KR20000062599A - 4-페닐-피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R1은 수소 또는 할로겐이거나, 또는 R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R2및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나,
R2및 R2'는 함께 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 사이클로알킬 기를 형성하고;
R4는 수소, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, 또는기 또는기의 환상 3급 아민이고;
R5는 서로 독립적으로 수소, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고;
R6은 알킬렌 기에 의해 결합되거나 결합되지 않은, 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 5원 또는 6원의 헤테로환상 기이고;
X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
n은 0 내지 4이고;
m은 1 또는 2이다.
상기 화학식 1의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1) 수용체에 높은 친화성을 나타낸다. 이들 화합물은 NK-1 수용체 길항제와 관련되어 있으며, 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

4-페닐-피리딘 유도체{4-PHENYL-PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 뉴로키닌 1(NK-1) 수용체에 높은 친화성을 갖는 4-페닐-피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 4-페닐-피리딘 유도체 및 그의 염은 중요한 치료 활성을 특징으로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P)의 길항제임이 밝혀졌다.
물질 P는 혈관외 평활근 조직상에서 수축 작용을 자극시키는 소위 태키키닌(tachykinnin) 계열 펩타이드에 속하는, 11개의 아미노산으로 이루어진 천연 펩타이드이다. 물질 P의 수용체는 G 단백질-커플링(coupling) 수용체의 하부계열의 일원이다.
물질 P(NK-1)의 신경펩타이드 수용체는 포유동물의 신경계(특히 뇌 및 척추의 신경절), 순환계 및 말초 조직(특히 십이지장 및 공장) 전체에 폭넓게 분포되어 있으며, 다수의 다양한 생물학적 공정을 조절하는 것과 관련되어 있다.
포유동물의 태키키닌 물질 P의 중추 작용 및 말초 작용은 편두통, 류마티스성 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하는 다수의 염증성 증상; 구토성 반사의 매개; 및 파킨슨병(Parkinson's disease)(Neurosci. Res., 7, 187-214, 1996), 불안증(Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) 및 우울증(Science, 281, 1640-1645, 1998)과 같은 중추신경계(central nervous system, CNS) 장애의 조절과 관련되어 있다.
통증, 두통(특히, 편두통), 알츠하이머병(Alzheimer's diease), 다발성 경화증, 모르핀 금단 증상의 경감, 심혈관 병변, 부종(예를 들어, 화상 상해에 의한 부종), 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식/기관지 반응성항진증 및 그밖의 호흡계 질환(예를 들어, 알레르기성 비염), 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 안구 상해 및 염증성 안구 질환에서 태키키닌 수용체 길항제의 유용성은 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에 자세히 개시되어 있다.
또한, 태키키닌, 특히 물질 P의 과량 또는 불균형과 관련된 다수의 생리학적 장애의 치료를 위해 뉴로키닌 1 수용체 길항제가 개발되고 있다. 물질 P가 관여하는 증상의 예로는 불안증, 우울증 및 정신병과 같은 중추신경계의 장애를 들 수 있다(국제 특허 공개공보 제 WO 95/16679 호, 제 WO 95/18124 호 및 제 WO 95/23798 호).
뉴로키닌-1 수용체 길항제는 또한 운동멀미의 치료 및 유도성 구토의 치료에 유용하다.
또한, 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제에 의해 시스플라틴-유도성 구토를 감소시키는 내용이 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999]에 개시되어 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호에는 NK-1 수용체 길항제와 같은 태키키닌 수용체를 투여하여 정신면역학적 장애 또는 정신신체학적 장애를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 이하에 정의한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약제 및 약제의 제조 방법, 질병, 특히 전술한 종류의 질병 및 장애를 억제 또는 예방하거나 상응하는 약제를 제조하기 위한 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R1은 수소 또는 할로겐이거나, 또는 R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R2및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나,
R2및 R2'는 함께 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 사이클로알킬 기를 형성하고;
R4는 수소, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, 또는기 또는기의 환상 3급 아민이고;
R5는 서로 독립적으로 수소, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고;
R6은 알킬렌 기에 의해 결합되거나 결합되지 않은, 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 5원 또는 6원의 헤테로환상 기이고;
X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
n은 0 내지 4이고;
m은 1 또는 2이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계 장애를 비롯하여, 예를 들어 특정 우울성 장애 또는 구토를 NK-1 수용체 길항제를 투여하여 치료 또는 예방하는 것이다. 주요 우울성 에피소드는 적어도 2주 동안 거의 매일 거의 하루 내내 우울한 기분이 들거나, 거의 모든 활동 또는 모든 활동에 대해 무관심해지거나 즐거운 기분을 느낄 수 없는 경우로서 정의된다.
본 발명에 사용된 일반적인 용어는 단독으로 사용되든지 또는 조합되어 사용되든지 간에 상관없이 하기의 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"저급 알콕시"란 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자에 의해 결합된 기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소환상 기를 의미한다.
"환상 3급 아민"이란 용어는, 예를 들어 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일을 의미한다.
"5원 또는 6원 헤테로환상 기"란 용어는, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리딜을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
화학식 1에서 X가 -C(O)N(R5)-이고 R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-클로로-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-플루오로-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-메톡시-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-페닐-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-디플루오로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-디클로로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-1-일-니코틴아미드,
(4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르,
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드, 및
N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드.
추가의 바람직한 화합물은 X가 -N(R5)-CO-이고 R5가 수소 또는 메틸인 화합물이다.
상기 화합물의 예는 다음과 같다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드, 및
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-메틸-아민.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 (a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하는 단계, (b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하는 단계, (c) 하기 화학식 1b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1d의 화합물을 수득하는 단계, (d) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하는 단계, (e) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 수득하는 단계, (f) 하기 화학식 1a의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 수득하는 단계, 또는 (g) 하기 화학식 1a 내지 1e 및 2 내지 8의 화합물들에서 치환체 R1내지 R6및 R중의 하나 이상을 제 1 항에 정의된 범위내에서 변형시키는 단계, 및 경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다:
상기 식들에서,
R1내지 R6, R2', R 및 n은 상기 정의한 바와 같고;
Z는 Cl, Br, I 또는 -OS(O)2C6H4CH3이다.
(a) 방법에 따라, DIPEA(N-에틸디이소프로필-아민)를 디클로로메탄내 화학식 2의 화합물(예를 들어, 메틸-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]아민) 및 화학식 3의 화합물(예를 들어, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메 틸-프로피오닐 클로라이드)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 35 내지 40℃의 온도에서 교반한다. 정제 후에 화학식 1a의 원하는 화합물이 양호한 수율로 분리된다.
(b) 방법은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 수득하는 방법이다. 이 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들어 톨루엔과 트리에틸아민의 혼합물과 같은 용매내에서 행해진다. 이 혼합물을 약 1시간 동안 환류시킨다.
