ME00593B - Derivati 4-fenil-piridina - Google Patents

Derivati 4-fenil-piridina

Info

Publication number
ME00593B
ME00593B MEP-2009-57A MEP5709A ME00593B ME 00593 B ME00593 B ME 00593B ME P5709 A MEP5709 A ME P5709A ME 00593 B ME00593 B ME 00593B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
methyl
tolyl
nicotinamide
trifluoromethyl
benzyl
Prior art date
Application number
MEP-2009-57A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Michael Boes
Ouirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Walter Hunkeler
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MEP5709A publication Critical patent/MEP5709A/xx
Publication of ME00593B publication Critical patent/ME00593B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule
u kojoj označavaju
R vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili
trifluormetil;
R1 vodonik ili halogen; ili
R i R1 mogu zajedno formirati -CH=CH-CH=CH-;
R2 i R2' nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, trifluormetil, niži alkoksi ili cijano-grupu; ili
R2 i R2' mogu zajedno formirati grupu -CH=CH-CH=CH- koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabrana između nižeg alkila ili niže alkoksi-grupe;
R3 vodonik, niži alkil ili formira cikloalkil-grupu;
R4 -N(R5)2, -N(R5) (CH2)nOH, -N (R5) S (0) 2-niži alkil, -
N (R5) S (0) 2-fenil, -N=CH-N (R5)2, -N(R5)C(0)R5 ili ciklični tercijarni amin grupe
ili grupe
pri čemu je ciklični tercijarni amin grupe odabran od grupe koja uključuje
pirol-l-il, imidazol-l-il, piperidin-l-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1-okso-tiomorfolin-4-il ili 1, 1-diokso-tiomorfolin-4-il;
R5 nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C3-6-
cikloalkil, benzil ili niži alkil;
R6 vodonik, hidroksi, niži alkil, -(CH2) nCOO-niži alkil, -N(R5)CO-niži alkil, hidroksi-niži alkil, cijan, -(CH2) n0 (CH2)n0H, -CHO ili petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu koja je opciono vezana preko alkilenske grupe,
X -C (0)N (R5)
n 0 - 4; i
m 1 ili 2;
i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
Jedinjenja formule I i njihove soli su okarakterisani dragocenim terapijskim osobinama. Neočekivano je nađeno da su jedinjenja ovog pronalaska antagonisti receptora Neurokinina 1 (NK-1, supstance P). Supstanca P je undekapeptid koji se javlja u prirodi i pripada tahikininskoj porodici peptida, pri čemu su ovi poslednji tako nazvani zbog njihovog brzog kontraktivnog dejstva na tkivo ekstravaskularnih glatkih mišića. Receptor za supstancu P je član superporodice receptora koji su kuplovani sa G proteinom.
Neuropeptidni receptori za supstancu P (NK-1) su široko raspodeljeni kroz sisarski nervni sistem (naročito mozak i spinalne ganglije), cirkulatorni sistem i periferna tkiva (naročito duodenum i jejunum (tašte crevo)) i uključeni su u regulisanje više različitih bioloških procesa.
Centralna i periferna dejstva sisarske tahikininske supstance P bila su u vezi sa brojnim zapaljivim stanjima uključujući migrenu, reumatoidni artritis, astmu i zapaljivu bolest creva (utrobe) kao i posredovanje (mediaciju) emetičnog refleksa (koji izaziva povraćanje) i modulovanje poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS) kao što su Parkinsonova bolest (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), brižnost (uznemirenost) (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) i depresija (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Dokaz za primenljivost (korisnost) antagonista tahikininskih receptora u bolu, glavobolji, naročito migreni, Alchajmerovoj bolesti, multipl-sklerozi, umanjenju povlačenja morfina, kardiovaskularnim promenama, edemima, kao što su edemi prouzrokovani termalnom povredom, hroničnim zapaljivim bolestima, kao što su reumatoidni artritis,
astmatična/bronhijalna hiperreaktivnost i druge respiratorne bolesti uključujući alergijski rinitis (kijavicu), inflamatorne bolesti creva (utrobe) uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest, povrede oka i zapaljive očne bolesti pregledno je saopšten u radu "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Dalje su antagonisti receptora Neurokinina 1 razvijeni za lečenje više fizioloških poremećaja povezanih sa viškom ili neravnotežom tahikinina, naročito supstance P. Primeri bolesnih stanja u kojima je implicirana supstanca P uključuju
poremećaje centralnog nervnog sistema kao što su brižnost (uznemirenost), depresija i psihoze (W0 95/16679, W0 95/18124 i W0 95/23798).
Dalje su antagonisti receptora neurokinina-1 korisni za lečenje bolesti (mučnine) pri kretanju i za lečenje indukovanog povraćanja.
Pored toga, u The New England Journal of Medicine, vol.
340, br. 3 190-195, 1999 opisano je smanjenje cisplatinom indukovanog emezisa (povraćanja) pomoću selektivnog antagonista receptora neurokinina-1.
Dalje, SAD 5, 972, 938 opisuje postupak za lečenje psihoimunološkog ili psihosomatskog poremećaja davanjem antagonista tahikininskog receptora, kao što je antagonist NK-1 receptora.
Predmeti ovog pronalaska su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dobijanje gore pomenutih jedinjenja, lekovi koji ih sadrže i njihova proizvodnja kao i primena gore pomenutih jedinjenja u suzbijanju ili sprečavanju bolesti, naročito bolesti i poremećaja gore referisane vrste (tipa) ili u proizvodnji odgovarajućih lekova.
