SK27592A3 - Tetrazolové deriváty, spôsob výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents
Tetrazolové deriváty, spôsob výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK27592A3 SK27592A3 SK27592A SK27592A SK27592A3 SK 27592 A3 SK27592 A3 SK 27592A3 SK 27592 A SK27592 A SK 27592A SK 27592 A SK27592 A SK 27592A SK 27592 A3 SK27592 A3 SK 27592A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- angiotensin
- methyl
- tetrazole derivatives
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tetrazolové deriváty všeobecného vzorca I, kde R* znamená
nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený alkylový
zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka a R2 znamená metyl alebo
etyl, a ich farmaceutický prijateľné soli sú vhodné na
liečenie stavov, ktoré možno zlepšiť alebo vyliečiť antagonizáciou
účinku angiotenzínu Π, najmä zvýšeného krvného
tlaku.
Description
Vynález s e týka zpusobu vý ropy nových tetrazolových derivátu, zpúsoou jejicn výroby a také farmaceutických prostŕedku, které tyto látky obsanují.
Qosavadní stav techniky
Z literatúry je známa celá rada sloučenin, vhodných k léčení zvýšeného krevního tlaku, zpusobeného angiotensinem II.
Jede»ize známych antagonistu receptoru angiotensinu II, 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxym3thyl-l-((2’-(l-H-tetfazol-5-yl)bifenyl-4-yl)msthyl)imidazol (OuP 753) byl popsán napríklad v publikaci 0. G. Uong a další, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1990, sv. 255, str.
211 - 217. Tato látka se však pri použití in vivo pŕevádí na nekompsti.tivní metabolit, 2-n-butyl-4-chior-l-((2-(lH-tetrazol-5-y 1 )oifenyl-4-yl)methyi)imidazoi-5-karboxylovou kyselinu (EXP 3174), tato premena podstatná ovlivnuje délku účinku uvedené látky. Mevýnoduu nekompetitivního antagonisty je skutečnost, že se váže na receptor irreversibilním zpúsobem a tím ovlivňuje zmeny v punéčné štruktúre.
Vynález si pro to klade za úkol nav mnou t čistá kompetitivní antagonisty, oči jejicnž použití nevznikaj! žádná nekompetiti vní metabolity.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí nové tetrazolové deriváty ooočného vzorce I
kde
ik. znamená nasycený nebo nenasycený, pŕímý | nebo rozvetvený | ||
alkyi o 1 až 6 | atomech uhlíku a | ||
ik2 znamená | methyl | nebo etnyl, | |
jakož i soli | tácilto | sloučenin, prijateľné z | farmaceutického |
hlediska. |
V obecnám vzorci I ja ve významu ΓΪ možno použít napríklad metnyl, ethyl, propyl, isopropyl , butyl, sek.butyl, terc.butyi, nexyl, ethsnyi, propenyl, nexanyl, výhodná jsou látky, v nichž znamená butyl a taká sloučeniny, v nich? k? znamená m e t h y i .
Podstatu vynálezu tvorí taká zpúsoo výroby sloučenin obecnáno vzorce I ve svrcnu uvedenom významu, ktarý spočíva v tom, že se uveds do reakce sloučenina obecného vzorca II
kde má svrc'nu uvedený výzanm a Rj znamená meťnyl nado etnyl a S znamená oc n rannou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III ,í!-0_M3+ f T T t >
\ i 1 i j kde R2znai!13ná metnyl nebo ethyL a ,-le znanená atóm sodíku nebo draslíku, v organickém ŕedidle, inertním za reakčnícn podnínek, v atmosfére inertníno plynu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
kde a mají svrcnu uvadený význam, načež 53 ochranná skupina odstráni.
