NO167026B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO167026B NO167026B NO863608A NO863608A NO167026B NO 167026 B NO167026 B NO 167026B NO 863608 A NO863608 A NO 863608A NO 863608 A NO863608 A NO 863608A NO 167026 B NO167026 B NO 167026B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- mol
- compound
- group
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- -1 cyano, methylthio Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- AVTBWIUBCJLMAN-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]methylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC=NC(NCC2CCN(CC2)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 AVTBWIUBCJLMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGXTVKAIDBWNCG-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]methylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1N1CCC(CNC=2N=C(O)C=CN=2)CC1 IGXTVKAIDBWNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FDFHVVHRBTXNIS-UHFFFAOYSA-O C[S+]=C(NC=C1)NC1=O Chemical compound C[S+]=C(NC=C1)NC1=O FDFHVVHRBTXNIS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- HWGBHCRJGXAGEU-UHFFFAOYSA-N Methylthiouracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=S)N1 HWGBHCRJGXAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJTTWREVXZPTK-UHFFFAOYSA-N ethyl(methyl)carbamic acid Chemical compound CCN(C)C(O)=O KMJTTWREVXZPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002545 methylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 108010021724 tonin Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater.
Forbindelsene som er fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse har den generelle formel (I), som angitt i vedlegg 1, hvori
X er CH eller N,
Ri er enten et hydrogenatom, eller et benzylradikal med
en eller to substituenter valgt blant halogenatomene, trifluormetyllradikalene, (C^_4)alkyl, (c1_4)alkoksy,
cyano, metyltio, metylsulfinyl eller et heterocyklisk metylradikal hvor ovennevnte heterocykliske radikal er pyridinyl eller furanyl,
R2 er et hydrogenatom eller (C1_4)alkyl,
R3 er et hydrogenatom eller hydroksy,
R4 er et hydrogenatom eller (C^_4)alkyl, eventuelt i
form av tautomere når R3 er OH.
De foretrukne forbindelsene i overensstemmelse med oppfinnelsen er dem hvori X er CH eller N, R^ er et 4-fluorbenzyl-radikal og R2, R3 og R4 er som angitt over.
Blant forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen hvor X er lik CH, er de foretrukne forbindelser dem hvor R^ er et benzylradikal med en eller to substi-
tuenter, og spesielt dem med en substituent i 4-stilling som et fluoratom, et kloratom eller radikalene metyl, metoksy, metyltio, trifluormetyl, cyano eller metylsulfinyl.
Når R3 er OH og R4 er H, er de tautomere former som angitt i vedlegg 1.
I overensstemmelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med generell formel (I) i samsvar med det prinsipielle reaksjonsskjema som er vist i vedlegg 2, idet metodene A, B og C er omtalt nærmere i det etter-
følgende .
Den mest generelle metoden C kan anvendes for alle forbindelsene, mens metodene A og B bare kan anvendes når er for-skjellig fra H.
I overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse omsettes at en forbindelse med generell formel
(II)
hvori Ri har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse (R2)(R)-4-aminopiperidin med generell formel hvori R2 har den ovennevnte betydning, og R er enten hydrogen, en (C1_4)alkoksykarbonylgruppe, eller en gruppe med formel
hvori R3 og R4 har den ovennevnte betydning, og når R er H, innføres pyrimidinylgruppen i et annet
trinn, og
når R er en (C^_4)alkoksykarbonylgruppe fjernes ovennevnte gruppe ved hjelp av hydrolyse, hvorpå pyrimidinylgruppen innføres.
I overensstemmelse med metode A (som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema) kondenseres en forbindelse med formel (II) med (R2)(alkoksykarbonyl)aminopiperidin (III) ved oppvarming ved omtrent 150°C, hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (IV) hydrolyseres ved hjelp av hydrobromsyre i et eddiksurt miljø for oppnåelse av en forbindelse med formel (V), som deretter omsettes med pyrimidin med formel (VI), eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel ved en temperatur fra 50 til 200°C.
