SU936812A3

SU936812A3 - Способ получени производных тетрагидропиридинилиндола или их солей с кислотами

Info

Publication number: SU936812A3
Application number: SU792707603A
Authority: SU
Inventors: Неделек Люсьен; Гийом Жак; Дюмон Клод
Original assignee: Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date: 1978-01-16
Filing date: 1979-01-15
Publication date: 1982-06-15
Also published as: IE48366B1; ATA29079A; HU180517B; ZA79154B; FR2421899A1; ES476786A1; AU519534B2; AT367418B; DK148477B; IE790064L; JPS6340792B2; PT69071A; US4278677A; EP0003199A3; AU4338379A; EP0003199A2; DK15279A; EP0003199B1; CA1115277A; DK148477C

Description

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидропиридинилиндола общей формулы:

где R¹ - атом водорода, хлора, С. -алкокси; ’ одинаковы или различны и •означают атом водорода, -алкил,

X¹* - С^ ^-алкил, С^.д-алкенил, цикло-Сд,-алкил, ap-C-jug-алкил, причем если х^-метил, то, по крайней мере, один из заместителей R*, R^ или Rj имеет более одного атома углерода; если X*-бензил, то, по крайней мере, один из заместителей R*, R₄ или R^, не является водородом, или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно взаимодействие 1,2,3,6-.. -тетрагидропиридина с галоидными алкиг лами при нагревании в присутствии основания Г1 ].

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа no^Jлучения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.· Поставленная цель достигается тей, »

10. что согласно способу получения производных тетрагидропиридинилиндола ипн их солей' с кислотами приведенной общей формулы I соединение общей фор- мулы:

где Rt, Яд и R₄ имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействиях с X -Hat, где На? - хлор, бром или иод, а X⁴ имеет указанные выше значения и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.

Кислотами, используемыми для солеобразования, могут быть органические ₅и неорганические кислоты, такие как соляная,бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, ю винная, лимонная, щавелевая, глиоксалевая, аспарагиновая или арилсульфокислота, например бензолсульфокислота. Взаимодействие соединения общей формулы II с Х^-НаЕ осуществляют в is среде органического растворителя, например ацетона, в присутствии окиси серебра или карбоната натрия. Реакцию» можно проводить в среде триэтил· амина ’в присутствии гексаметанола. ₂0 Исходные соединения общей формулы II получают взаимодействием соединений общей формулы:

где R⁴, R. и R„ приведены выше,

I 3Q с гидрохлоридом ч-пиперидона в уксусной кислоте в присутствии или отсутствии сильной кислоты или в щелочной среде, например в метанольном растворе едкого кали.

Приме р 1 .Нейтральный фумарат-5-³⁵-метокси 3“(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

Стадия А: 5-метокси 3“(1^_пропил

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол. ⁴⁰

Суспензию 6 г 5-метокси 3-(1,2,3, 6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола вводят в раствор, содержащий 60 мл триэтиламина, 6 мл гексаметилфосфо триамида и 3 мл йодистого пропила.’ ⁴⁵Полученную суспензию нагревают при 80°С в течение получаса, прибавляют 0,5 мл йодистого пропила и выдерживают при 80°С в течение 30 мин. Реакционную массу охлаждают, прибавляют ⁵⁰10 мл воды и 20 мл метанола. Элюируют хлористым метиленом и декантируют. Экстрагируют аминовые фракции 1 н. раствором соляной кислоты и подщелачивают кислотный слой добавлением карбоната натрия. Затем проводят экстракцию хлористым метиленом, промывают органический слой.и сушат. Таким обра зом получают 6 г продукта, которые растворяют в 5 мл метанола, прибавляют 15 мл этилового эфира уксусной кислоты, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают их этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Получают целевой продукт, плавящийся при 164°С·

Стадия Б: Нейтральный фумарт 5-метокс и- 3“ (1-пропил-1,2,3,6-тетра гидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

3,1 г полученного в стадии А продукта растворяют в 15 мл метанола, выливают в раствор, содержащий 15 мл метанола и 0,68 г фумаровой кислоты. Метанол отгоняют под уменьшенным давпением и прибавляют 20 мл изопропанола. Выдерживают при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 3θ мин при 0°С. отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат. Получают 3,5 г сырого . продукта, который очищают кристаллизацией. Таким образом получают 2,13г целевого продукта, плавящегося при 200°С.

Вычислено,^: С 69,49; Н 7,37; N 8,53;

^Μ·^β· 656,836.

Найдено,%: С 69,7; Н 7,7; N 8,6.

Применяемый в качестве исходного продукта 5-метокси 3“ (1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н~индол может быть получен следующим образом.

Растворяют при 100°С 12,6 г 5^_ме~ токсииндола в 240 мл уксусной кислоты, прибавляют 44 г хлоргидрата 4-пиперидона (моногидратированного) и выдерживают при нагревании 30 мин при 100®С.

После охлаждения реакционную массу выливают в ледяную воду, содержащую 400 мл концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и промывают органический слой соленой водой. Сушат над·сернокислым магнием и упаривают досуха. Получают 20 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, 1элюируя смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (7-2-1).

Получают 5,26 г 5-метокси 3 -(1 ,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола в виде смолы. .

П р и м е р 2. Хлоргидрат 3^_(1-пропил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

ЭО

Стадия A: 3-.(1 -пропил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) -1 Н.-индол.

Растворяют 4,5 г 3-(1,2,3,6-тетрагцдропиридин-4-ил) 1Н-индола в 90 ⁴⁰ацетона. К полученному раствору прибавляют 3»15 г окиси серебра и 2,22 мл йодистого пропила. Нагревают в течение 3 ч при 50*С,охлаждают,фильтруют и перегоняю, досуха в вакууме.Полученной сырой продукт хроматографируют'На*® двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-ацетон-триэтиламин (6-3-1). Отгоняют растворитель и растворяют остаток в 200. мл этилового эфира ук-. сусной кислоты с обратным холодильником при нагревании, раствор фильтруют, и концентрируют до 150 мл ._w Ох лаж- ‘ дают до 20°С,' вызывают кристаллизацию и охлаждают одну ночь. Кристаллы отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Таким путем получают 3,9 г целевого продукта, плавящегося при 210°С.