Najpogodnije indikacije prema ovom pronalasku su one koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer, lečenje ili sprečavanje nekih depresivnih poremećaja ili emezisa (povraćanje) davanjem antagonista NK-1 receptora. Glavna depresivna epizoda je bila definisana kao period od najmanje dve nedelje u toku kojih, u većini dana ili skoro svaki dan, postoji depresivno raspoloženje ili gubitak interesovanja ili zadovoljstva u svim ili skoro svim aktivnostima.
Sledeće definicije opštih termina koji se koriste u ovom opisu primenjuju se bez obzira da li se ovi termini pojavljuju
sami ili u kombinaciji. Kao što se ovde upotrebljava, termin »niži alkil« označava pravolančanu ili račvastu alkil-grupu koja sadrži 1-7 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil i slično. Pogodne niže alkil grupe su grupe sa 1-4 atoma ugljenika.
Termin »niži alkoksi« označava grupu u kojoj su alkil-ostaci definisani kao što je gore dato i koji su vezani preko atoma kiseonika.
Termin »halogen« označava hlor, jod, fluor i brom.
Termin »cikloalkil« ozačava zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži 3-6 atoma ugljenika.
Termin »ciklični tercijarni amin« označava, na primer, pirol-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1-okso-tiomorfolin-4-il ili 1, 1-diokso-tiomorfolin-4-il.
Termin »petočlana ili šestočlana heterociklična grupa« označava, na primer, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tienil, furil, piranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, piperazinil ili piperidil.
Termin »farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli« obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Primerena pogodna jedinjenja su ona jedinjenja u kojima X označava -C(0)N (R5)-, pri čemu R5 označava metil, etil ili ciklopropil, na primer, sledeća jedinjenja:
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-naftalen-l-il-nikotinamid, etil-estar (4- {5- [ ( 3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-il)-sirčetne kiseline, etil-estar 5'-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil) metil-karbamoil]-4'-o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[metil- (2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(1-okso-λ4 -tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,1-diokso-λ6-tiomorfolin-4-ii)-N-metii-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-N-metii-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-cijanmetil-piperazin-l-il)-N-metii-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-l-il}-N-metii-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-[l,2,4]oksadiazol-3- ilmetii-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[4-(5-okso-4,5- dihidro-lH-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-piperazin-l-il]-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o -tolil-nikotinamid i
N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil- nikotinamid.
Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću metoda poznatih u ovoj oblasti tehnike, na primer, pomoću dole opisanih postupaka, pri čemu ovaj postupak obuhvata
a) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
dajući jedinjenje formule
u kojoj R1-R5, R i n imaju gore data značenja, ili
b) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule
u kojoj Z označava Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 a druge definicije supstituenta su gore date, ili
c) modifikovanje jednog ili više supstituenata R1-R6 ili R u okviru gore datih definicija,
i
ako se to želi, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
Varijanta a) ovog postupka opisuje reakciju jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V do jedinjenja formule 1-2. Ova reakcija se vrši na uobičajen način, na primer, u
rastvaraču, kao što je smeša toluena i trietilamina. Reakciona smeša se refluksuje oko 1 sat.
Varijanta b) ovog postupka opisuje reakciju jedinjenja formule VI sa jedinjenjem formule VII do jedinjenja formule I-2. Ova reakcija se vrši deprotonovanjem jedinjenja formule VI sa KHMDS (kalijum-heksametildisilazidom) i narednim dodavanjem (adicijom) jedinjenja formule VII. Pogodan rastvaraš je tetrahidrofuran. Reakcija se vrši na sobnoj temperaturi.
Formiranje soli se vrši na sobnoj temperaturi prema po sebi poznatim metodama i koje su bliske bilo kojoj osobi verziranoj u ovoj oblasti tehnike. U obzir dolaze ne samo soli sa neorganskim kiselinama, već takođe i soli sa organskim kiselinama. Primeri takvih soli su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metansulfonati, p-toluen-sulfonati i slično.
Sledeće sheme 1-5 detaljnije opisuju postupke za dobijanje jedinjenja formule I. Polazne materije formula V, XII, XVI, XXII, XXV, IXXX i XXX su poznata jedinjenja i mogu se dobiti prema metodama poznatim u ovoj oblasti tehnike.
U shemama su upotrebijene sledeće skraćenice:
PivCl pivaloil-hlorid
THF tetrahidrofuran
TMEDA N, N, N',N'-tetrametiletilen-diamin
DIPEA N-etildiizopropil-amin
KHMDS kalij um-heksametiIdisilazid
definicija supstituenata je gore data.
Definicija supstituenata je gore data.
Z = Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 i definicija drugih supstituenata je gore data.
Definicija supstituenata je gore data.
Shema 5
Definicija supstituenata je gore data.
Kao što je ranije pomenuto jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli imaju dragocene farmakološke osobine. Nađeno je da su jedinjenja data ovim pronalaskom antagonisti receptora Neurokinina 1 (NK-l, supstance P) .
Ova jedinjenja su ispitivana prema dole datim testovima.
Afinitet testiranih jedinjenja za NKi receptor je određen na humanim NKi receptorima u CHO ćelijama inficiranim sa humanim NKi receptorom (primenjujući Semlikijev sistem za ekspresiju virusa) i [3H] radioaktivno obeleženom supstancom P (finalne koncentracije 0,6 nM). Probe vezivanja su izvršene u HEPES puferu (50 mM, pH 7,4) koji sadrži BSA (0,04 %) leupeptin (8 juig / ml) , MnCl2 (3mM) i fosforamidon (2 (rM) . Probe vezivanja su se sastojale od 250 |a1 suspenzije membrana
(I, 25xl05 ćelija/ kiveta za probu), 0, 125 µl pufera sredstva za zamenjivanje (istiskivanje) i 125 µl sa [3H] radioaktivno obeležene supstance P. Krive istiskivanja su određene sa najmanje sedam koncentracija ovog jedinjenja. Kivete za probu su inkubirane 60 minuta na sobnoj temperaturi posle kojeg vremena su sadržaji proba brzo filtrirani pod vakuumom kroz GF/C filtre koji su 60 minuta ranije namočeni sa PEI (0, 3%) sa 2 x 2 ml ispirotina HEPES pufera (50 mM, pH 7, 4).
