KR101412082B1 - 트레할로스 화합물 및 그 화합물을 함유하는 의약 - Google Patents

Abstract

본 발명의 목적은 아데노신 A3 수용체에 대해 높은 친화성을 가지는 신규 트레할로스 화합물을 제공하는데 있다. 본 발명의 트레할로스 화합물은 일반식(1)

[일반식 1]

[식에서, X 및 X’는 수소 원자 등을 나타내고, Y 및 Y’는 각각 독립적으로 산소 원자 등을 나타내고, R¹ 및 R²는 각각 C₁―C₆ 알킬기를 나타내고, R³ 및 R⁴는 각각 C₃―C₆ 알킬기를 나타낸다.]로 표시된다. 본 발명의 트레할로스 화합물은 아데노신 A3 수용체에 대해 현격하게 높은 친화성을 가지고 있다.

트레할로스 화합물, 아데노신 A3 수용체, 친화성

Description

트레할로스 화합물 및 그 화합물을 함유하는 의약{TREHALOSE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPRISING THE COMPOUND}

본 발명은 트레할로스 화합물 및 그 화합물을 함유하는 의약에 관한 것이다.

아데노신은 신경계를 비롯하여 생체 내에 널리 존재하며, 아데노신 수용체를 매개로 세포간의 다양한 기능 조절에 관여하고 있다. 아데노신의 수용체는 A1, A2(2A와 2B) 및 A3의 서브타입으로 분류되어 있고, 그 조직 분포나 기능이 판명되어 있다.

이들 아데노신 수용체 중, 인간의 A3 수용체는 폐, 간장, 태반, 뇌, 대동맥, 신장, 고환, 심장 등의 조직에 분포되어 있고, 이들 조직의 염증, 저산소 상태, 허혈 등에 의해 활성화된다. 따라서 아데노신 A3 수용체의 길항제(antagonist)는 항천식약, 만성 폐색성 폐질환 치료약, 뇌 보호약, 항염증약 등에 유용하다고 생각된다.

아데노신 A3 수용체의 길항제로서, 특허문헌 1에는 피리미딘 구조를 가지는 화합물이, 또한 특허문헌 2에는 아데닌 구조를 가지는 화합물이 개시되어 있다. 이 와 같이 종래의 아데노신 A3 수용체 길항제는 아데노신의 염기 부분과 공통 구조를 가지는 화합물이었다.

그런데 종래 트레할로스의 디에스테르 화합물로서 트레할로스디미콜레이트(TDM)와 트레할로스디코리노미콜레이트(TDCM)가 알려져 있다. TDM은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)의 세포 표층에 존재하는 당지질로서 발견되었고, 면역 보조(adjuvant) 활성 및 항종양 활성을 나타내는 것이 알려져 있다. 또한 동족의 디프테리아균(Corynebacterium spp)으로부터 TDM보다 탄소 사슬이 짧은 동족체인 TDCM이 단리되어, TDCM과 그 입체 이성체가 각각 제암 작용과 암의 전이 저해 작용 등을 나타내는 것이 밝혀져 있다.

또한 특허문헌 3에는 탄소수 7∼21의 지방산과 트레할로스의 디에스테르 화합물이 기재되어 있다. 그런데 이 트레할로스 디지방산 에스테르의 용도는 계면 활성제이다. 게다가 이것들은 트레할로스 모노지방산 에스테르, 알킬리덴트레할로스 또는 음이온 계면 활성제 등과 함께 계면 활성제로서 예시되어 있는 것 중 하나에 불과하고, 또한 해당 디에스테르 화합물의 구체적인 예는 전혀 기재되어 있지 않다.

또한 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2에는 하기 트레할로스 디에스테르 화합물이 개시되어 있다.

그런데 해당 화합물은 비특허문헌 1에서는 FD―MS의 측정 시료로서 이용되고 있을 뿐이고, 비특허문헌 2에서는 해당 화합물(당지질)이 인지질막에 미치는 영향을 시험하고 있음에 불과하다.

특허문헌 1: 일본 특허공개 평11―158073호 공보

특허문헌 2: 일본 특허공표 2003―519102호 공보

특허문헌 3: 일본 특허공개 평11―171727호 공보(청구항 제6항, [실시예])

비특허문헌 1: Jean―Claude Prome, Germain Puzo, 이스라엘·저널·오브·케미스트리(Israel Journal of Chemistry), 제17권, 제172∼176페이지(1978년)

비특허문헌 2: Y.Kasahara, Y. Ashihara, 클리니컬·케미스트리, 제27권 11호, 제1922∼1925페이지(1981년)

발명이 해결하고자 하는 과제

상술한 바와 같이, 아데노신 A3 수용체의 길항제는 다양한 생리 작용을 가져 의약으로서의 이용이 기대되므로, 아데노신 A3 수용체에 대해 한층더 높은 친화성을 가지는 길항제의 개발이 요망되고 있다.

본 발명이 해결해야 할 과제는 아데노신 A3 수용체에 대한 높은 친화성을 가지는 신규 화합물을 제공하는 데 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 아데노신 A3 수용체에 대해 뛰어난 친화성을 나타내는 화합물을 개발하기 위해 예의 연구를 거듭해 왔다. 그 결과, 본 발명자들이 신규로 합성한 탄소수가 비교적 작은 지방산과 트레할로스의 디에스테르 화합물이, 탄소수가 비교적 큰 지방산과 트레할로스의 디에스테르 화합물에 비해 아데노신 A3 수용체에 대해 현격히 뛰어난 길항 활성을 가지고 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 이와 같은 지견에 기초해서 완성된 것이다.

본 발명은 하기 항 1 내지 항 11에 따른 트레할로스 화합물 및 그 화합물을 함유하는 의약을 제공한다.

항 1. 일반식 (1)

[일반식 1]

[식에서,

X 및 X’는 같거나 다르며, 수소 원자, 수산기 또는 C₁―C₆ 알콕시기를 나타낸다.

Y 및 Y’는 같거나 다르며, 산소 원자 또는 ―NR⁵―를 나타낸다. 여기에서 R⁵는 수소 원자 또는 C₁―C₆ 알킬기를 나타낸다.

R¹ 및 R³는 각각 C₁―C₇ 알킬기를 나타낸다.

R² 및 R⁴는 각각 C₃―C₆ 알킬기를 나타낸다.]

으로 표시되는 트레할로스 화합물.

항 2. X 및 X’가 모두 수소 원자인 항 1에 기재된 트레할로스 화합물.

항 3. X 및 X’가 모두 수산기인 항 1에 기재된 트레할로스 화합물.

항 4. X 및 X’가 모두 메톡시기인 항 1에 기재된 트레할로스 화합물.

항 5. Y 및 Y’가 모두 산소 원자인 항 1 내지 항 4 중 어느 한 항에 기재된 트레할로스 화합물.

항 6. Y 및 Y’가 모두 ―NH―인 항 1 내지 항 4 중 어느 한 항에 기재된 트레할로스 화합물.

항 7. R¹ 및 R³가 모두 n―헥실기인 항 1 내지 항 6 중 어느 한 항에 기재된 트레할로스 화합물.

항 8. R² 및 R⁴가 모두 n―펜틸기인 항 1 내지 항 6 중 어느 한 항에 기재된 트레할로스 화합물.

항 9. 6,6’―비스―[(2―펜틸노나노일아미노)]―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스,

6,6’―비스―[(2―펜틸헵타노일)]―α,α’―트레할로스,

6,6’―비스―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스,

6,6’―비스―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일아미노]―디데옥시―α,α’―트레할로스,

6,6’―비스―[(2R,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스,

6,6’―비스―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일―α,α’―트레할로스 및

6,6’―비스―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 트레할로스 화합물인 항 1에 기재된 트레할로스 화합물.

항 10. 항 1 내지 항 9 중 어느 한 항에 기재된 트레할로스 화합물을 함유하는 의약.

항 11. 항 1 내지 항 9 중 어느 한 항에 기재된 트레할로스 화합물을 함유하는 아데노신 A3 수용체의 길항제.

본 발명에 있어서, ‘C₁―C₇ 알킬기’란 탄소수 1∼7의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화 수소기를 말하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n―프로필, 이소프로필, n―부틸, 이소부틸, tert―부틸, n―펜틸, 이소아밀, n―헥실, n―헵틸 등을 예시할 수 있다. R¹ 또는 R²로서는 직쇄상의 C₁―C₇ 알킬기가 적합하고, 보다 바람직하게는 직쇄상의 C₂―C₆ 알킬이고, 더 바람직하게는 직쇄상의 C₃―C₆ 알킬이고, 가장 바람직하게는 n―헥실이다.

또한 ‘C₁―C₆ 알킬기’와 ‘C₃―C₆ 알킬기’는 상기 C₁―C₇ 알킬기 중 탄소수가 각각 1∼6 및 3∼6인 것을 말한다. R³ 또는 R⁴로서는 직쇄상의 C₃―C₆ 알킬기가 적합하고, 보다 바람직하게는 직쇄상의 C₄―C₆ 알킬기이고, 더 바람직하게는 n―펜틸이다. R⁵로서는 C₁―C₄ 알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 C₁―C₂ 알킬기이고, 더 바람직하게는 메틸이다.

‘C₁―C₆ 알콕시기’는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화 수소 옥시기를 의미한다. 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert―부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 예시할 수 있다. 해당 기로서 바람직하게는 C₁―C₄ 알콕시이고, 보다 바람직하게는 C₁―C₂ 알콕시이고, 가장 바람직하게는 메톡시이다.

본 발명의 트레할로스 화합물에서는 X 및 X’가 모두 수소 원자인 것, 모두 수산기인 것 또는 모두 메톡시기인 것이 적합하다. 또한 Y 및 Y’가 모두 산소 원자인 것 또는 모두 ―NH―인 것도 적합하다.

식(1)의 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 또한 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 존재하는 경우가 있다. 본 발명에는 이들의 혼합물과 분리된 개개의 아이소머의 양자가 포함되는 것으로 한다.

또한 트레할로스로는 α,α’체, α,β’체, β,β’체라는 3개의 이성체가 존재한다. 본 발명의 트레할로스 화합물로서는 α,α’체가 적합하다.

식(1)의 화합물과 그 염은 용매화물로서 존재할 수 있지만, 이것도 본 발명의 범위 내이다. 또한 본 발명의 범위에는 생물학 연구에 유용한 식(1)의 화합물의 방사성 표지 화합물도 포함된다.

본 발명의 트레할로스 화합물의 구체적인 예로서 이하의 화합물을 예시할 수 있다.

6,6’―비스―N―(2―펜틸노나노일아미노)―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―(2―펜틸헵타노일)―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2R,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―2―헥실―3―히드록시데카노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2S,3S)―2―헥실―3―히드록시데카노일]―α,α’―트레할로스

6―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―헥실데카노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―헥실데카노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2S,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―(2―부틸헥사노일)―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―(2―헥실옥타노일)―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―(2―펜틸노나노일)―α,α’―트레할로스

6―O―[(2R,3R)―2―부틸―3―히드록시옥타노일]―6’―O―[(2S,3S)―2―부틸―3―히드록시옥타노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―N―(2―헥실옥타노일아미노)―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스

본 발명의 트레할로스 화합물로서 적합한 화합물은 이하의 것을 예시할 수 있다.

6,6’―비스―N―(2―펜틸노나노일아미노)―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―(2―펜틸헵타노일)―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2R,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

6,6’―비스―O―[(2S,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

본 발명의 의약 및 아데노신 A3 수용체의 길항제는 상기 트레할로스 화합물을 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 일반식(1)의 트레할로스 화합물(이하 ‘트레할로스 화합물(1)’이라 하는 경우가 있다)은 예를 들면 하기 합성 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.

상기 합성 반응식에서, Y,Y’및 R¹∼R⁴는 전술한 것과 같은 뜻을 나타낸다. 또한 Bn은 벤질기를 나타내고, Z 및 Z’는 X 및 X’의 정의 중 수소 원자와 C₁―C₆ 알콕시기에 더해 ―OBn기 중 어느 하나를 나타낸다. 또, 상기 반응식에서 트레할로스 화합물 2 등은 α,α’체뿐이지만, α,β’체와 β,β’체도 동일하게 합성할 수 있다.

합성 반응식 1은 트레할로스 화합물 2와 카르복실산 화합물 3 및 5에서 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응에 의해 트레할로스 화합물(1)을 제조하는 공정이다.

출발 원료인 트레할로스 화합물 2 중 Y 및 Y’가 모두 산소 원자인 화합물은 시판품이거나 또는 트레할로스 등으로부터 공지된 방법에 의해 합성된 것을 이용할 수 있다. 예를 들면 α,α’체는 천연으로 존재하는 것이며 입수가 용이하다. 또한 α,β’체 및 β,β’체는 각각 2, 3, 4, 6 위치의 수산기를 보호한 α― 또는 β―D―글루코피라노오스와 α―D―글루코피라노실클로라이드의 혼합물을, AgOTf 및 분자체 4A의 존재하에 용매 중에서 반응시키면 된다(M. Nishizawa 등, Chem. Pharm. Bull., 42(4)권, 982―984페이지, 1994년 참조). 또, 트레할로스에서 6 위치의 수산기와 다른 수산기는 반응성이 다르므로, Y 및 Y’가 모두 산소 원자인 트레할로스 화합물 2는 비교적 용이하게 합성될 수 있다. 또한 Y 및 Y’가 모두 ―NR⁵―인 트레할로스 화합물이나, 한쪽이 산소 원자이고 다른 쪽이 ―NR⁵―인 트레할로스 화합물은 문헌에 기재된 방법(Wang J. 등, Bioorganic Medicinal Chemistry, 12권, 6397―6413페이지, 2004년)에 의해 또는 상기 방법에 준거하여 합성될 수 있다. 또한 추가로 카르복실산 화합물 3 및 5는 시판품을 이용하거나 또는 후술하는 합성 반응식 2∼4에 의해 합성될 수 있다.

합성 반응식 1의 처음 단계(이하 반응식 중의 각 단계를 순서대로 ‘단계 1’ 등이라 한다)에서는 먼저 트레할로스 화합물 2와 카르복실산 화합물 3으로부터 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응에 의해 트레할로스 화합물 4를 얻는다. 계속해서, 트레할로스 화합물 4 및 카르복실산 화합물 5로부터 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응에 의해 트레할로스 화합물 6을 얻는다.

여기에서 사용하는 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응은 통상적으로 사용되는 것을 널리 사용할 수 있다. 예를 들면 탈수법(카르보디이미드법을 포함한다), 혼합산 무수물법, 활성 에스테르화법 등을 들 수 있다. 이들 방법 중, 탈수제로서는 알코올 또는 아민 및 카르복실산으로부터 에스테르 합성 또는 아미드 합성에 통상적으로 사용되는 것을 널리 사용할 수 있다. 예를 들면 염화 수소, 황산, 염산 등의 광산; 파라톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산 등의 유기산; 불화 붕소 에테레이트 등의 루이스산, 카르보디이미드를 예시할 수 있다. 탈수법 중 카르보디이미드법의 구체적인 반응 조건을 예로 들면, 탈수제로서 디시클로헥실카르보디이미드, 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등의 카르보디이미드류를 사용하고, 디메틸아미노피리딘, 4―피롤리디노피리딘 등의 촉매를 첨가한다. 또한 반응을 촉진시키기 위해, 용매로 벤젠, 톨루엔 등을 사용한 딘-스타크(Dean―Stark)의 물분리 장치나 건조제를 넣은 속슬렛(soxhlet) 추출기 등의 장치를 사용할 수도 있다. 사용할 수 있는 건조제로서는 무수 황산 마그네슘, 분자체(4A,5A) 등을 들 수 있다. 원료 화합물과 탈수제 및 촉매의 사용 비율도 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다.

상기 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시된다. 사용되는 용매는 원료 화합물에 대한 적당한 용해성을 가지며 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성인 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, 이염화 에탄 등의 할로겐화 탄화 수소류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 모노글라임 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류 등을 사용할 수 있다.

또한 상기 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응의 반응 온도도 특별히 한정되지 않지만, 통상 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 실시된다. 반응 시간은 통상 1시간∼1주일, 바람직하게는 1∼24시간이다.

반응 종료 후에는 반응 혼합액에 대해 부생물의 분리 제거, 건조, 용매의 증류제거 등의 일반적인 처리를 한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 등의 일반적인 방법에 의해 정제한다.

또, 단계 1의 반응에 있어서는, 트레할로스 화합물 4에서 어느 글루코오스 부분의 6 위치 HY―기도 에스테르화 등이 될 가능성이 있다. 따라서 반응 후에 원하는 6 위치 HY―기가 에스테르화 등이 된 트레할로스 화합물 4를 분리 정제한다. 또는 반응 수율을 높이기 위해, 원료인 트레할로스 화합물 2의 6 위치 중, 카르복실산 화합물 3과의 에스테르화를 원하지 않는 HY’―기를 선택적으로 보호하여 두고, HY―기의 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응 후에 선택적으로 탈보호해도 좋다.

계속되는 단계 2에서는 카르복실산 화합물 5와, 단계 1에서 에스테르화되지 않은 트레할로스 화합물 2의 HY’―기로 상기 단계 1과 동일한 방법에 의해 에스테르화 또는 아미드화한다.

또한 2개의 카르복실산 부분이 동일한 트레할로스 화합물 1이 목적 화합물인 경우에는, 합성 반응식 1에 있어서의 2 단계의 에스테르화 반응 등을 1 단계로 실시해도 좋다. 즉, 트레할로스 화합물 2에 대해 카르복실산 화합물 3을 1배 몰 정도 사용하면 모노에스테르 또는 모노아미드가 주생성물로서 얻어지지만, 카르복실산 화합물을 2배 몰 이상 사용하면 2개의 6 위치 수산기가 동일한 카르복실산 화합물에 의해 에스테르화 등이 된 디에스테르 등이 주생성물로서 얻어진다.

계속해서, 단계 1 및 2에서 얻어진 트레할로스 화합물 6을, 수소 분위기하에서 촉매를 사용한 접촉 수소 첨가 반응에 부여하여 본 발명의 트레할로스 화합물(1)이 제조된다. 사용되는 촉매는 접촉 수소 첨가 반응에 관용의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 산화 백금, 백금 탄소, 수산화 팔라듐, 팔라듐 탄소, 라니 니켈 등을 들 수 있다. 그 사용량은 통상적으로 기질에 대해 0.1∼50 질량％이고, 수소압은 1∼100 기압, 바람직하게는 1∼3 기압이다.