Стадия Б: Хлоргидрат 3(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

3,9 г-полученного в стадии А продукта растворяют в 250 мл изопропа** нола при нагревании с обратным холодильником и прибавляют по каплям раствор газообразной соляной кислоты в изопропаноле до получения кислого pH. Реакционную массу охлаждают в течение 2 ч, отсасывают кристаллы, промывают изопропанолом и сушат под уменьшенным давлением. Получают 4,15 г сырого продукта, которые очищают кристаллизацией. Таким путем получают 3,55 г целевого продукта, плавящегося при 230-232°С. ,

Вычислено.С 69,42; Н 7,65; fl 12,81; N 10,12;

И.в. 276,821.

НайденоД: С 69,5; Н 7,7; N 9,9Используемый в качестве исходного продукта 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол может быть получен следующим образом. _

Растворяют 10 г индола в 200 мл ⁵⁰уксусной кислоты,нагревают при 95^_10(Гс при перемешивании и в атмосфере азота. Прибавляют 50 мл 1 н.водного раст· вора фосфорной кислоты и 39,3 г моногидрата хлоргидрата 4-пиперидона. Реакционную массу нагревают при 100 С в течение 1 ч, дают остынуть, выливают на лед, добавив 350 мл концентCi 12,8;'

936812 6 рированного гидрата окиси аммония и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракты промывают водой, соленой водой, сушат над сернокислый магнием и упаривают досуха. Получают Т5,7 г сырого продукта, его сгущают в атмосфере азота и добавляют 75 мл метанола, кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают метанолом , и эфиром. Получают 1,4 г 3-(1,2,3,6--тетрагидропиридин-4-πϊι) 1Н-индола. Т.пл.185-186°С.

Упаривают маточные растворы и очищают хроматографически на двуокиси кремния полученный сырой продукт, элюируя смесью хлороформ-триэтиламин (6-3*1)· Собирают 4,55 г продукта Rf = 0,15, которые растирают с эфиром. Получают 4,295 г 3~(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола,с вы-, ходом 5,715 г. Полученный продукт .очищают перекристаллизацией из изопропанола 'и получаю^ 3,56 г. 3“ <

-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола. Т.пл. 190-191° С·

П р и м е р 3. Хлоргидрат 3“(1“пентил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

Стадия A: 3^J(1-пентил-1,2,3,6-тетрагид ропиридин-4-ил) IH-индол.

Вводят 10 г 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола в 100 мл ацетона, прибавляют 5,1δ г окиси серебра, а затем 20 мл йодистого пентила. По истечении 4-х ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют ещё 2,5 мл йодистого пентила и продолжают перемешивание в течение 1ч. Выпавший осадок отфильтровывают, ₄«О промывают смесью хлористый метилен»метанол <50’.50) и удаляют растворители под уменьшенным давлением при 40°С. Сырой продукт очищают хрома- <

тографически на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (7-2-1). После того, как отогнали элюэнт, снова растворяют .полученный сухой экстракт в 250 мл этанола при кипении, раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации при 0-5°С. Получают 7,9 г целевого продукта, .плавящегося около 180 С.

Стадия Б: хлоргидрат 3“(1^_пентил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

Го-товят суспензию 7,9 г полученного в стадии А продукта в 100 мл абсолют- ΐ ного этанола,а затем при 0-5*С-вводят 30мл насьценного раствора соляной кис- >

/ лоты в этаноле. Реакционную массу оставляют один час при перемешивании,кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром, а затем сушат в вакууме при 4050°C. Получают 8,45 г целевого хлор- _sгидрата в виде желтого продукта, плавящегося при 210°С, а затем при 240°С.

Вычислено,С 70,9; Н 8,3; N 9,2; С1 11,6.

C^gHggNgCl. М.в. 304,866. to

НайденоД: С 70,7; Н 8,3; N 9,»2; С1 1.1,6.

П р и м е р 4. Хлоргидрат 3“(1 -этил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-€|ндол. is

Стадия-A: 3^-(1-этил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол.

Подвергают взаимодействию при 30-35?С в течение 5 ч и в инертной атмосфере 9,91 г 3~f1,2.3.6-тетрагид- _wропиридин-4-ил) 1Н-индола с 10,6 г карбоната натрия, 150 мл диметилформамида и 4,5 мл этилбромида, а затем реакционную массу выливают ;в 1,5 л воды и продукт осаждается. Смесь пе- ₂₅ремешивают 1 ч, отфильтровывают, промывают осадок водой и сушат одну ночь в сушильном шкафу при 70°C в вакууме в присутствии обезвоживающего средст^ва’ _п ³⁰

Таким путем получают 8,95 г сырого целевого продукта, плавящегося при 205 С, которые заново растворяют в 400 мл этилового эфира уксусной кислоты при нагревании с обратным холодильником, расФвор отфильтровывают в горячем виде, концентрируют до 250 мл, кристаллизуют, выдерживают 1 ч, отфильтровывают кристаллы, промывают этиловым эфиром уксусной ₄₀кислоты и получают 6,28 г желтых ;кристаллов, плавящихся при 205°С.

Маточные растворы концентрируют до одной трети и получают еще 1,76г целевого продукта кристаллизацией, т.е. общий выход 8,04 г.

Стадия Б: хлоргидрат 3*(1этил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

8,04 г полученного в стадии А продукта вводят в суспензию в 80 мл ⁵⁰этанола, охлаждают, прибавляют до кислотного pH этанольный^ раствор соляной кислоты и дают'осадиться. По истечении 1 ч 30 мин кристаллы отфильтровывают, промывают'этанолом, ⁵³сушат при комнатной (температуре в вакууме, получают 8,67 г целевого сырого хлоргидрата, который очищают пе рекристаллизацией в два приема в этаноле и получают 6,21 г чистого целевого продукта, плавящегося при 232233°С.

Вычислено Д: С 69,42; Н 7,65;

С1 12,81; N 10,12.

С Н, C1N*. М.в. 262,789.

НайденоД: С 69,5; Н 7,7; С1 12,8; N 9,9.

П р и м е р 5« Хлоргидрат 3“(1^_-изопропил 1,г.З/б-тетрагидропиридинД-ил) 1Н-индола.

Стадия А: 3“¢1-метилэтил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол.

В инертной атмосфере перемешивают г 3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола, 50 мл диметилформамида, 5,25 г карбоната натрия и 2,7мл,прибавленные покапле,иодисто-, го изопропила, по истечении 20 ч смесь выливают в 400 мл воды, перемешивают 30 мин, кристаллизуют, кристаллы отсасывают, промывают, сушат при · 50°С в вакууме и получают 5,8 г целевого продукта, плавящегося при 178°С.

