JP2006502088A - A3アデノシン受容体作動薬として有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
N6窒素原子が一般に−CH2−CYCLE[ここで、CYCLEは、指定複素芳香基、特にピリジルまたは二環状基、例えばベンゾキサゾールなどである]である基で置換されているアデノシン類似型A3受容体作動薬。好適なCYCLE部分は、指定位置が特にハロまたはメチルで置換されておりかつ別の位置がジアルキル−アミンで置換されているCYCLE部分である。
Description
本発明は、A3アデノシン受容体の作動薬として用いるに有用な化合物、および哺乳動物、特に人におけるA3アデノシン受容体を選択的に活性にする方法に関する。本発明は、また、A3受容体の作動薬を用いていろいろな医学的障害、特に梗塞後の患者、ひどい狭心症にかかっている患者および関連した心臓血管障害を治療する方法にも関する。
内因性プリンヌクレオシドであるアデノシンはいろいろな種類の哺乳動物細胞に存在する。血漿および他の細胞外流体の中に存在するアデノシンは、細胞表面の受容体を通してそれの生理学的効果の多くを媒介し、重要な調節種(regulatory species)である。アデノシンは式:
で表される。
アデノシン受容体は、一般に、数多くのアデノシン受容体作動薬および受容体拮抗薬が示す親和性、それらの一次構造およびそれらが結合する二次的メッセンジャー系が異なることを基にして、下記の3種類の主要なサブクラスに分類分けされる:A1、A2およびA3。
従って、いろいろなアデノシンA3受容体作動薬および使用が従来技術に教示されている。
A3アデノシン受容体の作動薬およびそれらを運動抑制薬、低血圧剤、抗不安薬、脳保護薬および抗発作剤として用いることが特許文献1(これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる)に開示されている。
アデノシンA3作動薬を虚血プレコンディショニングが有益である用途、例えば心臓保護などで用いることが特許文献2および関連した特許文献3に請求されている。
特許文献4および5もまた虚血保護に関する。特許文献4には、A3作動活性を有する化合物とA1作動活性もしくはA2拮抗活性を有する化合物(同じ化合物であるか或は異なる化合物であるかに拘らず)を投与する方法が請求されている。特許文献5には、1種類がA3作動薬であってもよい少なくとも2種類の心臓保護薬を投与することで虚血性心臓損傷を予防または軽減する方法が請求されている。
下記の効果を達成する目的でA3受容体作動薬を用いることが特許文献6に請求されている:
・ G−CSF分泌を誘発、
・ 骨髄もしくは白血球の増殖もしくは分化を誘発、
・ 白血球減少症の予防または治療、
・ ある薬剤(例えば薬剤が白血球減少症または体重減少を誘発)の毒性副作用を予防または治療、
・ 異常な細胞増殖を抑制、
・ 癌を治療。
・ G−CSF分泌を誘発、
・ 骨髄もしくは白血球の増殖もしくは分化を誘発、
・ 白血球減少症の予防または治療、
・ ある薬剤(例えば薬剤が白血球減少症または体重減少を誘発)の毒性副作用を予防または治療、
・ 異常な細胞増殖を抑制、
・ 癌を治療。
特許文献7はナチュラルキラー(NK)細胞を活性にする目的でアデノシンA3受容体作動薬を用いることに関する一方、特許文献8にそれらをウイルス複製の抑制で用いることが教示されている。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3βの活性を調節する目的でアデノシンA3受容体作動薬を用いることが特許文献9に提案されている。
アデノシン受容体のリガンドが特許文献10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25に記述されている。
A3受容体作動薬を包含するアデノシン受容体作動薬の分野における進展が非特許文献1に報告されている。
この上に示した出版物は全部引用することによって本明細書に組み入れられる。従って、本技術分野には、当該化合物が1種以上のアデノシン受容体と結合してそれに作用し得るように特定の変更が加えられていることを特徴とするアデノシン類似物であるアデノシン受容体作動薬が含まれる。より詳細には、本分野の技術者はある種類のアデノシン類似型(adenosine analogue−type)A3受容体作動薬が存在することを認識している。
アデノシン類似型A3受容体作動薬は技術を持つ読者に良く知られており、そのような技術を持つ読者にさらなる説明を行う必要はないであろう。それにも拘らず、アデノシン類似型A3受容体作動薬にアデノシンのN6窒素と同じであってもよいN6窒素を持たせてもよくかつそれは一般に少なくとも1種の置換基で置換されていることを記述することは補助になるであろう。そのような作動薬には、これらに限定するものでないが、式:
{式中、
Dは、NまたはCHであり、
Eは、O、SまたはCH2であり、
X1は、N6置換基であり、
X2(4’置換基)は、ヒドロキシメチル、(C1−C3)アルコキシメチル、(C3−C5)シクロアルコキシメチル、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル、(C3−C5)シクロアルコキシカルボニル、1,1−アミノイミノメチル、1,1−(モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ)イミノメチル、1,1−(モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノ)イミノメチル、カルバモイル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルまたはN−(C1−C4)アルキル−N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルであり、
X3およびX4は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ORaまたはNRaRbであり、ここで、RaおよびRbは、独立して、水素(最も好適には、X3およびX4はOHである)、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであるか、或はX3とX4の両方がORaの時には2つのRa基が一緒になって
Dは、NまたはCHであり、
Eは、O、SまたはCH2であり、
X1は、N6置換基であり、
X2(4’置換基)は、ヒドロキシメチル、(C1−C3)アルコキシメチル、(C3−C5)シクロアルコキシメチル、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル、(C3−C5)シクロアルコキシカルボニル、1,1−アミノイミノメチル、1,1−(モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ)イミノメチル、1,1−(モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノ)イミノメチル、カルバモイル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルまたはN−(C1−C4)アルキル−N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルであり、
X3およびX4は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ORaまたはNRaRbであり、ここで、RaおよびRbは、独立して、水素(最も好適には、X3およびX4はOHである)、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであるか、或はX3とX4の両方がORaの時には2つのRa基が一緒になって
[ここで、Rcは、水素またはアルキルである]
[ここで、RdおよびReは、独立して、水素、アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になって1,1−シクロアルキル基を形成していてもよい]
を形成していてもよく、
X5は、H、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、フッ素置換(C1−C10)アルキル(例えばトリフルオロメチル)、(C1−C10)アルコキシアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルエーテル、(C1−C10)チオアルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、−COX6R25[ここで、X6はOまたはNHであり、そしてR25は、場合により末端がアリールまたはヘテロアリール基(例えばフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基)で置換されていてもよくかつ追加的または別法として末端がヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニルであるか、またはいずれもが末端がアリールまたはヘテロアリール基(例えばフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基)で置換されておりかつ末端のメチル炭素原子を有する時には場合により更に末端がヒドロキシで置換されていてもよい(C2−C10)アルケニルもしくは(C2−C10)アルキニルである]である}
で表される化合物が含まれる。X5置換基に含まれるアルキル基は好適には線状である。
を形成していてもよく、
X5は、H、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、フッ素置換(C1−C10)アルキル(例えばトリフルオロメチル)、(C1−C10)アルコキシアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルエーテル、(C1−C10)チオアルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、−COX6R25[ここで、X6はOまたはNHであり、そしてR25は、場合により末端がアリールまたはヘテロアリール基(例えばフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基)で置換されていてもよくかつ追加的または別法として末端がヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニルであるか、またはいずれもが末端がアリールまたはヘテロアリール基(例えばフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基)で置換されておりかつ末端のメチル炭素原子を有する時には場合により更に末端がヒドロキシで置換されていてもよい(C2−C10)アルケニルもしくは(C2−C10)アルキニルである]である}
で表される化合物が含まれる。X5置換基に含まれるアルキル基は好適には線状である。
この上に示した記号に好適な値は下記の通りである:
DがNであり、
EがOであり、
X2がモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルまたはN−(C1−C4)アルキル−N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニル、特にモノ−N−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルであり、
X3がOHまたはNH2であり、
X4がOHであり、
X5がH、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、特に(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または末端がこの上に記述したように置換されている後者の2つの基のいずれかであり、より好適には、X5がH、クロロ、ブロモ、ヨード、(C1−C4)アルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルである。
DがNであり、
EがOであり、
X2がモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルまたはN−(C1−C4)アルキル−N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニル、特にモノ−N−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルであり、
X3がOHまたはNH2であり、
X4がOHであり、
X5がH、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、特に(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または末端がこの上に記述したように置換されている後者の2つの基のいずれかであり、より好適には、X5がH、クロロ、ブロモ、ヨード、(C1−C4)アルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルである。
D、E、X2、X3、X4およびX5の中のいずれか1つ以上がこの上に挙げた好適な種の1つであってもよく、最も望ましくは全部が好適であることは理解されるであろう。
WO 95/02604
米国特許第5573772号
米国特許第5443836号
WO 98/50047
WO 99/20284
WO 01/19360
WO 01/083152
WO 02/055085
WO 02/066020
米国特許第6048865号(A1リガンド)
WO 01/60835(A2拮抗薬)
WO 00/23447(A1およびA2リガンド)
WO 92/05177(A1/A2作動薬)
WO 95/28160(A1/A2作動薬)
EP 277917(A2リガンド)
WO 86/00310(A2リガンド)
EP 1241176(A3作動薬)
WO 01/23399(A3作動薬)
WO 02/055521(A2a拮抗薬)
WO 93/23418(A1/A2拮抗薬)
WO 95/07921(A1作動薬)
WO 98/16539(A1リガンド)
WO 02/055085(A3作動薬)
WO 96/12496(A1作動薬)
論文「Adenosine Receptor Ligands−Recent Developments Part I.Agonists」、C.E.Muller、Current Medicinal Chemistry 2000、7、1269−1288
(発明の簡単な説明)
本発明は、式−CR20R21−CYCLE
{式中、
R20およびR21は、同一もしくは異なり、H、FまたはCH3であり、
CYCLEは、
(I)場合により4位がCH3、I、Br、Cl、CF3、OHまたはNH2で置換されていてもよくかつ/または6位がOR11、CO2R11、COR11またはCONR11[ここで、R11はC2−C4アルキルである]で置換されていてもよい2−ピリジルまたはC3および/またはC5炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
(II)式
本発明は、式−CR20R21−CYCLE
{式中、
R20およびR21は、同一もしくは異なり、H、FまたはCH3であり、
CYCLEは、
(I)場合により4位がCH3、I、Br、Cl、CF3、OHまたはNH2で置換されていてもよくかつ/または6位がOR11、CO2R11、COR11またはCONR11[ここで、R11はC2−C4アルキルである]で置換されていてもよい2−ピリジルまたはC3および/またはC5炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
(II)式
[式中、
環Aは、下記の特徴(環の位置に−CR20R21−との結合部を基準にして番号を付ける):
i. 1位に炭素原子、
ii. 2位にCHとして炭素原子または窒素原子、
iii. 3、4が環Bと縮合、
iv. 5位の環原子がR5部分(これはH、CH3、I、Br、Cl、CF3またはあまり好適ではないがOHまたはNH2である)で置換、
v. 6員環の場合には6位に窒素または−CM−(ここで、MはH、CH3またはFである)を有する、
で特徴づけられる5員もしくは6員環であり、
環Bは、下記の特徴:
(a)環内ヘテロ原子(O、NまたはSを包含)が環Aの4位と結合、
(b)前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分R8(これはHまたは別の部分である)で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が10以内、
(c)N、Oまたはあまり好適ではないがSまたはC(このCはCHまたはCO基の形態である)である環内原子が環Aの3位と結合、
(d)6員環の場合には残りの環員が窒素またはCHの形態の炭素、
で特徴づけられる5または6員環である]
で表される二環状(縮合)複素芳香環、
である}
で表される基で置換されているN6窒素を有するアデノシン類似型A3受容体作動薬を提供するものである。
環Aは、下記の特徴(環の位置に−CR20R21−との結合部を基準にして番号を付ける):
i. 1位に炭素原子、
ii. 2位にCHとして炭素原子または窒素原子、
iii. 3、4が環Bと縮合、
iv. 5位の環原子がR5部分(これはH、CH3、I、Br、Cl、CF3またはあまり好適ではないがOHまたはNH2である)で置換、
v. 6員環の場合には6位に窒素または−CM−(ここで、MはH、CH3またはFである)を有する、
で特徴づけられる5員もしくは6員環であり、
環Bは、下記の特徴:
(a)環内ヘテロ原子(O、NまたはSを包含)が環Aの4位と結合、
(b)前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分R8(これはHまたは別の部分である)で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が10以内、
(c)N、Oまたはあまり好適ではないがSまたはC(このCはCHまたはCO基の形態である)である環内原子が環Aの3位と結合、
(d)6員環の場合には残りの環員が窒素またはCHの形態の炭素、
で特徴づけられる5または6員環である]
で表される二環状(縮合)複素芳香環、
である}
で表される基で置換されているN6窒素を有するアデノシン類似型A3受容体作動薬を提供するものである。
以下に考察するように、本発明の製品には、インビボで結果としてそのようなアデノシンA3受容体の作動薬を送り込み得る如何なる化合物も含まれ、従って、そのような作動薬の塩およびプロドラグ(prodrugs)ばかりでなく前記プロドラグの塩も含まれる。本出願における用語「本発明の製品」をそれ相応に理解すべきである。
本発明は、これらに限定するものでないが、N6が−CR20R21−CYCLEで一置換されているアデノシン−5’−ウロナミド(uronamides)を包含する。このウロナミドはエチルもしくはメチルウロナミドであってもよい。前記アデノシン−5’−ウロナミドは、例えばとりわけ小さい置換基、例えばCl、Br、I、CH3またはCF3などで2−置換されていてもよい。
本発明の化合物の中の2種類は式IまたはII:
[式中、
R1はC1−C4アルキルであり、
R2は、水素、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、CH3、CF3、式
R1はC1−C4アルキルであり、
R2は、水素、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、CH3、CF3、式
で表されるアルキニル基、または式
で表されるアルケニル基から選択され、
ここで、nは0または1から4の整数であり、R3は水素またはヒドロキシであり、そしてR4はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはHetから選択され、ここで、Hetは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1から3個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい5員もしくは6員の複素環状芳香もしくは非芳香環から選択され、
R5は、水素、ハロ、メチルおよびCF3から選択され、そして
R6は、水素またはアミノから選択され、
R7は、水素、−OR11、−CO2R11、−COR11および−CONR11(ここで、R11はC1−4アルキルである)から選択されるか、
或は、R6とR7がこれらが結合している炭素原子と一緒になっている場合、これらはオキサゾール環を形成しており、ここで、前記オキサゾール環の酸素と窒素の間の炭素は場合により式−NR9R10(式中、R9およびR10は、各々同一もしくは異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルケニルである)で表されるアミン基で置換されていてもよく、
R8は、Hまたは−NR9R10(ここで、R9およびR10は、同一もしくはあまり好適ではないが異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基、C1−C4アルケニル基またはC1−C4アルコキシアルキル基から選択される)であるか、或はR8は、−CHR9R10または−N=CR9R10(ここで、R9およびR10は、この上で定義した通りである)、または−OR11またはSR11(ここで、R11は、この上で定義した通りである)であり、
YおよびZの中の一方が窒素でありそしてYおよびZの中のもう一方が酸素であり、そして
ここで、nは0または1から4の整数であり、R3は水素またはヒドロキシであり、そしてR4はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはHetから選択され、ここで、Hetは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1から3個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい5員もしくは6員の複素環状芳香もしくは非芳香環から選択され、
R5は、水素、ハロ、メチルおよびCF3から選択され、そして
R6は、水素またはアミノから選択され、
R7は、水素、−OR11、−CO2R11、−COR11および−CONR11(ここで、R11はC1−4アルキルである)から選択されるか、
或は、R6とR7がこれらが結合している炭素原子と一緒になっている場合、これらはオキサゾール環を形成しており、ここで、前記オキサゾール環の酸素と窒素の間の炭素は場合により式−NR9R10(式中、R9およびR10は、各々同一もしくは異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルケニルである)で表されるアミン基で置換されていてもよく、
R8は、Hまたは−NR9R10(ここで、R9およびR10は、同一もしくはあまり好適ではないが異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基、C1−C4アルケニル基またはC1−C4アルコキシアルキル基から選択される)であるか、或はR8は、−CHR9R10または−N=CR9R10(ここで、R9およびR10は、この上で定義した通りである)、または−OR11またはSR11(ここで、R11は、この上で定義した通りである)であり、
YおよびZの中の一方が窒素でありそしてYおよびZの中のもう一方が酸素であり、そして
(ここで、Zは窒素であり、そしてYは酸素である)、および
(ここで、Zは酸素であり、そしてYは窒素である)
を表す]
で表される。
を表す]
で表される。
好適には、R9およびR10は同じである。
前記式Iおよび式IIで表される化合物の中で、式Iで表されるオキサゾール化合物および式IIで表される化合物が最も好適である。
本発明は、また、薬学的に受け入れられる担体と本発明の1種以上の製品を有効量、例えば治療有効量(予防有効量を包含)などで含んで成る薬剤組成物も提供する。
加うるに、本発明は、哺乳動物におけるA3アデノシン受容体を選択的に活性にする方法も提供し、この方法は、A3アデノシン受容体の選択的活性化を必要としている哺乳動物に本発明の1種以上の製品を治療有効量(予防有効量を包含)で適切または長期投与することを含んで成る。
(発明の詳細な説明)
本発明は、1つの面において、通常は一置換されているN6窒素を有するアデノシンA3受容体作動薬を提供するものであり、ここで、その置換基は−CR20R21−CYCLEであり、ここで、
R20およびR21は、同一もしくは異なり、H、FまたはCH3であり、そして
CYCLEは、
(I)場合により4位がCH3、I、Br、Cl、CF3、OHまたはNH2で置換されていてもよくかつ/または6位がOR11、CO2R11、COR11またはCONR11[ここで、R11はC1−C4アルキルである]で置換されていてもよい2−ピリジルまたはC3および/またはC5炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
(II)式
(発明の詳細な説明)
本発明は、1つの面において、通常は一置換されているN6窒素を有するアデノシンA3受容体作動薬を提供するものであり、ここで、その置換基は−CR20R21−CYCLEであり、ここで、
R20およびR21は、同一もしくは異なり、H、FまたはCH3であり、そして
CYCLEは、
(I)場合により4位がCH3、I、Br、Cl、CF3、OHまたはNH2で置換されていてもよくかつ/または6位がOR11、CO2R11、COR11またはCONR11[ここで、R11はC1−C4アルキルである]で置換されていてもよい2−ピリジルまたはC3および/またはC5炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
(II)式
[式中、
環Aは、下記の特徴(環の位置に−CR20R21−との結合部を基準にして番号を付ける):
i. 1位に炭素原子、
ii. 2位にCHの形態の炭素原子または窒素原子、
iii. 3、4が環Bと縮合、
iv. 5位の環原子がR5部分(これはH、CH3、I、Br、Cl、CF3またはあまり好適ではないがOHまたはNH2である)で置換、
v. 6員環の場合には6位に窒素または−CM−(ここで、MはH、CH3またはFであり、これらの中でF、特にHが好適である)を有する、
で特徴づけられる5員もしくは6員環であり、
環Bは、下記の特徴:
(a)環内ヘテロ原子(O、NまたはSを包含)が環Aの4位と結合、
(b)前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分R8(これはHまたは別の部分である)で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が10以内、
(c)N、Oまたはあまり好適ではないがSまたはC(このCはCHまたはCO基の形態である)である環内原子が環Aの3位と結合、
(d)6員環の場合には残りの環員が窒素またはCHの形態の炭素、
で特徴づけられる5または6員環である]
で表される二環状(縮合)複素芳香環、
である。本発明の製品は、更に、以下に考察する如きいろいろな形態の作動薬も包含する。
環Aは、下記の特徴(環の位置に−CR20R21−との結合部を基準にして番号を付ける):
i. 1位に炭素原子、
ii. 2位にCHの形態の炭素原子または窒素原子、
iii. 3、4が環Bと縮合、
iv. 5位の環原子がR5部分(これはH、CH3、I、Br、Cl、CF3またはあまり好適ではないがOHまたはNH2である)で置換、
v. 6員環の場合には6位に窒素または−CM−(ここで、MはH、CH3またはFであり、これらの中でF、特にHが好適である)を有する、
で特徴づけられる5員もしくは6員環であり、
環Bは、下記の特徴:
(a)環内ヘテロ原子(O、NまたはSを包含)が環Aの4位と結合、
(b)前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分R8(これはHまたは別の部分である)で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が10以内、
(c)N、Oまたはあまり好適ではないがSまたはC(このCはCHまたはCO基の形態である)である環内原子が環Aの3位と結合、
(d)6員環の場合には残りの環員が窒素またはCHの形態の炭素、
で特徴づけられる5または6員環である]
で表される二環状(縮合)複素芳香環、
である。本発明の製品は、更に、以下に考察する如きいろいろな形態の作動薬も包含する。
開示する化合物はいろいろな形態で存在する可能性があり、例えば塩およびエステルなどとして存在する可能性があり、本発明はいろいろな形態の化合物の全部を包含する。本化合物は特に酸付加塩の形態であってもよく、本化合物を薬学的に用いる場合の酸付加塩は薬学的に受け入れられる塩である。典型的な酸にはHBr、HClおよびHSO2CH3が含まれる。
本発明の特定の化合物はいろいろな互変異性形態で存在し、本発明はそのような互変異性体の全部を包含する。環Bがイミダゾール環を含有する化合物は互変異性であり、そのような化合物の場合、その分子の50%以上が窒素原子がR5としてCYCLEの同じ側に存在する異性体形態であるのが非常に望ましい(環Aの4位に結合している窒素原子は保護されていない形態である−N=でなければならない)。より望ましくは、このような化合物の少なくとも75%、例えば少なくとも90%が前記形態である。
