HU227598B1 - Benzimidazole derivatives and antihistaminic pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Benzimidazole derivatives and antihistaminic pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227598B1 HU227598B1 HU9700997A HUP9700997A HU227598B1 HU 227598 B1 HU227598 B1 HU 227598B1 HU 9700997 A HU9700997 A HU 9700997A HU P9700997 A HUP9700997 A HU P9700997A HU 227598 B1 HU227598 B1 HU 227598B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl
- pharmaceutically acceptable
- addition salts
- base
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims description 12
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims description 8
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JBJUUEWWQLMAJH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCOCC)C=NC2=C1 JBJUUEWWQLMAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 claims 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 claims 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 0 *C1C**(*)CC1 Chemical compound *C1C**(*)CC1 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NC2=CC=CC=C2N1 HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000678 Mycotoxin Toxicity 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003286 arthritogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány az (I) általános képletű, antihisztamin hatású vegyületekre, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható savakkal és bázisokkal alkotott addíciós sóira, valamint ezeket a vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítményre vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom; vagy 1-3 szénatomos szénhidrogéncsoport, így metil-, etil-, izopropil-, ciklopropil- vagy vinilcsoport; és
R2 jelentése -CH2OH, -COOH, -COORg általános képletű csoport vagy 4,4- -dimetil-2-oxazolinil-csoport, ahol Rg jelentése
1-3 szénatomos alkil- csoport, vagy 4,4-dimetil-2-oxazolinil-csoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
A leírásban közük a vegyületek előállítási eljárását is. A találmány szerinti vegyületek igen erős, szelektív H1-antihisztamin hatást és antiallergiás hatást fejtenek ki, és különleges előnyük, hogy számos más antihisztamin központi idegrendszeri és kardiovaszkuláris rendszeren előidézett káros mellékhatásaitól mentesek.
N
OR)
MC0AUA9 ALANAUL.
4. M « « ♦
X · # * » *♦ * *
9f * * * * ♦
ÁNTffllSZTAMíN HATÁSÚ BEHZIMÍHAZOLSZÁHMAZÉKOK £& tUfWk^T tmw«A
A találmány olyan új beazinüdazolszármazékokra vonatkozik, amelyek Hrantihí-sztamin hatásúak, kardiotoxikus (szívre káros) hatásoktól azonban mentesek.
.A. találmány szerinti vegyüietekhez - a technika jelenlegi állása szerint - legközelebb álló vegyuleíekel a 9 201 512 számú spanyol szabadatok leírásban közük, ahol számos anuhisztamin és antiallergiás hatású (1) általános képletű' píperidín-benzimidazol származékot ismertetnek,
A jelen találmány szerinti vegyületek és a fentebb idézett szabadalmi leírás vegyületei között a legnagyobb szerkezeti különbség a fenilcsoportot szubsztituáló oxígéntartahnú funkciós csoportok jelenléte. Azt találtuk továbbá, hogy ezen oxigéntartalmú funkciós csoportoknak lényeges famiakofőr jellegük van, ami lényegében hatásuk szelektivitásában áll, és más, ismert antíhisztamtookétől eltérő farmakológia! profilt biztosít. Az ezen találmányban közölt vegyületek csaknem kizárólag Hrantihiszíamin farmakológiái hatást mutatnak, más farmakológia! receptorokra tehát nem fejtenek ki hatást még a terápiás dózisoknál jóval magasabb adagokban sem. Hatásuk ezen szelektivitása következtében ezek az értékes hatóanyagok felhasználhatók allergiás típusú állapotok kezelésében, különösen azért, mert szelektivitásuk lehetővé teszi korlátlan alkalmazásukat más, egyidejű orvosi kezelésben részesülő egyéneken; valamint olyan betegek esetében is, akik patológiás kardíovaszkuláris (szív- és keringési) zavarokban szenvedRégóta ismeretes, hogy a hisztamin igen fontos szerepet játszik allergiás típusú megbetegedések, például az allergiás orrnyálkahártyagyulladás,
85894-7643x4 TEL/kov ·» X kötőhártyagyulladás, csalánkiütés és asztma eseteiben: az ilyen kóros állapótok kezelésére a Hphisztamin-receptorra balé antihisztamin vegyületek alkalmazhatók.
Az első generációs H.rant&isztanünok számok káros mellékhatást mutattak: például· csillapítást és szájszárazságot okoztak, ami központi idegrendszerre és a j-g recept ett
e.