(c) 방법에 따라, 화학식 1b의 화합물을 화학식 1d의 화합물로 환원시킨다. 이 반응은 통상적인 방식으로 LiAlH4 또는 BH3·THF와 같은 환원제와 함께 행해진다.
(d) 방법은 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 수득하는 방법이다. 이 반응은 화학식 6의 화합물을 KHMDS(칼륨 헥사메틸디실라지드)로 양성자제거한 후, 화학식 7의 화합물을 첨가함으로써 행해진다. 이 반응은 실온에서 행해진다.
(e) 방법에 따라, 화학식 1e의 화합물을 제조한다. 이 반응은 화학식 8의 화합물을 NaH로 양성자제거한 후, 화학식 7의 화합물을 첨가함으로써 행해진다. 이 반응은 통상적인 방식으로 행해진다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 (f) 방법으로 기술되어 있다. 화학식 1a의 화합물을 통상적인 방식으로, 예를 들어 LiAlH4또는 BH3·THF로 처리함으로써 화학식 1c의 화합물로 환원시킨다.
염은 자체 공지된 방법 및 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 의해 실온에서 형성된다. 무기산과의 염 뿐만 아니라 유기산과의 염도 가능하다. 이러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 있다.
하기 반응식 1 내지 8은 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 더 자세히 기술한 것이다. 출발 물질인 화학식 5, 9, 12, 15, 16, 22, 25, 28, 29 및 30의 화합물은 공지된 화합물이고 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 반응식 1 내지 8에서 하기 약어를 사용하였고, 식중 Z는 Cl, Br, I 또는 -OS(O)2C6H4CH3이고 그밖의 다른 치환체는 상기 정의한 바와 같다:
PivCl: 피발로일 클로라이드
THF: 테르하이드로푸란
TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민
DIPEA: N-에틸디이소프로필-아민
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라지드.
전술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 중요한 약리학적 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제이다.
이들 화합물을 이하에 나타낸 시험에 따라 조사하였다.
인간 NK-1 수용체로 (셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 사용하여) 형질감염되고 [3H]물질 P(최종 농도 0.6nM)로 방사선표지된 CHO 세포내 인간 NK-1 수용체에서 NK-1 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 평가하였다. 결합 분석은 BSA(0.04%), 루펩틴(8㎍/㎖), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)에서 수행하였다. 결합 분석은 250㎕의 멤브레인(membrane) 현탁액(1.25×105세포/분석 시험관), 0.125㎕의 치환제 함유 완충액 및 125㎕의 [3H]물질 P를 포함한다. 치환 곡선은 화합물의 적어도 7가지 농도에서 결정하였다. 분석 시험관을 60분간 실온에서 항온처리한 후, 시험관의 내용물을 PEI(0.3%)로 60분간 미리 함침시킨 GF/C 필터를 통해 진공하에서 빠르게 여과시키고 2㎖의 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)으로 2회 세척하였다. 상기 필터상에 남아있는 방사성활성을 섬광계수법으로 측정하였다. 모든 분석은 2회 이상의 개별 실험에서 3중으로 행하였다.
NK-1 수용체에 대한 친화성을 나타내는 pKi 수치는 바람직한 화합물에서 8.00 내지 9.80의 범위내이다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-클로로-페닐)-니코틴아미드 8.20
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 8.47
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드 8.70
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 9.0
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드 9.54
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 켑슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 또한 좌약 형태로 직장내 투여되거나, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염을 약학적으로 불활성인 무기 부형제 또는 유기 부형제와 함께 가공하여 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 켑슐을 제조할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 변형물, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제의 예는 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 부형제의 예는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제의 예는 천연 오일, 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올, 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 그밖의 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에서 개별 요구량으로 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 1의 화합물의 적절한 하루 투여량은 한 사람당 약 10 내지 1000㎎이어야 하지만, 경우에 따라 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이지 제한하고자 함이 아니다. 모든 온도는 섭씨 온도로 나타낸다.
실시예
실시예 1
N-(3,5-메틸-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) 메틸 4-o-톨릴-니코티노에이트
1.2g(6.9mmol)의 메틸 4-클로로니코티노에이트, 20㎖의 디메톡시에탄, 6.4㎖의 2N 탄산나트륨 용액, 0.4g(0.34mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 1.4g(10.3mmol)의 o-톨릴보론산의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 아르곤 대기하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수거한 유기층을 50㎖의 식식염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시킨 후 진공하에서 건조시켰다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 오일로서 1.5g(97%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 0℃에 저장시 결정화되었다.
MS m/e(%): 227(M+, 15).
b) 4-o-톨릴-니코틴산
15㎖의 에탄올 및 12㎖의 2N 수산화나트륨 용액내 1.13g(5.0mmol)의 메틸 4-o-톨릴-니코티노에이트 용액을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. pH를 5로 조정하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산나트륨) 증발시켜 회백색 결정으로서 1g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 201 내지 202℃
c) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
10㎖의 디클로로메탄 및 2방울의 N,N-디메틸포름아미드를 1g(4.6mmol)의 4-o-톨릴-니코틴산의 용액을 1㎖(14mmol)의 티오닐 클로라이드와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 10㎖의 톨루엔 및 2㎖의 트리에틸아민에 녹였다. 1.3g(5.1mmol)의 3,5-비스-트리플루오로벤질-메틸아민을 첨가한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산나트륨) 증발시켰다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 오일로서 1.4g(67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 452(M+, 5).
실시예 2
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-클로로-페닐)-니코틴아미드
실시예 1의 단계 a)에서 o-톨릴보론산 대신에 o-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 오일로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 471(M+, 3).
실시예 3
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드
실시예 1의 단계 a)에서 o-톨릴보론산 대신에 o-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 오일로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 506(M+, 15).
실시예 4
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-플루오로-페닐)-니코틴아미드
실시예 1의 단계 a)에서 o-톨릴보론산 대신에 o-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 오일로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 456(M+, 30).
실시예 5
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-메톡시-페닐)-니코틴아미드
실시예 1의 단계 a)에서 o-톨릴보론산 대신에 o-메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 오일로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 469(M+H+, 100).
실시예 6
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-페닐-니코틴아미드
실시예 1의 단계 a)에서 o-톨릴보론산 대신에 페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 오일로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 438(M+, 60).
실시예 7
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 1의 단계 c)에서 3,5-비스-트리플루오로벤질-메틸아민 대신에 3,5-비스-트리플루오로벤질-에틸아민을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 오일로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 465(M-H-, 3).
실시예 8
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:0.8)
a) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드
5㎖의 디클로로메탄 및 2방울의 N,N-디메틸포름아미드내 106㎎(0.5mmol)의 4-o-톨릴-니코틴산의 용액을 0.1㎖(1.4mmol)의 티오닐 클로라이드와 함께 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 5㎖의 디클로로메탄 및 0.3㎖의 트리에틸아민에 녹였다. 155㎎(0.55mmol)의 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-사이클로프로필-아민을 첨가한 후에, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 오일로서 140㎎(58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 479(M+, 100).
b) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:0.8)
1㎖의 디에틸 에테르내 140㎎의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드의 용액에 메탄올내 3N 염산 용액 3방울을 첨가하였다. 0℃에서 15분간 교반한 후에, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켜 백색 결정으로서 융점 174 내지 178℃의 100㎎(41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 479(M+, 100).