Zpúsod sa provádí tak, že sa suspenzs sloučeniny obecného vzorce III v inerním, bazvodém organickom cedidle, napríklad v etheru jako tetrahydrofuránu, diétnyletharu nebo dioxanu v atmosfére inertníno plynu, napríklad argónu, hélia nebo dusíku uvede do raakce sa sIouéeninou obecného vzorce II, rozpustenou v tomtáz ŕadidle. Reakční teplota sa pohybuje v rozniezí -20 až + 40 s výhodou -10 až +20 °0, doba reakca závisí na použitých výchozích latkách a na ostatních reakčních podmínkách a pohybuje sa v rozmazí 2 až 40, s výhodou 2 až 20 nodin. Z ochranných skupín je možno použít napríklad trifany1methy 1, benzyl, p-nitrodenzyl naoo 1-ethoxyathyl.
Následné odštépení ochranná skupiny ve významu S ze zís kaných sloučenin obecného vzorce I se provádí podie použité ochranná skupiny púsobením smési kyseliny bromovodíkové a ledové kyseliny octové v chloroformu nebo púsobením kyseliny trifluoroctové v chloroformu pri teplote místnosti nebo s výnodou zahŕátím v nižším alifatickém alkoholu jako methanolu nebo ethanolu.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou známy z literatúry, a to z puolikace T. Hirotsu a další, J. Chem. Soc. Daton, 1609, 1906, a z evropského patentového spisu č.
324 377, 1939 (0. J. Carini a další).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno pŕevést obvyklým zpúsobem púsobením anorganických nebo organických baží na soli, pŕijatelné z farmaceutického hlediska. Soli je možno získat napríklad tak, že se sloučeniny svrcnu uvedeného obecného vzorce I rozpustí ve vhodném prostredí, napríklad ve vode, v nižším alifatickém alkoholu, etheru, napríklad tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletneru nebo v dimetnylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, pridá se ekvivalentní množství požadovaná baze, smšs se promíchá a po ukončené tvorbe soli se rozpouštádlo odparí. Po izolaci je možno získanou súl pŕekrystalovat.
Z farmaceutický ooužitelnýcn solí je možno uvást napríklad soli s kovy, zejména s alkalickými kovy nebo s kovy alkalickýcn zemín jako soli sodné, draselné, hoŕečnatá nebo vápenatá. Z dalších farmaceutický použitelných solí je možno uvést napríklad snadno krystalizující amonné soli. Tyto soli je možno odvodit od amoniaku nebo od organických aminú, jako jsou ;nono-, di-, nebo triaikyl-, cykloalkyl- nebo hydroxyalkylaminy, alkylendiaminy nebo hydroxyalkyl-, arylalkyl- nebo alkylamonné baze jako methylamin, diethyLamin, trietnylamin, dicyklohexylamin, trietnanolamin, ethylendiamin, tris(hydroxymetny1)aninometnan, benzyitrimetnylamonium'nydroxid a podobné.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou účinné pri perorálníin podaní a snižují účinek angiotensinu II, pokud jde o vasokonstrikci a o zvýšení krevního tlaku.
Na živočišném modelu je možno prokázat zejména velmi dobré snížení krevního tlaku.
Jak je znázornéno na obr. 1, kde js uvedená závislest účinku angiotensinu II na dávce , je zrejmé, že krivka je kompetitivné posunutá smerem doprava. íla obr. 2, kde je znázornán srovnávací pokus pri použití QuP 753 je zrejmé, že tato látka pusobí in vitro také kompetitivním zpôsobem, pri pokusech in vivo, které jsou shrnuty na obr. 3 je však zrejmé, že došlo k premena na aktivní nekompetitivní metabolity, takže je možno pozorovat prodloužený účinek ve srovnání se sloučeninami podie vynálezu. Pokusy, uvedené v publikaci i/ong a další, 1990, JPET. sv. 255, str. 211 až 217 ukázaly, že vznikající účinný metabolit EXP 3174 je nekompetitivním irraversibilním antagonistou receptoru pro angiotensin II, což zpďsoduje jeho prodloužený účinek.
Naproti tomu se účinné látky podie vynálezu váži na receptory reversibiIné, takže nedochází ke zmenám nebo k rozrušení receptoru. Tato reversibilní vazba se projevuje kratším účinkem, čímž je také možno prokázat, že tyto látky účinkují bez vzniku účinných nskompetitivnícn metaoolitú.
i!a základe técnto farmakologických vlastností je možno nové sloučeniny podie vynálezu použít jako takove nebo ve smési s dalšími účinnými látkami ve forme oäžných galenickýcn prostŕadku jaka iéčiva, k léčení zvýšeného krevního tlaku a dalších onemocnení srdečního a cévního systému.