해당 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시되고, 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성인 것을 이용할 수 있다. 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 아세트산 에틸, 아세트산 메틸 등의 에스테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화 수소류 등을 들 수 있다. 또한 그 반응 온도도 특별히 한정되지 않지만, 통상 0∼100℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃이다. 반응 시간은 통상 1∼50시간, 바람직하게는 1∼30시간이다.

각 단계의 반응 종료 후에는 촉매의 여과선별, 용매의 증류제거 등의 일반적인 처리를 한 후, 용매 추출, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 등의 일반적인 방법에 의해 정제한다.

상기 합성 반응식 1의 원료 화합물인 카르복실산 화합물 3은 예를 들면 하기 합성 반응식 2∼4에 의해 제조할 수 있다. 합성 반응식 2∼4에서는 카르복실산 화합물 3이 목적 화합물로서 기재되어 있지만, 마찬가지로 원료 화합물인 카르복실산 화합물 5는 카르복실산 화합물 3과 동일하게 제조할 수 있다.

상기 합성 반응식 1의 원료 화합물인 카르복실산 화합물 3 중, 최종적으로 X기가 수산기인 화합물을 얻기 위한 카르복실산 화합물 3a 및 3b는 예를 들면 다음의 합성 반응식 2에 의해 합성될 수 있다.

상기 합성 반응식에서 R¹, R² 및 Bn은 전술한 것과 같은 뜻을 나타낸다. 또한 R⁶는 C₁―C₆ 알킬기를 나타내고, Hal은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, Bz는 벤조일기를 나타내고, Z 및 Z’는 X 및 X’의 정의 중 수소 원자와 C₁―C₆ 알콕시기에 더해 ―OBn기 중 어느 하나를 나타낸다. 또, 상기 반응식 중에서는 화합물 8은 R체만이 나타나 있지만, 후술한 바와 같이 S체도 합성될 수 있다. 따라서 상기 반응식 2에 의해 2 위치 및 3 위치에 있어서의 4개의 광학 이성체를 합성할 수 있다.

합성 반응식 2는 합성 반응식 1의 원료 화합물인 카르복실산 화합물 3 또는 5 중 Z기가 ―OBn기이고, 최종적으로 X기가 수산기인 트레할로스 화합물(1)을 제조하기 위한 카르복실산 화합물을 제조하는 공정이다.

출발 원료인 아세토아세트산 에스테르 6은 비교적 단순한 구조를 가지므로, 시판품을 이용하거나 공지된 방법에 의해 합성해서 사용할 수 있다.

합성 반응식 2의 단계 1에서는 아세토아세트산 에스테르 6을, 염기성 화합물의 존재하에 할로겐화 알킬 반응에 부여하여 화합물 7을 합성하는 공정이다. 또한 해당 반응은 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등의 금속 요오드화물의 존재하에서 실시하는 것이 유리하다. 카르복실기의 보호기인 R⁶로서는 메틸, 에틸, 이소프로필, t―부틸기 등이 적합하다.

염기성 화합물로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있지만, 예를 들면 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, n―부틸리튬과 같은 강염기가 바람직하고, 또한 이것들을 병용해도 좋다.

아세토아세트산 에스테르 6과 할로겐화 알킬의 사용 비율은 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있지만, 통상적으로 아세토아세트산 에스테르 6에 대해 할로겐화 알킬을 1∼5배 몰, 바람직하게는 1∼1.5배 몰로 한다. 또한 아세토아세트산 에스테르 6과 염기성 화합물의 사용 비율도 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있지만, 통상적으로 아세토아세트산 에스테르 6에 대해 염기성 화합물을 1∼1.5배 몰, 바람직하게는 2∼3배 몰로 한다.

단계 1의 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시된다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성인 것을 이용할 수 있다. 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 모노글라임 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류 등을 들 수 있다. 또한 그 반응 온도도 특별히 한정되지 않지만, 통상 ―20∼100℃, 바람직하게는 ―10℃∼실온으로 한다. 반응 시간은 통상 30분∼30시간, 바람직하게는 1∼10시간이다.

다음 단계 2에서는 트리에틸아민 등의 염기를 소량 첨가하여 화합물 7을 환원해서 화합물 8을 합성한다.

광학 활성인 화합물 8은 비대칭 배위자 또는 그 착체를 촉매로 하여 비대칭 수소화 반응에 의해 제조된다. 비대칭 배위자 또는 그 착체로서는 비대칭 수소화 반응에 사용되는 것은 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 2,2’―비스(디페닐포스핀)―1,1’―비나프틸(BINAP)계 착체(예를 들면 광학 활성인 BINAP―루테늄 착체); 광학 활성 1,2―디아닐리노에탄―루테늄 착체 등의 디아민계 착체; 비스(옥사졸리닐)피리딘―로듐 착체 등을 들 수 있다. 이들 촉매 중에서도 R체의 디클로로(2,2’―비스(디페닐포스핀)―1,1’―비나프틸)루테늄(이하 ‘BINAP―Ru’라 한다)을 촉매로 하여 환원하면 R체의 화합물 8이, S체의 BINAP―Ru를 이용하면 S체의 화합물 8이 각각 높은 광학 수율로 얻어진다. 그 사용량은 촉매량이고, 화합물 7에 대해 통상 0.0001∼0.5배 몰, 바람직하게는 0.001∼0.01배 몰이다.

단계 2의 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시된다. 해당 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이 모두 이용되고, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 모노글라임 등의 에테르류 등을 들 수 있다.

그 반응 온도도 특별히 한정되지 않지만, 통상 0∼200℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 실시된다. 반응 시간은 통상 1시간∼5일, 바람직하게는 1∼30시간이다.

또한 해당 반응에서는 내압 용기를 이용하여 수소 분위기하에서 실시된다. 수소압은 통상 1∼200 기압이고, 바람직하게는 2∼100 기압이다.

다음 단계 3에서는 염기성 화합물의 존재하에 화합물 8을 할로겐화 알킬로 알킬화하여 화합물 9를 제조한다. 이러한 반응은 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등의 금속 요오드화물의 존재하에서 실시하는 것이 유리하다. 염기성 화합물로서는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, n―부틸리튬, LDA(리튬디이소프로필아미드) 등의 강염기가 바람직하고, 또한 이것들을 병용해도 좋다.

이러한 반응으로 생성되는 화합물 9의 수산기와 새로 도입된 알킬기의 입체 배치는 안티(anti)인 것이 주생성물이 된다. 즉, R체의 화합물 8로부터는 (RR)―화합물 9가, S체의 화합물 8로부터는 (SS)―화합물 9가 각각 97％ 이상의 높은 디아스테레오 선택성으로 생성된다.

화합물 8과 할로겐화 알킬의 사용 비율은 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로는 화합물 8에 대해 할로겐화 알킬을 1∼5배 몰, 바람직하게는 1∼2배 몰 사용한다. 또한 화합물 8과 염기성 화합물의 사용 비율도 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로는 화합물 8에 대해 염기성 화합물을 1∼10배 몰, 바람직하게는 2∼4배 몰 사용한다.

해당 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시된다. 해당 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성인 것을 이용할 수 있다. 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 모노글라임 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류 등이다. 해당 반응의 반응 온도도 특별히 한정되지 않지만, 통상 ―78∼50℃, 바람직하게는 ―78℃∼실온에서 실시된다. 반응 시간은 통상 1∼30시간, 바람직하게는 30분∼5시간이다.

다음 단계 4에서는 화합물 9를 환원적 에테르화 반응에 부여한 후, 가수 분해해서 카르복실산 화합물 3a를 합성한다. 구체적으로는 먼저 염기성 화합물의 존재하에 화합물 9를 트리메틸클로로실란으로 처리하여 실릴에테르로 한다. 또한 저온하에서 트리메틸실릴트리플레이트를 촉매로 하여 벤즈알데히드 및 트리에틸실란을 첨가하여 환원적 에테르화 반응을 실시하면 수산기가 벤질화된 화합물을 제조할 수 있다. 또한 R⁶로서 t―부틸기를 사용한 경우에는, 반응 후에 반응액을 실온까지 승온시키면 t―부틸기가 탈리하여 목적 화합물 3a가 단일 용기(one-pot)에서 제조된다.

해당 반응의 제1 단계째인 실릴화 반응에 사용되는 트리메틸실릴화제로서는 통상적으로 트리메틸실릴화 반응에 사용할 수 있는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면 클로로트리메틸실란 등의 할로겐화 트리메틸실란; 헥사메틸디실라잔; 비스트리메틸실릴우레아 등을 들 수 있다. 화합물 9와 실릴화제의 사용 비율도 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로는 화합물 9에 대해 실릴화제를 1∼5배 몰, 바람직하게는 1∼2배 몰 사용한다.

사용되는 염기성 화합물로서는 통상의 실릴화 반응에 사용되는 무기 화합물, 유기 화합물 모두 사용할 수 있다. 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민이 바람직하다. 화합물 9와 염기성 화합물의 사용 비율은 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로는 화합물 9에 대해 염기성 화합물을 1∼10배 몰, 바람직하게는 1∼2배 몰 사용한다.

또한 이 단계 4는 촉매의 존재하에서 실시된다. 바람직한 촉매는 트리메틸실릴트리플레이트이다. 그 사용량은 촉매량이고, 구체적으로는 화합물 9에 대해 0.01∼0.8배 몰 사용하여 실시된다.

해당 반응의 제2 단계째인 환원적 에테르화 반응에 있어서의 벤즈알데히드, 트리에틸실란 및 화합물 9의 사용 비율도 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로는 벤즈알데히드에 대해 트리에틸실란 및 화합물 9의 시약은 모두 1∼10배 몰, 바람직하게는 1∼2배 몰 사용한다.

해당 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시된다. 해당 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성인 것이 이용된다. 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 모노글라임 등의 에테르류; 염화 메틸렌, 클로로포름, 이염화 에탄 등의 할로겐화 탄화 수소류; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류; 아세토니트릴; DMF 등을 들 수 있다.

이 단계의 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 ―20∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 실시된다. 반응 시간은 통상 5분∼24시간, 바람직하게는 30분∼10시간이다. 또한 이 공정의 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로는 ―80∼50℃, 바람직하게는 ―80∼0℃에서 실시된다. 반응 시간은 통상 5분∼24시간, 바람직하게는 30분∼10시간이다.

수산기가 입체 반전된 화합물 10은 단계 5에 의해 합성될 수 있다. 구체적으로는 화합물 8에 아조디카르복실산 디알킬, 트리페닐포스핀 및 안식향산을 반응시키는 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 실시한다.

사용할 수 있는 아조디카르복실산 디알킬로서는 아조디카르복실산 디에틸, 아조디카르복실산 디이소프로필 등을 들 수 있다. 화합물 9에 대한 아조디카르복실산 디알킬, 트리페닐포스핀 및 안식향산의 사용 비율은 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로 화합물 9에 대해 아조디카르복실산 디알킬, 트리페닐포스핀 및 안식향산을 각각 1∼3배 몰, 바람직하게는 1∼1.5배 몰 사용한다.

해당 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시된다. 사용할 수 있는 용매로서는 미츠노부 반응에 관용의 용매를 사용할 수 있고, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화 수소류를 들 수 있다.

반응 온도는 통상 ―50∼50℃, 바람직하게는 ―30℃∼실온에서 실시된다. 반응 시간은 통상 10분∼10시간, 바람직하게는 30분∼3시간이다.

다음 단계 6에서는 화합물 10의 ―OBz기를 탈보호하여 화합물 11을 합성한다. 구체적으로는 Solomon 등의 방법(Salomon, C. J.; Mata, E. G.; Mascaretti, O. A., J. Org. Chem., 1994년, 59권, 7259∼7266페이지)에 따라 알킬주석 시약을 이용하는 가수 분해 반응을 실시한다.

사용할 수 있는 알킬주석 시약으로서는 비스트리부틸주석옥시드, 비스트리에틸주석옥시드 등을 들 수 있다. 화합물 10에 대한 주석 시약의 비율은 통상 1.5∼2배 몰, 바람직하게는 1.2배 몰 정도이다.

해당 반응은 통상적으로 용매 중에서 실시된다. 사용할 수 있는 용매로서는 관용의 용매를 사용할 수 있고, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화 수소류를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 100∼130℃, 바람직하게는 100∼120℃이다. 반응 시간은 통상 10∼50시간, 바람직하게는 10∼20시간이다.

각 단계의 반응 종료 후에 있어서는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 감압 증류 등의 공지된 단리 및 정제 방법을 적용함으로써 목적 화합물을 단리하고 정제한다.

다음 단계 7에서 화합물 11로부터 목적의 카르복실산 화합물 3b를 제조하는 조건은 상기 화합물 9로부터 카르복실산 화합물 3a를 제조하는 조건과 동일한 것을 이용할 수 있다.

상기 합성 반응식 1의 원료 화합물인 카르복실산 화합물 3 중, Z기가 C₁―C₆ 알콕시기인 카르복실산 화합물 3c는 예를 들면 다음의 합성 반응식 3에 의해 합성될 수 있다.

상기 합성 반응식에서 R¹, R² 및 R⁶는 전술한 것과 같은 뜻을 나타낸다. 또한 R⁷은 C₁―C₆ 알킬기를 나타낸다. 또, 상기 반응식에서는 화합물 9로서 (2R,3R)체만이 나타나 있지만, 반응식 2의 설명대로 (2S,3S)체도 합성될 수 있다. 또한 화합물 9 및 12에서는 3 위치의 입체 구조가 유지되어 있지만, 후술한 바와 같이 반전시키는 것도 가능하다. 따라서 합성 반응식 3에 의해 카르복실산 화합물 3c로서 4개의 광학 이성체를 제조할 수 있다.

합성 반응식 3은 합성 반응식 2에 있어서의 화합물 9를 출발 원료로 하고 합성 반응식 1의 원료 화합물인 카르복실산 화합물 3 또는 5로서, 최종적으로 X기가 C₁―C₆ 알콕시기인 트레할로스 화합물(1)을 제조하기 위한 카르복실산 화합물을 제조하는 공정이다.

합성 반응식 3의 처음 단계 1에서는 화합물 9의 수산기를 에테르화한다. 이 단계에서는 염기성 화합물의 존재하에 술폰산 알킬에스테르를 이용하는 알킬에테르화 반응을 이용할 수 있다. 이러한 시약을 이용하면, 3 위치에서의 입체 구조는 유지된다. 사용할 수 있는 술폰산 알킬에스테르로서는 트리플루오로메탄술폰산의 알킬에스테르, p―톨루엔술폰산의 알킬에스테르 등을 들 수 있다. 예를 들면 메틸에테르화 시약을 예로 들면, 트리플루오로메탄술폰산 메틸, p―톨루엔술폰산 메틸 등을 이용할 수 있다. 화합물 9와 술폰산 알킬에스테르의 사용 비율은 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로는 화합물 9에 대해 술폰산 알킬에스테르를 1∼5배 몰, 바람직하게는 1∼1.5배 몰 사용한다.

사용되는 염기성 화합물로서는 무기 화합물 및 유기 화합물 모두 사용할 수 있지만, 2,6―t―부틸피리딘이나 4―디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기가 바람직하다. 또한 화합물 9와 염기성 화합물의 사용 비율도 특별히 한정되지 않고 적절히 조절하면 되지만, 통상적으로 화합물 9에 대해 염기성 화합물을 1∼5배 몰, 바람직하게는 1∼2배 몰로 한다.

해당 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시된다. 해당 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성인 것이 이용된다. 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, 이염화 에탄 등의 할로겐화 탄화 수소류; 염화 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류 등을 들 수 있다.

그 반응 온도도 특별히 한정되지 않지만, 통상 ―20∼100℃, 바람직하게는 실온∼50℃에서 실시된다. 반응 시간은 통상 1시간∼2일, 바람직하게는 1∼30시간이다.

또한 상기 알킬에테르화 반응 외에도 3 위치에서의 입체 구조를 반전시키고 싶은 경우에는, 수산기를 p―톨루엔술포닐화하는 등 탈리기로 하여 원하는 C₁―C₆ 알콕시드를 이용한 S_N2 반응을 이용하면 된다. 이러한 반응에는 공지된 S_N2 반응의 조건을 적용할 수 있다.

상기 단계 1에서 얻어진 화합물 12의 R⁶가 t―C₄H₉나 프레닐인 경우, 트리메틸실릴트리플레이트를 촉매로 이용하여 에스테르기를 분해함으로써 카르복실산 3c를 제조할 수 있다. 이러한 반응에 있어서 화합물 12와 트리메틸실릴트리플레이트 화합물의 사용 비율도 특별히 한정되지 않고 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있지만, 통상적으로는 화합물 12에 대해 트리메틸실릴트리플레이트 화합물을 0.05∼2배 몰, 바람직하게는 0.1∼0.7배 몰 사용한다.

해당 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 실시된다. 해당 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성인 것이 이용된다. 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, 이염화 에탄 등의 할로겐화 탄화 수소류; 염화 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화 수소류 등이다. 또한 그 반응 온도도 특별히 한정되지 않지만, 통상 ―20∼200℃, 바람직하게는 실온∼50℃에서 실시된다. 반응 시간은 통상 1시간∼2일, 바람직하게는 1∼30시간이다.

각 단계의 반응 종료 후에 있어서는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 감압 증류 등의 공지된 단리 및 정제 방법을 적용함으로써 목적 화합물을 단리하고 정제한다.

상기 합성 반응식 1의 원료 화합물인 카르복실산 화합물 3 중, Z기가 수소 원자인 카르복실산 화합물 3d는 예를 들면 다음의 합성 반응식 4에 의해 합성될 수 있다. 필요에 따라 Creger, J. Am. Chem. Soc., 92권, 1397―98페이지, 1970년을 참조해도 좋다.

상기 합성 반응식에서 R¹ 및 R²는 전술한 것과 같은 뜻을 나타낸다.

