JPS6261979A - ベンズイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法お
よびその医薬への応用に関するものである。 本発明は、式（■）： 〔式中、ＸはＣＨまたはＮであり； Ｒ１は水素；非置換ベンジル；ハロゲン、トリフルオロ
メチル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１　４）アルコキ
シ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメ
チルスルホニルラジカルから選ばれる３個までの置換骨
で置換されているベンジル；または、複素環部分がピリ
ジル、チェニルまたはフリルである非置換または／ある
いはそれ以上の置換骨で置換されている複素環メチルで
あり；艮　は水素マたは（Ｃ　　　）アルキル艮　は水
素またはヒドロキシであり； れらの薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するものであ
る。 Ｒ１が複素環メチルである場合の該煩累環部分上の２９
分は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ　　　）ア
ルキル、（Ｃ　　　）アルコキシ、シアノ、メチルチオ
、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルラジカル
から選ばれるのが好ましい。 好適な峻は９口塩は、薬学的に許容し得る有機酸または
無機酸の塩を包含する。 本発明の好ましい化合物は、ＸかＣＨまたはＮであり，
Ｒ”が４−フルオロベンジルラジカルであり、艮　、艮
　およびＲ４が前記と同意義を有する化合物である。 ＸがＣＨである本発明の化合物の円、好ましい化合物は
、Ｒ１が１または２個の置換骨を有するベンジルラジカ
ルである化合物であり、特に４位にフッ素あるいは塩素
原子、またはメチル、メトキシ、メチルチオ、トリフル
オロメチル、シアノあるいはメチルスルフィニルラジカ
ルである１個の置換骨を有する化合物である。 Ｒ３がヒドロキシであり、艮　が水素である場合、これ
らの化合物は、 の様な数個の互変異性形態で存在し得る。本発明は、こ
れらの化合物の全ての互変異性形態を包含する。 本発明は、以下の反応式１および２で示される、化合Ｔ
ｈ（Ｉ）の種々の製造方法を提供するものである以下に
例を挙げて、方法Ａ、Ｂ、　ＣおよびＤを説明する。 最も一般的な方法である方法Ｃは全ての化合物に使用さ
れるが、方法りは艮２が水素以外である化合物にのみ使
用することができる。方法ＡおよびＢはＲ１が水素以外
である場合にのみ使用することができる。 本発明の方法は、式｛〔Ｄで示される化合ｙＩＪ’ｖ、
式〔式中、ｋ　は水素または（Ｃ，−４）アルキルであ
り、ｋは水素原子または（Ｃ１−４）　アルコキシカル
ボニル基または式： （式中、ｋ３は水素またはヒドロキシであり、Ｒ４は水
素または（Ｃ□−４）アルキルである）で示される基で
ある〕 で示される４　−Ｃ（Ｒ”）（Ｒ）アミン〕ピペリジン
と反応させ、ｋが水素である時には次工程でピリミジニ
ル基７導入し、艮が（Ｃ１，−４）　　アルコキシカル
ボニル基である時には加水分解によりこの基？除去した
後にピリミジニル基を導入することからなる。 方法Ａでは、化合物（１１）”ｒ　［（Ｒ２）　（アル
コキシカルボニル〕アミノ〕ピペリジン（２）と約１５
０℃で／ＪＤ熱することにより縮合させ、次いで、得ら
れた加合物（ＩＶ）を酢酸媒体中の臭ｆヒ水素酸で加水
分解して加合物（Ｖ）を得、これをＹがメチルチオ、ま
たはとりわけクロロ、ブロモまたはヨードのグ日きハロ
ゲンの様な脱離基であるピリミジン（ＶＤと、溶媒の存
在下または非存在下、５０〜２００℃の温度で反応させ
る。 方法Ｂでは、アルコール溶媒中、炭酸カリウムの存在下
で化合物｛〔Ｉ）とＣＣ−Ｌ２）アミノ〕ピペリジンを
反応させ、得られた化合物（Ｖ）？：溶浴媒存在下また
は非存在下、５０〜２００℃の温度でピ１１　ミジン（
Ｖｌ）と縮合させる。 方法Ｃでは、化合物（ＩＩ）と化合物（■Ｉ〕〔１−ベ
ンジル−または１−エトキシカルボニル−４−アミノピ
ペ（Ｊジンビ２−ハローまたは２−アルキルチオピリミ
ジン（Ｕでアルキル化し、次に触媒による脱ベンジル化
または加水分解を行なって、１位の保護基を除去するこ
とによって得たもの〕を、アルコール溶媒中、還流温度
で反応させる。 方法りでは、出発物質はＲ１が水素である化合物（ＩＩ
）であり、これ’ｒ（Ｒ２，ｌ（アルコキシカルボニル
少アミノピペリジンＣｔ＞と１５℃℃で７）ｌすること
により縮合させ、得られた化合物（Ｘ）をアルキルハラ