Radioaktivnost zadržana na filtrima je merena brojanjem scintilacija. Sve probe su izvršene u triplikatu u najmanje dva odvojena eksperimenta.
Afinitet prema NK-1 receptoru, dat kao pKi, nalazi se u opsegu od 8, 00-9, 80 za pogodna jedinjenja data ovim pronalaskom. Primeri takvih jedinjenja su:
Jedinjenja formule I kao i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli mogu se koristiti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, ovo davanje takođe se može vršiti i rektalno, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr., u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenjlive kiselinske adicione soli mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijensima (pomoćnim sredstvima) radi proizvodnje tableta, prevučenih tableta, dražeja i kapsula sa tvrdim želatinom. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd. mogu se koristiti kao takvi ekscipijensi, npr., za tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom.
Pogodni ekscipijensi za kapsule sa mekim želatinom su, npr., biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli, itd.
Pogodni ekscipijensi za proizvodnju rastvora i sirupa su, npr., voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, itd.
Pogodni ekscipijensi za injekcione rastvore su, npr., voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, itd.
Pogodni ekscipijensi za supozitorije su, npr., biljna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli, itd.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu sadržati konzervanse, rastvaraše, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za ukus i miris, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapijski dragocene supstance.
Doziranje može varirati unutar širih granica i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Uopšte rečeno, u slučaju oralnog davanja odgovarajuće dnevno doziranje bi bilo od oko 10 do 1000 mg jedinjenja opšte formule I po osobi, iako se gornja granica može preći kada je to potrebno.
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak a da ga pri tome ni u kojem slučaju ne ograničavaju. Sve temperature su date u stepenima celzijusa.
Primer 1
N-(3, 5-Bis-fcrifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nikotinamid-hidrohlorid (1: 2)
a) 6-Hlor-N-metil-nikotinamid
U 50 g (317 mmol) 2-hlornikotinske kiseline dodato je 230 ml (3, 16 mol) tionil-hlorida na 0°C. Posle zagrevanja uz refluksovanje u toku 2 sata višak tionil-hlorida je udaljen destilacijom. Smeđ uljast ostatak je rastvoren u 250 ml dihlormetana. Rastvor je tretiran gasovitim metilaminom na 0°C sve do prestanka egzotermičke reakcije. Dobijena suspenzija je razblažena sa 1000 ml smeše dihlormetan/voda. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 300 ml dihlormetana. Sušenje organskog sloja natrijum-sulfatom i koncentrovanje su dali 53, 2 g (98%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložute čvrste materije.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) N-Metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamid
Smeša od 52, 0 g (30, 5 mmol) 6-hlor-N-metil-nikotinamida i 176 ml (1, 58 mmol) 1-metilpiperazina zagreva je u autoklavu pri 100°C u toku 1, 5 sat. Posle hlađenja na sobnu temperaturu višak 1-metilpiperazina je udaljen destilacijom. Ostatak je raspodeljen u 1000 ml smeše dihlormetan/lN vodeni rastvor natrijum-hidroksida. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 500 ml dihlormetana. Koncentrovanje i hromatografija na kratkoj koloni su dali 72, 3 g (97%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%): 235 (M+H+, 100).
c) 4-Jod-N-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamid
U rastvor od 936 mg (3, 99 mmol) N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il )-nikotinamida i 2, 46 ml (16, 4 mmol) N, N, N', N'-tetrametiletilendiamina u 20 ml anhidrovanog tetrahidrofurana ukapavanjem pri -78°C dodato je 10 ml (16 mmol) 1, 6 M rastvora n-butillitijuma u heksanu. Posle pola sata reakciona smeša je zagrejana na -35°C. Pri toj temperaturi je nastavljeno mešanje još 3 sata. Posle ponovnog hlađenja na -78°C, ukapavanjem je dodat rastvor od 1, 52 g (6, 00 mmol) joda u 2, 5 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim na 0°C razorena sa 30 ml 20%-nog vodenog rastvora natrijum-hidrogensulfita. Ekstrakcija sa tri porcije od po 30 ml etilacetata, sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje dali su 1, 2 g smeđeg ulja. Hromatografija na koloni dala je 618 mg (43%) naslovnog jedinjenja.
MS m/e (%): 360 (M+, 15).
d) N-Metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Suspenzija od 4, 00 g (11, 1 mmol) 4-jod-N-metii-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamida i 642 mg (0, 555 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) u 60 ml toluena deoksigenovana je (oslobođena od kiseonika) strujom argona u toku 30 minuta. Posle dodavanja 11 ml 2 N vodenog rastvora natrijum-karbonata i 1, 66 g (12, 2 mmol) o-tolilborne kiseline, smeša je zagrevana uz refluksovanje preko noći. Hlađenje na sobnu temperaturu je praćeno razblaživanjem vodom i ekstrakcijom sa tri porcije od po 50 ml etilacetata. Vodeni sloj je zasićen natrijum-hloridom i ekstrahovan sa tri porcije od po 50 ml dihlormetana. Spojeni organski slojevi su osušeni natrijumsulfatom i koncentrovani. Hromatografija na koloni je dala 2, 26 g (63%) naslovnog jedinjenja.