합성 반응식 4는 화합물 12를 통상의 알킬화 반응에 부여하여 카르복실산 화합물 3d를 얻는 공정이다. 원료 화합물인 화합물 12는 시판품을 이용할 수 있다.

알킬화 반응에는 공지된 방법을 적용할 수 있다. 예를 들면 Creger, J. Am. Chem. Soc., 92, pp1397―1398(1970년)에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물 12의 용액에 강염기를 첨가하여 2 위치의 수소 원자를 뺀 후, 대응하는 할로겐화 알킬을 반응시키면 좋다.

용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류를 이용할 수 있다. 또한 강염기로서는 수소화 나트륨 등을 이용할 수 있고, 리튬디이소프로필아미드를 병용하여 프로톤―리튬 교환 반응을 실시해도 좋다. 화합물 12와 강염기의 비율은 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있지만, 통상적으로는 화합물 12에 대해 강염기 등을 0.9∼1.2배 몰 사용한다. 이때의 반응 온도는 통상 ―80∼60℃ 정도, 보다 바람직하게는 실온∼60℃ 정도로 하고, 반응 시간은 30분∼6시간 정도로 한다.

이어서, 반응 혼합액에 할로겐화 알킬을 첨가한다. 화합물 12와 할로겐화 알킬의 비율은 넓은 범위 내에서 적절히 선택할 수 있지만, 통상적으로는 화합물 12에 대해 할로겐화 알킬을 1.1∼2배 몰 정도 사용한다. 이때의 반응 온도는 통상적으로는 실온 정도로 하면 된다. 또한 반응 시간은 통상 2∼12시간 정도로 한다.

반응 종료 후에 있어서는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 감압 증류 등의 공지된 단리 및 정제 방법을 적용함으로써 목적 화합물을 단리하고 정제한다.

본 발명의 트레할로스 화합물(1)은 아데노신 A3 수용체에 대해 양호한 선택성 및 높은 친화성을 가진다. 따라서 아데노신 A3 수용체의 길항제로서 아데노신이 아데노신 A3 수용체에 결합함으로써 유발되는 질병의 예방약 또는 치료약으로서 기대할 수 있다.

본 발명의 트레할로스 화합물(1)은 그대로 또는 의료 제제의 형태로 인간 또는 동물에게 투여된다. 의료 제제는 본 발명의 화합물을 통상의 의료 제제의 형태로 제제한 것으로서, 통상적으로 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제 등의 희석제 및 부형제를 사용하여 조제된다. 투여 형태로서는 특별히 한정은 없고, 치료 목적에 따라 적절히 선택해서 사용된다. 그 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제, 유제) 등을 들 수 있다. 이들 제제는 통상의 방법에 의해 제조하면 된다.

상기 의료 제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 질환 정도, 기타 조건에 따라 적절히 선택하면 되고, 통상적으로 유효 성분인 트레할로스 화합물(1)을, 1일당 체중 1㎏에 대해 0.01∼100㎎, 바람직하게는 0.1∼50㎎을 1회∼수회로 나누어 투여된다.

상기 투여량은 여러 조건에서 변동하므로, 상기 범위보다 적은 투여량으로 충분한 경우도 있으며, 또한 상기 범위를 넘는 투여량이 필요한 경우도 있다.

이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 물론 하기 실시예에 의해 제한을 받는 것은 아니고, 상술·후술의 취지에 적합할 수 있는 범위에서 적당하게 변경을 가하여 실시하는 것도 가능하며, 그것들은 모두 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.

발명의 효과

본 발명의 트레할로스 화합물은 아데노신 A3 수용체에 대해 높은 친화성을 가지는 아데노신 A3 수용체 길항제이다. 따라서 본 발명의 트레할로스 화합물은 천식, 만성 폐색성 폐질환, 뇌질환, 염증 등 아데노신 A3 수용체가 관계하는 질환의 예방 및／또는 치료제로서 유효하다.

제조예 A―1

3―옥소옥탄산 t―부틸에스테르의 제조

건조시킨 2구 플라스크에 무수 THF(200㎖)를 첨가하고, 거기에 수소화 나트 륨(60w／w％, 2.71g, 67.8m㏖)을 첨가하여 0℃로 냉각시키고, 아세토아세트산 t―부틸(9.00g, 56.9m㏖)을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 0℃인 상태에서 10분 동안 교반하고, 여기에 n―부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 39.1㎖, 62.6m㏖)을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 여기에 1―아이오도부탄(13.6g, 73.9m㏖)을 첨가하여 6시간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 200g, n―헥산／아세트산 에틸＝10／1)로 정제하여 표기 화합물(11.3g, 73％)을 얻었다.

FT―IR(neat): 2979, 2873, 1748㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒, CDCl₃)δ0.89(3H, t, J＝6.9㎐), 1.29(4H, m), 1.47(9H, s), 1.58(2H, m), 2.52(2H, t, J＝7.4㎐), 3.33(2H, s)

¹³C―NMR(75 ㎒, CDCl₃)δ13.6, 22.2, 22.9, 27.7, 28.1, 31.0, 42.6, 50.4,

81.4, 166.3, 203.1

EIMS m／z(％)215(7 M^＋＋1), 199(10), 159(100), 89(18)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₂H₂₃0₃(M^＋＋1)215.1647, 실측값: 215.1644

제조예 A―2

3―옥소노난산 t―부틸에스테르의 제조

1―아이오도펜탄(14.6g, 73.7m㏖)을 이용하고, 상기 제조예 A―1과 동일하게 하여 표기 화합물(10.8g, 66％)을 얻었다.

FT―IR(neat)2958, 2932, 2860, 1740, 1715㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(3H, t, J＝6.9㎐), 1.28(6H, m), 1.47(9H, s), 1.59(2H, m), 2.52(2H, t, J＝7.6㎐), 3.34(2H, s)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.4, 23.4, 27.9, 28.7, 31.5, 42.9, 50.6, 81.8, 166.5, 203.5

CIMS m／z(％)229(54 M^＋＋1), 213(70), 174(92), 173(100), 172(85), 155(5

2), 113(92), 102(55)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₃H₂₅O₃(M^＋＋1)229.1804, 실측값: 229.1810

제조예 A―3

3―옥소데칸산 t―부틸에스테르의 제조

1―아이오도헥산(12.4g, 58.5m㏖)을 이용하고, 상기 제조예 A―1과 동일하게 하여 표기 화합물(9.10g, 96％)을 얻었다.

FT―IR(neat)2955, 2929, 2857, 1735, 1714㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(3H, t, J＝7.1㎐), 1.28(8H, m), 1.47(9H, s), 1.59(2H, m), 2.52(2H, t, J＝7.4㎐), 3.34(2H, s)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.2, 22.8, 23.7, 28.1, 28.5, 29.2, 31.8, 43.1, 50.8, 82.0, 166.7, 203.6

EIMS m／z(％)242(1 M^＋), 186(35), 169(32), 127(73), 102(95), 57(100)

HRMS(EI^＋)m／z 계산값: C₁₄H₂₆O₃(M^＋)242.1882, 실측값: 242.1876

제조예 B―1

(R)―3―히드록시옥탄산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 A―1에서 얻은 3―옥소옥탄산 t―부틸에스테르(4.50g, 21.0m㏖)와 디클로로[(R)―(＋)―2,2’―비스(디페닐포스피노)―1,1 ’―비나프틸] 루테늄(Ⅱ) [이하 (R)―BINAP―RuCl₂로 약기한다](40㎎, 50.3μ㏖)을, 액체 질소로 동결 탈기한 메탄올(10㎖)에 용해시켰다. 얻어진 메탄올 용액을 오토클레이브(TAIATSU SUS316)를 이용하여 60 기압의 수소하에 실온에서 42시간 교반하고, 반응 용액을 농축시켜 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 150g, n―헥산／아세트산 에틸＝10／1)로 정제하여 표기 화합물(4.11g, 89％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―21.6°(c 2.1)

FT―IR(neat)3449, 2978, 1738㎝^―1

¹H NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.89(3H, t, J＝6.7㎐), 1.24―1.53(17H, m), 2.31(1H, dd, J＝16.4㎐, 8.9㎐), 2.43(1H, dd, J＝16.4㎐, 3.2㎐), 3.10(OH, d, J＝3.9㎐), 3.95(1H,m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9, 22.5, 25.1, 28.0, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0, 81.1, 172.5

CIMS m／z(％)217(3 M^＋＋1), 183(8), 161(100), 143(25), 89(18)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₂H₂₅O₃(M^＋＋1)217.1804, 실측값: 217.1813

제조예 B―2

(S)―3―히드록시옥탄산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 A―1에서 얻은 3―옥소옥탄산 t―부틸에스테르(4.50g, 20.9m㏖) 및촉매로 디클로로[(S)―(＋)―2,2’―비스(디페닐포스피노)―1,1’―비나프틸]루테늄(Ⅱ)[이하 (S)―BINAP―RuCl₂로 약기한다](40㎎, 50.3μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 B―1과 동일하게 하여 표기 화합물(4.12g, 91％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋21.3°(c 2.0)

FT―IR(neat)3455, 2980, 1739㎝^―1

^lH-NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.89(3H, t, J＝6.7㎐), 1.24―1.53(l7H, m), 2.33(1H, dd, J＝16.4㎐, 8.9㎐), 2.43(lH, dd, J＝16.4㎐, 3.2㎐), 3.10(OH, d, J＝3.7㎐), 3.95(lH, m)

¹³C NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 25.1, 28.0, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0, 81.0, 172.5

CIMS m／z(％)217(5 M^＋＋1), 183(6), 161(100), 143(27), 89(17)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₂H₂₅0₃(M^＋＋1)217.1803, 실측값: 217.1794

제조예 B―3

(R)―3―히드록시노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 A―2에서 얻은 3―옥소노난산 t―부틸에스테르(4.00g, 17.5m㏖) 및 (R)―BINAP―RuCl₂(40mg, 50.3μ㏖)를 이용하고, 상기 제조예 B―1과 동일하게 하여 표기 화합물(3.80g, 94％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―20.3°(c 1.0)

FT―IR(neat)3443, 2930, 2858, 1731, 1714㎝^―1

^lH NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(3H, t, J＝7.0㎐), 1.22―1.54(l9H, m), 2.30(1H, dd, J＝16.5㎐, 8.9㎐), 2.42(lH, dd, J＝16.5㎐, 3.2㎐), 3.09(OH, d, J＝3.7㎐), 3.94(lH, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 25.4, 28.1, 29.2, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0, 81.1, 172.6

CIMS m／z(％)231(8 M^＋＋1), 215(8), 197(18), 175(100), 157(98), 139(22)

, 127(20), 89(10)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₃H₂₇0₃(M^＋＋1)231.1960, 실측값: 231.1959

제조예 B―4

(S)―3―히드록시노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 A―2에서 얻은 3―옥소노난산 t―부틸에스테르(4.00g, 17.5m㏖) 및 (S)―BINAP―RuCl₂(40㎎, 50.3μ㏖)를 이용하고, 상기 제조예 B―1과 동일하게 하여 표기 화합물(3.90g, 96％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋25.7°(c 0.9)

FT―IR(neat)3448, 2932, 2859, 1731㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(3H, t, J＝7.0㎐), 1.22―1.57(l9H, m), 2.31(1H, dd, J＝16.2㎐, 8.8㎐), 2.43(lH, dd, J＝16.2㎐, 3.2㎐), 3.07(OH, d, J＝3.9㎐), 3.95(lH, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 25.3, 28.0, 29.1, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0, 80.9, 172.4

CIMS m／z(％)231(10 M^＋＋1), 197(14), 175(100), 157(97), 139(25), 127(1

6), 89(10)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₃H₂₇0₃(M^＋＋1)231.1961, 실측값: 231.1942

제조예 B―5

(R)―3―히드록시데칸산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 A―3에서 얻은 3―옥소데칸산 t―부틸에스테르(6.00g, 24.8m㏖) 및 (R)―BINAP―RuCl₂(40㎎, 50.3μ㏖)를 이용하고, 상기 제조예 B―1과 동일하게 하여 표기 화합물(4.84g, 80％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―20.8°(c 1.0)

FT―IR(neat)3445, 2934, 2857, 1732㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)0.88(3H, t, J＝7.0㎐), 1.21―1.56(21H, m), 2.31(1H, dd, J＝16.2㎐, 8.8㎐), 2.43(lH, dd, J＝16.2㎐, 3.3㎐), 3.05(OH, d, J＝3.7㎐), 3.94(lH, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 25.4, 28.0, 29.1, 29.4, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0, 81.0, 172.4

CIMS m／z(％)245(4 M^＋＋1), 211(8), 189(100), 171(84), 127(59)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₄H₂₉0₃(M^＋＋1)245.2116, 실측값: 245.2112

제조예 B―6

(S)―3―히드록시데칸산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 A―3에서 얻은 3―옥소데칸산 t―부틸에스테르(6.00g, 24.8m㏖) 및 (S)―BINAP―RuCl₂(40㎎, 50.3μ㏖)를 이용하고, 상기 제조예 B―1과 동일하게 하여 표기 화합물(5.12g, 84％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋17.5°(c 9.0)

FT―IR(neat)3443, 2928, 2857, 1731㎝^―1

^lH NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(3H, t, J＝6.9㎐), 1.21―1.56(21H, m), 2.31(1H, dd, J＝16.2㎐, 8.8㎐), 2.43(lH, dd, J＝16.2㎐, 3.2㎐), 3.06(OH, d, J＝3.7㎐), 3.95(lH, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 25.4, 28.0, 29.1, 29.4, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0, 81.0, 172.4

CIMS m／z(％)245(45 M^＋＋1), 227(5), 211(10), 189(100), 171(45), 127(1

0)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₄H₂₉0₃(M^＋＋1)245.2116, 실측값: 245.2111

제조예 C―1

(2R,3R)―2―부틸―3―히드록시옥탄산 t―부틸에스테르의 제조

건조시킨 2구 플라스크를 ―78℃로 냉각시켜 디이소프로필아민(5.41g, 53.5m㏖)을 첨가하고, 다음으로 메틸리튬(0.98M 디에틸에테르 용액, 45㎖, 44.1m㏖)을 적하하여 10분 동안 교반한 후, 0℃로 승온시켜 추가로 30분 동안 교반하였다. 반 응 용액을 ―48℃로 냉각시키고, 제조예 B―1에서 얻은 (R)―3―히드록시옥탄산 t―부틸에스테르(3.50g, 16.2m㏖)를 적하하면서 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 헥사인산 트리아미드(HMPA)(7㎖)를 첨가하여 1분 동안 교반하고, 1―아이오도부탄(3.87g, 21.0m㏖)을 적하하였다. 반응액을 ―48℃에서 1시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 150g, n―헥산／아세트산 에틸＝15／1)로 정제하여 표기 화합물(1.98g, 44％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋7.2°(c 2.1)

FT―IR(neat)3490, 2971, 1734㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)0.89(3H, t, J＝6.6㎐), 0.90(3H, t, J＝6.9㎐), 1.20―1.79(23H, m), 2.31(1H, dt, J＝8.9㎐, 5.4㎐), 2.66(OH, d, J＝8.7㎐), 3.60(1H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9, 14.0, 22.6(2C), 25.5, 28.1, 29.4, 29.5, 31.8, 35.8, 51.2, 72.5, 81.0, 175.3

CIMS m／z(％)273(1 M^＋＋1), 239(10), 217(100), 199(92), 145(15), 116(1

5)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₆H₃₃0₃(M^＋＋1)273.2430, 실측값: 273.2440

제조예 C―2

(2S,3S)―2―부틸―3―히드록시옥탄산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 B―2에서 얻은 (S)―3―히드록시옥탄산 t―부틸에스테르(3.50g, 16.2m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 C―1과 동일하게 하여 표기 화합물(2.13g, 48％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―6.9°(c 2.0)

FT―IR(neat)3469, 2971, 1733㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.89(3H, t, J＝6.6㎐), 0.90(3H, t, J＝6.9㎐), 1.21―1.79(23H, m), 2.31(1H, dt, J＝8.9㎐, 5.2㎐), 2.66(OH, d, J＝8.7㎐), 3.60(1H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9, 14.0, 22.5(2C), 25.4, 28.1, 29.4, 29.5, 31.8, 35.7, 51.2, 72.5, 81.0, 175.3

CIMS m／z(％)273(1 M^＋＋1), 239(10), 217(100), 199(84), 145(13), 116(1

3)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₆H₃₃0₃(M^＋＋1)273.2430, 실측값: 273.2428

제조예 C―3

(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 B―3에서 얻은 (R)―3―히드록시노난산 t―부틸에스테르(5.00g, 21.7m㏖) 및 1―아이오도펜탄(5.59g, 28.2m㏖)을 이용하고, 상기 제조예 C―1과 동일하게 하여 표기 화합물(2.49g, 38％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋7.4°(c 3.4)

FT―IR(neat)3464, 2963, 2861, 1730㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, t, J＝6.7㎐), 1.20―1.78(27H, m), 2.31(1H, dt, J＝9.6㎐, 5.2㎐), 2.64(OH, d, J＝8.7㎐), 3.59(1H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.8. 27.0, 28.1, 29.3, 29.7, 31.7, 31.8, 35.8, 51.3, 72.5, 81.1, 175.3

CIMS m／z(％)301(4 M^＋＋1), 287(5), 267(10), 245(100), 227(91), 215(10)

, 159(32), 130(35)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₈H₃₇0₃(M^＋＋1)301.2742, 실측값: 301.2734

제조예 C―4

(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 B―3에서 얻은 (R)―3―히드록시노난산 t―부틸에스테르(5.00g, 21.7m㏖) 및 1―아이오도펜탄(5.59g, 28.2m㏖)을 이용하고, 상기 제조예 C―1과 동일하게 하여 표기 화합물(2.00g, 31％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―8.0°(c 2.1)

FT―IR(neat)3464, 2959, 2860, 1730, 1713㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, t, J＝6.6㎐), 1.18―1.82(27H, m), 2.32(1H, dt, J＝10.0㎐, 5.4㎐), 2.68(OH, d, J＝8.8㎐), 3.60(1H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0(2C), 22.4, 22.6, 25.7, 26.9, 28.1, 29.2, 29.7, 31.6, 31.8, 35.8, 51.2, 72.4, 81.0, 175.3