Olyan molekulák kutatása, amelyek a vér-agy-gátat nem lépik át, második generációja által, ez. utóbbiak a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk következtében fellépő mellékhatásokat kiküszöbölték. Az antihiszt&miüöknak ez az új generációja - közöttük figyelemre méltó a terfenadin és az asztemizol világszerte elterjedt használatuk következtében - újabban negatív megítélést kapott veszélyes kardiovaszkulárís hatásai miatt (a QT köz megnyúlása; kamrai arritmia); ez megkövetelte alkalmazásának elkerülését az esete ios az ilyen zavarokra, vagy ha olvan anyagokkal kezelik, amelyek metabolízmusát zav;
Az utóbbi években megsokszorozódtak a biztonságos és hatékony ,Hr -antihisztaminok megvalósítására irányuló törekvések. Ez a kutatás számos új szabadalmi bejelentést eredményezett, amelyekben antifeisztaminokat tartalmazó gyógyászati készítményeket igényelnek allergiás megbetegedések kezelésére arritmogén hatások nélkül: ilyenek például a 924 156 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (1992. augusztus 3., számon), valamint a 95/ÖÖ48Ö számon közzétett nemzetközi P€T szabadalmi bejelentés (1995. január 5.).
A jelen találmány új, benzimidazol szerkezetű vegyületek csoportjára vonatkozik, amelyek erős és szelektív Hrantihisztamin hatással rendelkeznek, és sem a központi idegrendszerre, sem a kardiovaszkulárís rendszerre (a szívre és a vérkeringésre) nem fejtenek ki hatást.
φ <. Λ X ♦ Φ * « « « **♦Φ ♦ * <Φ ♦ * *»
- 3 Mindezek alapján a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható savakkal vagy bázisokkal képzett addiciós sőt, ahol a képletben
Rt jelentése hidrogénatom.; vagy^vM-szénláseé·- szénhidrogéncsoport (^4τθ^ο«044θύορο^-ρόΐ44η1^οηί-, etil-, izopropil-, cikloproptl· vagy vinilosoport; és ,R2 jelentése -CIí20íí, COOH, COOR3 általános képletü csoport; vagy
4,4~άήη«ΙίΙ-2-οχ»ζοίίη11-ο«οροΓύ ahol R3 a fentiekben definiált, rövid szénláncű alkilcsoport í
Olyan (I) általános képletül vegyületek, ahol R= jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R2 jelentése 4,4-dimetÍl~2~oxazoliníl-esoport, célszerűen előállíthatok úgy, hogy a 2~(4-píperidínil)-l.H-benzimídazolt N-alkilezö reakcióba visszük egy (fii) általános képletü alkilezőszerrel - amelyben X nukleofil szubsztitúdós reakció szempontjából megfelelő, kilépd csoport, például klór-, bróm-, jődatom, R4SO2, R2SÖ3 csoport - valamilyen szervetlen bázis, így alkálifém-karbonát vagy alkálifém-faídrogén-karbonát jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben; majd az így kapott (IV) általános képletü benzrmidazolszánnazékot. további X-alkílezo reakciónak vetjük alá egy XCH2CH2OR1 általános képletü éterrel - ahol X jelentése a fenti, és R? jelentése rövid szén^nemszénbídrögencsoport, pétóaukmetíl-, etil-, izopropll~, ciklopropil-, vmilcsoport - valamilyen hidrid vagy alkálifém-karbonát jelenlétében.
így (la) általános képletü vegyöleíekhez jutunk. A fenti reakciósod az A) reakctőváziatban mutatjuk be.
Olyan (I) általános képletü vegyifieteket, ahol Rj jelentése-rövid szénV’VSwíS láncú' alkilcsoport, és R? karboxílcsoportot jelent, célszerűen az (la) általános képletü benznnídazobzármazékök ásványi savval, így sósavval vagy ♦ * *
Κ ♦ Φ * kénsavval végzett hidrolízisével állíthatunk elő. Ezt a B) reakeíőváziat szemlélteti, s így az (Ib) általános képletű vegyietekhez, ok az (I) ál büesoportot és R,“COOR, csoportot jelent - ahol K5 jelentése -rövid szénképletű vegyöletek, ahol R.{ .^öviá szénUncü a kilesoportot és R2“COOR3 csoportot jelent - ahol R3 j< lánetrulkilcsoport - az (la) általános képletű benzimidazolszánnazékok R3OS általános képletű alkoholos oldószer jelenlétében végzett savas hidrolízisével készíthetők, az áíészterezés szempontjából megfelelő körűiméΛ nyék között. E reakciót a C) reaketővázlatban szemléltetjük, így az (íc) állt ven
az (I) általános képiéin vegyöletek, ahol R> rövid' szét t, és R2 CH2O-H csoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy ;) általános képletű vegyűletet alkalmas redukáíószerrel, péllínium-faidriddel redukálunk. Ezt a reakciómat a D) reakeióvázbt szemlélteti, így (Id) általános képletű vegyületeket kapunk.