MS m/e (%): 324 (M+, 5).
e) N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid-hidrohlorid (1: 2)
U rastvor od 750 mg (2, 32 mmol) N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida u 16 ml tetrahidrofurana dodato je na sobnoj temperaturi 3 ml (3 mmol) 1 M rastvora kalijum-heksametildisilazida u tetrahidrofuranu. Posle 1 sat u dobijenu suspenziju ukapavanjem je dodato 0, 43 ml (2, 3 mmol) 3, 5-bis-(trifluormetil)benzil-bromida. Posle 1 sat reakciona smeša je razorena vodom i ekstrahovana sa tri porcije od po 20 ml etilacetata. Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani. Hromatografija na koloni je dala 950 mg (74%) N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-nikotinamida. Bela pena je rastvorena u maloj količini dietiletra i tretirana sa 2 ml 3 N rastvora hlorovodonične kiseline u dietiletru. Koncentrovanje je dalo 1, 02 g (74%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materij e.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Primer 2
N- (3, 5-Bis-trif luormetil-benzil) -4- (2-hlor~fen. il) -N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamid-hidrohlorid (1: 2)
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno dobijanju primera 1 ali upotrebljavajući 2-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%): 571 (M+H+, 100)
Primer 3
N- (3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-naftalen-l-il-nikotinamid-hidrohlorid (1: 2)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida (primer 1) ali upotrebljavajući 1-naftilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d) i upotrebljavajući N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-naftalen-l-il-nikotinamid umesto N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida u stupnju e).
MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
Primer 4
terc-Butil-estar 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il) -piperazin-1-karboksilne kiseline
a) 6-Hlor-N-meti1-4-o-tolil-nikotinamid
U rastvor od 3, 41 g (20, 0 mmol) 6-hlor-N-metil-nikotinamida (primer 1 stupanj a)) u 80 ml tetrahidrofurana ukapavanjem na 0 °C dodato je 50 ml (50 mmol) 1 M rastvora o-tolil-magnezijum-hlorida u tetrahidrofuranu. Posle završetka dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je još 1, 5 sat. Smeša je ponovo ohlađena na 0 °C, tome je sledilo ukapavanje 5, 7 ml (100 mmol) sirćetne kiseline i rastvora od 5, 1 g (22 mmol) 2, 3-dihlor-5, 6-dicijan-1, 4-benzohinona u 18 ml tetrahidrofurana. Posle završenog dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je još 15 minuta. Dodavanje 30 ml 2 N vodenog rastovra natrijum-hidroksida je praćeno razblaživanjem sa 1 litar etilacetata i 200 ml vode. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispiran sa četiri porcije od po 250 ml 2 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Spojeni vodeni slojevi su ekstrahovani sa tri porcije od po 500 ml etilacetata.
Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad natrijum-sulfata. Koncentrovanje je dalo 5, 44 g smeđe-crvenog ulja. Fleš hromatografija je dala 2, 15 g (41, 3%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložute čvrste materije.
MS m/e (%): 260 (M +, 11), M. p. 91 - 93°C.
b) terc-Butil-estar 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline
Smeša od 8, 31 g (31, 9 mmol) 6-hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida, 6, 53 g (35, 0 mmol) 1-terc-butoksi-karbonilpiperazina, 16, 7 ml (95, 6 mmol) N-etil-diizopropilamina i katalitičke količine 4-(N, N-dimetilamino)-piridina zagrevana je uz refluksovanje preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša je rastvorena u dihlormetanu i dobijeni rastvor je ispiran sa dve porcije 0, 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje su dali 10, 7 g sirovog produkta.
Fleš hromatografija na koloni je dala 6, 28 g (48, 0%) naslovnog jedinjenja u obliku beličaste čvrste materije.
MS m/e (%): 411 (M+H +, 100).
c) terc-Butil-estar 4-{5-[ ( 3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobijanje N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida (primer 1 stupanj e) upotrebljavajući terc-butil-estar 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksiln kiseline umesto N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida.
MS m/e (%): 637 (M+H \ 100).
Primer 5
Etil-estar (4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-il)-sirćetne
kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku žute čvrste materije u uporedljivom prinosu za stupanj b) i u prinosu od 3% za stupanj c) radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 4) upotrebljavajući 1-(etoksikarbonilmetil)-piperazin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući etil-estar [4-(5- metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-sirćetne kiseline umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c).
MS m/e (%): 623 (M+H +, 100).
Primer 6
Etil-estar 5'-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje terc-butil estra 4-{5-[ (3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 4) upotrebljavajući etil-izonipekotat umesto 1-terc-butoksikarbonilpiperazina u stupnju b) i upotrebljavajući etil-estar 5'-metilkarbamoil-4'-o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c).
MS m/e (%): 608 (M+H +, 100).
Primer 7
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetložute čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 4) upotrebljavajući 1-propilpiperazin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući N-metil-6-(4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid umesto terc-butil-estra 4-(5-metil-karbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c).
MS m/e (%): 579 (M+H +, 100).
Primer 8
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6- [metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetložute čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzi1)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 4) upotrebljavajući metil-(2-morfolin-4-il-etil) -amin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nikotinamid umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c).
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
Primer 9
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-ii-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 4)upotrebijavaj ući morfolin umesto 1-terc-butoksi-karbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid umesto terc-butil-estra 4-(5-metil-karbamoil-4-o-tolil-piriđin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c).
MS m/e (%): 538 (M+H +, 100).
Primer 10
N- (3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinaroid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 4) upotrebljavajući tiomorfolin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c).
MS m/e (%): 554 (M+H +, 100).