Ifølge metode B (som vist i det etterfølgende reaksjons-skjerna) omsettes en forbindelse med formel (II) med (R2)-aminopiperidin med formel (VII) i nærvær av kaliumkarbonat i et alkoholisk løsningsmiddel hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (V) kondenseres med pyrimidin med formel (VI), eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel ved en temperatur fra 50 til 200°C.
Ifølge metode C, omsettes en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (VIII) oppnådd ved alkylering av 1-benzyl eller 1-etoksykarbonyl 4-aminopiperidin med 2-halogen eller 2-alkyltiopyrimidin med formel (VI), etterfulgt av en katalytisk debenzylering eller hydrolyse for å fjerne den beskyttende gruppe i 1-stilling, i et alkoholisk løsningsmiddel ved tilbakeløpstemperatur.
I det etterfølgende reaksjonsskjema som er vist i vedlegg 2, har forbindelsene og deres substituenter de betydninger som er angitt over.
Forbindelsene med formlene (II) hvori X = CH, (VI) og (VII) er beskrevet i litteraturen mens forbindelsene med formlene (II) hvori X = N, (III) , (IV) , (V) og (VIII) hvori R3 = OH er nye forbindelser.
Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse og IR- og NMR-spektra bekrefter strukturen av de fremstilte forbindelser.
Eksempel i,
[[[[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-1 piperidinyl-4]metylamino]-2 pyrimidinol-4. (Metodene A og B hvori X = CH, Rx = 4F-C6H4-CH2, R2 = CH3, R3 = OH, R4 = H).
1.1. [[(fluor-4 fenyl)metyl-1] lH-benzimidazolyl-2]-1 N-metylpiperidinamitt-4 (metode A).
1.1.1. 19 g (0,09 mol) 4-piperidinyletylkarbamat-hydro-klorid løses i 120 ml metanol og nøytraliseres med 17,2 ml 5,3 N natriummetylat hvorpå blandingen filtreres og avdampes til tørrhet. Deretter blandes den avdampede rest med 21,6 g (0,083 mol) klor-2 [(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 lH-benzimidazol og oppvarmes ved 140°C i fem timer. Re ak s>j on sbl åndingen opptas i metylenklorid som er gjort alkalisk med 2N NaOH. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og avdampes. Den oppnådde olje kromatograferes på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol 97,5/2,5). Det oppnår en forbindelse [[[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-1 piperidinyl-4] etylkarbamat med smeltepunkt = 136°C.
1.1.2. Til en suspensjon avkjølt på et isbad, bestående av 3,3 g (0,068 mol) 50 % natriumhydrid i 40 ml dimetylformamid, tilsettes dråpevis i løpet av omtrent en halv time, 21,6 g (0,054 mol) av den ovennevnte, oppnådde forbindelse i løsning i 40 ml dimetylformamid. Når blandingen har oppnådd værel-sestemperatur omrøres den i to timer. Deretter avkjøles blandingen i et bad av isblandet vann, hvoretter det tilsettes 4,7 ml (0,075 mol) metyljodid (d = 2,28) i løsning i 30 ml DMF. Når oppløsningen har oppnådd en temperatur på 20°C omrøres den i en time. Reaksjonsblandingen overføres til en blanding av vann, heksan og isopropyleter hvorpå blandingen omrøres til oppnådd krystallisering. Presipitatet filtreres og tørkes. Det oppnås [[[(fluor-4 fenyl)metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-1 piperidinyl-4] N-metyletylkarbamat med smeltepunkt = 125°C.
1.1.3. En løsning av 7 g (0,017 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående i 140 ml eddiksyre og 140 ml 48 % hydrobromsyre holdes ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer. Blandingen avdampes til tørrhet og resten oppløses på nytt i vann som er gjort basisk med 2N NaOH. Eter tilsettes og blandingen omrøres inntil krystallisering. Således oppnås monohydratet av [[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-l N-metylpiperidinamin-4 med smeltepunkt = 50°C.
1.2. [[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-1 N-metylpiperidinamin-4 (metode B).
8,7 g (0,05 mol) metylamino-4 piperidin i form av acetat,
13 g (0,05 mol) (fluor-4 benzyl)-1 klor-2 benzimidazol og 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonat i 250 ml isoamylalkohol holdes ved tilbakeløpstemperatur i 192 timer.