本発明は、本発明の活性薬剤種のプロドラグを包含し、例えば、1種以上の官能基が保護または誘導化を受けているがインビボで前記官能基に変化し得る(エステル化されているヒドロキシ基などの場合のように)プロドラグを包含する。本明細書で用いる如き用語「プロドラグ」は、インビボで親化合物に変化、例えば血液の中で起こる加水分解などで親化合物に変化する化合物を示す。完全な考察がT.HiguchiおよびV.Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems、the A.C.S.Symposium Seriesの14巻、Edward B.Roche編集、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987およびJudkins他、Synthetic Communications、26(23)、4351−4367(1996)(これらは各々引用することによって本明細書に組み入れられる)に与えられている。用語「プロドラグ」を幅広く解釈すべきであり、これにはとりわけ共有(covalent)プロドラグ分子の塩が含まれる。
そのような保護基の使用は「Protective Groups in Organic Chemistry」、J W F McOmie編集、Plenum Press(1973)および「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、T W GreeneおよびP G M Wutsz、Wiley−Interscience(1991)に充分に記述されている。
従って、本分野の技術者は、本発明の化合物の保護されている誘導体はそのままでは薬理学的活性を示さない可能性があるが例えば非経口または経口で投与した後に体の中で代謝を受けて薬理学的活性を示す本発明の化合物になり得ることを理解するであろう。従って、そのような誘導体およびそれらの塩が「プロドラグ」の例である。記述する化合物のプロドラグの全部を本発明の範囲内に包含させる。
本発明の薬学的に受け入れられる塩は、通常の化学方法を用いて塩基性もしくは酸性部分を含有する親化合物(活性化合物またはプロドラグ)から合成可能である。一般的には、遊離酸もしくは塩基形態の本化合物と化学量論的量の適切な塩基もしくは酸を水もしくは有機溶媒またはこの二者の混合物(一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好適である)の中で反応させることでそのような塩を生じさせることができる。適切な塩のリストがRemington’s Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.米国、1985、1418頁(これの開示は引用することによって本明細書に組み入れられる)に見られる。
従って、本発明は、開示する化合物の薬学的に受け入れられる塩およびこれらの共有プロドラグ分子を包含し、その場合、親化合物に修飾をそれの酸または塩基塩、例えば通常の無毒塩または第四級アンモニウム塩(これらは例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基などから生じる)が生じるように受けさせる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグリコール酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、しゅう酸塩、パモエート(pamoate)、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクレート(picrate)、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート(tosylate)およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミンなど、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に低級アルキルのハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなど、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなど、ベンジルおよびフェネチルブロマイドの如きアラルキルハライドなどの如き作用剤による第四級化を受けさせることも可能である。
本明細書では、語句「薬学的に受け入れられる」を、健全な医学判断の範囲内で人または動物の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応も他の問題も複雑さも無しに接触させて用いるに適していて妥当な利点/危険比に釣り合った化合物、材料、組成物および/または投薬形態を指す目的で用いる。
本発明の製品には幾何異性体(geometric isomers)が存在し得る。本発明は、置換基が炭素−炭素二重結合の回りに配列する結果としてもたらされるいろいろな幾何異性体およびこれらの混合物を包含し、そのような異性体をZまたはE形態の如く表示し、ここで、用語「Z」は、置換基が炭素−炭素二重結合の同じ側に存在することを示し、そして用語「E」は、置換基が炭素−炭素二重結合の相対する側に存在することを示す。
従って、本発明は、定義する化合物のいろいろな形態の全部を包含し、例えば投与した後にこの上に定義した如き化合物を直接または間接的に生じるか或はそのような化合物と平衡状態で存在し得る種を与え得る如何なる物質も包含する。
用語「複素芳香環」は、環内ヘテロ原子を少なくとも1個(例えば1、2または3個)有しかつ環内に共役二重結合系を有する環系を指す。用語「ヘテロ原子」には酸素、硫黄および窒素が含まれるが、硫黄はあまり好適ではない。そのような複素芳香環の例を以下のCYCLE部分1)から10)に見ることができる。そのような環は実質的に平らである。
本明細書に示す用語「アルキル」には、線状および分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルなどが含まれる。同様に、用語「アルコキシ」には、アルキル部分が線状もしくは分枝である基、例えば以下の章に挙げる基の1つなどが含まれ、アルキレン基も同様に線状または分枝していてもよく、例えば、この上の章に挙げたアルキル基のそれに相当し得る。アルキル基にはエーテル結合が1つ以上割り込んでいてもよい(好適ではないが)。
本明細書に示す用語「ハロゲン」はF、Cl、BrおよびIの言及を包含し、これらの中でClがしばしば好適である。
本発明は、特に、好適もしくは典型的な化合物が有する1つ以上の部分(例えば置換基)が本出願に記述する代替部分に置き換わっている変形を包含することは理解されるであろう。
本明細書の説明および請求の範囲全体に渡って、言葉「含んで成る」および「含有する」そしてこのような言葉の変形、例えば「包含」および「包含する」は、「限定するものでないが包含」を意味し、他の部分も付加も成分も完全体も段階も排除することを意図しない(排除しない)。
ここに、N6置換基−CR20R21−CYCLEを有するアデノシンA3受容体作動薬の話に戻り、好適な置換基は下記の特徴の中の1つ以上(望ましくは全部)を有する:
・ R20とR21の両方が同じでありそして/またはHまたはFであり(通常は両方がHであり)、
・ Aが6員環でBが5員環であり、
・ R5が好適にはHでなく、より一般的には−CH3、IまたはBr、あまり好適ではないが−CF3または−Clであり、
・ R8がH、−R9、−OR9、−SR9、−COR9、または、より好適には−NO2、−NR9R10、−CHR9R10、−N=CR9R10であり、ここで、R9とR10が同じまたはあまり好適ではないが異なり、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルコキシアルキル、最も好適にはエチル、または特にメチルであり、
・ CYCLEが二環状環、より一般的には、式(V):
・ R20とR21の両方が同じでありそして/またはHまたはFであり(通常は両方がHであり)、
・ Aが6員環でBが5員環であり、
・ R5が好適にはHでなく、より一般的には−CH3、IまたはBr、あまり好適ではないが−CF3または−Clであり、
・ R8がH、−R9、−OR9、−SR9、−COR9、または、より好適には−NO2、−NR9R10、−CHR9R10、−N=CR9R10であり、ここで、R9とR10が同じまたはあまり好適ではないが異なり、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルコキシアルキル、最も好適にはエチル、または特にメチルであり、
・ CYCLEが二環状環、より一般的には、式(V):
[式中、
GはN、CH、CF、CCH3、またはあまり好適ではないがCCF3であり、
Mは必ずしもでないが好適にはHであり、
YはO、=N−またはあまり好適ではないがSであり、
YがO、Sの時にはZが=N−またはあまり好適ではないが=CH−であり、
Yが=N−の時にはZがO、NHまたはあまり好適ではないがSである]
で表される構造である。
GはN、CH、CF、CCH3、またはあまり好適ではないがCCF3であり、
Mは必ずしもでないが好適にはHであり、
YはO、=N−またはあまり好適ではないがSであり、
YがO、Sの時にはZが=N−またはあまり好適ではないが=CH−であり、
Yが=N−の時にはZがO、NHまたはあまり好適ではないがSである]
で表される構造である。
最も好適なR8基は−CHR9R10、−N=CR9R10、最も特別には−NR9R10である。
好適には、前記5員環はオキサゾールであり、より好適には、YがOでZが=N−である。
CYCLE部分の例として下記を挙げることができる:
この上に示した構造によって、R5aはCH3またはあまり好適ではないがCF3である。
原則として、この上に示した如何なる環Aもこの上に示した如何なる環Bと縮合していてもよく(例えば構造5で表される環Aが構造2、6または10で表される環Bと縮合していてもよく)、それによって、例えば5/6(環Aが5員で環Bが6員)、6/6または6/5縮合環を形成していてもよい。構造7および8が特に好適なCYCLE部分である。
本発明のある種のアデノシンA3受容体作動薬におけるCYCLEは式(I)または式(II)で示す如くである(この上に示した表題が「発明の簡単な説明」の下を参照)。本発明の作動薬の全部において、好適には、−CR20R21は−CH2−である。
本発明の好適な種類の化合物は、式:
[式中、T1およびT2は、各々同一もしくは異なり、水素またはC1−C4アルキルである]
で表される4’置換基を有する。最も好適には、T1はC1、C2、C3またはC4アルキルであり、そしてT2はHである。特に好適なアルキル基はメチルである。
で表される4’置換基を有する。最も好適には、T1はC1、C2、C3またはC4アルキルであり、そしてT2はHである。特に好適なアルキル基はメチルである。
別の好適な種類の化合物は、H、ハロゲン、−CH3、−CF3、−C≡C−R4、−C≡C−(CH2)n−CHR3R4、−CH=CH−R4または−CH=CH−(CH2)n−CHR3R4[ここで、nは0から4であり、R3は水素またはヒドロキシであり、そしてR4はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはHetから選択され、ここで、Hetは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1から3個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい5員もしくは6員の複素環状芳香もしくは非芳香環である]であるC2置換基を有する。ある種の好適な化合物におけるC2置換基は水素である。別の好適な化合物におけるC2置換基はハロゲン、−CH3または−CF3、特にクロロである。
本発明は、別の面において、式(III)
[式中、
X1は、この上に記述した如き−CR20R21−CYCLEであり、そしてD、E、X2、X3、X4およびX5は、この上に表題「背景技術」の下で記述した通りである]
で表される化合物を提供する。
X1は、この上に記述した如き−CR20R21−CYCLEであり、そしてD、E、X2、X3、X4およびX5は、この上に表題「背景技術」の下で記述した通りである]
で表される化合物を提供する。
特に好適な化合物は、式(IV)
[式中、
R1およびR2は、この上に表題「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、そしてCYCLEは、この上で定義した通りであり、最も望ましくは、この上で定義した如き二環状環である]
で表される化合物である。提案する式IVで表される数種の化合物におけるR1は好適にはC1−C4アルキル(例えばエチルまたは特にメチル)であり、R2は好適には水素、ハロ、メチルまたはトリクロロメチルである。
R1およびR2は、この上に表題「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、そしてCYCLEは、この上で定義した通りであり、最も望ましくは、この上で定義した如き二環状環である]
で表される化合物である。提案する式IVで表される数種の化合物におけるR1は好適にはC1−C4アルキル(例えばエチルまたは特にメチル)であり、R2は好適には水素、ハロ、メチルまたはトリクロロメチルである。
式IおよびIIで表される化合物をこの上に記述してきたが、本化合物の好適な態様をここに非限定例として記述する。
このように、式IおよびIIで表される好適な態様におけるR1、R2、R4およびR5は以下の如きであり得る:
基R 1
好適には、R1はメチルまたはエチル、好適にはメチルである。
基R 2
好適には、R2は水素、ハロゲン、注目すべきはクロロ、CH3またはCF3である。別法として、R2は式
基R 1
好適には、R1はメチルまたはエチル、好適にはメチルである。
基R 2
好適には、R2は水素、ハロゲン、注目すべきはクロロ、CH3またはCF3である。別法として、R2は式
[式中、n、R3およびR4は、この上で定義した通りである]
で表されるアルキニル基であってもよい。好適には、R3は水素である。好適には、R4をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。アルキニル基の例は、−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、および−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)である。
基R 4
R4が置換フェニルまたは置換ナフチルの場合、これはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルキルチオ、チオ、CHO、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C2−C6アシル、アミノ、C1−C3モノアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、アミノカルボニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。好適なハロはクロロである。好適なC1−C6アルキルはメチルまたはエチルである。好適なC1−C6ハロアルキルはトリフルオロメチルである。好適なC1−C6アルコキシはメトキシまたはエトキシである。好適なC1−C6ハロアルコキシはトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。好適なC2−C6アルコキシカルボニルはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。好適なC2−C6アルコキシアルキルはメトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルである。好適なC1−C6アルキルチオはメチルチオである。好適なC2−C6アシルはアセチルである。好適なC1−C3モノアルキルアミノはメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノである。好適なC2−C6ジアルキルアミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノである。
基R 5
好適には、R5をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるR5はヨードまたはメチルであり、1番目のサブクラスにおけるR5はヨードであり、そして2番目のサブクラスにおけるR5はメチルである。別の種類の化合物におけるR5はブロモである。
式Iで表される化合物
本発明の式Iで表される化合物の1番目の態様では、R6とR7が一緒になってオキサゾール環を形成してはいない。この態様では、R6とR7の各々が水素であってもよい。この態様の別の面では、R6が水素でR7がこの上で定義した通り、好適には−COR11(ここで、R11はC1−4アルキル、例えばメチルである)である。
で表されるアルキニル基であってもよい。好適には、R3は水素である。好適には、R4をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。アルキニル基の例は、−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、および−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)である。
基R 4
R4が置換フェニルまたは置換ナフチルの場合、これはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルキルチオ、チオ、CHO、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C2−C6アシル、アミノ、C1−C3モノアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、アミノカルボニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。好適なハロはクロロである。好適なC1−C6アルキルはメチルまたはエチルである。好適なC1−C6ハロアルキルはトリフルオロメチルである。好適なC1−C6アルコキシはメトキシまたはエトキシである。好適なC1−C6ハロアルコキシはトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。好適なC2−C6アルコキシカルボニルはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。好適なC2−C6アルコキシアルキルはメトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルである。好適なC1−C6アルキルチオはメチルチオである。好適なC2−C6アシルはアセチルである。好適なC1−C3モノアルキルアミノはメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノである。好適なC2−C6ジアルキルアミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノである。
基R 5
好適には、R5をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるR5はヨードまたはメチルであり、1番目のサブクラスにおけるR5はヨードであり、そして2番目のサブクラスにおけるR5はメチルである。別の種類の化合物におけるR5はブロモである。
式Iで表される化合物
本発明の式Iで表される化合物の1番目の態様では、R6とR7が一緒になってオキサゾール環を形成してはいない。この態様では、R6とR7の各々が水素であってもよい。この態様の別の面では、R6が水素でR7がこの上で定義した通り、好適には−COR11(ここで、R11はC1−4アルキル、例えばメチルである)である。
この態様の好適な群の化合物は式:
[式中、
R1、R2およびR5は、この上で定義した通りであり、R6は水素またはアミノであり、そしてR7は、水素、−OR11、−CO2R11、−COR11および−CONR11(ここで、R11はC1−4アルキルである)から選択される]
で表されるか、或はこれの薬学的に受け入れられる塩である。
R1、R2およびR5は、この上で定義した通りであり、R6は水素またはアミノであり、そしてR7は、水素、−OR11、−CO2R11、−COR11および−CONR11(ここで、R11はC1−4アルキルである)から選択される]
で表されるか、或はこれの薬学的に受け入れられる塩である。
好適には、R1はメチルまたはエチル、より好適にはメチルである。
好適には、R2は水素、ハロゲン、注目すべきはクロロ、CH3またはCF3であるか、あまり好適ではないが、R2は式
[式中、n、R3およびR4は、この上で定義した通りである]
である。好適には、R3は水素である。好適には、R4をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。
である。好適には、R3は水素である。好適には、R4をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。
好適には、R5をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるR5はヨードまたはメチルであり、1番目のサブクラスにおけるR5はヨードであり、そして2番目のサブクラスにおけるR5はメチルである。別の種類の化合物におけるR5はブロモである。
この群の化合物におけるR6およびR7は各々が水素であってもよい。別法として、R6が水素でR7がこの上で定義した通り、好適には−COR11(ここで、R11はC1−4アルキル、例えばメチルである)であってもよい。
本発明のこの面の範囲内の1つの好適な群の化合物は、
R1がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
R2がHまたはハロゲン(例えばクロロ)、CH3、CF3、またはあまり好適ではないが、式
R1がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
R2がHまたはハロゲン(例えばクロロ)、CH3、CF3、またはあまり好適ではないが、式
[式中、n、R3は、この上で定義した通りであり、そしてR4はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択さる]
で表されるアルキニル基であり、
R5がヨードまたはメチルまたはブロモであり、
R6およびR7が水素である、
化合物である。
で表されるアルキニル基であり、
R5がヨードまたはメチルまたはブロモであり、
R6およびR7が水素である、
化合物である。
R2は−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、および−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)であってもよい。
本発明のこの面の化合物には、
N6−(4−ヨード−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(4−メチル−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(6−アセチル−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、および
N6−(4−ヨード−2−ピコリル)−2−(2−フェニル−1−エチニル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
が含まれる。
N6−(4−ヨード−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(4−メチル−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(6−アセチル−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、および
N6−(4−ヨード−2−ピコリル)−2−(2−フェニル−1−エチニル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
が含まれる。
本発明の式Iで表される化合物の好適な2番目の態様では、R6とR7がこれらが結合している炭素原子と一緒になって場合により置換されていてもよいオキサゾール環を形成しており、本発明のこの面の化合物は下記の式:
[式中、R1、R2およびR5は、この上に表題が「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、YおよびZの中の一方が酸素でありそしてYおよびZの中のもう一方が窒素であり、そしてR8は、この上に表題が「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、そして
(ここで、Zは窒素であり、そしてYは酸素である)、および
(ここで、Yは窒素であり、そしてZは酸素である)
を表す]
で表される。
を表す]
で表される。
好適には、R1はメチルまたはエチル、好適にはメチルである。
好適には、R2は水素またはハロゲン、注目すべきはクロロ、CH3またはCF3である。別法として、R2は式
[式中、n、R3およびR4は、この上で定義した通りである]
で表されるアルキニル基であってもよい。好適には、R3は水素である。好適には、R4をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。
で表されるアルキニル基であってもよい。好適には、R3は水素である。好適には、R4をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。
好適には、R5をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるR5はヨードまたはメチルであり、1番目のサブクラスにおけるR5はヨードであり、そして2番目のサブクラスにおけるR5はメチルである。別の種類の化合物におけるR5はブロモである。
好適には、R8は−NR9R10(ここで、R9およびR10は、各々が同じであり、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルコキシアルキル、例えばメチル、エチル、または−CH2−CH=CH2から選択される)である。1つの面では、Yが酸素でZが窒素であり、そして別の面ではYが窒素でZが酸素である。現在のところ、YがOでありZがNであるのが好適である。
本発明のこの面の範囲内の1つの好適な群の化合物は、
R1がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
R2がH、ハロゲン(例えばクロロ)、CH3またはCF3であるか、またはあまり好適ではないが、式
R1がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
R2がH、ハロゲン(例えばクロロ)、CH3またはCF3であるか、またはあまり好適ではないが、式
{式中、n、R3は、この上で定義した通りであり、そしてR4はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択され[例えば、R2は−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、および−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)であってもよく]、
R5はヨード、クロロ、ブロモまたはメチルであり、
R8は−NR9R10(ここで、R9およびR10は、各々が同じであり、メチル、エチル、または−CH2−CH=CH2から選択される)であり、そして
YがOでZがNである}
で表されるアルキニル基である、
化合物である。
R5はヨード、クロロ、ブロモまたはメチルであり、
R8は−NR9R10(ここで、R9およびR10は、各々が同じであり、メチル、エチル、または−CH2−CH=CH2から選択される)であり、そして
YがOでZがNである}
で表されるアルキニル基である、
化合物である。
ある種の化合物におけるR5はヨードまたはメチルである。
別の種類の化合物におけるR5はブロモである。
R2がHまたはハロであるのが好適である。
式IIで表される化合物
本発明の式IIで表される化合物の1番目の態様に従い、式:
式IIで表される化合物
本発明の式IIで表される化合物の1番目の態様に従い、式:
[式中、
R1はC1−C4アルキルであり、
R2は、水素、ハロ(例えばクロロ、ブロモまたはヨード)、CH3またはCF3であるか、またはあまり好適ではないが、式
R1はC1−C4アルキルであり、
R2は、水素、ハロ(例えばクロロ、ブロモまたはヨード)、CH3またはCF3であるか、またはあまり好適ではないが、式
で表されるアルキニル基、または式
で表されるアルケニル基であり、
ここで、nは0または1から4の整数であり、R3は水素またはヒドロキシであり、そしてR4はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはHetから選択され、ここで、Hetは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1から3個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい5員もしくは6員の複素環状芳香もしくは非芳香環であり、
R5は、水素、ハロ、メチル、またはあまり好適ではないがCF3から選択され、そして
R8は、この上で表題が「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、例えばHまたは−NR9R10(ここで、R9およびR10は、同一もしくは異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルケニル基から選択される)であり、