Olyan (I) általános képletű vegyöletek, ahol R} jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése 4,4-dimetil-2-oxazonnil-csoport, előállíthatok úgy, hogy egy (IV) képletű benzhnidazolszánnazékot valamilyen hidrid vagy al~ -ecetsav-etil-észterrel alkilezve (V) képésztert Iául htium-alumínium-hidriddel redukálunk. így (le) képletű vegyöíethez jutunk. E reakcióutat illusztrálja az E) reakcióvázlat
Azt az (Ϊ) általános képletű vegyűletet, amelyben R5 hidrogénatomot, és R2 karboxilesoportot jelent, célszemen készíthetjük az (le) képletű vegyüld ásványi savas, például sősavas vagy kénsavas hidrolízisével. így (If) képletű vegyűletet kapunk. E reakciót az F) reakeíőváziat mutatja be.
Az így kapott (I) általános képletű új benzimidazolszánnazékok megsavakkal vagy ház gyógyászati sze ható sóikká alakíthatók.
**«« ♦ ♦♦
Az (I) általános képletű vegyüleiek hasznos fannakológíai tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbről, e vegyületek hatásos Hj-antihisztaminok. Ezt a. hatást világosan igazoltuk ú? vríro körülmények között a tengerimalac izolált íleumának hisztamínnal előidézett összehúzódásának a gátlásával [Magnus és munkatársai; Arch, Ges. Physiol. 102, 123 (1904); O. Amnlakshana és H.O. Sehild: Br. J, Phannacok, 14, 48-58 (1959)]; valamint ín vívó körülmények között a találmány szerinti vegyületek: azon képességével, hogy gátolják patkányokon a hisztamínnal előidézett bőrkapiliáris-permeabílítás növekedését (P, Leiekre és munkatársai: C. R. Soe.
Med., 133, 1384-1387 < 1970)t így az (Ib) képleíű vegyület - ahol R} etilcsoportot jelent - a tengerimalac Íleumának .¾-receptorával szemben hatásos vegyes antagonistának bizonyult: számított pA2 értéke 7,98-8,10, pD2 értéke 6,50. Ugyanez a vegyület patkányon in vivő körülmények között a kapilláris permeabilitás növekedését körülbelül 2 nig/kg orális ED50 értékkel gátolta. 5 mg/kg orális dózis után jelentős hatását (50 %-os növekedéssel) legalább 6 órán át megtartotta.
£ vegyületek farmakológia! hatásuk szempontjából igen szelektívek: sem jelentős antikolinerg hatást, sem a központi idegrendszerre vagy kardiovaszkuláris rendszerre kifejtett jelentős hatást nem mutatnak, így például a fenti (íb) képlete vegyület - ahol R< etilcsoportot jelent - nem antagonizálja jelentősen az izolált tengerimalac-ileum aeetil-kolinnal előidézett összehúzódását 0,1 mol/I koncentrációban; 100 mg/kg orális adagolása után a patkány spontán motoros aktivitását nem módosítja; továbbá ugyanez a vegyület 20 mg/kg mennyiségben intravénásán adagolva morfológiai jellegű 'EKG zavart nem vált ki, és patkányok a QT intervallumot nem növeli.
« φφ « φ «♦•'φ
ΦΦΧ* *
Tekintettel hasznos farmakológiai, annhisztamin és antiallergiás sajáta találmány szerinti vegyülitek számos gyögyszertonnavá ala o amelyek orálisan, topikusan (helyileg), injekciós úton vagy végbélen át adagolhatók. Az orális készítmények úgy állíthatók elő, hogv a vegyületek anübísztamm hatás céliára hatásos mennyiségét. viv« így iettak vagy' ilák esetében iaklőz, cellulóz, talfeim és hasonlók alkalmazásával; vagy szirupok, oldatok és szuszpenziők kialakítása során vízzel, glíkolökkal, alkoholokkal, olajokkal és hasonló segédanyagokkal foensőleg Összekeverjük. A topikus adagolást krémekkel, kenőcsökkel, gélekkel, oldatokkal és a bőrön áthaladást biztosító tapaszokkal végezhetjük, például vivőanyagként vazelin vagy polietilénglikolok alkalmazásával. Injekciós készítményekben a vivőanyag legalább igen nagy részében steril!víz
tova
glükózoldat,, vagy ezek keverékei adhatók az oldhatóság növelésére.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
eol~A~~öxazoim-2
R, Éti eleál14 g 2-{4-[l-(4,4-dimetil-áJ!'-oxazoIin-2-iI)-l-{metíí-etil)-fenil]-etil}-pIH-benzmüdazol 6C
-toíuoiszuifonát és 6,78 g 2~(4·
-fór-mamiddal (DMF) készült szus adunk, és az így kapott szuszpenziót 14 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezután a DME-ot bepároljuk, és a reakciótömeget víz és jég keverékére öntjük. A kikristályosodott, szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, 50 °C~on ín-2-11)-1 -(r
3,57 g nátrium-karbonátot szárítjuk, s így 10 g 2-{ l-[2-(4-[l-(4,4-dünetiÍ~A<'-oj ~etil)-íemí]-etil}-piperíd in -4-í 1]} *<«»«. * <·-·%} Αζ&Ϋ / szilárd termeket 25 mi DMF-han oldjuk, és őö(%~os olajos sz
1,2 g nátrium-faidridet adunk hozzá. Áz így kapott szuszpenzíót szobahőmérsékleten 2 órán át levegők, majd 2,44 g 2~(klór~etíl)~etil~étert adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órás át 80 °€~on melegítjük, majd lehűtjük, jég és víz keverékére Öntjük, éterrel extraháijuk, és az éferes fázist vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk:. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva 11,2 g 1 ~(2~etoxí-etil)~2-{ 1 -[2-{4-(1-(4,4-dimetil-Áz-öxazöiis-2-il)~l-(méíál-etíl)-fenil]-etíí}-piperídin-4-n]}-lfí-benzimídazolfeoz jutunk, olvadáspont: 98-100 °C (etanolból áxkristályosítva).