Стадия Б: хлоргидрат 3“(1-метилэтил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

В 150 мл изопропана в. горячем виде растворяют полученный в стадии А продукт, прибавляют по каплям раствор газообразного НС1 в изопропаноле до кислотного pH, кристаллизуют, охлаждают одну ночь, кристаллы отсасывают, промывают изопропанол, сушат в ва- , кууме и.получают 6 г целевого продукта, плавящегося при 2бО°С.

Анализ (после перекристаллизации в этаноле).

ВычисленоД: С 69,42; Н 7,65;

С1 12,81; N 10,12.

М.в. 276,821.

НайденоД: С 69,2; Н 7,9; С1 12,7; N10,1.

П р и м е р 6. Хлоргидрат 6-метокси 3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

Стадия А: 6-метокси 3“11-пропил'

1,2,3,6~тетрагидропиридин-4-ил) 1Н- , -индол.

В инертной атмосфере перемешивают. 10 г 6-метокси 3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола, 9,28 г карбоната натрия и 8,93 г иодида пропила в 200 мл диметипформамида, по истечении 5 м смесь выливают в 1,5 л воды, кристаллизуют, перемешивают 1 ч, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают

IS водой, сушат в вакууме при 50^е С в присутствии обезвоживающего средства и получают 9,9 г целевого продукта, плавящегося при 219-220°С.

Стадия Б: хлоргидрат 6-метокси ₅3~(1 -пропил 1,2,3,6-л-етрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

7,3 г полученного в предыдущей стадии продукта суспендируют в 105мл этанола, охлаждают, прибавляют 7,5мл · насыщенного раствора газообразной соляной кислоты в этаноле до кислотного pH, перемешивают 1 ч 30 мин при 05°С, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают этанолом, сушат в вакууме , при 50°С, получают 8,25 г сырого продукта, который после перекристаллизации из воды дает 6,2 г чистого целевого продукта, плавящегося при выше 26О°С.

Вычислено,%: С 66,54; Н 7,55;

Cl '11,55*; N 9,12. С1Ы_г. М.в. 306,843. Найдено,%: С 66,2; Н 7,7; С1 11,7;

N 9,0. .

Исходный 6-метокси 3“(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол моψβτ быть получен следующим образом. С обратным холодильником и в ат-, мосфере азота нагревают в течение 8 ч 30,20 г 6-метокси 1Н-индоЛа с 41,75 г гидрата хлоргидрата 4-пиперидона в 205 мл 2 н.метанолового раствора едкого кали, а затем смесь перемешивают одну ночь при комнатной температуре, медленно разбавляют водой до 1,2 л, кристаллизируют, перемешивают 30 мин, кристаллы фильтруют, тщательно* промывают водой, сушат и получают 23,05 г целевого продукта, плавящегося при 193“194®С.

Пример/. Хлоргидрат 3£ΐ“ -(2-фениМэтил) 1,2,3,6-тетрагидропири.дин-4-ил ] ТН-индола.

Стадия A: 3~f1-(2-фенилэтил) 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ] 1Н-индол.

При 45’С в течение 5 ч перемешивают 6,94 г 3-(1,2,3,6-τeτpaгидpoπиpидин-4-ил) 1Н-индола, растворенного в 105 мл диметилформамида,с 7,42 г карбо-^5Й ; н ната натрия и 5,95 мл фенилэтилбромида, затем смесь выливают при перемешивании в 1 л ледяной воды, кристаллизуют, перемешивают 2 ч, кристаллы отфильтровы· ,'рают, промывают водой, сушат одну ночь в вакууме в присутствии обезвоживающего средства, получают 10,23 г желтого продукта, плавящегося при

936812 10

203°С, который очищают кристаллизацией из этанола и собирают 7»33 г целевого продукта, плавящегося при 20б-207°С.

Стадия Б: хлоргидрат 3-[1т(2-фенил этил)1,2,3,6-тетрагидропиридии-4-ил^ 1Н-индола.

8,24 г полученного в стадии А продукта суспендируют в 85 см³ ледяного этанола, при перемешивании прибавляют соляную кислоту в растворе в этаноле до pH кислоты, смесь.перемешивают один час,, отфильтровывают, промывают этанолом, перекристаллизуют из метанола и получают в два приема 6,99 г целевого чистого продукта, плавящегося при 28 О* С .

Вычислено,%: С 74,42; Н 6,84; С1 8,26; N 10,46.

C₂₁H_2?>C1N₂. M.S· 338,888.

Найдено,%: С 74,4; Н 6,9; С1 7,9; N 10,7.

П р и м е р 8. Хлоргидрат 3[l -(2-пропенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин- 4-ил] IH-индола.

Стадия А: 3[1“(2-пропенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ] 1Н-инддл.

Перемешивают в течение 1 ч при 32^вС раствор 13,86 г 3“(1,2,3,6-тетрагид ропиридин-4-ил) 1Н-индола в.. 210 мл диметилформамида с 14,84 г карбоната натрия и 7,3 мл дважды перегнанного в инертной атмосфере ал.-.j либромида, смесь выливают в 2 л воды, осаждают, фильтруют кристаллы после еще 1 ч перемешивания, промывают, сушат в вакууме в присутствии обезвоживающего средства, собирают 16,61 г светлр-желтого продукта, плавящегося при 177179°С, который очищают перекристаллизацией в этиловом эфире уксусной кислоты, и получают в три приема 9,72 г целевого продукта, плавящегося при 177“179°C.

Стадия Б: хлоргидрат 3“f1-(2-пропенил) 1,2,3,6-тетрагид ропиридин-4-ил 1Н-индола.

8,79 г полученного в стадии А продукта суспендируют в 85 мл ледяного этанола, прибавляют до кислотного pH ^:насыщенный раствор соляной кислоты в этаноле, смесь перемешивают 1 ч при 5*С, фильтруют, промывают этанолом, сушат в вакууме при $0°С, получают 9,36 г кристаллического продукта, который перекристаллизованный из этанола дает 7,45 г целевого, чистого' хлоргйдрата, плавящегося при 177 ~ 1784 и при 217-2184.

« и 936812 12

Вычислено,%: С 69,93; Н 6,96;

N 10,19; С1 12,90.

С H^NjCl. М.в. 274,8.

Найдено,%: С 69,7; Н 7,1; N 9,9;

С1 13,0. 5

П р и ме.р 9· Хлоргидрат 5-хлор-3(1-пропил-1, 2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

Стадия А: 5-хлор-3“(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридинп4-ил) ю 1Н-индол.

