NO313195B1 - Nye benzimidazolderivater med antihistaminaktivitet og farmasöytisk preparat inneholdende disse - Google Patents
Nye benzimidazolderivater med antihistaminaktivitet og farmasöytisk preparat inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO313195B1 NO313195B1 NO19972525A NO972525A NO313195B1 NO 313195 B1 NO313195 B1 NO 313195B1 NO 19972525 A NO19972525 A NO 19972525A NO 972525 A NO972525 A NO 972525A NO 313195 B1 NO313195 B1 NO 313195B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- antihistamine
- benzimidazole derivatives
- activity
- new
- Prior art date
Links
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims description 19
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims description 7
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical group N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UOUIKYFLNQXAFR-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;piperidine Chemical class C1CCNCC1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 UOUIKYFLNQXAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMALIQMLRXZLAU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-[1-(2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl]piperidin-1-yl]ethyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1CCN1CCC(C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CCO)CC1 RMALIQMLRXZLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NC2=CC=CC=C2N1 HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- -1 etc. Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000000306 qrs interval Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens formål
Foreliggende oppfinnelse angår nye benzimidazol-
derivater med H^-antihistaminaktivitet, og som mangler kardio-
toksiske virkninger.
Oppfinnelsens bakgrunn
Den kjente teknikk som er nærmest forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er spansk patent nr. 9201512 som be-
skriver en rekke piperidinbenzimidazolderivater med antihistamin-
og antiallergisk aktivitet med den generelle formel:
Hovedstrukturforskjellen mellom forbindelsene ifølge den
foreliggende oppfinnelse og forbindelsene i det nevnte patent er nærværet av oxygenerte funksjoner i fenylgruppesubstitusjonen.
En viktig farmakologisk egenskap er dessuten funnet for disse oxygenerte funksjoner, som i det vesentlige består i en virkningsselektivitet og tilveiebringer en farmakologisk profil som er forskjellig fra profilen til andre kjente antihistaminer.
De forbindelser som er beskrevet i den foreliggende oppfinnelse har en nesten utelukkende H^-antihistaminisk farmakologisk aktivitet og er derfor uten virkning på andre farmakolo-
giske reseptorer selv i doser som er meget høyere enn de tera-peutiske. På grunn av denne virkningsselektivitet er de verdi-
fulle instrumenter ved behandling av tilstander av allergisk type, spesielt at de kan anvendes ubegrenset av personer under hvilken som helst av samtidig medisinering, og når det gjelder pasienter med patologiske kardiosirkulerende forstyrrelser.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har lenge vært kjent at histamin spiller en meget
viktig rolle i sykdommer av allergisk type slik som allergisk rhinitt, konjuktivitet, neslefeber og astma. Antihistamin-forbindelser som virker på H-^-reseptorhistaminnivået er anvendbare for behandling av slike tilstander.
Første generasjons H^-antihistaminer hadde en rekke
uheldige virkninger, slik som engstelse og tørr munn, hvilket
resulterte fra dets virkning på sentralnervesystemet og de kolinergiske reseptorer.
Letingen etter molekyler som ikke ville krysse den hematoencefaliske barriere førte til erstatning av de tidlige antihistaminer ved en andre generasjons antihistaminer som overvant de bivirkninger som var forbundet med virkningen på sentralnervesystemet. Denne nye generasjon av antihistaminer, blant hvilke skal bemerkes på grunn av deres store anvendelse verden over, er terfenadin og astemizol, har nylig oppvist et negativt aspekt i form av farlige kardiovaskulære effekter, hvilket utvider QT-rommet og ventrikulær arytmi, hvilket har krevet at dets anvendelse må unngås i slike tilfeller der pasienten har en tendens til å lide av slike forstyrrelser eller når pasienten behandles med substanser som kan innvirke på stoffskiftet.
Forsøk på å oppnå' sikkerhet og effektive H^-antihistaminer har øket mange ganger i de senere år og denne forskning har resultert i mange nye patentsøknader som krever beskyttelse for farmasøytiske preparater for behandling av allergiske sykdommer og som inneholder antihistaminer som ikke har arytmo-geniske effekter, noe som er tilfellet med US patentsøknad nr. 924 156 (3/08/92) og internasjonal patentsøknad nr. 95/00480 (05/01/95).