イドとの反応によりアルキル化して化合物（■）を得、
これを加水分解し、次いで、得られたｆヒ合物（Ｖ）’
７”、ｒ方法Ａに従い、ピ１ｊミジン（■）と縮合させ
る。 式（■）（式中、Ｘ１ｉＣＨである）、（ＶＩ）および
ＣＭ）で示される化合物は文献に記載されているが、式
（■）（式中、Ｘはへである〕、（１■）、（ＩＶＵ、
（Ｖ）および（■）（式中、Ｒ３はヒドロキシである〕
て示される化合物は新規である。 本発明の化合物は、ヒスタミン拮抗活性を有しており、
呼吸アレルギー、皮膚アレルギーおよび眼アレルギー等
種々のアレルギー症状の治療に使用することができる。 本発明のある種の化合物はヒスタミン（Ｅ′ｆ１）受容
体に非常に選択的であり、治療に用いられる装置では抗
コリン作用督よび抗セロトニン作用を有していない。本
発明化合物は持続作用を有しており、その経口投与時の
利用率は非常に高い。 従って本発明は、本発明の化合物および／またはその塩
を活性成分とし、その投与、特に経口または非経口投与
に適当な賦形薬を共に含有してなる全ゆる医薬組成物暑
包盆するものである。 投与経路は、経口投与であっても非径口投与であっても
よい。 １日当たりの投与量は、１〜ｌＣｒ０７ｆｆＶの範囲で
あってよい。 以下に実施例を挙げて本発明を説明する。元素分析、お
よびＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって化合物の構造
を確認した。 実施例１　２−［Ｃ１−（ｘ−Ｃｃ４−フルオロフェニ
ルツメチル］−１８−ベンズイミダソール−２−イル１
−４−ピペリジル〕メチルアミン）−４−ピリミジノー
ル（方法Ａおよび＋３、Ｘ・−ｃｉ−＋、　ｔｔｌ＝４
−　Ｆ　−ＣＨ−ｃｏ　　Ｒ２＝ｃ［ｓ　　Ｒ３６４２
％　　　　３１ ±Ｏｆｆ、　Ｒ４＝Ｉ旬 １．１．　１−（１−［（４−フルオロフェニルツメチ
ル］　−１８−ペンズイミタソールー２−イル）−Ｎ−
メチル−４−ピペリジンアミン（方法Ａ）１、１．１．
　４−ピペリジルカルバミン酸エチルエステル塩酸塩１
９ｇ（０，０９モル）をメタノール１２０　ｐＨに７８
解し、５．３へのナトリウムメチラート１７．２ｒｌで
中和する。混合物を濾過し、Ｐ液？蒸発乾固する。次に
、蒸発残留物を２−クロロ−１−〔（４−フルオロフェ
ニル）メチル］　−ｌ　Ｉｔ−ベンズイミダゾール２１
６ｇ　（０，０８ａモル）と混合し、１４０℃で５時間
加熱する。反応物を塩化メチレンにとり、２Ｎ水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にする。有機相乞水で洗浄し、乾
燥し、Ｆ５過して、蒸発させる。得られた曲状物をシリ
カゲルクロマトグラフィーＣｇｉ剤：　塩化メーｙ−ｖ
ン／メタノール、９７．５／２．５）にけす。〔１−（
１−〔（４−フルオロフェニル）メチル］　−１Ｈ−ベ
ンズイミタソール−２−イル）−４−ピペリジルコカル
バミン酸うチルエステルカ得ラレル。 Ｍ、Ｐ、１３６℃。 １、１．２．　　上で得た化合物２１．６　ｇ　（０，
０５４モル）′１１！／ジメチルホルムアミド４０ｍ１
に溶解し、水浴中で冷却されている５０％強度の水素化
ナトＩＩウム３．３ｇ（０，０６８モル）のジメチルホ
ルムアミド４０肩ｌ懸濁液に約１／２時間で滴下する。 この混合物乞放置して室温に戻し、２時間攪拌する。 水浴を使用して混合物を再び冷却し、ＤＭＦ３３肩ｌＫ
溶解したヨウ「ヒメチル（ｄ　＝　２．２８　）　４．
７ｙｎｌ（０，０７５モル）乞加える。混合物の温度を
２０℃に戻し、混合物を１時間攪拌する。反応混合物ヲ
水、ヘキサン努よひイソプロピルエーテルの混液に注ぎ
入れ、結晶化が始まるまで攪拌する。沈ｐＲをρ取し、
乾燥する。［１１１−［（４−〕ルオロフェニル〕メチ
ル］−１８−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピ
ペリジル〕−ヘーメチル力ルバミン酸エチルエステルが
得うレル。 Ｍ、Ｐ、１２５℃。 １、１．３．　　酢酸１４０Ｍ１に溶解した上で得た化
合物７ｇ（０，０１７モル）および４８％強度の臭化水
素酸１４０ｘｌを還流温度で１．５時間加熱する。 この混合物を蒸発乾固し、残留物を水にとって、２Ｎ水
酸化ナトリウムでアルカリ性にする。エーテル２加え、
生成物が結晶化するまで混合物￥攪拌スル。１−（１−
〔（４−フルオロフェニル）メチル］−１８−ベンズイ
ミダゾール−２−イル１−Ｎ−メチル−４−ピペリジン
アミン・１水和物が得られる。Ｍ、Ｐ、５Ｑ℃。 １．２．　１−［１−［（４−フルオロフェニルラメチ
ル］−１８−ベンズイミダゾール−２−イル１−Ｎ−メ
チル−４−ピペリジンアミン（方法Ｂ）イソアミルアル