CIMS m／z(％)301(2 M^＋＋1), 287(5), 267(10), 245(100), 227(92), 215(10)

, 159(32), 130(33), 89(36)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₈H₃₇0₃(M^＋＋1)301.2743, 실측값: 301.2745

제조예 C―5

(2R,3R)―2―헥실―3―히드록시데칸산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 B―5에서 얻은 (R)―3―히드록시데칸산 t―부틸에스테르(4.00g, 16.4m㏖) 및 1―아이오도헥산(5.20g, 24.5m㏖)을 이용하고, 상기 제조예 C―1과 동일하게 하여 표기 화합물(1.80g, 33％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋6.4°(c 10.0)

FT―IR(neat)3493, 2928, 2857, 1728, 1709㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, t, J＝6.9㎐), 1.22―1.78(31H, m), 2.31(1H, dt, J＝9.1㎐, 5.2㎐), 2.64(OH, d, J＝8.5㎐), 3.59(1H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 22.6, 25.7, 27.2, 28.1, 29.1, 29.2, 29.5, 29.7, 31.6, 31.8, 35.8, 51.3, 72.5, 80.9, 175.2

CIMS m／z(％)329(25 M^＋＋1), 311(5), 273(100), 255(86), 237(6), 213(5), 173(17), 144(21)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₀H₄₁0₃(M^＋＋1)329.3056, 실측값: 329.3056

제조예 C―6

(2S,3S)―2―헥실―3―히드록시데칸산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 B―6에서 얻은 (S)―3―히드록시데칸산 t―부틸에스테르(4.00g, 16.4m㏖) 및 1―아이오도헥산(5.20g, 24.5m㏖)을 이용하고, 상기 제조예 C―1과 동일하게 하여 표기 화합물(2.20g, 41％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―7.1°(c 10.0)

FT―IR(neat)3497, 2929, 2857, 1728, 1708㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)0.88(6H, t, J＝6.9㎐), 1.22―1.78(31H, m), 2.31(1H, dt, J＝9.1㎐, 5.2㎐), 2.64(OH, d, J＝8.5㎐), 3.59(1H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 22.6, 25.8, 27.2, 28.1, 29.1, 29.2, 29.5, 29.7, 31.6, 31.8, 35.8, 51.3, 72.5, 81.0, 175.3

CIMS m／z(％)329(20 M^＋＋1), 295(8), 273(100), 255(90), 237(5), 173(10)

, 144(11)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₀H₄₁0₃(M^＋＋1)329.3056, 실측값: 329.3050

제조예 C―7―1

(2R,3S)―3―벤조일옥시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 C―3에서 얻은 (2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(1.00g, 3.33m㏖)를 무수 톨루엔(18㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 거기에 안식향산(813㎎, 6.66m㏖), 트리페닐포스핀(2.01g, 7.66m㏖) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(이하 ‘DIAD’로 약기한다)(40w／v％ 톨루엔 용액: 3.87㎖, 7.66m㏖)를 순차적으로 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 40g, n―헥산／아세트산 에틸＝15／1)로 정제하여 표기 화합물(1.28g, 95％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―0.26°(c 28, CHCl₃)

FT―IR(neat)3090, 3063, 3033, 2957, 2859, 1733㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.86(6H, m), 1.18―1.57(25H, m), 1.69(2H, m), 2.64(1H, ddd, J＝10.7㎐, 7.0㎐, 3.7㎐), 5.28(1H, ddd, J＝8.1㎐, 7.0㎐, 4.1㎐), 7.45(2H, m), 7.57(1H, tt, J＝6.5㎐, 1.4㎐), 8.05(2H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0(2C), 22.5(2C), 25.3, 27.1, 28.0, 28.4, 29.1, 31.6, 31.8, 50.6, 75.0, 80.6, 128.3, 129.6, 130.4, 132.9, 166.0, 172.5

CIMS m／z(％)405(12 M^＋＋1), 349(100), 331(21), 278(15), 262(8), 227(85

), 226(60), 209(33), 182(20), 123(19), 105(59)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₅H₄₁0₄(M^＋＋1)405.3005, 실측값: 405.2991

제조예 C―7―2

(2R,3S)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 C―7―1에서 얻은 (2R,3S)―3―벤조일옥시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(1.24g, 3.06m㏖)를 무수 톨루엔(4㎖)에 용해시켜 트리부틸주석옥시드(2.34g, 3.92m㏖)를 첨가하여 가열 환류하였다. 39시간 후, 반응액에 증류수를 첨가하여 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 30g, n―헥산／아세트산 에틸＝20／1)로 정제하여 표기 화합물(501㎎, 54％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋2.7°(c 2.4)

FT―IR(neat)3435, 2957, 2931, 2859, 1726㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.14―1.72(27H, m), 2.30(1H, dt, J＝10.2㎐, 4.4㎐), 2.51(OH, d, J＝4.4㎐), 3.74(1H, dt, J＝8.4㎐, 4.4㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.8, 26.9, 27.3, 28.1, 29.2, 31.7, 31.8, 34.3, 51.7, 72.2, 80.9, 175.1

CIMS m／z(％)301(3 M^＋＋1), 287(4), 267(14), 245(95), 227(100), 186(10)

, 159(15), 130(85), 113(10)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₈H₃₇0₃(M^＋＋1)301.2743, 실측값: 301.2739

제조예 C―8―1

(2S,3R)―3―벤조일옥시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 C―4에서 얻은 (2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(1.00g, 3.33m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 C―7―1과 동일하게 하여 표기 화합물(1.23g, 91％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋0.25°(c 10, CHCl₃)

FT―IR(neat)3089, 3063, 3032, 2958, 2860, 1733㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.86(6H, m), 1.18―1.56(25H, m), 1.69(2H, m), 2.64(1H, ddd, J＝10.7㎐, 7.0㎐, 3.7㎐), 5.28(1H, ddd, J＝8.5㎐, 7.2㎐, 4.3㎐), 7.45(2H, m), 7.57(1H, tt, J＝7.3㎐, 1.4㎐), 8.05(2H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9, 14.0, 22.4, 22.5, 25.3, 27.1, 28.0, 28.4, 29.1, 31.6, 31.8, 50.6, 75.0, 80.6, 128.3, 129.6, 130.4, 132.9, 166.0, 172.5

CIMS m／z(％)405(14 M^＋＋1), 349(100), 331(21), 278(13), 227(80), 209(3

0), 182(16), 112(20), 105(49)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₅H₄₁0₄(M^＋＋1)405.3005, 실측값: 405.2999

제조예 C―8―2

(2S,3R)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 C―8―1에서 얻은 (2S,3R)―3―벤조일옥시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(1.72g, 4.25m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 C―7―2와 동일하게 하여 표기 화합물(680㎎, 54％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―3.3°(c 2.2)

FT―IR(neat)3437, 2967, 2864, 1731㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.18―1.72(27H, m), 2.30(1H, dt, J＝10.3㎐, 4.4㎐), 2.51(OH, d, J＝4.4㎐), 3.74(1H, dt, J＝8.7㎐, 4.4㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0(2C), 22.5, 22.6, 25.8, 27.0, 27.3, 28.1, 29.2, 31.7, 31.8, 34.3, 51.7, 72.2, 80.9, 175.1

CIMS m／z(％)301(2 M^＋＋1), 267(15), 245(82), 227(100), 186(8), 159(10)

, 130(65), 113(10)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₈H₃₇0₃(M^＋＋1)301.2742, 실측값: 301.2735

제조예 C―9

(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르의 제조

제조예 C―3에서 얻은 (2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(500㎎, 1.66m㏖)를 무수 디클로로메탄(5.0㎖)에 용해시키고, 여기에 2,6―디 t―부틸피리딘(476㎎, 2.49m㏖)을 첨가하여 5분 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물에 메틸트리플레이트(328㎎, 1.99m㏖)를 첨가하고, 40℃로 가온하여 20시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 25g, n―헥산／아세트산 에틸＝20／1)로 정제하여 표기 화합물(498㎎, 95％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋7.8°(c 2.5)

FT―IR(neat)2963, 2863, 1733㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.18―1.66(27H, m), 2.44(1H, m), 3.33(3H, s), 3.34(1H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0(2C), 22.5, 22.6, 24.6, 27.2, 27.8, 28.1, 29.5, 30.7, 31.7, 31.8, 50.4, 57.6, 80.0, 82.4, 174.0

CIMS m／z(％)315(3 M^＋＋1), 301(4), 259(92), 241(100), 227(34), 186(28)

, 173(15), 129(92)

HRMS(CI)m／z 계산값: C₁₉H₃₉0₃(M^＋＋1)315.2899, 실측값: 315.2884

제조예 D―1

(2R,3R)―3―벤질옥시―2―부틸옥탄산의 제조

제조예 C―1에서 얻은 (2R,3R)―2―부틸―3―히드록시옥탄산 t―부틸에스테르(1.00g, 3.67m㏖)를 무수 디클로로메탄(12㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(1.37g, 13.6m㏖) 및 트리메틸클로로실란(1.20g, 11.0m㏖)을 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 조생성물을 무수 디클로로메탄(69㎖)에 용해시키고 ―48℃로 냉각시켰다. 또한 여기에 벤즈알데히드(584㎎, 5.51m㏖), 트리에틸실란(641㎎, 5.51m㏖) 및 트리메틸실릴트리플레이트(408㎎, 1.84m㏖)를 순차적으로 첨가하여 ―48℃에서 15분 동안 교반한 후 실온까지 승온시켰다. 2시간 반응시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 세 정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 30g, n―헥산／아세트산 에틸＝7／1)로 정제하여 표기 화합물(781㎎, 70％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―1.5°(c 5.0)

FT―IR(neat)3088, 3064, 3032, 2956, 2861, 1710㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, t, J＝6.9㎐), 1.20―1.73(14H, m), 2.66(1H, ddd, J＝10.3㎐, 5.9㎐, 5.6㎐), 3.65(1H, q, J＝5.9㎐), 4.52(1H, d, J＝11.4㎐), 4.61(1H, d, J＝11.4㎐), 7.25―7.36(5H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9, 14.0, 22.6(2C), 24.4, 27.5, 29.8, 31.0, 31.9, 49.7, 72.1, 79.9, 127.7, 127.9, 128.3, 138.1, 180.1

CIMS m／z(％)307(85 M^＋＋1), 298(100), 271(18), 243(12), 199(30), 171(1

0), 133(10), 91(90)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₉H₃₁0₃(M^＋＋1)307.2273, 실측값: 307.2266

제조예 D―2

(2S,3S)―3―벤질옥시―2―부틸옥탄산의 제조

제조예 C―2에서 얻은 (2S,3S)―2―부틸―3―히드록시옥탄산 t―부틸에스테르(1.00g, 3.67m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 D―1과 동일하게 하여 표기 화합물(740㎎, 66％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋1.5°(c 5.0)

FT―IR(neat)3088, 3064, 3032, 2962, 2871, 1713㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, t, J＝6.9㎐), 1.99―1.72(14H, m), 2.66(1H, ddd, J＝10.5㎐, 6.1㎐, 5.8㎐), 3.65(1H, q, J＝5.8㎐), 4.52(1H, d, J＝11.4㎐), 4.60(1H, d, J＝11.4㎐), 7.25―7.36(5H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9, 14.0, 22.6(2C), 24.4, 27.4, 29.8, 31.0, 31.9, 49.7, 72.1, 79.9, 127.6, 127.8, 128.3, 138.1, 180.3

CIMS m／z(％)307(88 M^＋＋1), 298(100), 271(20), 243(15), 199(23), 191(1

0), 133(12), 91(85)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₉H₃₁0₃(M^＋＋1)307.2273, 실측값: 307.2270

제조예 D―3

(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산의 제조

제조예 C―3에서 얻은 (2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(1.00g, 3.33m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 D―1과 동일하게 하여 표기 화합물(820㎎, 74％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋7.5°(c 2.5)

FT―IR(neat)3031, 2959, 2861, 1945, 1866, 1806, 1713㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.18―1.74(18H, m), 2.66(1H, ddd, J＝10.2㎐, 5.8㎐, 4.4㎐), 3.64(1H, q, J＝5.8㎐), 4.52(1H, d, J＝11.3㎐), 4.60(1H, d, J＝11.3㎐), 7.22―7.40(5H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9, 14.0, 22.3, 22.5, 24.6, 27.2, 27.5, 29.3, 30.9, 31.7(2C), 49.7, 72.0, 79.9, 127.6, 127.9, 128.3, 138.2, 180.7

CIMS m／z(％)335(52 M^＋＋1), 317(70), 299(10), 228(37), 182(18), 157(10

), 133(10), 107(35), 91(100)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₁H₃₅0₃(M^＋＋1)335.2586, 실측값: 335.2577

제조예 D―4

(2S,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산의 제조

제조예 C―4에서 얻은 (2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(1.00g, 3.33m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 D―1과 동일하게 하여 표기 화합물(966㎎, 87％)을 얻엇다.

[α]_D ²⁰―6.7°(c 2.5)

FT―IR(neat)3031, 2957, 2860, 1945, 1867, 1805, 1713㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.18―1.74(18H, m), 2.64(1H, ddd, J＝10.2㎐, 5.1㎐, 4.4㎐), 3.63(1H, q, J＝5.1㎐), 4.53(1H, d, J＝11.4㎐), 4.64(1H, d, J＝11.4㎐), 7.29―7.39(5H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.4, 22.6, 24.7, 27.3, 27.7, 29.4, 31.1, 31.7, 31.8, 49.7, 72.1, 79.9, 127.6, 127.8, 128.3, 138.1, 180.3

CIMS m／z(％)335(68 M^＋＋1), 317(85), 299(12), 228(36), 182(19), 157(10

), 133(13), 107(31), 91(100)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₁H₃₅0₃(M^＋＋1)335.2586, 실측값: 335.2580

제조예 D―5

(2R,3R)―3―벤질옥시―2―헥실데칸산의 제조

제조예 C―5에서 얻은 (2R,3R)―2―헥실―3―히드록시데칸산 t―부틸에스테르(700㎎, 2.26m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 D―1과 동일하게 하여 표기 화합물(522㎎, 64％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋1.3°(c 2.2)

FT―IR(neat)3087, 3064, 3031, 2931, 2857, 1708㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.16―1.42(18H, m), 1.59(4H, m), 2.65(1H, dt, J＝10.5㎐, 5.1㎐), 3.64(1H, q, J＝5.6㎐), 4.52(1H, d, J＝11.1㎐), 4.61(1H, d, J＝11.1㎐), 7.23―7.38(5H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.6(2C), 24.8, 27.6, 27.7, 29.2, 29.6, 31.1, 31.6, 31.8, 49.7, 72.1, 79.9, 127.6, 127.8, 128.3, 138.1, 180.1

CIMS m／z(％)363(100 M^＋＋1), 345(91), 327(11), 255(15), 199(7), 107(8)

, 91(34)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₃H₃₉0₃(M^＋＋1)363.2899, 실측값: 363.2904

제조예 D―6

(2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데칸산의 제조

제조예 C―6에서 얻은 (2S,3S)―2―헥실―3―히드록시데칸산 t―부틸에스테르(700㎎, 2.26m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 D―1과 동일하게 하여 표기 화합물(621㎎, 76％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―1.8°(c 2.2)

FT―IR(neat)3088, 3069, 3031, 2930, 2858, 1709㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)0.88(6H, m), 1.16―1.42(18H, m), 1.59(4H, m), 2.65(1H, dt, J＝10.5㎐, 5.1㎐), 3.64(1H, q, J＝5.8㎐), 4.52(1H, d, J＝11.3㎐), 4.61(1H, d, J＝11.3㎐), 7.23―7.38(5H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.6(2C), 24.8, 27.6, 27.7, 29.2, 29.6, 31.1, 31.6, 31.8, 49.7, 72.1, 79.9, 127.6, 127.8, 128.3, 138.1, 180.1

CIMS m／z(％)363(90 M^＋＋1), 345(100), 327(15), 299(10), 255(22), 199(8

), 133(9), 91(38)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₃H₃₉0₃(M^＋＋1)363.2899, 실측값: 363.2892

제조예 D―7

(2R,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산의 제조

제조예 C―7―2에서 얻은 (2R,3S)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(500㎎, 1.66m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 D―1과 동일하게 하여 표기 화합물(378㎎, 68％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰―16.3°(c 2.9)

FT―IR(neat)3064, 3032, 2959, 2861, 1946, 1867, 1712㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.16―1.84(18H, m), 2.67(1H, dt, J＝9.9㎐, 5.2㎐), 3.62(1H, q, J＝5.2㎐), 4.56(1H, d, J＝11.3㎐), 4.63(1H, d, J＝11.3㎐), 7.26―7.46(5H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9, 14.0, 22.4, 22.5, 25.3, 27.4, 27.9, 29.2, 31.7, 49.2, 72.1, 79.8, 127.8, 128.1, 128.5, 138.1, 180.3

CIMS m／z(％)335(31 M^＋＋1), 317(52), 299(9), 228(24), 227(22), 182(12)

, 107(25), 91(100)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₁H₃₅0₃(M^＋＋1)335.2586, 실측값: 335.2588

제조예 D―8

(2S,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산의 제조

제조예 C―8―2에서 얻은 (2S,3R)―3―히드록시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(500㎎, 1.66m㏖)를 이용하고, 상기 제조예 D―1과 동일하게 하여 표기 화합물(470㎎, 84％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋16.5°(c 2.2)

FT―IR(neat)3064, 3031, 2958, 2861, 1945, 1867, 1805, 1713㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.16―1.84(18H, m), 2.67(1H, dt, J＝9.9㎐, 5.2㎐), 3.62(1H, q, J＝5.2㎐), 4.56(1H, d, J＝11.3㎐), 4.63(1H, d, J＝11.3㎐), 7.28―7.44(5H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.4, 22.6, 25.4, 27.5, 27.9, 29.3, 31.7, 49.2, 72.1, 79.8, 127.8, 128.0, 128.4, 138.1, 180.2

CIMS m／z(％)335(42 M^＋＋1), 317(80), 299(10), 228(40), 227(30), 182(18

), 157(10), 133(10), 91(100)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₂₁H₃₅0₃(M^＋＋1)335.2586, 실측값: 335.2582