Foreliggende oppfinnelse angår en gruppe nye forbindelser med benzimidazolstruktur som har kraftig, selektiv H^-antihistaminaktivitet, mangler aktivitet på sentralnervesystemet og på hjertekarsystemet.
Oppfinnelsen angår således nye benzimidazolderivater som er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvori Ri er hydrogen eller en kortkjedet hydrocarbongruppe slik som methyl, ethyl, isopropyl og cyklopropyl, og R2 er en gruppe
COOH, og deres syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer eller baser.
Forbindelser I kan hensiktsmessig fremstilles ved hydrolyse av benzimidazolene Ia med en mineralsyre slik som HCl eller H2S04.
De oppnådde, nye benzimidazoler I kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter ved behandling med egnede syrer eller baser.
Forbindelser med formel I har anvendbare, farmakologiske egenskaper. Spesielt er de kraftige H-^-antihistaminer. Denne aktivitet ble tydelig påvist in vitro ved blokkering av de histamin-induserte sammentrekninger i isolert marsvin-ileum (Magnus, Pfliigers, Arch. Ges. Physiol. , 102, 123 (1904); Arunlakshana, 0. og Schild, H.O. , Br.J. Pharmacol. 14, 48-58
(1959)) og in vivo ved evnen til å inhibere økningen av histamin-indusert hudkapillar permeabilitet hos rotter (Lefébvre, P., Salmon, J., Leconte and Cauwenberge, V.H., CR. Soc. Biol, 156, 183-186 (1962); Udaka, K., Takeuchi, Y. og Morat, H.Z., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 133, 1384-1387 (1970)). Således viste forbindelsen I (R^ = ethyl) seg å være en kraftig blandet H^-reseptorhistaminantagonist i marsvin-ileum, med beregnet pA2 = 7,98-8,10 og pD2" = 6,50. Denne samme forbindelse inhiberte in vivo økningen i kapillarpermea-bilitet hos rotter med en DE5Q nær 2 mg/kg p.o. I doser på 5 mg/kg p.o. bibeholdt den en signifikant aktivitet, over 50 %, i minst 6 timer. Disse forbindelser er meget selektive i deres farmakologiske virkning, og har ingen signifikant anticholinergisk aktivitet eller aktivitet på sentralnerve- og hjertekarsysternene. Forbindelse I (R^ = Et) er således ikke i stand til signifi
kant å antagonisere de acetylcholin-induserte sammentrekninger i isolert marsvin-ileum i 0,1 M konsentrasjoner og modifiserer ikke den spontane motoraktivitet hos rotter ved 100 mg/kg p.o.. Den samme forbindelse, administrert ved 20 mg/kg i.v., induse-rer dessuten ingen morfologisk ECG-forstyrrelse eller øker ikke QT-intervallet hos rotter.
Effekter på e1ektrokardiogrammet av antihistaminene alinastin og bilastin
Alinastin er en forbindelse som er representativ for EP patent 0 580 541.
Bilastin er en forbindelse som er representativ for foreliggende oppfinnelse.
Alinastin ble valgt fra gruppen av forbindelser angitt i EP 0 580 541 på grunn av dens kraftige antihistaminiske aktivitet og fravær av effekter på sentralnervesystemet (CNS). Ved tidspunktet for alinastinutviklingen ble imidlertid en alvorlig bieffekt observert i de markedsførte antihistaminer terfenadin og astemizol, bestående i nærvær av " torsades de points" i behandlede pasienter på grunn av EKG QTC-forlengelse i visse situasjoner og når andre medikamenter samtidig ble administrert. Tilbaketrekning av terfenadin og astemizol fra det farmasøytiske marked ble følgen av disse observasjoner. Effekten av alinastin på EKG med spesiell vekt på QTC-forlengelse ble studert. Resultatene av denne studie viste en klar effekt av alinastin på EKG med QTC-forlengelse ved en dose på 0,5 mg/kg. Følgelig ble utviklingen av dette produkt avbrutt.