コール２５０　ｚｌＫ入りた４−メチルアミノピペリジ
ン（酢酸塩の形態）８．７ＩＣ０，０５モル）、１−（
４−フルオロベンジル）−２−クロロベンズイミダゾー
ル１３ｇ（０，０５モル）および炭酸カリウム１３．８
　ｇ　（０，１モル）を還（ｌｔ湿温度１９２時間加熱
する。 この混合物を冷却し、蒸発乾固する。残留物な水とエー
テルの混液にとり、結晶化が起こるまで攪拌する。水和
物の形で得られた化合物（Ｖ）ｒｆ戸月収る。この沈殿
ヲトルエンにとり、溶解し終わるまで攪拌し、この溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過して蒸発させる。残
留した油状物を石油エーテル中で細かくする。この固型
生成物を月収し、乾燥する。得られたｆヒ合物の融点は
７７〜８０℃である。 １．３．　２−〔（１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル：］−１）１−ベンズイミダゾール−２−イル−４
−ピペリジル〕メチルアミノ）−４−ピリミジノール。 １．１．で得た化合物２．５ｇ（０，００７モル〕およ
びメチルチオウラシル１ｇ（０，００７モル）を１７０
℃で１０時間７ＩＯ熱する。反応混合物を冷却した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン／メタノール、９７／３）に付す。 得られた化合物をエタノールから再結晶する。 Ｍ、Ｐ、２１７℃。 実施例２　１−（１−［（４−フルオロフェニルラメチ
ル］−１８−ベンズイミダゾール−２−イルｌ　−Ｎ−
（２−ピリミジニル）−４−ピペリＲ２＝Ｒ３＝艮４＝
Ｈ，Ｘ＝Ｃ口〕 ２．１．　１−（１−［１４−フルオロフェニル）メチ
ル］−１８−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ピ
ペリジンアミン 酢酸２５０　ｒｔｌに溶解したｒｌ−［１−ｒ（４−フ
ル１０フェニル〕メチル］−］］Ｈ−ペンズイミタソー
ルー２−イル−４−ピペリジルコカルバミン酸エチルエ
ステル１４．５ｇおよび４８％強度の臭化水素酸２５０
ｍ１を還流温度で２時間加熱する。この混合物を蒸発乾
固し、残留物を水にとり、２Ｎ水酸化ナトリウムでアル
カリ性にし、沈殿を戸数し、水で洗浄して乾燥する。生
成物はｌ水和物の形態で得られる。 ２．２．　１−［１−〔（４−フルオロフェニル）メチ
ル］　−Ｌ　Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ
−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジンアミン ｌ−１１−〔（４−フルオロフェニル）メチル］　−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル１−４−ピペリジン
アミン１．７１ｇ（０，００５モル）、２−クロロピリ
ミジン０．ｓ７ｇ（０，００５モル）、重炭酸ナトリウ
ム０．４３ｇＣ０，０５２モル）およびエタノール１９
ｍ１の混合物を還流温度で２日２晩、加熱する。混合物
を蒸発乾固し、水および２Ｎ水酸化ナトリウムを加える
。得られた生成物乞塩化メチレンにとり、デカンテーシ
ョンして、水で洗浄する。生成物なシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール
、４７７３）に付す。 得られた生成物をエーテル中で結晶化させる。 Ｍ、Ｐ、１９０℃。 実施例３　２−１［ｌ−１１−（４−フルオロフェニル
コメチル］　−３８−イミダゾ［：４．５−ｂ〕ピリジ
ン−２−イル）−４−ピペリジル〕メチルアミン）−４
−ピリミジノール（万２Ｃ，Ｘ＝Ｎ、ｋ＝４−Ｆ−Ｃ６
８４″′″ＣＨ２・Ｒ＝Ｃ）１３・ｋ＝０１１、Ｒ４＝
Ｈ） ３．１．　２−〔（４−ピペリジル）（メチル）アミノ
）−１８−ピリミジン−４−オン（化合物■）３．１．
１．　２−［（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）（メチルアミノ）−１８−ピリミジン−４−オン 蒸気排出口が漂白洗浄系に連結されている窒素循環系下
に置かれた丸底フラスコに、Ｓ−メチルチオウラシル２
７．４４ｇ（０，１９３モル〕およびキシレン７３０　
Ｆｌ／と一緒に４−メチルアミノ−１−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステル３６ｇ（０，１９３モル）？：：
入れ、この混合物を溶媒の還流温度で約５０時間加熱す
る。次に、減圧下で浴媒乞蒸発させて乾固し、得られた