При комнатной температуре в инертной атмосфере перемешивают в течение ч 9,28 г растворенного в 140 мл диметилформамида 5-хлор 3^-(1,2,3,6- 15

-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола с 8,48 г карбоната натрия и 4,67 мл пропилиодида, смесь выливают при перемешивании в 1,4 л воды, кристаллизуют кристаллы, фильтруют, промывают ₂q водой, сушат в вакууме в присутствии обезвоживающего средства, очищают перекристаллизацией из этанола и получают 6,95 г целевого продукта, плавящегося при 229“230°С. 25

Стадия Б: хлоргидрат 5-хлор 3(J“ -пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола. ’

6,95 г Полученного в стадии А продукта суспендируют в 105 мл этанола, _}0охлаждают, прибавляют до кислотного pH насыщенный эталонный раствор НС? , перемешивают 2 ч 30 мин при 0°С, кристаллы фильтруют, промывают этанолом, сушат в сушильном шкафу, собирают 7,566 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из этанола и получают 5,047 г с'ветло-желтого кристаллов: целевого продукта, плавящегося при 2бо°с.

Вычислено,%: С 61,74; Н 6,47; С1 22,78; N 8,99М.в. 311,256.

Найдено,%: С 61,6; Н 6,5; С1 22,7; N 8,8.

Исходный 5-хлор 3-(1 ,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индол может быть получен по известному способу.

П р и м ер 10. Хлоргидрат 5^_х^л°Р^_

3-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ий) IH-индола. ' . ⁵⁰

Стадия А: 5“хлор 3“(1-этил-_ -1,2,3,6-тетерагидропиридин-4-ил) IH-индол.

При комнатной температуре в инертной атмосфере перемешивают в течение ⁵⁵ ч 30 мин 12 г 5^-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола в

120 мл безводного диметилформамида с 10,92 г карбоната натрия и 5,1 мл • ’ , -г I бромэтана, а затем медленно прибавляют 350 мл дистилированной воды, выпавший осадок, перемешивают 1 ч 30 мин, выдерживают ночь, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают три раза водой и один раз с 25 мл 50%-ного водного раствора этанола, сушат в присутствии обезвоживающего средства, получают 9,48 г желтого целевого продукта, плавящегося при 208-210°С, который перекристаллизовывают два раза в этаноле и собирают 7,487 г целевого продукта.

Стадия Б: хлоргидрат 5~хлор 3“(1“ -этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

7,48 г полученного в стадии А продукта Суспендируют в 40 мл этанола, охлаждают до 0°С, прибавляют до pH 1 этанольный раствор НСС . Продукт осаждается, его перемешивают 30 мин при 0°С, оставляют при этой температуре 1 ч, фильтруют, промывают ледяным этанолом, сушат в вакууме при 50°C, собирают 7,3 г целевого продукта, плавящегося при 225°С, который подвергают перекристаллизации в ледяном этаноле, и получают 5,9 г чистого целевого продукта, плавящегося при 225°С.

Вычислено,%: С 60,61; Н 6,1; И 23,85; N 9,42.

C^HfgCkNz. М.в. 297,239Найдено,%: С 60,4; Н 6,1; С1 23,6; N 9,3.

Приме р11. Хлоргидрат 5“хлор 3Π(циклопропилметил) 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ] 1Н-индола.

Стадия А: 5-хлор 3“[l-(циклопропилметил) 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] 1Н-индол.

К раствору 12,5 г 5^_хлор-3~ (1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола в 120 мл безводного диметилформамида прибавляют 11,5 г карбоната натрия и 6,5 мл хлорметилциклопро пана, смесь перемешивают 24 ч при 70 С в инертном газе, охлаждают до 30 С, прибавляют 300 мл воды (дистиллированной), при перемешивании охлаждая при помощи бани с ледяной, водой. Выпавший осадок перемешивают 45 мин, выдерживают 15 мин, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают три раза дисталлированной водой, 20 мл 50%-ного водного раствора этанола, сушат в вакууме при 50°С в присутствии обезвоживающего средства, собирают 13,54 г в '936812 сырого продукта, который заново растт* воряют, нагревая с обратным холодильником в 350 мл этанола, фильтруют, [концентрируют до 300 мл, кристаллизируют при комнатной температуре, затем оставляют 1 ч 30 мин в холодильном шкафу, фильтруют под вакуумом, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают 7,8 г целевого продукта, плавящегося при 205°С.

Стадия Б: Хлоргидрат 5~хлор 3^_[l^_-(циклопропилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридинт4-илЗ 1Н-индола.

К суспензии 7,8 г полученного в предыдущей стадии продукта в 80 мл охлажденного на бане с ледяной водой этанола, прибавляют этанольный растп вор НС8 до pH 1, перемешивают 1 ч, полученный осадок отстаивают 15 мин, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают этанолом, сушат под уменьшенным давлёнием,перекристаллизуют из этанола и получают 6,9 г. чистого целевого хлоргидрата, плавящегося при 242-244°С. .

Вычислено,С 63,. 16; Н 6,23; С1 21,93; N 8,66.

Q₇H_2oCl_xN_a. М.в. 323,268.

* Найдено,С 63,3; Н 6,2; С1 22,2; N8,6.

П р и м е р 12. Хлоргидрат 6-метокси 2-метил-3-(1-пропил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола.

Стадия А: 6-метокси 2-метил-3~(1-пропил 1,2,3,6-тетрагидропирцдин-4-ил) 1Н-индол.

В атмосфере азота при 40°С смешит вают 10,3 г хлоргидрита 6-метокси 2-метил-З(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1 Н-индала с 11,845 г карбоната натрия, 103 мл диметилформамида и 4,82 мл пропилиодида, по истечении 4 ч 30 мин реакционную смесь выливают при перемешивании в воду, экстрагируют полученную смолу этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, а затем соленой водой, сушат, упаривают досуха, 10,1 г полученной смолы разбавляют 50 мл этанола, кристаллизуют таким образом продукт, перемешивают 45 мин при комнатной температуре, охлаждают 30 мин при перемешивании, оставляют в покое 30 мин, кристаллы отсасывают, промывают этан нолом и эфиром и получают 7,8 г основания целевого продукта, плавящегося при 90-95°С.

Стадия Б: хлоргидрат 5~метокси-2-метил-3~(1-пропил-1,2,3,6-тетрагцд· ропиридин-4-ил) 1Н-индола.