실시예 9
N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 1의 단계 c)에서 3,5-비스-트리플루오로벤질-메틸아민 대신에 2-(3,5-비스-트리플루오로페닐)에틸-메틸아민을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 오일로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 467(M+H+, 100).
실시예 10
N-(3,5-디플루오로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 1의 단계 c)에서 3,5-비스-트리플루오로벤질-메틸아민 대신에 3,5-디플루오로벤질-메틸아민을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 고체로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 353(M+H+, 100).
실시예 11
N-(3,5-디클로로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 1의 단계 c)에서 3,5-비스-트리플루오로벤질-메틸아민 대신에 3,5-디클로로벤질-메틸아민을 사용하여 실시예 1의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 오일로서 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 385(M+H+, 100), 387(M+H+, 70).
실시예 12
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:2)
a) 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드
50g(317mmol)의 2-클로로니코틴산에 230㎖(3.16mol)의 티오닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에, 과량의 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거하였다. 오일성 갈색 잔류물을 250㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액을 발열 반응이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 메틸아민 기체로 처리하였다. 생성된 현탁액을 1000㎖의 디클로로메탄/물로 희석시켰다. 층들을 분리하고 수층을 각각 300㎖ 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 담황색 고체로서 53.2g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 171(M+H+, 15).
b) N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드
52.0g(30.5mmol)의 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 및 176㎖(1.58mol)의 1-메틸피페라진의 혼합물을 오토클레이브(autoclave)에서 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 과량의 1-메틸피페라진을 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 1000㎖의 디클로로메탄/1N 수산화나트륨 수용액에 분배시켰다. 층들을 분리하고 수층을 각각 500㎖ 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 농축시키고 짧은 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 연갈색 고체로서 72.3g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 235(M+H+, 100).
c) 4-요오도-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드
20㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 936㎎(3.99mmol)의 N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드 및 2.46㎖(16.4mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액에 헥산내 n-부틸리튬 1.6M 용액 10㎖(16mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 0.5시간 후에, 이 혼합물을 -35℃로 가온시켰다. -35℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. -78℃로 냉각시킨 후에, 2.5㎖의 테트라하이드로푸란내 1.52g(6.00mmol)의 요오드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온되도록 놓아두었다. 이 반응 혼합물을 20% 아황산수소나트륨 수용액 30㎖로 0℃에서 반응정지시켰다. 각각 30㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 1.2g의 갈색 오일을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 618㎎(43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 360(M+, 15).
d) N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
60㎖의 톨루엔내 4.00g(11.1mmol)의 4-요오도-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드 및 642㎎(0.555mol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 현탁액을 아르곤 스트림으로 30분간 이산소화(dioxygenation)시켰다. 11㎖의 2N 탄산나트륨 수용액 및 1.66g(12.2mmol)의 o-톨릴보론산을 첨가한 후, 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석시키고 각각 50㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수층을 염화나트륨으로 포화시키고 각각 50㎖ 분량의 디클로로메탄올로 3회 추출하였다. 수거한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 2.26g(63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 324(M+, 5).
e) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:2)
16㎖의 테트라하이드로푸란내 750㎎(2.32mmol)의 N-메틸-6-(4-메틸-피페라 진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드의 용액에 테트라하이드로푸란내 칼륨 헥사메틸디실라지드 1M 용액 3㎖(3mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 0.43㎖(2.3mmol)의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 생성된 현탁액에 적가하였다. 1시간 후에 반응을 물로 정지시키고 혼합물을 각각 20㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 950㎎(74%)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드를 수득하였다. 백색 발포체를 소량의 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르내 3N 염산 용액 2㎖로 처리하였다. 농축시켜 백색 고체로서 1.02g(74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 551(M+H+, 100).
실시예 13
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페닐)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:2)
실시예 12의 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신에 2-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 12의 제조 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/e(%): 571(M+H+, 100).
실시예 14
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:2)
a) 1-메틸-4-(5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진
200㎖의 테트라하이드로푸란내 20g(126mmol)의 2-클로로-5-니트로피리딘의 용액에 35㎖(315mmol)의 1-메틸피페라진을 10분내에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 200㎖의 에틸 아세테이트에서 재용해시켰다. 유기상을 200㎖의 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 황색 고체로서 27.9g(정량)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 223(M+H+, 100).
b) 2,2-디메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드
400㎖의 메탄올내 27.9g(125.5mmol)의 1-메틸-4-(5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진의 용액에 활성탄상 10% 팔라듐 2.6g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이론량의 수소가 녹을 때까지(약 2시간) 수소화시켰다(실온 내지 약 45℃, 1bar). 촉매를 여거하고 각각 100㎖ 분량의 메탄올로 2회 세척하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜 28g의 자주색 오일을 수득하였는데, 이 오일을 박막 크로마토그래피로 분석하였을 때 약 90%의 원하는 아닐린 유도체를 포함하였다.
상기 조생성물을 400㎖의 테트라하이드로푸란 및 100㎖의 디에틸 에테르의 혼합물에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 30㎖(215mmol)의 트리에틸아민을 한 번에 첨가하였다. 계속 교반하면서 26g(215mmol)의 피발로일 클로라이드를 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 200㎖의 1N 중탄산나트륨 용액에 현탁시켰다. 생성물을 각각 200㎖ 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 건조시키고(황산나트륨), 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하여 분홍색 결정으로서 30g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 277(M+H+, 100).
c) N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드
650㎖의 테트라하이드로푸란내 30g(108mmol)의 2,2-디메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 및 58㎖(380mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액을 아르곤 대기하에 드라이 아이스(dry ice)욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 1시간 내에 헥산내 1.6N n-부틸리튬 용액 239㎖(380mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 -30℃로 가온되도록 놓아두었다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후에, 60㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 43.6g(170mmol)의 요오드를 15분간 적가하였다. 드라이 아이스욕을 얼음욕으로 대체시키고, 250㎖의 물내 90g(363mmol)의 나트륨 티오설페이트 5수화물의 용액을 반응 혼합물의 온도가 0℃에 도달하였을 때 10분내에 첨가하였다. 그다음 1000㎖의 디에틸 에테르를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 500㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 연갈색 오일로서 18.5g(42%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 실온에 정치시 결정화되었다.