固形生成物を還流下で酢酸ブチルエステルに溶解する。 この溶液を熱時濾過し、冷却して結晶化させた生成物の
液分乞除いて乾燥させる。この化合物の融点は１７７〜
１７９℃である。 ３．１．２．　２−［（４−ピペリジル）（メチル〕ア
ミノ〕−ＩＨ−ピリミジン−４−オン上で得た化合物１
９．７３Ａ’（０，０７モル）を４８多強度の臭化水素
酸１５０ｚｌと酢酸１５０　：＊ｌに入れた溶液を還流
温度で１時間１５分加熱する。酸をロータリーエバポレ
ーターで蒸発させ、乾固する。残留物を少量の水にとり
、再蒸留して乾固し、この操作を３回くり返す。 最後に残留物を冷却しながら過ｆ１１１の濃水酸化ナト
リウム溶液にとり、次いで、得られた懸濁液を超音波浴
中で攪拌し、水中で冷却し、液体を除去する。固形物を
圧縮し、ごく少量の氷−冷水で洗浄し、次にエーテルで
十分洗浄する。白色固形物が得られる。Ｍ、Ｐ、２２０
〜２２３℃。 ３．２．２−［（１−［１−〔（４−フルオロフェニル
）メチル］−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−
２−イル１−４−ピペリジルコメチルアミノ】−４−ピ
リミジノール ３−メチル−１−ブタノール５０ｎｌに入れた２−クロ
ロ−１−４（４−フルオロフェニル）メチル〕−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ　］ピリジ、ン１，３ｇ　（５ｘ
　１０−３モル〕および２−〔（４−ピペリジル）（メ
チル〕アミノ〕−ＩＨ−ピリミジン−４−オン１．１　
ｇ　（５Ｘ　１０−３モル）を還流温度で５時間加熱す
る。この混合物を一夜放置し、炭酸カリウム０．７ｇ（
５Ｘ１０−３モル）？：加える。混合物を再び還流温度
で５時間加熱する。混合物を冷却し、蒸発乾固する。蒸
発残留物を水にとって酢酸エチルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過して蒸発さ
せる。生成物ｔシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離剤：塩化メチレン／メタノール、９５１５）によっ
て精製すると、融点１８５〜１８７℃の生成実施例４　
２−［１７１Ｖ［（４−シアノフェニル）メチル］−］
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル１−４−ピペリジル
コメチルアミノ）−４−ピリミジノール ４．１．　　（１−（ｌｈ−ベンズイミダゾール−２−
イル）−４−ピペリジルコ−Ｎ−メチルカルバミン酸

【
−ブチルエステル ３−メチル−１−ブタノール２７５笥ｌに入れた（４−
ピペリジル〕−Ｎ−メチルカルバミン酸【−ブチルエス
テル３２．７ｇ（０，１５モル〕および２−クロロ−Ｉ
Ｈ−ベンズイミダゾール２０．８　ｇ（０，１３６モル
）を還流温度で４時間３０分７ＩＩ］熟する。 溶媒を減圧留去し、残留物暑熱メタノール２０ｍ１にと
る。５．３Ｎナトリウムメチラート２８．５　ｔｙｔｌ
を１え、次いで水２００　ｙｑｌを加える。生成した沈
殿から液体を除去し、水で洗浄して乾燥させる。 融点２４２℃の固形物が得られる。 ４．２．　　〔ｘ−［ｘ−［（４−シアノフェニル〕メ
チル］−１Ｈ−ペンズイミタソール−２−イル）−４−
ピペリジル］−Ｎ−メチルカルバミン酸Ｌ−ブチルエス
テル 上で得た生成物６．０４ｇ（０，０２モル）をジメチル
ホルムアミド３０　ｒｚｌ中５０％強度のＮａＨ１．１
４ｇ（０，０２３７モル）の懸濁液に少量ずつ加え、雌
側終了後、この混合物を１時間攪拌する。 混合物を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド１５ｍ１
　ニ溶解した４−ブロモメチルベンゾニトリル４．５ｇ
（０，０２３モル）２那える。混合物を０℃で２時間攪
拌し、水中に注ぎ入れる。混合物をエーテルで抽出し、
有機相ン水で洗浄し、乾燥し、沖過して蒸発させる。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：
塩化メチレン／メタノール、９８／２）によって精製す
る。融点１４６℃の生成物が得られる。 ４．３．　１−１１−［（４−シアノフェニル）メチル
］−１８−ペンズイミタソール−２−イル）−Ｎ−メチ
ル−４−ピペリジンアミン ３Ｎ塩酸２０ｎｌに入れた上で得た生成物４．８ｇ（０
，０１０７モル）を５０℃で１時間加熱する。 加水分解が終了した時点で溶ｌ１１１に冷却し、５Ｎ水
酸化ナトリウムでアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出