NMR (CDCy § (ppm): 1,1 (t, 3H), 1,3 (s, 6H), 1,5 (s, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 4S), 2,ő (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,1 {d, 2H), 3,4 (c, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,7-7,8 (m, 1H).
C-NMR (CDCy δ (ppm): 14,96, 27,38, 28,15, 31,06, 33,10, 34,53, 40,18, 43,60, 53,71, 60,46,66,74,66,83, 68,59, 79,14, 109,09, 119,41, 121,71, 121,88, 125,30, 128,73, 134,78, 138,72, 142,72, 143,04, 158,41, 177,70.
,72 a (It íu M2-etöxizolm-2-il)-1 -(metil-e
-2-{ 1-(2-(4-(1 -(4,4-dimetíl-Á -oxandin-4-ilj}~lH~benzímidazol és 170 ml 3n sósav oldatát egy órán át vísszafolyaíő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és p.H-értékét 50' %»os nátrium-hidrnxid-oldattal 7~re állítjuk.. Áz oldatot n-butasoííal extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk.
A maradékhoz 30 ml metanolt és ml 50(%-os nátronlügot adunk, és 30 percig vísszaíolyató hűtő alatt forraljuk. A metanolt ledesztiliáljuk, és a maradékhoz teljes oldódásig vizet *Λ W*»« ·» φ β « ί $ « * * ♦ » * « ♦ « « ««♦ χ ♦ * ♦ -»·«· ♦* ··' '♦ ** bH' ,·· .adunk. Ezt az oldatot éterrel exíxaháljuk, a vizes fázist 2<^%-os sósawa 7-re állítjuk, és konyhasóval telítjük. Szilárd tennék csapódik ki, amelyet szűrünk, vízzel ismételten mossuk, és. vákuumszántúban 5G °C-on szárítjuk. így 3,5 g 2-{4~[2-{4~[l-(2-etoxi~etil)~benzimidazol-2-il]~plperidín-l~
41} -etil
-propánsavat kap r: 199-201 °C.
Ük-NMR. (DMSO-d€) $ (ppm): 1,0 (t, 3H), 1,4 (s, 6H), 1,8 (m, 4H), 2,
2H), 2,5 (t, 2H), 2,7 (t, 2K), 3,0 (m, 3H), 3,3 (c, 2H), 3,6 (ζ 2H), 4,4 ,2 (m, (t, 2H), 7,0-7,3 (m,
7,4-7,6 (m,
1: 14,90, 26,59, 30,97, 32,22, 33,39, 43,(
45,50, 53,08, 60,05, 65,70, 68,43, 110,18, 118,40, 121,16, 1.21,35, 125,47, 128,42, 134,72, 138,33, 142,29, 143,03, 158,60, 177,87.
nll} -2-mefil-propánsav-efil-ész
MVOTVeeWWMWm'MVW'mMMMIIWM'MMMMMUMMMMeeeMMtoeMewWeiMWWeevewVVWMNmMMMe eíoal
1.0 g 1 -(2~eto.xi~etíl)-2- {1~[2- {4-[ 1 ~(4,4-dimetÍl-AJ:,-oxazolÍii-2~il)-1 -(metil-etil)-femi]-etil}-piperidin-4-ilj}-Í'fí-beuzímidazöl és 250 ml etanol oldatához 20 ml tömény kénsavat adunk, és a reakciőelegyet 16 órán át visszalolyato hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és I 1 étert adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük., sorrendben előbb vízzel, utána Kk/Pos náírium~hidrogé.n-karbooát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-sz: és n . Az Igv ráfiéval tisztítjuk, eluátószerként kloroform és elánul 95 : 5 (irányú ©legyét alkalmazzuk, s így olajos formában 5 g cím szerinti vegyületet kapunk. SH~NMR (CDCI3) ö (ppm): 1,1 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (s, 6H), 2,0 (m, 2H),
2,2 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (m, Ifí), 3,2 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,1 (c, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,6-7,7 (m,
9♦ >. «*** . *** X ν * Λ Έ « Α * X * >
t X *: » ♦·»** 0 «««« ♦« * * **
13, _ :ΐ3) δ (ppm): 13,86, 14,80, 26,35, 30,62, 32,73, 33,87,
43,48, 45,91, 53,26, 60,11, 60,49, 66,61, 68,40, 109,02, 119,16, 121,55, 121,75, 125,40, 128,50, 04,56, 138,40, 142,29, 142,51, 158,13, 176,53.
