HU180517B

HU180517B - Process for preparing new derivatives of tetrahydropiridinyl-indole

Info

Publication number: HU180517B
Application number: HU79RO1008A
Authority: HU
Inventors: Lucien Nedelic; Jacques Guillame; Claude Dumont
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1978-01-16
Filing date: 1979-01-15
Publication date: 1983-03-28
Also published as: IE48366B1; ATA29079A; ZA79154B; FR2421899A1; ES476786A1; AU519534B2; AT367418B; DK148477B; IE790064L; JPS6340792B2; PT69071A; SU936812A3; US4278677A; EP0003199A3; AU4338379A; EP0003199A2; DK15279A; EP0003199B1; CA1115277A; DK148477C

Description

A találmány tárgya eljárás az (I') általános képletű új tetrahidropiridinil-indol-származékok, illetőleg azok ásványi és szerves savakkal képzett addiciós sóinak előállítására, amelyben

R' jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 í szénatomszámú alkoxicsoport,

Rj és R₃ jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és

X' jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 4-7 1 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkenilcsoport vagy fenil-( 1-4 szénatomszámú) alkilcsoport. Továbbá, ha X' jelentése metilesoport, az R', R, és R_a szubsztituensek közül legalább az egyik egynél több szénatom- 1 számú csoport, és ha X' jelentése benzilcsoport, az R', R, és R_a szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogénatomtól különbözik.

A találmány különösen olyan (I) általános képletű új tetrahidropiridinil-indol-származékok, ille- í tőleg azok ásványi és szerves savakkal képzett savaddiciós sóinak az előállítására vonatkozik, amelyben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, 2

R_a és R_a jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és

X jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport. Továbbá, ha X jelentése metilesoport, az R, R, 3 ol-származékok előállítására és R₂ szubsztituensek közül legalább az egyik egynél több szónatomszámú csoport.

Az (I) és (I') általános képletű vegyületekben valamint a további vegyületekben is, az R és R' szubsztituensek az indol 5 vagy 6 helyzetű szénatomján helyezkedhetnek el. Az 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport lehet például metoxi- etoxi- vagy propiloxicsoport. A halogénatom lehet például klór-, bróm- vagy fluoratom. Az 1-3 szénatomszámú alkilcsoport lehet metil-, etil- vagy propilcsoport, a 4-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport lehet többek között metil-ciklopropilcsoport, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, a 2-5 szénatomszámú alkenilcsoportra példaként megemlítjük a vinil-, allil-, buten-2-il- vagy penten-2-il csoportokat. Az aralkilcsoport lehet például henzil- vagy fenetilcsoport, az 1-6 szénatomszámú alkilcsoport pedig lehet metil-, etil-, propil-. izopropil-, butil-, izf biitil-, pentil- vagy izopentilcsoport. Az ásványi vagy szerves savakkal képzett sók lehetnek például a sósavval, a hidrogén-bromiddal, a hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecotsavval, hangyasavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxil és aszpartilsazval, alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsavval és arilszulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval képzett sók.

A tetrahidropiridinil-indolnak a találmány szerinti eljárással előállított új származékai közül külö.

nősen azokat az (I') általános képletü vegyületeket és azok ásványi vagy szerves savakkal képzett sóit említjük meg, amelyekben R' jelentése halogénatom, R_x és R_a jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X' jelentése 2-6 szénatomszámú alkilcsoport. Az utóbbiakra jellemző példaként azokat említjük, amelyekben R' jelentése klóratom, az 5-ös pozícióban lévő R^ és R₂ jelentése hidrogénatom és X' jelentése 2-6 szénatomszámú alkilcsoport.

A tetrahidropiridinil-indolnak a találmány szerinti eljárással készített új származékai közül megemlítjük az (I) általános képletü vegyületeket, valamint azok ásványi és szerves savakkal képzett savaddiciós sóit is, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R_L és R₂ jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, hidrogénatom vagy metilcsoport és X jelentése valamely 2-6 szénatomszámú alkilcsoport.

Ez utóbbiak közül különösen fontosak azok az (I) általános képletü tetrahidropiridinil-indol származékok, valamint azok ásványi és szerves savakkal képzett sói, amelyekben R jelentése 5-03 pozícióban elhelyezkedő hidrogénatom vagy metoxicsoport, R, és R_a jelentése hidrogénatom, és X jelentése 2-6 szénatomszámú alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárással készített termékek közül különösen előnyösek azok, amelyeket a későbbiekben felsorolt példák szerint állítottunk elő, valamint a következők:

a 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridja, az 5-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol semleges fumarátja, a 3-(l-pentil 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -IH-indol hidrokloridja és az 5-klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoI hidrokloridja.

Az (I') általános képletü vegyületeket, valamint azok sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II') általános képletü vegyületet, amelyben R', R, és R_a jelentései a fentiek, valamely Hal-X' általános képletü halogeniddel reagáltatjuk, amelyben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, X' jelentése pedig a fenti, és a kapott (I') általános képletü vegyületet izoláljuk, majd adot^ esetben valamely savval kezelve sóvá alakítjuk.

A találmány tárgya különösen a már definiált (I) általános képletü vegyületek előállítása egy olyan (II) általános képletü vegyületből, amelyben R, R₁ és R_a jelentése a fenti, melyet egy Hal—X általános képletü alkil-halogeniddel reagáltatunk, amelyben Hal és X jelentése a fenti, és a kapott (I) általános képletü vegyületet izoláljuk, illetőleg adott esetben valamely savval sóvá alakítunk.

A (II), illetőleg a (II') általános képletü vegyüle* teknek az alkil-halogeniddel történő reakcióját a találmány szerint célszerűen valamely szerves oldószerben például acetonban, ezüst-oxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében végezzük. A reakciót trimetilaminban is végezhetjük hexametapol jelenlétében.