する。融点１３３℃の生成物が得られる。 ４．４．　２−［ｌ−１１−〔（４−シアノフェニル）
メチル］　−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−
４−ピペリジル〕メチルアミノ）−４−ピリミジノール トルエン３５ｙｌに入れた上で得た生成物３．５ｇ（０
，０１モル〕およびＳ−メチルチオウラシル１．４　ｇ
　（０，０１モル）を還流温度で１６８時間加熱する。 この混合物を冷却して蒸発乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メ
タノール、９８／２、次いで、９６／４）に付す。融点
１９８℃の生成物が得られる。 上記実施例の方法によって製造された本発明の化合物を
以下の表１に示す。 式（ＩＶ）で示される新規な中間体化合物？：以下の表
２に示す。 表１ 表２ 薬理学データ 本発明の化合物を主にヒスタミンに対するその拮抗活性
、およびセロトニンに対する拮抗活性を証明する種々の
薬理試験にかけた。 １、イン・ビトロにおける活性（摘出モ／Ｉ／　モツｌ
−回腸〕 サヴイニ（５ａｖｉｎｉ）により改良されたマグヌス（
Ｍａｇｎｕｓ）の方法（アーク・インド＊・ファーマコ
ダ（：／　（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ−Ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ、）、１９５７、】１３．１５７）に従い、１８時
間絶食させた体市約３００ｇの雄性三色モルモットを使
用して試験を行なった。 回腸の断片を取り出し、カーポジエン（９５％０　５％
Ｃ０２）が流れている３９℃のタイロー一 ド浴に入れ、最大張力２．５ｇの等張センサーにつす＜
”。ニーゴーベイシル（Ｕｇｏ　　Ｂａ５ｉｌｅ　）　
微’ｒｌＢ力計を使用して収縮？：比記録る。 種々の痙中誘発剤で収縮を惹起し、はソ最犬の応答が得
られるこれらの０度を求める（ヒスタミン：１〜８ｘｌ
Ｏｇ／ａｔ）。 蒸留水または０．１Ｎメタンスルホン酸溶液に溶解した
本発明の化合物を、痙彎誘発物質の投与の１分前に回腸
に接触させる。 本発明の化合物のＡ　Ｃｓ　ｏ値（ヒスタミンによって
惹起される収縮を５０％減少させる濃度〕は、１０−７
〜１Ｏ−８モルの範囲である。 ２、イン・ビボにおける活性（ヒスタミン誘発性炎症） ラットの後足の１万にヒスタミン（２■）を足底内注射
して浮腫を惹起し、注射の１時間後にユーゴ・ベイシル
の水銀プレチスモメーター（Ｕｇ。 Ｂａ５ｉｌｅ　　ｍｅｒｃｕｒｙ　　ｐｌｅｔｈｙｓｍ
ｏｍｅｔｅｒ）でこの浮腫を測定する。 蒸留水中１％強度のツウイーン溶液に懸濁した本発明の
化合物を炎症誘発剤の注射の１時間前に経口投与（０，
５ａｔ７１００　ｇ　）する。 本発明の化合物のＡＤ　　　（浮腫の体積を４０％減少
させる用量）値は、０．２〜１０Ｍ９７ｋＨの範囲であ
る。 本化合物は、経口投与した場合、急性毒性試験においで
１０００〜／　ｋｇより大きいＬＤ５ｏ　倣ｙ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸはＣＨまたはＮであり； Ｒ＾１は水素；非置換ベンジル；ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、（Ｃ＿１＿−
   ＿４）アルコキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフ
   ィニルまたはメチルスルホニルラジカルから選ばれる３
   個までの置換分で置換されているベンジル；または、複
   素環部分がピリジル、チエニルまたはフリルである非置
   換または／あるいはそれ以上の置換分で置換されている
   複素環メチルであり；Ｒ＾２は水素または（Ｃ＿１＿−
   ＿４）アルキルであり；Ｒ＾３は水素またはヒドロキシ
   であり； Ｒ＾４は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルである
   〕で示される化合物およびその互変異性体、およびそれ
   らの薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、ＸがＣＨである第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がモノ−またはジ−置換ベンジルである第１
   項または第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がフッ素、塩素、メチル、メトキシ、メチル
   チオ、トリフルオロメチル、シアノまたはメチルスルフ