Bilastin er en forbindelse som utgjør en del av en ny serie av nye molekyler med kraftig antihistaminisk aktivitet, og ble utvalgt for ytterligere utvikling. Som en del av studiene utført for å bestemme dens farmakologiske profil ble effekten på EKG bestemt. Overraskende forårsaket bilastin ingen effekt på EKG selv ved slik høy intravenøs dose som 2 0 mg/kg, med ingen forlengelse av QTC-intervallet.
Materialer og metoder
Wistar hannrotter som veide 180-230 g og var fastet 16-20 timer før utprøvningen, ble anvendt i en vilkårlig utforming. Rottene ble bedøvet med uretan (1,25 g/kg i.p.). Trakéa og høyre lårvene ble kanylert under anvendelse av standardmetoder for å lette spontan respirasjon og for legemiddeladministrering. For EKG-registrering (Lead II) ble tre fargenålelektroder implantert subkutant og deretter koblet til EKG-modul (Hugo Sachs Elektronik, type 571). EKG-signalet ble visualisert via et Hitachi oscilloskop og ble registrert i en 2-kanals Watanabe WR3310-skriver til 250 mm/min arkhastighet. Kroppstemperatur gjennom utprøvningen var 36,5 °C-37,5 °C. Når alle EKG-parametre og hjertehastighet (HR) var stabilisert (grunnlinjeverdier), ble de undersøkte legemidler eller deres bærere injisert i bolus. Alinastin ble oppløst i en blanding av vinsyre 0,1 mol/l og PEG 300 (65:35). Bilastin ble oppløst i vinsyre 0,1 mol/l. Det injiserte volum for alle doser av begge produkter var 2 ml/kg. For å bestemme effekten av behandlingene ble et nytt EKG nedtegnet ved 30 s og 1, 5, 10 og 15 eller 20 min etter administrering. De etterfølgende parametre ble målt i hver rotte: HR- og QT-, PR- og QRS-intervaller (ms). QTc ble beregnet ved korrigering av QT-intervallverdien ved anvendelse av van Water-formelen. En middelverdi på 2-5 rotter ble anvendt for hver undersøkte dose. Den statistiske parede Students test ble anvendt for å sammenligne verdier etter behandling i forhold til grunnlinjeverdien.
Resultater
Sammendragstabellene (effekter på HR og QTc) er gitt nedenfor. De erholdte data for kinidin (anvendt som et referanselegemiddel for å måle QTc-forlengelse) er innbefattet.
Konklusj oner
Bilastin modifiserte ikke elektrokardiografisk-målt hjertehastighet (HR) og QTc-intervallet når det ble administrert i doser på 10 og 20 mg/kg i.v. til bedøvede rotter. Forand-ringene mot grunnlinjeverdiene var ikke signifikante og var parallelle med de som ble registrert i dyrene behandlet med bæreren.
Alinastin fremkalte signifikante forandringer i HR- og QTc-intervallet ved alle de utprøvde doser. HR-grunnlinjeverdien ble signifikant redusert på en doseavhengig måte fra den lavere dose (0,5 mg/kg i.v.). På samme måte ble QTc-grunnlinjeverdien uttrykt i millisekunder, signifikant forøkt (QTc-forlengelse) ved alle doser. Når alinastin ble administrert ved 5 mg/kg i.v. doser, oppsto derfor dype og hurtige elektrokardiografiske forandringer som fremkalte død hos alle rotter.
Hovedeffekten av kinidin var en signifikant og forbigående økning av QTc-intervall (QTc-forlengelse) og ble registrert fra 1 mg/kg i.v. dose.