Primer 11
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(l-okso-lX4-tioraorfolin-4-f1)-4-o-tolil-nikotinamid
U rastvor od 1, 24 g (2, 24 mmol) N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid (primer 11) u 25 ml metanola dodato je na 0°C 689 mg (1, 12 mmol) Oxone®. Posle završetka dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana još 1 sat. Razaranje reakcione smeše sa 5 ml 40%-nog vodenog rastvora natrijum-hidrogen-sulfita praćeno je dodavanjem 6 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida tako da se podesi vrednost pH na 7-8. Smeša je razblažena sa 50 ml vode i potom ekstrahovana sa tri porcije od po 150 ml dihlormetana. Spojeni ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani dajući 1, 20 g sirovog produkta. Fleš hromatografija je dala 1, 02 g (79, 9%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%): 570 (M+H +, 100).
Primer 12
N-(3, 5-Bis-trifluorcnetil-benzil)-6-(1, l-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobijanje N- (3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6- (1-okso-1λ4-tiomorfolin-4-ii) -4-o-tolil-nikotinamid (primer 12) upotrebljavajući N-( 3, 5-bis-trifluormetil-benzii)-N-metil-6-(l-okso-1λ4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid umesto N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzi1)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida.
MS m/e (%): 586 (M+H +, 100).
Primer 13
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamid
U rastvor od 6, 60 g (104 mmol) terc-butil-estra 4 -{5 -[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 4) i 8, 40 ml (207 mmol) metanola u 50 ml etilacetata ukapavanjem pri 0 °C dodato je 14, 7 ml (207 mmol) acetil-hlorida. Posle 4 sata reakciona smeša je razblažena etilacetatom i tretirana sa 1 N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani dajući 5, 36 g sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 4, 86 g (87, 4%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%): 537 (M+H +, 100).
Primer 14
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša od 100 mg (0, 186 mmol) N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil )-N-metil-6-piperazin-i-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 14), 0, 030 ml (0, 42 mmol) 2-brometanola i 46 mg (0, 33 mmol) kalijum-karbonata u 2 ml acetonitrila mešana je 70 sati na 45 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 10 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Ekstrakcija sa 3 porcije od po 15 ml etilacetata, sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje dali su 138 mg sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 85 mg (78, 6%) naslovnog jedinja u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%): 581 (M+H +, 100).
Primer 15
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-cijanmetil-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobijanje N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-6-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida (primer 15) upotrebljavajući hlor-acetonitril umesto 2-brometanola.
MS m/e (%): 576 (M+H +, 100).
Primer 16
N- (3, 5-Bis-triff luormetil-benzil)-6-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-l-il}-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša od 400 mg (0, 746 mmol) N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil )-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 14), 0, 18 ml (1, 7 mmol) 2-(2-hloretoksi) -etanola i 0, 189 g (1, 35 mmol) kalijum-karbonata u 8 ml acetonitrila mešana je 48 sati na 85 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 40 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Ekstrakcija sa 3 porcije od po 60 ml dihlormetana, sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje dali su 528 mg sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 300 mg (64, 4%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%): 625 (M+H +, 100).
Primer 17
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-[1, 2, 4]oksadiazol-3-ilmetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša od 200 mg (0, 373 mmol) N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil ) -N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 14), 66 mg (0, 56 mmol) 3-(hlor-metil)-1, 2, 4 -oksadiazola i 62 mg (0, 45 mmol) kalijum-karbonata u 4 ml acetonitrila mešana je 1 sat na 45 °C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 ml vode i ekstrahovana sa tri porcije od po 30 ml dihlormetana. Sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje dali su 244 mg sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 80 mg (34, 7%) naslovnog jedinjenja u obliku crvenosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Primer 18
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[4-(5-okso-4, 5-dihidro-lH-[1, 2, 4]triazol-3 ilmetil)-piperazin-l-il]-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša od 800 mg (1, 49 mirto 1) N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil )-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 14), 296 mg (1, 79 mmol) N-karbometoksi-2-hloracetamidrazona i 0, 52 ml (3, 0 mmol) N-etil-diizopropilamina u 14 ml acetonitrila mešana je 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 20 ml vode i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 ml dihlormetana. Spojeni ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u 14 ml DMF i dodato je 0, 29 ml (1, 6 mmol) N-etil-diizopropilamina. Reakciona smeša je mešana preko noći pri 140 °C. Koncentrovanje i sušenje u visokom vakuumu su dali 1, 09 g sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 820 mg (86, 8%) naslovnog jedinjenja u obliku crvenosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%): 634 (M+H +, 100).
Primer 19
N-(3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
U smešu od 0, 089 ml (1, 1 mmol) N, N-dimetilformamida i 38 mg (0, 56 mmol) imidazola ukapavanjem pri sobnoj temperaturi je dodato 0, 071 ml (0, 56 mmol) trimetilhlor-silana. Reakciona
smeša je ohlađena na 0°C i dodato je 0, 10 g (0, 19 mmol) N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 14). Uklonjeno je kupatilo sa smešom led-voda i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakcija je prekinuta sa smešom od 2 ml 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 4 ml vode i smeša je ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani. Fleš hromatografija je dala 81 mg (82%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%): 565 (M+H +, 100).
Primer 20
N-Metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
a) N-Metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku beličaste čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobijanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trif luormet il-benzil ) -metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 14, stupanj b) upotrebljavajući morfolin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina.
MS m/e (%): 311 (M +, 63).
b) N-Metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobijanje N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 1,
stupanj e)) upotrebljavajući l-hlor-metil-2-metilnaftalen umesto 3, 5-bis-trifluormetil-benzil-bromida.