MS m/e(%): 403(M+H+, 100).
d) 2,2-디메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-프로피온아미드
54g(134mmol)의 N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드, 420㎖의 톨루엔, 150㎖의 2N 탄산나트륨 용액, 4.63g(3.6mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 20.16g(147mmol)의 o-톨릴보론산의 혼합물을 아르곤 대기하에 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수상을 분리하고 톨루엔으로 2회 세척하였다. 수거한 유기층을 50㎖의 식식염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시킨 후, 진공하에서 건조시켜 갈색 오일로서 49g(정량)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 367(M+H+, 100).
e) 6-(4-메틸-피페라딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
1300㎖의 3N 염산 용액내 56g(152mmol)의 2,2-디메틸-N-[6-(4-메틸-피페라 진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-프로피온아미드의 현탁액을 90 내지 95℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 각각 500㎖ 분량의 디에틸 에테르로 3회 세척한 후, 셀라이트상에서 여과시켰다. 여액을 500㎖의 물로 희석시키고, 빙냉하에 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 생성물을 각각 1000㎖ 분량의 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 수거한 유기층을 500㎖의 식식염수로 세척한 후, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 연갈색 오일로서 35g(82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 283(M+H+, 100).
f) 메틸-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아민
270㎖의 트리메틸 오르토포르메이트 및 8방울의 트리플루오로아세트산내 35g(124mmol)의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민의 용액을 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 30분간 진공에서 건조시켰다. 잔류 오일을 100㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 300㎖의 테트라하이드로푸란내 9.4g의(248mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 빙냉하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시키고, 28% 염산 용액을 첨가하여 산성화하였다(pH 1-2). 5분간 교반한 후, 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 10에 도달하였다. 이 용액을 셀라이트 상에서 여과시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 오일로서 23.6g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 297(M+H+, 100).
g) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
200㎖의 디클로로메탄내 20g(67.5mmol)의 메틸-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아민 및 17.5㎖(101mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 50㎖의 디클로로메탄내 24g(75mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 35 내지 40℃로 가온시키고, 다시 실온으로 냉각시킨 후, 250㎖의 중탄산나트륨 포화 용액과 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 융점이 155 내지 157℃인 31.6g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 579(M+H+, 100).
h) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:2)
250㎖의 디에틸 에테르내 31.6g(54.6mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드의 용액에 디에틸 에테르내 3N 염산 용액 60㎖를 빙냉하에서 첨가하였다. 0℃에서 15분간 교반한 후, 현탁액을 증발에 의해 건조시키고, 100㎖의 디에틸 에테르에서 재현탁시킨 후, 여과시키고, 진공에서 건조시켜 백색 결정으로서 융점이 235 내지 238℃인 34.8g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 579(M+H+, 100).
실시예 15
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:2)
실시예 14의 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 o-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 14의 제조 방법에서 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e(%): 599(M+H+, 100), 601(M+H+, 43).
실시예 16
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:2)
실시예 14의 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 4-플루오로-2-메틸페닐보론산을 사용하여 실시예 14의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e(%): 597(M+H+, 100).
실시예 17
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1)
a) 2,2-디메틸-N-(4-요오도-피리딘-3-일)-아세트아미드
2000㎖의 테트라하이드로푸란내 아르곤 하의 91g(510mmol)의 N-3-피리딜피발아미드 및 230㎖(1.53mol)의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액을 드라이 아이스 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 1시간 내에, 헥산내 10N n-부틸리튬 용액 153㎖(1.53mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 300㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 380g(1.5mol)의 요오드를 1.5시간 동안 적가하였다. 드라이 아이스 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온되도록 놓아두었다. 교반을 계속하고, 1000㎖의 물 및 1000㎖의 나트륨 티오설페이트 5수화물 포화 용액을 첨가하였다. 수층을 분리하고, 800㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 크로마토그래피 후 여과시켜 갈색 결정으로서 75g(48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 305(M+H+, 100).
b) N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드
35g(115mmol)의 2,2-디메틸-N-(4-요오도-피리딘-3-일)-아세트아미드, 400㎖의 톨루엔, 120㎖의 2N 탄산나트륨 용액, 4.0g(3.5mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 20.0g(128mmol)의 o-클로로페닐보론산의 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 아르곤 하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수상을 분리하고, 톨루엔으로 2회 세척하였다. 수거한 유기층을 50㎖의 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 21.6g(65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 289(M+H+, 100), 291(M+H+, 40).
c) 4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아민
730㎖의 3N 염산 용액내 22.2g(77mmol)의 N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드의 현탁액을 하룻밤 동안 90 내지 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 각각 130㎖의 디에틸 에테르로 3회 세척한 후, 500㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 빙냉하에서 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수상을 pH 7 내지 8로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 생성물을 각각 200㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 백색 결정으로서 14.9g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 205(M+H+, 100), 207(M+H+, 39).
d) [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸아민
80㎖의 트리메틸 오르토포르메이트 및 5방울의 트리플루오로아세트산내 14.9g(72.8mmol)의 4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아민의 용액을 130℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 30분간 진공에서 건조시켰다. 잔류 오일을 130㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 220㎖(220mmol)의 1M 보란-테트라하이드로푸란 복합체를 빙냉하에서 적가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄올내 5N 염산 용액 130㎖를 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 환류시키고, 다시 실온으로 냉각시키고, 부순 얼음을 첨가하였다. 수상을 각각 100㎖ 분량의 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 유기층을 100㎖의 1N 염산 용액으로 추출하였다. 진한 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수거한 수층을 pH 8 내지 9로 조정하고, 각각 500㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시키고, 고체 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 12.3g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 219(M+H+, 100), 221(M+H+, 42).
e) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
130㎖의 디클로로메탄내 12.2g(55.8mmol)의 [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸아민 및 15.3㎖(89mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 30㎖의 디클로로메탄내 19g(59.6mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 35 내지 40℃로 가온시키고, 다시 실온으로 냉각시킨 후, 250㎖의 중탄산나트륨 포화 용액과 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 24.7g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 501(M+H+, 100), 503(M+H+, 36).
f) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1)
100㎖의 디에틸 에테르내 24.7g(54.6mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 디에틸 에테르내 3N 염산 용액 60㎖를 빙냉하에서 첨가하였다. 0℃에서 20분간 교반한 후, 현탁액을 증발에 의해 건조시키고, 100㎖의 디에틸 에테르에 재현탁시킨 다음, 여과시키고, 진공에서 건조시켜 백색 결정으로서 융점이 186 내지 188℃인 26.3g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 501(M+H+, 100), 503(M+H+, 36).
실시예 18
2-(3,5-비스-트리플루오로에틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1)
실시예 17의 단계 b)에서 o-클로로페닐보론산 대신 o-톨릴보론산을 사용하여 실시예 17의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e(%): 480(M+, 5), 255(25), 225(100).
실시예 19
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
실시예 17의 단계 b)에서 o-클로로페닐보론산 대신 o-톨릴보론산을 사용하여 실시예 17의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 단계 d)를 생략하여, 하이드로클로라이드 염을 제조하지 않았다.
MS m/e(%): 467(M+H+, 100).