제조예 D―9

(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노난산의 제조

제조예 C―9에서 얻은 (2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노난산 t―부틸에스테르(450㎎, 1.43m㏖)를 무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 0％로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서, 여기에 트리메틸실릴트리플레이트(162㎎, 729μ㏖)를 적하하여 5분 동안 교반한 후 실온까지 승온시켰다. 30분 동안 반응시킨 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하여 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 15g, n―헥산／아세트산 에틸＝3／1)로 정제하여 표기 화합물(341㎎, 92％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋21.3°(c 1.1)

FT―IR(neat)2956, 2933, 2860, 1708㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.88(6H, m), 1.20―1.72(18H, m), 2.58(1H, ddd, J＝10.2㎐, 5.6㎐, 4.7㎐), 3.38(1H, m), 3.41(3H, s)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.4, 22.6, 24.7, 27.3, 27.9, 29.4, 30.8, 31.7, 31.8, 49.6, 57.9, 82.0, 179.8

CIMS m／z(％)259(17 M^＋＋1), 241(100), 227(29), 209(20), 129(74), 97(21

)

HRMS(CI^＋)m／z 계산값: C₁₅H₃₁0₃(M^＋＋1)259.2273, 실측값: 259.2268

제조예 E―1

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’

,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―3에서 얻은 (2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산(100㎎, 299μ㏖) 및 트레할로스 화합물(2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질옥시―α,α’―트레할로스)(115㎎, 130μ㏖)을 무수 디클로로메탄(3㎖)에 용해시키고, 분말 분자체 4A, 4―디메틸아미노피리딘(15.8㎎, 130μ㏖) 및 1―에틸―3―(3―디에틸아미노프로필)카르보디이미드염산염[이하 EDCI로 약기한다](74.6㎎, 389μ㏖)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 6시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트―535를 이용하여 여과시키고, 여과액에 증류수를 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 15g, n―헥산／아세트산 에틸＝9／1)로 정제하여 표기 화합물(168㎎, 85％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋91.9°(c 0.5)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2929, 2858, 1949, 1871, 1807, 1738㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.83(12H, m), 1.10―1.68(36H, m), 2.66(2H, ddd, J＝10.6㎐, 7.2㎐, 3.7㎐), 3.49(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.6㎐), 3.55(2H, t, J＝9.5㎐), 3.62(2H, m), 4.01(2H, t, J＝9.5㎐), 4.09(2H, dd, J＝12.8㎐, 3.6㎐), 4.19(4H, m), 4.46(4H, s), 4.52(2H, d, J＝10.6㎐), 4.61(2H, d, J＝11.8㎐), 4.67(2H, d, J＝11.8㎐), 4.84(4H, d, J＝11.1㎐), 4.99(2H, d, J＝10.9㎐), 5.10(2H, d, J＝3.7㎐), 7.19―7.37(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.4, 22.6, 24.9, 27.5, 29.4, 31.1, 31.8, 49.8, 62.2, 69.1, 71.8, 72.9, 75.2, 75.6, 77.2, 77.7, 79.6, 80.2, 81.5, 93.9, 127.4. 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.4(3C), 137.8, 138.0, 138.6, 138.7, 174.3

FABMS m／z(％)1538(2 M^＋＋Na), 750(2), 642(10), 551(19), 443(12))^×25, 209(4), 181(41), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₉₆H₁₂₂0₁₅Na(M^＋＋Na)1537.8681, 실측값: 1537.8657

제조예 E―2

6,6’―비스―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’

,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―4에서 얻은 (2S,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산(100㎎, 299μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(151㎎, 77％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋74.1°(c 0.3)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2929, 2858, 1949, 1869, 1807, 1738㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)0.84(12H, m), 1.10―1.68(36H, m), 2.69(2H, ddd, J＝10.7㎐, 7.0㎐, 3.4㎐), 3.50(2H, m), 3.55(2H, m), 3.62(2H, m), 4.00(2H, t, J＝9.4㎐), 4.06(2H, dd, J＝12.2㎐, 2.6㎐), 4.21(4H, m), 4.44(4H, m), 4.46(4H, m), 4.64(2H, d, J＝12.1㎐), 4.70(2H, d, J＝12.1㎐), 4.75(2H, d, J＝10.5㎐), 4.84(2H, d, J＝10.9㎐), 4.98(2H, d, J＝10.9㎐), 5.08(2H, d, J＝3.4㎐), 7.14―7.38(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.1(2C), 22.5, 22.6, 24.8, 27.4, 27.6, 29.5, 31.0, 31.8, 49.7, 62.1, 69.1, 71.8, 72.9, 75.3, 75.7, 77.7, 79.5, 80.0, 81.5, 94.0, 127.4. 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.2, 128.3, 128.4(2C), 128.5, 137.8, 137.9, 138.5, 138.7, 174.2

FABMS m／z(％)1538(2 M^＋＋Na), 750(2), 641(7), 443(10))^×25, 181(29), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₉₆H₁₂₂0₁₅Na(M^＋＋Na)1537.8681, 실측값: 1537.8657

제조예 E―3

6,6’―비스―O―[(2R,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’

,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―7에서 얻은 (2R,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산(100㎎, 299μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(173㎎, 87％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋82.1°(c 0.5)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2953, 2928, 2858, 1950, 1874, 1807, 1736㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)0.83(12H, m), 1.10―1.76(36H, m), 2.65(2H, ddd, J＝10.4㎐, 6.6㎐, 4.1㎐), 3.49(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.6㎐), 3.54(2H, m), 3.59(2H, t, J＝9.8㎐), 4.02(2H, t, J＝9.3㎐), 4.08(2H, dd, J＝12.2㎐, 2.5㎐), 4.18(4H, m), 4.45(2H, d, J＝11.3㎐), 4.52(2H, d, J＝10.6㎐), 4.54(2H, d, J＝11.3㎐), 4.62(2H, d, J＝11.8㎐), 4.68(2H, d, J＝11.8㎐), 4.84(4H, d, J＝10.7㎐), 4.98(2H, d, J＝10.7㎐), 5.09(2H, d, J＝3.6㎐), 7.19―7.36(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.3, 27.6, 28.4, 29.4, 31.8, 32.1, 49.9, 62.1, 69.1, 71.9, 73.1, 75.2, 75.7, 77.8, 79.8, 80.0, 81.5, 93.8, 127.4. 127.5, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9(2C), 128.3, 128.4(2C), 128.5, 137.8, 138.0, 138.5, 138.7, 174.1

FABMS m／z(％)1538(1 M^＋＋Na), 642(4), 443(9))^×25, 181(28), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₉₆H₁₂₂0₁₅Na(M^＋＋Na)1537.8681, 실측값: 1537.8658

제조예 E―4

6,6’―비스―O―[(2S,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’

,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―8에서 얻은 (2S,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산(100㎎, 299μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(179㎎, 91％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋87.3°(c 0.4)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2953, 2928, 2858, 1949, 1869, 1808, 1734㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.82(12H, m), 1.10―1.74(36H, m), 2.70(2H, ddd, J＝10.7㎐, 6.5㎐, 4.4㎐), 3.45(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.6㎐), 3.52(2H, m), 3.55(2H, t, J＝9.6㎐), 4.00(2H, t, J＝9.4㎐), 4.10(2H, dd, J＝12.8㎐, 3.3㎐), 4.18(4H, m), 4.45(2H, d, J＝11.4㎐), 4.53(2H, d, J＝10.6㎐), 4.58(2H, d, J＝11.4㎐), 4.61(2H, d, J＝11.8㎐), 4.68(2H, d, J＝11.8㎐), 4.79(2H, d, J＝10.6㎐), 4.83(2H, d, J＝10.9㎐), 4.96(2H, d, J＝10.9㎐), 5.13(2H, d, J＝3.6㎐), 7.19―7.34(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.4, 27.5, 28.8, 29.4, 31.8, 32.0, 49.6, 62.1, 69.1, 71.8, 73.0, 75.2, 75.6, 77.7, 79.6, 80.2, 81.5, 94.0, 127.4. 127.5, 127.6, 127.7(2C), 127.8, 127.9(2C), 128.4(3C), 128.5, 137.9, 138.1, 138.4, 138.7, 174.1

FABMS m／z(％)1538(1 M^＋＋Na), 749(2), 641(8), 551(11), 443(8))^×25, 181(25), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₉₆H₁₂₂0₁₅Na(M^＋＋Na)1537.8681, 실측값: 1537.8657

제조예 E―5

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―2,3,4,2’,3’

,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―5에서 얻은 (2R,3R)―3―벤질옥시―2―헥실데칸산(136㎎, 374μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(164㎎, 61％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋83.0°(c 0.2)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2927, 2857, 1949, 1872, 1806, 1737㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.80(6H, t, J＝7.2㎐), 0.86(6H, t, J＝7.0㎐), 1.10―1.68(44H, m), 2.66(2H, ddd, J＝10.6㎐, 6.7㎐, 3.6㎐), 3.49(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.6㎐), 3.55(2H, t, J＝9.6㎐), 3.62(2H, m), 4.02(2H, t, J＝9.6㎐), 4.09(2H, dd, J＝12.1㎐, 2.7㎐), 4.18(4H, m), 4.45(4H, s), 4.52(2H, d, J＝10.6㎐), 4.61(2H, d, J＝12.0㎐), 4.67(2H, d, J＝12.0㎐), 4.83(2H, d, J＝10.6㎐), 4.84(2H, d, J＝11.0㎐), 4.98(2H, d, J＝11.0㎐), 5.10(2H, d, J＝3.6㎐), 7.16―7.36(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.6(2C), 24.9, 27.6, 27.8, 29.2, 29.3, 29.7, 31.1, 31.6, 31.8, 49.8, 62.2, 69.1, 71.9, 73.0, 75.2, 75.6, 77.8, 79.6, 80.2, 81.5, 93.8, 127.4. 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.4(3C), 137.8, 138.0, 138.6, 138.7, 174.3

제조예 E―6

6,6’―비스―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―2,3,4,2’,3’

,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―6에서 얻은 (2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데칸산(136㎎, 374μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(166㎎, 62％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋50.1°(c 1.0)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2957, 2862, 1949, 1872, 1806, 1740㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.84(6H, t, J＝7.0㎐), 0.85(6H, t, J＝7.0㎐), 1.10―1.68(44H, m), 2.68(2H, ddd, J＝10.7㎐, 6.7㎐, 3.6㎐), 3.50(2H, dd, J＝9.4㎐, 3.4㎐), 3.55(2H, t, J＝9.4㎐), 3.62(2H, m), 4.00(2H, t, J＝9.4㎐), 4.06(2H, m), 4.20(4H, m), 4.43(2H, d, J＝11.8㎐), 4.45(2H, d, J＝10.5㎐), 4.48(2H, d, J＝11.8㎐), 4.64(2H, d, J＝12.0㎐), 4.70(2H, d, J＝12.0㎐), 4.75(2H, d, J＝10.5㎐), 4.83(2H, d, J＝10.9㎐), 4.97(2H, d, J＝10.9㎐), 5.09(2H, d, J＝3.4㎐), 7.14―7.36(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 24.7, 27.6, 29.1, 29.2, 29.7, 30.9, 31.6, 31.7, 49.6, 62.1, 69.1, 71.8, 72.9, 75.1, 75.6, 77.7, 79.5, 80.0, 81.4, 93.9, 127.3. 127.5, 127.7(2C), 127.8, 127.9, 128.1, 128.3, 128.4, 137.8, 137.9, 138.5, 138.6, 174.1

제조예 E―7

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,

4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―9에서 얻은 (2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노난산(101㎎, 391μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(200㎎, 86％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋82.7°(c 0.5)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2929, 2858, 1950, 1874, 1807, 1738㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.81(6H, m), 0.87(6H, m), 1.12―1.64(36H, m), 2.58(2H, ddd, J＝10.5㎐, 7.0㎐, 3.6㎐), 3.25(6H, s), 3.34(2H, dt, J＝6.7㎐, 3.6㎐), 3.53(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.4㎐), 3.56(2H, t, J＝9.6㎐), 4.04(2H, t, J＝9.6㎐), 4.19(6H, m), 4.56(2H, d, J＝10.6㎐), 4.67(2H, d, J＝12.0㎐), 4.71(2H, d, J＝12.0㎐), 4.86(2H, d, J＝10.9㎐), 4.87(2H, d, J＝10.6㎐), 5.00(2H, d, J＝10.9㎐), 5.16(2H, d, J＝3.6㎐), 7.23―7.37(30H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.4, 22.6, 24.7, 27.4, 27.6, 29.5, 30.5, 31.8, 49.5, 57.4, 62.2, 69.2, 73.0, 75.2, 75.7, 77.8, 79.5, 81.6, 81.9, 93.7, 127.5. 127.6, 127.7, 127.9(2C), 128.0, 128.4(2C), 137.8, 138.0, 138.7, 174.2

FABMS m／z(％)1386(5 M^＋＋Na), 673(3))^×20, 475(2), 181(39), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₈₄H₁₁₄0₁₅Na(M^＋＋Na)1385.8055, 실측값: 1385.8104

제조예 E―8

6,6’―비스―O―(2―부틸헥사노일)―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

상기 제조예 E―1과 동일하게 반응 및 후처리를 실시하였다. 즉, 2―부틸헥산산(123㎎, 714μ㏖) 및 트레할로스 화합물(2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질옥시―α,α’―트레할로스)(300㎎, 340μ㏖)을 무수 디클로로메탄(3㎖)에 용해시키고, 분말 분자체 4A, 4―디메틸아미노피리딘(20.7㎎, 170μ㏖) 및 EDCI(163㎎, 848μ㏖)를 순차적으로 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 셀라이트―535를 이용하여 반응액을 여과시키고, 여과액에 증류수를 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 여과후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 15g, n―헥산／아세트산 에틸＝7／1)로 정 제하여 표기 화합물(358㎎, 88％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋79.1°(c 1.1)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2956, 2860, 1950, 1874, 1807, 1739㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.83(12H, m), 1.23(16H, m), 1.44(4H, m), 1.58(4H, m), 2.32(2H, m), 3.54(2H dd, J＝9.5㎐, 3.6㎐), 3.56(2H, t, J＝9.5㎐), 4.05(2H, t, J＝9.5㎐), 4.09(2H, m), 4.20(4H, m), 4.54(2H, d, J＝10.6㎐), 4.68(2H, d, J＝12.0㎐), 4.72(2H, d, J＝12.0㎐), 4.86(2H, d, J＝10.9㎐), 4.88(2H, d, J＝10.6㎐), 5.00(2H, d, J＝10.9㎐), 5.18(2H, d, J＝3.6㎐), 7.22―7.38(30H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ13.9(2C), 22.6, 29.5(2C), 32.1(2C), 45.6, 62.0, 69.1, 73.0, 75.2, 75.6, 77.9, 79.5, 81.5, 93.6, 127.4. 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.4(2C), 137.8, 138.0, 138.6, 176.1

FABMS m／z(％)1214(1 M^＋＋Na), 587(2), 479(4), 389(9), 271(3), 181(39), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₇₄H₉₄0₁₃Na(M^＋＋Na)1213.6592, 실측값: 1213.6562

제조예 E―9

6,6’―비스―O―(2―펜틸헵타노일)―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

2―펜틸헵탄산(114㎎, 567μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―8과 동일하게 하여 표기 화합물(281㎎, 99％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋69.8°(c 1.1)

FT―IR(neat)3088, 3064, 3031, 2928, 2857, 1949, 1874, 1807, 1739㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.81(6H, t, J＝6.3㎐), 0.83(6H, t, J＝6.0㎐), 1.20(24H, m), 1.42(4H, m), 1.55(4H, m), 2.32(2H, m), 3.54(2H d, J＝9.6㎐), 3.55(2H, t, J＝9.6㎐), 4.04(2H, t, J＝9.6㎐), 4.11(2H, m), 4.20(4H, m), 4.53(2H, d, J＝10.9㎐), 4.67(2H, d, J＝11.8㎐), 4.71(2H, d, J＝11.8㎐), 4.85(2H, d, J＝10.7㎐), 4.87(2H, d, J＝10.9㎐), 4.99(2H, d, J＝10.7㎐), 5.17(2H, d, J＝3.3㎐), 7.24―7.37(30H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0(2C), 22.5(2C), 27.0, 27.1, 31.7, 32.3, 45.7, 62.0, 69.1, 73.0, 75.2, 75.7, 77.8, 79.6, 81.5, 93.7, 127.4. 127.6, 127.7, 127.8, 127.9(2C), 128.4(2C), 137.8, 138.0, 138.6, 176.1

FABMS m／z(％)1270(1 M^＋＋Na), 507(10))^×10, 417(5), 181(35), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₇₈H₁₀₂0₁₃Na(M^＋＋Na)1269.7218, 실측값: 1269.7245

제조예 E―10

6,6’―비스―O―(2―헥실옥타노일)―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

2―헥실옥탄산(109㎎, 476μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―8과 동일하게 하여 표기 화합물(261㎎, 89％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋72.6°(c 1.2)

FT―IR(neat)3088, 3064, 3031, 2929, 2857, 1948, 1869, 1804, 1739㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.82(6H, t, J＝7.2㎐), 0.85(6H, t, J＝6.6㎐), 1.21(32H, m), 1.43(4H, m), 1.56(4H, m), 2.32(2H, m), 3.55(2H dd, J＝9.4㎐, 3.6㎐), 3.57(2H, t, J＝9.4㎐), 4.05(2H, t, J＝9.4㎐), 4.11(2H, m), 4.19(4H, m), 4.54(2H, d, J＝10.6㎐), 4.67(2H, d, J＝11.8㎐), 4.72(2H, d, J＝11.8㎐), 4.85(2H, d, J＝10.9㎐), 4.87(2H, d, J＝10.6㎐), 4.99(2H, d, J＝10.9㎐), 5.18(2H, d, J＝3.6㎐), 7.23―7.37(30H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0(2C), 22.5, 27.3, 27.4, 29.2, 31.6(2C), 32.3, 45.7, 62.0, 69.1, 73.0, 75.2, 75.6, 77.8, 79.7, 81.5, 93.6, 127.4. 127.6, 127.7, 127.8(2C), 127.9, 128.3, 128.4(2C), 137.8, 138.0, 138.6, 176.1