MS m/e (%): 466 (M+H +, 100).
Primer 21
N-Metil-6-morfolin-4-ii-N-naftalen-l-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjene je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetii)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući 1-hlormetil-naftalen umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 452 (M+H +, 100).
Primer 22
N-(2-Metoksi-naftalen-l-ilmetil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući 2-metoksi-naftalen-l-ilmetil estar toluen-4-sulfonske kiseline umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 482 (M+H +, 100).
Primer 23
N-(2-Metoksi-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetii)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući 2-metoksi-benzil-hlorid umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 432 (M+H +, 100).
Primer 24
N-(5-Hlor-2-metoksi-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući 5-hlor-2-metoksi-benzil-hlorid umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 466 (M+H +, 100).
Primer 25
N-(2-Hlor-5-metoksi-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-
ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući 2-hlor-5-metoksi-benzil-bromid umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 466 (M+H +, 100).
Primer 26
N-Metil-6-morfolin-4-il-N-pentafluorfenilmetil-4-o-tol. il-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući 2, 3, 4, 5, 6-pentafluor-benzil-bromid umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 492 (M+H +, 100).
Primer 27
N-Metil-6-morfolin-4-il-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući 2-hlormetil-naftalen umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 452 (M+H +, 100).
Primer 28
N-[2-Metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-l-il)-benzil]-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-toll nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući [2-metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-l-il)-fenil]-metil estar toluen-4-sulfonske kiseline umesto 1-hlormethil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 568 (M+H +, 100).
Primer 29
N- (1, 4-Dimetoksi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 21) upotrebljavajući 2-hlormetil-l, 4-dimetoksi-naftalen umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 512 (M+H +, 100).
Primer 30
N- (3, 5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[4-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-piperazin-l-il]-4-o-tolil nikotinamid
Smeša od 0, 10 g (0, 17 mmol) N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-cijanmetil-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida (primer 16), 34 mg (0, 52 mmol) natrijum-azida i 36 mg (0, 26 mmol) trietilamonijum-hlorida u 1 ml l-metil-2-pirolidona zagrevana je uz refluksovanje u toku 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 6 ml ledene vode. Smeša je zakiseljena do pH 1-2 pomoću 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dihlormetanom. Sušenje spojenih ekstrakata natrijum-sulfatom, koncentrovanje i fleš hromatografija na koloni dali su 95 mg (88%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%): 619 (M+H +, 100).
Primer A
Na uobičajen način su proizvedene tablete sledeće sastava:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob su prvo mešani u mikseru a zatim u mašini za sitnjenje. Smeša je vraćena u mikser i u nju je dodat talk i zatim je pažljivo mešana. Smeša je punjena u kapsule sa tvrdim želatinom pomoću mašine za punjenje.
Primer C
Proizvedene su supozitorije sledećeg sastava:
Masa supozitorije je istopljena u staklenom ili čeličnom sudu, pažljivo izmešana na 45°C. Nakon toga je u nju dodata fino sprašena aktivna supstanca i mešana dok se nije potpuno dispergovala. Smeša je sipana u kalupe za supozitorije pogodne veličine, ostavljena da se ohladi, supozitorije su zatim uklonjene iz kalupa i pojedinačno pakovane u voštanom papiru ili metalnoj foliji.

Claims (7)

1. Jedinjenja opšte formule u kojoj označavaju R    vodonik, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, halogen ili trifluormetil; R1 vodonik ili halogen; ili R i R1 mogu zajedno formirati -CH=CH-CH=CH-; R2 i R2' a nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, trif luormetil, C1-7-alkoksi ili ci j ano-grupu; ili R2 i R2’ mogu zajedno formirati grupu -CH=CH-CH=CH-, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabrana između C1-7-alkila ili C1-7-alkoksi-grupe; R3    vodonik, C1-7-alkil ili formira C3-6-cikloalkil-grupu; R4    -N(R5)2, -N (R5) (CH2) n0H, -N(R5)S(0)2- C1-7-alkil, - N (R5) S (0) 2-fenil, -N=CH-N (R5) 2, -N (R5) C (0) R5 ili ciklični tercijarni amin grupe ili grupe pri čemu je ciklični tercijarni amin grupe odabran od grupe koja uključuje pirol-l-il, imidazol-l-il, piperidin-l-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1-okso-tiomorfolin-4-il ili 1, l-diokso-tiomorfolin-4-ii; R5 nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C3-6-cikloalkil, benzil ili C1-7-alkil; R6    vodonik,     hidroksi, C1-7-alkil, -(CH2)nCOO- C1-7-alkil, - N(Rs)CO- C1-7-alkil, hidroksi-C1-7-alkil, cijan, -(CH2) n0 (CH2) n0H, -CHO ili petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu koja uključuje piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tienil, furil, piranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, piperazinil ili piperidil, koja je opciono vezana preko alkilenske grupe; X    -C (0) N (R5) n    0 - 4; i m    1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
2.    Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što X označava -C(0)N(R5)- i R5 označava metil, etil ili ciklopropil.
3.    Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što je N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)- 4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-naftalen-l-il-nikotinamid, etil-estar (4 —{5 —[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-il)-sirćetne kiseline, etil-estar 5'-[ (3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-i1-4-o-tolil-nikotinamid, N- (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6- (1-okso-1λ4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N- (3, 5-bis-trif luormet il-benzil) -6- (1, 1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-N-metii-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-6-[4-(2-hidroksi-etii)-piperazin-l-il]-N-meti1-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-cijanmetil-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-6-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-l-il}-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-[1, 2, 4] oksadiazol-3-ilmetii-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[4-(5-okso-4, 5-dihidro-lH-[1, 2, 4]triazol-3-ilmetii)-piperazin-l-il]-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-piperazin-1-il)-N-metil-4-o -tolil-nikotinamid i N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil- nikotinamid.
