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl]-2-methylpropanová nebo jeho adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
8. Antihistaminická farmaceutický kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství jedné ze sloučenin podle nároků 1 až 7 jako účinné složky, a jednu nebo více pomocných látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09601236A ES2124167B1 (es) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ172397A3 CZ172397A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ289278B6 true CZ289278B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=8295035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971723A CZ289278B6 (cs) | 1996-06-04 | 1997-06-04 | Benzimidazolové deriváty s antihistaminickou aktivitou |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5877187A (cs) |
| EP (1) | EP0818454B1 (cs) |
| JP (1) | JP4218991B2 (cs) |
| CN (1) | CN1105716C (cs) |
| AR (1) | AR008386A1 (cs) |
| AT (1) | ATE264317T1 (cs) |
| AU (1) | AU725700B2 (cs) |
| BR (1) | BR9703276A (cs) |
| CA (1) | CA2206754C (cs) |
| CZ (1) | CZ289278B6 (cs) |
| DE (2) | DE69728608T2 (cs) |
| DK (1) | DK0818454T3 (cs) |
| ES (1) | ES2124167B1 (cs) |
| FR (1) | FR11C0023I2 (cs) |
| HR (1) | HRP970307B1 (cs) |
| HU (1) | HU227598B1 (cs) |
| IN (1) | IN186319B (cs) |
| LU (1) | LU91798I2 (cs) |
| MX (1) | MXPA97004127A (cs) |
| NO (2) | NO313195B1 (cs) |
| PL (1) | PL188908B1 (cs) |
| PT (1) | PT818454E (cs) |
| RU (1) | RU2182150C2 (cs) |
| SI (1) | SI0818454T1 (cs) |
| TR (1) | TR199700464A2 (cs) |
| TW (1) | TW438794B (cs) |
| ZA (1) | ZA974893B (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6545009B1 (en) | 1998-07-01 | 2003-04-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Retinoid-related receptor function regulating agent |
| HUP0200749A3 (en) | 1998-11-27 | 2003-03-28 | Basf Ag | Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors and process for their preparation |
| ES2151442B1 (es) * | 1999-01-11 | 2001-07-01 | Espanola Prod Quimicos | Nuevo derivado del bencenoetanol. |
| US6826561B2 (en) | 2000-05-22 | 2004-11-30 | Broadcom Corporation | Method and apparatus for performing a binary search on an expanded tree |
| RU2288917C2 (ru) * | 2002-04-19 | 2006-12-10 | Фаэс Фарма, С.А. | Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение |
| HU230032B1 (hu) * | 2002-04-19 | 2015-05-28 | Faes Farma, S.A | Polimorf 4-{2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil}-alfa,alfa-dimetil-benzenoecetsav |
| CA2489128C (en) * | 2002-06-13 | 2012-01-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections |
| US20070188330A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-16 | Morhard Robert C | System and method for detecting, monitoring, tracking and identifying explosive materials using ID marks |
| US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
| KR101123903B1 (ko) * | 2008-02-12 | 2012-03-23 | 주식회사유한양행 | 2-메틸-2'-페닐프로피온산 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규한 중간체 화합물 |
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| CN102675101B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-01-29 | 王蕾 | 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法 |
| CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2018-10-24 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
| CN105209122B (zh) * | 2013-03-15 | 2018-07-17 | 赫尔克里士公司 | 组合物和制备具有提高的沉积性能的个人护理组合物的方法 |
| CN103214455B (zh) * | 2013-03-30 | 2018-08-31 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
| CN103214454A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀晶型及制备方法 |
| WO2014188453A2 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Msn Laboratories Private Limited | Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid |
| CN103351380B (zh) * | 2013-06-30 | 2019-01-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种制备比拉斯汀的方法 |
| CN104447683A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种稳定的比拉斯汀化合物 |
| CN103896915A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-07-02 | 中国药科大学 | 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| EP3040334A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Faes Farma, S.A. | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents |
| CN106349214B (zh) * | 2015-07-13 | 2020-11-03 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| WO2017017301A1 (es) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Urquima, S.A | Formas cristalinas de bilastina y procedimientos para su preparación |
| CN105272977A (zh) * | 2015-09-19 | 2016-01-27 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种制备比拉斯汀中间体的方法 |
| EP3170816A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Supersaturated compositions of benzimidazole compounds |
| EP3170817A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Co-crystals of benzimidazole compounds |
| WO2017167949A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Krka, D.D., Novo Mesto | Crystalline forms of bilastine |
| EP3452462A4 (en) * | 2016-05-05 | 2019-10-23 | MSN Laboratories Private Limited, R&D Center | Solid state forms of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid and process for preparation thereof |
| CN107365298A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-11-21 | 罗欣生物科技（上海）有限公司 | 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法 |
| CN109456316A (zh) * | 2017-09-06 | 2019-03-12 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| ES2813561T3 (es) | 2017-09-07 | 2021-03-24 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende bilastina |
| HUE053233T2 (hu) | 2017-10-16 | 2021-06-28 | Faes Farma Sa | Bilasztint és mometanzont tartalmazó vizes készítmények |
| ES2864176T3 (es) | 2017-12-18 | 2021-10-13 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende la forma 3 de bilastina y una carga soluble en agua |
| EP3470062B1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-28 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate |
| MA51612B1 (fr) | 2018-01-18 | 2021-06-30 | Faes Farma Sa | Compositions ophtalmiques comprenant de la bilastine, une bêta-cyclodextrine et au moins un agent gélifiant |
| CN109081827A (zh) * | 2018-11-06 | 2018-12-25 | 北京天弘天达医药科技股份有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法及应用 |
| EP3725298A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-10-21 | Faes Farma, S.A. | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine |
| EP4188339A1 (en) | 2020-07-30 | 2023-06-07 | Faes Farma, S.A. | Decongestant drug delivery system |
| CN112110893A (zh) * | 2020-10-28 | 2020-12-22 | 山东齐环医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
| EP4247331A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
| EP4267109A1 (en) | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Noucor Health S.A. | A non-micronized bilastine composition |
| WO2023156559A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Faes Farma, S.A. | Bilastine composition for once-daily parenteral administration |
| WO2024224308A1 (en) * | 2023-04-27 | 2024-10-31 | Leiutis Pharmaceuticals Llp | Liquid parenteral formulations of bilastine free of cyclodextrins |
| WO2024224326A1 (en) * | 2023-04-27 | 2024-10-31 | Leiutis Pharmaceuticals Llp | Liquid parenteral formulations of bilastine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8904174D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | British Bio Technology | Compounds |
| CA2077897A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-14 | Robert G. Franz | Substituted benzimidazoles |
| ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| DK0701443T4 (da) * | 1992-08-03 | 2000-12-18 | Sepracor Inc | Terfenadinmetabolitter og deres optisk rene isomerer til behandling af allergiske lidelser |
| AU699559B2 (en) * | 1993-06-25 | 1998-12-10 | Aventisub Ii Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
-
1996
- 1996-06-04 ES ES09601236A patent/ES2124167B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-03 PT PT97500099T patent/PT818454E/pt unknown
- 1997-06-03 RU RU97108980/04A patent/RU2182150C2/ru active
- 1997-06-03 AT AT97500099T patent/ATE264317T1/de active
- 1997-06-03 DE DE69728608T patent/DE69728608T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 NO NO19972525A patent/NO313195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 EP EP97500099A patent/EP0818454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 ZA ZA9704893A patent/ZA974893B/xx unknown
- 1997-06-03 AU AU24672/97A patent/AU725700B2/en not_active Expired
- 1997-06-03 DE DE122011000006C patent/DE122011000006I1/de active Pending
- 1997-06-03 CA CA002206754A patent/CA2206754C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 DK DK97500099T patent/DK0818454T3/da active
- 1997-06-03 HR HR970307A patent/HRP970307B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 SI SI9730652T patent/SI0818454T1/xx unknown
- 1997-06-04 HU HU9700997A patent/HU227598B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-04 MX MXPA97004127A patent/MXPA97004127A/es active IP Right Grant
- 1997-06-04 TR TR97/00464A patent/TR199700464A2/xx unknown
- 1997-06-04 CN CN97114905A patent/CN1105716C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 PL PL97320358A patent/PL188908B1/pl unknown
- 1997-06-04 BR BR9703276-0A patent/BR9703276A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 JP JP16201097A patent/JP4218991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 CZ CZ19971723A patent/CZ289278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 US US08/868,743 patent/US5877187A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 IN IN1498DE1997 patent/IN186319B/en unknown
- 1997-06-05 AR ARP970102441A patent/AR008386A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-22 TW TW086110371A patent/TW438794B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-22 LU LU91798C patent/LU91798I2/fr unknown
- 2011-05-24 NO NO2011008C patent/NO2011008I2/no unknown
- 2011-07-08 FR FR11C0023C patent/FR11C0023I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289278B6 (cs) | Benzimidazolové deriváty s antihistaminickou aktivitou | |
| CA2100503C (en) | Piperidine derivatives of benzimidazole | |
| US6130235A (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| JP3048067B2 (ja) | 新規方法 | |
| EP1513826B1 (en) | New indolylpiperidine derivatives as potent antihistaminic and antiallergic agents | |
| US5019583A (en) | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics | |
| JP2944221B2 (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| US20030073699A1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| JP2000512646A (ja) | ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体 | |
| JP3060054B2 (ja) | ベンゾイミダゾールから誘導される非鎮静性抗ヒスタミン作用を有する新規化合物 | |
| KR100683454B1 (ko) | 항히스타민제 그리고 항알레르기제로서의 인돌일피페리딘유도체 | |
| JP2002541104A (ja) | ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤 | |
| CZ316497A3 (cs) | Nové heterocyklické sloučeniny | |
| US6054458A (en) | Heterocyclic compounds | |
| FI91748B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK167118B1 (da) | Substituerede benzylphthalazinonderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende derivaterne, samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| JP6585718B2 (ja) | 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| RU2418794C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И БЕНЗО[h]ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА H3 | |
| CZ46896A3 (en) | Anti-migraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and -pyrimidinyl piperazines | |
| JPH08151377A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| KR100494448B1 (ko) | 항히스타민활성을가지는신규한벤조이미다졸유도체 | |
| JP2573195B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| WO1991000275A1 (en) | Butane compounds or salts thereof and their medical uses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170604 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220604 |