Blandingen avkjøles og avdampes til tørrhet. Resten løses på nytt i en blanding av vann og eter og omrøres inntil krystallisering. Den oppnådde forbindelse (V) filtreres i form av et hydrat. Presipitåtet oppløses fullstendig i toluen under omrøring hvorpå løsningen tørkes ved hjelp av magnesiumsulfat, filtreres og avdampes. Den oppnådde olje fordeles i pet-roleumseter. Den faste forbindelse filtreres og tørkes. Den således oppnådde forbindelse har smeltepunkt fra 77 til 80°C.
1.3. [[[[(fluor-4 fenyl)metyl]-l lH-benzimidazolyl-2]-1-piperidinyl-4] metylamino]-2 pyrimidinol-4.
2,5 g (0,007 mol) av forbindelsen oppnådd under pkt. 1.1, og 1 g (0,007 mol) metyltiourasil oppvarmes ved 70°C i ti timer. Etter avkjøling kromatograferes reaksjonsblandingen på en silikakolonne (elueringsmiddel = diklormetan/metanol 97/3) med oppnåelse av en forbindelse som rekrystalliseres i etanol. Smeltepunkt = 217°G.
Eksempel 2.
[[[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-1 N-pyrimi-dinyl-2]piperidinamin-4 (metode A hvorpå R x = 4F-C6H4-CH2, R2 = R3 = R4 = H, X = CH).
2.1. [[(fluor-4. fenyl)-metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-1-piperidinamin-4.
En løsning av 14,5 g [[(fluor-4 fenyl)metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-l piperidinyl-4 etylkarbamat i 250 ml eddiksyre og 250 ml 48 % hydrobromsyre holdes ved tilbakeløpstemperatur i to timer. Blandingen avdampes til tørrhet, oppløser på nytt i vann som er gjort, basisk med 2N NaOH, hvorpå presipitatet filtreres, vaskes* med vann og tørkes. Det oppnås et produkt i monohydratisert form.
2.2. [[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 lH-benzimidazolyl-2]-1 N-pyrimidinyl-2-piperidinamin-4.
En blanding av 1,71 g (0,005 mol) [[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1-lH-benzimidazolyl-2]-l-piperidinamin-4, 0,57 g (0,005 mol) 2-klorpyrimidin og 0,43 g (0,052 mol) natriumbikarbonat og 19 ml etanol holdes ved tilbakeløpstemperatur i to døgn. Blandingen avdampes til tørrhet, vaskes med vann og 2N NaOH. Resten oppløses' på nytt i metylenklorid, dekanteres og vaskes med vann. Det oppnådde produkt kromatograferes på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 47/3) med oppnåelse av et produkt som krystalliseres i eter. Smeltepunkt = 190°C.
Eksempel 3.
[[[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 3H-imidazol-[4,5-b]-pyridinyl-2]-1 piperidinyl-4] metylamino-2 pyrimidinol-4 (metode C hvori X = N, Rx = 4F-e.6H4-CH2, R2 = CH3, R3 = OH, R4 = H) .
3.1. [ (piperidinyl-4) (metyl)amino]-2 lH-pyrimidinon-4 (forbindelse VIII).
3.1.1. [ (etoksykarbonyl-l-piperidinyl-4)(metyl)amino]-2-lH-pyrimidon-4.
I en kolbe med gjennomboblende nitrogengass og hvor dampene oppfanges av et vaskesystem av hyperklorittløsning (Javel-løsning) tilføres 36 g (0,193 mol) metylamino-4-piperidin-l-etylkarboksylat i nærvær av 27,44 g (0,193 mol) S-metyltiourasil og 7 30 ml xylen, hvoretter blandingen oppvarmes til løsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur i 50 timer. Deretter avdampes løsningsmiddelet under vakuum og det oppnådde produkt i fast form oppløses i butylacetat med tilbakeløp. Den oppnådde løsningen varmfiltreres, hvorpå produktet, som rekrystalliseres ved avkjøling, tørkes. Den oppnådde forbindelse har et smeltepunkt på 177 - 179°C.
3.1.2. [(piperidinyl-4)(metyl)amino]-2 lH-pyrimidinon-4.