4.    Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1- 3 i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
5.    Lek prema zahtevu 4 za lečenje bolesti koje su u vezi sa antagonistima NK-1 receptora.
6.    Postupak za dobijanje jedinjenja formule I kao što je definisano u zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule dajući jedinjenje formule u kojoj R1-R5, R i n imaju gore data značenja, ili b) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule u kojoj Z označava Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 a definicija drugih supstituenata je gore data, ili c) modifikovanje jednog ili više supstituenata R1-R6 ili R u okviru gore datih definicija, ako se to želi, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
7. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1- 3 za proizvodnju lekova koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I za lečenje bolesti koje su u vezi sa antagonistima NK-1 receptora.
MEP-2009-57A 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina ME00593B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MEP5709A MEP5709A (en) 2011-12-20
ME00593B true ME00593B (me) 2015-08-31

Family

ID=26152908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-57A ME00593B (me) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina

Country Status (54)

Country Link
US (2) US6297375B1 (me)
EP (2) EP1394150B1 (me)
JP (1) JP3399900B2 (me)
KR (1) KR100384904B1 (me)
CN (1) CN1142144C (me)
AR (2) AR029614A1 (me)
AT (2) ATE496032T1 (me)
AU (1) AU767048B2 (me)
BE (1) BE2015C057I2 (me)
BG (1) BG64554B1 (me)
BR (1) BRPI0000908B8 (me)
CA (1) CA2299139C (me)
CY (3) CY1111317T1 (me)
CZ (1) CZ300596B6 (me)
DE (3) DE60014216T2 (me)
DK (2) DK1035115T3 (me)
EA (1) EA003673B1 (me)
EG (1) EG23817A (me)
ES (3) ES2226622T3 (me)
FR (2) FR2790473B1 (me)
GB (1) GB2347422A (me)
GE (1) GEP20022676B (me)
GT (1) GT200000017A (me)
HR (2) HRP20000097B1 (me)
HU (1) HU227629B1 (me)
IL (1) IL134654A (me)
IS (1) IS2116B (me)
IT (1) IT1320763B1 (me)
JO (1) JO2294B1 (me)
LT (1) LTC1035115I2 (me)
LU (1) LU92745I2 (me)
MA (1) MA26722A1 (me)
ME (1) ME00593B (me)
MY (2) MY147451A (me)
NL (1) NL300758I2 (me)
NO (1) NO315554B1 (me)
NZ (1) NZ502948A (me)
OA (1) OA11680A (me)
PA (1) PA8491101A1 (me)
PE (1) PE20001467A1 (me)
PL (1) PL217311B1 (me)
PT (2) PT1394150E (me)
RS (3) RS50194B (me)
SE (1) SE1035115T5 (me)
SG (1) SG91856A1 (me)
SI (1) SI1035115T1 (me)
SK (2) SK287912B6 (me)
SV (1) SV2002000024A (me)
TN (1) TNSN00032A1 (me)
TR (1) TR200000520A2 (me)
TW (1) TWI288746B (me)
UA (1) UA71547C2 (me)
UY (1) UY32314A (me)
ZA (1) ZA200000894B (me)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
BR0008489A (pt) 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
IL153834A0 (en) * 2000-07-14 2003-07-31 Hoffmann La Roche N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
DK1349541T3 (da) 2000-12-14 2007-01-08 Hoffmann La Roche Selvemulgerende lipidmatrix (SELM)
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7112593B2 (en) 2001-03-27 2006-09-26 Eisai Co., Ltd. N-aryl-substituted cyclic amine derivative and medicine containing the same as active ingredient
BR0209151A (pt) * 2001-04-23 2004-07-13 Hoffmann La Roche Uso de antagonistas de receptor nk-1 contra hiperplasia prostática benigna
ATE491474T1 (de) * 2001-06-07 2011-01-15 Sang Christine Dr Behandlung von neuropathischen schmerzen mittels eines n-methyl-d-aspartate (nmda)-rezeptor- antagonists
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
WO2003022254A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Oily thixotropic formulations
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
MXPA05003054A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida y sulfonamida para el receptor de estrogenos.
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
AU2003298034B2 (en) 2002-12-06 2011-04-21 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
JP5026702B2 (ja) 2003-01-31 2012-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形
CN1852712B (zh) 2003-07-03 2010-06-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
TWI345974B (en) 2003-07-30 2011-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-coa desaturase
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
AU2004321997A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006002860A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20060135636A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-22 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
JP4767973B2 (ja) * 2005-02-22 2011-09-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ１アンタゴニスト
US7671065B2 (en) * 2005-02-24 2010-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as potassium ion channel openers
RU2007129642A (ru) 2005-02-25 2009-03-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Таблетки с улучшенным распределением лекарственного вещества
WO2006099968A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Metabolites for nk-i antagonists for emesis
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
ATE512145T1 (de) * 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
JO2722B1 (en) 2005-09-09 2013-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن New vehicles
CA2623237C (en) 2005-09-23 2013-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
EP2395002B1 (en) 2005-11-08 2014-06-18 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing a heterocyclic modulator of atp-binding cassette transporters.