9,1 г основания, полученного в предыдущей стадии, растворяют в 70мл изопропанола, раствор фильтруют, охлаждают, прибавляют насыщенный сухим НС& изопропанол, выпавшие кристаллы перемешивают 30 мин, дают отстоять10 ся 30 мин, отсасывают в вакууме при комнатной температуре, промывают изопропанолом, собирают 8,73 г целевого хлоргидрата, плавящегося выше 260°С, очищают перекристаллизацией в мета15 ноле и получают 4,4 г целевого чистого продукта, плавящегося при'2 75®-С· Вычислено,С 67,37; Н 7,85;

С1 11,00; N 8,73C^H^ClNjO. М.в. 320,87.

Найдено,%; С 67,2; Н 8,00; С1 11,00; N 8,6.

^г Хлоргидрат 6-метокси“2-метил-3“ “(1,2,3,6~тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола может быть получен следую25 щим образом.

При 10б°С в инертной атмосфере перемешивают 2 г 6-метокси22-метил-1Н-индола с 4г гидрата хлоргидрата 4-пиг»еридона в 40мл уксусной кислоты.По истеп 30 чении 1 ч ЗОмин смесь охлаждают,выливают на 150 г льда и 80 мл чистого гидрата окиси аммония в 22°Бе, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат над сер₃₅ нокислым магнием, перегоняют досуха в вакууме, полученный остаток помещают в этиловый эфир уксусной кислоты, нагревают до кипения, охлаждают, и.выпавшие кристаллы промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат в вакууме и получают 2,5 г сырого' продукта.

Получение хлоргидрата.

Полученный продукт растворяют в ⁴⁵ 50 мл горячего изопропанола, охлаждают, прибавляют по каплям раствор ran зообразного НС£ в изопропаноле до кислотного pH, бросают затравку для кристаллизации. По истечении одной ночи 5® кристаллы промывают изопропанолом, сушат в вакууме и получают 2,25 г целевого продукта, плавящегося при 270®С.

Вычислено,I: С 64,52; Н 6,87;

С1 12,72; N 10,05.

C^H^ClN_aO.

Найдено,С 64,5» Н 7,0; С1 13,0; N 9,¾.

Предложенные соединения или их соли с кислотами обладают противодепрессивным и нейролептическим свойствами,^ также противорвотным действием.

Claims

59 Стади А: 3-(1-пропил 1,2,3,6-тет рагидропиридин-4-ил)-1Н.-индол. Раствор ют А,5 г 3-(1t2,3,6-TeTpa гидропиридин-4-ил) 1Н-индола в 90 мл ацетона. К полученному раствору прибавл ют г окиси серебра и 2,22 мл йодистого пропила. Нагревают в течение 3 ч при ,охлаждают,фиЛьтру ют и перегон ю, досуха в вакууме.Получе ной сырой продукт хроматографируют На двуокиси кремни , элюиру смесью хлороформ-ацетон-триэтиламин (). Отгон ют растворитель и раствор ют остаток в 20О, мл этилового эфира ук-. сусной кислоты с обратным холодильником при нагревании, раствор фильтруют ,и концентрируют до 150 мл., Охлаждают до ,вызывают кристаллизацию и охлаждают одну ночь. Кристаллы отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Таким путем получают 3,9 г целевого продукта , плав щегос при . Стади Б: Хлоргидрат 3-(1-пропил-1 ,2,3 6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н -индола. 3,9 г-полученного в стадии А продукта раствор ют в 250 мл изопропа- нола при нагревании с обратным холодильником и прибавл ют по капл м раствор газообразной сол ной кислоты в изопропаноле до получени кислого рН. Реакционную массу охлаждают в течение 2 ч, отсасывают кристаллы, промывают изопропанолом и сушат под уменьшенным давлением. Получают 4,15 г сырого продукта, которые очищают кристаллизацией. Таким путем получают г целевого продукта, плав щегос при 230-232 С. Вычислено.: С 69,42; Н 7,б5; pi 12,81; N 10,12; C H oNzHCl М.в. 276,821. Найдено,%: С б9,5; Н 7,7; Cf 12,8; N 9,9. Используемый в качестве исходного продукта 3-(1,2,3,6-тeтpaгидpoпиpидин-4-ил ) 1Н-ИНДОЛ может быть получен с л 1 дующим образом. Раствор ют 10 г индола в 200 мл уксусной кислоты,нагревают при 95-1ОСРС при перемешивании и в атмосфере азота . Прибавл ют 50 мл 1 н.водного раст вора фосфорной кислоты и 39,3 г моногидрата хлоргидрата 4-пиперидона. Реакционную массу нагревают при в течение 1 ч, дают остынуть, выливают на лед, добавив 350 мл концецт12 рированного гидрата окиси аммони и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракты промывают водой , соленой водой, сушат над сернокислым магнием и упаривают досуха. Получают Т5,7 г сырого продукта, его сгущают в атмосфере азота и добавл ют 75 мл метанола, кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают метанолом , и эфиром. Получают 1, г 3-(1,2,3 6-тетрагидропиридин- -иЛ ) 1Н-индола. Т.пл.ТВЗ-Твб С. Упаривают маточные растворы и очищают хроматографически на двуокиси . кремни полученный сырой продукт, элюиру смесью хлороформ-триэтиламин (6-3-1). Собирают 4,55 г продукта Rf 0,15. которые растирают с эфиром . Получают 4,295 г 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ) 1Н-индола,с вы. ходой 5.715 г. Полученный продукт , очищают перекристаллизацией из изо пропанола и получают г. 3- (1,2,3,6-тетрагидр6пиридин-4-ил) 1Н-индола. Т.пл. 190-191 С. П р и м е р 3. Хлоргидрат 3-(1-пентил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1Н-индола. Стади А: З-С -пентил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ) 1Н-индол. Ввод т 10 г 3-(1,2,3,6-тeтpaгидpoпиpидин-4-ил ) 1Н-индола в 100 мл ацетона, прибавл ют г окиси серебра , а затем 20 мл йодистого пентила . По истечении 4-х ч перемешивани при комнатной температуре прибавл ют ещё 2Г5 мл йодистого пентила и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают смесью хлористый метиленметанол С50.50 и удал ют растворители под уменьшенным давлением при . Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле, элюиру смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (7-2-1). После того, как отогнали элюэнт, снова раствор ет .полученный сухой экстракт в 250 мл этанола при кипении, раствор фильтруют и оставл ют дл кристаллизации при . Получают 7,9 г целевого продукта, плав щегос около 180 С. Стади Б: Хлоргидрат 3-(1-пентил 1,2,3 6-тетрагцдропиридин-4-ил) 1Н-индола . Го-тов т суспензию 7,9 г полученного в стадии А продукта в 100 мл абсолютного этанола,а затем при 0-5С-ввод т 30мл нась енного раствора сол ной кис/9 лоты в этаноле. Реакционную массу остав л ют один час при перемешивании,кристаллы отфильтровывают, промывают эфи ром, а затем сушат в вакууме при . Получают 8,5 г целевого хлоргидрата в виде желтого продукта пла в щегос при , а затем при Вычислено,%: С 70,9 Н 8,3; N 9.2; С1 11,6. QeH2gf42Cl. М.в. ,866. Найдено,%: С 70,7; Н 8,3; N 9,; С1 11,6. Пример . Хлоргидрат 3-Cl-этил 112,3,6-тетрагидропиридин-4-ил 1Н- 1Ндол. Стади -А: 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ) 1Н-индол. Подвергают взаимодействию при 30-35fC в течение 5 ч и в инертной атмосфере 9,91 г 3-(1,2,3,6-1етрагид ропиридин- -ил) 1Н-индола с 10,6 г карбоната натри , 150 мл диметилформамида и и,5 мл этилбромида, а затем реакционную массу выливают ;в 1,5 л воды и продукт осаждаетс . Смесь перемешивают 1 ч, отфильтровывают, про мывают осадок водой и сушат одну ноч в сушильном шкафу при в вакууме в присутствии обезвоживающего средст ва,, . , Таким путем получают 8,95 г сырого целевого продукта, плав щегос при , которые заново раствор ют в fOO мл эт1«1ового эфира уксусной кислоты при нагревании с обратным холодильником, раствор отфильтровывают в гор чем виде, концентрируют до 250 W1, кристаллизуют, выдерживают 1 м, отфильтровывают кристаллы, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и получают 6,28 г желтыХ ;кристаллов, плав щихс при . Маточные растворы концентрируют до одной трети и получают еще 1,76г целевого продукта кристаллизацией, т.е. общий выход 8,ОА г. Стади Б: Хлоргидрат 3(1-этил 1,2;3 6-тетрагидропиридин- -ил) 1Н-индола . 8,ОА г полученного в стадии А продукта ввод т в суспензию в 80 мл этанола, охлаждают, прибавл ют до кислотного рН этанольный раствор сол ной кислоты и даютосадитьс . По истечении 1 ч 30 мин кристаллы отфильтровывают , промываютЭтанолом, сушат при комнатной температуре в вакууме, получают 8,67 г целевого сы рого хлоргидра.та, который очищают пе 2 рекристаллизацией в два приема в этаноле и получают 6,21 г чистого целевого продукта, плав щегос при 232233°С . Вычислено,: С 69,2; Н 7,б5; С1 12,81; N 10,12. С Н CIN. М.