I betraktning av deres nyttige farmakologiske, anti-histamin- og antiallergiske egenskaper kan de forbindelser som er beskrevet i foreliggende oppfinnelse tilsettes til mange farmasøytiske former for senere å administreres oralt, topisk, injiserbart og rektalt. Orale preparater fremstilles ved å blande en antihistaminisk mengde av ett av produktene som er beskrevet i den foreliggende oppfinnelse intimt med bindemiddel slik som laktose, cellulose, talkum og lignende for tabletter eller kapsler, eller vann, glykoler, alkoholer, oljer og lignende for siruper, løsninger og suspensjoner. Topisk admini-strasjon kan foretas i form av kremer, salver, geler, løsninger og transkutane plastere, ved å anvende midler slik som vaselin, polyethylenglykoler osv. som en bærer. I preparatet for injiserbare produkter vil bindemidlet minst delvis være sterilisert vann, selv om andre bindemidler, slik som salt-løsninger, glukoseløsninger osv., eller blandinger derav, kan tilsettes for å øke løseligheten.
De detaljerte eksempler nedenfor illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel
a) Fremstilling av 1-( 2- ethoxyethyl)- 2-[ 1-( 2-( 4-( 1-( 4, 4- di-methyl- A2- oxazolin- 2- yl)- 1-( methylethyl) fenyl) ethyl) piperidin- 4-yl]- lH- benzimidazol ( Ia, Ri = Et)
3,57 g natriumcarbonat ble tilsatt til en suspensjon av 14 g 2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A 2-oxazolin-2-yl)-1-methylethyl)-fenyl)ethyl-p-toluen-sulfonat og 6,78 g 2-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol i 60 ml DMF og den resulterende suspensjon ble oppvarmet til 80° C i 14 timer. DMF ble konsentrert og reak-sjonsmassen ble helt på vann/is, hvorpå det krystalliserte et faststoff som ble filtrert, vasket med vann og tørket ved 50° C for å gi 10 g 2-[ i- (2- (4-<L- (4 , 4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl)-1-methylethyl)fenyl)ethyl)piperidin-4-yl]lH-benzimidazol.
Det resulterende faststoff ble oppløst i 25 ml DMF og 1,2 g natriumhydrid i 60 % oljesuspensjon ble tilsatt til dette.
Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og 2,44 g 2-klorethylethylether ble tilsatt. Reaksjons-massen ble oppvarmet ved 80° C i 16 timer, avkjølt, helt på vann/is, ble ekstrahert med ether og vasket med vann og med mettet natriumkloridløsning. Etherløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi 11,2 g l-(2-ethoxyethyl)-2-[1- (2-(4-(1-(4,4-dimethyl-A2-oxazolin-2-yl) -1-methylethyl)fenyl)ethyl)-— piperidin-4-yl]-lH-benzimidazol.
Sm.p. 98 - 100° C (ethanol).
RMN-'H (CDC1,), 6: 1,1 (t, 3H); 1,3 (s, 6H); 1,5 (s, 6H), 1,9 (m, 2H);
2,1 (m, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,1 (d, 2H); 3,4 (c,
2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,7-7,8 (m,
1H).
RMN-"C (CDClj), 6: 14,96; 27,38; 28,15; 31,06; 33,10; 34,53; 40,18;
43,60; 53,71; 60,46; 66,74; 66,83; 68,59; 79,14; 109,09; 119,41;
121/71; 121,88; 125,30; 128,73; 134,78; 138,72; 142,72; 143,04; 158,41
og 177,70.
b) Fremstilling av 2 -[ 4-( 2 -( 4-( r-( 2- hydroxyethyl) benzimidazol- 2 - yl) piperidin- l- yl) ethyl) fenyl]- 2- methylpropansyre (If)
5 g l-[2-hydroxyethyl)-2-[l-(2-(4-(l-(4,4-dimethyl-A 2-oxazolxn-2-yl)-1-methylethyl)fenyl)ethyl) piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol (le) ble oppløst i 45 ml 3N HC1 og tilbakeløps-kjøling i 1 time. Denne ble gitt en basisk pH med 50 % NaOH og 20 ml ethylenglykol ble tilsatt. Denne ble oppvarmet til 190°C
i 3 timer med samtidig destillasjon og så konsentrert i vakuum.