YおよびZの中の一方が窒素でありそしてYおよびZの中のもう一方が酸素であり、そして
ここで、nは0または1から4の整数であり、R3は水素またはヒドロキシであり、そしてR4はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはHetから選択され、ここで、Hetは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1から3個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい5員もしくは6員の複素環状芳香もしくは非芳香環であり、
R5は、水素、ハロ、メチル、またはあまり好適ではないがCF3から選択され、そして
R8は、この上で表題が「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、例えばHまたは−NR9R10(ここで、R9およびR10は、同一もしくは異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルケニル基から選択される)であり、
YおよびZの中の一方が窒素でありそしてYおよびZの中のもう一方が酸素であり、そして
(ここで、Zは窒素であり、そしてYは酸素である)、および
(ここで、Yは窒素であり、そしてZは酸素である)
を表す]
で表される群の化合物を提供する。
を表す]
で表される群の化合物を提供する。
R4が置換フェニルまたは置換ナフチルの場合、これはハロ(フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルキルチオ、チオ、CHO、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C2−C6アシル、アミノ、C1−C3モノアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、アミノカルボニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。好適なハロはクロロである。好適なC1−C6アルキルはメチルまたはエチルである。好適なC1−C6ハロアルキルはトリフルオロメチルである。好適なC1−C6アルコキシはメトキシまたはエトキシである。好適なC1−C6ハロアルコキシはトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。好適なC2−C6アルコキシカルボニルはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。好適なC2−C6アルコキシアルキルはメトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルである。好適なC1−C6アルキルチオはメチルチオである。好適なC2−C6アシルはアセチルである。好適なC1−C3モノアルキルアミノはメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノである。好適なC2−C6ジアルキルアミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノである。
好適には、R1はメチルまたはエチル、好適にはメチルである。
好適には、R2は水素、ハロゲン、注目すべきはクロロ、CH3またはCF3である。別法として、R2は式
[式中、n、R3およびR4は、この上で定義した通りである]
で表されるアルキニル基である。好適には、R3は水素である。好適には、R4をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。アルキニル基の例は−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、および−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)である。
で表されるアルキニル基である。好適には、R3は水素である。好適には、R4をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。アルキニル基の例は−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、および−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)である。
好適には、R5をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるR5はヨードまたはメチルであり、1番目のサブクラスにおけるR5はヨードであり、そして2番目のサブクラスにおけるR5はメチルである。別の種類の化合物におけるR5はブロモである。
好適には、R8は、−NR9R10(ここで、R9およびR10は、各々が同じであり、水素、より好適にはC1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルコキシアルキル、例えばメチル、エチル、または−CH2−CH=CH2から選択される)である。最も好適には、R9およびR10の各々がメチルである。
この態様の1つの面ではYが酸素でZが窒素であり、別の面ではYが窒素でZが酸素である。現在のところ、YがOでZがNであるのが好適である。
本発明は、1つの面において、
R1がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
R2がH、ハロ(例えばCl、BrまたはI)、CH3またはCF3であるか、またはあまり好適ではないが式
R1がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
R2がH、ハロ(例えばCl、BrまたはI)、CH3またはCF3であるか、またはあまり好適ではないが式
{式中、n、R3は、この上で定義した通りであり、そしてR4はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択され[例えばR2は−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、および−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)であってもよい]で表されるアルキニル基であり、
R5がヨード、クロロ、ブロモまたはメチルであり、そして
R8が−NR9R10(ここで、R9およびR10は、各々が同じであり、水素、メチル、エチル、または−CH2−CH=CH2から選択される)である、
化合物に関する。
R5がヨード、クロロ、ブロモまたはメチルであり、そして
R8が−NR9R10(ここで、R9およびR10は、各々が同じであり、水素、メチル、エチル、または−CH2−CH=CH2から選択される)である、
化合物に関する。
この面では、YがOでZがNであるのが好適である。また、R2が水素またはハロであるのも好適である。
ある種の化合物におけるR5はヨードまたはメチルであり、1番目のサブクラスにおけるR5はヨードであり、そして2番目のサブクラスにおけるR5はメチルである。別の種類の化合物におけるR5はブロモである。
本発明のこの面の化合物は
N6−[(2−ジメチルアミノ−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−[(2−ジメチルアミノ−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、および
N6−[(2−ジメチルアミノ−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−2−(2−フェニル−1−エチニル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
である。
N6−[(2−ジメチルアミノ−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−[(2−ジメチルアミノ−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、および
N6−[(2−ジメチルアミノ−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−2−(2−フェニル−1−エチニル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
である。
本発明の製品は、以下に記述するように、哺乳動物、特に人(男性または女性)の治療で用いるに有用である。
使用方法
従って、本発明の別の面は、A3アデノシン受容体が介在する病気または状態の哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することで前記哺乳動物を治療する方法にある。
使用方法
従って、本発明の別の面は、A3アデノシン受容体が介在する病気または状態の哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することで前記哺乳動物を治療する方法にある。
加うるに、本発明は、哺乳動物におけるA3アデノシン受容体を選択的に活性化する方法も提供し、この方法は、A3アデノシン受容体の選択的活性化を必要としている哺乳動物に前記A3受容体と結合する化合物を治療有効量(予防有効量を包含)で適切または長期投与することでA3受容体依存反応を刺激することを含んで成る。
本発明の方法は特にインビボ用途で有用である。A3アデノシン受容体の作動薬は、例えば環状アデノシンモノホスフェートの放出またはイノシトール−1,4,5−トリホスフェート(IP3)、ジアシルグリセロール(DAG)およびフリーラジカルの放出に続くアラキドン酸カスケードを伴う病気、状態または条件のいずれの治療でも使用可能である。このように、本発明の方法に従って高い血圧、運動活動過剰、高血圧、急性低酸素症、鬱および不妊症を治療することができ、この場合、この上に記述した化合物の1種を適切に投与する、例えば症状の発症または認識の約数分から約1時間以内に投与する。本方法は、また、慢性病気状態および状況の治療でも有用であり、特にそのような状態および病気状態の治療に有用であり、この場合、この上に記述した化合物の1種を予防もしくは治療的に投与して症状のさらなる発症を予防するか或は回復する時間を短くする。本発明の方法に従って治療可能な病気状態および状況の例には、炎症性障害、例えば血管の炎症および関節炎など、アレルギー、喘息、創傷治癒、卒中、心臓梗塞、心臓不全、急性脊髄損傷、急性頭損傷もしくは外傷、発作、新生児の低酸素症(脳性麻痺、予防治療は胎盤循環を通して長期間接触させることを伴う)、動静脈の先天異常および閉塞性脳動脈病が原因の低酸素症および慢性低酸素症、興奮毒性に関連したひどい神経学的障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、および中枢神経系(CNS)の他の病気、心臓病、腎臓病および避妊が含まれる。本発明の化合物を用いて治療可能な特別な病気状態は心臓梗塞および低酸素症である。
その上、この上に示した化合物を用いて悪性低血圧症を治療することも可能である。例えばIB−MECAを投与すると結果として基本的または全身性血圧が有意に(例えば約10−30%)高くなる(例えば約70mmHgから約90mmHgに)。
この上に示した化合物を用いてまたいろいろな障害を治療しそして/またはそれらに対して保護することも可能であり、そのような障害には、例えば発作、過渡的虚血性ショック、卒中、血栓または脳出血による焦点虚血(focal ischemia)、心拍停止による完全な虚血、外傷、新生児の麻痺、循環血液量減少性ショックおよび高血糖症および関連した神経障害が含まれる。
本発明の方法は、所望のA3受容体依存反応を必要としている動物、例えば哺乳動物、特に人に上述した1種以上の本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩または誘導体を単独または他の1種以上の薬学的活性化合物と組み合わせて有効量、例えば治療有効量で投与することを包含する。
本発明の化合物を通常は経口、静脈内、皮下、頬、直腸、皮膚、鼻、気管、気管支、他の非経口経路のいずれか、例えば口または鼻への噴霧または吸引などで投与する。本化合物はプロドラグまたは活性化合物を遊離化合物としてか或は例えば薬学的に受け入れられる無毒の有機もしくは無機酸もしくは塩基付加塩として含んで成る薬学的調剤の形態、即ち薬学的に受け入れられる投薬形態で投与可能である。治療すべき障害および患者および投薬経路に応じて、本組成物はいろいろな用量で投与可能である。
最も好適な投与経路は注射および注入、特に静脈内投与である。
本発明の化合物を抗血栓剤、例えば抗血小板剤であるアセチルサリチル酸、チクロピジン(ticlopidine)、クロピドグレル(clopidogrel)、トロンボキサン受容体および/または合成酵素阻害剤、フィブリノーゲン受容体の拮抗薬、プロスタシクリン疑似物およびホスホジエステラーゼ阻害剤およびADP受容体(P2T)の拮抗薬などのいずれかと組み合わせそして/または一緒に投与してもよい。
血栓病、特に心筋梗塞の治療では、本発明の化合物を血栓崩壊薬、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤(天然、組換え型または修飾型)、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化(anisoylated)プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化剤複合体(APSAC)、動物の唾液腺プラスミノーゲン活性化剤などと一緒にしそして/または一緒に投与してもよい。
従って、典型的には、本発明の薬学的化合物を宿主に経口または非経口(本明細書で用いる如き「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射を包含する投与様式を指し、静脈内注入が最も好適である)で投与することで所望効果、例えば虚血に対する保護または心臓保護効果などを得ることができる。大型の動物、例えば人などの場合、本化合物を単独でか或は薬学的に受け入れられる希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせた組成物として投与してもよい。
個々の患者、組成物および投与様式で望まれる治療反応を達成するに有効な量の活性化合物1種または2種以上が得られるように、本発明の薬剤組成物に入れる活性材料の実際の投薬濃度を変えてもよい。選択する投薬濃度は、個々の化合物が示す活性、投薬経路、治療すべき状態のひどさ、そして治療すべき患者の状態および医学的病歴に依存するであろう。しかしながら、本化合物を所望治療効果の達成に必要な濃度より低い濃度の用量で開始して投薬量を所望効果が達成されるまで徐々に高くして行くことは本分野の技術の範囲内である。
本発明の別の面は、虚血または低酸素症の結果としてもたらされる組織損傷を軽減する方法(例えば組織の損傷を実質的に予防する方法、組織の保護を誘発する方法など)に向けたものであり、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
個別または群として採取する好適な虚血/低酸素症組織は心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、腸管、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、精髄、網膜組織、血管系または腸組織であり、特に好適な虚血/低酸素症組織は心臓組織である。
特に、手術中の心筋虚血損傷を防止する目的で本発明の製品を投与するのが好適である。
好適には、本発明の製品を予防で投与する。
器官移植中に虚血/低酸素性損傷が起こる可能性がある。本発明の化合物を好適には心臓手術または非心臓手術を行う前、手術中または手術直後に投与する(例えば3から4日間注入する)。
本発明の1つの面では、本発明の製品を局所的に投与する。
本発明の別の面は、手術[例えば冠動脈バイパス移植(CABG)手術、血管手術、経皮経管冠動脈形成(PTCA)またはいずれかの経皮経管冠動脈介入(PTCI)、器官移植または他の非心臓手術]中に起こる心筋組織損傷を軽減する方法(例えば組織損傷を実質的に防止する方法、組織保護を誘発する方法など)に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。本発明の別の面は、進行中の心臓症候群(急性冠動脈症候群、例えば心筋梗塞または不安定な狭心症)または脳虚血出来事(例えば卒中)を呈する患者における心筋組織損傷を軽減する方法(例えば組織損傷を実質的に防止する方法、組織保護を誘発する方法など)に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、冠状心臓病と診断された(例えば以前に心筋梗塞または不安定な狭心症にかかった)患者または心筋梗塞になる危険度が高い(例えば年齢が>65で冠状心臓病の危険度が2倍以上の)患者における心筋組織損傷を軽減する長期の方法(例えば組織損傷を実質的に防止する方法、組織保護を誘発する方法など)に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、虚血/低酸素症損傷を防止する方法に向けたものであり、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で長期経口投与することを含んで成る。
本発明の別の面は心臓血管病を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は動脈硬化を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は不整脈を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は狭心症を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は心臓肥大を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は腎臓病を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は糖尿病合併症を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は再狭窄を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は器官肥大または過形成を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は敗血症ショックおよび他の炎症病(敗血症、内毒素血症)を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は大脳虚血障害を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は心筋気絶(myocardial stunning)を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は心筋不全を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は脳血管病を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の製品のさらなる用途は表題が「背景技術」の下で述べた従来技術の資料に記述されている用途である。
薬剤組成物
本発明は、また、薬学的受け入れられる担体と上述した1種以上の化合物を有効量、例えば治療有効量(予防有効量を包含)で含んで成る薬剤組成物も提供する。本発明の製品はWO 95/02604(これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして薬剤組成物に調合可能である。
薬剤組成物
本発明は、また、薬学的受け入れられる担体と上述した1種以上の化合物を有効量、例えば治療有効量(予防有効量を包含)で含んで成る薬剤組成物も提供する。本発明の製品はWO 95/02604(これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして薬剤組成物に調合可能である。
従って、本発明のさらなる面に従い、本発明の化合物をこれが薬学的に受け入れられるアジュバント、希釈剤または担体と混ざり合っている状態で含有する薬剤組成物を提供する。提案する組成物は静脈内用調剤である。このような調剤に典型的には本発明の化合物またはこれの塩を含有させる。
非経口注入用の本発明の薬剤組成物には、適切に、薬学的に受け入れられる無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液ばかりでなく使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構築するに適した無菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)およびこれらの適切な混合物、植物油(例えばオリーブ油)、そして注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが含まれる。例えば、被覆用材料、例えばレシチンなどを用い、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持し、そして界面活性剤を用いることなどで、適切な流動性を維持することができる。
本組成物にまたアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などを含有させることも可能である。いろいろな抗菌剤および抗菌・カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノールまたはフェノールソルビン酸などを含有させることで微生物作用の防止を確保することができる。また、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムなどを含有させるのが望ましい可能性もある。吸収を遅らせる作用剤(例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)を含有させることで注入用薬剤形態の長期の吸収をもたらすことも可能である。
ある場合には、薬剤の効果を長引かせる目的で、皮下または筋肉内注射した薬剤の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性もしくは非晶質材料の液状懸濁液を用いることで達成可能である。その上、薬剤が吸収される速度はそれの溶解速度に依存し、その溶解速度は逆に結晶の大きさおよび結晶形態に依存する可能性がある。別法として、非経口投与形態の薬剤を油である媒体に溶解または懸濁させることで薬剤の遅い吸収を達成する。
適切には、薬剤を生分解性重合体、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどに入れてミクロエンカプセルマトリックス(microencapsule matrices)を生じさせることで、注入可能なデポット(depot)形態を生じさせる。薬剤と重合体の比率および用いる個々の重合体の性質に応じて薬剤の放出速度を調節することができる。他の生分解性重合体の例にはポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。また、薬剤を体の組織に適合し得るリポソームまたはミクロエマルジョンの中に捕捉させることで注射可能なデポット調剤を調製することも可能である。このような注射可能な調剤を例えば細菌を保持するフィルターに通して濾過するか或は無菌水または他の注射可能な無菌媒体の中に溶解または分散し得る固体状の無菌組成物形態の殺菌剤を使用直前に混合することなどで、それの殺菌を行ってもよい。
経口投与用の固体状投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。そのような固体状の投薬形態の場合、活性化合物を典型的には少なくとも1種の薬学的に受け入れられる不活性な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは燐酸ジカルシウムおよび/または1種以上のa)充填材または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど、c)保湿剤(humectants)、例えばグリセロールなど、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど、e)溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など、g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など、そしてi)滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と一緒に混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合には、このような投薬形態にまた緩衝剤を含有させることも可能である。また、同様な種類の固体状組成物を軟質および硬質充填ゼラチン製カプセルに入れる充填材として用いることも可能であり、この場合、ラクトースまたは乳糖の如き賦形剤ばかりでなく高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる。
適切には、経口調剤に溶解補助剤を含有させる。このような溶解補助剤はこれが薬学的に受け入れられる限り同定に関して制限がない。その例には、非イオン性表面活性剤、例えばスクロースの脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル(例えばソルビタントリオレエート)、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、プロピレングリコールのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミドおよびアルキルアミンオキサイド、胆汁酸およびこれの塩(例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸およびこれらの塩、そしてそれらのグリシンまたはタウリン接合体)など、イオン性表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩、トリエタノールアミン石鹸およびアルキル第四級アンモニウム塩などそして両性表面活性剤、例えばベタインおよびアミノカルボン酸塩などが含まれる。
錠剤、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体状投薬形態の調製は、被膜および外皮、例えば薬剤調合技術で良く知られている腸溶性コーティング(enteric coatings)および他の被膜を伴わせて実施可能である。それらに場合により不透明化剤を含有させてもよく、それらは、また、活性材料1種または2種以上を腸管の特定部分でのみまたは優先的に放出しそして/または遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な埋め込み用組成物の例には、高分子量の物質および蝋が含まれる。
本発明の製品をまたミクロカプセル化形態(microencapsulated form)にすることも可能であり、適宜、上述した賦形剤の1種以上を用いてもよい。
本活性化合物を微細形態にすることも可能であり、例えばそれを微粉砕してもよい。
経口投与用液状投薬形態には、薬学的に受け入れられる乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような液状の投薬形態に、本活性化合物に加えて、本技術分野で通常用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実、落花生、トウモロコシ、胚種、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどおよびこれらの混合物を含有させてもよい。このような経口用組成物に、不活性な希釈剤以外にまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味および芳香剤などを含有させることも可能である。懸濁液の場合、これに本活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムの低位の水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントなどおよびこれらの混合物を含有させてもよい。
直腸または膣投与用組成物は、好適には、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用蝋(これは室温で固体であるが体温では液状であり、従って、直腸または膣の空洞部の中で溶融して活性化合物を放出する)と一緒に混合することで調製可能な座薬である。
本発明の化合物をまたリポソームの形態で投与することも可能である。本技術分野で公知のように、一般的には、燐脂質または他の脂質物質を用いてリポソームを生じさせる。水和している単層もしくは多層液晶を水性媒体の中に分散させるとリポソームが生じる。リポソームを形成し得る無毒で生理学的に受け入れられかつ代謝可能な如何なる脂質も使用可能である。本組成物をリポソーム形態にする場合、これに本発明の化合物に加えて安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有させてもよい。好適な脂質は天然および合成両方の燐脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを生じさせる方法は本技術、例えばPrescott編集、Methods in Cell Biology、XIV巻、Academic Press、ニューヨーク、N.Y.(1976)33頁以降などで公知である。