Az (I) vagy (I') általános képletü származékok bázikus sajátságokkal rendelkeznek. E származékok savaddíciós sóit előnyösen úgy készíthetjük el, hogy ezeket sztöchiometrikus arányban valamely ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk.

A találmány szerinti eljárással készített termékek nagyon érdekes farmakológiai sajátságokkal rendel5 keznek: ezek közül különösen az antidepresszív, a neuroleptikus és az anti-emetikus hatások fontosak.

Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben illusztráljuk.

Ezek a sajátságok indokolják a tetrahidropiridinil-indolnak, valamint sóinak gyógyászati készítményekben való alkalmazását.

A gyógyszerhatóanyagként használt vegyületek közül elsősorban a tetrahidropiridinil-indol olyan 15 (I') általános képletü új származékait, illetőleg azok gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóit említjük meg, amelyekben R' jelentése halogénatom, R, és R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X' 20 jelentése 2-6 szénatomszámú alkilcsoport. Az (I') általános képletü vegyületeknek különösen azok a származékai fontosak, amelyekben R' jelentése 5-ös pozícióban lévő klóratom, R, és R_a jelentése pedig hidrogénatom és X' jelentése 2-6 szénatomszámú 25 alkilcsoport.

A találmány szerint előállított gyógyszerhatóanyagként használt vegyületek közül megemlítjük továbbá a tetrahidropiridinil-indol olyan (I) általános képletü új származékait, valamint azok gyó30 gyászatilag elfogadható ásványi és szerves savakkal képzett sóit, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és Rj és R_a jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, hidrogénatom vagy metilcsoport és X jelentése 2-6 szénatomszá3li mú alkilcsoport.

Ez utóbbiak közül különösen azok fontosak, amelyek (I) általános képletü vegyületeket tartalmaznak, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy 5-ös pozícióban elhelyezkedő metoxicsoport, 40 Rj és R_a jelentése hidrogénatom és X jelentése

2-6 szénatomszámú alkilcsoport.

A találmány szerint előállított gyógyszerhatóanyagok közül különösen az alábbiak fontosak: a 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH45 -indol hidrokloridja, az 5-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-IH-indol semleges fumarátja, a 3-(l-pentil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 4 il)-lH-indol hidrokloridja és

5C az 5-klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridja.

Ezeket a gyógyszerhatóanyagokat például pszichés, valamint viselkedésbeli rendellenességek, továbbá bármilyen okból eredő hányás és émelygés 55 kezelésére használhatjuk.

A szokásos adagja az alkalmazott termék, a kezelt személy és a panasz jellegétől függően 5 mg— 200 mg között lehetséges naponta, orális adagolásnál.

A gyógyászati készítményekben, a találmány szerint előállított tetrahidropiridinil-indol-származékait, illetve ezeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóit keverhetjük a digesztív vagy parenterális adagolásnál szokásos 65 gyógyászati hordozókkal.

180 517

Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek például szilárd anyagok vagy folyadékok éf forgalomba hozhatók az emberi gyógyászatban jelenleg használt bármilyen formában, mint például csupasz vagy cukor-bevonatú tabletták, zselatin kapszulák, kapszulák, granulumok, végbélkúpok vagy injektálható készítmények. Ezeket a szokásos módon készítjük el. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos excipiensekkel keverhetjük, mint például talkum, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vízoldható vagy nem vízoldható vehikulumok, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, nedvesítő- diszpergáló- vagy emulgeálószerek és/vagy konzerváló anyagok.

A találmány szerinti eljárásban felhasznált (II) vagy (II') általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely (IV) vagy (IV') általános képletű vegyületet, amelyben R', R₄ és R₂ jelentése a fenti, 4-piperidon-hidrokloriddal reagáltatunk ecetsavas közegben, valamely erős sav jelenlétében vagy anélkül, illetőleg lúgos közegben, különösen metanolos kálium-hidroxid jelenlétében. Ha R_x jelentése alkilcsoport, a reakciót célszerű savas közegben végrehajtani.

Az eljárásra vonatkozó példákat a későbbiekben közlünk.

Ezen származékok némelyikének előállítására vonatkozó eljárást találunk a 2 362 628 számú közzétett francia szabadalmi bejelentésben.

A továbbiakban példákat közlünk a találmány szerinti eljárás bemutatására, melyek azonban nem jelentenek korlátozást annak érvényességi körére.

1. példa

5-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-

-4-il)-lH-indol semleges fumarátjának előállítása A lépés: 5-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) - ΙΗ-indol előállítása.

ml trietil-amint, 6 ml hexametil-foszfortriamidot és 3 ml propil-jodidot tartalmazó oldatban 6 g

5-metoxi-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót fél óráig 80 °C-on tartjuk, majd 0,5 ml további propil-jodidot adunk hozzá és még 30 percig 80 °C-on tartjuk. Ezután lehűtjük és 10 ml vizet és 20 ml metanolt adunk hozzá. Metilén-kloriddal eluáljuk és dekantáljuk. Az amino frakciókat normál sósavval extraháljuk, majd a savas fázist nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk és szárítjuk. Az így kapott 6 g terméket 5 ml metanolban oldjuk, a képződött kristályokat leszűrjük, etil-acetáttal öblítjük őket és szárítjuk. A kívánt anyagot kapjuk, melynek olvadáspontja 164 °C.

B lépés: 5-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol semleges fumarátjának előállítása.