Vann ble tilsatt og ble ekstrahert med ether. Det vandige sjikt ble bragt til pH 7 med fortynnet HC1, mettet med natriumklorid og ekstrahert med n-butanol. Etherekstraktet ble tørket og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert i aceton/methanol under dannelse av 2,7 g 2-[4-(2-(4-(1- (2-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl]-2-methylpropansyre.
Sm.p.: 218° C (nedbrytes)
RMN-'H (CDCI3X 6: 1,4 (sr 6H); 2,0-2,1 (m: 4H); 2,7-2,9 (m, 4H): 2,9-
3.1 (t, 2H) ; 3,2-3,5 (m, 3H): 3,7 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,1-
7.2 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,4-7,5 (m, 1H).
Claims (3)
1. Nye benzimidazolderivater, karakterisert ved at de har formelen:
hvori Rx er hydrogen eller en kortkjedet hydrocarbongruppe slik som methyl, ethyl, isopropyl og cyklopropyl, og R2 er en gruppe COOH, og deres syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer eller baser.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-[4-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl]-2-methylpropansyre eller et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Et farmasøytisk antihistaminpreparat, karakterisert ved at det som antihistamin-stoff inneholder en effektiv mengde av en av forbindelsene ifølge krav 1-2 som aktiv bestanddel, blandet med ett eller flere bindemidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09601236A ES2124167B1 (es) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO972525D0 NO972525D0 (no) | 1997-06-03 |
| NO972525L NO972525L (no) | 1997-12-05 |
| NO313195B1 true NO313195B1 (no) | 2002-08-26 |
Family
ID=8295035
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19972525A NO313195B1 (no) | 1996-06-04 | 1997-06-03 | Nye benzimidazolderivater med antihistaminaktivitet og farmasöytisk preparat inneholdende disse |
| NO2011008C NO2011008I2 (no) | 1996-06-04 | 2011-05-24 | Bilastine eller et addisjonssalt derav |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2011008C NO2011008I2 (no) | 1996-06-04 | 2011-05-24 | Bilastine eller et addisjonssalt derav |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5877187A (no) |
| EP (1) | EP0818454B1 (no) |
| JP (1) | JP4218991B2 (no) |
| CN (1) | CN1105716C (no) |
| AR (1) | AR008386A1 (no) |
| AT (1) | ATE264317T1 (no) |
| AU (1) | AU725700B2 (no) |
| BR (1) | BR9703276A (no) |
| CA (1) | CA2206754C (no) |
| CZ (1) | CZ289278B6 (no) |
| DE (2) | DE122011000006I1 (no) |
| DK (1) | DK0818454T3 (no) |
| ES (1) | ES2124167B1 (no) |
| FR (1) | FR11C0023I2 (no) |
| HR (1) | HRP970307B1 (no) |
| HU (1) | HU227598B1 (no) |
| IN (1) | IN186319B (no) |
| LU (1) | LU91798I2 (no) |
| MX (1) | MXPA97004127A (no) |
| NO (2) | NO313195B1 (no) |
| PL (1) | PL188908B1 (no) |
| PT (1) | PT818454E (no) |
| RU (1) | RU2182150C2 (no) |
| SI (1) | SI0818454T1 (no) |
| TR (1) | TR199700464A2 (no) |
| TW (1) | TW438794B (no) |
| ZA (1) | ZA974893B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9911752A (pt) | 1998-07-01 | 2001-04-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agente de regulagem da função do receptor relacionado com a retinóide, derivados de oxazol, de imidazol e de tiazol, composto, processo para regular uma função de receptor relacionado com a retinóide, e, uso de um derivado |
| DE59908600D1 (de) | 1998-11-27 | 2004-03-25 | Abbott Gmbh & Co Kg | Substituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren |
| ES2151442B1 (es) * | 1999-01-11 | 2001-07-01 | Espanola Prod Quimicos | Nuevo derivado del bencenoetanol. |
| US6826561B2 (en) | 2000-05-22 | 2004-11-30 | Broadcom Corporation | Method and apparatus for performing a binary search on an expanded tree |
| SI1505066T1 (sl) * | 2002-04-19 | 2007-04-30 | Faes Farma Sa | Polimorf 4-(2-(4-(1-(2-etoksietil)-1h-benzimidazol-2-il) -1-piperidinil)-alfa, alfa-dimetil-benzenocetne kisline |
| US20070188330A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-16 | Morhard Robert C | System and method for detecting, monitoring, tracking and identifying explosive materials using ID marks |
| US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
| WO2009102155A2 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Yuhan Corporation | Process for preparation of 2-methyl-2´-phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds |
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| CN102675101B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-01-29 | 王蕾 | 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法 |
| CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2018-10-24 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
| EP2969019A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Hercules Incorporated | Composition and method of producing personal care compositions with improved deposition properties |
| CN103214455B (zh) * | 2013-03-30 | 2018-08-31 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
| CN103214454A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀晶型及制备方法 |
| WO2014188453A2 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Msn Laboratories Private Limited | Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid |
| CN103351380B (zh) * | 2013-06-30 | 2019-01-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种制备比拉斯汀的方法 |
| CN104447683A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种稳定的比拉斯汀化合物 |
| CN103896915A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-07-02 | 中国药科大学 | 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| EP3040334A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Faes Farma, S.A. | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents |
| CN106349214B (zh) * | 2015-07-13 | 2020-11-03 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| CN107849007A (zh) * | 2015-07-24 | 2018-03-27 | 乌奎玛公司 | 比拉斯汀的晶型及其制备方法 |
| CN105272977A (zh) * | 2015-09-19 | 2016-01-27 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种制备比拉斯汀中间体的方法 |
| EP3170817A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Co-crystals of benzimidazole compounds |
| EP3170816A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Supersaturated compositions of benzimidazole compounds |
| WO2017167949A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Krka, D.D., Novo Mesto | Crystalline forms of bilastine |
| EP3452462A4 (en) * | 2016-05-05 | 2019-10-23 | MSN Laboratories Private Limited, R&D Center | SOLID STATE FORMS OF 2- [4- (2- {4- [1- (2-ETHOXYETHYL) -1H-BENZIMIDAZOL-2-YL] -1-PIPERIDINYL} ETHYL) PHENYL] -2-METHYLPROPANOIC ACID AND PREPARATION METHOD THEREOF |
| CN107365298A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-11-21 | 罗欣生物科技（上海）有限公司 | 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法 |
| CN109456316A (zh) * | 2017-09-06 | 2019-03-12 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| ES2813561T3 (es) | 2017-09-07 | 2021-03-24 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende bilastina |
| SG11202003384XA (en) | 2017-10-16 | 2020-05-28 | Faes Farma Sa | Aqueous compositions comprising bilastine and mometasone |
| EP3470062B1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-28 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate |
| ES2864176T3 (es) | 2017-12-18 | 2021-10-13 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende la forma 3 de bilastina y una carga soluble en agua |
| SI3740191T1 (sl) | 2018-01-18 | 2021-09-30 | Faes Farma, S.A. | Očesna sestava, obsegajoča bilastin, beta ciklodekstrin in vsaj eno želirno sredstvo |
| CN109081827A (zh) * | 2018-11-06 | 2018-12-25 | 北京天弘天达医药科技股份有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法及应用 |
| EP3725298A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-10-21 | Faes Farma, S.A. | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine |
| WO2022023463A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-03 | Faes Farma, S.A. | Decongestant drug delivery system |
| CN112110893A (zh) * | 2020-10-28 | 2020-12-22 | 山东齐环医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
| WO2022106923A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
| EP4267109A1 (en) | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Noucor Health S.A. | A non-micronized bilastine composition |
| WO2023156559A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Faes Farma, S.A. | Bilastine composition for once-daily parenteral administration |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| GB2284351B (en) * | 1992-08-03 | 1996-11-27 | Sepracor Inc | Terfenadine metabolites and their optically pure isomers for treating allergic disorders |
| CA2362337C (en) * | 1993-06-25 | 2005-08-02 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives |
-
1996
- 1996-06-04 ES ES09601236A patent/ES2124167B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-03 NO NO19972525A patent/NO313195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 DE DE122011000006C patent/DE122011000006I1/de active Pending