En løsning bestående av 19,73 g (0,07 mol) av forbindelsen som er fremstilt over i 150 ml 48 % hydrobromsyre og 150 ml eddiksyre oppvarmes med tilbakeløpstemperatur i en og en kvart time. Syrene avdampes til tørrhet på en rotavapor. Resten oppløses i litt vann hvorpå den avdampes til tørrhet, idet den siste avdampningen gjentas tre ganger.
Til slutt oppløses resten under avkjøling i overskudd av en konsentrert NaOH-løsning og den oppnådde suspensjon omrøres i et sonisk bad hvorpå suspensjonen avkjøles på is og filtreres. Det faste stoffet presses, vaskes med litt isvann og vaskes tilslutt med eter. Det oppnås et hvitt fast stoff. Smeltepunkt = 220 - 223°C.
3.2. [[[(fluor-4 fenyl)-metyl]-1 3H-imidazo-[4,5-b]-pyridinyl-2]-l-piperidinyl-4]metylamino-2 pyrimidinol-4.
1,3 g (5.10~3 mol) klor-2 [(fluor-4 fenyl)metyl]-1 3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin, og 1,1 g (5.10-3 mol) [(piperidinyl-4) (metyl) amino] -2 lH-pyrimidinon-4 oppløses i 50 ml 3-metyl-l-butanol og oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i fem timer. Blandingen omrøres forsiktig over natten hvorpå det tilsettes 0,7 g (5.10-3 mol) kaliumkarbonat. Den oppnådde blanding oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i fem timer. Blandingen avkjøles deretter og avdampes til tørrhet. Den avdampede rest løses på nytt i vann, ekstraheres med etyl-acetat, hvorpå den organiske fase vaskes med vann, tørkes på magnesiumsulfat, filtreres og avdampes. Produktet renses ved hjelp av kromatografering på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95/5) og det oppnådde produkt har smeltepunkt = 185 - 187°C.
Eksempel 4,
t[[(cyano-4 fenylmetyl)-1 lH-benzimidazolyl-2]-l-piperidinyl-4] metylamino]-2 pyrimidinol-4.
4.1. [ [ l-H-benzimidazolyl-2] -l-piperidinyl-4]; N-metyl-tertio-butylkarbamat.
32,7 g (0,15 mol) (piperidinyl-4)-N-metyltertio-butylkarbamat og 20,8 g (0,136 mol) 2-klor lH-benzimidazol oppløses i 27 5 ml 3-metyl-l-butanol som oppvarmes ved tilbakeløpstempe-ratur i fire og en halv time.
Løsningsmiddelet avdampes i vakuum, og resten opptas i 20 ml varm metanol. Deretter tilsettes 28,5 ml 5,3 N natriummetylat og 200 ml vann. Det dannede presipitat frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Det oppnås et faststoff med smeltepunkt 242°C.
4.2. [(cyano-4 fenylmetyl)-1 [lH-benzimidazolyl-2]-l-piperidinyl-4 ]-N-metyl-t-butylkarbamat.
Til en suspensjon av 1,14 g (0,0237 mol) 50 % NaOH i 30 ml dimetylformamid tilsettes i porsjoner 6,04 g (0,02 mol) av produktet oppnådd i det foregående hvorpå den endelige blanding omrøres i en time. Blandingen avkjøles til 0°C og det tilsettes 4,5 g (0,023 mol) 4-brommetylbenzonitril i løsning i 15 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i to timer ved 0°C hvoretter den helles over i vann. Blandingen ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og avdampes. Produktet renses ved hjelp av kromatografering på. en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol. 98/2) og det oppnås et produkt med smeltepunkt 146°C.
4.3. [(cyano-4 fenylmetyl)-1 lH-benzimidazolyl-2]-1 N-metylpiperidinamin-4.
4,8 g (0,0107 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående i 20 ml 3 N saltsyre oppvarmes ved 50°C i en time. Etter utført hydrolyse avkjøles løsningen, gjøres alkalisk med 5 N
NaOH hvorpå den ekstraheres med diklormetan. Det oppnås et
produkt med smeltepunkt 133°C.