실시예 20
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드 하이드로클로라이드(1:1)
실시예 17의 단계 b)에서 o-클로로페닐보론산 대신 o-톨릴보론산을 사용하여 실시예 17의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 단계 e)를 다음과 같이 수행하였다:
0℃에서 8㎖의 테트라하이드로푸란내 511mg(1.88mmol)의 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아세트산의 용액에 305mg(1.88mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 310㎎(1.56mmol)의 메틸-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민을 첨가하였다. 교반을 하룻밤 동안 55℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. f)에서 기술한 바와 같이 하이드로클로라이드 염을 형성시켜, 황색 결정으로서 290㎎(38%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 453(M+H+, 100).
실시예 21
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드 하이드로클로라이드(1:1)
실시예 17의 단계 b)에서 o-클로로페닐보론산 대신 o-톨릴보론산을 사용하고 단계 e)에서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 대신 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 실시예 17의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e(%): 466(M+, 5), 241(12), 225(100).
실시예 22
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸-아미드 하이드로클로라이드
a) 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산[4-(2-클로로페 닐)-피리딘-3-일]-메틸아미드
4㎖의 디클로로메탄내 88㎎(0.4mmol)의 [4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸아민 및 0.11㎖(0.6mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액에 1㎖의 디클로로메탄내 174㎎(0.3mmol)의 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 72시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산=7:3) 황색 오일로서 132㎎(66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 499(M+H+, 100).
b) 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸아미드 하이드로클로라이드
125㎎의 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-메틸아미드에 메탄올내 3N 염산 1.5㎖를 첨가하였다. 용액을 증발시킨 후, 3㎖의 에테르를 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과시켜 백색 결정으로서 융점이 194 내지 196℃인 100㎎(75%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1.45)
a) 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린
150㎖의 테트라하이드로푸란내 20g(126mmol)의 2-클로로-5-니트로피리딘의 용액에 10분 내에 27㎖(315mmol)의 모르폴린을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 200㎖의 에틸 아세테이트에 재현탁시켰다. 유기상을 200㎖의 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 황색 고체로서 융점이 142 내지 143℃인 27.3g(정량)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드
600㎖의 메탄올내 27.3g(126mmol)의 4-(5-니트로-2-피리딜)-모르폴린의 용액에 활성탄상 10% 팔라듐 2.5g을 첨가하였다. 이론량의 수소가 녹아들어갈 때까지(약 3시간) 반응 혼합물을 수소화시켰다(실온 내지 약 45℃, 1bar). 촉매를 여거시키고, 각각 100㎖ 분량의 메탄올로 2회 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 22.6g의 자주색 오일을 수득하고, 이것을 박층 크로마토그래피에 의한 분석한 결과, 약 95%의 목적하는 아닐린 유도체로 구성되었다.
이 조생성물을 240㎖의 테트라하이드로푸란 및 60㎖의 디에틸 에테르의 혼합물에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 26㎖(189mmol)의 트리에틸아민을 한 번에 첨가하였다. 23g(189mmol)의 피발로일 클로라이드를 10분 내에 적가하면서 교반을 계속하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 200㎖의 1N 중탄산나트륨 용액에 현탁시켰다. 생성물을 각각 200㎖ 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1:8)으로부터 고체 잔류물을 재결정화시켜 백색 결정으로서 28.6g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 264(M+H+, 100).
c) N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
600㎖의 테트라하이드로푸란내 아르곤 하의 28.4g(108mmol)의 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드 및 49㎖(324mmol)의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 용액을 드라이 아이스 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 1시간 내에, 헥산내 1.6N n-부틸리튬 용액 202㎖(324mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 -35℃로 가온시켰다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후, 60㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 37g(146mmol)의 요오드를 15분간 적가하였다. 드라이 아이스욕을 얼음욕으로 대체시키고, 250㎖의 물내 90g(363mmol)의 나트륨 티오설페이트 5수화물의 용액을 반응 혼합물의 온도가 0℃에 도달하는 10분 내에 첨가하였다. 이어서, 1000㎖의 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 500㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 연갈색 오일로서 15.6g(37%)의 표제 화합물을 수득하고, 이것은 실온에서 정치시 결정화되었다.
MS m/e(%): 389(M+, 71), 358(25), 304(43), 57(100).
d) 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드
3.50g(9.0mmol)의 N-(4-요오도-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드, 35㎖의 톨루엔, 18㎖의 2N 탄산나트륨 용액, 312㎎(0.27mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 1.34g(9.9mmol)의 o-톨릴보론산의 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 아르곤 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수거한 유기층을 50㎖의 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체로서 3.23g(정량)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 354(M+H+, 100).
e) 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
80㎖의 3N 염산 용액 및 5㎖의 1-프로판올내 2.93g(8.28mmol)의 2,2-디메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드의 현탁액을 하룻밤 동안 90 내지 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 각각 20㎖의 디에틸 에테르로 3회 세척한 후, 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여액을 20㎖의 물로 희석시키고, 빙냉하에서 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 생성물을 각각 100㎖의 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 수거한 유기층을 50㎖의 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 백색 발포체로서 2.31g(정량)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 269(M+, 100).
f) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민
17㎖의 트리메틸 오르토포르메이트 및 3방울의 트리플루오로아세트산내 2.24g(8.3mmol)의 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민의 용액을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 30분간 진공에서 건조시켰다. 잔류 오일을 5㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 20㎖의 테트라하이드로푸란내 630㎎(16.6mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 빙냉하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시킨 후, 28% 염산 용액을 첨가하여 산성화하였다(pH 1 내지 2). 5분간 교반한 후, 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 10에 도달하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체로서 1.56g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 283(M+, 100).
g) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
15㎖의 디클로로메탄내 1.46g(5.15mmol)의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민 및 1.32㎖(7.73mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 얼음욕에서 냉각시키고, 1.8g(5.67mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메 틸-프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 35 내지 40℃로 가온시키고, 다시 실온으로 냉각시키고, 25㎖의 중탄산나트륨 포화 용액과 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 융점이 131 내지 132℃인 2.9g(정량)의 표제 화합물을 수득하였다.
h) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1.45)
50㎖의 디에틸 에테르내 2.9g(5.13mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드의 용액에 디에틸 에테르내 3N 염산 용액 2.8㎖를 빙냉하에서 첨가하였다. 0℃에서 15분간 교반한 후, 현탁액을 증발에 의해 건조시키고, 100㎖의 디에틸 에테르에 재현탁시킨 다음, 여과시키고, 진공에서 건조시켜 백색 결정으로서 2.82g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 566(M+H+, 100), 588(M+Na+, 11).
실시예 24
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1)
실시예 23의 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS m/e(%): 586(M+H+, 100).
실시예 25
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
실시예 23의 단계 a)에서 모르폴린 대신 4-[2-(메틸아미노)에틸]-모르폴린을 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염은 제조하지 않았다.
MS m/e(%): 623(M+H+, 100).
실시예 26
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
실시예 23의 단계 a)에서 모르폴린 대신 2-(1-피페라지닐)피리미딘을 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염은 제조하지 않았다.
MS m/e(%): 643(M+H+, 100).