Az A lépés szerint készített termék 3,1 g-ját feloldjuk 15 ml metanolban. A kapott oldatot egy 15 ml metanolt és 0,68 g fumársavat tartalmazó oldatba öntjük. A metanolt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és 20 ml izopropanolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután leszűrjük, izopropanollal öblítjük és megszárítjuk. 3,5 g nyers terméket kapunk, melyet átkristályosítással tisztítunk. így 2,13 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 200 °C.

Analízis: Ο,,,Η.^Ν,Ο,; = 656,836 számított: C% 69,49, H% 7,37, N% 8,53 talált: 69,7 7,7, 8,6.

A kiindulási anyagként felhasznált 5-metoxi-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt a következőképpen állíthatjuk elő.

240 ml ecetsavban 100 °C-on feloldunk 12,6 g

5-metoxi-indolt, 44 g 4-piperidon-hidroklorid monohidrátot adunk hozzá és a hőmérsékletet további 30 percig 100 °C-on tartjuk.

Lehűlés után az elegyet jeges vízre öntjük, amelyhez előzőleg 400 ml tömény ammóniát adtunk. Etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist sós vízzel mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 20 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és 7:2:1 arányú kloroform-, metanol-, trietil-amin eleggyel eluáljuk.

Gyanta formájában 5,26 g 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -lH-indolt kapunk.

2. példa

3-(l-propil-l,2,3,6-tetradihropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása.

ml acetonban feloldunk 4,5 g 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt. Az oldathoz 3,15 g ezüst-oxidot és 2,25 ml propil-jodidot adunk. Az elegyet 3 óráig 250 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, megszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk 6:3:í arányú kloroform-, aceton-, trietil-amin eleggyel eluáljuk. A frakciókat ledesztilláljuk és 200 ml etil-acetátban újra feloldva visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Ezután az elegyet leszűrjük és 150 ml-re betöményítjük. 20 °C-ra lehűtve megindítjuk a kristályosodást és másnapig fagyasztjuk. 3,9 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 210 °C.

B lépés: 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása.

Az A lépésben kapott termék 3,9 g-ját 250 ml izopropanolban feloldjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve, és cseppenként izopropanolban oldott gázalakú sósavat adunk hozzá addig, míg a pH savanyú nem lesz. Az elegyet 2 óráig fagyasztjuk, vákuumban leszűrjük, izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott 4,15 g nyers terméket átkristályosítással tisztítjuk. így 3,55 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 230—232 “0 között van.

Analízis: C₁₆H₂₀N_aHCI = 276,821 számított: C% 69,42, H% 7,65, Cl% 12,81, N% 10,12;

talált: 69,5, 7,7, 12,8, 9,9

A kiindulásnál felhasznált 3-(1,2,3,6-ettrahidro piridin-4-il)-lH-indol előállítása az alábbiak szerin' történik.

200 ml ecetsavban 10 g indolt oldunk, és az olda tót N₂ atmoszféra alatt 95—100 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 50 ml normál foszforsav oldato': és 39,3 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrátoi adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig 100 °C-on tartjuk, lehűtjük, majd jégre öntjük, amelyhez előzőleg 350 ml tömény ammóniát adtunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 14,7 g nyers terméket nitrogéi atmoszféra alatt 75 ml metanollal pasztává alakítjuk. Vákuum alatt szűrjük és metanollal, majc éterrel öblítjük. 1,42 g 3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt kapunk. (Olvadáspont 185—186 °C).

Az anyalúgot bepároljuk és a kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen. 6:3:1 arányú kloroform-, metanol-, trietil-amin eleggyel elu áljuk. 4,55 g 0,15 Rf-ü terméket kapunk, melyet éterrel pasztává alakítunk. Végül 4,295 g 3-(1,2,3,6 -tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt kapunk, azaz az első kitermeléssel együtt 5,715 g-ot. A kapott terméket izopropanolban történő melegítéssel és hűtéssel tisztítva 3,56 g 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin -4-il)-lH-indolt kapunk. Olvadáspont 190—191 °C.

3. példa

3-(l-pcntil) 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 3-(l-pentil l,2,3,6-tetrahidropiridin-4 il-)-ΙΗ-indol előállítása g 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol’ 100 ml acetonban oldunk és 5,18 g ezüst-oxidot, majd 20 ml pentil-jodidot adunk hozzá.

Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük, majd 2,5 ml pentil-jodidot adunk hozzá és a keverést további 1 óráig folytatjuk.

A reakcióelegyet leszűrjük, metilén-klorid és metanol 1:1 arányú elegyével mossuk és csökkentet nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapót. nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk és 7:2:1 arányú kloroform-, metanol és trietil-amin eleggyel eluáljuk. Az eluálószer eltávolítása után a száraz extraktumot 250 ml etanolban újra feloldjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve, leszűrjük és 0—5 °C-on kristályosodni hagyjuk. Végül 7,9 g kívánt terméket kapunk, mélynél; olvadáspontja kb. 180 °C.

B lépés: 3-(l-pentil-l,2,3,6-tetrahidripiridin-4-il)-ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása.

Az A lépésben kapott termék 7,9 g-ját 100 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk, majd 0—5 °C közötti hőmérsékleten 30 ml sósavval telített etanolt adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 40— 50 °C-on szárítjuk. A kívánt hidroklorid 8,45 g-já: kapjuk sárga termék formájában, melynek olvadáspontja 210 °C és 240 °C között van. Analízis: C₁₈H₂₅N„C1 = 304,866 számított: C% 70,9, H% 8,3, N% 9,2, Cl 11,6; talált: 70,7, 8,3, 9,2, 11,6.

4. példa

3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-ΙΗ-indol előállítása.