本発明の化合物を局所的に投与するに適した投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入が含まれる。本活性化合物を無菌条件下で薬学的に受け入れられる担体および要求され得る必要な防腐剤、緩衝剤または噴射剤のいずれかと混合する。また、眼用調剤、目用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であることを意図する。
本発明の化合物は有利に経口活性を示し、活性の開始が迅速でありかつ毒性が低い。
本発明の化合物は、従来技術で公知の化合物に比べて効能があるか、毒性が低いか、作用が長いか、活性の範囲が幅広いか、効力が高いか、もたらす副作用が低いか、容易に吸収され得るか、或は他の有用な薬理学的特性を有すると言った利点を有する。
本技術分野の通常の技術を持つ技術者に知られる通常の範囲測定(range−finding)技術を用いて適切な用量および投薬管理(dosage regimens)を決定することができる。一般的には、当該化合物の最適な用量より少ない低い投薬量を用いて治療を開始する。その後、そのような状況下で最適な効果が達成されるまで投薬量を小さな増分で高くして行く。便利さの目的で、望まれるならば、1日当たりの投薬量全体を分割し、その日の間に分割して投与してもよい。本発明の化合物は適切な如何なる手段で投与されてもよい。好適な投与方法はIV注射による方法である。本発明は特定の化合物を適切な用量で適切に投与することで幅広い範囲の選択的A3受容体依存反応をもたらすものである。典型的な投薬量は治療を受けさせるべき動物の体重1kg当たり約0.1から約100mg/日の範囲である。治療有効投薬量は体重1kg当たり約0.01から約10mg/日の範囲である。以下の非限定実施例を用いて本発明をここに説明する。
本発明は、また、本発明の製品を治療有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体、媒体または希釈剤を含有して成る薬剤組成物にも向けたものである。
本発明は、また、虚血または低酸素症によってもたらされる組織損傷を軽減する薬剤組成物にも向けたものであり、これは、本発明の製品を治療有効量で含んで成る。
本発明は、また、例えばA3作動薬によって改善され得る虚血または低酸素症などの結果としてもたらされる病気または状態を有するか或はその危険がある哺乳動物の治療で用いるに適したキットにも向けたものである。このキットは、虚血または低酸素症の結果としてもたらされる組織損傷を軽減するためのa)式Iで表される化合物を含んで成る適切な投薬形態、例えば特に静脈内もしくは筋肉内注射に適した注射可能非経口溶液およびb)前記投薬形態を用いる方法が記述されている指示書を含んで成る。
本発明の更に別の面は、本発明の製品と以下に記述する如き他の1種以上の化合物の組み合わせである。
本発明は、また、1番目の製品(この1番目の製品は本発明の製品である)を含んで成る組成物を治療有効量で含有し、2番目の化合物(この2番目の化合物は心臓血管用作用剤である)を含有しかつ場合により薬学的担体、媒体または希釈剤を含有していてもよい薬剤組み合わせ組成物にも向けたものである。
本発明の別の面は、虚血または低酸素症の結果としてもたらされたか或は結果としてもたらされる可能性のある組織損傷を軽減する方法(例えば組織損傷を実質的に予防する方法、組織保護を誘発する方法など)であり、この方法は、哺乳動物に1番目の製品(この1番目の化合物は本発明の製品である)および2番目の製品(この2番目の製品は心臓血管用作用剤である)[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]を投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、
a. 1番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
b. 2番目の単位投薬形態の心臓血管用作用剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
c. 前記1番目および2番目の投薬形態[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]を入れる手段、
を含んで成るキットである。
a. 1番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
b. 2番目の単位投薬形態の心臓血管用作用剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
c. 前記1番目および2番目の投薬形態[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]を入れる手段、
を含んで成るキットである。
従って、本発明は、本発明の製品と他の1種以上の治療剤を哺乳動物に投与する治療方法を包含する。また、本発明の製品と他の1種以上の治療剤の両方を含有する製品も包含する。前記他の治療剤1種または2種以上(例えば心臓血管効果を有する作用剤)は、例えばβ−ブロッカー[例えばアセブトロール(acebutolol)、アテノロール(atenolol)、ボピンドロール(bopindolol)、ラベトロール(labetolol)、メピンエドロール(mepindolol)、ナドロール(nadolol)、オクスプレノール(oxprenol)、ピンドロール(pindolol)、プロプラノロール(propranolol)、サトロール(satolol)]、カルシウムチャンネルブロッカー[例えばアムロジピン(amlodipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、ベラパミル(verapamil)]、カリウムチャンネルオープナー(openers)、アデノシン、アデノシン作動薬、ナトリウム−水素交換体タイプ1(NHE−1)阻害剤、ACE阻害剤[例えばカプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)]、ナイトレート[例えばイソソルビドジナイトレート(isosorbide dinitrate)、イソソルビド5−モノナイトレート、グリセリルトリナイトレート]、利尿薬[例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド(indapamide)、ピレタニド(piretanide)、キシパミド(xipamide)]、グリコシド[例えばジゴキシン(digoxin)、メチルジゴシン(metildigoxin)]、この上に記述した如き血栓崩壊薬、血小板阻害剤[例えばレプロ(repro)]、アスピリン、ジピリダモール(dipyridamol)、塩化カリウム、クロニジン(clonidine)、プラゾシン(prazosin)、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤[例えばジクロロアセテート]、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合活性化剤、ビグアニド[例えばメトホルミン(metformin)]、または他の5アデノシンA3受容体作動薬などである。他の心臓血管作用剤には、アンギオテンシンII(AII)受容体拮抗薬、C5a阻害剤、可溶補体タイプ1(sCR1)または類似物、部分脂肪酸酸化(PFOX)阻害剤[特にラノラジン(ranolazine)]、アセチルCoAカルボキシラーゼ活性化剤、マロニルCoAデカルボキシラーゼ阻害剤、5’AMP活性化蛋白質キナーゼ(AMPK)阻害剤、アデノシンヌクレオシド阻害剤、抗細胞消滅剤[例えばカスパーゼ阻害剤]、モノホスホリル脂質Aまたは類似物、酸化窒素合成酵素活性化剤/阻害剤、蛋白質キナーゼC活性化剤(特に蛋白質キナーゼE)、蛋白質キナーゼデルタ阻害剤、ポリ(ADPリボース)合成酵素(PARS、PARR)阻害剤、メトホルミン[グルコネオゲネシス阻害剤、インシュリン増感剤]、エンドテリン変換酵素(ECE)阻害剤、エンドテリンETA受容体拮抗薬、トロンビン活性化フィブリノリティック阻害剤TAFI阻害剤およびNa/Ca交換体調節剤が含まれる。
非常に好適な1つの方法では、患者に本発明の製品と血栓崩壊薬を有効量で投与する。必ずしもではないが時には前記2種類の活性化剤の一方をもう一方を投与した多少とも直後に投与する。
本発明は、また、1番目の製品(この1番目の製品は本発明の製品である)を治療有効量で含有しかつ2番目の製品(この2番目の製品はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である)を含有しかつ場合により薬学的担体、媒体または希釈剤を含有していてもよい薬剤組み合わせ組成物にも向けたものである。
本発明の別の面は、虚血または低酸素症の結果としてもたらされたか或はもたらされる可能性のある組織損傷を軽減する方法(例えば組織損傷を実質的に予防する方法、組織保護を誘発する方法など)にあり、この方法は、哺乳動物に
a. 1番目の化合物(この1番目の化合物は本発明の製品である)、および
b. 2番目の化合物(この2番目の化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である)[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]、
を投与することを含んで成る。
a. 1番目の化合物(この1番目の化合物は本発明の製品である)、および
b. 2番目の化合物(この2番目の化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である)[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]、
を投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、
a. 1番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
b. 2番目の単位投薬形態のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
c. 前記1番目および2番目の投薬形態[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]を入れる手段、
を含んで成るキットである。
a. 1番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
b. 2番目の単位投薬形態のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
c. 前記1番目および2番目の投薬形態[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]を入れる手段、
を含んで成るキットである。
本発明は、また、本発明の製品を含んで成る組成物を治療有効量で含有しかつアルドース還元酵素阻害剤を含有しかつ場合により薬学的担体、媒体または希釈剤を含有していてもよい薬剤組み合わせ組成物にも向けたものである。
本発明の別の面は、虚血または低酸素症の結果としてもたらされたか或はもたらされる可能性のある組織損傷を軽減する方法(例えば組織損傷を実質的に予防する方法、組織保護を誘発する方法など)にあり、この方法は、哺乳動物に
a. 本発明の製品、および
b. アルドース還元酵素阻害剤[前記製品および前記阻害剤の量は治療効果をもたらす量である]、
を投与することを含んで成る。
a. 本発明の製品、および
b. アルドース還元酵素阻害剤[前記製品および前記阻害剤の量は治療効果をもたらす量である]、
を投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、
a. 1番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
b. 2番目の単位投薬形態のアルドース還元酵素阻害剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
c. 前記1番目および2番目の投薬形態[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]を入れる手段、
を含んで成るキットである。
a. 1番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
b. 2番目の単位投薬形態のアルドース還元酵素阻害剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
c. 前記1番目および2番目の投薬形態[前記1番目および2番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である]を入れる手段、
を含んで成るキットである。
この上に示した組み合わせ組成物、組み合わせ方法およびキットに好適なアルドース還元酵素阻害剤はゾポルレスタット:3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−[[5−トリフルオロメチル)−2−ベンゾチアゾリル]メチル]−1−フタラジン酢酸である。
この上に記述した組み合わせに適用する如き治療方法では下記が好適な投薬経路、様式などである。
個別または群として解釈する好適な虚血もしくは低酸素症組織は、虚血/低酸素症組織が心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、消化管、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、血管系または腸組織であるそれらである。
特に好適な虚血もしくは低酸素症組織は心臓組織である。
手術中の心筋虚血損傷を防止する目的で前記組み合わせを投与するのが特に好適である。
本発明の組み合わせを好適には予防で投与する。
虚血/低酸素症損傷は器官移植中に起こる可能性がある。好適には、心臓手術または非心臓手術の前、手術中および/または手術直後に本発明の組み合わせを投与する。
本発明の1つの面では、前記組み合わせを局所的に投与する。
本発明の1つの面では、手術中または手術後に心筋組織の損傷を軽減する。
本発明の別の面では、進行する心臓もしくは脳虚血出来事を呈する患者における心筋組織損傷を軽減する。
本発明の更に別の面では、冠状心臓病であると診断された患者に前記組み合わせを長期投与することで心筋組織損傷を軽減する。
用語「軽減」に実質的に完全な防止に加えてある程度の防止、即ち化合物を全く投与しないか或はプラセボを投与する結果としてもたらされるであろうそれよりも高いが100%未満である防止を包含させることを意図する。
用語「虚血または低酸素症の結果としてもたらされる損傷」を本明細書で用いる場合、これは、組織に送られる血液の流れまたは酸素量が低下することに直接関連、例えば血液を被験体の組織に供給している血管の詰まりまたは閉塞などが原因で結果としてとりわけ前記組織への酸素の移送が低下し、組織の機能が悪化し、組織の機能不全が起こりそして/または壊死および/または細胞消滅が起こることを指す。別法として、血液の流れまたは器官の潅流が量的に充分であり得る場合でも血液の酸素担持能力または器官の潅流用媒体が減少する可能性があり、例えば低酸素症環境下では結果として組織への酸素供給量が低下する可能性があり、それによって組織の機能が悪化し、組織の機能不全が起こりそして/または組織の壊死および/または細胞の消滅が起こる可能性がある。
用語「治療用」、「治療する」または「治療」を本明細書で用いる場合、この用語に防止(例えば予防)および待期的治療を包含させる。
化合物の合成
本発明の化合物の合成は適切な如何なる手段で行われてもよい。これに関して、アデノシン類似物の合成は本技術分野で良く知られており、この上に「背景技術」の表題の下で挙げた資料に記述されている。例えば、WO 95/02604ばかりでなく相当する米国特許第5773423号および米国特許第5688774号の「化合物合成」項(これらの項は引用することによって本明細書に組み入れられる)に指針を見ることができる。また、WO 92/05177および相当する米国特許第5561134号および米国特許第5736554号(これらの開示は全部引用することによって本明細書に組み入れられる)の反応スキームAからIおよび実施例も本読者の参考になる。さらなる補助をEP 1241176および相当するUSSN 60/276411(これらのスキームI、IIおよびIIIおよび関連本文を包含)[これらの開示は全部引用することによって本明細書に組み入れら]に見ることができる。下記の方法および反応体(中間体)は新規であり、本発明の一部である。
化合物の合成
本発明の化合物の合成は適切な如何なる手段で行われてもよい。これに関して、アデノシン類似物の合成は本技術分野で良く知られており、この上に「背景技術」の表題の下で挙げた資料に記述されている。例えば、WO 95/02604ばかりでなく相当する米国特許第5773423号および米国特許第5688774号の「化合物合成」項(これらの項は引用することによって本明細書に組み入れられる)に指針を見ることができる。また、WO 92/05177および相当する米国特許第5561134号および米国特許第5736554号(これらの開示は全部引用することによって本明細書に組み入れられる)の反応スキームAからIおよび実施例も本読者の参考になる。さらなる補助をEP 1241176および相当するUSSN 60/276411(これらのスキームI、IIおよびIIIおよび関連本文を包含)[これらの開示は全部引用することによって本明細書に組み入れら]に見ることができる。下記の方法および反応体(中間体)は新規であり、本発明の一部である。
1番目の方法は、式L−CR20R21−CYCLE[式中、Lは脱離基である]で表される化合物と化合物H2N−ARA[ここで、H2N−の窒素はアデノシンA3受容体作動薬のN6窒素であり、そしてARAは、アデノシンA3受容体作動薬の残りを表す]を反応させることを含んで成る。
2番目の方法は、式H2N−CR20R21−CYCLEで表される化合物と式C6−L−ARA[式中、ARAは、再び、アデノシンA3受容体作動薬の残基(N6窒素を除く)を表し、そしてC6−Lは、ARAのC6炭素上の置換されている脱離基を表す]で表される化合物を反応させることを含んで成る。この2番目の方法では、排他的ではないが特に、ARAが有する反応性官能基[例えば、式IIIのX3およびX4を構成するヒドロキシまたはアミノ基]を保護しておいてもよい。
適切な脱離基にはクロロおよびブロモが含まれる。R2がHでR1がMeである式IVで表される如きARA残基の場合のように、前記2番目の方法ではしばしばクロロが便利である。
R2が水素である本発明の式Iで表される化合物を合成する1つの適切な方法は、とりわけ、下記の通りである。
この方法では、公知の5’−N−アルキルカルボキサミドアデノシン、例えば5’−N−メチルカルボキサミドアデノシンなどを出発材料として用いるが、それに必要に応じて反応前に保護を受けさせておいてもよい。2−ピコリル反応体は図1の反応スキーム[必要ならば一般化(generalized)してもよい]を用いて製造可能である。
本発明の2−アルケニル置換化合物の合成は図2に示す合成反応スキーム(必要ならば一般化してもよい)を用いて実施可能である。このスキームにおける6−クロロ−2−ヨードプリン−9−リボシド(化合物A)は既に公知である[J.Med.Chem.、2000、143巻、4137頁]。これに段階1で保護を本質的に公知な様式で受けさせることで化合物Bを生じさせた後、それに酸化を受けさせることで酸Cを生じさせる。酸CをR1アミン(R1NH2)と反応させることでウロナミドDを生じさせる。次に、2ヨードウロナミドとトリエチルアミンと二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと触媒量のCuIの反応をアセトニトリル/DMFが2:1の混合物を溶媒として用いて起こさせ、この混合物に末端アルキンを添加した後、反応をN2雰囲気下室温で起こさせる(J.Med.Chem.1995、38巻、1462−1472を参照)と、結果として化合物Eが生じる。次に、この上に記述したようにして2−ピコリルアミンと6−クロロ誘導体の連成を達成し(化合物F)、そして1NのHClを用いた脱保護を70℃で起こさせると最終化合物Gが生じる。示す実施例で用いたアルキンはフェニルアルキンであるが、他のアルキンも同様な様式で使用可能である。アルケニル化合物も同様に調製可能である。
例えばR2が水素である本発明の式IIで表される化合物の合成に適した別の方法は下記の通りである:
各Pは保護基であり、これは一緒になって橋状保護基、例えばイソプロピリデン基などを表してもよい。この保護基は通常手段、例えば酸を用いた処理などで除去可能である。
Lは脱離基であり、これは例えばクロロ、ブロモもしくはヨードまたはトシレートから選択可能である。この脱離基は好適にはクロロである。
従って、本方法では公知の2’,3’−O−イソプロピリデン−6−クロロプリン−5’−アルキルウロナミドおよび相当物を出発材料として用いる。この反応段階をまた図4の反応スキームにもより具体的に示す。ベンゾキサゾール反応体の製造は図3の反応スキーム(必要ならば一般化してもよい)を用いて実施可能である。
本発明の2−アルキニル置換化合物の合成は図5に示す合成反応スキーム(必要ならば一般化してもよい)で実施可能である。2’,3’−O−イソプロピリデングアノシン−5’−カルボン酸A(J.Org.Chem.1999、64、293−295)とトリエチルアミンとイソプロペニルクロロホルメートとメチルアミンを0℃で反応させることで化合物Bを生じさせる。これを塩化ホスホリルと反応させることで化合物Cを得る。Cにイソアミルニトリル、CuI、CH2I2およびI2を用いて処理を受けさせることで化合物Dを生じさせる。次に、2ヨードウロナミドとトリエチルアミンと二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと触媒量のCuIの反応をアセトニトリル/DMFが2:1の混合物を溶媒として用いて起こさせ、この混合物に末端アルキンを添加した後、反応をN2雰囲気下室温で起こさせる(J.Med.Chem.1995、38巻、1462−1472を参照)と、結果として化合物Eが生じる。次に、この上に記述したようにしてベンゾキサゾール反応体と6−クロロ誘導体の連成を達成する。示す実施例で用いたアルキンはフェニルアルキンであるが、他のアルキンも同様な様式で使用可能である。アルケニル化合物も同様に調製可能である。
実施例
実施例
N6−(4−メチル−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド
5’−N−メチルカルボキサミドアデノシン(100mg、0.34ミリモル)をDMF(1mL)に入れることで生じさせた溶液に2−(ブロモメチル)−4−メチルピリジン(95mg、0.51ミリモル)を添加した後、この溶液を40℃で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にメタノール(1.5mL)および濃NH4OH(3.0mL)による処理を受けさせた。この混合物を密封容器の中で撹拌しながら90℃に2時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中6%のMeOH)にかけることで表題の化合物(白色固体)を60mg(44%)得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) 0.3; 1H NMR (CD3OD) δ 8.3−8.5 (m, 3H, H−8, H−2, H−6pyridyl), 7.31 (s, 1H, H−3pyridyl), 7.19 (d, 1H, J=5.0 Hz, H−5pyridyl), 6.07 (d, 1H, J1’,2’=7.8 Hz, H−1’), 4.9 (観察されない、2H, CH2), 4.79 (dd, 1H, J2’,1’= 7.8 Hz, J2’,3’=4.7 Hz, H−2’), 4.52 (s, 1H, H−4’), 4.35 (d, 1H, J3’,2’=4.7 Hz, H−3’), 2.91 (s, 3H, 5’−N−メチル), 2.37 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 173.2 (C−5’), 159.6 (Cpyridyl−2), 156.6 (C−6), 154.3 (C−2), 151.1 (C−4), 149.8 (Cpyridyl−6), 143.0 (Cpyridyl−4), 142.8 (C−8), 125.1 (Cpyridyl−3), 123.8 (Cpyridyl−5), 122.2 (C−5), 90.9 (C−1’), 86.9 (C−4’), 75.3, 73.8 (C−3’, C−2’), 46.5 (CH2), 26.4 (5’−N−メチル), 21.5 (CH3). 高解像度のMS:(C18 H21 N7 O4 Na)の計算値:422.1553, 測定値:422.1556.
2−(ブロモメチル)−4−メチルピリジン:
2−(ブロモメチル)−4−メチルピリジン:
アルコールである2−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピリジン(560mg、4.55ミリモル)とCBR4(2.43g、7.33ミリモル)をCH2Cl2(10.6mL)に入れることで生じさせた混合物に0℃でトリフェニルホスフィン(1.4g、5.34ミリモル)を数分割して加えた。この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、ヘキサン中10%のEtOAcを溶離剤として用いて短いシリカゲルカラムに直接通すことで、表題の化合物を白色固体(640mg)として76%の収率で得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.34 (d, 1H, J=4.9 Hz, H−6); 7.17 (s, 1H, H−3); 6.94 (d, 1H, J=4.9 Hz, H−5); 4.43 (s, 2H, CH2); 2.26 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 156.9 (C−2), 149.8 (C−6), 148.8 (C−4), 124.7 (C−3), 124.4 (C−5), 34.4 (CH2), 21.4 (Me).
2−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピリジン:
2−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピリジン:
化合物である2,4−ジメチルピリジンN−オキサイド(4.47g、36.3ミリモル)をAc2O(11mL)に溶解させた後、110℃に加熱しておいた無水酢酸(108mL)に滴下した。その結果として生じた溶液を110℃で1時間15分撹拌した。余分な反応体を蒸発させると相当する2−[(アセチルオキシ)−メチル]ピリジンが残存し、これをさらなる精製なしに用いた。その保護を受けさせたアルコールをMeOH(5mL)に入れることで生じさせた溶液に室温で2NのNaOH(15mL)を加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、EtOAcで抽出した後、水で洗浄した。溶媒を蒸発させることで残留物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中4%のMeOH)で精製することで無色の油を1.54g(全体で34%の収率)得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.29 (d, 1H, J=4.2 Hz, H−6); 7.40 (s, 1H, H−3); 7.11 (d, 1H, J=4.2 Hz, H−5); 5.10 (s, 1H, OH); 4.68 (s, 2H, CH2); 2.38 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 162.4 (C−2), 151.0 (C−4), 149.4 (C−6), 125.0 (C−3), 123.3 (C−5), 65.8 (CH2), 21.7 (Me).
2,4−ジメチルピリジンN−オキサイド:
2,4−ジメチルピリジンN−オキサイド:
2,4−ルチジン(5mL、43.2ミリモル)を酢酸(15mL)に入れて、これにH2O2水溶液(30%、2.6mL)を加えた後、この混合物を90℃で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、2回目のH2O2水溶液(30%、1.1mL)を加えた後、この混合物を90℃で更に20時間撹拌した。溶媒を蒸発させた(残存する痕跡量の酢酸を共沸蒸留で除去する目的でトルエンを用いた)。10MのNaOHを用いてpHを10に調整し、CH3CN(10mL)を添加した後、沈澱してきた材料を濾別した。その濾液に蒸発を受けさせると表題の化合物が白色固体として残存した(4.47g、84%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.10 (d, 1H, J=6.5 Hz, H−6); 7.04 (s, 1H, H−3); 6.92 (d, 1H, J=6.5 Hz, H−5); 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 148.6 (C−4), 139.1 (C−6), 137.6 (C−2), 127.6 (C−3), 124.8 (C−5), 20.6 (MeC4), 18.2 (MeC2).