FABMS m／z(％)1326(1 M^＋＋Na), 643(2), 535(5), 445(12), 271(6), 181(83)

, 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₈₂H₁₁₀0₁₃Na(M^＋＋Na)1325.7845, 실측값: 1325.7819

제조예 E―11

6,6’―비스―O―(2―펜틸노나노일)―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

2―펜틸노난산(130㎎, 567μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―8과 동일하게 하여 표기 화합물(281㎎, 84％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋66.9°(c 1.1)

FT―IR(neat)3088, 3064, 3031, 2934, 2859, 1866, 1732㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.84(12H, m), 1.21(32H, m), 1.41(4H, m), 1.55(4H, m), 2.32(2H, m), 3.55(2H dd, J＝11.8㎐, 3.6㎐), 3.56(2H, t, J＝11.8㎐), 4.05(2H, t, J＝11.8㎐), 4.12(2H, m), 4.20(4H, m), 4.54(2H, d, J＝10.4㎐), 4.67(2H, d, J＝12.1㎐), 4.72(2H, d, J＝12.1㎐), 4.86(2H, d, J＝10.7㎐), 4.88(2H, d, J＝10.4㎐), 5.00(2H, d, J＝10.7㎐), 5.17(2H, d, J＝3.6㎐), 7.22― 7.38(30H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0(2C), 14.1(2C), 22.4, 22.5, 22.6(2C), 27.0, 27.1, 27.4(2C), 29.1(2C), 29.5, 31.7, 31.8, 32.3(2C), 45.7(2C), 62.0, 69.1, 73.0, 75.2, 75.7, 77.8, 79.6, 81.5, 93.7, 127.4. 127.6, 127.7, 127.8, 127.9(2C), 128.4(2C), 137.7, 138.0, 138.5, 176.1(2C)

FABMS m／z(％)1326(2 M^＋＋Na), 643(3), 535(10))^×10, 445(5), 181(25), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₈₂H₁₁₀0₁₃Na(M^＋＋Na)1325.7845, 실측값: 1325.7891

제조예 E―12―1

6―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―부틸옥타노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―2에서 얻은 (2S,3S)―3―벤질옥시―2―부틸옥탄산(50.0㎎, 163μ㏖) 및 트레할로스 화합물(2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질옥시―α,α’―트레할로스)(287㎎, 327μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 모노에스테르체인 표기 화합물(178㎎, 93％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋69.5°(c 1.0)

FT―IR(neat)3499, 3088, 3063, 3031, 2955, 2869, 1951, 1873, 1809, 1739㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.83(6H, t, J＝7.3㎐), 1.10―1.62(14H, m), 2.68(1H, ddd, J＝11.0㎐, 7.2㎐, 4.0㎐), 3.52(6H, m), 3.62(1H, m), 4.04(4H, m), 4.23(2H, m), 4.44(1H, m), 4.48(2H, m), 4.66(4H, m), 4.72(1H, m), 4.78(1H, d, J＝10.3㎐), 4.85(1H, d, J＝10.7㎐), 4.87(2H, d, J＝9.8㎐), 4.99(2H, d, J＝10.9㎐), 5.07(1H, d, J＝3.6㎐), 5.12(1H, d, J＝3.6㎐), 7.16―7.38(35H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.3, 14.4, 22.9, 23.0, 24.8, 27.7, 30.2, 31.3, 32.3, 50.0, 53.8, 61.8, 62.5, 69.5, 71.6, 72.2, 73.2, 73.4, 75.4, 75.6, 75.9, 76.0, 77.7, 78.1, 79.8, 80.4, 81.9, 94.1, 94.2. 127.7, 127.8(2C), 127.9(3C), 128.0, 128.1, 128.2(2C), 128.3, 128.4, 128.6, 128.7(2C), 128.8, 138.2, 138.3(2C), 138.5, 138.9, 139.0, 139.1, 174.5

FABMS m／z(％)1194(6 M^＋＋Na))^×8, 271(10), 181(100), 107(15), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₇₃H₈₆0₁₃Na(M^＋＋Na)1193.5966, 실측값: 1193.5962

제조예 E―12―2

6―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―부틸옥타노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―벤 질옥시―2―부틸옥타노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―12―1에서 얻은 6―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―부틸옥타노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(115㎎, 98.0μ㏖) 및 제조예 D―1에서 얻은 (2R,3R)―3―벤질옥시―2―부틸옥탄산(36.1㎎, 118μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(141㎎, 99％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋47.5°(c 2.2)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2954, 2861, 1950, 1874, 1808, 1739㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.84(12H, m), 1.10―1.68(28H, m), 2.67(2H, m), 3.49(2H, m), 3.55(2H, m), 3.62(2H, m), 4.01(2H, m), 4.07(2H, m), 4.22(4H, m), 4.44(1H, m), 4.46(4H, s), 4.53(1H, d, J＝10.6㎐), 4.62(1H, d, J＝11.8㎐), 4.64(1H, d, J＝10.9㎐), 4.68(1H, d, J＝10.9㎐), 4.70(1H, d, J＝11.8㎐), 4.76(1H, d, J＝10.5㎐), 4.84(3H, m), 4.98(1H, d, J＝10.9㎐), 4.99(1H, d, J＝10.9㎐), 5.08(1H, d, J＝3.6㎐), 5.11(1H, d, J＝3.4㎐), 7.17―7.38(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.2, 14.3(2C), 14.4, 22.9(2C), 23.0, 24.8, 24.9, 27.6, 30.1, 30.3, 31.2, 31.3, 32.2, 32.3, 49.9, 50.0, 62.4, 62.5, 69.4, 72.1, 73.2, 73.3, 75.5, 76.0(2C), 78.0, 78.1, 79.7, 79.9, 80.3, 80.5, 81.8, 94.2, 127.7, 127.8, 127.9(2C), 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.7(2C), 128.8, 138.1, 138.3, 138.8, 138.9, 139.0, 174.5, 174.6

FABMS m／z(％)1482(3 M^＋＋Na), 721(2), 613(10), 523(12), 325(12))^×50, 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₉₂H₁₁₄0₁₅Na(M^＋＋Na)1481.8055, 실측값: 1481.8077

제조예 E―13―1

6―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―3에서 얻은 (2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산(54.4㎎, 163μ㏖) 및 트레할로스 화합물(2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질옥시―α,α’―트레할로스)(287㎎, 327μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 모노에스테르체인 표기 화합물(162㎎, 83％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋55.3°(c 5.0)

FT―R(neat)3500, 3088, 3063, 3031, 2928, 2859, 1950, 1872, 1808, 1736 ㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.85(6H, m), 1.10―1.72(18H, m), 2.66(1H, ddd, J＝10.7㎐, 6.9㎐, 3.3㎐), 3.55(6H, m), 3.61(1H, m), 4.13(6H, m), 4.46(2H, s), 4.53(1H, d, J＝11.8㎐), 4.65(4H, m), 4.71(1H, d, J＝11.8㎐), 4.85(2H, d, J＝11.0㎐), 4.87(2H, d, J＝10.2㎐), 4.99(1H, d, J＝10.7㎐), 5.00(1H, d, J＝11.0㎐), 5.08(1H, d, J＝3.8㎐), 5.14(1H, d, J＝3.6㎐), 7.17―7.42(35H, m)

¹³C―NMR(50 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 24.9, 27.5, 29.4, 31.1, 31.8, 49.8, 61.6, 62.2, 69.1, 71.2, 71.9, 72.9, 73.0, 75.0, 75.2, 75.6, 75.7, 77.2, 77.3, 77.8, 79.4, 79.6, 80.3, 81.6, 93.7, 94.0, 127.4, 127.6, 127.8, 127.9(2C), 128.1, 128.2, 128.4(2C), 128.5, 137.8, 138.0, 138.2, 138.6, 138.7, 138.8, 174.4

FABMS m／z(％)1222(5 M^＋＋Na), 641(6), 551(5), 443(3), 317(12), 181(100

), 92(100), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₇₅H₉₀0₁₃Na(M^＋＋Na)1221.6279, 실측값: 1221.6251

제조예 E―13―2

6―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―13―1에서 얻은 6―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(108㎎, 90.0μ㏖) 및 제조예 D―4에서 얻은 (2S,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산(31.7㎎, 95.0μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(124㎎, 91％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋68.6°(c 0.6)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2929, 2859, 1949, 1871, 1807, 1738㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.84(12H, m), 1.10―1.72(36H, m), 2.66(1H, m), 2.69(1H, m), 3.48(1H, dd, J＝9.3㎐, 5.8㎐), 3.51(1H, m), 3.55(2H, m), 3.61(1H, m), 3.62(1H, m), 4.01(2H, m), 4.07(2H, m), 4.18(2H, m), 4.21(2H, m), 4.44(1H, m), 4.46(4H, s), 4.52(1H, d, J＝10.7㎐), 4.61(1H, d, J＝11.8㎐), 4.66(2H, s), 4.69(1H, d, J＝11.8㎐), 4.75(1H, d, J＝10.7㎐), 4.84(3H, m), 4.98(1H, d, J＝10.7㎐), 4.99(1H, d, J＝11.0㎐), 5.08(1H, d, J＝3.6㎐), 5.11(1H, d, J＝3.6㎐), 7.16―7.38(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.1, 22.4, 22.5, 22.6, 24.8, 24.9, 27.4, 27.5, 29.4, 29.5, 31.1, 31.8, 49.6, 49.8, 62.2, 69.1, 71.8, 72.9, 73.0, 75.3, 75.7, 79.5, 79.6, 80.0, 80.2, 81.5, 94.0, 127.4, 127.5, 127.6(2C), 127.8, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 138.0, 138.5, 138.6, 138.7, 174.2, 174.3

FABMS m／z(％)1539(3 M^＋＋1＋Na), 551(8), 443(7), 271(35))^×15, 181(29), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₉₆H₁₂₃0₁₅Na(M^＋＋1＋Na)1538.8760, 실측값: 1538.87

56

제조예 E―14―1

6―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―6에서 얻은 (2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데칸산(40.0㎎, 115μ㏖) 및 트레할로스 화합물(2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질옥시―α,α’―트레할로스(102㎎, 116μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 모노에스테르체인 표기 화합물(114㎎, 81％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋66.9°(c 1.0)

FT―IR(neat)3504, 3088, 3063, 3031, 2926, 2857, 1956, 1878, 1800, 1736㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.83(3H, t, J＝7.1㎐), 0.86(3H, t, J＝6.6㎐), 1.12―1.68(22H, m), 2.68(1H, ddd, J＝10.7㎐, 6.9㎐, 3.3㎐), 3.53(6H, m), 3.62(1H, m), 4.03(4H, m), 4.23(2H, m), 4.45(1H, m), 4.47(2H, m), 4.67(4H, m), 4.71(1H, m), 4.78(1H, d, J＝10.4㎐), 4.85(2H, d, J＝10.7㎐), 4.86(2H, d, J＝10.4㎐), 4.98(2H, d, J＝11.0㎐), 5.07(1H, d, J＝3.6㎐), 5.12(1H, d, J＝3.6㎐), 7.16―7.38(35H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 14.1, 22.6(2C), 24.7, 27.6, 29.2, 29.3, 29.7, 30.9, 31.6, 31.7, 49.7, 61.5, 62.1, 69.1, 71.1, 71.8, 72.8, 73.0, 75.0, 75.2, 75.5, 75.7, 77.3, 77.8, 79.4, 79.5, 80.0, 81.5, 93.7, 93.9, 127.3, 127.4, 127.5(2C), 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 137.8, 137.9(2C), 138.1, 138.5, 138.6, 138.7, 174.1

FABMS m／z(％)1250(1 M^＋＋Na), 669(1), 471(1), 345(3), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₇₇H₉₄0₁₃Na(M^＋＋Na)1249.6592, 실측값: 1249.6595

제조예 E―14―2

6―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―14―1에서 얻은 6―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일] ―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(107㎎, 87.2μ㏖) 및 제조예 D―5에서 얻은 (2R,3R)―3―벤질옥시―2―헥실데칸산(33.3㎎, 95.5μ㏖)을 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(111㎎, 81％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋63.7°(c 1.2)

FT―IR(neat)3088, 3063, 3031, 2927, 2856, 1948, 1869, 1807, 1737㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.84(12H, m), 1.10―1.72(44H, m), 2.66(1H, m), 2.69(1H, m), 3.48(1H, dd, J＝8.9㎐, 3.6㎐), 3.51(1H, m), 3.55(2H, t, J＝9.8㎐), 3.61(1H, m), 3.62(1H, m), 4.01(2H, t, J＝9.8㎐), 4.09(2H, m), 4.18(2H, m), 4.21(2H, m), 4.44(1H, m), 4.46(4H, s), 4.52(1H, d, J＝10.9㎐), 4.61(1H, d, J＝11.7㎐), 4.66(2H, s), 4.70(1H, d, J＝11.7㎐), 4.75(1H, d, J＝10.6㎐), 4.83(3H, m), 4.97(1H, d, J＝10.9㎐), 4.98(1H, d, J＝11.0㎐), 5.08(1H, d, J＝3.5㎐), 5.11(1H, d, J＝3.5㎐), 7.16―7.36(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 24.7, 24.8, 27.6, 27.7, 29.2(2C), 29.6, 29.7, 30.9, 31.0, 31.5, 31.6, 31.7, 49.6, 49.7, 62.1, 62.2, 69.1, 71.8, 72.9(2C), 75.1, 75.5, 75.6, 77.7, 79.5, 79.6, 79.9, 80.2, 81.4, 93.8, 127.3(3C), 127.5, 127.6, 127.7, 127.8(2C), 128.1, 128.3, 128.4, 137.8, 137.9, 138.5, 138.6(2C), 174.1, 174.2

제조예 E―15

6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―3에서 얻은 (2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노난산(159㎎, 476μ㏖) 및 디아민체(6,6’―디아미노―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질옥시―α,α’―트레할로스)(182㎎, 207μ㏖)를 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(254㎎, 81％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋59.5°(c 0.4)

FT―IR(neat)3386, 3087, 3063, 3031, 2928, 2858, 1950, 1873, 1807, 1726, 1672㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.84(12H, m), 1.08―1.76(36H, m), 2.29(2H, dt, J＝9.6㎐, 5.2㎐), 2.93(2H, m), 3.30(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.3㎐), 3.31(2H, t, J＝9.8㎐), 3.55(2H, q, J＝5.8㎐), 3.97(2H, t, J＝9.8), 4.06(4H, m), 4.44(2H, d, J＝11.1㎐), 4.52(2H, d, J＝12.1㎐), 4.56(2H, d, J＝11.1㎐), 4.58(2H, d, J＝12.1㎐), 4.60(2H, d, J＝9.9㎐), 4.75(2H, d, J＝9.9㎐), 4.85(2H, d, J＝11.1㎐), 4.90(2H, d, J＝3.6㎐), 4.94(2H, d, J＝11.1㎐), 6.36(NH, br d, J＝7.5㎐), 7.20―7.38(40H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.1, 22.5, 22.6, 25.2, 27.4, 29.5, 29.9, 31.8(2C), 32.4, 38.5, 52.4, 69.5, 72.9(2C), 75.4, 77.2, 78.4, 79.3, 80.5, 81.3, 93.8, 127.3, 127.4, 127.7, 127.8, 128.3(2C), 128.4, 128.5, 137.9, 138.1, 138.5, 138.8, 174.3

FABMS m／z(％)1537(3 M^＋＋1＋Na), 1406(11))^×15, 749(2), 641(7), 181(24), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₉₆H₁₂₄0₁₃N₂Na(M^＋＋Na)1535.9001, 실측값: 1535.9033

제조예 E―16

6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 D―9에서 얻은 (2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노난산(120㎎, 464μ㏖) 및 제조예 E―15에서 이용한 디아민체(184㎎, 209μ㏖)를 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(228㎎, 80％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋30.7°(c 0.5)

FT―IR(neat)3429, 3380, 3088, 3063, 3031, 2935, 2858, 1950, 1873, 1808, 1673㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.85(12H, m), 1.16―1.69(36H, m), 2.22(2H, dt, J＝9.9㎐, 5.5㎐), 3.07(2H, m), 3.25(2H, m), 3.30(6H, s), 3.35(2H, t, J＝9.6㎐), 3.46(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.6㎐), 3.96(2H, m), 4.04(2H, t, J＝9.3㎐), 4.12(2H, m), 4.64(4H, d, J＝10.7㎐), 4.70(2H, d, J＝10.7㎐), 4.80(2H, d, J＝10.7㎐), 4.88(2H, d, J＝11.0㎐), 4.97(2H, d, J＝11.0㎐), 5.11(2H, d, J＝3.3㎐), 6.24(NH, br d, J＝6.0㎐), 7.20―7.38(30H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5(2C), 25.0, 27.3, 29.5, 29.8, 31.7(2C), 31.8, 38.7, 52.1, 58.4, 69.6, 73.0, 75.4(2C), 78.5, 79.2, 81.3, 82.0, 93.5, 127.4, 127.5, 127.7(2C), 128.3, 128.4(2C), 137.8, 138.1, 138.8, 174.2

FABMS m／z(％)1384(15 M^＋＋Na), 1362(7 M^＋＋1))^×15, 672(5), 564(9), 181(7

), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₈₄H₁₁₇0₁₃N₂(M^＋＋1)1361.8556, 실측값: 1361.8560

제조예 E―17

6,6’―비스―N―(2―헥실옥타노일아미노)―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,

3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

2―헥실옥탄산(109㎎, 477μ㏖) 및 제조예 E―15에서 이용한 디아민체(200㎎, 227μ㏖)를 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(248㎎, 84％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋44.9°(c 1.1)