- 1997-06-03 AU AU24672/97A patent/AU725700B2/en not_active Expired
- 1997-06-03 DK DK97500099T patent/DK0818454T3/da active
- 1997-06-03 PT PT97500099T patent/PT818454E/pt unknown
- 1997-06-03 SI SI9730652T patent/SI0818454T1/xx unknown
- 1997-06-03 DE DE69728608T patent/DE69728608T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 ZA ZA9704893A patent/ZA974893B/xx unknown
- 1997-06-03 AT AT97500099T patent/ATE264317T1/de active
- 1997-06-03 CA CA002206754A patent/CA2206754C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 RU RU97108980/04A patent/RU2182150C2/ru active
- 1997-06-03 HR HR970307A patent/HRP970307B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 EP EP97500099A patent/EP0818454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 MX MXPA97004127A patent/MXPA97004127A/es active IP Right Grant
- 1997-06-04 US US08/868,743 patent/US5877187A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 CZ CZ19971723A patent/CZ289278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 PL PL97320358A patent/PL188908B1/pl unknown
- 1997-06-04 HU HU9700997A patent/HU227598B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-04 IN IN1498DE1997 patent/IN186319B/en unknown
- 1997-06-04 JP JP16201097A patent/JP4218991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 BR BR9703276-0A patent/BR9703276A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 CN CN97114905A patent/CN1105716C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 TR TR97/00464A patent/TR199700464A2/xx unknown
- 1997-06-05 AR ARP970102441A patent/AR008386A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-22 TW TW086110371A patent/TW438794B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-22 LU LU91798C patent/LU91798I2/fr unknown
- 2011-05-24 NO NO2011008C patent/NO2011008I2/no unknown
- 2011-07-08 FR FR11C0023C patent/FR11C0023I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313195B1 (no) | Nye benzimidazolderivater med antihistaminaktivitet og farmasöytisk preparat inneholdende disse | |
| DE60303381T2 (de) | Neue indolylpiperidin-derivate als potente antihistaminische und antiallergische mittel | |
| DE3005948C2 (no) | ||
| EP1194410B1 (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| US5070087A (en) | Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents | |
| US20040044004A1 (en) | Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine | |
| TW419477B (en) | Diphenylmethylene piperidine derivatives | |
| EP2108648A1 (de) | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE60008239T2 (de) | Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel | |
| US5670509A (en) | Tocolytic oxytocin receptor antagonists | |
| CN114014796A (zh) | 一类依巴斯汀的盐及其制备方法和应用 | |
| US6391890B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| DK167118B1 (da) | Substituerede benzylphthalazinonderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende derivaterne, samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| DE2652201A1 (de) | Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| US5292745A (en) | Use of 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as free radical scavengers | |
| IE59434B1 (en) | n-substituted diphenylpiperidines | |
| DE60009287T2 (de) | Neuartige isoquinolin-derivate oder salze davon | |
| US5028616A (en) | N-benzylpiperidine amides | |
| DE60118434T2 (de) | Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel | |
| US5525600A (en) | (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides | |
| HU193719B (en) | Process for producing antiarrithmic aryloxy-6-/aminoalkyl/-1-pirrolidine- and piperidine-carboxylic acids | |
| AU8714991A (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| DD296923A5 (de) | Piperidinylbenzimidazoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeperate | |
| DE2734270C2 (no) | ||
| US5053413A (en) | N-benzylpiperidineisoindolinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: ZILAS; NAT. REG. NO/DATE: 09-6621 20110413; FIRST REG. NO/DATE: IS/1/10/002/01 20100923 Spc suppl protection certif: 2011008 Filing date: 20110524 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: ZILAS; NAT. REG. NO/DATE: 09-6621 20110413; FIRST REG. NO/DATE: IS/1/10/002/01 20100923 Spc suppl protection certif: 2011008 Filing date: 20110524 Extension date: 20220603 |
|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 2011008 |