N6−(4−ヨード−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド
5’−N−メチルカルボキサミドアデノシン(150mg、0.51ミリモル)をDMF(1.5mL)に入れることで生じさせた溶液に2−(ブロモメチル)−4−ヨードピリジン(152mg、0.51ミリモル)を添加した後、この溶液を40℃で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にメタノール(1.5mL)および濃NH4OH(3.0mL)による処理を受けさせた。この混合物を密封容器の中で撹拌しながら90℃に2時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中4%のMeOH)にかけることで表題の化合物(白色固体)を140mg(54%)得た。 Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) 0.37; 融点(MeOH): 128℃;1H NMR (CD3OD) δ 8.40 (s, 1H, H−8), 8.38 (s, 1H, H−2), 8.26 (d, 1H, J=5.2 Hz, Hpyridyl−6), 7.92 (s, 1H, Hpyridyl−3), 7.79 (dd, 1H, J=5.2 Hz, J=1.2 Hz, Hpyridyl−5), 6.13 (d, 1H, J1’,2’=7.7 Hz, H−1’), 4.97 (s, 2H, CH2), 4.86 (dd, 1H, J2’,1’= 7.7 Hz, J2’,3’=4.7 Hz, H−2’), 4.59 (s, 1H, H−4’), 4.43 (dd, 1H, J3’,2’=4.7 Hz, J3’,4’=1.2 Hz, H−3’), 2.97 (s, 3H, 5’−N−メチル); 13C NMR (DMSO−d6) δ 170.2 (C−5’), 160.5 (Cpyridyl−2), 155.9 (C−6), 152.9 (C−2), 150.0 (Cpyridyl−6), 148.2 (C−4), 141.3 (C−8), 131.3 (Cpyridyl−3), 129.9 (Cpyridyl−5), 120.0 (C−5), 107.3 (Cpyridyl−4), 88.1 (C−1’), 85.0 (C−4’), 73.4, 72.5 (C−3’, C−2’), 48.9 (CH2), 25.7 (5’−N−メチル).
2−(ブロモメチル)−4−ヨードピリジン:
2−(ブロモメチル)−4−ヨードピリジン:
アルコールである(4−ヨード−2−ピリジル)メタノール(245mg、1.04ミリモル)とCBR4(556mg、1.68ミリモル)をCH2Cl2(4.6mL)に入れることで生じさせた混合物に0℃でトリフェニルホスフィン(320mg、1.22ミリモル)を数分割して加えた。この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、ヘキサン中10%のEtOAcを溶離剤として用いて短いシリカゲルカラムに直接通すことで、表題の化合物を白色結晶(220mg)として71%の収率で得た。融点(CH2Cl2) 74−76℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (d, 1H, J=5.2 Hz, H−6); 7.89 (d, 1H, J=1.5 Hz, H−3); 7.66 (dd, 1H, J1=5.2, J2=1.5 Hz, H−5); 4.52 (s, 2H, CH2); 13C NMR (CDCl3) δ 158.1 (C−2), 150.3 (C−6), 133.1 (C−3), 132.7 (C−5), 106.5 (C−4), 33.0 (CH2).
(4−ヨード−2−ピリジル)メタノール:
(4−ヨード−2−ピリジル)メタノール:
(4−ヨード−2−ピリジル)メチルアセテート[(4−ヨード−2−ピリジル)メチルアセテート]を2.0mLの(MeOH/2NのNaOHが1:3)に入れることで生じさせた溶液を室温で40分間撹拌した。この混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaClで洗浄し、乾燥させた後、蒸発させることで、表題の化合物を無色油として245mg(100%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.18 (d, 1H, J=4.1 Hz, H−6); 7.76 (s, 1H, H−3); 7.59 (d, 1H, J=4.9 Hz, H−5); 4.72 (s, 2H, CH2); 4.45 (bs, 1H, OH); 13C NMR (CDCl3) δ 161.2 (C−2), 149.3 (C−6), 132.1 (C−3), 130.5 (C−5), 106.9 (C−4), 64.3 (CH2).
4−ヨード−2−メチルピリジンおよび(4−ヨード−2−ピリジル)メチルアセテート:
4−ヨード−2−メチルピリジンおよび(4−ヨード−2−ピリジル)メチルアセテート:
2−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−クロロピリジン(600mg、2.33ミリモル)と乾燥ヨウ化ナトリウム(5g)と新しく蒸留した塩化アセチル(0.7mL、9.78ミリモル)を6mLの無水アセトニトリルに入れて窒素下で33時間還流させた。10%K2CO3/5%NaHSO3水溶液を加えた後、この混合物をクロロホルムで3回抽出した。乾燥(Na2SO4)を行いそしてクロロホルムを蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcが9:1)により、4−ヨード−2−メチルピリジンを白色固体として110mg(22%)および(4−ヨード−2−ピリジル)メチルアセテートを白色固体として290mg(45%)得た。
4−ヨード−2−メチルピリジン:1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, 1H, J=5.2 Hz, H−6); 7.48 (d, 1H, J=1.1 Hz, H−3); 7.38 (dd, 1H, J1=5.2, J2=1.4 Hz, H−5); 2.41 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 159.8 (C−2), 149.8 (C−6), 133.0 (C−3), 130.4 (C−5), 106.3 (C−4), 24.5 (CH3).
(4−ヨード−2−ピリジル)メチルアセテート: 1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (d, 1H, J=5.2 Hz, H−6); 7.66 (d, 1H, J=1.0 Hz, H−3); 7.54 (dd, 1H, J1=5.2, J2=1.6 Hz, H−5); 5.09 (s, 2H, CH2); 2.11 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 170.9 (CO), 157.1 (C−2), 150.1 (C−6), 132.5 (C−3), 131.3 (C−5), 106.6 (C−4), 66.3 (CH2), 21.3 (CH3).
2−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−クロロピリジン:
(4−ヨード−2−ピリジル)メチルアセテート: 1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (d, 1H, J=5.2 Hz, H−6); 7.66 (d, 1H, J=1.0 Hz, H−3); 7.54 (dd, 1H, J1=5.2, J2=1.6 Hz, H−5); 5.09 (s, 2H, CH2); 2.11 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 170.9 (CO), 157.1 (C−2), 150.1 (C−6), 132.5 (C−3), 131.3 (C−5), 106.6 (C−4), 66.3 (CH2), 21.3 (CH3).
2−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−クロロピリジン:
4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン(360mg、2.51ミリモル)とイミダゾール(684mg、10.04ミリモル)をDMF(2mL)に入れることで生じさせた混合物に室温でtBuMe2SiCl(452mg、3.0ミリモル)を数分割して加えた。この混合物を15分間撹拌した後、エーテル(50mL)で抽出した。その抽出液を水(5mLx3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2で溶離させて精製することで表題の化合物を無色油として得た(600mg、93%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (d, 1H, J=5.3 Hz, H−6); 7.44 (d, 1H, J=1.1 Hz, H−3); 7.07 (dd, 1H, J1=5.3, J2=2.0 Hz, H−5); 4.73 (s, 2H, CH2); 0.88 (s, 9H); 0.05 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.7 (C−2), 150.0 (C−6), 145.3 (C−4), 122.6 (C−3), 120.8 (C−5), 65.9 (CH2), 26.3 ((CH 3 )3C), 18.7 ((CH3)3 C), −4.6 ((Me)2Si).
4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン:
4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン:
4−クロロピリジンN−オキサイド(5g、38.6ミリモル)とテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(5.94g、40.1ミリモル)をCH2Cl2(115mL)に入れることで生じさせた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をMeOH(115mL)で取り上げた後、ほぼ沸騰まで加熱した。過硫酸アンモニウム(1.76g、7.72ミリモル)をH2O(7.7mL)に溶解させて加えた後、この混合物を還流に30分間加熱した。2回目の過硫酸アンモニウム(0.88g)をH2O(3.9mL)に溶解させて加えた後、この混合物を更に30分間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をCH2Cl2とNa2CO3水溶液(10%重量/体積)の間で分離させた。その有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、蒸発させると、表題の化合物が2.4g(43%)残存した。 1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (d, 1H, J=5.0 Hz, H−6); 7.31 (s, 1H, H−3); 7.04 (d, 1H, J=5.0 Hz, H−5); 5.46 (s, 1H, OH); 4.61 (s, 2H, CH2).
N6−(2−ピコリル)アデノシン−5’−N−メチルウロナミド:
手順A
5’−N−メチルカルボキサミドアデノシン(64mg、0.22ミリモル)をDMF(1mL)に入れることで生じさせた溶液に塩酸2−ピコリルクロライド(129mg、0.79ミリモル)およびトリエチルアミン(0.11mL、0.79ミリモル)を加えた。この溶液を40℃で3日間撹拌した。DMFを真空下で除去することでシロップを得た後、これにアセトンとエーテルを添加して結晶化を起こさせた。パスツールピペットを用いて溶媒を除去した。その残留物にメタノール(1.5mL)を用いた処理を受けさせた後、濃NH4OH(3.0mL)を加えた。この混合物を密封管内で撹拌しながら90℃に2時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製することで、表題の化合物を白色の発泡固体として17mg(全体として20%の収率)および出発材料を40mg得た。
手順B
2’,3’−O−イソプロピリデン−6−クロロプリン−5’−メチルウロナミド(150mg、0.43ミリモル)と2−(アミノメチル)ピリジン(44μL、0.43ミリモル)とトリエチルアミン(0.18mL、1.26ミリモル)を無水エタノール(1.5mL)に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて65℃で16時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した。HCl(1N)(1.0mL)を加えた後、その溶液を70℃で45分間撹拌した。冷却後、NaHCO3をpHが7になるまで加えると、白色固体が沈澱した。その固体を濾過した後、冷水で洗浄することで、表題の化合物を94mg(全体として57%の収率)得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) 0.3; 融点:84−86 ℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.54 (m, 1H, Hpyridyl−6), 8.35 (s, 1H, H−8), 8.31 (s, 1H, H−2), 7.81 (dt, 1H, J=7.8 Hz, J=1.8 Hz, Hpyridyl−4), 7.47 (d, 1H, J=7.8 Hz, Hpyridyl−3), 7.34 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=5.1 Hz, Hpyridyl−5), 6.05 (d, 1H, J1’,2’=7.8 Hz, H−1’), 4.93 (観察されない、2H, CH2), 4.78 (dd, 1H, J1’,2’= 7.8 Hz, J2’,3’=4.8 Hz, H−2’), 4.52 (d, 1H, J3’,4’=1.0 Hz, H−4’), 4.35 (dd, 1H, J3’,2’=4.8 Hz, J3’,4’=1.0 Hz, H−3’), 2.90 (s, 3H, 5’−N−メチル). 13C NMR (CD3OD) δ 173.2 (C−5’), 160.0 (Cpyridyl−2), 156.7 (C−6), 154.3 (C−2), 150.2 (Cpyridyl−6), 142.8 (C−8), 139.2 (Cpyridyl−4), 124.2 (Cpyridyl−3), 123.2 (Cpyridyl−5), 122.2 (C−5), 90.9 (C−1’), 86.9 (C−4’), 75.3, 73.8 (C−3’, C−2’), 46.7 (CH2), 26.4 (5’−N−メチル). 高解像度のMS :(C17 H19 N7 O4 Na)の計算値:408.1396, 測定値:408.1392. 分析:(C17H19N7O4) C, H, N.
5’−N−メチルカルボキサミドアデノシン(64mg、0.22ミリモル)をDMF(1mL)に入れることで生じさせた溶液に塩酸2−ピコリルクロライド(129mg、0.79ミリモル)およびトリエチルアミン(0.11mL、0.79ミリモル)を加えた。この溶液を40℃で3日間撹拌した。DMFを真空下で除去することでシロップを得た後、これにアセトンとエーテルを添加して結晶化を起こさせた。パスツールピペットを用いて溶媒を除去した。その残留物にメタノール(1.5mL)を用いた処理を受けさせた後、濃NH4OH(3.0mL)を加えた。この混合物を密封管内で撹拌しながら90℃に2時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製することで、表題の化合物を白色の発泡固体として17mg(全体として20%の収率)および出発材料を40mg得た。
手順B
2’,3’−O−イソプロピリデン−6−クロロプリン−5’−メチルウロナミド(150mg、0.43ミリモル)と2−(アミノメチル)ピリジン(44μL、0.43ミリモル)とトリエチルアミン(0.18mL、1.26ミリモル)を無水エタノール(1.5mL)に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて65℃で16時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した。HCl(1N)(1.0mL)を加えた後、その溶液を70℃で45分間撹拌した。冷却後、NaHCO3をpHが7になるまで加えると、白色固体が沈澱した。その固体を濾過した後、冷水で洗浄することで、表題の化合物を94mg(全体として57%の収率)得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) 0.3; 融点:84−86 ℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.54 (m, 1H, Hpyridyl−6), 8.35 (s, 1H, H−8), 8.31 (s, 1H, H−2), 7.81 (dt, 1H, J=7.8 Hz, J=1.8 Hz, Hpyridyl−4), 7.47 (d, 1H, J=7.8 Hz, Hpyridyl−3), 7.34 (dd, 1H, J=6.6 Hz, J=5.1 Hz, Hpyridyl−5), 6.05 (d, 1H, J1’,2’=7.8 Hz, H−1’), 4.93 (観察されない、2H, CH2), 4.78 (dd, 1H, J1’,2’= 7.8 Hz, J2’,3’=4.8 Hz, H−2’), 4.52 (d, 1H, J3’,4’=1.0 Hz, H−4’), 4.35 (dd, 1H, J3’,2’=4.8 Hz, J3’,4’=1.0 Hz, H−3’), 2.90 (s, 3H, 5’−N−メチル). 13C NMR (CD3OD) δ 173.2 (C−5’), 160.0 (Cpyridyl−2), 156.7 (C−6), 154.3 (C−2), 150.2 (Cpyridyl−6), 142.8 (C−8), 139.2 (Cpyridyl−4), 124.2 (Cpyridyl−3), 123.2 (Cpyridyl−5), 122.2 (C−5), 90.9 (C−1’), 86.9 (C−4’), 75.3, 73.8 (C−3’, C−2’), 46.7 (CH2), 26.4 (5’−N−メチル). 高解像度のMS :(C17 H19 N7 O4 Na)の計算値:408.1396, 測定値:408.1392. 分析:(C17H19N7O4) C, H, N.
N6−(6−アセチル−2−ピコリル)アデノシン−5’−N−メチルウロナミド:
5’−N−メチルカルボキサミドアデノシン(75mg、0.26ミリモル)をDMF(1.0mL)に入れることで生じさせた溶液に2−(アセチル)−6−ブロモメチルピリジン(83.5mg、0.39ミリモル)を加えた後、この溶液を40℃で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をメタノール(1.0mL)および濃NH4OH(2.0mL)処理した。この混合物を密封管内で撹拌しながら90℃に3時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー(CH2Cl2中4%のMeOH)にかけることで、表題の化合物(白色固体)を63mg(57%)得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) 0.6; m.p.(MeOH): 226−228℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.35 (s, 1H, H−8), 8.32 (s, 1H, H−2), 7.91 (m, 2H, Hpyridyl−3,5), 7.63 (dd, 1H, J=5.5 Hz, J=3.3 Hz, Hpyridyl−4), 6.05 (d, 1H, J1’,2’=7.8 Hz, H−1’), 4.9 (観察されない、2H, CH2), 4.77 (dd, 1H, J2’,1’= 7.8 Hz, J2’,3’=4.8 Hz, H−2’), 4.50 (s, 1H, H−4’), 4.33 (dd, 1H, J3’,2’=4.8 Hz, J3’,4’=1.4 Hz, H−3’), 2.89 (s, 3H, 5’−N−メチル), 2.67 (s, 3H, CH3CO); 13C NMR (DMSO−d6) δ 199.8 (CH3 CO), 170.2 (C−5’), 159.3 (Cpyridyl−2), 155.0 (C−6), 152.9 (Cpyridyl−6), 152.7 (C−2), 148.7 (C−4), 141.3 (C−8), 138.4 (Cpyridyl−4), 124.8 (Cpyridyl−3), 120.5 (C−5), 119.7 (Cpyridyl−5), 88.1 (C−1’), 85.0 (C−4’), 73.4, 72.5 (C−3’, C−2’), 45.4 (CH2), 25.9, 25.7 (5’−N−メチル, CH 3 CO). 高解像度のMS:(C19 H21 N7 O5 Na)の計算値:450.1502, 測定値:450.1503.
2−アセチル−6−ブロモメチルピリジン:
2−アセチル−6−ブロモメチルピリジン:
アルコールである2−アセチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン(450mg、2.98ミリモル)とCBR4(1.59g、4.8ミリモル)をCH2Cl2(8.5mL)に入れることで生じさせた混合物に0℃でトリフェニルホスフィン(923mg、3.5ミリモル)を数分割して加えた。この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、ヘキサン中10%のEtOAcを溶離剤として用いて短いシリカゲルカラムに直接通すことで、表題の化合物を透明な油(300mg)として47%の収率で得た。Rf (ヘキサン/EtOAc 9:1) 0.44; 1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (d, 1H, J=7.7 Hz, H−3), 7.82 (t, 1H, J=7.7 Hz, H−4), 7.61 (d, 1H, J=7.7 Hz, H−5), 4.58 (s, 2H, CH2Br), 2.70 (s, 3H, CH3CO); 13C NMR (CDCl3) δ 200.3 (CO), 156.8 (C−6), 153.6 (C−2), 138.3 (C−4), 127.3 (C−5), 121.1 (C−3), 33.8 (CH2Br), 26.2 (CH3); 質量スペクトル(ES+): m/e 213.8 (M++1).
2−アセチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン:
2−アセチル−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン:
シリルエーテルである2−アセチル−6−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(0.8g、3.0ミリモル)のTHF(10mL)溶液に室温でフッ化テトラメチルアンモニウム水化物(870mg、3.3ミリモル)を加えた後、この混合物を40分間撹拌した。それをEtOAc(150mL)で抽出した後、水(6mLx3)そして食塩水(6mL)で洗浄した。その抽出液をMgSO4で乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン/EtOAc 4:1で溶離させて精製することで、表題の化合物を油として得た(450mg、99%)。 1H NMR (CDCl3) δ 8.00 ( d, 1H, J=7.2 Hz, H−3), 7.88 (m, 1H, H−4), 7.49 (d, 1H, J=7.7 Hz, H−5), 4.88 (d, 2H, J= 5.0 Hz, CH2), 3.84 (d, 1H, J= 3.2 Hz, OH), 2.78 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 200.0 (CO), 159.1 (C−6), 152.7 (C−2), 138.0 (C−4), 124.4 (C−5), 120.8 (C−3), 64.3 (CH2), 26.3 (CH3).
2−アセチル−6−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン:
2−アセチル−6−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン:
2−ブロモ−6−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(1.59g、5.26ミリモル)をエーテルとヘキサンとTHFの混合物(2:1:1、105mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに−78℃で5−10分かけてn−BuLi(3.29mL、5.26ミリモル、ヘキサン中1.6Mの溶液)を滴下した。その結果として生じた暗褐色の溶液に同じ温度で無水DMA(0.74mL、7.89ミリモル)を滴下した。この反応混合物を30分間撹拌した後、これに水(8mL)を用いたクエンチを受けさせ(quenched)た後、EtOAcを用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 98:2)で精製することで、表題の化合物を油として0.78g(56%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.95 ( d, 1H, J=7.5 Hz, H−3), 7.88 (t, 1H, J=7.6 Hz, H−4), 7.73 (t, 1H, J=7.6 Hz, H−5), 4.93 (s, 2H, CH2), 2.75 (s, 3H, CH3), 1.03 (s, 9H, (CH3)3C), 0.20 (s, 6H, (Me)2Si); 13C NMR (CDCl3) δ 200.8 (CO), 161.4 (C−6), 153.0 (C−2), 139.4 (C−4), 124.0 (C−5), 118.0 (C−3), 66.4 (CH2), 26.3 ((CH 3 )3C), 18.8 ((CH3)3C), −4.96 ((Me)2Si).
2−ブロモ−6−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン:
2−ブロモ−6−(((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン:
2−ブロモ−6−ヒドロキシメチルピリジン(1.03g、5.48ミリモル)とイミダゾール(1.49g、21.92ミリモル)をDMF(5mL)に入れることで生じさせた混合物に室温でtBuMe2SiCl(991mg、6.58ミリモル)を数分割して加えた。この混合物を15分間撹拌した後、エーテル(50mL)で抽出した。その抽出液を水(5mLx3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中2.5%のEtOAcで溶離させて精製することで表題の化合物を油として得た(1.59g、96%)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.65−7.40 (m, 3H), 4.89 (s, 2H, CH2), 1.04 (s, 9H), 0.20 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.6 (C−6), 141.3 (C−2), 139.4 (C−4), 126.4 (C−3), 119.1 (C−5), 65.9 (CH2), 26.3 ((CH 3 )3C), 18.8 ((CH3)3 C), −5.0 ((Me)2Si).
2−ブロモ−6−(メチルアミノメチルカルボニル)ピリジンおよび2−ブロモ−6−ヒドロキシメチルピリジン:
1H NMR (CDCl3) δ 7.65−7.40 (m, 3H), 4.89 (s, 2H, CH2), 1.04 (s, 9H), 0.20 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.6 (C−6), 141.3 (C−2), 139.4 (C−4), 126.4 (C−3), 119.1 (C−5), 65.9 (CH2), 26.3 ((CH 3 )3C), 18.8 ((CH3)3 C), −5.0 ((Me)2Si).