FT―IR(neat)3426, 3339, 3088, 3063, 3031, 2927, 2855, 1949, 1873, 1807, 1677㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.85(12H, m), 1.23(32H, m), 1.36(4H, m), 1.53(4H, m), 1.84(2H, m), 3.00(2H, m), 3.30(2H t, J＝9.6㎐), 3.47(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.5㎐), 3.93(2H, m), 4.05(2H, t, J＝9.6㎐), 4.12(2H, m), 4.63(4H, m), 4.74(2H, d, J＝12.0㎐), 4.81(2H, d, J＝10.2㎐), 4.89(2H, d, J＝11.0㎐), 4.98(2H, d, J＝11.0㎐), 5.08(2H, d, J＝3.5㎐), 5.30(NH, br d, J＝6.1㎐), 7.22―7.40(30H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 27.6, 27.7, 29.3(2C), 31.7, 32.8, 33.0, 38.5, 48.2, 69.6, 73.1, 75.2, 75.5, 78.3, 79.4, 81.5, 93.9, 127.2, 127.5, 127.7, 127.8, 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 138.0, 138.5, 175.8

FABMS m／z(％)1302(4 M^＋＋1), 1194(2), 642(25), 534(60), 432(12), 282(1

0), 181(42), 91(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₈₂H₁₁₃0₁₁N₂(M^＋＋1)1301.8345, 실측값: 1301.8300

제조예 E―18

6,6’―비스―N―(2―펜틸노나노일아미노)―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,3’

,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스의 제조

2―펜틸노난산(130㎎, 569μ㏖) 및 제조예 E―15에서 이용한 디아민체(224㎎, 255μ㏖)를 이용하고, 상기 제조예 E―1과 동일하게 하여 표기 화합물(299㎎, 90％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋34.6°(c 0.7)

FT―IR(neat)3426, 3334, 3088, 3063, 3031, 2938, 2857, 1949, 1870, 1807, 1681㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CDCl₃)δ0.86(12H, m), 1.23(36H, m), 1.54(4H, m), 1.84(2H, m), 2.99(2H, m), 3.30(2H t, J＝9.6㎐), 3.47(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.6㎐), 3.94(2H, m), 4.04(2H, t, J＝9.6㎐), 4.11(2H, m), 4.63(4H, m), 4.73(2H, d, J＝12.1㎐), 4.81(2H, d, J＝9.9㎐), 4.90(2H, d, J＝11.0㎐), 4.98(2H, d, J＝11.0㎐), 5.08(2H, d, J＝3.6㎐), 5.29(NH, br d, J＝8.5㎐), 7.22―7.42(30H, m)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CDCl₃)δ14.0, 22.5, 22.6, 27.3, 27.5, 27.7, 27.8, 29.2(2C), 29.6(2C), 31.8(2C), 32.8, 32.9, 33.0, 38.5, 48.2, 69.6, 73.1, 75.3, 75.5(2C), 78.3, 79.4, 81.5, 93.9, 127.3, 127.5, 127.7(2C), 127.9, 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 138.0, 138.6, 175.9

FABMS m／z(％)1302(2 M^＋＋1), 1194(2))^×15, 642(3), 534(6), 181(5), 91(10

0)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₈₂H₁₁₃0₁₁N₂(M^＋＋1)1301.8344, 실측값: 1301.8363

제조예 F―1

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―1에서 얻은 6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(150㎎, 99.0μ㏖)를 클로로포름:메탄올:아세트산(1:1:0.1, 3㎖)에 용해시키고, 수산화 팔라듐(20w／w％, 30.0㎎, 42.9μ㏖)을 첨가하여 1 기압 수소하에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축시켜 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 4g, 디클로로메탄:메탄올＝9:2)로 정제하여 표기 화합물(66.3㎎, 84％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋103.9°(c 3.3 MeOH)

FT―IR(neat)3390, 2932, 2858, 1731㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, m), 1.14―1.68(36H, m), 2.39(2H, ddd, J＝11.3㎐, 7.2㎐, 4.4㎐), 3.29(2H, m), 3.42(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.64(2H, m), 3.74(2H, t, J＝9.8㎐), 4.02(2H, ddd, J＝10.0㎐, 5.2㎐, 1.9㎐), 4.14(2H, dd, J＝12.0㎐, 5.2㎐), 4.38(2H, dd, J＝12.0㎐, 1.9㎐), 5.00(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.4, 14.5, 23.5, 23.7, 26.6, 28.3, 29.8, 30.4, 32.9, 33.0, 35.6, 54.2, 64.4, 71.4, 72.0, 73.1, 73.6, 74.3, 95.4, 176.1

FABMS m／z(％)818(100), 817(5 M^＋＋Na), 816(8), 591(6), 573(5), 429(10)

, 227(18), 55(60)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₄0₁₅Na(M^＋＋Na)817.4926, 실측값: 817.4948

제조예 F―2

6,6’―비스―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―2 6,6’―비스―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(140㎎, 92.4μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(58.0㎎, 79％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋74.0°(c 2.9 MeOH)

FT―IR(neat)3418, 2956, 2859, 1732㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.86(12H, m), 1.14―1.68(36H, m), 2.39(2H, ddd, J＝10.3㎐, 7.4㎐, 4.3㎐), 3.30(2H, dd, J＝10.0㎐, 9.8㎐), 3.43(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.64(2H, m), 3.74(2H, t, J＝9.8㎐), 3.99(2H, ddd, J＝10.0㎐, 5.2㎐, 1.9㎐), 4.15(2H, dd, J＝11.8㎐, 5.2㎐), 4.39(2H, dd, J＝11.8㎐, 1.9㎐), 5.01(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.4, 14.5, 23.5, 23.7, 26.5, 28.3, 29.8, 30.4, 32.9, 33.0, 35.6, 54.2, 64.3, 71.5, 71.9, 73.1, 73.5, 74.4, 95.3, 176.2

FABMS m／z(％)818(100), 817(5 M^＋＋Na), 816(10), 591(5), 573(4), 429(6)

, 411(5), 227(11), 55(44)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₄0₁₅Na(M^＋＋Na)817.4926, 실측값: 817.4948

제조예 F―3

6,6’―비스―O―[(2R,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―3에서 얻은 6,6’―비스―O―[(2R,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(150㎎, 99.0μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(69.3㎎, 88％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋86.5°(c 3.3 MeOH)

FT―IR(neat)3373, 2954, 2929, 2858, 1732㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, m), 1.12―1.72(36H, m), 2.34(2H, ddd, J＝10.2㎐, 7.3㎐, 4.0㎐), 3.28(2H, dd, J＝9.8㎐, 8.9㎐), 3.42(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.60(2H, dt, J＝7.8㎐, 3.7㎐), 3.74(2H, t, J＝9.2㎐), 3.99(2H, ddd, J＝10.0㎐, 5.2㎐, 1.8㎐), 4.13(2H, dd, J＝12.0㎐, 5.2㎐), 4.38(2H, dd, J＝12.0㎐, 1.8㎐), 5.00(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.4, 14.5, 23.5, 23.7, 26.9, 28.4, 29.3, 30.3, 33.0(2C), 36.2, 54.2, 64.4, 71.4, 72.0, 73.1, 73.3, 74.5, 95.3, 176.3

FABMS m／z(％)818(100), 817(5 M^＋＋Na), 816(12), 591(6), 573(4), 429(6)

, 227(15), 55(46)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₄0₁₅Na(M^＋＋Na)817.4925, 실측값: 817.4919

제조예 F―4

6,6’―비스―O―[(2S,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―4 6,6’―비스―O―[(2S,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(150㎎, 99.0μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(70.1㎎, 89％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋87.3°(c 3.3 MeOH)

FT―IR(neat)3389, 2955, 2930, 2859, 1731㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, m), 1.12―1.74(36H, m), 2.34(2H, ddd, J＝10.3㎐, 7.6㎐, 4.0㎐), 3.31(2H, dd, J＝10.0㎐, 8.8㎐), 3.42(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.59(2H, dt, J＝7.8㎐, 2.9㎐), 3.74(2H, t, J＝8.9㎐), 3.99(2H, ddd, J＝10.0㎐, 4.8㎐, 2.1㎐), 4.17(2H, dd, J＝12.0㎐, 4.8㎐), 4.33(2H, dd, J＝12.0㎐, 2.1㎐), 5.00(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.4, 14.5, 23.5, 23.7, 26.9, 28.4, 29.5, 30.3, 32.9, 33.0, 36.1, 54.3, 64.2, 71.4, 71.8, 73.1, 73.3, 74.5, 95.4, 176.3

FABMS m／z(％)818(100), 817(5 M^＋＋Na), 816(11), 591(6), 573(5), 429(7)

, 411(4), 227(10), 55(41)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₄0₁₅Na(M^＋＋Na)817.4925, 실측값: 817.4919

제조예 F―5

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―2―헥실―3―히드록시데카노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―5에서 얻은 6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(150㎎, 95.5μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(66.6㎎, 82％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋97.2°(c 2.1 MeOH)

FT―IR(neat)3379, 2927, 2857, 1731㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(6H, t, J＝6.1㎐), 0.87(6H, t, J＝5.2㎐), 1.16―1.63(44H, m), 2.39(2H, ddd, J＝10.3㎐, 6.1㎐, 3.2㎐), 3.29(2H, m), 3.42(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.63(2H, m), 3.74(2H, t, J＝9.8㎐), 4.02(2H, ddd, J＝9.8㎐, 5.4㎐, 2.2㎐), 4.14(2H, dd, J＝11.8㎐, 5.4㎐), 4.38(2H, dd, J＝11.8㎐, 2.2㎐), 5.00(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5, 23.7(2C), 26.7, 28.6, 29.8, 30.3, 30.4, 30.6, 32.8, 33.0, 35.6, 54.2, 64.5, 71.4, 72.0, 73.1, 73.6, 74.4, 95.4, 176.2

FABMS m／z(％)874(40 M^＋＋Na), 485(8), 255(20), 215(10), 165(15), 154(4

5), 69(90), 55(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₄H₈₂0₁₅Na(M^＋＋Na)873.5551, 실측값: 873.5533

제조예 F―6

6,6’―비스―O―[(2S,3S)―2―헥실―3―히드록시데카노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―6에서 얻은 6,6’―비스―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(150㎎, 95.5μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(69.9㎎, 86％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋60.5°(c 1.2 MeOH)

FT―IR(neat)3366, 2926, 2856, 1731㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(6H, t, J＝6.7㎐), 0.86(6H, t, J＝7.1㎐), 1.12―1.64(44H, m), 2.39(2H, ddd, J＝10.4㎐, 6.1㎐, 3.0㎐), 3.30(2H, dd, J＝10.0㎐, 9.8㎐), 3.43(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.64(2H, m), 3.74(2H, t, J＝9.8㎐), 3.99(2H, ddd, J＝10.0㎐, 5.4㎐, 2.1㎐), 4.15(2H, dd, J＝10.1㎐, 5.4㎐), 4.38(2H, dd, J＝10.1㎐, 2.1㎐), 5.01(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5, 23.7(2C), 26.6, 28.6, 29.9, 30.3, 30.4, 30.7, 32.8, 33.0, 35.6, 54.2, 64.3, 71.5, 72.0, 73.2, 73.6, 74.4, 95.3, 176.2

FABMS m／z(％)874(50 M^＋＋Na), 619(8), 457(8), 255(15), 169(10), 145(10

), 127(20), 97(30), 83(50), 69(89), 55(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₄H₈₂0₁₅Na(M^＋＋Na)873.5551, 실측값: 873.5533

제조예 F―7

6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―7에서 얻은 6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(189㎎, 139μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(102㎎, 89％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋92.3°(c 4.6 MeOH)

FT―IR(neat)3298, 2955, 2930, 2859, 1743㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, m), 1.14―1.64(36H, m), 2.57(2H, ddd, J＝10.5㎐, 7.0㎐, 3.4㎐), 3.27(6H, s), 3.30(2H, m), 3.38(2H, m), 3.42(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.75(2H, t, J＝9.4㎐), 3.99(2H, ddd, J＝10.2㎐, 5.1㎐, 1.9㎐), 4.17(2H, dd, J＝11.8㎐, 5.1㎐), 4.34(2H, dd, J＝11.8㎐, 1.9㎐), 5.01(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5(2C), 23.5, 23.6, 25.8, 28.4, 28.5, 28.7, 30.5, 31.6, 32.9(2C), 50.8, 57.9, 64.4, 71.3, 71.9, 73.1, 74.5, 83.4, 95.1, 175.9

FABMS m／z(％)846(100 M^＋＋Na), 844(10), 587(5), 443(8), 303(12), 241(1

8)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₂H₇₈0₁₅Na(M^＋＋Na)845.5239, 실측값: 845.5253

제조예 F―8

6,6’―비스―O―(2―부틸헥사노일)―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―8에서 얻은 6,6’―비스―O―(2―부틸헥사노일)―2,3,4,2’,3’,

4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(200㎎, 168μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(99.5㎎, 91％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋108.4°(c 1.0 MeOH)

FT―IR(neat)3341, 2958, 2861, 1744㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, t, J＝7.0㎐), 1.25(16H, m), 1.43(4H, m), 1.55(4H, m), 2.32(2H, m), 3.30(2H, m), 3.41(2H, dd, J＝9.1㎐, 3.7㎐), 3.75(2H, t, J＝9.1㎐), 3.97(2H, ddd, J＝9.9㎐, 5.1㎐, 2.1㎐), 4.16(2H, dd, J＝11.8㎐, 5.1㎐), 4.35(2H, dd, J＝11.8㎐, 2.1㎐), 5.01(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.3, 23.6, 30.6, 30.7, 33.3(2C), 47.0, 64.1, 71.4, 71.9, 73.1, 74.5, 95.0, 178.0

FABMS m／z(％)673(100 M^＋＋Na), 629(5), 573(5), 501(5), 317(6), 299(4), 173(4)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₃₂H₅₈0₁₃Na(M^＋＋Na)673.3776, 실측값: 673.3795

제조예 F―9

6,6’―비스―O―(2―펜틸헵타노일)―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―9에서 얻은 6,6’―비스―O―(2―펜틸헵타노일)―2,3,4,2’,3’,

4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(220㎎, 176μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(111㎎, 89％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋97.5°(c 5.2 MeOH)

FT―IR(neat)3308, 2932, 2859, 1746㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, t, J＝6.5㎐), 1.24(24H, m), 1.42(4H, m), 1.54(4H, m), 2.32(2H, m), 3.29(2H, m), 3.41(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.9㎐), 3.74(2H, t, J＝9.8㎐), 3.97(2H, ddd, J＝9.8㎐, 5.0㎐, 1.8㎐), 4.16(2H, dd, J＝12.0㎐, 5.0㎐), 4.33(2H, dd, J＝12.0㎐, 1.8㎐), 5.01(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.4, 23.5, 28.1, 28.2, 32.9, 33.6, 47.1, 64.2, 71.4, 71.9, 73.1, 74.5, 95.0, 178.0

FABMS m／z(％)729(100 M^＋＋Na), 727(10), 671(6), 529(6), 345(7), 155(10

)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₃₆H₆₆0₁₃Na(M^＋＋Na)729.4401, 실측값: 729.4410

제조예 F―10

6,6’―비스―O―(2―헥실옥타노일)―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―10에서 얻은 6,6’―비스―O―(2―헥실옥타노일)―2,3,4,2’,3’,

4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(202㎎, 155μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(101㎎, 85％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋90.3°(c 4.2 MeOH)

FT―IR(neat)3296, 2927, 2857, 1742㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, t, J＝6.9㎐), 1.24(32H, m), 1.42(4H, m), 1.54(4H, m), 2.32(2H, m), 3.29(2H, m), 3.41(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.74(2H, t, J＝9.8㎐), 3.97(2H, ddd, J＝10.0㎐, 5.2㎐, 2.0㎐), 4.16(2H, dd, J＝12.0㎐, 5.2㎐), 4.32(2H, dd, J＝12.0㎐, 2.0㎐), 5.01(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5, 23.7, 28.4, 28.5, 30.3, 32.8, 33.6, 47.1, 64.2, 71.4, 71.9, 73.1, 74.5, 95.0, 178.0

FABMS m／z(％)786(100 M^＋＋Na), 784(11), 713(7), 557(7), 413(5), 165(6)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₄0₁₃Na(M^＋＋Na)785.5027, 실측값: 785.5057

제조예 F―11

6,6’―비스―O―(2―펜틸노나노일)―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―11에서 얻은 6,6’―비스―O―(2―펜틸노나노일)―2,3,4,2’,3’,

4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(230㎎, 177μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(119㎎, 88％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋88.7°(c 3.6 MeOH)

FT―IR(neat)3311, 2928, 2857, 1742㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, t, J＝7.2㎐), 1.24(32H, m), 1.42(4H, m), 1.54(4H, m), 2.32(2H, m), 3.29(2H, t, J＝9.5㎐), 3.41(2H, dd, J＝9.5㎐, 3.7㎐), 3.74(2H, t, J＝9.5㎐), 3.97(2H, ddd, J＝9.5㎐, 5.2㎐, 1.9㎐), 4.16(2H, dd, J＝12.0㎐, 5.2㎐), 4.33(2H, dd, J＝12.0㎐, 1.9㎐), 5.01(1H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.4, 14.5, 23.6, 23.7, 28.2(2C), 28.5(2C), 30.3, 30.6, 33.0(2C), 33.6, 47.1, 64.2, 71.4, 72.0, 73.2, 74.6, 95.0, 178.1

FABMS m／z(％)786(100 M^＋＋Na), 784(10), 557(5), 413(5), 373(6), 183(10

)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₄0₁₃Na(M^＋＋Na)785.5027, 실측값: 785.5021

제조예 F―12

6―O―[(2R,3R)―2―부틸―3―히드록시옥타노일)]―6’―O―[(2S,3S)―2―부 틸―3―히드록시옥타노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―12―2에서 얻은 6―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―부틸옥타노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―부틸옥타노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(130㎎, 89.1μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(53.3㎎, 81％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋97.1°(c 4.8)

FT―IR(neat)3390, 2955, 2932, 2860, 1718㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.91(12H, m), 1.20―1.69(28H, m), 2.43(2H, m), 3.35(2H, m), 3.46(1H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.47(1H, dd, J＝9.8㎐, 3.7㎐), 3.67(2H, m), 3.78(2H, m), 4.04(2H, m), 4.19(1H, dd, J＝11.8㎐, 5.5㎐), 4.20(1H, dd, J＝11.8㎐, 5.8㎐), 4.43(2H, m), 5.05(1H, d, J＝3.7㎐), 5.06(1H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.3, 14.4, 23.6(2C), 23.7, 26.2, 26.3, 29.5, 30.8(2C), 32.9, 35.5, 54.1(2C), 64.2, 64.4, 71.4, 71.5, 71.8, 72.0, 73.0, 73.1, 73.5, 73.6, 74.3, 95.4, 176.2(2C)