ml THf'-ban 1 g íítium-alumraium-hídridet oldunk, és- 3 g 2-(4-(21 -(2-etoxi-etiÍ)~beíízim.i.dazol~2~íI]-p iperidin-1 -11} -etil]-feail} -2-metil-propánsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. Á reákeiőeiegyet. szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd óvatosan néhány milliliter vizet adagolunk hozzá a hidrid feleslegének elbontására... Az oldatot szilijük: és a szűrletet telített konyhasőoldattal mossuk. A szerves- oldatot szárítjuk, bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, szántjuk és bepótoljuk. Az így kapott maradékot gjmrskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként hexán, éter és izopropil-amm 2 : 7,5 : Ö,5(áránw elegyét alkalmazzuk. így
1,5 g cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 112-114 eC.
‘H-NMRÍCDCU δ (ppm): 1,0 (t, 3H>, 1,4 (s, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-22 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (d, 2H), 3,4 (c, 2H)
3,6 (s, 2H), 3,7 (t, 2B), 4,3 (t, 2H), 7,1-7,4
C-NMR (CDCl3) δ (ppm): 15,01, 25,34, 31,07, 33,07, 34,53, 39,78,
43,64, 53,72, 60,52, 66,88, 68,62, 73,07, 109,13, 119,44, 121,77, 121,94, 126,22, 128,80, 134,78, 138,29, 142,71, 143,90, 158,45.
g 2-( 1~{2-{4-[1~(4,4-ύίηΐ€η1“Δ-οχΗζο1ίη~2-ί.Ι)-1~^«ή1-οό1)“ίοη111“ -etíl}-piperidm-4-ilj}~lH-benzimÍdazol és 30 ml THF oldatáhhox olajos
10«φ » szuszpenzíohan 0,54 § nátrium-hidrideí adagolunk. Az így kapott szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,19 ml klór-ecetsav-etil-észterí csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 70 °C-on ló órán át melegítjük, majd lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátríum-szulBton szárítjuk, szűrjük. Másrészt 0,8 g lítbm-aiumínimn-hidrídet 30 mi éterben oldunk és ehhez az oldathoz csepegtetjük a fenti, előzőleg szúrt éteres fázist Az így kapott elegyet 4 órán. át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 1 Ö$£os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keveréket nátrium-kloriddal telítjük, és az éteres fázist elkülönítjük. A vizes fázist éterrel ismételten extraháljuk. Az egyesített éteres fázist vízzel, majd utána telített konyhasooldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így olajszeru formában 2,6 g cím szerinti vegyüíetet kapunk. WNMR (CDC13) 3 {ppm): 1,3 (s, ÓH), 1,6 (s, ófí), 1,8-2,2 <m, 6H), 2,ő (t,
2H), 2,8 (t, 2H), 2,9 (m, IH), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 4,0 (s, 2.H),
4,3 (t, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,7 (m, IH).
nC-NMR (CDCy 3 (ppm): 15,01, 25,34, 31,07, 33,07, 34,53, 39,78, 43,64, 53,72, 60,52, óó,88, 68,62, 73,07, 109,13, 119,44, 121,77, 121,94, 1.26,22, 128,80, 134,78,138,39, 142,71, 143,90, 158,45.
4.
g 1 ~(2-htdtöxi~etiI)~2-11 ~[2-{4-[l ~(4,4~áím.etíkM“Oxazolín~2-íl)~ 1 -etíl)-fenílj~etil)-p.tpertdÍn-4-iÍ]}-lH-benzimídazol [(le) képletű ve-
Claims (9)
- gyulet| és 45 ml 3N sósav «legyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraibppp juk. Utána az oldat pH-ertékét 50d?4-os nátronlúg hozzáadásával bázisossá tesszük, és 20 ml etiléngiikolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet 3 órán át 190 °C hőmérsékleten melegítjük, egyidejűleg desztilláljuk, majd vákuumbán bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg sósavoldattal pH 7-re állítjuk, konyhasóval telítjük, és n-butanollal extraháljnk. Az éteres kivonatot szárítjuk, bepároljuk- A maradékot acélon és metanol elégyéből átkristályosítva 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 218 °C (bomlás közben).lH-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,4 (s, 6H), 2,0-2,1 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 4H), 2,9-3,1 (t, 2H), 3,2-3,5 (m, 3H), 3,7 (t, 2H), 4,3(t, 2H), 6,9-7,1 (m, 2fí), 7,1-7,2 (m, 211), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,5 (m,M te i!. Az (I) általános képlető-, áj benzimidazolszármazékok - aholRí jelentése hidrogénatom; vagy 1-3 szénatomos-széntánoó szénhidrogénesoport, így mel.il-, etifo izopropil-, ciklopropil- vagy viniksoport.;Rj jelentésefodfoOH, <OOH,~COÖR;, általános képlető csoport: - ahol: Rj s—-fentiekben—meghatározott 1 ·· 3 szénatomos Wvtd--szénhw4 alkiicsoportot jeknU - valamint 4/Pdímetíb2~öxaxölinii~csopo:rt és gyógyászati szempontból elfogadható- savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik.