Podstatou vynálezu jsou rovnéž farmaceutické pros t radky, které jako účinnou s lôžku obsahuj í sLoučeniny ooecnéno vzorce I nebo jejich soli ve smési s jedním nebo vétším počtem nosiču organického nebo anorganického puvodu, vhadnýcn pro enterální nebo parenterální použití, môže jít napríklad o vodu, želatínu, arabskou guinu, mléčný cukr, škroby, stearan noŕečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselinu a podobne.
Farmaceutické prostŕedky mohou mít pevnou formu, jako tablety, povlékaná tablety, draže, čipky, kapsle, mikrokapsle nebo kapalnou formu, jako roztoky, injekční roztoky, suspenze nebo emulza, nebo múze jít o prostŕedky se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Mohou byt sterilizovaný a/nebo mohou obsanovat pomocná látky, jako konzervační, stabilizační nebo emulgační prostŕedky, soli k úprave os.notického tlaku nebo pufry.
Tyto prostŕedky mohou obsanovat sloučeniny obecného vzorce I také v kombinaci s dalšími látkami s láčebným účinkem. Pri zpracování spolu se svrchu uvedenými pomocnými látkami nebo nosiči pak vznikají kombinované farmaceutické prostŕedky .
Vhodnou dávkou nových sloučenin je 4 až 200 mg/kg denne, výhodná denní dávka pro dospelého je 60 až 200 mg, v závislosti na stavu nemocného je možno použít taká jiná dávky.
'lové sloučeniny je možno podávat taká perorálné a v nekolikadílčích dávkach denne.
ílové sloučeniny mohou být ve farmaceutických prostŕedcích obsaženy v mncžství 4 až 200 mg v tablete, s výhodou 20 až 50 mg v tablete, zbytek tvorí pomocne prostŕedky, pŕijatelné z farmaceutického hlediska.
Praktické provedení vynálezu bude osvetlená nasledujúcimi príklady.
Príklady provedení vynálezu
Príklad 1
5-(4’-(2-butyl-4-chlor-5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-imidazolyl,netnyl)'pifsnyl-2-yl)-l-trifenylmethyl-líl-t2trazol a roztoku 0,23 y, 0,0033 molu d-hydroxyethanimidamidu ve 20 ml aôsolutního tetrahydrefuranu TIIF se pridá 0,09 g, 0,0030 molu hydrodu sodíku a suspenze se zahŕívá 1 hodinu s molekulárním s í tern v dusíková atmosfére na teolotu 60 °C.
Pak se smés zchladí na 0 °C a po kapkách se rýchle pridá roztok 2,20 g, 0,3032 molu methylesteru kyseliny 1-((2(il-trifenylmethyitetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-inethyl)-2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylové ve 45 ml a'osolutního TílF. Pak se suspenze zahreje na teplotu místnosti a inícná se ješté 13 hodin. Pak se smés zfiltruje a filtrát se odparí va vákuu. Odparek se delí mezi 10 ml vody a 10 ml ethylesteru kyseliny octové, fáze se oddelí a vodná fáze se extrahuje 3 x 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuží síranem sodným, zfiltrují a rozpouštédlo se odparí. Produkt se čistí chromátograf i í na sloupci silikagelu ('<060.·, 30g, smés toluénu a ethylacetátu v pomeru 10 : 1). Produkt se nechá kryštalizoval za současnáho digerování v stneru.
Výtéžek 1,00 g oezbarvých krystalú, 43 -í.
Teplota tání: 175 až 177 °0 (acetón).
Onromatograf i e na tenká vrstve: 3^ = 0,4 pri použití smesi toluénu a ethylacetátu v pomeru 10 : 1.
Analýza pro C^ýl-^il^ClO (717,23) vypočtano 0 72,01, nalezsno C 71,30,
5,20, ii 15, ó 2 % 5,37, il 15,60 %.