실시예 27
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
실시예 23의 제조에서 단계 f)를 생략한 것을 제외하고는 실시예 23에서 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하나, 단계 f)를 생략하고, 하이드로클로라이드 염은 제조하지 않았다.
MS m/e(%): 552(M+H+, 100).
실시예 28
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4'-(2-클로로-페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일]-N-메틸-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:1)
실시예 23의 단계 a)에서 모르폴린 대신 피페리딘을 사용하고 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 583(M+, 20), 296(78), 255(100).
실시예 29
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-디메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 23의 단계 a)에서 모르폴린 대신 디메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염을 제조하지 않았다. 융점 174 내지 175℃.
MS m/e(%): 524(M+H+, 100).
실시예 30
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드
실시예 23의 단계 a)에서 모르폴린 대신 디메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 2-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염은 제조하지 않았다. 융점 162 내지 163℃.
MS m/e(%): 544(M+H+, 100).
실시예 31
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
0℃에서 1㎖의 1,2-디클로로에탄내 100㎎(0.173mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드(실시예 14g) 및 7㎎(0.035mmol)의 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌의 용액에 26㎎(0.181mmol)의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 가열한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 중간체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 1㎖의 메탄올에 재용해시키고, 3시간 동안 환류시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 56㎎(57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 565(M+H+, 100).
실시예 32
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 23의 단계 a)에서 모르폴린 대신 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염은 제조하지 않았다.
MS m/e(%): 580(M+H+, 100).
실시예 33
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 23의 단계 a)에서 모르폴린 대신 N-메틸에탄올아민을 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염은 제조하지 않았다.
MS m/e(%): 554(M+H+, 100).
실시예 34
(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
실시예 23의 단계 a)에서 모르폴린 대신 (R)-3-하이드록시피롤리딘을 사용하여 실시예 23의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염은 제조하지 않았다.
MS m/e(%): 566(M+H+, 100).
실시예 35
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드
7㎖의 N,N-디메틸포름아미드내 300㎎(1.1mmol)의 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐아세트산의 용액에 185㎎(1.14mmol)의 1,1'-카보닐-디이미다졸을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 283㎎(1mmol)의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-톨릴-피리딘-3-일)-아민을 첨가한 후(실시예 23의 제조를 위한 단계 f)에서 기술한 바와 같음), 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 30㎖의 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기상을 물(2 × 30㎖), 식염수로 세척한 후, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 연갈색 발포체로서 506㎎(94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 538(M+H+, 100).
실시예 36
2-(3,5-디메톡시-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드
7㎖의 N,N-디메틸포름아미드내 226㎎(1.15mmol)의 3,5-디메톡시-페닐아세트산의 용액에 244㎎(1.5mmol)의 1,1'-카보닐-디이미다졸을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 283㎎(1mmol)의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-톨릴-피리딘-3-일)-아민을 첨가한 후(실시예 23의 제조를 위한 단계 f)에서 기술한 바와 같음), 반응 혼합물을 7시간 동안 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 30㎖의 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기상을 물(2 × 30㎖), 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 347㎎(75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 462(M+H+, 100).
실시예 37
2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드
7㎖의 N,N-디메틸포름아미드내 266㎎(1.2mmol)의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아세트산의 용액에 195㎎(1.2mmol)의 1,1'-카보닐-디이미다졸을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 283㎎(1mmol)의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-톨릴-피리딘-3-일)-아민을 첨가한 후(실시예 23의 제조를 위한 단계 f)에서 기술한 바와 같음), 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 30㎖의 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기상을 물(2 × 30㎖), 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피하여 담황색 발포체로서 432㎎(88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 488(M+H+, 100).
실시예 38
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 하이드로클로라이드(1:3)
400㎎(0.60mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 하이드로클로라이드(1:2)(실시예 16) 및 50㎖의 디클로로메탄의 혼합물에 20㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 1분간 진탕시킨 후, 유기상을 분리하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 5㎖의 테트라하이드로푸란에 재용해시키고, 4㎖의 1M 보란 테트라하이드로푸란 복합체 용액을 첨가하였다. 3일 동안 60℃에서 가열한 후, 디에틸 에테르내 3N 염산 용액 10㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10㎖의 1N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 건조시키고(황산나트륨), 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 279㎎의 담황색 오일을 수득하였고, 이것을 실시예 23의 제조를 위한 단계 h)에서 기술한 바와 같이 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 담황색 결정으로서 153㎎(37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 583(M+H+, 100).
실시예 39
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-(4-o-톨릴-피리딘-3-일메틸)-아민
리튬 알루미늄 하이드라이드(107㎎, 2.82mmol, 3당량)를 아르곤 하에서 0℃에서 7㎖의 테트라하이드로푸란에 현탁시켰다. 4㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 1, 425㎎, 0.94mmol)를 약 5℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 및 환류하에서 1시간 동안 교반하였다.
에틸 아세테이트(1㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 포화 수용액을 적가하였다. 혼합물을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 93㎎(23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 439(M+H+, 100).
실시예 40
3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피리딘
a) (4-o-톨릴-피리딘-3-일)-메탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드(439㎎, 11.6mmol, 1당량)를 아르곤 하에서 0℃에서 23㎖의 테트라하이드로푸란에 현탁시켰다. 12㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 4-o-톨릴-니코틴산 메틸 에스테르(2.63g, 11.6mmol)를 약 5℃에서 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분간 및 환류 하에서 1시간 동안 교반하였다.
에틸 아세테이트(1㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황산나트륨 포화 수용액을 적가하였다. 이 혼합물을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 액체로서 0.77g(33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
출발 물질(1.60g, 61%)을 회수하였다.
MS m/e(%): 199(M+, 3), 180(100).
b) 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피리딘
나트륨 하이드라이드(89.1㎎, 2.04mmol, 1.1당량)를 아르곤 하에서 n-헥산으로 2회 세척하고, 1㎖의 디메틸 포름아미드에 현탁시켰다. 4㎖의 디메틸 포름아미드에 용해된 (4-o-톨릴-피리딘-3-일)-메탄올(370㎎, 1.86mmol)을 적가하고, 이 물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2㎖의 디메틸 포름아미드에 용해된 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(627㎎, 2.04mmol, 1당량)를 첨가하고, 이 물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다.
혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰 기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시킨 후, 여과시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 196㎎(25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
출발 물질(0.24g, 65%)을 회수하였다.
MS m/e(%): 426(M+H+, 100).
실시예 41
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-1-일-니코틴아미드 하이드로클로라이드(1:2)
실시예 12의 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 1-나프틸보론산을 사용하고 단계 e)에서 N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신 N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-1-일-니코틴아미드를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴 니코틴아미드(실시예 12)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 587(M+H+, 100).