9,91 g 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-mdolt semleges atmoszférában, 30—35 °C-on 10,6 g nátriumkarbonáttal, 150 ml dimetil-formamiddal és

3.5 ml etil-bromiddal elegyítünk, majd 5 óra múlva

1.5 liter vízbe öntve a terméket kicsapjuk. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd leszűrjük, a csapadékot vízzel öblítjük és egy éjszakán át 70 °C-on vákuumban szárítjuk valamely vízelvonószer jelenlétében.

Az így kapott 8,95 g nyers terméket, melynek olvadáspontja 205 °C, 400 ml etil-acetátban újra feloldjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve, majd melegítés közben leszűrjük, 250 ml-re betöményítjük, egy óráig kristályosodni hagyjuk, leszűrjük és a szürletet etil-acetáttal mossuk. 6,28 g sárga kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 205 °C.

Az anyalúgot egy harmadrészére bepároljuk, és így további 1,76 g kívánt terméket kapunk, azaz összesen 8,04 g-ot.

B lépés: 3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása.

Az A lépésben kapott termék 8,04 g-ját 80 ml etanolban szuszpendáljuk, majd lehűtve, etanolban oldott sósav hozzáadásával a terméket kicsapjuk. Másfél óra múlva leszűrjük, etanollal öblítjük, szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Az így kapott 8,67 g nyers hidrokloridot etanolból történő kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. így 6,31 g tiszta kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 232—233 °C.

Analízis: C₁₅H₁₉C1N₂ = 262,789 számított: C% 69,42, H% 7,65, Cl%12,81, N%10,12 talált: 69,5 7,7, 12,8, 9,9.

5. példa

3-(l-metil-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 3-(l-metil-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-lH-indol előállítása.

Iners atmoszférában 5 g 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH indolt 50 ml dimetil-formamidot, 5,25 g nátrium-karbonátot és 2,7 ml 2-jód-propánt 20 óráig keverünk, majd cseppenként 400 ml vízbe öntjük. További 30 perc keverés után kristályosodni hagyjuk, majd vákuumban leszűrjük, mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 5,8 g keresett terméket kapunk, melynek olvadáspontja 178 °C.

B lépés: 3-(l-metil-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása.

150 ml izopropanolban melegítés közben feloldjuk az A lépésben kapott terméket, izopropilban oldott vízmentes sósavat adunk hozzá cseppenként, míg a pH-ja savas lesz. A reakcióelegyet egy éjsza kán át fagyasztva kikristályosítjuk, vákuumban leszűrjük, izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 6 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 260 °G.

Analízis: (etanolból történt átkristályosítás után) C_1GH₂₁C1N₂ = 276,821 számított:

C% 69,42, H% 7,65, Cl%12,81, N% 10,12; talált: 69,2 7,9, 12,7, 10,1.

6. példa

6-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6,-tetrahidropiridin-

-4-il) -ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 6-metoxi-3-(l-propil-I,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-ΙΗ-indol előállítása.

200 ml dimetil-formamidban oldott 10 g 6metoxi-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt, 9,28 g nátrium-karbonátot és 8,93 g propil-jodidot 5 órán át keverünk, majd az elegyet másfél liter vízbe öntjük. Kristályosodás után 1 óráig keverjük, vákuumban leszűrjük, vízzel öblítjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk valamely vízelvonószer jejelenlétében. 9,9 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 219—220 °C.

B lépés: 6-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása.

Az előző lépésben kapott termék 7,3 g-ját 105 ml etanolban szuszpendáljuk, lehűtjük, majd 7,5 ml etanolos telített sósavoldat hozzáadásával meg,savanyítjuk. A savas kémhatású elegyet másfél óráig keverjük 0—5 °C közötti hőmérsékleten, majd vákuumban leszűrjük, etanollal öblítjük és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 8,25 g nyers terméket vízből átkristályosítva tiszta kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja nagyobb, mint 260 °C.

Analízis: C₁₇H₂₃C1N₃O = 306,843 számított: C% 66,54, H% 7,55, Cl% 11,55, N%9,12; talált: θθ,2, 7,7, 11,7, 9,0.

A kiindulási 6-metoxi-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt a következőképpen állíthatjuk elő.

g 6-metoxi-lH-indolt, 41,75 g 4-piperidon-hidroklorid-hidrátot és 205 ml 2N metanolos kálium-hidroxidot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 óra 30 percig melegítünk, majd szobahőmérsékleten másnapig keverjük. Ezután vízzel lassan 1,2 literre hígítjuk, 30 percig tovább keverjük, leszűrjük, vízzel óvatosan öblítjük és szárítjuk. 23,05 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 193—194 °C.

7. példa

3-[l-(2-feniletil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 3-[l-(2-feniletií)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-lH-indol előállítása.

105 ml dimetilformamidban oldott 6,94 g 3-(1,2,

3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH indolt, 7,42 g nátrium-karbonátot és 5,95 ml feniletil-bromidot 45 °C-on 5 órán át keverünk, majd keverés közben 1 liter jeges vízre öntjük. A kikristályosodó anyagot óráig keverjük, leszűrjük, vízzel öblítjük, majd vákuumban valamely vízelvonószer jelenlétében másnapig szárítjuk. 10,23 g sárga, terméket kapunk, melynek olvadáspontja 203 °C. A terméket etanolból történő átkristályosítással tisztítva 7,33 g 206— 207 °C-on olvadó anyagot kapunk.

B lépés: 3-[l-(2-feniIetil)-l,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il]-lH-indol hidrokloridjának előállítása.

Az A lépésben kapott termék 8,24 g-ját 85 ml jéghideg etanolban szuszpendáljuk, majd keverés közben etanolban oldott sósavval megsavanyítjuk· További egy óráig keverjük, leszűrjük, etanollal öblítjük és metanolból átkristályosítjuk. Két részletben 6,99 g tiszta terméket kapunk, melynek olvadáspontja 280 ’C.

Analízis: C₂₁H₂₃C1N₂ = 338,888 számított:

C% 74,42, H% 6,84, Cl% 8,26, N% 10,46; talált: 74,4 6,9, 7,9, 10,7.

8. példa 3-/l-(2-propenil)-l,2,3,6,-tetrahidropiridin-4-il/ ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés:

3-(1-(2 -propenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il ] -ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása

210 ml dimetilformamidban oldott 13,86 g 3-(1,2,

3,6-tetrahidropiridin-4-il)-IH-indolt, 14,84 g nátrium-karbonátot és 7,3 ml átdesztillált allil-bromidot keverünk 32 ”C-on egy óráig iners atmoszférában, majd az egészet 2 liter vízre öntjük. A kapott csapadékot egy órányi keverés után leszűrjük, öblítjük, vákuumban valamely vízelvonószer jelenlétében szárítjuk. 16,61 g halvány sárga anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 177—179 °C között van. Ezt a terméket etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk. Három részletben 9,72 g tiszta anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 177— 179 °C.

B lépés: 3-[l-(2-propenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-lH-indol hidrokloridjának előállítása.

Az A lépésben kapott termék 8,79 g-ját 85 ml jéghideg etanolban szuszpendáljuk, majd etanolban oldott sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 1 óráig 5 °C-on keverjük, leszűrjük, a szűrletet etanollal öblítjük, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 9,36 g terméket kapunk, melyet etanolból átkristályosítva a keresett tiszta hidrokloridot kapjuk meg.

Kitermelés: 7,45 g, olvadáspont 177—178 °C és 217-218 °C.

Analízis: C₁₃H₁₉N_aCl = 274,8 számított:

C% 69,93, H% 6,96, N% 10,19, Cl% 12,90; talált: 69,7, 7,1, 9,9, 13,0.

9. példa

-klór-3-( 1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása

-511

A lépés: 5-klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása.

140 ml dimetilformamidban oldott 5-klór-3-(l,2,

3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol, 8,48 g nátriumkarbonát és 4,67 ml propil-jodid elegyét szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd keverés közben 1,4 liter vízre öntjük. A képződött kristályokat leszűrjük, vízzel öblítjük és vákuumban valamely vízelvonószer jelenlétében szárítjuk. Etanolból történő átkristályosítással tisztítva 6,95 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 229—230 °C.

B lépés: 5-klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása.

Az A lépésben kapott termék 6,95 g-ját 105 ml etanolban szuszpendáljuk, majd lehűtve sósavval telített etanollal megsavanyítjuk. További 2 óra 30 percig keverjük 0 °C-on, majd leszűrjük, s a szűrletet etanollal mossuk és kályhában szárítjuk. 7,566 g nyers terméket kapunk, melyet etanolból történő átkristályosítással tisztítunk. így 5,047 g halvány sárga kristályokat kapunk, melynek olvadáspontja 260 °C.

Analízis: C_leH₂₀Cl₂N₂ = 311,256 számított:

C% 6,74, H% 6,47, Cl% 22,78, N% 8,99; talált: 61,6, 6,5, 22,7, 8,8.

A kiindulási 5-klór-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-IH-indol előállítható a 858 101 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint is.

10. példa

5-klór-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)1H—indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 5-klór-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása.

120 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 12 g

5-klór-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -IH-indol,

10,92 g nátrium-karbonát és 5,1 ml etil-bromid elegyét iners atmoszférában 6 óra 30 percig keverjük, majd lassan 350 ml desztillált vizet adunk hozzá. A csapadék kiválása után tovább keverjük 1 óra 30 percig, majd másnapig állni hagyjuk. Vákuumban leszűrjük, vízzel háromszor, majd 25 ml 50%-os vizes etanollal egyszer pasztává alakítjuk. Ezután valamely vízelvonószer jelenlétében megszárítva 9,48 g sárga terméket kapunk, amely 208 és 210 °C között olvad. A terméket etanolból kétszer átkristályosítva 7,487 g kívánt terméket kapunk.

B lépés: 5-klór-3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása.

Az A lépésben kapott anyag 7,48 g-ját 40 ml etanolban szuszpendáljuk, 0 °C-ra hűtjük és sósavas etanollal a pH-ját 1-re állítjuk be. A kicsapódott anyagot 30 percig 0 °C-on kerevjük, 1 óráig ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni, majd leszűrjük, jéghideg etanollal mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 7,3 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 225 °C. A terméket jéghideg etanolból átkristályosítva 5,9 g tiszta anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 225 °C.

Analízis: C₁₅H₁₈C1₂N₂ = 297,239 számított:

C% 60,61, H% 6,1, Cl% 23,85, N% 9,42; talált: 60,4, 6,1, 23,6 9,3.

11. példa

5- klór-3- [1 (ciklopropil-metil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-lH-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 5-klór-3-[l-(ciklopropil-metil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-lH-indol előállítása.

120 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 5 -klór-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol,

11,5 g nátrium-karbonát és 6,5 ml klórmetil-ciklopropán elegyét 24 óráig 70 °C-on iners atmoszférában keverjük, majd 30 °C-ra hűlni hagyjuk és 300 ml desztillált vizet adunk hozzá keverés és jeges vízzel való hűtés közben. A keletkezett csapadékot további 45 percig keverjük, 15 percig állni hagyjuk, majd vákuumban leszűrjük. Desztillált vízzel háromszor mossuk, 20 ml 50%-os vizes etanollal pasztává alakítjuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk valamely vízelvonószer jelenlétében. 13,54 g nyers terméket kapunk, melyet 350 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett újra feloldunk. A oldatot leszűrjük és a szűrletet 300 ml-re betöményítjiik, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Utána 1 óra 30 percig hűtőszekrényben tároljuk. A kapott kristályokat vákuumban leszűrjük, etanollal öblítjük és vákuumban szárítjuk. 7,8 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 205 °C. B lépés: 5-klór-3-[l-(ciklopropil-metil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-lH-indol hidrokloridjának előállítása.