^I-ÍIMO (OOOip (opm) : 7,23 - 7,37 (m,
7,47 (m, 20, 3z-:i5', -H,'), 7,41 - 7,26
- 7,23 (m, 10H, 3z-iI), 7,11, 7,07, 6,73
-ilz a 3 z -! I -,, - i! h , ) , 6,99 - 6,39 (m, 6 H , o y 7
Lil, 3z-H3'), 7,63 (in, 1H, 3 z - i I ') , 7,39
6,72 (A237, 4H, 3z-H? 3z-H), 5,67 (s, 2H,
13C-ilMR (COCLj, 134,16, 133,72, 125,53, 113,33, 11,51.
5-(4 -(2-butyl-4-cnlor-5-(3-matnyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-imidazolylíiiathyl)bifenyl-2-yl)-lH-tatrazol
0,40 g, 0,0306 molu 5-(4#-(2-butyl-4-chÍor-5-(3-natnyl-l,2,4-oxadiazol-5-yi)-l-imidazolylmethyl)bifenyl-2-yl)-l-trifenylmethyl-lil-t-atrazolu sa uvade do suspenza ve L2 ml methanolu a zahŕívá 2 hodiny na teplotu varu. iiozpouštadlo sa odparí, odparak se digaruje za horká va 3 ml vroucího diathyletneru a získaná krystalky se odfiltrují. Surový produkt sa nachá pŕekrystalovat za smási atnylasteru kysatiny octová a aktivníno uhlí.
V ý t á ž e k ja 0,10 g b e z b a r v ý c h krystalkú, 35 %.
Teplota tání: 173 až 130 °C (ethylacatat).
Chromátografia na tenká vrstve va smási banzanu, dioxanu a atnylacatátu v pomeru 3:1:1, = 0,6.
Analýza oro C,,, H„,-1,,010 (4 74,96)
L 4- L s J vypočtano C 60,69, H 4,03, il 23,59 ?s n a 1 a z a n o C 60,51, i I 4,94, h 23,29 .
13C-NMR (COC13) (ppm): 166,94, 166,36, 153,01, 140,53, 139,30, 135,51, 135,16, 131,33, 130,79, 130,66, 129,60, 123,42, 126,25, 122,39, 113,54, 43,59, 29,56, 26,74, 22,27, 13,66 a 11,54.
Príklad 2
Uč inek s 1oučeniny z príkladu 1 jako antagonistv receptoru angiotensinu II va srovnání se štandardom OuP 753.
a) Izolovaná aorta krysy
3yly užitý kuíiiulativní krivky v závislosti účinku ne dávce, podán byl angiotensin II v dávkach lú”^ až 10” ? mol/1 po pŕedbážnéiH ošetrení nebo bez predbežného ošetrení sloučeninou z Príkladu 1 nebo OuP 753 v dávkach 10 mol/1 isometricky a výsledky byl y vyjadrený v procentech ma x i iná 1 n í kontrakce ρα noradrenalinu v dávce 10 ~ mol/1. Hodnoty ED^g a P^ oyly vypočítaný. Získané výsledky jsou znázornený na obr. 1 a 2.
Ha obr. 1 je znázornená krivka závislosti účinku na dávce pro sloučeninu z príkladu 1 pri použití ôsmi preparátu krysí aorty v každém pokusu. Ha horizontálni ose je znázornená koneentrace použitýcn látek jako záporný logaritmus molární koneentrace. ila osa počadnic je znázornená kontrakce v procentech maximálni kontrakce, které bylo dosaženo po podá n í koneentrace 10”3 mol/1 noradrenalinu.
Krivka _1 znázorňuje j eno dávce. Hodnota ED^g
Krivka 2 znázorňuje du 1 v dávce 10”^ mol/1 v tomto prípade 7,9 x 10 závislost účinku angiotensinu II na -10 pro angiotensin II je 7,9x10 mol/l závislost účinku slouóeniny z pŕíkla na ú č i n e k angiotensinu II. E 0je o J J mol/1.