   ィニルによつて４位が置換されているベンジルである第
   １項〜第３項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ＾１がフッ素、メトキシまたはメチルチオによつ
   て４位が置換されているベンジルである第４項に記載の
   化合物。 ６、Ｒ＾１が４−フルオロベンジルである第１項〜第５
   項のいずれかに記載の化合物。 ７、２−｛〔１−｛１−〔（４−フルオロフェニル）メ
   チル〕−３Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
   −イル｝−４−ピペリジル〕メチルアミノ｝−４−ピリ
   ミジノールである第１項に記載の化合物。 ８、第１項に記載の化合物の製造方法であつて、（ａ）
   式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物と式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は第
   １項の定義に従い、Ｙは脱離基である〕 で示される化合物を、５０〜２００℃の温度で縮合させ
   るか、または （ｂ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物と式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は第
   １項の定義に従う〕 で示される化合物を、アルコール溶媒中、高められた温
   度で反応させることからなる方法。 ９、式（Ｖ）で示される化合物と、Ｙがメチルチオまた
   はハロゲンである式（VI）の化合物を縮合させることか
   らなる第８項に記載の方法。 １０、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２は第１項の定義に従う
   〕で示される化合物からカルボキシルエステル基を除去
   して、式（Ｖ）で示される化合物を製造することからな
   る第８項または第９項に記載の方法。 １１、式（II）で示される化合物と式（III）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾２は第１項の定義に従い、Ｒ＾５は（Ｃ＿
   １＿−＿４）アルキルである〕 で示される化合物を高められた温度で反応させて、式（
   IV）で示される化合物を製造することからなる第１０項
   に記載の方法。 １２、第８項に記載の式（II）の化合物と式（VII）：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される化合物を、塩基の存在下、アルコール溶媒中
   で反応させて、式（Ｖ）で示される化合物を製造するこ
   とからなる第８項または第９項に記載の方法。 １３、第１項に記載の式（ I ）の化合物の製造方法で
   あつて、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は第１項の定義に従う〕 で示される化合物を式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＾２は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキ
   ルであり、Ｒは水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシカ
   ルボニルまたは式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＾３は水素またはヒドロキシであり、Ｒ＾４
   は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルである）で示
   される基である〕 で示される４−アミノピペリジンと反応させ、Ｒが水素
   である時には次工程で式（IX）のピリミジニル基を導入
   し、Ｒが（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシカルボニル基で
   ある時には加水分解によりこの基を除去し、式（IX）の
   ピリミジニル基で置換することからなる方法。 １４、第１項に記載の式（ I ）の化合物を活性成分と
   し、薬学的に許容し得る担体または賦形剤を共に含有す
   ることを特徴とする医薬組成物。 １５、経口投与用または注射用の第１４項に記載の組成
   物。 １６、単位投与剤型の第１４項または第１５項に記載の
   組成物。