Az előző lépésben kapott termék 7,8 g-ját jégfürdőn lehűtött 80 ml etanolban szuszpendáljuk, majd sósavas etanollal a pH-ját 1-re beállítjuk. 1 óráig keverjük, mig krémszerű csapadék válik ki, amit 15 percig állni hagyunk, majd vákuumban leszűrjük, etanollal öblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az anyagot etanolból átkristályosítva 6,9 g tiszta hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 242— 244 °C.

Analízis: C₁₇H_2OC1₂N₂ = 323,268 számított:

C% 63,16, 11% 6,23, Cl%21,93, N% 8,66; talált: 63,3, 6,2, 22,2 8,6.

12. példa

6- metoxi-2-metil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása

A lépés: 6-metoxi-2-metil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -IH-indol előállítása.

1,3 g 6-metoxi-2-metil-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridot, 11,845 g nátrium-karbonátot, 103 ml dimetil-formamidot és 4,82 ml propil-jodidot nitrogén atmoszféra alatt, 40 °C hőmérsékleten 4 óra 30 percig keverünk, majd az elegyet keverés közben vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott gumiszerű anyagot és az extraktumot vízzel, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 10,1 g gyantát 50 ml etanollal pasztává alakítjuk és az így kikristályosított terméket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, keverés közben 30 percig hűtjük és újabb 30 percig állni hagyjuk. Ezután vákuumban leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk. A kívánt bázis 7,8 g-ját kapjuk meg, melynek olvadáspontja 90—95 °C.

B lépés: 6-metoxi-2-metil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetra-613 hidropiridin-4-i 1) -ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása.

Az előző lépés szerint előállított bázis 9,1 g-ját 70 ml izopropanolban feloldjuk, az oldatot megszűrjük és lehűtjük. Ezután sósavval telített izopropanolt adunk hozzá, miközben csapadék válik ki. Ezt további 30 psrcig keverjük, majd 30 percig állni hagyjuk. Ezután vákuumban szobahőmérsékleten leszűrjük és izopropanollal öblítjük. A kívánt hidrokloridot kapjuk, mely 260 °C felett olvad. A kapott 8,73 g terméket metanolból átkristályosítva 4,4 g tiszta anyagot kapunk, melvnek olvadáspontja 275 °C.

Analízis: C_1SH₂₅C1N₂O = 320,87 számított:

C% 67,37, H% 7,85, Cl% 11,05, N% 8,73; talált: 67,2, 8,00, 11, 8,6.

A 6-metoxi-2-metil-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridját az alábbi módon is előállíthatjuk.

ml ecetsavban oldunk 2 g 6-metoxi-2-metil-lH-indolt, 4 g 4-piperidon-hidroklorid-hidrátot, és az oldatot 100 °C-on iners atmoszférában keverjük 1 óra 30 percig. Az oldatot ezután lehűtjük, és 150 g jég és 80 ml 22 °Be tiszta ammónia oldat elegyére öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal felveszszük, melegítés közben pasztává alakítjuk, majd ismét lehűtjük. Vákuumban leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,5 g nyers terméket kapunk.

A hidroklorid előállítása

A kapott terméket 50 ml izopropanolban melegítés közben feloldjuk, izopropanolban oldott sósavgázzal megsavanyítjuk és a kristályosodást megindítjuk. Másnap vákuummal leszűrjük, izopropanollal mossuk, vákuumban szárítjuk és megkapjuk a kívánt termék 2,25 g-ját. Olvadáspont 270 °C.

Analízis: C₁₅H₁₉C1N₂O számított:

C% 64,52, H% 6,87, Cl% 12,72, N% 10,05; talált: 64,5, 7,0, 13,0 9,9.

13. példa

Gyógyászati készítmény

Tablettát sajtolunk az alábbi komponensekből: 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridja 10 mg. Gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kiegészítjük a tablettát 200 mg-ra. (A hordozók: laktóz, keményítő, talkum, magnézium észtearát).

14. példa

Gyógyászati készítmény

Tablettákat sajtolunk az alábbi komponensekből; 3-(l-etiI-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4:-iI)-lH-indol hidrokloridja, .............25 mg

Gyógyászatilag elfogadható hordozókkal a tablettát kiegészítjük 200 mg-ra. (A hodrozók: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).

15. példa

Gyógyászati készítmény

Tablettákat sajtolunk az alábbi komponensekből:

5-klór-3-(l-propiI-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridja............25 mg

Gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kiegész'tjiik a tablettát 200 mg-ra. (A hordozók: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).

16. példa

5-klór-l-mitil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetra,hidropirilin-4-il)-lH-indol-hidrokloridjának előállítása A 'epés: 5-klór-l-mⁿtil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-tl) -ΙΗ-indol elő Állítása.

6,55 g 5-klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol 40 ml dimetil-formamiddal készült olcatát keverés közben 970 mg 61,5%-os nátrium-hi lrid 25 ml dimetil-formamiddil készült old’.t ho/. adjuk, 30 percen át 50 °C-on melegítjük, lehűtjük és cseppenként 7 ml metil-jodidot adunk az elegyhez 8—10 °C-on. 2,5 óra alatt 40 ’C-ra m T'gít,jül, 16 órán át keverjük majd 500 ml desztill Ált vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatogrif ílva tisztítjuk (oldószer: ciklohej án—kloroform—trietil-amin 8:1:1 arányú elegye), újra metilén-kloridban oldjuk, szűrjük, száraz”a pároljuk csökkentett nyomáson. 4,95 g terméket kapunk.