실시예 42
(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-메틸아민;하이드로클로라이드(1:3)
6.3㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 260㎎(0.455mmol)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(2-클로로-페닐)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드(실시예 13)의 용액에 테트라하이드로푸란내 1M 보란 용액 2.73㎖(2.73mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르내 3N 염산 용액 12.6㎖를 첨가하고, 혼합물을 40분간 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 165㎎의 무색 오일을 수득하였다. 2㎖의 디에틸 에테르내 오일의 용액에 디에틸 에테르내 3N 염산 용액 3㎖를 첨가하였다. 혼합물을 45분간 교반한 후, 침전물이 형성되었고, 이것을 여과에 의해 수거하였다. 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 144㎎(47.5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 557(M+H+, 100).
실시예 43
4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
a) 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
80㎖의 테트라하이드로푸란내 3.41g(20.0mmol)의 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드(실시예 12 단계 a))의 용액에 테트라하이드로푸란내 1M o-톨릴 마그네슘 클로라이드 용액 50㎖(50mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시킨 후, 5.7㎖(100mmol)의 아세트산 및 18㎖의 테트라하이드로푸란내 5.1g(22mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분간 교반하였다. 30㎖의 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 1ℓ의 에틸 아세테이트 및 200㎖의 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 각각 250㎖ 분량의 2N 수산화나트륨 수용액으로 4회 세척하였다. 수거한 수층을 각각 500㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 5.44g의 적갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 2.15g(41.3%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 260(M+, 11), 융점 91 내지 93℃.
b) 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
8.31g(31.9mmol)의 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드, 6.53g(35.0mmol)의 1-3급-부톡시카보닐 피페라진, 16.7㎖(95.6mmol)의 N-에틸디이소프로필아민 및 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘의 혼합물을 하룻밤 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 0.1N의 염산 수용액으로 2회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 10.7g의 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 6.28g(48.0%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 411(M+H+, 100).
c) 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴 니코틴아미드(실시예 12, 단계 e))의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 637(M+H+, 100).
실시예 44
(4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
실시예 43의 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 1-(에톡시카보닐메틸)-피페라진을 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 [4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 단계 b)에서 상당한 수율로 그리고 단계 c)에서 3%의 수율로 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 623(M+H+, 100).
실시예 45
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르
실시예 43의 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 에틸 이소니페코테이트를 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 5'-메틸카바모일-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 608(M+H+, 100).
실시예 46
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 43의 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 1-프로필 피페라진을 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 N-메틸-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하여 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모 일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 579(M+H+, 100).
실시예 47
(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 43의 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 (RS)-3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘을 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 (RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하여 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 593(M+H+, 100).
실시예 48
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 43의 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민을 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 N-메틸-6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하여 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 595(M+H+, 100).
실시예 49
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 43의 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 모르폴린을 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하여 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 538(M+H+, 100).
실시예 50
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 43의 단계 b)에서 1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 티오모르폴린을 사용하고 단계 c)에서 4-(5-메틸카바모일-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 대신 N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하여 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 554(M+H+, 100).
실시예 51
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
25㎖의 메탄올내 1.24g(2.24mmol)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 50)의 용액에 0℃에서 689㎎(1.12mmol)의 옥손(Oxone, 등록상표)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 5㎖의 40% 아황산수소나트륨 수용액으로 급냉시킨 후, 6㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 50㎖의 물로 희석시키고, 각각 150㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수거한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 1.20g의 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체로서 1.02g(79.9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 570(M+H+, 100).
실시예 52
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드 대신 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드를 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 51)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 586(M+H+, 100).
실시예 53
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
50㎖의 에틸 아세테이트내 6.60g(104mmol)의 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43) 및 8.40㎖(207mmol)의 메탄올의 용액에 0℃에서 14.7㎖(207mmol)의 아세틸 클로라이드를 적가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 5.36g의 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 4.86g(87.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 537(M+H+, 100).
실시예 54
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
2㎖의 아세토니트릴내 100㎎(0.186mmol)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 53), 0.030㎖ (0.42mmol)의 2-브로모-에탄올 및 46㎎(0.33mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 70시간 동안 45℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 10㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 각각 15㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 138㎎의 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로서 85㎎(78.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 581(M+H+, 100).
실시예 55
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
2-브로모-에탄올 대신 클로로-아세토니트릴을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 54)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 576(M+H+, 100).
실시예 56
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-[2-(2-하이드록시-에톡시]-에틸]-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
8㎖의 아세토니트릴내 400㎎(0.746mmol)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 53), 0.18㎖(1.7mmol)의 2-(2-클로로에톡시)-에탄올 및 0.189g(1.35mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 48시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 40㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 각각 60㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 528㎎의 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 300㎎(64.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 625(M+H+, 100).
실시예 57
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
4㎖의 아세토니트릴내 200㎎(0.373mmol)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 53), 66㎎(0.56mmol)의 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 및 62㎎(0.45mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 1시간 동안 45℃에서 그리고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10㎖의 물로 희석시키고, 각각 30㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 244㎎의 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 적갈색 고체로서 80㎎(34.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 619(M+H+, 100).
실시예 58
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드
14㎖의 아세토니트릴내 800㎎(1.49mmol)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 53), 296㎎(1.79mmol)의 N-카보메톡시-2-클로로아세트아미드라존 및 0.52㎖(3.0mmol)의 N-에틸-디이소프로필아민의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20㎖의 물로 희석시키고, 각각 50㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수거한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 14㎖의 DMF에 용해시키고, 0.29㎖(1.6mmol)의 N-에틸-디이소프로필아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 140℃에서 교반하였다. 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켜 1.09g의 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 820㎎(86.8%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 634(M+H+, 100).
실시예 59
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
0.089㎖(1.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 및 38㎎(0.56mmol)의 이미다졸의 혼합물에 0.71㎖(0.56mmol)의 트리메틸클로로실란을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.10g(0.19mmol)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 53)를 첨가하였다. 얼음-물욕을 제거하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 2㎖의 1N 염산 수용액 및 4㎖의 물의 혼합물로 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로서 81㎎(82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 565(M+H+, 100).
실시예 60
N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
1-3급-부톡시카보닐 피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43, 단계 c))의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 311(M+, 63).
b) N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드 대신 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌을 사용하여 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴 니코틴아미드(실시예 12, 단계 e)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 466(M+H+, 100).
실시예 61
N-메틸-6-모르폴린-4-일-N-나프탈렌-1-일메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 1-클로로메틸나프탈렌을 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 452(M+H+, 100).
실시예 62
N-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 톨루엔-4-설폰산 2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸 에스테르를 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 482(M+H+, 100).
실시예 63
N-(2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 432(M+H+, 100).
실시예 64
N-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 5-클로로-2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 466(M+H+, 100).
실시예 65
N-(2-클로로-5-메톡시-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2-클로로-5-메톡시-벤질 브로마이드를 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 466(M+H+, 100).
실시예 66
N-메틸-6-모르폴린-4-일-N-펜타플루오로페닐메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 492(M+H+, 100).
실시예 67
N-메틸-6-모르폴린-4-일-N-나프탈렌-2-일메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2-클로로메틸-나프탈렌을 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 452(M+H+, 100).