- 2. Az L igénypont szerinti l-(2-etox.í-etd)-2-f l:-[2-{4-[l-(4,4-dímetil~-Ártoxazöiín-2-i!)-1. -(metÍi-etil)-fend]~etí i} -piperid:ín-4-iI})-1 H-henxirradazol és annak gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói,
- 3. Az 1. igénypont szerinti 2-{4~{2~{4~[l-(2-etoxí-etil)~benzimidazol·-2~ill-piperidio--ldl}--etn]-fenilA2-metil-propánsav és annak gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói.
- 4. Az l. igénypont szerinti .2-{4-[2-{4-[Í~(2-etox:í~et:íl)-benzímidazol·-2-íl]~pÍpericlin-l -í:l) -etllj-fénil }~2~metíl-propánsav-etil-észter és annak gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott addkiós sói.
- 5. Áz L igénypont szerinti i~(2-etoxi-etiÍ)-2~-[l-{2-[4-(kl-dinietii~2~-hidroxi~etiÍ)-tenil]~etin-piperÍdín-4-Íl]}-lH-benzbnídazol és annak gyógyászati szempontból elfogadható- savval vagy bázissal alkotott addíciós sói.
- 6. Az L igénypont szerinti 1 -<2~bidroxi~etí 1)-2-( l-|2~{4-[i-(4,4-dímetil-A2~oxazolin~2-Íl)-1-(metibeííD-fonill-eti!}-piperidin-4-il]} -1 H-benzimi- 13 dazol és annak gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíciös sói.
- 7. Az 1. igénypont szerinti 2-{4-[2~{4-[l-{2-hldroxÍ-etil)-benzimidazol-2~íl]“piperidm-l.-iij-etil]-íbnil}~2-metíl-propá.nsav és annak gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott addídős sók
- 8. Ántihisztamin hatású gyógyászati készítmény, amely hatásos komponensként egy l\-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület antihiszíamin hatás szempontjából hatékony mennyiségét egy vagy több adalékanyaggal keverve tartalmazza.
- 9. (I) általános képletü vegyület alkalmazása antihísztamin hatású gyógy szer e ioái Utasára, .2...1/5A) reakcíővázbt χ» #«·** ♦ ♦ ♦ ΊΧ ♦; * X * X X * X <i * X v β Λ * φ ♦ ν «ΜΜ* »ό * X ♦♦Ο) reakcióvázlat3/54/5 »♦. :Φ««» ·<♦♦ »K M » Φ Φ ·» Φ » Φ » * X Φ φ «« »·φ V « Φ Φ ♦ ♦ * » φφ* *Ε) reakcióvázlatCiCHjCOQEtCHjCOOEtCHjCHjOH5/5F) reakciővázlatX* ΧΦφΚ «-ΜΜ-Φ * Φ Κ Φ * * *Φ Φ * φ *♦** *« φΦΦ**X ΦΧ« X φ * <»* \ ' ch2ch2ohCOOH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09601236A ES2124167B1 (es) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700997D0 HU9700997D0 (en) | 1997-07-28 |
| HUP9700997A1 HUP9700997A1 (hu) | 1999-09-28 |
| HU227598B1 true HU227598B1 (en) | 2011-09-28 |
Family
ID=8295035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700997A HU227598B1 (en) | 1996-06-04 | 1997-06-04 | Benzimidazole derivatives and antihistaminic pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5877187A (hu) |
| EP (1) | EP0818454B1 (hu) |
| JP (1) | JP4218991B2 (hu) |
| CN (1) | CN1105716C (hu) |
| AR (1) | AR008386A1 (hu) |
| AT (1) | ATE264317T1 (hu) |
| AU (1) | AU725700B2 (hu) |
| BR (1) | BR9703276A (hu) |
| CA (1) | CA2206754C (hu) |
| CZ (1) | CZ289278B6 (hu) |
| DE (2) | DE69728608T2 (hu) |
| DK (1) | DK0818454T3 (hu) |
| ES (1) | ES2124167B1 (hu) |
| FR (1) | FR11C0023I2 (hu) |
| HR (1) | HRP970307B1 (hu) |
| HU (1) | HU227598B1 (hu) |
| IN (1) | IN186319B (hu) |
| LU (1) | LU91798I2 (hu) |
| MX (1) | MXPA97004127A (hu) |
| NO (2) | NO313195B1 (hu) |
| PL (1) | PL188908B1 (hu) |
| PT (1) | PT818454E (hu) |
| RU (1) | RU2182150C2 (hu) |
| SI (1) | SI0818454T1 (hu) |
| TR (1) | TR199700464A2 (hu) |
| TW (1) | TW438794B (hu) |
| ZA (1) | ZA974893B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0102470A3 (en) | 1998-07-01 | 2002-05-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,3-azole derivatives as retinoid-associated receptor regulators and their use |
| CZ300148B6 (cs) | 1998-11-27 | 2009-02-25 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití |
| ES2151442B1 (es) * | 1999-01-11 | 2001-07-01 | Espanola Prod Quimicos | Nuevo derivado del bencenoetanol. |
| US6826561B2 (en) | 2000-05-22 | 2004-11-30 | Broadcom Corporation | Method and apparatus for performing a binary search on an expanded tree |
| PT1505066E (pt) * | 2002-04-19 | 2007-03-30 | Faes Farma Sa | Polimorfo do ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1h-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil]-alfa,alfa-dimetil-benzenoacético |
| US20070188330A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-16 | Morhard Robert C | System and method for detecting, monitoring, tracking and identifying explosive materials using ID marks |
| US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
| CN101952273B (zh) * | 2008-02-12 | 2014-11-12 | 柳韩洋行 | 2-甲基2’-苯基丙酸衍生物的制备方法和中间体化合物 |
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| CN102675101B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-01-29 | 王蕾 | 2-(4-卤乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制备方法及合成比拉斯汀的方法 |
| CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2018-10-24 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
| KR102066476B1 (ko) * | 2013-03-15 | 2020-01-15 | 허큘레스 엘엘씨 | 개선된 침적 특성을 가진 조성물 및 개선된 침적 특성을 가진 개인 관리 조성물의 제조 방법 |
| CN103214454A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀晶型及制备方法 |
| CN103214455B (zh) * | 2013-03-30 | 2018-08-31 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
| WO2014188453A2 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Msn Laboratories Private Limited | Novel process for the preparation of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl) phenyl]-2-methylpropanoic acid |
| CN103351380B (zh) * | 2013-06-30 | 2019-01-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种制备比拉斯汀的方法 |
| CN104447683A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种稳定的比拉斯汀化合物 |
| CN103896915A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-07-02 | 中国药科大学 | 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| EP3040334A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Faes Farma, S.A. | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents |
| CN106349214B (zh) * | 2015-07-13 | 2020-11-03 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| KR102657147B1 (ko) * | 2015-07-24 | 2024-04-12 | 울퀴마, 에스. 에이. | 빌라스틴의 결정형 및 그의 제조 방법 |
| CN105272977A (zh) * | 2015-09-19 | 2016-01-27 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种制备比拉斯汀中间体的方法 |
| EP3170817A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Co-crystals of benzimidazole compounds |
| EP3170816A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Supersaturated compositions of benzimidazole compounds |
| WO2017167949A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Krka, D.D., Novo Mesto | Crystalline forms of bilastine |
| EP3452462A4 (en) * | 2016-05-05 | 2019-10-23 | MSN Laboratories Private Limited, R&D Center | SOLID STATE FORMS OF 2- [4- (2- {4- [1- (2-ETHOXYETHYL) -1H-BENZIMIDAZOL-2-YL] -1-PIPERIDINYL} ETHYL) PHENYL] -2-METHYLPROPANOIC ACID AND PREPARATION METHOD THEREOF |
| CN107365298A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-11-21 | 罗欣生物科技（上海）有限公司 | 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法 |
| CN109456316A (zh) * | 2017-09-06 | 2019-03-12 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| ES2813561T3 (es) | 2017-09-07 | 2021-03-24 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende bilastina |
| CA3079303A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Faes Farma, S.A. | Aqueous compositions comprising bilastine and mometasone |
| EP3641735B1 (en) | 2017-12-18 | 2021-02-24 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler |
| ES2835287T3 (es) | 2017-12-18 | 2021-06-22 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica de comprimido que comprende la forma polimórfica 3 de bilastina y aluminometasilicato de magnesio |
| PL3740191T3 (pl) | 2018-01-18 | 2021-11-29 | Faes Farma, S.A. | Kompozycje oftalmiczne zawierające bilastynę, beta-cyklodektrynę i co najmniej jeden środek żelatujący |
| CN109081827A (zh) * | 2018-11-06 | 2018-12-25 | 北京天弘天达医药科技股份有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法及应用 |
| EP3725298A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-10-21 | Faes Farma, S.A. | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine |
| CR20230109A (es) | 2020-07-30 | 2023-05-11 | Faes Farma Sa | Sistema de liberación de fármacos descongestivos y bilastina |
| CN112110893A (zh) * | 2020-10-28 | 2020-12-22 | 山东齐环医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
| US20230414597A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-12-28 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
| EP4267109A1 (en) | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Noucor Health S.A. | A non-micronized bilastine composition |
| AU2023221541A1 (en) | 2022-02-17 | 2024-08-08 | Faes Farma, S.A. | Bilastine composition for once-daily parenteral administration |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2048109B1 (es) * | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| DK0815860T3 (da) * | 1992-08-03 | 2006-08-14 | Sepracor Inc | Terfenadincarboxylat og behandlingen af allergiske lidelser |
| CN1275916C (zh) * | 1993-06-25 | 2006-09-20 | 阿温蒂斯公司 | 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体 |
-
1996
- 1996-06-04 ES ES09601236A patent/ES2124167B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-03 HR HR970307A patent/HRP970307B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 EP EP97500099A patent/EP0818454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 AT AT97500099T patent/ATE264317T1/de active