B lipés: 5-klór-l-metil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-ΙΗ-indol hidrokloridjának előállítása.

Az előző lépésben kapott termék 5,2 g-ját 100 ml izopropanolban oldjuk, az oldat pH-ját sósavval 3— l-re állítjuk, majd lehűtjük és 16 órán át állni hagyjuk. A kristályokat elválasztjuk, mossuk és 50 C-on szárítjuk. Izopropanolból átkristályosítva 4,3? g termeket kapunk, olvadáspontja 256 °C.

Analúis: CAC1& = 325,296 számított: C% 62,77, H% 6,82, Cl% 21,80; t· Iáit: 62,7, 6,8, 21,7.

F irmakológiai vizsgálatok

A sztereotípiák potenciálása amfetaminnal. A vizsgálatokat 150—180 g súlyú hím patkányokkal végi ztük. Minden állatot külön-külön rácsos ketrecbe helyeztünk (29 X 25 X 17 cm), amelyekben kevt s faforgács volt. A kísérlet során a vizsgálandó vegyület beadása és az intraperitoneálisan adott 5 mg/kg dexamfetamin injekció között eltelt egy órás intervallumot tanulmányoztuk.

Ezután feljegyeztük az állatok viselkedését minden félórában, 5 órán keresztül Halliwell és munkatársra által javasolt jelzéseket használva (Brit. J. Pharmacol. 1964. 23 330 —350.): az állat alszik (0), felébred de mozdulatlan (1), körbefordul a ketrecben (2), szimatolja annak fedelét (3), nyalja a ketrec falát (4,) érinti a faforgácsot vagy a ketrec rácsát a fogaival (5,) harapdálja a faforgácsot vagy a ketrec rácsét (6).

A sztereotípiák intenzitását 0 és 30 közötti pontszám mai jellemeztük, ami az egy csoportban levő 5 patkány pontszámúnak összegéből adódott. Az 5 óra alatt feljegyzett pontszámok összegét számoltuk.

A vegyületeket intraperitoneális úton adagoltuk.

A vegyületeknek az az adagja, amely a pontszámok összegét 100%-al növeli az 5 órás megfigyelés alatt, az 1. példa szerinti vegy illetnél 5 mg /kg, és a

2. példa szerinti vcgyületnél 10 rag/kg.

2. Az apomorfinnal kiváltott sztereotípiák antagonizmusa.

A vizsgálatokat 5 patkányból álló csoportokkal végeztük Janssen és munkatársai által javasolt eljárás szerint (Arzneim. Forsch. 1965. 15 104—117 és 1967. 17, 841—854). Minden állatot külön-külön plexidobozba helyeztünk (20 X 10 X 10 cm; Nicolet), melynek alját vékony rétegben faforgács borította.

A tanulmányozandó vegyület intraperitoneális beadása után fél óra múlva 1,5 mg/kg dózisú apomorfin-hidrokloridot adtunk intravénásán.

Az állatokat az apomorfin beadása, után 15 perc múlva 1 percig figyeltük meg. A buccális szféra sztereotip mozgásait Boisser és Simon módszerével értékeltük (Therapie, 1970, 25, 933—949): nincs jellemző reakció (0), gyenge szaglászás, nyalás és rágás (1), intenzív szaglászás és folyamatos nyaldosás (2), folyamatos rágás (3).

A sztereotípiák intenzitását 0—15-ig terjedő pontszámmal fejeztük ki, ami az egyes csoportokhoz tartozó 5—5 patkány pontjainak összegéből tevődött össze. Az értékelést az apomorfin injekció beadása után 15 perc múlva végeztük el.

Az a dózis, amely a pontszámot 50%-kai csökkenti az 1—3. példák vegyületeinél, 10—20 mg/kg, a 8. példa vegyületénél 25 mg/kg, míg a 9. példa vcgyíileténél 3 mg/kg.

3. A yohimbin által okozott toxicitás potenciálása. A vizsgálatokat Quinton-féle módszerrel végeztük (Brit. J. Pharmacol. 1963, 21, 51.)

Sub-letális dózisú, azaz 30 mg/kg yohimbin-hidrokloridot injektáltunk intraperitoneálisan 10—10 db 22— 24 g súlyéi hím egérnek.

A vizsgálandó vegyületet a yohimbin injekció előtt egy órával adtuk be intraperitoneálisan. Az elpusztulási arányt az utóbbi injekció után egy óra múlva jegyeztük fel.

A 2. példa szerinti vegyület 15 mg/kg dózisban potenciálja a yohimbin toxicitását.

4. Proklórpemazin által indukált merevség antagonizálása.

A vizsgálatokat kb. 100 g súlyú hím patkányokon végeztük 5-ös csoportokban.

A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan adagoltuk 15 mg/kg dózisú proklórpemazinnal együtt.

A merevséget 7 órán át minden órában vizsgáltuk az azonos oldali lábak keresztezésén alapuló vizsgálattal (Boissier, Simon, Therapie, 1963,18.1257— 1277) a következő jelölések szerint: az állat nem hajlandó keresztezni az első lábát az azonos oldali hátsóval (0), keresztezi, de csak az égjük oldalon (0,5), mindkét oldalon keresztezi (1).