4.4. [[[(cyano-4 fenylmetyl)-1 lH-benzimidazolyl-2]-1-piperidinyl-4] metylamino]-2 pyrimidinol-4.
3,5 g (0,01 mol) av forbindelsen oppnådd i det foregående og 1,4 g (0,01 mol) S-metyltiourasil i 35 ml toluen holdes ved tilbakeløpstemperatur i 168 timer. Blandingen avkjøles,
avdampes til tørrhet og resten kromatograferes på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 98/2, deretter 96/4) og det oppnås et produkt med smeltepunkt 198°C.
En rekke forbindelser som er fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten for dens foreliggende oppfinnelse er angitt i tabell I. De nye utgangsforbindelser med formel (IV) er vist i tabell II.
Forbindelsene ble utsatt for en rekke farmakologiske forsøk,
for hovedsakelig å måle deres antagonistiske aktivitet over-
for histamin, og for noen forbindelser også overfor sero-
tonin.
1. Aktivitet in vltro: Ileum isolert fra marsvin.
Forsøket utføres i overensstemmelse med metoden etter Magnus, modifisert av Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113,
157) på hannmarsvin som veier omtrent 300 g og som har fastet i 18 timer.
En hensiktsmessig bit fra ileum plasseres ved 39°C i en tyro-deoppløsning som gjennomstrømmes av 02 (95 %) og C02 (5 %),
idet biten er forbundet til en isotonisk innretning med en maksimal belastning på 2,5 g. Sammentrekningene registreres ved hjelp av.et mikrodynamometer av type Ugo Basile.
Sammentrekningene induseres ved hjelp av forskjellige spasmo-
gene midler hvis konsentrasjon frembringer en submaksimal respons som bestemmes (histamin: 1 til 8.10~8 g/ml).
Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen løses i destillert vann eller i en 0,1 N løsning av metansul-fonsyre. og bringes i kontakt med ovennevnte ileum i et minutt før den spasmefremkallende substans tilføres.
CA50 (konsentrasjonen som reduserer sammentrekningene indusert av histamin med 50 %) for forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen utgjør fra IO-<7> til 10-^ molar.
2. Aktivitet in vivo: Inflammasjon indusert ved hielp av
histamin.
En injeksjon av histamin (2 mg) i fotsålen i en av rottens bakføtter, frembragte et ødem som ble målt en time etter injeksjon ved hjelp av et kvikksølvpletysmometer av typen Ugo Basile.
Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er i form av en suspensjon i en 1 % tween-oppløsning i destillert vann og tilføres p.o. (0,5 ml/100 g) en time før injeksjon av det inflammatoriske middel.
DA40 (mengden som reduserer ødemvolumet med 40 %) for forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen varierer fra 0,2 til 10 mg/kg.
Forbindelsene kan således anvendes ved behandling av allergier, som allergier i åndedrettsorganene, hudallergier, øyeallergier og forskjellige andre kjente allergier. Visse forbindelser fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er svært selektive overfor histaminreseptorene (Hl) og har ikke anticholinergisk og antiserotonergisk aktivitet i terapeu-tiske doser. De har langtidsvirkning og deres tilgjengelig-het ved oralt inntak er svært stor.
Claims (3)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater med formel (I) hvori X er CH eller N, Ri er enten et hydrogenatom eller et benzylradikal med en til to substituenter valgt blant halogenatomene, trifluormetyl, (C1_4)alkyl, (C1_4)alkoksy, cyano, metyltio og metylsulfinyl eller et heterocyklisk metylradikal hvor ovennevnte heterocykliske gruppe er pyridinyl eller furanyl, R2 er et hydrogenatom eller (C^_4)alkyl, R3 er et hydrogenatom eller hydroksy, R4 er et hydrogenatom eller -(C^_4) alkyl, eventuelt i form av tautomerer når R3 er OH, og R4 er H, karakterisert, ved at en forbindelse med generell formel (II) hvor Ri har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse (R2)(R)-4-aminopiperidin med generell formelhvori R2 har den ovennevnte betydning, og R er enten hydrogen, en (C1_4)alkoksykarbonylgruppe, eller en gruppe med formelhvori R3 og R4 har den ovennevnte betydning, og - når R er H, innføres pyrimidinylgruppen i et annet trinn, og - når R er en (C1-4)alkoksykarbonylgruppe fjernes ovennevnte gruppe ved hjelp av hydrolyse, hvorpå pyrimidinylgryppen innføres.