в. 262,789. Найдено,: С 69,5; Н 7,7; С1 12,8; N 9,9. П Риме р 5. Хлоргидрат 3-(1-изопропил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил ) 1Н-индрла. Стади А: 3-С1 метилэтил 1,2,3,6-тетрагидропиридин- -ил ) Ж-индол. В инертной атмосфере перемешивают 5 г 3-(1.2,3fб-тетрагидропиридин- -ил ) 1Н-индола, 50 мл диметилформамида , 5,25 г карбоната натри и 2,7мл,прибавленные по капле,йодисто-. го изопропила, по истечении 20 ч смесь выливают в tOO мл воды, перемешивают 30 мин, кристаллизуют, кристаллы отсасывают, промывают, сушат при в вакууме и получают 5,8 ;г целевого продукта, плав щегос при 178°С. Стади Б: Хлоргидрат 3-(1 метилэтил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-«-ил) 1Н-индола. В 150 мл изопропана в. гор чем виде раствор ют полученный в стадии А продукт, прибавл ют по капл м раствор газообразного НС1 в изопропаноле до кислотного рН, кристаллизуют, охлаждают одну ночь, кристаллы отсасывают, промывают изопропанол, сушат в ва-/ кууме и.получают 6 г целевого продукта , плав щегос при 260°С. Анализ (после перекристаллизации в этаноле). Вычислено,: С 69, Н 7,65; С1 12,81; N 10,12. М.в. 276,821. Найдено,: С 69,2; Н 7,9; С1 12,7; N10,1. П р и м е р 6. Хлоргидрат 6-метокси 3-С1 ПРОпил-1,2,3,6-тетрагидропиридин- -илЗ 1Н-индола. Стади А: 6-метокси 3 1 пропил 1,2,3,6 -тетрагидропиридин- -ил) 1Н- , -индол. В инертной атмосфере перемешивают. 10 г 6-метокси 3-С1,2,3,6-тетрагидропиридин- -ил ) 1Н-индола, 9,28 г карбоната натри и 8,93 г иодида пропила в 200 мл диметилформамида, по истечении 5 м смесь выливают в 1,5 л воды, Кристаллизуют, перемешивают 1 ч, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают водой, сушат в вакууме при 50 С в присутствии обезвоживающего средства и получают г целевого продукта, плав щегос при 219-220 С. Стади Б: хлоргидрат 6-метокси 3(1-пропил 1,2,3,6-Летрагидропириди -i-ил) 1Н-индола. 7,3 г полученного в предыдущей стадии продукта суспендируют в 105мл этанола, охлаждают, прибавл ют 7,5мл насыденного раствора газообразной со л ной кислоты в этаноле до кислотного рН, перемешивают 1 ч 30 мин при кристаллы фильтруют в вакууме промывают этанолом, сушат в вакууме при , получают 8,25 г сыррго про дукта, который после перекристаллиза ции из вЬды дает 6,2 г чистого целев го продукта, плав щегос при выше . Вычислено,%: С 66, Н 7,55; С1 11, N 9,12. М.в. 30.6,8АЗ. ClNi. Найде.но,%: С 66,2; Н 7,7; С1 N 9,0. Исходный 6-метокси 3(1,2,3,6-тeтpaги poпиpидин- -ил ) 1Н-ИНДОЛ МО ) ет быть получен следующим образом. С обратным холодильником и в ат-, мосфере азота нагревают в течение 8 ч 30,20 г 6-метокси 1Н-индоЛа с 1,75 г гидрата хлоргидрата «-пипери дона в 205 мл 2 н.метанолового раствора едкого кали, а затем смесь перемешивают одну ночь при комнатной температуре, медленно разбавл ют водой до 1,2 л, кристаллизируют, перемешивают 30 мин, кристаллы фильтруют тщательно промывают водой, сушат и получают 23,05 г целевого продукта плав щегос пр 193-19 С. П р и м е р 7. Хлоргидрат 3-tl- (2-фениЛэтил)i,2,3,б-тетрагидропири дин-«-ил 1Н-индола. Стади А: 3-р-С2-фенилэтил) t ,2,3,6-тетрагидропиридин-|-ил Ш-индол . При в течение ч перемешивают 6,9 г 3-(1,2,3,6-тeтpaгидpoпиp дин-Vил) 1Н-индола, растворенного в 105мл диметилформамида,с7,|2г карбо ната натри и 5,95 мл фенилэтилбромида, затем смесь выливают при перемешивании в 1 л лед ной воды, кристаллизуют, перемешивают 2 ч, кристаллы отфильтровы , рают, промывают водой, сушат одну ночь в вакууме в присутствии обезвоживающего средства, получают tO,23 г желтого продукта, плав щегос при 11,7 1210 203°С, который очищают кристаллизацией из этанола и собирают 7,33 г целевого продукта, плав щегос при 206-207 С. Стади Б: хлоргидрат (2-фенил этил) 1 ,2,3,6-тетрагидропиридин- -ил2 1Н-индола. 8,2 г полученного в стадии А продукта суспендируют в 85 см лед ного этанола, При перемешивании прибавл ют сол ную кислоту в растворе в этаноле до рН кислоты, смесь.перемешивают один час,, отфильтровывают, промывают этанолом, перекристаллизуют из метанола и получают в два приема 6,99 f целевого чистого продукта, плав щегос при . Вычислено,%: С 7, Н 6, С1 8,26; N 10,. GI Н 2,,C1N-i. М.в. 333,888. Найдено,: С 7,; Н 6,9; С1 7,9; N 10,7. П р и м е р 8. Хлоргидрат -(2-пропенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин- -ил 1Н-индола.. Стади А: 3-11-С2-пропенил)1,2,3.6-тетрагидропиридин-А-ил 1Н-иидЬл. Перемешивают в течение 1 ч при 32°С раствор 13,86 г 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-А-ил ) 1Н-индола в 210 мл диметилформамида с 1t,8A г карбоната натри и 7,3 мл дважды перегнанного в инертной атмосфере anr.i либромида, смесь выливают в 2 л воды , осаждают, фильтруют кристаллы после еще 1 ч перемешивани , промывают , сушат в вакууме в присутствии обезвоживающего средства, собирают 16,61 г светлр-желтого продукта, плав щегос при 177-179 0, который очищают перекристаллизацией в этиловом эфире уксусной кислоты, и получают в три приема 9,72 г целевого продукта , плав щегос при 177179 Стади Б: хлоргидрат (2-nponer мил) 1,2,3,6-тетрагидропиридин- -ил I 1Н-индола. 8,79 г полученного в стадии А продукта суспендируют в 85 мл лед ного этанола, прибавл ют дб кислотного рН Насыщенный раствор сол ной кислоты в этаноле, смесь перемешивают 1 ч при , фильтруют, промывают этанолом , сушат в вакууме при , получают г кристаллического продукта, которьй перекристаллизованный из этанола дает 7,5 г целевого, чистого хлоргидрата, плав щегос при 177 1784 и при 217-218 0. . 1193681212 ВычисленоД: С 69,93; Н 6,96;с 10,92 г карбоната натри и 5 мл N 10,19; С1 12,90.бромэтана, а затем медленно прибавл C H pNjCl . М.в. 27+,8,ют 350 мл дистилированной воды, выпавНайдено , С 69,7; Н 7,1; N 9,9;ший осадок, перемешивают 1 ч 30 мин, С1 13,0.5выдерживают ночь, кристаллы фильтруП р и м е .р 9- Хлоргидрат 5-хлор-ют в вакууме, промывают три раза в6-3- (1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропири-дои и один раз с 25 мл 50%-ного воднодин- -ил ) 1Н-индола.го раствора этанола, сушат в присутстСтади А: 5 хлор-3(1 пропил-вии обезвоживающего средства, получа-1 ,2,3,6-тетрагидропиридинг -ил)юют 9, г желтого целевого продукта, 1Н-ИНДОЛ.