2−ブロモ−6−(メチルアミノメチルカルボニル)ピリジンおよび2−ブロモ−6−ヒドロキシメチルピリジン:
2,6−ジブロモピリジン(3g、12.7ミリモル)をTHF(8mL)とエーテル(16mL)とヘキサン(8mL)の混合物に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに−78℃で5分間かけてn−BuLi(7.94mL、12.7ミリモル、ヘキサン中1.6M)を滴下した。この混合物を5分間撹拌した後、この混合物に同じ温度で10分かけてDMF(2.01mL、26.3ミリモル)をゆっくり滴下した。この反応混合物を−50℃に温めた後、これにMeOH(15mL)を用いたクエンチを受けさせた。次に、NaBH4(487mg、12.9ミリモル)を室温で加えた。アセトン(1.5mL)を加えた後、この混合物をEtOAc(300mL)で希釈した。その全体を水(6mLx3)そして食塩水(6mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中20%のEtOAcで溶離させて精製することで、2−ブロモ−6−(メチルアミノメチルカルボニル)ピリジンを380mg(13%)および油状の2−ブロモ−6−ヒドロキシメチルピリジンを1.11g(46%)得た。
ブロモ−6−(メチルアミノメチルカルボニル)ピリジン:1H NMR (CDCl3) δ 7.53 (m, 1H, H−4), 7.38 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.14 (s, 2H, CH2), 2.12 (s, 3H, Me); 13C NMR (CDCl3) δ 170.9 (CO), 157.7 (C−6), 142.1 (C−2), 139.5 (C−4), 127.7 (C−3), 120.9 (C−5), 66.4 (CH2), 21.3 (Me). 質量スペクトル(ES+): m/e 230 (M++1).
2−ブロモ−6−ヒドロキシメチルピリジン:1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.85 (s, 2H, CH2); 13C NMR (CDCl3) δ 162.0 (C−6), 141.7 (C−2), 139.6 (C−4), 124.8 (C−3), 119.8 (C−5), 64.6 (CH2).
ブロモ−6−(メチルアミノメチルカルボニル)ピリジン:1H NMR (CDCl3) δ 7.53 (m, 1H, H−4), 7.38 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.14 (s, 2H, CH2), 2.12 (s, 3H, Me); 13C NMR (CDCl3) δ 170.9 (CO), 157.7 (C−6), 142.1 (C−2), 139.5 (C−4), 127.7 (C−3), 120.9 (C−5), 66.4 (CH2), 21.3 (Me). 質量スペクトル(ES+): m/e 230 (M++1).
2−ブロモ−6−ヒドロキシメチルピリジン:1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.85 (s, 2H, CH2); 13C NMR (CDCl3) δ 162.0 (C−6), 141.7 (C−2), 139.6 (C−4), 124.8 (C−3), 119.8 (C−5), 64.6 (CH2).
N6−(4−ヨード−2−ピコリル)−2−(2−フェニル−1−エチニル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド:
N−メチル−1’−デオキシ−1’−[6−クロロ−2−(2−フェニル−1−エチニル)−9H−プリン−9−イル]−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド(210mg、0.47ミリモル)と(4−ヨード−2−ピリジル)メチルアミン(219mg、0.93ミリモル)とトリエチルアミン(0.2mL、1.41ミリモル)を無水エタノール(3.0mL)に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて65℃で16時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%のMeOH)で2’,3’−O−イソプロピリデン誘導体を精製することで230g得た。HCl(1N)(3.0mL)を加えた後、その溶液を70℃で45分間撹拌した。直ちに白色の沈澱物が現れた。冷却後、NaHCO3をpHが7になるまで加えると白色の固体が沈澱して来た。この固体を濾過した後、水で洗浄することで、表題の化合物を138mg(全体として48%の収率)得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 8.69 (s, 1H, NH), 8.60 (s, 2H, NHCO, H−8), 8.26 (d, 1H, J=5.0 Hz, H−6py), 7.87 (s, 1H, H−3py), 7.78 (d, 1H, J=5.0 Hz, H−5py), 7.62 (2H, m, C6H5), 7.47 (3H, m, C6H5), 6.02 (d, 1H, J=7.5 Hz, H−1’), 4.82 (bs, 2H, CH2−N), 4.63 (dd, 1H, J1=7.5, J2=4.6 Hz, H−2’), 4.35 (s, 1H, H−4’), 4.18 (d, 1H, J=4.1 Hz, H−3’), 2.78 (d, 3H, J=4.5 Hz, 5’−N−メチル). 13C NMR (DMSO−d6) δ 170.2 (CO), 159.6 C−2py), 154.5 (C−6), 149.3(C−6py), 148.9 (C−4), 145.5 (C−2), 142.4 (C−8), 132.2 (C−Ha), 131.7 (C−5py), 130.8 (パラ−C), 130.1 (C−3py), 129.3 (C−Hb), 121.2 (ipso−C), 90.0 (β−アルキニル), 88.0 (C−1’), 85.0 (C−4’), 84.1 (α−アルキニル), 73.4 (C−3’), 72.5, (C−2’), 44.4 (CH2), 26.0 (5’−N−メチル). 分析:(C25H22N7O4I) C, H, N. 高解像度のMS: (C25H22N7O4NaI)の計算値:634.0684, 測定値:634.0676.
N−メチル−1’−デオキシ−1’−[6−クロロ−2−(2−フェニル−1−エチニル)−9H−プリン−9−イル]−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド:
N−メチル−1’−デオキシ−1’−[6−クロロ−2−(2−フェニル−1−エチニル)−9H−プリン−9−イル]−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド:
500mg(1.04ミリモル)のN−メチル−1’−デオキシ−1’−(6−クロロ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミドを10mLの乾燥アセトニトリルと4.5mLのトリエチルアミンに入れることで生じさせた溶液にアルゴン雰囲気下で二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを14.5mg(0.0206ミリモル)およびヨウ化第一銅を1.0mg(0.0054ミリモル)加えた。この混合物にフェニルアセチレン(0.17mL、1.56ミリモル)を加えた後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィー(CH2Cl2中2%のMeOH)にかけることで表題の化合物を454mg(96%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (s, 1H, H−8), 7.73 (2H, m, C6H5), 7.47 (3H, m, C6H5), 7.13 (m, 1H, NH), 6.17 (d, 1H, J=3.5 Hz, H−1’), 5.35 (m, 2H, H−3’, H−2’), 4.82 (d, 1H, J=1.8 Hz, H−4’), 2.86 (d, 3H, J=4.9 Hz, 5’−N−メチル), 1.70, 1.44 (2 s, 2 3H, 2 CH3, イソプロピリデン). 13C NMR (CDCl3) δ 169.3 (CO), 152.3, 151.3, 146.6 (C−2), 145.6 (C−8), 133.0 (C−Ha), 132.1 (C−5), 130.6 (パラ−C), 129.1 (C−Hb), 121.2 (ipso−C), 115.6 (Cq, イソプロピリデン), 92.8 (C−1’), 89.5 (β−アルキニル), 87.8 (α−アルキニル), 85.6 (C−4’), 83.7, 82.7 (C−3’, C−2’), 27.7, 26.5, 25.6 (2 CH3, イソプロピリデン, 5’−N−メチル). 質量スペクトル(ES+): m/e 454 (M++1).
N−メチル−1’−デオキシ−1’−(6−クロロ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド:
N−メチル−1’−デオキシ−1’−(6−クロロ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド:
N−メチル−1’−デオキシ−1’−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド(618mg、1.68ミリモル)とCuI(339mg、1.78ミリモル)とCH2I2(1.35mL、16.8ミリモル)とI2(426mg、1.68ミリモル)を乾燥THF(6.0mL)に入れることで生じさせた混合物にアルゴン下室温で新鮮なイソアミルナイトライト(0.74mL、5.47ミリモル)を加えた。この反応混合物を30分間還流させ、周囲温度に冷却し、濾過で不溶物を除去した後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した。最初に100%のCH2Cl2を用いてヨウ素をカラムから溶離させた後、CH2Cl2中2%のMeOHを用いて表題の化合物を62%の収率で溶離させた。1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (s, 1H, H−8), 6.60 (m, 1H, NH), 6.19 (d, 1H, J=2.8 Hz, H−1’), 5.37, 5.29 (m, 2H, H−3’, H−2’), 4.74 (d, 1H, J=2.1 Hz, H−4’), 2.75 (d, 3H, J=4.9 Hz, 5’−N−メチル), 1.63, 1.40 (2 s, 2 3H, 2 CH3, イソプロピリデン). 13C NMR (CDCl3) δ 169.1 (CO), 152.1, 151.5, 145.2 (C−8), 132.7 (C−5), 117.4 (C−2), 115.4 (Cq, イソプロピリデン), 92.2 (C−1’), 86.5 (C−4’), 83.6, 83.3 (C−3’, C−2’), 27.4, 26.8, 25.6 (2 CH3, イソプロピリデン, 5’−N−メチル).
N−メチル−1’−デオキシ−1’−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド
N−メチル−1’−デオキシ−1’−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド
前以て乾燥させておいた5’−N−メチル−2’,3’−O−イソプロピリデンカルボキサミドグアノシン(950mg、2.71ミリモル)とEt4NCl(898mg、5.42ミリモル、P2O5を用いて真空下90℃で一晩かけて前以て乾燥させておいた)とN,N−ジメチルアニリン(0.34mL、2.71ミリモル)を無水アセトニトリル(20mL)に入れることで生じさせた混合物に室温で塩化ホスホリルを1.5mL(16.26ミリモル)加えた。そのフラスコを前以て100℃に加熱しておいたオイルバスに入れて、その溶液を撹拌しながら還流に10分間加熱した。揮発性材料を真空下で直ちに瞬間蒸発させた。その結果として生じた黄色の発泡体を15mLのCHCl3に溶解させた後、砕氷と一緒にして15分間激しく撹拌した。層分離を起こさせた後、水相を5x5mLのCHCl3で抽出した。その有機相を一緒にして砕氷を添加することで冷えたままにした。それを冷水で洗浄し、5%のNaHCO3でpHを7にし、MgSO4で乾燥させた後、濾過した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%のMeOH)で精製することで、表題の化合物を白色結晶性生成物として840mg(84%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (s, 1H, H−8), 6.35 (m, 1H, NH), 6.12 (d, 1H, J=1.2 Hz, H−1’), 5.70 (s, 2H, NH2), 5.66 (dd, 1H, J1= 6.2, J2=2.0 Hz, H−3’), 5.29 (d, 1H, J=1.1 Hz, H−2’), 4.73 (d, 1H, J=1.6 Hz, H−4’), 2.52 (d, 3H, J=4.9 Hz, 5’−N−メチル), 1.59, 1.39 (2 s, 2 3H, 2 CH3, イソプロピリデン). 13C NMR (CDCl3) δ 170.3 (CO), 151.9, 159.6 (C−2), 153.0, 152.1, 142.0 (C−8), 125.5 (C−5), 114.3 (Cq, イソプロピリデン), 91.9 (C−1’), 88.5 (C−4’), 84.1, 84.2 (C−3’, C−2’), 27.1, 25.5 ( 2 CH3, イソプロピリデン), 26.1 (5’−N−メチル).
5’−N−メチル−2’,3’−O−イソプロピリデンカルボキサミドグアノシン
5’−N−メチル−2’,3’−O−イソプロピリデンカルボキサミドグアノシン
2’,3’−O−イソプロピリデンカルボキサミドグアノシン−5’−カルボン酸(1.6g、4.6ミリモル)をDMF(3x20mL)と一緒に蒸発させた後、N2雰囲気下で、Et3N(0.94mL、6.9ミリモル)を添加しておいたDMF(20mL)で取り上げた。その溶液を0℃に冷却した後、連成用反応体であるクロロ蟻酸イソプロペニル(1.0g、8.30ミリモル)そしてTHF中2.0Mのメチルアミン(5.3mL、10.6ミリモル)を逐次的に加えた。この反応混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物に濃縮を減圧下で受けさせ、それをCH2Cl2に再び溶解させ、NaHCO3溶液(10%)そして水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮した。残存する油をカラムクロマトグラフィー(溶離剤CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製することで、表題の化合物を693mg(43%)得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.87 (s, 1H, H−8), 6.21 (s, 1H, H−1’), 5.64 (dd, 1H, J2’,3’= 6.1 Hz, J2’,1’= 1.9 Hz, H−2’), 5.37 (d, 1H, J3’,2’= 6.1 Hz, H−3’), 4.63 (s, 1H, H−4’), 2.47 (s, 3H, 5’−N−メチル), 1.56, 1.40 (2 s, 2 3H, 2 CH3, イソプロピリデン).
N6−[(2−ジメチルアミノ−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド:
2’,3’−O−イソプロピリデン−6−クロロプリン−5’−メチルウロナミド(72mg、0.2ミリモル)とN2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン(64mg、0.2ミリモル)とトリエチルアミン(0.084mL、0.6ミリモル)を無水エタノール(1.0mL)に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて65℃で16時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した。HCl(1N)(1.0mL)を加えた後、その溶液を70℃で45分間撹拌した。冷却後、NaHCO3をpHが7になるまで加えると白色の固体が沈澱して来た。この固体を濾過した後、水で洗浄することで、表題の化合物を60mg(全体として50%の収率)得た。融点:196−198℃; 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.92 (bs, 1H, NHCO), 8.61 (s, 1H, NH), 8.46 (s, 1H, H−8), 8.33 (s, 1H, H−2), 7.32 (s, 1H, Hbenzoxazol−6), 7.20 (s, 1H, Hb−4), 5.98 (d, 1H, J1’,2’=7.6 Hz, H−1’), 5.77 (d, 1H, J= 2.5 Hz, OH−3’), 5.58 (d, 1H, J= 5.1 Hz, OH−2’), 4.70 (s, 2H, −CH2N−), 4.60 (bs, 1H, H−2’), 4.32 (s, 1H, H−4’), 4.15 (bs, 1H, H−3’), 3.11 (s, 6H, (CH3)2N), 2.72 (d, 3H, J=4.5 Hz , 5’−N−メチル). 13C NMR (DMSO−d6) δ 168.5 (C−5’), 160.6 (Cb−2), 153.0 (C−6), 151.2 (C−2), 147.8 (C−4), 146.1 (Cb−7a), 141.6 (Cb−3a), 139.4 (C−8), 136.7 (Cb−5), 125.8 (Cb−6), 118.7 (C−5), 113.0 (Cb−4), 86.4 (C−1’), 83.3 (C−4’), 71.7, 70.7 (C−3’, C−2’), 69.7 (Cb−7), 47.2 (CH2), 35.9 ((CH3)2N), 24.0 (5’−N−メチル). 分析:(C21H23N8O5I) C, H, N.
N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミンの合成
前記合成で用いたN2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミンを下記の手順で製造した。
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾニトリル:
N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミンの合成
前記合成で用いたN2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミンを下記の手順で製造した。
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾニトリル:
5g(30.5ミリモル)の4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリルをH2SO4溶液(50mLの濃H2SO4+50mLのH2O)に入れることで生じさせた25℃の混合物に7.9g(47.3ミリモル)の臭素酸カリウムを小分割して添加したが、そのフラスコを氷浴で冷却して温度を25から35℃の範囲に維持した。添加終了後、その反応物を室温で22時間撹拌した後、濾過した。淡黄色の固体を水で洗浄した後、乾燥させることで、表題の化合物を4.2g(57%)得た。融点:162−164℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.54 (d, 1H, J=2.0 Hz, H−6), 8.32 (d, 1H, J=2.0 Hz, H−2); 13C NMR (DMSO−d6) δ 153.9 (C−4), 140.8 (C−2), 138.2 (C−5), 130.1 (C−6), 117.0 (CN), 115.9 (C−3), 101.6 (C−1).
2−アミノ−4−(アミノメチル)−6−ブロモフェノール:
2−アミノ−4−(アミノメチル)−6−ブロモフェノール:
THF中1.0MのBH3/THF溶液(12.3mL)にN2下0℃で3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾニトリル(1.0g、4.11ミリモル)を20.0mLの乾燥THFに入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。1NのHClを0℃で注意深く滴下することで余分なボランを分解させた。それをEtOAcで抽出し、NaHCO3そして飽和NaCl溶液で洗浄した後、乾燥(無水Na2SO4)させることで粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 8:2+1%NH4OH)で精製することで2−アミノ−4−(アミノメチル)−6−ブロモフェノールを170mg(19%)得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 6.67 (s, 1H, H−5); 6.53 (s, 1H, H−3); 3.52 (s, 2H, CH2). 13C NMR (DMSO−d6) δ 139.7, 139.4 (C−1, C−4), 136.0 (C−2), 118.5 (C−5), 113.0 (C−3), 111.5 (C−6), 44.9 (CH2).
N−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)カルバミン酸t−ブチル:
N−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)カルバミン酸t−ブチル:
2−アミノ−4−(アミノメチル)−6−ブロモフェノール(560mg、2.59ミリモル)を15mLのDMFに入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン(0.37mL、2.63ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(0.59mL、2.59ミリモル)を加えた。この混合物を室温で1時間15分撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をEtOAcに入れて懸濁させて、濾過した。その溶液を0.5MのNaH2PO4(3x)で抽出した後、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%のMeOH)で生成物を精製することで、N−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)カルバミン酸t−ブチルを304mg(37%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.76 (d, 1H, J=1.8 Hz, H−6); 6.57 (d, 1H, J=1.2 Hz, H−2); 4.13 (d, 2H, J=5.8 Hz, CH2); 1.49 (s, 9H, (CH3)3C); 13C NMR (CDCl3) δ 156.5 (CO), 140.1 (C−4), 136.9 (C−1), 133.0 (C−3), 120.3 (C−6), 114.3 (C−2), 110.7 (C−5), 79.8 ((CH3)3 C), 44.2 (CH2), 28.8 ((CH 3 )3C).
N−{[7−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル:
N−{[7−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル:
N−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)カルバミン酸t−ブチル(300mg、0.95ミリモル)と塩化ジクロロメチレンジメチルアンモニウム(ホスゲンイミニウムクロライド、240mg、1.48ミリモル)を10mLの乾燥CH2Cl2に入れることで生じさせた混合物を6時間還流させた。その溶液を冷却した後、EtOAcで抽出し、NaHCO3そして食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%のMeOH)で精製することで、N−{[7−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチルを192mg(55%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.14 (s, 1H, H−6); 7.04 (s, 1H, H−4); 5.11 (bs, 1H, NH); 4.31 (d, 2H, J=5.6 Hz, CH2); 3.23, 3.22 (s, 6H, NCH3 2x); 1.48 (s, 9H, (CH3)3C); 13C NMR (CDCl3) δ 163.3 (C−2), 156.2 (CO), 146.6 (C−7a), 145.1 (C−3a), 137.0 (C−5), 122.8 (C−6), 114.3 (C−4), 100.6 (C−7), 79.9 ((CH3)3 C), 44.7 (CH2), 38.1 (NCH3 x2), 28.8 ((CH 3 )3C).
N−{[2−(ジメチルアミノ)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル:
N−{[2−(ジメチルアミノ)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル:
N−{[7−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル(192mg、0.52ミリモル)とKI(1.3g、7.8ミリモル)とCuI(495mg、2.6ミリモル)を1.6mLのHMPAに入れることで生じさせた混合物を135℃で一晩(16時間)撹拌した。冷却後、この混合物をEtOAcで抽出し、0.5MのNa2S2O3溶液そして食塩水(x3)で洗浄した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 6:4)で精製することで、N−{[2−(ジメチルアミノ)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチルを120mg(55%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (s, 1H, H−6); 7.27 (s, 1H, H−4); 5.02 (bs, 1H, NH); 4.40 (d, 2H, J=5.4 Hz, CH2); 3.32 (s, 6H, NCH3 2x); 1.57 (s, 9H, (CH3)3C); 13C NMR (CDCl3) δ 162.7 (C−2), 156.2 (CO), 150.4 (C−7a), 143.8 (C−3a), 137.4 (C−5), 128.4 (C−6), 115.3 (C−4), 80.0 ((CH3)3 C), 70.5 (C−7), 44.6 (CH2), 38.1 (NCH3 x2), 28.8 ((CH 3 )3C).
N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン:
N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン:
N−{[2−(ジメチルアミノ)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル(120mg、0.29ミリモル)を4mlのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液に0.5mLのトリフルオロ酢酸をゆっくり加えた後、それを室温で30分間撹拌した。余分なTFAを真空下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製することで、N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミンを白色固体として64mg(70%)得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.46 (d, 1H, J=1.5 Hz, H−6); 7.30 (d, 1H, J=1.5 Hz, H−4); 4.12 (s, 2H, CH2); 3.23, 3.24 (s, 6H, CH3x2); 13C NMR (CD3OD) δ 164.5 (C−2), 152.7 (C−7a), 144.6 (C−3a), 132.9 (C−5), 131.6 (C−6), 117.3 (C−4), 72.0 (C−7), 44.2 (CH2), 38.3 (CH3).