Krivka 2 znázorňuje závislosť účinku sloučeniny z pri kldu 1 v dávce 10^ mol/1 na účinek angiotensinu II. EDcn □ je v tomto prípade 1,9 x 10 inol/1.
Krivka 2 znázorňuje závislosť účinku sloučeniny z pŕí kladu 1 na účinek angiotensinu IJ v tomto prípade je sloučenina z príkladu 1 užitá v dávce L3-í> mol/1. Hodnoty E3,-g je 1,7 x 13”7 mol/i.
ila obr. 2 je znázornená krivka závislosti účinku na dávce oro srovnávací látku OuP 753. Jsou znázornený tytéž hodnoty jako na obr. 1.
.Krivka 1_ znázorňuje stejnč jako na obr. 1 účinku angiotensinu II na jeho dávce. Hodnota angiotensin II je 7,9 x 10 mol/1.
závislosť °50 pr0
Krivka 2 znázorňuje vliv závislosti účinku srovnávací látky v dávce 10 'mol/1 no účinek angiotensinu II.
_ .1
Hodnota EO^g je 1,6 x 10~J mol/1.
Krivka 2 znázorňuje tutéž závislosť pri použití 10^ mol/1 srovnávací Látky. EO^g je 1,4 x ÍO-? mol/1.
Krivka 2 znázorňuje tutéž z á v i s 1 o s t pri použití l'j-J ::iol/l· srovnávací látky. je 1,3 x 13_J mol/1.
o) .larkotizované krysy s nor iná iní nodnotou krsvního tlaku
Angiotensin II byl podán nitrožilné v dávce i mikrcgram/xg pred podaním a v intervalecn 15 minút po podaní účinné látky, ktorá byla vstŕixnuta dvanáctníkovou sondou. Výsledky jsou znázornňny na oor. 3.
Ha obr. 3 je na horizontálni ose znazornan čas v minútach, ila vertikálni ose je znázornená hodnota krevního tlaku v mm rtuíového sloupce.
ila jednotlivých krivkách je znázornSno srovnání účinku sloučeniny z príkladu 1 srovnúvací látky 0 u P 753 na zvýšení prúmernáho tepelného tlaku, vyvolané pôsobením angiotensinu II u narkotizovanýcn xrys s normálni hodnotou krevního tlaku. Užitý byly vždy ž ty ŕ i krysy pro jeden pokus.
Krivka i_ znázorňuje výsledek kontrolního pokusu, pri némž Pyl uvanáctníkovou sondou podán Methocel ve forme 0,5¾ roztoku.
Krivka 2 znázorňuje výsledek pokusu, pri nemž byl dvanáctníkovou sondou podán prostŕedek DuP 753 v dávce i J mg/kg hmotnosti.
Krivka 2 znázorňuje výsledek pokusu, pri namž byla ovanúctníkovou sondou podána sloučenina z príkladu 1 v dávce 30 mg/kg hmotnosti.
Obr. 1 w-π.
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 log (M) t
____’.iyj,
ΑΛ3ΓΘ0V . AZ3lV.\λΛ Oäd ' dvan
6 ÍX 9 O
Q4§oq
B t n c % ij o
Obr. 2
log (M) x
Obr.
CM ω
120 150 180 210 240 270 300
iS-<
/CC í í— J m >, I r~
I < ! i, i J v
-o
Cľ·
X;C3 I o
O-J
-x:
to i\j
7>ľz?r-</£
Claims (8)
- P Λ T E N TOVÉ NÁROKY1. Nová tetrazolové deriváty obecného vzorce I tR, znamená nasycený nebo nenasycený, prímy nebo rozvetvený alkylový zbytek o 1 ož á atomech uhlíku a .^2 znamená metnyl nebo ethyl, jakož i sali técnto látek, pŕijateLné z farmaceutického h 1 e d i s k a .
- 2. ílové tetrazolové deriváty ooecného vzorce I podie nároku 1, v nicnž znamená butyl.
- 3. 5-(4'-(2-Putyl-4-ch.lor-5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-imidazolylmetnyl)oifenyl-2-yl)-l!l-tetrazol.