실시예 68
N-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 톨루엔-4-설폰산 [2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-페닐]-메틸 에스테르를 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 568(M+H+, 100).
실시예 69
N-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메틸)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
실시예 60의 단계 b)에서 1-클로로메틸-2-메틸나프탈렌 대신 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 60)의 제조를 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상당한 수율로 상기 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 512(M+H+, 100).
실시예 70
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산
200㎎(0.33mmol)의 5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 45), 10㎖의 1N 수산화나트륨 수용액 및 10㎖의 메탄올의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 세척한 후, 수층을 1N 염산 수용액으로 pH 4로 산성화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 백색 고체로서 81㎎(42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 580(M+H+, 100).
실시예 71
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드
1㎖의 1-메틸-2-피롤리돈내 0.10g(0.17mmol)의 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드(실시예 55), 34㎎(0.52mmol)의 나트륨 아지드 및 36㎎(0.26mmol)의 트리에틸암모늄 클로라이드의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 6㎖의 얼음물을 첨가하였다. 이 혼합물을 1N 염산 용액으로 pH 1 내지 2로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 95㎎(88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 619(M+H+, 100).
실시예 72
N-(6-벤질아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
a) 2-벤질-N5-메틸-4-o-톨릴-피리딘-2,5-디아민
메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민(실시예 23, 단계 f))의 합성을 위해 상기 기술한 과정에 따라, 상기 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/e(%): 304(M+H+, 100).
b) 벤질-(5-메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스테르
100㎖의 디클로로메탄 및 40㎖의 N-에틸디이소프로필아민내 2.03g(6.7mmol)의 N2-벤질-N5-메틸-4-o-톨릴-피리딘-2,5-디아민의 용액에 50㎖의 디클로로메탄내 2.1㎖(14.09mmol)의 벤질 클로로포르메이트의 용액을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(2 × 50㎖), 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 연갈색 결정으로서 융점이 110 내지 112℃인 2.36g(80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 438(M+H+, 100).
c) 벤질-(5-[[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스테르
10㎖의 디클로로메탄 및 1㎖의 에틸디이소프로필아민내 1.075g(2.5mmol)의 벤질-(5-메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스테르의 용액에 2㎖의 디클로로메탄내 1.15g(3.5mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산 클로라이드의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(20㎖), 탄산수소나트륨 포화 수용액(20㎖) 및 식염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 황색 오일로서 1.15g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 720(M+H+, 100).
d) N-(6-벤질아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
13㎖의 메탄올 및 1㎖의 N,N-디메틸포름아미드내 973㎎(1.35mmol)의 벤질-(5-[[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-카밤산 벤질 에스테르의 용액에 활성탄상 10% 팔라듐 40㎎을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 수소화시켰다(실온, 1bar). 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켜 황색 오일로서 795㎎(정량)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 586(M+H+, 100).
실시예 73
N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
에탄올내 5N 염산 용액 25㎖내 750㎎(1.28mmol)의 N-(6-벤질아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 72, 단계 d))의 용액을 증발에 의해 건조시킨 후, 잔류물을 30㎖의 메탄올에 용해시키고, 20시간 동안 활성탄상 10% 팔라듐 60㎎의 존재하에서 수소화시켰다(실온, 10bar). 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 30㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘). 이 용액을 증발시켜 연갈색 결정으로서 514㎎(81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 496(M+H+, 100).
실시예 74
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
4㎖의 N,N-디메틸포름아미드내 100㎎(0.2mmol)의 N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 73)의 용액에 오일내 60% 현탁액으로서 11㎎(0.252mmol)의 나트륨 하이드라이드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 냉각시키지 않으면서 30분간 교반하였다. 이어서, 28㎕(0.218mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 × 10㎖)로 추출하였다. 수거한 추출물을 물(3 × 20㎖), 식염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 51㎎(46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 551(M+H+, 100).
실시예 75
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-메탄설포닐아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드
2㎖의 피리딘내 100㎎(0.2mmol)의 N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드(실시예 73)의 용액에 27㎕(0.35mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 식염수로 2회 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘). 잔류물을 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 24㎎(42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 574(M+H+, 100).
실시예 76
N-(6-벤젠설포닐아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드
4㎖의 디클로로메탄 및 85㎕의 N-에틸디이소프로필아민내 100㎎(0.2mmol)의 N-(6-아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트로플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드의 용액에 56㎕(0.436mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘). 잔류물을 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 26㎎(28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 634(M-H+, 100).
실시예 A
하기 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
㎎/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정 셀룰로스 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성을 갖는 캡슐을 제조한다:
㎎/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 우선 혼합기에서 혼합하고, 이어서 분쇄기에서 혼합한다. 이 혼합물을 다시 혼합기로 보내고, 여기에 활석을 첨가한 후, 격렬하게 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성을 갖는 좌약을 제조한다:
㎎/좌약
활성 물질 15
좌약 연약 1285
총 중량 1300
좌약 연약을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 격렬하게 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 이때, 미분된 활성 물질을 여기에 첨가하고, 완전하게 분산할 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 주형에 붓고, 놔두어서 냉각시킨 후, 좌약을 주형으로부터 빼내고, 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 뉴로키닌 1(NK-1) 수용체 길항제와 관련된 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
    R1은 수소 또는 할로겐이거나, 또는 R 및 R1은 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
    R2및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나,
    R2및 R2'는 함께 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 사이클로알킬 기를 형성하고;
    R4는 수소, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, 또는기 또는기의 환상 3급 아민이고;
    R5는 서로 독립적으로 수소, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고;
    R6은 알킬렌 기에 의해 결합되거나 결합되지 않은, 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 5원 또는 6원의 헤테로환상 기이고;
    X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
    n은 0 내지 4이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식중 X가 -C(O)N(R5)-이고, R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-클로로-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-플루오로-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-메톡시-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-페닐-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-디플루오로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-디클로로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-1-일-니코틴아미드,
    (4-[5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일]-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르,
    5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    (RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드, 또는
    N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    식중 X가 -N(R5)C(O)-이고, R5가 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드, 또는
    [2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-메틸-아민인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 뉴로키닌 1(NK-1) 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제.
  7. (a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 1b의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1d의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (d) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (e) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1e의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (f) 하기 화학식 1a의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (g) 하기 화학식 1a 내지 1e 및 2 내지 8의 화합물들에서 치환체 R1내지 R6및 R중의 하나 이상을 제 1 항에 정의된 범위내에서 변형시키는 단계, 및
    경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1a
    화학식 1b
    화학식 1c
    화학식 1d
    화학식 1e
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    상기 식들에서,
    R1내지 R6, R2', R 및 n은 상기 정의한 바와 같고;
    Z는 Cl, Br, I 또는 -OS(O)2C6H4CH3이다.
  8. 제 7 항에 따른 방법 또는 상응하는 방법에 의해 제조된 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
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