плав щегос при 208-21О С, который При комнатной температуре в инерт-перекристаллизовывают два раза в этаной атмосфере перемешивают в течениеноле и собирают 7,87 г целевого про5ч 9,28 г растворенного в млдукта. диметилформамида 5-хлор 3-(1,2,3,6- is Стади Б: хлоргидрат 5-хлор 3-(1-тетрагидропиридин- -ил ) 1Н-индола-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин- -ил) с 8,8 г карбоната натри и ,б7 мл1Н-индола. пропилибдида, смесь выливают при7,8 г полученного в стадии А проперемешивании в 1,4 л воды, кристалли-дукта Суспендируют в40 мл этанола, зуют кристаллы, фильтруют, промывают 20охлаждают до , прибавл ют до рН водой, сушат в вакууме в присутствии1 этанольный раствор НСЕ . Продукт обезвоживающего средства, очищают . осаждаетс , его перемешивают 30 мин перекристаллизацией из этанола и по-при , оставл ют при этой темпералучают 6,95 г целевого продукта, пла-туре 1 ч, фильтруют, промывают лед в щегос при 229-230С.25ным этанолом, сушат в вакууме при Стади Б: хлоргидрат 5-хлор 3-(1-50С, собирают 7,3 г целевого про-пропил-1 ,2,3,6-тетрагидропиридин-дукта, плав щегос при 225°С, кото-t-ил ) 1Н-индола.. рый подвергают перекристаллизации в 6,95 г Полученного в стадии А про-лед ном этаноле, и получают 5,9 г дукта суспендируют в 105 мл этанола, j чистого целевого продукта, плав щеохлаждают , прибавл ют до кислотногогос при . рН насыщенный эталонный раствор НС6,Вычислено,: С 60,61; Н 6,1; перемешивают 2ч 30 мин при , крис-С1 23,85; N 9,2, таллы фильтруют, промывают этанолом C E Cl Nz- М.в. 297,239сушат в сушильном шкафу, собираютНайдено,: С 60,if; Н 6,1; С1 23,6; 7,566 г сырого продукта, который пе-N 9,3рекристаллизовывают из этанола и по-П р и м е р 11. Хлоргидрат лучают 5, г светло-желтого кристал-3- l-(циклспропилметил) 1,2,3,6-тетлов1целевого продукта, плав щегос рагидропиридин- -ил 1Н-индола. при ..Стади А: 5-хлор 3 11-СциклопроВычислено ,; С 61, Н 6,47;пилметил) 1,2, 3,6-тетрагидропиридин01 22,78; N 8,99- -it-ил 1Н-индол. CffcHjoCliN : М.в. 311,256.К раствору 12,5 г 5-хлор-ЗНайдено ,: С 61,6; Н 6,5; С1 22,7;-(1 ,2,3,6-твтрагидропиридин- -ил) 1НN 8,8.-индола в 120 мл безводного диметил- ; Исходный 5-хлор 3-(1,2,3,6-тетра-формамида прибавл ют 11,5 г карбонагидропиридин- -ил ) 1Н-ИНДОЛ можетта натри и 6,5 мл хлорметилциклопробыть получен по известному способу.пана, смесь перемешивают 2k ч при П р и м е р.10. Хлоргидрат 5-хлор-70 С в инертном газе, охлаждают до 3-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидр6пиридин-30 С, прибавл ют 300 мл воды (дистил- -ил ) 1Н-индола. . °лированной), при перемешивании охлажСтади А: 5-хлор 3-(1-этил-,да при помощи бани с лед ной, водой. -1,2,3,6-твтерагидропиридин-4-ил)Выпавший осадок перемешивают 5 мин, 1Н-ИНДОЛ.вьиерживают 15 мин, кристаллы фильтПри комнатной температуре в инерт-руют в вакууме, промывают раза ной ат осфере перемешивают в течение дисталлированной водой, 20 мл 50%-ного 6ч 30 мин 12 г 5-хлор-3-(1,2,3,6-тет-водного раствора этанола, сушат в варагидропиридин- -ил ) 1Н-индола вкууме при 50°С в присутствии обезво120 мл безводного диметилформамидаживающего средства, собирают 13,5 г 13 сырого продукта, который заново раст вор ют, нагрева с обратным холодиль ником в 350 мл этанола, фильтруют, концентрируют до 300 мл, кристаллизируют при комнатной температуре, за тем оставл ют 1 ч 30 мин в холодильном шкафу, фильтруют под вакуумом, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают г целевого продукта, плав щегос при . Стади Б: Хлоргидрат 5-хлор -(циклопропилметил)-1,2,3,6-тетрагид ропиридин7 -илЗ 1Н-индола. К суспензии г полученного в предыдущей стадии продукта в 80 мл охлажденного на бане с лед ной водой этанола, прибавл ют этанольный растт вор нее до рН 1, перемешивают 1 ч, полученный осадок отстаивают 15 мин, кристаллы фильтруют в вакууме, промывают этанолом, сушат под уменьшенным давлением,перекристаллизуют из этанола и получают 6,9 г чистого целевого хлоргидрата, плав щегос при 2Ц2-2ЦЦ С.. Вычислено,: С 63,.16; Н 6,23; С1 21,93;, N 8,66. 323,268, Найдено,: С 63,3; Н 6,2; С1 22,2 N 8,6. П р и м 6 р 12. Хлоргидрат 6-метокси 2-метил-З-И-пропил 1,2,3,6-тетрагидропиридин-А-ил ) 1Н-индола. Стади А: 6-метокси 2-метил-З-(1-пропил 1,2,3,6-тeтpaгидpюпиpидин- -ил ) 1Н-ИНДОЛ. В атмосфере азота при смешит вают 10,3 г хлоргидрита 6-метокси 2-метил-З-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-t-ил ) 1 Н-индала с 11, г карбоната натри , 103 мл диметилформамида и t,82 мл 1 пропилиодида, по истечении k ч 30 мин реакционную смесь вылива- ют при перемешивании в воду, экстрагируют полученную смолу этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, а затем соленой водой, сушат, упаривают досуха, 10,1 т полученной смолы разбавл ют 50 мл этанола, кристаллизуют таким образом продукт, перемешивают 5 мин при комнатной темпе ратуре, охлаждают 30 мин при перемешивании , оставл ют в покое 30 мин. кристаллы отсасывают, промывают этач НОЛОМ и эфиром и получают 7,8 г основанир целевого продукта, плав щегос при 90-95 С. 12It Стади Б: хлоргидрат Зметокси-2-метил-3- (1-пропил-1,2,3,6-тетрагцдропиридин- -игО 1Н-индола. 9J г основани , полученного в предыдущей стадии, раствор ют в 70мл изопропанола, раствор фильтруют, охлаждают , прибавл ют насыценный сухим НС& изопропанол, выпавшие кристаллы перемешивают 30 мин, дают отсто тьс 30 мин, отсасывают в вакууме при комнатной температуре, промывают изопропаНОЛОМ , собирают 8,73 г целевого хлоргидрата, плав щегос выше 260 d очищают перекристаллизацией в мета ноле и получают Ц,Ц г целевого чистого продукта, плав щегос при 275С. Вычислено,: С 67,37; Н 7,85; С1 11,00; N 8,73. QgH g ClNjO. М.в. 320,87. Найдено,; С 67,2; Н 8,00; С1 11,00; N 8,6. Хлоргидрат 6-метокси-2-метил-3 (1,2,3,6 тетрагидропирцдиц- -ил) 1Н-индола может быть получен следующим образом. При в инертной атмосфере перемешивают 2 г 6-мeтoкcи-2-мeтил-1H-индола с г гидрата хлоргидрата 4-пиг еридона в40мл укЬусной кислоты.По истет) чении 1 ч ЗОмин смесь охлаждают,выливают на 150 г льда и 80 мл чистого гидрата окиси аммони в 22 Бе, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты , промывают водой, сушат над сернокислым магнием, перегон ют досуха в вакууме, полученный остаток помещают в этиловый эфир уксусной кислоты , нагревают до кипени , охлаждают, И.выпавшие кристаллы промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат в вакууме .и получают 2,5 г сырого продукта. Получение хлоргидрата. Полученный продукт раствор ют в 50 мл гор чего изопропанола, охлаждают , прибавл ют по капл м раствор ra-i зообразного НИ в изопропаноле до кислотного рН, бросают затравку дл кристаллизации . По истечении одной ночи кристаллы промывают изопропанолом, сушат в вакууме и получают 2,25 г целевого продукта, плав щегос при . Вычислено,%: С 6k,S2; Н 6,87; 01 12,72; N 10,05. Найдено,: О 6,5; Н 7,0; С1 13,0; N 9,. Предхюженные соединени: или их соли с кислотами обладают противодепрессивным и нейролеИТическим свойствани а также противорвотным действием . Формула изобретени 9368 , атома углерода, если Х - бензил, то/по крайней из Заместителей R, R или R не вл етс водородом , или их солей с кислотами, о т л и - . чающийс тем, что соединение общей формулы t