KR930001411B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제법 및 그의 치료에의 응용에 관한 것이다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 토오토머(tautomers) 그리고 제약상 허용되는 그의 산부가염을 제공한다.
상기식에서, X는 CH 또는 N이며 ; R1은 수소 ; 비치환벤질 ; 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 시아노, 메틸티오, 메틸술피닐 및 메틸술포닐기로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 벤질 ; 또는 헤테로 환기가 피리딜, 트리에닐 푸릴이고 비치환되거나 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 헤테로환 메틸(heterocyclylmethyl)이며 ; R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이고 ; R3는 수소 또는 히드록시이며 ; R4는 수소 또는 (C1-4)알킬이다.
R1는 헤테로환 메틸일때 헤테로환기상의 치환체는 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 시아노, 메틸티오, 메틸술피닐 및 메틸술포닐기로부터 알맞게 선택된다.
적합한 산부가염은 제약상 허용되는 유기산 또는 무기산의 염들을 포함한다.
발명의 바람직한 화합물들은 X가 CH 또는 N이고 R1이 4-플루오로벤질기이며, R2, R3및 R4가 특허청구의 범위 1항에 주어진 의미를 갖는 것들이다.
X가 CH인 발명화합물을 가운데, 선택할 수 있는 화합물은 R1이 하나 또는 두 치환체를 지니는 벤질기인 것들과 더 구체적으로는 불소 또는 염소원자 또는 메틸, 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 메틸술피닐기민 단일치환체를 4-위치에 지니는 것들이다. R3가 히드록시이고 R4가 수소일때 화합물은
와 같은 몇 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 모든 토오토머형태는 발명의 부분이다. 발명에 따르면, 화합물(I)은 개요도 I 및 II에 나타낸 바와 같이 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 A, B, C 및 D는 실시예에 의해 아래에 예시한다.
가장 일반적인 방법, 방법 C는 모든 화합물에 적용되는 한편, 방법 D는 단지 R2가 수소이외의 것인 화합물에만 적용된다. 방법 A 및 B는 R1이 수소이외의 것일때만 적용된다.
본 발명의 방법은 일반식(II)의 화합물을 일반식
(여기서 R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이고 R은 수소원자 또는 (C1-4)알콕시 카르보닐기이거나 또는
기이다. 여기서 R3는 수소 또는 히드록시이며, R4는 수소 또는 (C1-4)알킬이다)의 4-[(R2)(R)아미노]피페리딘과 반응시키는 것으로 구성되는데, R이 수소일때 피리미딜기는 제2단계에서 도입되는 한편 R이 (C1-4)알콕시 카르보닐기 일때 이 기는 가수분해에 의해 제거된 다음 피리미딜기가 도입된다.
방법 A에 따라 화합물(II)은 대략 150℃로 가열함으로써 [(R2)(알콕시 카르보닐기)아미노]피페리딘(III)과 축합반응시킨 다음 얻은 화합물(IV)을 아세트산 매체중의 브롬산을 사용하여 화합물(V)로 가수분해시켜 이것을 피리미딘(VI)과 반응시키는데 여기서 Y는 용매의 존재 또는 부재하에 50 내지 200℃의 온도에서 메틸티오 또는 할로게노 특히 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 이탈기이다.
방법 B에 따라, 화합물(II)은 알코올용매중의 탄산칼륨의 존재하에 [(R2)아미노]피페리딘과 반응시키고 화합물(V)은 50 내지 200℃의 온도에서 용매의 존재 또는 부재하에 피리미딘(VI)과 축합시킨다.
방법 C에 따라 화합물(II)은 환류온도에서 알코올 용매중에서 화합물(VIII)[1-벤질 또는 1-에톡시 카르보닐-4-아미노피페리딘의 2-할로- 또는 2-알킬티오 피리미딘(VI)과의 아킬화에 의해서와 이어서 탈벤질 반응 또는 가수분해에 의해 1위치의 보호기를 제거시킴으로써 얻음]과 반응시킨다.
방법 D에 따라, 출발물질은 R1이 수소인 화합물(II)이며 이것을 150℃로 가열함으로써 (R2)(알콕시카르보닐)아미노 피페리딘(III)과 축합시키며, 얻은 화합물(X)은 할로겐화 알킬의 작용에 의해 알킬화시켜 화합물(IV)을 얻는데 이것을 가수분해시킨 다음 방법 A에서와 같이 피리미딘(VI)과 축합시킨다.
일반식(II, 여기서 X는 CH이다). (VI) 및 (VII)의 화합물은 문헌에 기술되어 있고 일반식(II, 여기서 X는 N이다). (III), (IV), (V) 및 (VIII, 여기서 R3는 히드록시이다)의 화합물은 새로운 것이다.
본 발명 화합물은 히스타민 길항근 활성을 갖고 호흡 알레르기, 피부알레르기 및 눈 알레르기와 같은 알레르기 및 각종 알레르기 발현의 치료에 사용될 수 있다.
발명화합물중 어떤 것들은 히스타민(H1)수용체에 매우 선택적이며 치료투여량으로 콜린 억제 및 항세로 토닌 활성이 전혀없다. 그들은 장기 지속작용을 지니며 경구복용 했을때 그들의 유효성이 매우높다.
발명은 결국, 특히 경구적으로 또는 비경구적으로 그들을 투여하기에 적합한 모든 부형제와 조합하여 화합물 및/또는 그들의 염을 유효성분으로서 포함하는 모든 의약 조성물로 이루어진다.
투여경로는 경구적 및 비경구 경로일 수 있다. 1일 투여량은 1 내지 100㎎의 범위일 수 있다.
다음의 실시예는 발명을 예시한다.
분석 및 IR 및 NMR 스펙트럼으로 화합물의 구조를 확인하였다.
[실시예 1]
2-{[1-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리딜]메틸아미노}-4-피리미디놀(방법 A 및 B, X=CH, R1=4-F-C6H4-CH2, R2=CH3, R3=OH, R4=H)
1.1.1-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-N-메틸-4-피페리디아민
[방법 A]
1.1.1에틸 4-피페리딜 카르바메이트 히드로 클로라이드 19g(0.09몰)을 메탄올 120㎖에 용해시키고 5.3 N 나트륨메틸레이트 17.2㎖로 중화시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 건조시까지 증발시켰다.
다음에, 증발 잔유물을 2-클로로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸 21.6g(0.083몰)과 혼합하고 140℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응물(reaction mass)을 염화메틸렌과 합하고 2N 수산화나트륨으로 알칼리화하였다. 유기층을 물로 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다.
얻은 오일을 실리카상에서(용리액 : 염화메틸렌/메탄올, 97.5 : 2.5)크로마토그라피시켰다. 에틸 [1-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리딜]카르바메이트를 얻었다.
융점 136℃
1.1.2. 위에서 얻은 화합물 21.6g(0.054몰)을 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시키고 이것을 빙욕에서 냉각시킨 디메틸포름아미드 40㎖중의 50% 농도 수소화나트륨 3.3g(0.068몰)의 현탁액에 대략 반시간에 걸쳐 적가하였다.
혼합물을 실온으로 돌아오게 두고 2시간 동안 교반시켰다. 이것을 빙욕을 사용하여 다시 냉각시키고 DMF 30㎖에 용해시킨 요오드화메틸(d=2.28)4.7㎖(0.075몰)을 가한다. 온도를 20℃로 돌아오게 두고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물, 헥산 및 이소프로필 에테르의 혼합물에 붓고 결정화가 일어날때까지 교반시켰다. 침전을 여과, 건조시켰다.
에틸 [1-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리딜]-N-메틸카르바메이트를 얻었다.
융점 125℃
1.1.3. 위에서 얻은 화합물 7g(0.017몰)을 아세트산 140㎖와 48% 농도 브롬화수소산 140㎖에 용해시킨 것을 1.5시간 동안 환류온도를 가져왔다. 혼합물을 건조시까지 증발시키고 잔유물을 물과 합하고 2N 수산화나트륨으로 알칼리화시켰다. 에테르를 가하고 혼합물을 생성물이 결정화될때까지 교반하였다. 이로써 1-{1-[4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-N-메틸-4-피페리딘아민 일수화물을 얻었다.
융점 50℃
1.2. 1-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-N-메틸-4-피페리딘아민(방법 B)
4-메틸아미노피페리딘(아세테이트의 형태로) 8.7g(0.05몰), 1-(4-플루오로벤질)-2-클로로벤즈이미다졸 13g(0.05몰)과 이소아밀알코올 250㎖중의 탄산칼륨 13.8g(0.1몰)을 192시간 동안 환류온도로 가져왔다.
혼합물을 냉각시키고 건조시까지 증발시켰다. 잔유물을 물과 에테르의 혼합물과 합하고 결정화가 일어날때까지 교반시켰다.
수화물의 형태로 얻은 화합물(V)을 여과시켰다. 침전을 톨루엔과 합하고 해리가 일어날때까지 교반시키고 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
잔유요일을 석유 에테르에서 갈았다. 고체생성물을 여과 및 건조시켰다.
이와 같이 얻은 화합물은 77-80℃에서 용융되었다.
1.3. 2-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일-4-피페리딜}메틸아미노}-4-피리미디놀.
1.1.에서 얻은 화합물 2.5g(0.007몰)과 메틸티오우라실 1g(0.007몰)을 170℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨후, 반응물을 실리카 컬럼상에서(용리액 : 디클로로메탄/메탄올, 97 : 3)크로마토그라피시켰다.
얻은 화합물을 에탄올에서 재결정시켰다.
융점 217℃
[실시예 2]
1-{[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-N-(2-피리미디닐)-4-피페리딘아민(방법 A, R1=4-F-C6H4-CH2, R2=R3=R4=H, X=CH)
2.1.1-(1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리디아민
아세트산 250㎖에 용해시킨 에틸[1-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리딜카르바메이트 14.5g과 48% 농도 브롬화 수소산 250㎖를 2시간 동안 환류온도로 가져왔다. 혼합물을 건조시까지 증발시키고 잔류물을 물과 합하고 2N 수산화나트륨으로 알칼리화시키고 침전을 여과하고 물로 세척, 건조시켰다.
생성물을 일수화물 형태로 수집하였다.
2.2. 1-{1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-N-(2-피리미디닐)-4-피페리딘아민 1-{1-[{4-플루오로페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리딘아민 1.71g(0.005몰), 2-클로로피리미딘 0.57g(0.005몰), 중탄산나트륨 0.43g(0.052몰) 및 에탄올 19㎖의 혼합물을 2일 낮 2일밤 동안 환류온도로 가져왔다. 혼합물을 건조시까지 증발시키고 물 및 2N 수산화나트륨을 가하였다. 생성물을 염화메틸렌과 합하고 윗물을 따르고 물로 세척하였다.
생성물을 실리카 컬럼상에서 (용리액 : 디클로로메탄/메탄올, 47 : 3)크로마토그라피를 행하였다.
얻은 생성물은 에테르중에서 재결정시켰다.
융점 190℃
[실시예 3]
2-{[1-{1-(4-플루오로페닐)메틸]-3
-이미다조-[4,5-b]피리드-2-일}-4-피페리딜]메틸아미노}-4-피리미딘올(방법 C, X=N, R1=4-F-C6H4-CH2, R2=CH3, R3=OH, R4=H)
3.1. 2-[(4-피페리딜)(메틸)아미노]-1
-피리미딘-4-온
[화합물 VIII]
3.1.1. 2-[(1-에톡시 카르보닐-4-피페리딜)(메틸)아미노]-1
-피리미딘-4-온
표백제에 의해 세척하는 시스템에 증기 출구가 연결되어 있는 질소 순환계에 놓인 둥근바닥 플라스크내에서 S-메틸티오우라실 27.44g(0.193몰)과 크실렌 730㎖의 존재하에 에틸 4-메틸아미노-1-피페리딘 카르복실레이트 36g(0.193몰)을 넣고 혼합물을 대략 50시간동안 용매의 환류온도로 가열하였다. 다음에 용매를 증발시켜 진공건조시키고 얻은 고형 생성물을 환류하는 부틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 뜨겁게 여과시키고 생성물을 냉각하에 재결정시킨 다음 배수시키고 건조시켰다.
화합물은 177-179℃에서 용융하였다.
3.1.2. 2-[(4-피페리딜)(메틸)아미노]-1
-피리미딘-4-온
48% 강도 브롬화수소산 150㎖중의 위의 화합물 19.73g(0.07몰)의 용액과 아세트산 150㎖를 1시간 15분동안 환류온도로 가열하였다. 이 산들을 회전식 증발기에서 건조시까지 증발시켰다. 잔유물을 약간의 물과 합하고 건조시까지 재증발시키고 이 조작을 3회 반복하였다.
냉각하에 잔유물을 최종적으로 과량의 진한 수산화 나트륨 용액과 합한 다음 결과 현탁액을 음파 파쇄욕(sonication bath)에서 교반시키고 얼음냉각 및 배수시켰다.
고체를 압착하고 매우 소량의 빙냉수로 세척한 다음 에테르로 풍부하게 헹구었다.
백체고체를 얻었다. 융점 220-223℃
3.2. 2-{[1-{(1-(4-플루오로페닐)메틸]-3
-이미다조[4,5-b]-피리드-2-일}-4-피페리딜}메틸아미노}-4-피리미디놀
3-메틸-1-부탄올 50㎖ 중의 2-클로로-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3
-이미다조[4,5-
]피리딘 1.3g)5×10-3몰)과 2-[(4-피페리딜)(메틸)아미노]-1
-피리미딘-4-온 1.1g(5×10-3몰)을 환류온도로 5시간 동안 가열하였다.
혼합물을 하룻밤 방치해두고 탄산칼륨 0.7g(5×10-3몰)을 가하였다.
혼합물을 다시 5시간 동안 환류온도로 가져왔다. 이것을 냉각 및 증발 건조시켰다. 증발잔유물을 물과 합하고 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척, 황산마그네슘상에서 건조, 여과 및 증발시켰다.
생성물을 실리카컬럼 상에서 크로마토그라피에 의해 정제하고(용리액 : 디클로로메탄/메탄올, 95 : 5) 185-187℃에서 용융하는 생성물을 수집하였다.
[실시예 4]
2-{[1-{1-[4-시아노페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리딜]메틸아미노}-4-피리미디놀
4.1. tert-부틸[1-(1
-벤즈이미다졸-2-일)-4-피페리딜]-N-메틸카르바메니트
3-메틸-1-부탄올 275㎖중의 tert-부틸(4-피페리딜)-N-메틸 카르바메이트 32.7g(0.15몰)과 2-클로로-1
-벤즈이미다졸 20.8g(0.136몰)을 환류온도로 4시간 30분 동안 가열하였다.
용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 뜨거운 메탄올 20㎖와 합하였다.
5.3N 나트륨 메틸레이트 28.5㎖를 가하고 물 200㎖를 가하였다. 형성된 침전을 배수, 물로 세척 및 건조시켰다.
242℃에서 용융하는 고체를 얻었다.
4.2. tert-부틸[1-{1-[(4-시아노페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리딜]-N-메틸카르바메이트
위의 생성물 6.04g(0.02몰)을 디메틸포름아미드 30㎖중의 50% 농도 NaH 1.14g(0.237몰)의 현탁액에 일부씩 첨가하고 도입이 완결된 후 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 0℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드 15㎖에 용해시킨 4-브로모메틸 벤조니트릴 4.5g(0.023몰)을 가하였다.
혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 물에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하고 유기층을 물로 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 생성물을 실리카겔컬럼 상에서 크로마토그라피에 의해 정제하였다(용리액 : 디클로로메탄/메탄올, 98 : 2) 146℃에서 용융하는 생성물을 얻었다.
4.3. 1-{1-[(4-시아노페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-N-메틸-4-피페리딘아민
3N 염산 20㎖중의 위의 생성물 4.8g(0.0107몰)을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 가수분해가 완결되었을때 용액을 냉각시키고 5N 수산화 나트륨으로 알칼리화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 133℃에서 용융하는 생성물을 얻었다.
4.4. 2-{[1-{1-[(4-시아노페닐)메틸]-1
-벤즈이미다졸-2-일}-4-피페리딜]메틸아미노}-4-피리미디놀
톨루엔 35㎖중의 위의 생성물 3.5g(0.01몰)과 S-메틸티오우라실 1.4g(0.01몰)을 168시간 동안 환류온도로 가져왔다.
혼합물을 냉각시키고 증발 건조시키며 잔유물을 실리카컬럼 상에서 크로마토그라피시켰다(용리액 : 디클로로메탄/메탄올, 98 : 2 다음에 96 : 4). 198℃에서 용융하는 생성물을 얻었다.
실시예에 의해 제조된 발명화합물을 표 I에 나타내었다.
신규한 일반식(IV)의 중간체 화합물을 표 II에 나타내었다.
[표 1]
[표 2]
약리학적 데이타
화합물을 여러가지 약리학적 시험을 받게 하였는바, 히스타민에 대해서와 어떤 경우에는 세로토닌에 대해서 그들의 길항근 활성을 주로 나타내었다.
1. 체외적 활성 : 분리된 기니아피그회장
사비니(Savini, Arch. Int. Pharmacodyn., 1957 113, 157)에 의해 수정된 마그네스법에 따라 18시간 동안 단식시킨 대략 300㎎무게의 3색 기니아피그 수컷에 시험을 수행하였다.
회장의 단편을 제거하여 카르보젠(carbogen, 95% O2, 5% CO2)이 통과하는 티로이드 욕에서 39℃에 두고 최대긴장 2.5g으로 등장센서에 연결시켰다. 수축은 유고베실미소 검력계(Ugo Basile microdynamometer)를 사용하여 기록하였다.
수축은 여러가지 경련유발제에 의해 유도되고 최대 아래의 반응을 일으키는 이들의 농도를 구하였다(히스타민 : 1 내지 8×10-8g/㎖).
증류수 또는 0.1N 메탄술폰산 용액에 용해시킨 발명 화합물을 경련유발물질의 도입전에 1분 동안 회장과 접촉되도록 가져온다.
발명 화합물의 AC50(히스타민에 의해 유발된 수축을 50% 감소시키는 농도)값은 10-7내지 10-8몰의 범위이다.
2. 체내에서의 활성 : 히스타민 유발염증
쥐의 뒷발 한쪽에 히스타민(2㎎)의 발바닥내 주사는 수종을 일으키는데 유고베실 수은혈관내 혈량계를 사용하여 주사 1시간 후 측정된다.
증류수중의 1% 농도용액으로 트윈(Tween)에 현탁시킨 발명 화합물을 염증제의 주사 1시간전에 p.o.(0.5㎖/100g)투여하였다.
발명 화합물의 AD40(수종부피가 40% 감소하는 투여량)값은 0.2 내지 100㎎/kg으로 변동하였다.
경구적으로 투여했을때 화합물은 급성독성시험에서 LD50＞1000㎎/kg을 갖는다.
Claims (23)
- 일반식(V)
의 화합물과 일반식(VI)
(상기식에서, X는 CH 또는 N이며 ; R1은 수소 ; 비치환벤질 ; 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 시아노, 메틸티오, 메틸술피닐 및 메틸술포닐기로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 벤질 ; 또는 헤테로환 부분이 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이고 비치환되거나 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 헤테로환 메틸이고, R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이며 ; R3는 수소 또는 히드록시이고, R4는 수소 또는 (C1-4)알킬이며, Y는 이탈기이다)의 화합물을 50 내지 200℃의 온도에서 축합시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 일반식(I)
(여기서 X, R1, R2, R3및 R4는 위에서와 같다)의 화합물 및 토오토머 그리고 제약상 허용되는 그의 산부가염 제조방법. - 제1항에 있어서, X는 CH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 모노-또는 디-치환된 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제3항에 있어서, R1은 4위치에서 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 메틸술포닐에 의해 치환된 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, R1은 4위치에서 불소, 메톡시 또는 메틸티오에 의해 치환된 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제3항에 있어서, R1은 4-플루오르벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 2-{[1-{1-[4-플루오로페닐)메틸]-3-이미다조-[4,5-
]피리드-2-일}-4-피페리딜}메틸아미노}-4-피리미딘올을 제조방법.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, 일반식(V)의 화합물을 Y가 메틸티오 또는 할로게노인 일반식(VI)의 화합물의 축합시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제8항에 있어서, 일반식(IV)
(여기서 X, R1, R2는 제1항에서 정의한 바이다)의 화합물로부터 카르복실 에스테르를 제거함으로써 일반식(V)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제9항에 있어서, 일반식(II)
(상기식에서 X, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 일반식(III)
(R2는 제1항에서 정의한 바이고 R5는 (C1-4)알킬이다)의 화합물과 상온에서 반응시킴으로써 일반식(IV)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로하는 제조방법. - 제1항에 있어서, 일반식(II)
(상기식에서 X, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 일반식(VII)
(상기식에서 R2는 제1항에 정의한 바와 같다)의 화합물과 염기의 존재하에 알코올성 용매에서 반응시킴으로써 일반식(V)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-[[1-[1-[4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리딜]메틸아미노]-4-피리미딘올을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-[[1-[1-[4-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리딜]메틸아미노]-4-피리미딘을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 일반식(II)
의 화합물을 일반식(VIII)
(여기서 X, R1, R2, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 상온에서 알코올성 용매에서 반응시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 일반식(I)
(여기서 X, R1, R2, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물 및 토오토머 그리고 제약상 허용되는 그의 산부가염의 제조방법. - 제14항에 있어서, X는 CH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항 또는 제16항에 있어서, R1은 모노-또는 디-치환된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16항에 있어서, R1은 4위치에서 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 트리플루오로페닐, 시아노 또는 메틸술피닐에 의해 치환된 벤젠인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제17항에 있어서, R1은 4위치에서 불소, 메톡시 또는 메틸티오에 의해 치환된 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제16항에 있어서, R1은 4-플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항에 있어서, 2-[[1-[1-[4-플루오로페닐)메틸]-3-이미다조-[4,5-
]피리드-2-일-4-피페리딜]메틸아미노]-4-피리미딘올의 제조방법.
- 제15항에 있어서, 일반식(II)
(여기서 R1은 제1항에 정의한 바이다)의 화합물을 일반식
(여기서 R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이며 R은 수소, (C1-4)알콕시카보닐 또는 일반식(IX)의 기이다.
여기서 R3는 수소 또는 히드록시이고 R4는 수소 또는 (C1-4)의 4-아미노피페리딘과 반응시키며, R이 수소일때는 식(IX)의 피리미리디닐기를 제2단계에서 도입하고, 또는 R이 (C1-4)알콕시카르보닐때는 R기를 가수분해에 의해 제거하는 식(IX)의 피리미디닐기로 대치하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법. - 제14항 또는 제15항에 있어서, 2-[[1-[1-[4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리딜]메틸아미노]-4-피리미딘을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 2-[[1-[1-[4-메톡시페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리딜]메틸아미노]-4-피리미딘올을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
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