Az 1. példa szerinti vegyület már 5 mg/kg dózis alatt is meggátolja a proklórpemazin által indukált merevség kifejlődését. Ugyanezt a 2. példa szerinti vegyület 10 mg/kg dózisnál, a 7. példa szerinti vegyület 10 mg/kg dózisnál, az 5. példa szerinti vegyület pedig szintén 10 mg/kg dózisnál produkálja

5. Hányás-gátló aktivitás.

Az apomorfin által előidézett hánj⁷ás antagonizmusát kutyákon vizsgáltuk. (Chen es Ensor J. Pharmac. Therap. 1959. 93, 245—250).

A 0,1 mg/kg dózisú szubkután adott apomorfinhidroklorid injekció által előidézett hánj⁷ás számát határoztuk meg minden állatnál 8 nappal a vizsgálat előtt.

A vizsgálandó vegyületet vízben oldottuk és különböző dózisban szubkután adagoltuk az apomorfin-hidroklorid beadás előtt égj⁷ fél órával.

Az 1. példa szerinti vegyület 0,5 mg/kg adagban kb. 50%-kal csökkenti az apomorfin által élőidéit) zett hányást. Ugyanezt az eredményt a 2. példa szerinti vegyület 0,045 mg/kg, és a 9. példa szerinti vegyület pedig 0,008 mg/kg adagban produkálja.

6. Az akut toxicitás vizsgálata.

Az akut toxicitás vizsgálatát 10 egérből álló cso15 portokon végeztük, amelyek egyenként kb. 20 g súlyúak voltak, és amelyeknek a vizsgálandó vegyületet egyre növekvő adagban intraperitoneálisan adagoltuk.

Az elpusztulási arányt a vegyület beadása után 20 48 óra múlva jegyeztük fel.

Az 1. példa szerinti vegyület LD₅₀ adagja nagyobb, mint 400 mg/kg. Ugyanez a 2. példa szerinti vegyületnel nagyobb, mint 100 mg/kg, a 4. és 9. példa szerinti vegyületeknél 105 mg/kg, a 6. és 8. 25 példa szerinti vegyületnel 200 mg/kg, végül a 4. példa szerinti vegyületnél pedig nagyobb, mint 600 mg/kg.

Claims

Szabadalmi igénypontok í-0

1. Eljárás az (P) általános képletü tetrahidropiridinil-indol származékok, illetőleg azok ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóinak előállítására, amelyben

35 R’ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport,

R, ésR_a jelentése, amely lehet azonos vagy eltérő, hidrogénatom vágj⁷ 1—3 szénatomszámú alkilcsoport és

40 X’ jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, 4—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport,
2—5 szénatomszámú alkenil-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomszámú) alkil-csoport, és ha X’ jelentése metil45 csoport, az R’, R, és R_a szubsztituensek közül legalább az egyik egynél több szénatomszámú csoport, és ha X’ jelentése benzilcsoport, az R’, R_p R_aszubsztituensek közül legalább az egyik 50 a hidrogénatomból különböző, azzal jellemezve, hogy egy (ΙΓ) általános képlet ű vegyületet, amelyben R’, R, és R_a jelentése a fenti, valamely Hal-X’ általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Hal jelentése klór-, 55 bróm- vagy jódatom és X’ jelentése a fenti, és a kapott (!’) általános képletü vegyületet izoláljuk vagy adott esetben valamely savval kezelve sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1979. 01. 15.)

60 2. Eljárás az (I) általános képletü tetrahidropiridinil-indol származékok, illetőleg azok szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóinak előállítására, amelyben

R jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport,

-817

R, ésR_s jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkllcsoport és

X jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, és ha X jelentése metilcsoport, az R, R, és R_a szubsztituensek közül legalább az egyik egynél több szénatomot tartalmaz, azzal jellemez ve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, amelyben R, R, és R₂ jelentése a fenti, valamely Hal-X általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom és X jelentése a fenti, és a kapott (I) általános képletü vegyületet izoláljuk, illetve adott esetben sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1978. 01, 16.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagaként olyan (11’) általános képletü vegyületet használunk, amelyben R’ jelentése halogénatom, R, és R_a jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és olyan halogenidet használunk, amelyben X’ jelentése 2—6 szénatomszámú alkllcsoport. (Elsőbbsége: 1979. 01. 15.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II’) általános képletü vegyületet használunk, amelyben R’ jelentése 5-ös pozíciójú klóratom, R, és R_a jelentése hidrogénatom, és olyan halogenidet használunk, amelyben X’ jelentése 2— 6 szénatomszámú alkllcsoport.

(Elsőbbsége: 1979. 01. 15.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletü vegyületet használunk, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport ,R, és R_a jelentése pedig, amely lehet azonos vagy különböző, hidrogénatom vagy m ‘tilcsoport, és a reakcióhoz olyan halogenidet 5 hf sználunk, amelyben X jelentése 2—6 szénatomszámú alkllcsoport.

(Elsőbbsége: 1978. 01. 16.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási

10 anyagként olyan (II) általános képletü vegyületet használunk, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 5-ös pozíciójú metoxicsoport és R, és R_a jelentése pedig hidrogénatom, és a reakcióhoz olyan halogenidet használunk, amelyben X jelentése 2—6 15 szénatomszámű alkllcsoport.

(Elsőbbsége: 1978. 01. 16.)
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont sr.erint előállított (!’) általános képletü vegyületet

20 vagy annak savaddiciós sóját, ahol R’, R„ R_a és X’ jelentése az 1. igénypont szerinti, a szokásos hordoz íkkal elkeverve gyógyszerré alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 01. 15.)
8. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, 25 azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy annak savaddiciós sóját, ahol R, R„ R_aél X jelentése a 2. igénypont szerinti, a szokásos hordozókkal elkeverve gyógyszerré alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 01. 16.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatositási riódja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként £ -klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropridipin-4-il)-IH-indolt használunk.