- 4. Zpúsob výrooy novýcn tetrazolových derivátu obecného vzorce I, podie nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučanina obecného vzorce II (II)X O 2 ma svrcnu uveueny význam, ., znamená metnyl nebo etnyl a 5 znamená ochrannou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III íi-0 kde znamená metnyl nebu etnyl a :\e znamená atóm sodíku nebo draslíku, (III) v organickém rozpouštédle, inertním za reakčních podmí nek, v atmosfére inertníno plynu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV n.kde ŕ?i a (?2 ;nají svrchu uvedený význam, n a č e ž s e odstráni o c n r a n n á s k u p i n a.
- 5. Zpusob podie náro,<u 4, vyznačujici se t í m, že se ochranné skupina odštäpí pôsobením silné kyseliny neeo zahrátím s nižším alifatickým alkonolem.ó. Zpusob podie nároku 4, vyznačujúci s e t í m, že se jao ochranná skupina užije tri fényLmethyLové skupina.
- 7. Farmaceutický prostredek s účinkem, antagonizujícím účinek angiotensinu II, vyzn3čující s e tím, že jako svou účinnou slúžku obsahuje sloučenina obecnáno vzorce I podie nároku 1 v kombinaci s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/ncoo nosiči.3. Farmaceutický prostčedek s účinkem, antagonizujícím účinek angiotensinu II, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I podie nároku 1 nebo jejicn soli v kombinaci s dalšími účinnými látkami a s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
- 9. ílové tetrazoiové deriváty obecného vzorce I podie nároku 1, pro použití k výrobe farmaceutických prostŕedku pro Léčbu onemocnení, která je možno zlepšit nebo vyléčit innibicí účinku angiotensinu II.
- 10. ílové tetrazoiové deriváty obecného vzorce I podie nároku i, oro použití jako léčiva ke snížení krevníno tlaku
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT20691 | 1991-01-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK27592A3 true SK27592A3 (sk) | 1995-08-09 |
Family
ID=3484297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK27592A SK27592A3 (sk) | 1991-01-31 | 1992-01-30 | Tetrazolové deriváty, spôsob výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SK (1) | SK27592A3 (sk) |
-
1992
- 1992-01-30 SK SK27592A patent/SK27592A3/sk unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU751139B2 (en) | Amide derivative | |
FI114983B (fi) | Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi | |
NO323544B1 (no) | Ureaforbindelser med muskarinisk reseptor-antagonistaktivitet, farmasoytiske preparater omfattende disse, anvendelse av forbindelsene, samt mellomprodukter. | |
JPH08269060A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
RU2078764C1 (ru) | Производные тетразола, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора ангиотензина п | |
EP0430300A2 (en) | Xanthine derivatives, their production and use | |
SK13195A3 (en) | Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof | |
CZ301992A3 (en) | Novel acylal derivatives of imidazole-5-carboxylic acids, a process for preparing thereof and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
CZ324292A3 (en) | Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
US5236916A (en) | Oxadiazinone substituted indole and benzimidazole derivatives | |
KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
EP0559724A1 (en) | Benzofuran and benzthiophene derivatives | |
EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
SK27592A3 (sk) | Tetrazolové deriváty, spôsob výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom | |
US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
JP2006502088A (ja) | A3アデノシン受容体作動薬として有用な化合物 | |
JP2002502414A (ja) | 細胞中のNa▲上+▼/H▲上+▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 | |
KR20120018185A (ko) | 당뇨병 치료에 유용한 피페리딘 유도체 | |
JP3116256B2 (ja) | (チオ)ウレア誘導体 | |
AU727549B2 (en) | Novel 2,4-dioxopyrrolidine and 2,4-dioxotetrahydrofuran derivatives and medicines containing the same as the active ingredient | |
JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンii拮抗性ピリジン誘導体 | |
SK175999A3 (en) | Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives | |
FI71554C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-r,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h -cyklohept/c,d/indol-6-olderivat och av deras syraadditionssalter. | |
NZ207716A (en) | 3-(2-furoyl)-5-alkoxy-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
JPH0421679A (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 |