FABMS m／z(％)761(13 M^＋＋Na), 307(14), 289(10), 154(100), 136(80), 89

(25)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₃₆H₆₆0₁₅Na(M^＋＋Na)761.4300, 실측값: 761.4277

제조예 F―13

6―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일)]―6’―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―13―2에서 얻은 6―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―펜틸노나노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(110㎎, 72.6μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(44.4㎎, 77％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋84.5°(c 1.2 MeOH)

FT―IR(neat)3374, 2928, 2858, 1716㎝^―1

^lH―NMR(600 ㎒ in C₅D₅N)δ0.82(12H, m), 1.23(20H, m), 1.38(2H, m), 1.43(2H, m), 1.52(4H, m), 1.63―1.83(6H, m), 1.92(2H, m), 2.86(2H, ddd, J＝11.0㎐, 7.4㎐, 4.1㎐), 4.17(4H, m), 4.26(2H, m), 4.70(1H, t, J＝8.8㎐), 4.71(1H, t, J＝9.1㎐), 4.80(1H, dd, J＝11.8㎐, 5.2㎐), 4.86(1H, dd, J＝12.1㎐, 5.8㎐), 5.08(2H, ddd, J＝10.2㎐, 4.9㎐, 2.2㎐), 5.15(2H, m), 5.21(1H, dd, J＝10.2㎐, 1.9㎐), 5.85(1H, d, J＝3.6㎐), 5.86(1H, d, J＝3.6㎐), 6.25(OH, d, J＝6.3㎐), 6.31(OH, d, J＝6.6㎐), 7.03(OH, m), 7.24(OH, br s), 7.27(OH, br s)

¹³C―NMR(150 ㎒ in C₅D₅N)δ14.2(2C), 22.7, 22.9, 26.1, 26.2, 27.7, 27.8, 29.3, 29.7, 32.1(2C), 32.2, 35.4, 53.9, 54.1, 63.9, 64.2, 71.6, 71.7, 72.1, 72.2, 72.4, 72.5, 73.3, 73.4, 74.7, 95.9, 111.6, 175.1, 175.2

FABMS m／z(％)818(100), 817(3 M^＋＋Na), 816(13), 645(4), 591(5), 499(5)

, 429(7), 289(5), 227(12), 55(69)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₄0₁₅Na(M^＋＋Na)817.4925, 실측값: 817.4906

제조예 F―14

6―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―헥실데카노일)]―6’―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―헥실데카노일]―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―14―2에서 얻은 6―O―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―벤질옥시―2―헥실데카노일]―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(102㎎, 64.9μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(44.7㎎, 81％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋89.1°(c 0.8 MeOH)

FT―IR(neat)3364, 2927, 2857, 1732㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.90(12H, t, J＝5.9㎐), 1.16―1.70(44H, m), 2.44(2H, ddd, J＝11.4㎐, 6.9㎐, 4.0㎐), 3.35(2H, m), 3.46(1H, dd, J＝9.8㎐, 3.6㎐), 3.47(1H, dd, J＝9.6㎐, 3.6㎐), 3.68(2H, m), 3.78(2H, t, J＝9.8㎐), 4.04(1H, m), 4.09(1H, m), 4.19(1H, dd, J＝11.8㎐, 5.2㎐), 4.20(1H, dd, J＝11.8㎐, 5.2㎐), 4.42(1H, dd, J＝11.8㎐, 2.5㎐), 4.43(1H, dd, J＝11.8㎐, 2.5㎐), 5.05(1H, d, J＝3.6㎐), 5.06(1H, d, J＝3.6㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5, 23.7(2C), 26.6, 26.7, 28.5, 28.6, 29.8, 30.3, 30.4, 30.7, 32.8, 33.0, 35.6, 54.2(2C), 64.3, 64.5, 71.4, 71.5, 71.9, 72.1, 73.1, 73.2, 73.6(2C), 74.4, 95.4, 176.2(2C)

FABMS m／z(％)874(60 M^＋＋Na), 744(5), 674(5), 619(8), 485(6), 457(8), 255(19), 169(10), 127(20), 55(100)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₄H₈₂0₁₅Na(M^＋＋Na)873.5551, 실측값: 873.5526

제조예 F―15

6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―15에서 얻은 6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―벤질옥시―2―펜틸노 나노일아미노]―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(200㎎, 132μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(86.9㎎, 83％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋85.6°(c 1.8 MeOH)

FT―IR(neat)3357, 2930, 2858, 1634, 1556㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.86(12H, t, J＝6.1㎐), 1.14―1.64(36H, m), 2.18(2H, dt, J＝10.0㎐, 4.8㎐), 3.10(2H, t, J＝9.8㎐), 3.34(2H, dd, J＝14.0㎐, 6.6㎐), 3.40(2H, dd, J＝9.8㎐, 3.6㎐), 3.53(2H, dd, J＝14.0㎐, 2.9㎐), 3.58(2H, m), 3.71(2H, t, J＝9.8㎐), 3.89(2H, ddd, J＝10.0㎐, 6.7㎐, 2.9㎐), 5.02(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5, 23.6, 23.7, 26.7, 28.3, 30.4, 30.8, 33.0(2C), 36.1, 41.4, 54.1, 72.0, 73.3, 73.5, 74.1, 95.8, 178.1

FABMS m／z(％)816(100 M^＋＋Na), 815(5), 814(12), 589(5), 428(10), 388(1

2), 322(4)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₆0₁₃N₂Na(M^＋＋Na)815.5245, 실측값: 815.5226

제조예 F―16

6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―16에서 얻은 6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(190㎎, 140μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(99.7㎎, 87％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋59.7°(c 4.2 MeOH)

FT―IR(neat)3347, 2929, 2858, 1644, 1550㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.86(12H, m), 1.12―1.68(36H, m), 2.35(2H, ddd, J＝10.2㎐, 6.9㎐, 3.9㎐), 3.12(2H, t, J＝9.1㎐), 3.29(6H, s), 3.38―3.52(8H, m), 3.76(2H, t, J＝9.1㎐), 3.84(2H, ddd, J＝9.2㎐, 5.9㎐, 3.0㎐), 5.03(2H, d, J＝3.9㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5, 23.6(2C), 25.8, 28.3, 30.1, 30.6, 32.1, 32.9, 33.0, 41.5, 52.4, 58.6, 71.9, 73.3, 73.4, 74.1, 83.3, 95.5, 177.6

FABMS m／z(％)844(100 M^＋＋Na), 812(3), 713(3), 470(3), 442(10), 344(9)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₂H₈₀0₁₃N₂Na(M^＋＋Na)843.5558, 실측값: 843.5537

제조예 F―17

6,6’―비스―N―(2―헥실옥타노일아미노)―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―17에서 얻은 6,6’―비스―N―(2―헥실옥타노일아미노)―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(201㎎, 154μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(97.6㎎, 83％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋55.7°(c 1.0 MeOH)

FT―IR(neat)3358, 2936, 2858, 1645, 1539㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, t, J＝6.7㎐), 1.24(32H, m), 1.35(4H, m), 1.50(4H, m), 2.17(2H, m), 3.11(2H, t, J＝9.1㎐), 3.34(2H, m), 3.40(2H, dd, J＝9.1㎐, 3.7㎐), 3.52(2H, m), 3.76(2H, t, J＝9.1㎐), 3.84(2H, ddd, J＝9.1㎐, 5.5㎐, 2.9㎐), 5.00(2H, d, J＝3.7㎐), 7.83(NH, br t, J＝6.2㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5, 23.7(2C), 28.5, 28.7, 30.4(2C), 32.8, 34.1, 41.2, 48.3, 72.0, 73.1, 73.3, 74.0, 95.5, 179.8

FABMS m／z(％)784(100 M^＋＋Na), 627(7), 412(11), 372(12), 354(6), 105

(19)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₆0₁₁N₂Na(M^＋＋Na)783.5347, 실측값: 783.5353

제조예 F―18

6,6’―비스―N―(2―펜틸노나노일아미노)―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스의 제조

제조예 E―18에서 얻은 6,6’―비스―N―(2―펜틸노나노일아미노)―6,6’―디데옥시―2,3,4,2’,3’,4’―헥사벤질―α,α’―트레할로스(210㎎, 161μ㏖)를 이용하고, 제조예 F―1과 동일하게 하여 표기 화합물(96.8㎎, 79％)을 얻었다.

[α]_D ²⁰＋54.6°(c 5.3 MeOH)

FT―IR(neat)3328, 2929, 2857, 1644, 1549㎝^―1

^lH―NMR(300 ㎒ in CD₃OD)δ0.85(12H, m), 1.24(36H, m), 1.50(4H, m), 2.17(2H, m), 3.11(2H, t, J＝9.6㎐), 3.35(2H, m), 3.40(2H, dd, J＝9.6㎐, 3.7㎐), 3.52(2H, m), 3.75(2H, t, J＝9.6㎐), 3.84(2H, ddd, J＝9.6㎐, 5.4㎐, 2.9㎐), 5.01(2H, d, J＝3.7㎐)

¹³C―NMR(75 ㎒ in CD₃OD)δ14.5, 23.5, 23.6, 23.7, 28.3, 28.4, 28.6, 28.7, 30.3, 30.7, 33.0, 34.1, 41.1, 48.2, 72.0, 73.1, 73.4, 74.0, 95.5, 179.7

FABMS m／z(％)784(100 M^＋＋Na), 627(5), 412(10), 372(9), 344(2)

HRMS(FAB^＋)m／z 계산값: C₄₀H₇₆0₁₁N₂Na(M^＋＋Na)783.5346, 실측값: 783.5364

시험예 1 아데노신 A3 수용체에 대한 친화성 시험

제조예 F―1∼18에서 얻은 트레할로스 화합물의 아데노신 A3 수용체에 대한 친화성을, Molecular Pharmacology, 53권, 886∼893페이지(1998년)에 기재된 아데노신 A1 수용체 결합 실험의 방법에 준거하여 측정하였다.

구체적으로는 인간 재조합 아데노신 A3 수용체를 발현시킨 차이니즈 햄스터의 난소 K1 세포(Euroscreen사로부터 입수. 이하 ‘CHO―K1’이라 한다)를 Ca^2＋ 와 Mg^2＋ 프리 개변 HEPES 버퍼 중에서 배양하였다. 다음으로, 배양한 CHO―K1을 긁어내어 빙냉한 50mM의 Tris―HCl(pH7.4) 중에서 균질화(homozenize)하였다. 이를 48,000×g으로 15분 동안 원심 분리하여 세포막 펠렛을 얻었다. 얻어진 세포막 펠렛을 새로운 개변 HEPES 버퍼에서 2회 세정하여 다시 원심 분리하였다. 이 세정한 세포막 펠렛을 소량의 50mM Tris―HCl(pH7.4)에 재현탁시켰다.

상기 세포막 펠렛에서의 아데노신 A3 수용체의 농도를 이하와 같이 측정하였 다. 상기 세포막 펠렛의 현탁액 20㎕(단백질을 2㎍ 함유)에, 0.5nM의 [¹²⁵I]AB―MECA(A3／A1 수용체의 선택적 방사성 리간드(N⁶―(4―아미노―3―아이오도벤질)―5 ’―(N―메톡시카바모일)아데노신)를 첨가하여 25℃에서 60분 동안 배양하였다. 그 후 빙냉한 50mM Tris―HCl(pH7.4)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 세포막 펠렛을 유리 섬유 필터로 여과선별하였다. 여과선별된 세포막 펠렛으로부터 과잉 리간드를 제거하기 위해 빙냉한 버퍼에서 3회 세정하고, 필터 상의 세포막 펠렛의 방사 활성을 섬광 계수기(Perkin―Elmer사제, Type 1470 Automatic Couter)로 측정하였다.

별도로 [¹²⁵I]AB―MECA의 아데노신 A3 수용체 이외에의 비특이적인 결합을 측정하기 위해, 상기 결합 실험에서 세포막 펠렛의 현탁액에 추가로 1μM의 [¹²⁵I]IB―MECA(A3 수용체의 선택적 방사성 작용제(agonist), N⁶―(3―아이오도벤질)―5’―(N―메톡시카바모일)아데노신)를 첨가하여 동일한 측정을 실시하였다. 얻어진 결과로부터 [¹²⁵I]AB―MECA의 아데노신 A3 수용체에의 특이적인 결합의 평균값을 산출하였다. 결과를 이하에 나타낸다.

Kd: 5.9nM

Bmax: 1800f㏖／㎎ 단백질

특이적 결합: 83％

제조예 F―1∼18에서 얻은 트레할로스 화합물의 아데노신 A3 수용체에 대한 친화성은 상기 세포막 펠렛의 현탁액에 3μM 또는 10μ의 트레할로스 화합물을 첨가하여 동일한 측정을 하고, 각 트레할로스 화합물의 친화성을 구하였다. 또한 비교예로서 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2에 기재된 화합물(표 1의 화학 구조식에서 R¹＝R³＝옥틸, R²＝R⁴＝헵틸, X＝X’＝OH, Y＝Y’＝O)에 대해서도 동일하게 시험하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

제조예

R1

R2

R3

R4

X

Y

X’

Y’

절대 구조

친화성

2,3,2’,3’위치

3μM

10μM

IC50

F―1

헥실

펜틸

헥실

펜틸

OH

O

OH

O

RRRR

56

97

2.61μM

F―2

헥실

펜틸

헥실

펜틸

OH

O

OH

O

SSSS

57

86

F―3

헥실

펜틸

헥실

펜틸

OH

O

OH

O

RSRS

59

100

F―4

헥실

펜틸

헥실

펜틸

OH

O

OH

O

SRSR

32

91

F―5

헵틸

헥실

헵틸

헥실

OH

O

OH

O

RRRR

ND

83

F―6

헵틸

헥실

헵틸

헥실

OH

O

OH

O

SSSS

ND

59

F―7

헥실

펜틸

헥실

펜틸

OMe

O

OMe

O

RRRR

84

96

F―8

프로필

부틸

프로필

부틸

H

O

H

O

14

72

F―9

부틸

펜틸

부틸

펜틸

H

O

H

O

97

99

0.459μM

F―10

펜틸

헥실

펜틸

헥실

H

O

H

O

65

66

F―11

헥실

펜틸

헥실

펜틸

H

O

H

O

74

62

F―12

펜틸

부틸

펜틸

부틸

OH

O

OH

O

RRSS

ND

48

F―13

헥실

펜틸

헥실

펜틸

OH

O

OH

O

RRSS

54

97

2.75μM

F―14

헵틸

헥실

헵틸

헥실

OH

O

OH

O

RRSS

ND

77

F―15

헥실

펜틸

헥실

펜틸

OH

NH

OH

NH

RRRR

29

69

F―16

헥실

펜틸

헥실

펜틸

OMe

NH

OMe

NH

RRRR

57

96

F―17

펜틸

헥실

펜틸

헥실

H

NH

H

NH

22

ND

F―18

헥실

펜틸

헥실

펜틸

H

NH

H

NH

33

89

비교예

옥틸

헵틸

옥틸

헵틸

OH

O

OH

O

RRSS

ND

29

상기 결과로부터 본 발명의 트레할로스 화합물과 아데노신 A3 수용체의 친화성이 높은 것 및 공지된 트레할로스 화합물과 아데노신 A3 수용체의 친화성이 낮은 것이 명확하다. 따라서 본 발명의 트레할로스 화합물은 공지된 트레할로스 화합물에 비해 아데노신 A3 수용체에 대해 현격히 높은 친화성을 가진다는 것이 실증되었다.

Claims (11)

1. 일반식(1)

   [일반식 1]

   

   [식에서,

   X 및 X’는 같거나 다르며, 수소 원자, 수산기 또는 C₁―C₆ 알콕시기를 나타낸다.

   Y 및 Y’는 같거나 다르며, 산소 원자 또는 ―NR⁵―를 나타낸다. 여기에서 R⁵는 수소 원자 또는 C₁―C₆ 알킬기를 나타낸다.

   R¹ 및 R³는 각각 C₁―C₇ 알킬기를 나타낸다.

   R² 및 R⁴는 각각 C₃―C₆ 알킬기를 나타낸다.]

   로 표시되는 트레할로스 화합물.
2. 제1항에 있어서,

   X 및 X’가 모두 수소 원자인

   트레할로스 화합물.
3. 제1항에 있어서,

   X 및 X’가 모두 수산기인

   트레할로스 화합물.
4. 제1항에 있어서,

   X 및 X’가 모두 메톡시기인

   트레할로스 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

   Y 및 Y’가 모두 산소 원자인

   트레할로스 화합물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

   Y 및 Y’가 모두 ―NH―인

   트레할로스 화합물.
7. 제1항에 있어서,

   R¹ 및 R³가 모두 n―헥실기인

   트레할로스 화합물.
8. 제1항에 있어서,

   R² 및 R⁴가 모두 n―펜틸기인

   트레할로스 화합물.
9. 제1항에 있어서,

   6,6’―비스―N―(2―펜틸노나노일아미노)―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스,

   6,6’―비스―O―(2―펜틸헵타노일)―α,α’―트레할로스,

   6,6’―비스―N―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일아미노]―6,6’―디데옥시―α,α’―트레할로스,

   6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―메톡시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스,

   6,6’―비스―O―[(2R,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스,

   6,6’―비스―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일―α,α’―트레할로스,

   6,6’―비스―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

   6―O―[(2R,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―6’―O―[(2S,3S)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스 및

   6,6’―비스―O―[(2S,3R)―3―히드록시―2―펜틸노나노일]―α,α’―트레할로스

   로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 트레할로스 화합물인

   트레할로스 화합물.
10. 제1항에 기재된 트레할로스 화합물을 함유하는 의약으로서, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 뇌질환, 또는 염증의 예방 및/또는 치료에 이용되는 의약.
11. 제1항에 기재된 트레할로스 화합물을 함유하는 아데노신 A3 수용체의 길항제로서, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 뇌질환, 또는 염증의 예방 및/또는 치료에 유효한 아데노신 A3 수용체의 길항제.