N6−[(2−ジメチルアミノ−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド:
2’,3’−O−イソプロピリデン−6−クロロプリン−5’−メチルウロナミド(100mg、0.28ミリモル)とN2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン(80.3mg、0.42ミリモル)とトリエチルアミン(0.117mL、0.84ミリモル)を無水エタノール(1.5mL)に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて65℃で16時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%のMeOH)で2’,3’−O−イソプロピリデン誘導体を精製した。HCl(1N)(1.2mL)を加えた後、その溶液を70℃で45分間撹拌した。冷却後、NaHCO3をpHが7になるまで加えた後、その溶液を一晩放置して結晶化を起こさせた。白色固体を濾過した後、水で洗浄することで、表題の化合物を68mg(52%)得た。融点:239−241℃; 1H NMR (DMSO−d6) δ 8.94 (bs, 1H, NHCO), 8.57 (s, 1H, NH), 8.44 (s, 1H, H−8), 8.33 (s, 1H, H−2), 7.29 (d, 1H, J= 8.2 Hz, Hbenzoxazol−7), 7.24 (s, 1H, Hb−4), 6.99 (d, 1H, J= 8.2 Hz, Hb−6), 5.98 (d, 1H, J1’,2’=7.5 Hz, H−1’), 5.75 (s, 2H, OH−2’,3’), 4.73 (s, 2H, −CH2N−), 4.61 (dd, 1H, J2’,1’=7.5 Hz, J2’,3’=4.6 Hz, H−2’), 4.33 (s, 1H, H−4’), 4.15 (d, 1H, J3’,2’=4.6 Hz, H−3’), 3.1 (s, 6H, (CH3)2N), 2.73 (d, 3H, J=3.9 Hz , 5’−N−メチル); 13C NMR (DMSO−d6) δ 168.4 (C−5’), 161.4 (Cb−2), 153.0 (C−4), 151.0 (C−2), 146.7 (C−6), 146.1 (Cb−7a), 142.0 (Cb−3a), 139.2 (C−8), 134.2 (Cb−5), 118.5 (C−5), 117.6 (Cb−6), 112.9 (Cb−4), 106.7 (Cb−7), 86.3 (C−1’), 83.2 (C−4’), 71.6, 70.5 (C−3’, C−2’), 41.5 (CH2), 35.7 ((CH3)2N), 23.9 (5’−N−メチル). 高解像度のMS: (C21 H24 N8 O5Na)の計算値:491.1767, 測定値:491.1749. 分析:(C21H24N8O5) C, H, N.
N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン
N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン
2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−カルボニトリル(1.5g、8.0ミリモル)を150mLの乾燥エーテルに入れることで生じさせた混合物に640mg(16.0ミリモル)のLiAlH4をゆっくり加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、水を最小限の量で注意深く添加することで余分な反応体を分解させた後、濾過した。その固体を熱EtOAc(3x100mL)で洗浄し、蒸発させることで残留物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物を白色固体として622mg(41%)得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1 + 0.25% NH3) 0.2; 1H NMR (CD3OD) δ 7.23 (s, 1H, H−4), 7.15 (d, 1H, J=8.1 Hz, H−7), 6.89 (d, 1H, J=8.1 Hz, H−6), 3.83 (s, 2H, CH2), 3.14 (s, 6H, CH3x2); 13C NMR (CD3OD) δ 163.7 (C−2), 148.4 (C−7a), 144.2 (C−3a), 139.8 (C−5), 119.6 (C−6), 114.9 (C−4), 108.7 (C−7), 47.1 (CH2), 38.0 (CH3); 質量スペクトル(ES+): m/e 192.0 (M++1).
2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−カルボニトリル:
2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−カルボニトリル:
3−アミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(2g、14.9ミリモル)と塩化ジクロロメチレンジメチルアンモニウム(ホスゲンイミニウムクロライド、2.42g、14.9ミリモル)を50mLの乾燥CH2Cl2に入れることで生じさせた混合物を6時間還流させた。その溶液を冷却した後、EtOAcで抽出し、NaHCO3そして食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させた。その残留物をMeOHに入れて結晶化させることで、表題の化合物を白色固体として2.51g(90%)得た。融点:198−200 ℃, 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, 1H, J=2.8 Hz, H−4), 7.36−7.32 (m, 2H, H−6, H−7), 3.28 (s, 6H, CH3x2); 13C NMR (CD3OD) δ 164.4 (C−2), 152.2 (C−7a), 145.0 (C−3a), 125.4 (C−6), 120.0 (CN), 119.9 (C−4), 109.8 (C−7), 108.0 (C−5), 38.2 (CH3).
3−アミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル:
3−アミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル:
5g(30.5ミリモル)の4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリルと18.1gの錫金属粉末(152.5ミリモル、325メッシュ)と45mLのエタノールから生じさせた混合物を撹拌しながらこれに10mLの濃HClを30mLのH2Oに入れることで生じさせた溶液を加えた。この懸濁液を還流に4時間加熱した後、その結果として得た熱溶液を100mLのH2Oの中に注ぎ込んだ。飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えることでpHを約7にした。この懸濁液を濾過した後、その残留物をMeOHで洗浄することで表題の化合物を白色粉末として得た(3.15g、77%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) 0.47; 1H NMR (CD3OD) δ 6.96 (d, 1H, J=1.3 Hz, H−2), 6.92 (d, 1H, J=8.1 Hz, H−6), 6.75 (d, 1H, J=8.1 Hz, H−5); 13C NMR (CD3OD) δ 151.1 (C−4), 138.6 (C−3), 124.7 (C−6), 121.6 (CN), 119.1 (C−2), 115.9 (C−5), 103.6 (C−1).
N6−[(2−ジメチルアミノ−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−2−(2−フェニル−1−エチニル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド:
N−メチル−1’−デオキシ−1’−[6−クロロ−2−(2−フェニル−1−エチニル)−9H−プリン−9−イル]−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド(170mg、0.37ミリモル)とN2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン(120mg、0.38ミリモル)とトリエチルアミン(0.16mL、1.11ミリモル)を無水エタノール(2.5mL)に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて65℃で16時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した後、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%のMeOH)で2’,3’−O−イソプロピリデン誘導体を精製することで170mg得た。HCl(1N)(3.0mL)を加えた後、その溶液を70℃で45分間撹拌した。直ちに白色沈澱物が現れた。冷却後、NaHCO3をpHが7になるまで加えると、白色固体が濾過してきた。その固体を濾過した後、水で洗浄することで、表題の化合物を90mg(全体として35%の収率)得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 8.74 (s, 1H, NH), 8.61 (s, 1H, NHCO), 8.55 (s, 1H, H−8), 7.64 (2H, m, C6H5), 7.47 (3H, m, C6H5), 7.37 (s, 1H, Hbenzoxazol−6), 7.22 (s, 1H, Hb−4), 6.00 (d, 1H, J=7.6 Hz, H−1’), 5.79 (d, 1H, J= 4.3 Hz, OH−3’), 5.61 (d, 1H, J= 6.3 Hz, OH−2’), 4.72 (d, 2H, J= 4.5 Hz, CH2−N), 4.63 (m, 1H, H−2’), 4.34 (s, 1H, H−4’), 4.18 (m, 1H, H−3’), 3.11 (s, 6H, (CH3)2N), 2.78 (d, 3H, J=4.5 Hz , 5’−N−メチル). 13C NMR (DMSO−d6) δ 168.9 (CO), 161.0 (Cb−2), 153.2 (C−6), 148.3, 147.5, 144.3 (C−2), 142.0 (Cb−3a), 141.0 (C−8), 136.7 (Cb−5), 131.0 (C−Ha), 128.8 (パラ−C), 128.1 (C−Hb), 126.5 (Cb−6), 120.0 (ipso−C), 118.8 (C−5), 113.5 (Cb−4), 88.9 (β−アルキニル), 86.8 (C−1’), 83.8 (C−4’), 82.7 (α−アルキニル), 72.1 (C−3’), 72.1 (C−2’), 70.2 (Cb−7), 41.6 (CH2), 36.4, 36.3 ((CH3)2N), 24.8 (5’−N−メチル).分析:(C29H27N8O5I) C, H, N. 高解像度のMS:(C29H27N8O5NaI)の計算値:717.1047, 測定値:717.1060.
N−メチル−1’−デオキシ−1’−[6−クロロ−2−(2−フェニル−1−エチニル)−9−プリン−9−イル]−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド:
この上に示した化合物の調製を実施例5に記述した如く実施した。
N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン:
N−メチル−1’−デオキシ−1’−[6−クロロ−2−(2−フェニル−1−エチニル)−9−プリン−9−イル]−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラヌロナミド:
この上に示した化合物の調製を実施例5に記述した如く実施した。
N2,N2−ジメチル−5−(アミノメチル)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−2−アミン:
N−{[2−(ジメチルアミノ)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル(120mg、0.29ミリモル)を4mlのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液に0.5mLのトリフルオロ酢酸をゆっくり加えた後、それを室温で30分間撹拌した。余分なTFAを真空下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製することで、表題の化合物を白色固体として64mg(70%)得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.46 (d, 1H, J=1.5 Hz, H−6); 7.30 (d, 1H, J=1.5 Hz, H−4); 4.12 (s, 2H, CH2); 3.23, 3.24 (s, 6H, CH3x2); 13C NMR (CD3OD) δ 164.5 (C−2), 152.7 (C−7a), 144.6 (C−3a), 132.9 (C−5), 131.6 (C−6), 117.3 (C−4), 72.0 (C−7), 44.2 (CH2), 38.3 (CH3).
N−{[2−(ジメチルアミノ)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル
N−{[2−(ジメチルアミノ)−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル
N−{[7−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル(192mg、0.52ミリモル)とKI(1.3g、7.8ミリモル)とCuI(495mg、2.6ミリモル)を1.6mLのHMPAに入れることで生じさせた混合物を135℃で一晩(16時間)撹拌した。冷却後、この混合物をEtOAcで抽出し、0.5MのNa2S2O3溶液そして食塩水(x3)で洗浄した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 6:4)で精製することで、表題の化合物を120mg(55%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (s, 1H, H−6); 7.27 (s, 1H, H−4); 5.02 (bs, 1H, NH); 4.40 (d, 2H, J=5.4 Hz, CH2); 3.32 (s, 6H, NCH3 2x); 1.57 (s, 9H, (CH3)3C); 13C NMR (CDCl3) δ 162.7 (C−2), 156.2 (CO), 150.4 (C−7a), 143.8 (C−3a), 137.4 (C−5), 128.4 (C−6), 115.3 (C−4), 80.0 ((CH3)3 C), 70.5 (C−7), 44.6 (CH2), 38.1 (NCH3 x2), 28.8 ((CH 3 )3C).
N−{[7−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル:
N−{[7−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル]メチル}カルバミン酸t−ブチル:
N−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)カルバミン酸t−ブチル(300mg、0.95ミリモル)と塩化ジクロロメチレンジメチルアンモニウム(ホスゲンイミニウムクロライド、240mg、1.48ミリモル)を10mLの乾燥CH2Cl2に入れることで生じさせた混合物を6時間還流させた。その溶液を冷却した後、EtOAcで抽出し、NaHCO3そして食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%のMeOH)で精製することで、表題の化合物を192mg(55%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.14 (s, 1H, H−6); 7.04 (s, 1H, H−4); 5.11 (bs, 1H, NH); 4.31 (d, 2H, J=5.6 Hz, CH2); 3.23, 3.22 (s, 6H, NCH3 2x); 1.48 (s, 9H, (CH3)3C); 13C NMR (CDCl3) δ 163.3 (C−2), 156.2 (CO), 146.6 (C−7a), 145.1 (C−3a), 137.0 (C−5), 122.8 (C−6), 114.3 (C−4), 100.6 (C−7), 79.9 ((CH3)3 C), 44.7 (CH2), 38.1 (NCH3 x2), 28.8 ((CH 3 )3C).
N−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)カルバミン酸t−ブチル:
N−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)カルバミン酸t−ブチル:
2−アミノ−4−(アミノメチル)−6−ブロモフェノール(560mg、2.59ミリモル)を15mLのDMFに入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン(0.37mL、2.63ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(0.59mL、2.59ミリモル)を加えた。この混合物を室温で1時間15分撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をEtOAcに入れて懸濁させて、濾過した。その溶液を0.5MのNaH2PO4(3x)で抽出した後、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%のMeOH)で生成物を精製することで、表題の化合物を304mg(37%)得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.76 (d, 1H, J=1.8 Hz, H−6); 6.57 (d, 1H, J=1.2 Hz, H−2); 4.13 (d, 2H, J=5.8 Hz, CH2); 1.49 (s, 9H, (CH3)3C); 13C NMR (CDCl3) δ 156.5 (CO), 140.1 (C−4), 136.9 (C−1), 133.0 (C−3), 120.3 (C−6), 114.3 (C−2), 110.7 (C−5), 79.8 ((CH3)3 C), 44.2 (CH2), 28.8 ((CH 3 )3C).
2−アミノ−4−(アミノメチル)−6−ブロモフェノール:
2−アミノ−4−(アミノメチル)−6−ブロモフェノール:
THF中1.0MのBH3/THF溶液(12.3mL)にN2下0℃で3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾニトリル(1.0g、4.11ミリモル)を20.0mLの乾燥THFに入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。1NのHClを0℃で注意深く滴下することで余分なボランを分解させた。それをEtOAcで抽出し、NaHCO3そして飽和NaCl溶液で洗浄した後、乾燥(無水Na2SO4)させることで粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 8:2+1%NH4OH)で精製することで表題の化合物を170mg(19%)得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 6.67 (s, 1H, H−5); 6.53 (s, 1H, H−3); 3.52 (s, 2H, CH2). 13C NMR (DMSO−d6) δ 139.7, 139.4 (C−1, C−4), 136.0 (C−2), 118.5 (C−5), 113.0 (C−3), 111.5 (C−6), 44.9 (CH2).
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾニトリル:
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾニトリル:
5g(30.5ミリモル)の4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾニトリルをH2SO4溶液(50mLの濃H2SO4+50mLのH2O)に入れることで生じさせた25℃の混合物に7.9g(47.3ミリモル)の臭素酸カリウムを小分割して添加したが、そのフラスコを氷浴で冷却して温度を25から35℃の範囲に維持した。添加終了後、その反応物を室温で22時間撹拌した後、濾過した。淡黄色の固体を水で洗浄した後、乾燥させることで、表題の化合物を4.2g(57%)得た。融点: 162−164 ℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.54 (d, 1H, J=2.0 Hz, H−6), 8.32 (d, 1H, J=2.0 Hz, H−2); 13C NMR (DMSO−d6) δ 153.9 (C−4), 140.8 (C−2), 138.2 (C−5), 130.1 (C−6), 117.0 (CN), 115.9 (C−3), 101.6 (C−1).
薬理学的データ
A 1 、A 2 およびA 3 受容体との結合
実施例1から8の化合物に薬理学的効果に関する評価を受けさせた。
薬理学的データ
A 1 、A 2 およびA 3 受容体との結合
実施例1から8の化合物に薬理学的効果に関する評価を受けさせた。
これらの化合物に最初に受けさせた評価はチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)の中で発現させたヒトA3受容体との結合に関する評価であった。インキュベーションを室温で60分間行うことを用いて膜調合物に対する[125I]−AB−MECA(0.3nM)の結合を検査した。IB−MECA(10−7M)による置換で起こる非特異的結合を測定することでアデノシン類似物による結合の置換を測定した。
化合物を以下の表にそれらの実施例番号で識別する。A3受容体結合に関する値は[125I]−AB−MECA結合の置換に関するIC50値(nM)、即ち50%阻害の濃度である。これらをおおよそのIC50値が0.31nMのIB−MECAと比較する。従って、化合物2−4が示した効力はIB−MECAのそれとほぼ等しいことと化合物6が示した効力はそれのほぼ2倍大きいことが表1から分かるであろう。
化合物2および6がA3受容体に関して示す選択性を予備実験でA1およびA2受容体の所でそれらが示す機能的活性を測定することで評価した。
化合物2では、モルモットから単離して脈拍を調整した(paced)左心房をクレブス重炭酸溶液を入れておいた組織用浴液に入れてそれに酸素中5%のCO2を37℃で供給することによる構成でそれが示す負の変力作用からA1受容体機能的活性を測定した。心房発生緊張(atrial developed tension)(負の変力)の容量関連抑制が300nMの時に始まることを観察した。IC50値(収縮を50%抑制する時の濃度)は7500nMであった。
モルモットから単離した気管らせん体(tracheal spirals)をクレブス重炭酸溶液を入れておいた組織用浴液に入れてそれに酸素中5%のCO2を37℃で供給することによる構成でそれが示す弛緩反応から化合物2が示すA2受容体機能的活性を測定した。前記組織を前以てカルバコール(carbachol)(100nM)で収縮させておき、そして緊張がプラトーに到達した時点で、導入する化合物9の濃度を累積的に高くして行った。A2受容体活性を示す用量関連弛緩が1μMの時に始まった。IC50(カルバコール誘発収縮を50%抑制する時の濃度)は20,000nMであった。これらの値を非選択的A1/A2受容体作動薬が心房で示した100nMのIC50値および気管で示した500nMのIC50値と比較する。
従って、化合物2がA3受容体[ラジオリガンド(radioligand)結合]に関して示した選択率は、A1受容体(負の変力)に対しては16,600でありかつA2受容体(気管弛緩)に対しては44,000である。
得た結果を表1に挙げ、比較の目的でIB−MECAが示したIC50も含める。
試験化合物がA3受容体結合に関して示した最も低いIC50値は化合物6が示したそれであることを確認した。
以下の表2に、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に移入したヒトA3受容体から[125I]−AB−MECA(0.3nM)をIB−MECAおよび化合物6が追い出す度合を示す。
IB−MECAまたは化合物6を各濃度で存在させた時の全結合をそれらを存在させない時の全結合のパーセントとして表す。
表3に、化合物6がモルモット心房のA1受容体の所で示す活性を標準的な非選択的作動薬であるNECA(N−エチルカルボキサミドアデノシン)との比較で示す。
活性を累積濃度−反応曲線で得た負の変力作用(単離して脈拍を調整した心房の緊張発生の低下)として表す。NECAを化合物6が最大限の濃度の時の最高有効濃度で添加し、そして化合物6に対する反応をそれの最大反応のパーセントとして表す。次に、IC50およびIC25濃度(NECAに対する最大反応の50%および25%の時の濃度)を計算した。組織を洗浄した後、NECAが示す全濃度−反応曲線を得て、NECAが示すIC25およびIC50値を計算した。このデータを図6にグラフで示す。
表4に、化合物6がモルモット気管のA2受容体の所で示す活性を標準的な非選択的作動薬であるNECA(N−エチルカルボキサミドアデノシン)との比較で示す。
活性をカルバコール(100nM)で前以て収縮させておいた気管の弛緩(累積濃度−反応曲線で得た)として表す。NECAを化合物6が最大限の濃度の時の最高有効濃度で添加し、そして化合物6に対する反応をそれの最大反応のパーセントとして表した。次に、IC25濃度(NECAに対する最大反応の25%の時の濃度)を計算した。組織を洗浄しそして再びカルバコールで収縮させた後、NECAが示す全濃度−反応曲線を得て、NECAが示すIC25値を計算した。このデータを図7にグラフで示す。
化合物6はヒトA3受容体との結合に関してピコモルで効力を示す。心房および気管組織を用いた機能的試験を基にして、A1およびA2受容体に対する選択率はそれぞれ6.25x106および5.6x106である。
化合物6が治療化合物として有用であることを評価する目的でさらなる試験を実施した。
単離した心房の心筋収縮機能不全に対する保護において化合物6が示す効力
単離した心房の模擬虚血後に化合物6が心筋収縮機能不全(気絶)に対する保護で示す効力を評価する目的で下記の実験を実施した。
単離した心房の心筋収縮機能不全に対する保護において化合物6が示す効力
単離した心房の模擬虚血後に化合物6が心筋収縮機能不全(気絶)に対する保護で示す効力を評価する目的で下記の実験を実施した。
モルモットから単離した左心房をクレブス重炭酸溶液を入れておいた組織用浴液に入れてそれが酸素中5%のCO2を37℃で供給することによる構成で、電圧閾値+50%のパルスおよび5msのパルス幅を用いて2Hzで電気的に脈拍を調整した。発生した緊張を記録した。それらを平衡状態にした後、窒素中5%のCO2を供給しかつ等張性を維持する目的で基質であるグルコースを除去して塩化コリン(7mM)に置き換えることで、それらに模擬虚血を30分間受けさせた。脈拍調整を全体に渡って継続した。30分後、前記組織に再び酸素を送りかつグルコースに戻した。虚血中には実質的に収縮が起こらなかったが、酸素を再び供給するとある程度ではあるが収縮機能が回復し、再び酸素を10分間供給した後、虚血前に発生していた緊張の38.0±2%に到達した。このように回復がある程度であることは心筋気絶の指標であった。試験化合物[化合物6(5x10−9M)]または参考A3受容体リガンドであるIB−MECA(3x10−7M)を再酸素供給時に導入した。このタイミング(timing)は、心筋梗塞後に行う血栓崩壊治療で誘発する再潅流時の投与を模擬することにあった。
以下の表5に、30分間の模擬虚血後にIB−MECAと化合物6が心房収縮機能に対して示した効果の比較を示す。このデータをまた図8にもグラフで示す。