- 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-[[1-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl]metylamino]-4-pyrimidinol,karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser anvendes.
- 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-[[1-[1-[(4-metoksyfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl]metylamino]-4-pyrimidinol,karakterisert ved at de tilsvarende utgangsforbindelser anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8513453A FR2587029B1 (fr) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863608D0 NO863608D0 (no) | 1986-09-10 |
| NO863608L NO863608L (no) | 1987-03-12 |
| NO167026B true NO167026B (no) | 1991-06-17 |
| NO167026C NO167026C (no) | 1991-09-25 |
Family
ID=9322797
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863608A NO167026C (no) | 1985-09-11 | 1986-09-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater |
| NO2001017C NO2001017I1 (no) | 1985-09-11 | 2001-10-15 | Mizolastine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2001017C NO2001017I1 (no) | 1985-09-11 | 2001-10-15 | Mizolastine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4820710A (no) |
| EP (1) | EP0217700B1 (no) |
| JP (1) | JPS6261979A (no) |
| KR (1) | KR930001411B1 (no) |
| AR (1) | AR243187A1 (no) |
| AT (1) | ATE103603T1 (no) |
| AU (1) | AU582894B2 (no) |
| CA (1) | CA1272486A (no) |
| CS (1) | CS357991A3 (no) |
| DE (2) | DE19775081I2 (no) |
| DK (1) | DK170594B1 (no) |
| ES (1) | ES2001782A6 (no) |
| FI (1) | FI87210C (no) |
| FR (1) | FR2587029B1 (no) |
| GR (1) | GR862318B (no) |
| HU (1) | HU196597B (no) |
| IE (1) | IE61607B1 (no) |
| IL (1) | IL79992A (no) |
| LU (1) | LU90085I2 (no) |
| NL (1) | NL970029I2 (no) |
| NO (2) | NO167026C (no) |
| NZ (1) | NZ217537A (no) |
| PT (1) | PT83355B (no) |
| ZA (1) | ZA866901B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2618435B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2637595B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1990-11-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH02294758A (ja) * | 1989-05-09 | 1990-12-05 | Nec Corp | 計算機使用時間管理方式 |
| FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
| FR2666582B1 (fr) * | 1990-09-07 | 1994-09-02 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2693194B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés d'alcanecarboxamide, leur préparation et leur application thérapeutique. |
| FR2745500B1 (fr) * | 1996-03-04 | 1998-04-03 | Synthelabo | Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine |
| JPH10101564A (ja) * | 1996-09-27 | 1998-04-21 | Mitsubishi Chem Corp | 鼻炎予防及び／又は治療剤 |
| CA2281927C (en) | 1997-02-25 | 2004-01-27 | Christopher J. Michejda | Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase |
| FR2762214B1 (fr) * | 1997-04-17 | 2000-10-06 | Synthelabo | Utilisation de la mizolastine pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'inflammation |
| EP0958820A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-24 | Sanofi-Synthelabo | Use of an imidazol derivative for the manufacture of a medicament for treating auto-immunodiseases |
| ES2208098B1 (es) * | 2002-10-02 | 2005-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento e intermedios para la obtencion de derivados de 1-(1h-bencimidazol-2-il)-4-(2-aminopirimidin) piperidina. |
| HRP20060126A2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazole compounds |
| ES2245227B1 (es) * | 2004-04-06 | 2007-03-01 | Ragactives, S.L. | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| WO2010151711A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| HRP20171415T4 (hr) | 2009-06-25 | 2023-03-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
| CN102140076A (zh) * | 2010-02-03 | 2011-08-03 | 辽宁本源制药有限公司 | 咪唑斯汀中间体的制备 |
| NZ722096A (en) | 2011-12-15 | 2016-11-25 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of secondary amine compounds |
| AU2019230014B2 (en) | 2018-03-05 | 2024-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| ES3038585T3 (en) * | 2019-04-11 | 2025-10-14 | Teijin Pharma Ltd | Benzimidazole derivatives and their uses |
| US12084453B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-09-10 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK12 inhibitors |
| CN116655596A (zh) * | 2022-02-17 | 2023-08-29 | 济南同路医药科技发展有限公司 | 一种大粒径咪唑斯汀原料药制备方法 |