- 1997-06-03 PT PT97500099T patent/PT818454E/pt unknown
- 1997-06-03 DK DK97500099T patent/DK0818454T3/da active
- 1997-06-03 ZA ZA9704893A patent/ZA974893B/xx unknown
- 1997-06-03 AU AU24672/97A patent/AU725700B2/en not_active Expired
- 1997-06-03 SI SI9730652T patent/SI0818454T1/xx unknown
- 1997-06-03 RU RU97108980/04A patent/RU2182150C2/ru active
- 1997-06-03 DE DE69728608T patent/DE69728608T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 CA CA002206754A patent/CA2206754C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 DE DE122011000006C patent/DE122011000006I1/de active Pending
- 1997-06-03 NO NO19972525A patent/NO313195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 JP JP16201097A patent/JP4218991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 US US08/868,743 patent/US5877187A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 BR BR9703276-0A patent/BR9703276A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 IN IN1498DE1997 patent/IN186319B/en unknown
- 1997-06-04 TR TR97/00464A patent/TR199700464A2/xx unknown
- 1997-06-04 MX MXPA97004127A patent/MXPA97004127A/es active IP Right Grant
- 1997-06-04 PL PL97320358A patent/PL188908B1/pl unknown
- 1997-06-04 HU HU9700997A patent/HU227598B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-04 CN CN97114905A patent/CN1105716C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 CZ CZ19971723A patent/CZ289278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 AR ARP970102441A patent/AR008386A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-22 TW TW086110371A patent/TW438794B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-22 LU LU91798C patent/LU91798I2/fr unknown
- 2011-05-24 NO NO2011008C patent/NO2011008I2/no unknown
- 2011-07-08 FR FR11C0023C patent/FR11C0023I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227598B1 (en) | Benzimidazole derivatives and antihistaminic pharmaceutical compositions containing them | |
| KR910002563B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
| EP0350403B1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| JP3060054B2 (ja) | ベンゾイミダゾールから誘導される非鎮静性抗ヒスタミン作用を有する新規化合物 | |
| WO2005113499A1 (ja) | インドール化合物 | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20020020721A (ko) | 항히스타민제 그리고 항알레르기제로서의 인돌일피페리딘유도체 | |
| US4999355A (en) | Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them | |
| JP4076234B2 (ja) | テトラヒドロベンズインドール化合物 | |
| FR2465732A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2165792A1 (en) | Tetrazole derivatives | |
| IE921340A1 (en) | Heterocyclic antiserotonin derivatives, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU196200B (en) | Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU184238B (en) | Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPH08151377A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| WO2002030896A1 (fr) | Derives 2,2-diphenylbutanamide et agents pharmaceutiques contenant ces composes | |
| JPS63225359A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| DE60000500T2 (de) | Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
| WO1998033771A1 (fr) | Derives d'hydroquinone | |
| KR100494448B1 (ko) | 항히스타민활성을가지는신규한벤조이미다졸유도체 | |
| JP2524420B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH0560462B2 (hu) | ||
| EP0062873A1 (en) | 1-Substituted-4-phenyl-polyhydro-pyridines and -pyrrolidines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08510264A (ja) | プソラレン誘導体、それらの製造および使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: BILASTIN AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ALKALINE OR ACID ADDITION SALTS; REG. NO/DATE: OGYI-T-21640/01-03 20110224; FIRST REG. NO: IS/1/10/002/01 20100923 Spc suppl protection certif: S1100021 Filing date: 20111013 Expiry date: 20170604 Free format text: PRODUCT NAME: BILASTIN AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ALKALINE OR ACID ADDITION SALTS; REG. NO/DATE: OGYI-T-21640/01-03 20110224; FIRST REG.: EU IS/1/10/002/01 20100923 Spc suppl protection certif: S1100021 Filing date: 20111013 Expiry date: 20170604 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: BILASTIN AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ALKALINE OR ACID ADDITION SALTS; REG. NO/DATE: OGYI-T-21640/01-03 20110224; FIRST REG. NO: IS/1/10/002/01 20100923 Spc suppl protection certif: S1100021 Filing date: 20111013 Expiry date: 20170604 Extension date: 20220604 |