この上に示した表から分かるであろうように、再気体供給(regassing)時にIB−MECAを3x10−7Mの濃度で導入すると収縮緊張が虚血前の値の66.5±6.5%にまで回復した。この値は、対照組織が示したそれよりも有意に高く、このことは、心筋気絶が逆転したことを示している。これらの実験で選択した化合物6の濃度は、それがラジオリガンド結合実験で示した効力を基にして5x10−9Mであった。再気体供給開始時にそれを前記濃度で導入すると、発生緊張の回復率が84.0±8.0%(n=3)になった。このように、化合物6は、これの濃度をIB−MECAのそれより60倍低くしても、模擬虚血後の収縮緊張をより大きな度合で回復させた。
化合物6が潅流心臓の心筋収縮機能不全に対して示す保護の効力
モルモット潅流心臓(perfused hearts)の完全に流れが止まった虚血後の心筋収縮機能不全(気絶)に対して化合物6が示す保護の効力を評価する目的で下記の実験を実施した。
化合物6が潅流心臓の心筋収縮機能不全に対して示す保護の効力
モルモット潅流心臓(perfused hearts)の完全に流れが止まった虚血後の心筋収縮機能不全(気絶)に対して化合物6が示す保護の効力を評価する目的で下記の実験を実施した。
Langendorff方法を用いてモルモットの心臓に潅流を受けさせた。切断した大動脈断端に前記クレブス溶液による潅流を逆行的に(reterogradely)酸素中5%のCO2を7ml/分の一定流量で供給しながら37℃で受けさせることで、冠状動脈循環の潅流を実施した。前記心臓に37℃のジャケットを付け(jacketed)、そして前記心臓の尖にクリップを取り付けて緊張変換器(tension transducer)に連結することで、自然発生的に起こる収縮力を測定した。また、冠状動脈潅流圧力も監視した。
平衡状態に到達した後、潅流を止めかつ流入ラインをクランプ止めすることで完全な虚血を生じさせた。自然発生的な収縮が止まった。22分後、流れを虚血前の流量の30%にまで回復させた。更に10分後、流れを虚血前の流量(7ml/分)にまで回復させた。約10分後に自然発生的な収縮が再開した。このような収縮が到達した最大回復率は虚血前レベルの18.8±7.4%であった。血栓崩壊治療後の再潅流時の投与を模擬する目的で、30%の冠状動脈潅流を再開する直前にアデノシン受容体リガンド注入を開始して流れが虚血前の流量にまで回復するまで継続した。
プレコンディショニング(pre−conditioning)を標準化することで有意に向上した結果を得た。オスのDunkin−Harleyモルモット(360−390g)を頸部脱臼で屠殺した後、それの心臓を取り出して、Langendorff心臓標本にクレブス−重炭酸溶液を一定流量で送ることによる潅流を受けさせた。頸部脱臼と単離した心臓の潅流の間の経過時間(心臓が潅流を受けていない)を2.5分間にした。この時間の間、その単離した心臓を潅流の準備でカニューレの上に置いた。2.5分間以内に取り付けて潅流を受けさせることができなかった調合物に対しては実験を実施しなかった。加うるに、心臓から出る潅流液の流れを補助する目的で肺動脈を切断した。示すデータは、虚血前レベルのパーセントとして測定した発生緊張である。エラーバーはS.E.M.を表す。*は、不対tテスト(unpaired t−test)を用いた時に対照との差が有意(p>0.05)であることを示している。対照の場合n=6そして薬剤処置群の場合n=4。
その結果を図9にグラフで示す。
薬力学的考察
化合物6および7が示したpKa値を以下の表6に示す。化合物6が示した分配係数プロファイルを以下の表7に示す。この分配測定は長鎖エステル(プロピレングリコールジペラルゴネート−PGDP)/水モデルを基にした測定である。
薬力学的考察
化合物6および7が示したpKa値を以下の表6に示す。化合物6が示した分配係数プロファイルを以下の表7に示す。この分配測定は長鎖エステル(プロピレングリコールジペラルゴネート−PGDP)/水モデルを基にした測定である。
表6に化合物6および7が示したpKa値を示すが、これらの値は、メタノールおよびジメチルホルムアミドをそれぞれ共溶媒として用いて計算した値である。あらゆる実験をイオン強度水(ionic strength water)(0.15KCl)中で実施した。
表7に、化合物6が示したLog P値を示す[分配用溶媒:プロピレングリコールジペラルゴネート(PGDP)]
2番目のpKaは全く報告しなかった。ベンゾキサゾール部分に3.7のpKaを期待しそしてアデニン部分に3.2のpKaを期待することができるであろう(N1の所にプロトン化が起こることを期待することができるであろう)。従って、報告したpKa値が3.66±0.03であることは、非常に高い確率で、ベンゾキサゾール部分を指している可能性がある。log10スケールで分配係数が1.48±0.03であることは、そのような化合物はあまり親油性でないことを示している。最適な薬力学的特性に関する正確なモデルは1の値(a value of unity)(即ちlog10スケールでゼロの値)または炭化水素/水モデルが示す値よりも若干高いと考えている。実験証拠により、プロプラノロール(propranolol)はPGDP/H2Oのlog10スケールを基にしておおよそ0.8のプロトン化を起こさせた後に有効な分配を示すことが分かった。アデノシン系の中に糖部分を存在させると化合物10がそのような特別な系で示す相対的値が高くなる可能性がある。それでも、そのように選択した最適さからの差が0.6のlog10単位より若干高いことはメチル基が1個のみ存在することに相当する。静脈内注射は最適特性の有意さをいくらか低くする可能性がある。
Claims (85)
- 式:
Dは、NまたはCHであり、
Eは、O、SまたはCH2であり、
X1は、式−CR20R21−CYCLEで表される基であり、ここで、
R20およびR21は、同一もしくは異なり、H、FまたはCH3であり、
CYCLEは、
(I)場合により4位がCH3、I、Br、Cl、CF3、OHまたはNH2で置換されていてもよくかつ/または6位がOR11、CO2R11、COR11またはCONR11[ここで、R11はC2−C4アルキルである]で置換されていてもよい2−ピリジルまたはC3および/またはC5炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
(II)式
環Aは、下記の特徴(環の位置に−CR20R21−との結合部を基準にして番号を付ける):
i. 1位に炭素原子、
ii. 2位にCHとして炭素原子または窒素原子、
iii. 3、4が環Bと縮合、
iv. 5位の環原子がR5部分(これはH、CH3、I、Br、Cl、CF3またはあまり好適ではないがOHまたはNH2である)で置換、
v. 6員環の場合には6位に窒素または−CM−(ここで、MはH、CH3またはFである)を有する、
で特徴づけられる5員もしくは6員環であり、
環Bは、下記の特徴:
(a)環内ヘテロ原子(O、NまたはSを包含)が環Aの4位と結合、
(b)前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分R8(これはHまたは別の部分である)で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が10以内、
(c)N、Oまたはあまり好適ではないがSまたはC(このCはCHまたはCO基の形態である)である環内原子が環Aの3位と結合、
(d)6員環の場合には残りの環員が窒素またはCHの形態の炭素、
で特徴づけられる5員もしくは6員環である]
で表される二環状(縮合)複素芳香環、
であり、
X2は、ヒドロキシメチル、(C1−C3)アルコキシメチル、(C3−C5)シクロアルコキシメチル、カルボキシ、(C1−C3)アルコキシカルボニル、(C3−C5)シクロアルコキシカルボニル、1,1−アミノイミノメチル、1,1−(モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ)イミノメチル、1,1−(モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノ)イミノメチル、カルバモイル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルまたはN−(C1−C4)アルキル−N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルであり、
X3およびX4は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ORaまたはNRaRbであり、ここで、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであるか、或はX3とX4の両方がORaの時には2つのRa基が一緒になって
を形成していてもよく、
X5は、H、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、フッ素置換(C1−C10)アルキル(例えばトリフルオロメチル)、(C1−C10)アルコキシアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルエーテル、(C1−C10)チオアルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、−COX6R25[ここで、X6はOまたはNHであり、そしてR25は、場合により末端がアリールまたはヘテロアリール基で置換されていてもよくかつ追加的または別法として末端がヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニルであるか、またはいずれもが末端がアリールまたはヘテロアリール基で置換されておりかつ末端のメチル炭素原子を有する時には場合により更に末端がヒドロキシで置換されていてもよい(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニルである]である}
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラグまたは前記プロドラグの薬学的に受け入れられる塩である製品。 - DがNであり、
EがOであり、
X2がモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルまたはN−(C1−C4)アルキル−N−(C3−C5)シクロアルキルアミノカルボニルであり、
X3がOHまたはNH2であり、
X4がOHであり、
X5がH、ハロゲン、(C1−C10)アルキル、トリフルオロメチル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、または末端が請求項1で定義した如く置換されている後者の2つの基のいずれかである、
請求項1記載の製品。 - CYCLEが前記二環状環であり請求項1または請求項2記載の製品。
- R20とR21の両方が同じで両方ともHまたはFであり、
環Aが6員環で環Bが5員環であり、
R5が−CH3、−I、−Br、−Clまたは−CF3であり、
R8が−H、−R9、−OR9、−SR9、−COR9、−NO2、−NR9R10、−CHR9R10、−N=CR9R10であり、ここで、R9とR10が同じでC1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルコキシアルキルである、
請求項3記載の製品。 - 前記化合物が式IV:
CYCLEは、請求項1から5のいずれかで定義した通りであり、
R1はC1−C4アルキルであり、そして
R2は水素、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、或は式
ここで、nは0または1から4の整数であり、R3は水素またはヒドロキシであり、そしてR4はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはHetから選択され、ここで、Hetは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1から3個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい5員もしくは6員の複素環状芳香もしくは非芳香環である]
で表される請求項1から5のいずれか記載の製品。 - 前記化合物が式IまたはII:
R1はC1−C4アルキルであり、
R2は、水素、ハロ(例えばクロロ、ブロモまたはヨード)、メチル、トリフルオロメチル、式
ここで、nは0または1から4の整数であり、R3は水素またはヒドロキシであり、そしてR4はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはHetから選択され、ここで、Hetは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1から3個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい5員もしくは6員の複素環状芳香もしくは非芳香環であり、
R5は、水素、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され、そして
R6は、水素またはアミノから選択され、
R7は、水素、−OR11、−CO2R11、−COR11および−CONR11(ここで、R11はC1−4アルキルである)から選択されるか、
或は、R6とR7がこれらが結合している炭素原子と一緒になっている場合、これらはオキサゾール環を形成しており、ここで、前記オキサゾール環の酸素と窒素の間の炭素は場合により式−NR9R10(式中、R9およびR10は、各々同一もしくは異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルケニルである)で表されるアミン基で置換されていてもよく、
R8は、Hまたは−NR9R10(ここで、R9およびR10は、同一もしくは異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基、C1−C4アルケニル基またはC1−C4アルコキシアルキル基から選択される)であるか、或はR8は、−CHR9R10または−N=CR9R10(ここで、R9およびR10は既に定義した通りである)、−OR11またはSR11(ここで、R11は既に定義した通りである)であり、
YおよびZの中の一方が窒素でありそしてYおよびZの中のもう一方が酸素であり、そして
を表す]
で表される請求項6記載の製品。 - R2が水素、ハロ(例えばクロロ、ブロモまたはヨード)、式
ここで、nが0または1から4の整数であり、R3が水素またはヒドロキシであり、そしてR4がメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはHetから選択され、ここで、Hetが、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を1から3個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい5員もしくは6員の複素環状芳香もしくは非芳香環であり、
R5が水素、ハロおよびメチルから選択され、そして
R8がHまたは−NR9R10(ここで、R9およびR10は、同一もしくは異なってもよく、水素、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルケニルから選択される)である、
請求項7記載の製品。 - R1がメチルまたはエチルである請求項9記載の製品。
- R1がメチルである請求項10記載の製品。
- R5がブロモ、ヨードおよびメチルから選択される請求項7から12のいずれか記載の製品。
- R5がヨードおよびメチルから選択される請求項13記載の製品。
- R5がブロモである請求項13記載の製品。
- R6とR7がこれらが結合している炭素原子と一緒になっている場合、これらが場合により−NR9R10(ここで、R9およびR10は請求項8で定義した通りである)で置換されていてもよいオキサゾール環を形成している請求項7から15のいずれか記載の製品。
- R9とR10の両方が同じでメチル、エチルまたは−CH2−CH=CH2から選択される請求項17記載の製品。
- N6−(4−ヨード−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(4−メチル−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−(6−アセチル−2−ピコリル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、または
N6−(4−ヨード−2−ピコリル)−2−(2−フェニル−1−エチニル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラグまたは前記プロドラグの薬学的に受け入れられる塩である請求項18記載の製品。 - R1がメチルまたはエチルである請求項20記載の製品。
- R1がメチルである請求項21記載の製品。
- R3が水素である請求項23記載の製品。
- R4がメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択される請求項23または24記載の製品。
- R2が水素、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項20、21または22記載の製品。
- R5がブロモ、ヨードおよびメチルから選択される請求項20から26のいずれか1項記載の製品。
- R5がヨードおよびメチルから選択される請求項27記載の製品。
- Yが酸素でありそしてZが窒素である請求項20から28のいずれか1項記載の製品。
- Yが窒素でありそしてZが酸素である請求項20から28のいずれか1項記載の製品。
- R9とR10の両方が同じでメチル、エチルまたは−CH2−CH=CH2から選択される請求項20から30のいずれか1項記載の製品。
- R2が−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、または−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)である請求項32記載の製品。
- R1がメチルまたはエチルである請求項35記載の製品。
- R1がメチルである請求項36記載の製品。
- R2がアルキニル基でありそしてR3が水素である請求項38記載の製品。
- R2が水素、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項35、36または37記載の製品。
- R2がアルキニル基でありそしてR4がメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択される請求項38または39記載の製品。
- R5がブロモ、ヨードおよびメチルから選択される請求項35から41のいずれか記載の製品。
- R5がヨードおよびメチルから選択される請求項42記載の製品。
- Yが酸素でありそしてZが窒素である請求項35から43のいずれか1項記載の製品。
- Yが窒素でありそしてZが酸素である請求項35から43のいずれか1項記載の製品。
- R9とR10の両方が同じで水素、メチル、エチルまたは−CH2−CH=CH2から選択される請求項35から45のいずれか1項記載の製品。
- R9とR10の各々がメチルである請求項46記載の製品。
- R1がメチルまたはエチルであり、
R2が水素であり、
R5がヨードまたはメチルであり、そして
R8が−NR9R10(ここで、R9およびR10は各々同じで水素、メチル、エチルまたは−CH2−CH=CH2から選択される)である、
請求項35記載の製品。 - YがOでありそしてZがNである請求項48または請求項49記載の製品。
- R9とR10の各々がメチルである請求項48から50のいずれか記載の製品。
- R1がメチルである請求項48から51のいずれか記載の製品。
- 前記化合物が
N6−[(2−ジメチルアミノ−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
N6−[(2−ジメチルアミノ−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、または
N6−[(2−ジメチルアミノ−7−ヨード−1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)−メチル]−2−(2−フェニル−1−エチニル)−アデノシン−5’−N−メチルウロナミド、
である請求項52記載の製品。 - R2が−≡−R4(ここで、R4は置換されていないフェニルまたはチエニルである)、−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは2であり、R3は水素であり、そしてR4はメチルまたは置換されていないフェニルである)、または−≡−(CH2)n−CHR3R4(ここで、nは0であり、R3はヒドロキシであり、そしてR4はフェニルである)である請求項54記載の製品。
- アデノシン類似型A3受容体作動薬(活性剤の形態であるか、プロドラグの形態であるか、塩の形態であるか、或は他の形態であるかに拘らず)であって、一置換されているN6窒素を有していて、前記置換基が式−CR20R21−CYCLEで表される基であり、ここで、
R20およびR21が同一もしくは異なり、各々、H、FまたはCH3であり、そして
CYCLEが、
(I)場合により4位がCH3、I、Br、Cl、CF3、OHまたはNH2で置換されていてもよくかつ/または6位がOR11、CO2R11、COR11またはCONR11[ここで、R11はC2−C4アルキルである]で置換されていてもよい2−ピリジルまたはC3および/またはC5炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
(II)式
環Aは、下記の特徴(環の位置に−CR20R21−との結合部を基準にして番号を付ける):
i. 1位に炭素原子、
ii. 2位にCHとして炭素原子または窒素原子、
iii. 3、4が環Bと縮合、
iv. 5位の環原子がR5部分(これはH、CH3、I、Br、Cl、CF3またはあまり好適ではないがOHまたはNH2である)で置換、
v. 6員環の場合には6位に窒素または−CM−(ここで、MはH、CH3またはFである)を有する、
で特徴づけられる5員もしくは6員環であり、
環Bは、下記の特徴:
(a)環内ヘテロ原子が環Aの4位と結合、
(b)前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分R8(これはHまたは別の部分である)で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が10以内、
(c)N、O、SまたはC(このCはCHまたはCO基の形態である)である環内原子が環Aの5位と結合、
(d)6員環の場合には残りの環員が窒素またはCHの形態の炭素、
で特徴づけられる5員もしくは6員環である]
で表される二環状(縮合)複素芳香環、
である、
作動薬。 - T1がメチルでありそしてT2が水素である請求項58記載の作動薬。
- 水素またはハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、CH3またはCF3である2位置換基を有する請求項57から60のいずれか記載の作動薬。
- CYCLEが二環状環である請求項57から60のいずれか記載の作動薬。
- R20とR21の両方が同じで両方ともHまたはFであり、
環Aが6員環で環Bが5員環であり、
R5が−CH3、−I、−Br、−Clまたは−CF3であり、
R8が−H、−R9、−OR9、−SR9、−COR9、−NO2、−NR9R10、−CHR9R10、−N=CR9R10であり、ここで、R9とR10が同じでC1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルコキシアルキルである、
請求項61記載の作動薬。 - 薬剤として用いるための請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬。
- 哺乳動物におけるA3アデノシン受容体を選択的に活性にする方法で用いるための請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬。
- 哺乳動物におけるA3アデノシン受容体を選択的に活性にする方法で用いる薬剤を製造するための請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬の使用。
- 虚血または低酸素症の結果としてもたらされる組織損傷を軽減する目的で用いられる薬剤を製造するための請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬の使用。
- 器官または組織を虚血損傷から保護する目的で用いられる薬剤を製造するための請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬の使用。
- 心臓が虚血損傷から保護されるようにプレコンディショニングする目的で用いられる薬剤を製造するための請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬の使用。
- 心臓保護薬として用いられる薬剤を製造するための請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬の使用。
- 前記薬剤が手術中に用いられる薬剤である請求項69または請求項70記載の使用。
- 前記薬剤が静脈内投与用薬剤である請求項67から71のいずれか記載の使用。
- 前記薬剤が別の心臓血管用薬剤との組み合わせ治療で用いられる薬剤である請求項67から72のいずれか記載の使用。
- 前記別の心臓血管用薬剤が血栓崩壊もしくは抗血栓用薬剤を含んで成る請求項73記載の使用。
- 薬剤組成物であって、請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬と薬学的に受け入れられる担体もしくは希釈剤を含んで成る薬剤組成物。
- 静脈内用調剤である請求項75記載の薬剤組成物。
- 請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬である1番目の作用剤と血栓崩壊もしくは抗血栓用である2番目の作用剤を虚血損傷に対する保護剤および/または予防剤として同時、逐次的または個別に用いるに適した組み合わせ調剤として含んで成る製品。
- アデノシン類似物が示すA3受容体特異性を向上させる目的で請求項57または61から63のいずれか記載のN6置換基(残りの部分は作動薬使用に関してアデノシンA3受容体と適合し得る)を薬剤中で用いる使用。
- アデノシンA3受容体を刺激する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品または請求項57から63のいずれか記載の作動薬を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 虚血または低酸素症の結果としてもたらされる組織もしくは器官の損傷を軽減する方法(例えば、組織もしくは器官の損傷を実質的に予防する方法、組織もしくは器官の保護を誘発する方法など)であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に請求項1から33または35から55のいずれか1項記載の製品および請求項57から63のいずれか記載の作動薬から選択される作用剤を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 前記作用剤を手術中に投与する請求項80記載の方法。
- 前記作用剤を静脈内投与する請求項80または請求項81記載の方法。
- 心臓の損傷を軽減するための請求項80から82のいずれか記載の方法。
- 更に、血栓崩壊薬および抗血栓用薬から選択される2番目の作用剤を投与することも含んで成る請求項83記載の方法。
- 請求項1−33または35−55のいずれか1項記載の化合物または請求項57−63のいずれか記載の作動薬を製造する方法であって、
A)式L−CR20R21−CYCLE[式中、Lは脱離基である]で表される化合物と化合物H2N−ARA[ここで、H2N−の窒素は、アデノシンA3受容体作動薬のN6窒素であり、そしてARAは、N6の窒素を除くアデノシンA3受容体作動薬の残りを表す]を反応させるか、或は
B)式H2N−CR20R21−CYCLEで表される化合物と式C6−L−ARA[ここで、ARAは、この上で定義した通りであり、そしてC6−Lは、ARAのC6炭素上の置換された脱離基を表す]で表される化合物を反応させる[ここで、これらの反応体に適切な保護を受けさせておいてもよい]、
ことを含んで成る方法。
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