| CN120441547A (zh) * | 2025-05-06 | 2025-08-08 | 大连医科大学附属第二医院 | 一种新型的脂肪酸酰胺水解酶（faah）抑制剂及其在疾病治疗中的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| EP0144101B1 (en) * | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
-
1985
- 1985-09-11 FR FR8513453A patent/FR2587029B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-09-02 EP EP86401928A patent/EP0217700B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 DE DE1997175081 patent/DE19775081I2/de active Active
- 1986-09-02 DE DE3689748T patent/DE3689748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 AT AT86401928T patent/ATE103603T1/de active
- 1986-09-09 IL IL79992A patent/IL79992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 AU AU62552/86A patent/AU582894B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 AR AR86305197A patent/AR243187A1/es active
- 1986-09-10 GR GR862318A patent/GR862318B/el unknown
- 1986-09-10 CA CA000517916A patent/CA1272486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 IE IE241686A patent/IE61607B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ES ES8601773A patent/ES2001782A6/es not_active Expired
- 1986-09-10 DK DK431586A patent/DK170594B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 US US06/906,279 patent/US4820710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 NO NO863608A patent/NO167026C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 HU HU863907A patent/HU196597B/hu unknown
- 1986-09-10 JP JP61214978A patent/JPS6261979A/ja active Granted
- 1986-09-10 PT PT83355A patent/PT83355B/pt unknown
- 1986-09-10 NZ NZ217537A patent/NZ217537A/xx unknown
- 1986-09-10 ZA ZA866901A patent/ZA866901B/xx unknown
- 1986-09-10 FI FI863661A patent/FI87210C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 KR KR1019860007594A patent/KR930001411B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-12 US US07/283,468 patent/US4912219A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 CS CS913579A patent/CS357991A3/cs unknown
-
1997
- 1997-07-25 NL NL970029C patent/NL970029I2/nl unknown
- 1997-07-30 LU LU90085C patent/LU90085I2/fr unknown
-
2001
- 2001-10-15 NO NO2001017C patent/NO2001017I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167026B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
| TWI541241B (zh) | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類 | |
| US6087368A (en) | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
| CA3009669C (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| RU2028297C1 (ru) | Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе | |
| CA2071529C (en) | Diaromatic substituted anti-aids compounds | |
| CN105073736B (zh) | 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮 | |
| NO176356B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
| AU2002346624A1 (en) | Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones | |
| NO316564B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer | |
| MXPA06013593A (es) | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. | |
| CN101743238A (zh) | 3-(咪唑基)-吡唑并[3,4-b]吡啶 | |
| EP1430050B1 (en) | Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine (especially ccr3) activity | |
| NO854083L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av piperidinderivater. | |
| TW201410669A (zh) | 作為呼吸道融合病毒之抗病毒劑的新穎經雜環取代之１，３－二氫－２ｈ－苯并咪唑－２－酮衍生物 | |
| DK151017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| UA54449C2 (uk) | 3-заміщені похідні піридо[4',3':4,5]тієно[2,3-d]піримідину | |
| WO2004074278A1 (en) | Novel compounds | |
| IE60116B1 (en) | Novel aminoalkylthio derivatives of triazolopyridine or triazolo-quinoline, the processes for their preparation, and drugs, useful especially as analgesics, in which they are present | |
| NO151620B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer | |
| JPS6026115B2 (ja) | オキサジアゾロピリミジン誘導体 | |
| JPH0545591B2 (no) | ||
| DK169547B1 (da) | 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater | |
| GB2060619A (en) | 4-Aryl-4-Aryloxypiperidines | |
| YAMADA et al. | Synthetic study of 2-[(6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b] pyridin-9-yl)-sulfinyl]-1H-benzimidazole analogs and their biological properties as novel proton pump inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |