FI87210C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensimidazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensimidazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87210C FI87210C FI863661A FI863661A FI87210C FI 87210 C FI87210 C FI 87210C FI 863661 A FI863661 A FI 863661A FI 863661 A FI863661 A FI 863661A FI 87210 C FI87210 C FI 87210C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- methyl
- compound
- formula
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
8721 0
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatso-lijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, /-V / R2 C0X.^\Tyv 10 x T Toi
R1 N
R4 (I) 15 jossa X on CH tai N,
Rx on vetyatomi tai bentsyyliradikaali, jossa voi olla 1-3 substituenttia, jotka on valittu halogeeniatomeista, trifluorimetyyli-, (C^Jalkyyli-, (Cx_4 )alkoksi-, syaani-, metyylitio-, metyylisulfinyyli- ja metyylisulfonyyli-20 radikaaleista, tai pyridinyylimetyyli- tai furanyylimetyy-liradikaali, R2 on vetyatomi tai (Cx_4 )alkyyliradikaali, R3 on vetyatomi tai hydroksiradikaali, R4 on vetyatomi tai (C1.4)alkyyliradikaali, 25 mahdollisesti tautomeerimuotoina kun R3 on OH ja R4 on H.
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa edullisissa yhdisteissä X on CH tai N, Rx on 4-fluoribentsyyliradikaali ja R2, R3 ja R4 on määritelty patenttivaatimuksessa 1.
. . Niistä keksinnön mukaisista yhdisteistä, joissa X
- 30 on CH, edullisempia ovat ne, joissa Rx on bentsyyliradikaali, joka sisältää yksi tai kaksi substituenttia, ja erityisesti ne, joiden neljännessä hiiliatomissa on vain yksi substituentti, joka on fluori- tai klooriatomi tai metyyli-, metoksi-, metyylitio-, trifluorimetyyli-, syaani- tai 35 metyylisulfinyyliradikaali.
8721 0 2
Kun R3 on OH ja R4 on H, yhdisteiden tautomeeriset muodot ovat osana keksintöä (ks. seuraava kaavio).
• ö~d" ~ Q
H H Ό
Keksinnön mukaisesti yhdisteet (I) valmistetaan 10 siten, että annetaan yhdisteen, jonka kaava on (II) fTvci (ii) 15 X | R1 reagoida (R2)(R)-4-aminopiperidiinin kanssa, jonka kaava on 20 • 25 jossa R2 = H tai (C^)alkyyli ja R on joko H tai (C^Jal-koksikarbonyyli tai ryhmä *3 : 30 .i: ν'" R4 35 jossa R3 = H tai OH, R4 = H tai (0Χ.4)alkyyli, ja kun R on H, liitetään pyrimidinyyliryhmä toisessa vaihees- 87210 3 sa, ja kun R on (C^Jalkoksikarbonyyliryhmä, eliminoidaan tämä ryhmä hydrolysoimalla, jonka jälkeen liitetään pyri-midinyyliryhmä.
Menetelmät on kuvattu myös seuraavissa reaktiokaa-5 vioissa 1 ja 2. Menetelmä C on yleisin ja sovellettavissa kaikkiin yhdisteisiin, kun taas menetelmä D on sovellettavissa vain yhdisteisiin, joissa R on muu kuin H. Menetelmät A ja B ovat sovellettavissa vain kun Ra on muu kuin H.
, 87210 4
Kaavio 1 >R2 „ /R2 » ί>’^ -—--► Ri m iv
Menetelmä A AcOH/HBr tai v_y \ h ^ i2 VTT ^ X y«3
15 @C^C1 Menetelmä B Y-<S
Rl Ru II Rp /-Λ / 2 — HH )— N p
^YöT
20
viii I
r4 V
Menetelmä C Rp -^M>y, ; 25 Rl ^)~R3
Kaavio 2 (I )
^ m r Mene- R
©?-· "OCf2*·”(SC.VCH
• H H C00R5 (II) iil I x
Rl = H l R2 ^ H | ©*—— (5ΰ^Ο~( λ I COOR5 R1
IV
87210 5
Keksinnön mukaisessa menetelmässä annetaan rakenne-kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida (R2)(R)4-aminopipe-ridiinin kanssa, jonka kaava on 5 λ“\_ /R2 ”W-n\r jossa R2 = H tai (C1.4)alkyyli ja R edustaa joko vetyatomia, 10 tai (C1.4)alkoksikarbonyyliryhmää, tai ryhmää 0- R3 = H tai OH, R4 H tai (C^Jalkyyli, ja kun R on H, liitetään pyrimidinyyliryhmä toisessa vaihees-20 sa, kun R on (Cx_4 )alkoksikarbonyyliryhmä, eliminoidaan tämä ryhmä hydrolysoimalla, jonka jälkeen liitetään pyrimidinyyliryhmä.
Menetelmän A mukaan kondensoidaan yhdiste (II) (R2)-(alkoksikarbonyyli)aminopiperidiinin (III) kanssa lämmit-25 tämällä noin 150°C:ssa, jonka jälkeen näin saatu yhdiste . .·. (IV) hydrolysoidaan bromivetyhapon avulla etikkahappoises- sa liuoksessa yhdisteeksi (V), jonka annetaan reagoida pyrimidiinin (VI) kanssa liuottimen läsnäollessa tai ilman . . liuotinta lämpötilassa 50-200°C.
30 Menetelmän B mukaan annetaan yhdisteen (II) reagoi da (R2)aminopiperidiinin kanssa kaliumkarbonaatin läsnäollessa alkoholiliuottimessa, jonka jälkeen kondensoidaan yhdiste (V) pyrimidiinin (VI) kanssa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta lämpötilan ollessa 50-200°C.
35 Menetelmän C mukaan annetaan yhdisteen (II) reagoi da yhdisteen (VIII) kanssa (saatu alkyloimalla 1-bentsyy- 87210 6 li- tai l-etoksikarbonyyli-4-aminopiperidiini 2-halogeeni-tai 2-alkyylitiopyrimidiinin (VI) kanssa, jonka jälkeen seuraa katalyyttinen debentsylaatio tai hydrolyysi asemassa 1 olevan suojaryhmän eliminoimiseksi), alkoholi liuotti-5 messa palautusjäähdytyslämpötilassa.
Menetelmän D mukaan lähdetään yhdisteestä (II), jossa Rx on H ja joka kondensoidaan (R2)(alkoksikarbonyy-li)aminopiperidiinin (III) kanssa lämmittämällä 150°C:ssa, alkyloidaan saatu yhdiste (X) alkyylihalogenidilla, jol-10 loin saadaan yhdiste (IV), joka hydrolysoidaan, jonka jälkeen kondensoidaan yhdiste (V) pyrimidiinin (VI) kanssa kuten menetelmässä A on esitetty.
Rakennekaavojen (II, jossa X = CH), (VI) ja (VII) yhdisteet on kuvattu kirjallisuudessa: rakennekaavojen 15 (II, jossa X = N), (III), (IV) ja (VIII, jossa R3 = OH) yhdisteet ovat uusia. Seuraavassa esitettävät esimerkit havainnollistavat keksintöä. Analyysit ja IR- ja NMR-spektrit vahvistavat yhdisteiden rakenteet.
Esimerkki 1 20 2-[[1-[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-lH-bentsimi- datsolyyli]-4-piperidinyyli]metyyliamino]4-pyri-* ' midinoli (Menetelmät A ja B, X=CH, R1=4F-C6H4-CH2, R2=CH3, R3«0H, R4=H).
25 1.1. l-[[l-(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-lH-bents- imidatsolyyli]-N-metyyli-4-piperidiiniamiini (menetelmä A).
1.1. Liuotetaan 19 g (0,09 mol) etyyli-(4-piperi-dinyyliJkarbamaatin hydrokloridia 120 mitään metanolia ja 30 neutraloidaan 17,2 ml:11a 5,3 N natriummetylaattia. Suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös sekoitetaan 21,6 g:aan (0,083 mol) 2-kloori-l-[(4-fluorifenyyli)-metyyli]-lH-bentsimidatsolia ja lämmitetään 5 tuntia 140°C:ssa. Reaktioseos liuotetaan metyleenikloridiin ja 35 tehdään emäksiseksi 2N natriumhydroksidilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdu- 8721 0 7 tetaan. Saatu öljy puhdistetaan kromatografisesti piidioksidilla (eluentti: metyleenikloridi-metanoli 97,5/2,5).
Saadaan etyyli-[1-[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-1H-bentsimidatsolyyli]-4-piperidinyyli]karbamaatti. Sulamis-5 piste (sp.) - 136°C.
1.1.2. Jäähauteessa jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 3,3 g (0,068 mol) 50-% natriumhydridiä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään noin puolen tunnin aikana tipoittain 21,6 g (0,054 mol) edellä saatua yhdistettä 40 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Annetaan seoksen lämmetä vallitsevaan lämpötilaan ja sekoitetaan 2 tuntia. Jäähdytetään uudestaan jäävesihauteen avulla, ja lisätään 4,7 ml (0,075 mol) metyylijodidia (d=2,28) 30 ml:ssa DMF-liuosta. Annetaan lämpötilan kohota 20°C:seen ja sekoitetaan 1 tun- 15 ti. Kaadetaan reaktioseos seokseen, jossa on vettä, hek-saania ja isopropyylieetteriä, ja sekoitetaan kunnes kiteytyminen alkaa. Saostuma suodatetaan ja kuivataan. Saadaan etyyli-[1-[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli)-2-lH-bents-imidatsolyyli]-4-piperidinyyli]-N-metyylikarbamaatti.
20 Sp. = 125°C.
1.1.3. Pidetään 7 g (0,017 mol) edellä saatua yhdistettä palautusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tunnin ajan liuoksessa, jossa on 140 ml etikkahappoa ja 140 ml 48-% bromivetyhappoa. Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen, 25 tehdään emäksiseksi 2 N natriumhydroksidilla. Lisätään eetteriä ja sekoitetaan kunnes tuote kiteytyy. Näin saadaan l-[l-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-lH-bentsimidatso-lyyli]-N-metyyli-4-piperidiiniamiinin monohydraatti. Sp. « 50°C.
30 1.2. 1—[1—[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-lH-bents- imidatsolyyli]-N-metyyli-4-piperidiiniamiini (menetelmä B).
Pidetään palautusjäähdytyslämpötilassa 192 tuntia 8,7 g (0,05 mol) 4-metyyliaminopiperidiiniä (asetaattimuo- 35 dossa), 13 g (0,05 mol) l-(4-fluoribentsyyli)-2-kloori-bentsimidatsolia ja 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonaattia 8 t?7 21 ϋ 250 ml:ssa isoamyylialkoholia. Seos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan vesieetteriseokseen ja sekoitetaan kunnes kiteytyminen alkaa. Hydraattimuodos-sa saatu yhdiste (V) suodatetaan. Saostuma liuotetaan to-5 lueeniin, sekoitetaan kunnes liuennut, liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jään-nöeöljy liuotetaan petrolieetteriin. Kiinteä tuote suodatetaan ja kuivataan. Näin saatu yhdiste sulaa 77-80°C:ssa.
1.3. 2-[[1-[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-1H-10 bentsimidatsolyyli]-4-piperidinyyli]metyyliamino]-4-py- rimidinoli.
Lämmitetään 170°C:ssa 10 tunnin ajan 2,5 g (0,007 mol) kohdassa 1.1. saatua yhdistettä ja 1 g (0,007 mol) metyylitiourasiilia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioaines 15 puhdistetaan kromatografisesti piidioksidikolonnissa (eluentti * dikloorimetaani/metanoli 97/3). Saatu yhdiste uudelleenkiteytetään etanolissa. Sp. = 217°C.
Esimerkki 2 [1-[1-[(4-fluorifenyyli Jmetyyli]-2-lH-bentsimidat-20 solyyli)-2-N-pyrimidinyyli]-4-piperidiiniamiini (Menetelmä A, Rx 4F-C6H4-CH2, R2 - R3 - R4 = H, X = CH).
2.1. 1-[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-lH-bents-imidatsolyyli]-4-piperidiiniamiini.
25 Pidetään palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tunnin ajan 14,5 g etyyli-[1-[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-1H-bentsimidatsolyyli]-4-piperidinyyli]karbamaattia liuoksessa, jossa on 250 ml etikkahappoa ja 250 ml 48 % bromi-vetyhappoa. Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen, teh-30 dään emäksiseksi 2 N natriumhydroksidilla, suodatetaan saostuma, pestään vedellä ja kuivataan. Saatu yhdiste on monohydraattimuodossa.
2.2. [1-[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-lH-bents- . imidatsolyyli]-2-N-pyrimidinyyli]-4-piperidiiniamiini.
35 Pidetään palautusjäähdytyslämpötilassa 2 päivää ja 2 yötä seosta, jossa 1,71 g (0,005 mol) l-[l-[(4-fluori- 87210 9 fenyyli )metyyli] -2-lH-bentsimidatsolyyli] -4-piperidiini-amiinia, 0,57 g (0,005 mol) 2-klooripyrimidiiniä, 0,43 g (0,052 mol) natriumbikarbonaattia ja 19 ml etanolia. Haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja 2 N natriumhydroksi-5 dia. Liuotetaan metyleenikloridiin, dekantoidaan ja pestään vedellä. Tuote puhdistetaan kromatografisesti piidi-oksidikolonnissa (eluentti = dikloorimetaani/metanoli 47/3). Saatu tuote kiteytetään eetteristä. Sp. = 190°C. Esimerkki 3 10 [1—[1—[(4-fluorifenyyli)metyyli]-3H-imidatso- [4,5-b]-2-pyridinyyli]-4-piperidinyyli]-2-metyyli-amino-4-pyrimidinoli (Menetelmä C, X - N, Rj « 4F-C6H4-CH2, R2 = CH3, R3 = OH, R4 = H).
15 3.1. 2-[(4-piperidinyyli)(metyyli)amino]-4-lH-py- rimidinoni (yhdiste VIII).
3.1.1. 2-[(l-etoksikarbonyyli-4-piperidinyyli)(metyyli )amino]-4-lH-pyrimidoni.
Palloon, joka on asetettu typpivirtaukseen ja josta 20 vapautuvat kaasut johdetaan pesulaitteistoon, jossa on Javelin vettä, laitetaan 36 g (0,193 mol) etyyli-4-metyy-liamino-l-piperidiini)karboksylaattia, 27,44 g (0,193 mol) S-metyylitiourasiilia ja 730 ml ksyleeniä, lämmitetään liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa noin 50 tuntia.
25 Tämän jälkeen haihdutetaan liuotin pois, ja saatu kiinteä tuote liuotetaan palautusjäähdytyksellä butyyliasetaat-tiin. Tämä liuos suodatetaan lämpimänä, jonka jälkeen jäähdytettäessä kiteytyvä tuote suodatetaan ja kuivataan.
. . Yhdiste sulaa 177-179°C: ssa.
..30 3.1.2. 2-[(4-piperidinyyli)(metyyli)amino]-4-1H- pyrimidinoni.
Lämmitetään palautusjäähdytyslämpötilassa 1 1/4 tuntia liuosta, jossa on 19,73 g (0,07 mol) edellistä yhdistettä 150 ml:ssa 48-% bromivetyhappoa ja 150 ml:ssa ; 35 etikkahappoa. Hapot haihdutetaan kuiviin rotavaporilla.
Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä ja haihdutetaan 10
ö 7 2 Ί O
uudestaan kuiviin, tämä toistetaan 3 kertaa. Lopuksi jäännös liuotetaan samalla jäähdyttäen konsentroituun natrium-hydroksidiin, sekoitetaan saatua suspensiota ultraääni-hauteessa, jäähdytetään jäissä ja suodatetaan. Kiinteä 5 aines puristetaan, pestään erittäin pienellä määrällä jää-vettä ja huuhdellaan runsaasti eetterillä. Saadaan valkoinen saostuma. Sp. * 220-223°C.
3.2. [1—[1—[(4-fluorifenyyli)metyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-2-pyridinyyli]-4-piperidinyyli]-2-metyyliamino-4-10 pyrimidinoli.
Lämmitetään palautusjäähdytyslämpötilassa 5 tunnin ajan 1,3 g (5 x 10‘3 mol) 2-kloori-l-[(4-fluorifenyyli)-metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä, 1,1 g (5 x 10'3 mol) 2-[(4-piperidinyyli)(metyyli)amino]-4-lH-pyrimidinonia 50 15 ml:ssa 3-metyyli-l-butanolia. Annetaan seoksen seistä yhden yön ja lisätään 0,7 g (5 x 10‘3 mol) kaliumkarbonaattia. Pidetään uudestaan palautusjäähdytyslämpötilassa 5 tuntia. Seos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutus jäännös liuotetaan veteen, ekstrahoidaan etyyliasetaa-20 tiliä, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatografisesti piidioksidikolonnissa (eluent-ti = dikloorimetaani/metanoli 95/5) ja kerätty tuote sulaa 185-187°C: ssa.
"·'· 25 Esimerkki 4 2-[ [1-[1-(4-syaanifenyylimetyyli )-2-lH-bentsimidat-solyyli]-4-piperidinyyli]metyyliamino]-4-pyrimidi-noli . . 4.1. Tert.-butyyli-[l-[2-lH-bentsimidatsolyyli]-4- 30 piperidinyyli]-N-metyylikarbamaatti.
Lämmitetään palautusjäähdytyslämpötilassa 4 1/2 tuntia 32,7 g (0,15 mol) tert.-butyyli-(4-piperidinyyli)-N-metyylikarbamaattia, 20,8 g (0,136 mol) 2-kloori-lH-bentsimidatsolia 275 ml:ssa 3-metyyli-l-butanolia. Haih-35 dutetaan liuotin kuiviin, ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan lämmintä metanolia. Lisätään 28,5 ml 5,3 N natriummety- 11 a Tim laattia ja 200 ml vettä. Muodostunut saostuma suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan kiinteä aine, joka sulaa 242°C:ssa.
4.2. T-butyyli-[1-(4-syanofenyylimetyyli)-1-[2-1H-5 bentsimidatsolyyli] -4-piperidinyyli] -N-metyylikarbamaatti.
Suspensioon, jossa on 1,14 g (0,0237 mol) 50-% NaH 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään vähitellen 6,04 g (0,02 mol) edellistä tuotetta ja sekoitetaan 1 tunti lisäämisen päättymisen jälkeen. Jäähdytetään seos 0°C:seen 10 ja lisätään 4,5 g (0,023 mol) 4-bromimetyylibentsonitrii-liä 15 ml:ssa dimetyyliformamidiliuosta. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 0°C:ssa, jonka jälkeen se kaadetaan veteen. Ekstrahoidaan eetterillä, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Tuote puhdis-15 tetaan kromatografisesti piidioksidikolonnilla (eluentti » dikloorimetaani/metanoli 98/2). Saatu tuote sulaa 146°C:s-sa.
4.3.1-[1—(4-syanofenyylimetyyli)-2-lH-bentsimidat-solyyli]-N-metyyli-4-piperidiiniamiini.
20 Lämmitetään 50°C:ssa 1 tunnin ajan 4,8 g (0,0107 mol) edellistä tuotetta 20 ml:ssa 3 N kloorivetyhappoa. Kun hydrolyysi on tapahtunut täydellisesti, jäähdytetään liuos, tehdään emäksiseksi 5 N natriumhydroksidilla ja ekstrahoidaan dikloorimetaanilla. Saatu tuote sulaa :..25 133°C:ssa.
4.4. 2-[[1-[l-(4-syanofenyylimetyyli)-2-lH-bents- .·. imidatsolyyli] -4-piperidinyyli Jmetyyliamino] -4-pyrimidino- li.
. . Pidetään palautusjäähdytyslämpötilassa 168 tuntia ; 30 3,5 g (0,01 mol) edellistä tuotetta ja 1,4 g (0,01 mol) S- metyylitiourasiilia 35 ml:ssa tolueenia. Jäähdytetään seos, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan jäännös kromatograf isesti piidioksidikolonnilla (eluentti = dikloorimetaani/metanoli 98/2 sitten 96/4). Saatu tuote sulaa 35 198°C:ssa.
87210 12
Esimerkkeinä valmistetut keksinnön yhdisteet on esitetty seuraavassa taulukossa I. Rakennekaavan (IV) mukaiset uudet välituotteet on esitetty taulukossa II.
87210 13
Taulukko I
s OcH>v?r3 (I)
Rl N γ)
Ri»
N’ X Ri Rp Rp Ra Sp*C
10 1 * J
1 CH H CH3 OH H 280 2 CH C6H5-CH2 CH3 OH H 254 3 CH il-F-CgHij-CT^ H H H 190 15 4 CH 4-F-C5Hi|-CH2 H OH H 244 5 CH 4-F-C6H4-CH2 CH3 OH H 217 6 CH 4-F-C6Hi,-CH2 CH3 OH CH3 241 7 CH 4-F-C^Hi|-CH2 CK3 OH C3H7 247 8 CH 4-F-C0Hi,-CH2 C2H5 OH H 210 20 9 CH 4-F-C5H^-CH2 C3Hη OH H 201 10 CH 4-CH30-C6H4-CH2 CH3 OH H 206 11 CH 4-CH3-CgH4-CH2 CH3 OH H 215 : 12 CH 4-CF3-C5H4-CH2 CH3 OH H 140 13 CH 4-CN-C^Hi|-CH2 CH3 OH H 198 25 14 CH 4-Cl-CgHij-CH2 CH3 OH H 146 15 CH 4-CH3S-C6H4-CH2 CH3 | OH H 215 _ 16 CH 4-CH3SO-C6Hi,-CH2 CH3 OH H 184 17 CH 4-F-3CF3-C6H3-CH2 CH3 OH H 195 18 CH 2,4diF-CgH3-CH2 CH3 OH H 213 30 19 CH CH3 0H H 25ti 20 CH CHp OH H l60
O
35 21 N 4F-C6H4-CH2 CH3 OH H 185 14 87210
Taulukko II
GCK>(. <iv) _ ' COCRc 5 Rl 5 X Rl R 2 COOR5 Spc 10 CH H CH3 COOC2H5 218 CH H CH3 COOtBu 237 CH ii-F-C6H/4-CH2 CH3 COOC2H5 125 CH 4-F-C6Hi4-CH2 C2H5 COOC2H5 129 CH 4-CH3-CgH5-CH2 CH3 COOC2H5 107 15 CH 4-CN-C6H4-CH2 CH3 C00t3u 1^6 CH Jl-Cl-C^Hij-^ ch3 cooc2h5 120 CH i<-F-3CF3-C6H4-CH2 Ch’3 COOtBu 125 CH B^clF-CgH^-C^ CH3 COOtBu 153
N
20 CH Γ Uj CK3 COOC2H5 103 CH CH3 COOtBu 1?3 25 ------
Yhdisteillä on tehty useita farmakologisia kokeita, jotka osoittavat pääasiassa niiden antagonistisen aktiviteetin histamiinin suhteen ja muutamien serotoniinien suh-. . teen.
; 30 1. In vitro-aktlviteetti: marsun eristetty sykkyrä- suoli
Koe on toteutettu Magnuksen kehittämän ja Savinin modifioiman menetelmän mukaan (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157) kolmivärisillä noin 300 g painavilla 35 urospuolisilla marsuilla, joita ei ole syötetty 18 tun- 87210 15 tiin. Erotetaan osa sykkyräsuolesta, laitetaan 39°C:seen tyrodihauteeseen, jonka läpi karbogeenivirtaus (02 95 %, C02 5 %), ja sidotaan isotooniseen pitimeen, jonka maksimaalinen jännitys on 2,5 g. Supistukset rekisteröidään Ugo 5 Basile mikrodynamometrin avulla. Supistukset saadaan aikaan erilaisilla spasmogeenisilla aineilla, joiden submak-simaalisen vasteen aiheuttava pitoisuus määritetään (histamiini: 1-8 x 10'8 g/ml). Keksinnön yhdisteiden, jotka on liuotettu tislattuun veteen tai 0,1 N metaanisulfonihappo-10 liuokseen, annetaan olla kontaktissa sykkyräsuolen kanssa 1 minuutin ajan ennen spasmogeenisen aineen lisäystä. Keksinnön yhdisteiden CA50 (pitoisuus, joka vähentää 50 % histamiinin aiheuttamia supistuksia) on 10~7 - 10'8 molaarinen.
2. In vivo-aktiviteetti: histamiinin aiheuttama 15 tulehdus
Histamiinin (2 mg) intraplantaarinen injisointi rotan takakäpälään aiheuttaa turvotuksen, joka mitattiin Ugo Basile elohopeaplethysmometrilla 1 tunti injisoinnin jälkeen. Keksinnön mukaiset yhdisteet, joista on tehty 20 suspensio "Tween'in" 1-prosenttiseen liuokseen tislatussa vedessä, annostellaan oraalisesti; (0,5 ml/100 g) 1 tunti ennen inflammatorisen aineen injisointia. Keksinnön yhdisteiden DA40 (annos, joka vähentää 40 % turvotuksen tilavuutta) vaihtelee 0,2-10 mg/kg. Keksinnön yhdisteitä voi--25 daan siis käyttää allergian hoitoon, kuten hengitysteiden allergiat, ihon allergiat, silmäallergiat ja erilaiset allergiset ilmenemismuodot. Eräät keksinnön yhdisteet ovat erittäin selektiivisiä histamiinireseptoreille (Hl) ja . . terapeuttisina annoksina niillä ei ole antikolinergista ja 30 antiserotoninergista aktiviteettia. Niiden vaikutus kestää kauan, ja niiden oraalinen käyttökelpoisuus on erittäin suuri. Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät aktiivisina aineksina keksinnön mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden suoloja yhdistettynä 35 annosteluun soveltuviin täyteaineisiin, erityisesti oraa- 87210 16 lista tai parenteraalista annostelua varten. Annostelutapa voi olla oraalinen tai parenteraalinen. Päivittäinen annos voi olla 1-100 mg.
Claims (9)
- 87210 17
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistami-5 seksi, 10 i ' oT R1 R4 (I) 15 jossa X on CH tai N, R3 on vetyatomi tai bentsyyliradikaali, jossa voi olla 1-3 substituenttia, jotka on valittu halogeeniatomeista, trifluorimetyyli-, (C^Jalkyyli-, (C1.4)alkoksi-, syaani-, metyylitio-, metyylisulfinyyli- ja metyylisulfonyyli-20 radikaaleista, tai pyridinyylimetyyli- tai furanyylimetyy- liradikaali, R2 on vetyatomi tai ()alkyyliradikaali, R3 on vetyatomi tai hydroksiradikaali, R4 on vetyatomi tai (C^ )alkyyliradikaali, 25 mahdollisesti tautomeerimuotoina kun R3 on OH ja R4 on H, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jonka kaava on (II) Rl 35 reagoida (R2)(R)-4-aminopiperidiinin kanssa, jonka kaava on i8 87210 / \ ^ ,/®2 HN )-N' N» 5 jossa R2 = H tai (C^ )alkyyli ja R on joko H tai (^..Jal-koksikarbonyyli tai ryhmä *3 10 \ >-N r{ 15 jossa R3 = H tai OH, R4 = H tai (Cx_4 )alkyyli, ja kun R on H, liitetään pyrimidinyyliryhmä toisessa vaiheessa, ja kun R on )alkoksikarbonyyliryhmä, eliminoidaan tämä ryhmä hydrolysoimalla, jonka jälkeen liitetään pyrimidinyyliryhmä .
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on CH tai N, R on 4-fluorifenyylimetyy-liradikaali, ja R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin patent-'* tivaatimuksessa 1. ••25 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on CH.
- 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 30 yhdiste, jossa Rx on bentsyyliradikaali, joka sisältää yksi tai kaksi substituenttia, jotka on määritelty patenttivaatimuksessa 1.
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 35 yhdiste, jossa R2 on bentsyyliradikaali, jonka asemassa 4 on fluori- tai klooriatomi tai metyyli-, metoksi-, metyy- 8721 0 19 litio-, trifluorimetyyli-, syaani- tai metyylisulfinyyli-radikaali.
- 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 5 yhdiste, jossa Rj on bentsyyliradikaali, jonka asemassa 4 on fluoriatomi tai metoksi- tai metyylitioradikaali.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [1-[1-[(4-fluorife-nyyli)metyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-2-pyridinyyli]-4-pipe- 10 ridinyyli]-2-metyyliamino-4-pyrimidinoli.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[[1-[(4-fluorife-nyyli )metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] -4-piperidinyyli] -metyyliamino]-4-pyrimidinoli.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-[[1-[1-[(4-metoksi-fenyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]-4-piperidinyy-li]metyyliamino]-4-pyrimidinoli. 20 8721 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8513453 | 1985-09-11 | ||
| FR8513453A FR2587029B1 (fr) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863661A0 FI863661A0 (fi) | 1986-09-10 |
| FI863661A FI863661A (fi) | 1987-03-12 |
| FI87210B FI87210B (fi) | 1992-08-31 |
| FI87210C true FI87210C (fi) | 1992-12-10 |
Family
ID=9322797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863661A FI87210C (fi) | 1985-09-11 | 1986-09-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensimidazolderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4820710A (fi) |
| EP (1) | EP0217700B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6261979A (fi) |
| KR (1) | KR930001411B1 (fi) |
| AR (1) | AR243187A1 (fi) |
| AT (1) | ATE103603T1 (fi) |
| AU (1) | AU582894B2 (fi) |
| CA (1) | CA1272486A (fi) |
| CS (1) | CS357991A3 (fi) |
| DE (2) | DE3689748T2 (fi) |
| DK (1) | DK170594B1 (fi) |
| ES (1) | ES2001782A6 (fi) |
| FI (1) | FI87210C (fi) |
| FR (1) | FR2587029B1 (fi) |
| GR (1) | GR862318B (fi) |
| HK (1) | HK1005592A1 (fi) |
| HU (1) | HU196597B (fi) |
| IE (1) | IE61607B1 (fi) |
| IL (1) | IL79992A (fi) |
| LU (1) | LU90085I2 (fi) |
| NL (1) | NL970029I2 (fi) |
| NO (2) | NO167026C (fi) |
| NZ (1) | NZ217537A (fi) |
| PT (1) | PT83355B (fi) |
| ZA (1) | ZA866901B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2618435B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2637595B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1990-11-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH02294758A (ja) * | 1989-05-09 | 1990-12-05 | Nec Corp | 計算機使用時間管理方式 |
| FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
| FR2666582B1 (fr) * | 1990-09-07 | 1994-09-02 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2693194B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés d'alcanecarboxamide, leur préparation et leur application thérapeutique. |
| FR2745500B1 (fr) * | 1996-03-04 | 1998-04-03 | Synthelabo | Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine |
| JPH10101564A (ja) * | 1996-09-27 | 1998-04-21 | Mitsubishi Chem Corp | 鼻炎予防及び／又は治療剤 |
| EP0963371B1 (en) | 1997-02-25 | 2003-05-02 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase |
| FR2762214B1 (fr) * | 1997-04-17 | 2000-10-06 | Synthelabo | Utilisation de la mizolastine pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'inflammation |
| EP0958820A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-24 | Sanofi-Synthelabo | Use of an imidazol derivative for the manufacture of a medicament for treating auto-immunodiseases |
| ES2208098B1 (es) * | 2002-10-02 | 2005-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento e intermedios para la obtencion de derivados de 1-(1h-bencimidazol-2-il)-4-(2-aminopirimidin) piperidina. |
| CN1886380B (zh) * | 2003-09-30 | 2010-12-22 | 詹森药业有限公司 | 苯并咪唑化合物 |
| ES2245227B1 (es) * | 2004-04-06 | 2007-03-01 | Ragactives, S.L. | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| WO2010151711A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| HRP20171415T4 (hr) | 2009-06-25 | 2023-03-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
| CN102140076A (zh) * | 2010-02-03 | 2011-08-03 | 辽宁本源制药有限公司 | 咪唑斯汀中间体的制备 |
| NZ722096A (en) | 2011-12-15 | 2016-11-25 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of secondary amine compounds |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
| CN114096247B (zh) * | 2019-04-11 | 2024-04-26 | 帝人制药株式会社 | 苯并咪唑衍生物及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| DE3484096D1 (de) * | 1983-11-30 | 1991-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine. |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
-
1985
- 1985-09-11 FR FR8513453A patent/FR2587029B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-09-02 EP EP86401928A patent/EP0217700B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 DE DE3689748T patent/DE3689748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 DE DE1997175081 patent/DE19775081I2/de active Active
- 1986-09-02 AT AT86401928T patent/ATE103603T1/de active
- 1986-09-09 IL IL79992A patent/IL79992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 NO NO863608A patent/NO167026C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 US US06/906,279 patent/US4820710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 IE IE241686A patent/IE61607B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 GR GR862318A patent/GR862318B/el unknown
- 1986-09-10 HU HU863907A patent/HU196597B/hu unknown
- 1986-09-10 AU AU62552/86A patent/AU582894B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 FI FI863661A patent/FI87210C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ZA ZA866901A patent/ZA866901B/xx unknown
- 1986-09-10 DK DK431586A patent/DK170594B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ES ES8601773A patent/ES2001782A6/es not_active Expired
- 1986-09-10 KR KR1019860007594A patent/KR930001411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 CA CA000517916A patent/CA1272486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 PT PT83355A patent/PT83355B/pt unknown
- 1986-09-10 NZ NZ217537A patent/NZ217537A/xx unknown
- 1986-09-10 AR AR86305197A patent/AR243187A1/es active
- 1986-09-10 JP JP61214978A patent/JPS6261979A/ja active Granted
-
1988
- 1988-12-12 US US07/283,468 patent/US4912219A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 CS CS913579A patent/CS357991A3/cs unknown
-
1997
- 1997-07-25 NL NL970029C patent/NL970029I2/nl unknown
- 1997-07-30 LU LU90085C patent/LU90085I2/fr unknown
-
1998
- 1998-06-02 HK HK98104746A patent/HK1005592A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-15 NO NO2001017C patent/NO2001017I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87210C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensimidazolderivat | |
| ES2200324T3 (es) | Nuevos derivados de pirimidina con actividad antisecretora, su procedimiento de preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| FI101224B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten alkoksipyrimidiinijohdannai sten valmistamiseksi | |
| HU203550B (en) | Process for producing new 4-piperidinyl-amine derivatives substituted with heterocyclic group on the n-atom and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1266048A (en) | 1-alkyl substitued benzimidazole derivatives | |
| US20110021467A1 (en) | Indazolecarboxamide derivatives for the treatment and prevention of malaria | |
| CA2334970A1 (en) | Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| AU2014209853B2 (en) | Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| SK13082002A3 (sk) | Substituované beta-karbolíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú | |
| IE900069L (en) | 2-aminopyrimidinone derivatives | |
| CA2195850A1 (en) | Substituted indoles | |
| SK280881B6 (sk) | Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| CA2873925A1 (en) | 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| US5182280A (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
| AU736602B2 (en) | New indole and indazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI83220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. | |
| CA2612264C (en) | Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles | |
| CA2600507C (en) | 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines as inhibitors of respiratory syncytial virus replication | |
| HU211886A9 (en) | 4-pyrimidinone derivatives, process for their preparation and their application in therapy | |
| EP1663238B1 (en) | HEXA- AND OCTAHYDRO-PYRIDO[1,2-a] PYRAZINE DERIVATIVES WITH NK1 ANTAGONISTIC ACTIVITY | |
| NZ286090A (en) | 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl- and pyrimidinylpiperazine, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| ES2342478T3 (es) | Derivados de pirrolo(3,2-c)piridina y procedimiento para la preparacion de los mismos. | |
| US20080015178A1 (en) | Benzimidazoles, process for their preparation and use thereof as medicament | |
| US4495194A (en) | Antihypertensive isoindole derivatives | |
| PL147092B1 (en) | Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L93 Extension date: 20101121 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |
|
| MA | Patent expired |