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) * 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
PT2674428T (pt) 2006-04-07 2016-07-14 Vertex Pharma Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
LT2639223T (lt) 2007-12-07 2017-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cikloalkilkarboksiamido-piridino benzenkarboksirūgščių gamybos būdas
UA102534C2 (xx) 2007-12-07 2013-07-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ТВЕРДА ФОРМА 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРБЕНЗО$d]$1,3]-ДІОКСОЛ-5-ІЛ)-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМІДО)-3-МЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ (ВАРІАНТИ)$ТВЕРДАЯ ФОРМА 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРБЕНЗО$d]$1,3]-ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДО)-3-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ)
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CA2772168C (en) * 2009-08-27 2019-01-08 Glaxosmithkline Llc Anhydrate forms of a pyridine derivative
RS55206B1 (sr) 2009-11-18 2017-01-31 Helsinn Healthcare Sa Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN102917692A (zh) 2010-04-07 2013-02-06 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的药物组合物和其给药方法
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
EP2560488B1 (en) * 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
WO2013019635A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2736329A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
ES2579616T3 (es) 2011-10-18 2016-08-12 Helsinn Healthcare Sa Combinaciones terapéuticas de netupitant y palonosetrón
AU2012335714B2 (en) 2011-11-08 2017-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
PL3067349T3 (pl) * 2013-11-08 2018-06-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna karboksymetylopiperydyny
BR112016010403A2 (pt) 2013-11-12 2017-08-08 Vertex Pharma Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por cftr
CA2944140C (en) 2014-04-15 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3140007A1 (en) * 2014-05-05 2017-03-15 Apicore US LLC Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10302602B2 (en) 2014-11-18 2019-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
PT3265087T (pt) 2015-03-04 2020-10-15 Vanda Pharmaceuticals Inc Método de tratamento com tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
US20180250270A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
JPWO2017099049A1 (ja) * 2015-12-07 2018-09-27 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎｋ１受容体拮抗剤
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
CN115531553A (zh) 2015-12-22 2022-12-30 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
BR112019028034A2 (pt) 2017-06-30 2020-07-07 Chase Therapeutics Corporation composições de antagonista de nk-1 e métodos para uso no tratamento da depressão
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel triple combination formulations for antiemetic therapy
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
HRP20250097T1 (hr) * 2018-09-28 2025-03-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Primjena tradipitanta kod bolesti kretanja
AU2019414285B2 (en) * 2018-12-24 2024-11-14 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
CA3149980A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Pierre Vankan Therapeutic methods and uses thereof
KR20220165251A (ko) 2020-04-03 2022-12-14 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제
IL298589A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Nerre Therapeutics Ltd Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
AU2023393578A1 (en) 2022-12-12 2025-07-03 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4633608A1 (en) 2022-12-12 2025-10-22 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2178219C (en) 1993-12-29 2005-03-22 Raymond Baker Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
CA2187531A1 (en) 1994-06-06 1995-12-14 David Christopher Horwell Tachykinin (nk1) receptor antagonists
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69628484T2 (de) * 1995-03-24 2004-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
SK113998A3 (en) 1996-03-29 2001-05-10 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
WO1998021185A1 (en) 1996-11-08 1998-05-22 Sankyo Company, Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
BR0008489A (pt) * 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide

Also Published As

Publication number Publication date
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
NL300758I1 (me) 2015-12-22
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
IL134654A (en) 2011-03-31
ZA200000894B (en) 2000-08-24
RS20080562A (sr) 2009-09-08
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
AR029614A1 (es) 2003-07-10
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
SG91856A1 (en) 2002-10-15
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
IS2116B (is) 2006-06-15
GEP20022676B (en) 2002-04-25
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
HU227629B1 (en) 2011-10-28
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
AR062949A2 (es) 2008-12-17
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
BE2015C057I2 (me) 2019-03-06
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
BR0000908A (pt) 2000-09-12
SV2002000024A (es) 2002-01-23
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
UY32314A (es) 2010-02-26
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
AU767048B2 (en) 2003-10-30
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
RS50194B (sr) 2009-05-06
NZ502948A (en) 2001-09-28
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
US6479483B2 (en) 2002-11-12
AU1946800A (en) 2000-08-31
PL338598A1 (en) 2000-08-28
OA11680A (fr) 2005-01-12
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
DE60014216D1 (de) 2004-11-04
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
PT1035115E (pt) 2005-01-31
MY147451A (en) 2012-12-14
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (sr) 2015-08-31
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
NL300758I2 (me) 2015-12-22
CN1142144C (zh) 2004-03-17
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
JO2294B1 (en) 2005-09-12
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
CN1270959A (zh) 2000-10-25
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
YU9500A (sh) 2002-11-15
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
BG104187A (en) 2000-11-30
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
NO315554B1 (no) 2003-09-22
NO20000885L (no) 2000-08-25
MY123648A (en) 2006-05-31
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
TWI288746B (en) 2007-10-21
GT200000017A (es) 2001-08-15
CA2299139C (en) 2011-03-29
EG23817A (en) 2007-09-19
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
IS5381A (is) 2000-08-25
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
PT1394150E (pt) 2011-02-17
IL134654A0 (en) 2001-04-30
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
GB2347422A (en) 2000-09-06
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
MEP5709A (en) 2011-12-20
US6297375B1 (en) 2001-10-02
EP1394150A1 (en) 2004-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00593B (me) Derivati 4-fenil-piridina
RU2236402C2 (ru) Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
DE60031513T2 (de) Phenyl- und pyridinyl-derivate verwendbar als neurokinin-1-antagonisten
DE60120419T2 (de) 4-phenyl-pyridin-derivate verwendbar als neurokinin-1 rezeptor antagonisten
RS59901B1 (sr) Proizvodnja fosfatnih jedinjenja iz materijala koji sadrže fosfor i najmanje jedno od gvožđa i aluminijuma
ME01311B (me) N-oksidi kao proljekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nki receptora
CA2416874C (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
JP4767973B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
MXPA01008511A (es) Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1)