JP5026702B2 - ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形 - Google Patents

２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形 Download PDF

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Description

本発明は、
Figure 0005026702
の新規な結晶形、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（変形Ａ）に関する。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドは、調製の方法によって、その赤外スペクトル、Ｘ線粉末回折パターンおよびその溶融挙動によって識別可能な、３つの異なる結晶変形（Ａ、Ｂ、およびＣ）ならびにアモルファス形で単離できることが見出されている。
その変形Ｂである２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドは既知であり、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０８３１１で述べられている。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドは、ＮＫ１レセプターに関する疾患、例えば片頭痛、関節リウマチ、ぜんそく、気管支過敏性、炎症性大腸炎の処置について、あるいはパーキンソン病、不安、うつ病、疼痛、頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、眼外傷、眼炎症性疾患、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、嘔吐、尿失禁、精神免疫または心身障害、癌、アヘン剤またはニコチンによる常習性薬物の禁断症状、外傷性脳損傷あるいは良性前立腺肥大を含む障害の処置について、ＮＫ１レセプターに対して活性であるとして説明されてきた。
上記の化合物のＡ変形が特に経口投与の場合に、改良された薬学的プロフィールを有することを今見出した。化合物は、ある選択されたアジュバントを更に含む組成物において高濃度で調合できる。そのような調合物は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドをそのＢまたはＣ変形で含有する調合物と比較して、より優れた物質吸収、それゆえ改良された生物学的利用能を有する。
アモルファス物質もまた、マイクロサスペンジョン形でも改良された生物学的利用能を有するが、この形はヒトへの経口投与に適していない。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドは、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０８３１１に従ってその変形Ｂで、または以下で説明する新規のより高い収率経路によってその変形Ａ、Ｂ、およびＣまたはアモルファス形で調製できる。
Figure 0005026702
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド
マグネシウム３．４ｇ（１３７．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン１２．０ｍｌ中で懸濁させ、２−ブロモ−５−フルオロトルエン１７．６ｍｌ（１３７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌによる溶液によって還流下で処置した。この溶液の最初の３ｍｌの添加後に、混合物を加温して、グリニャール反応を開始させた。反応混合物を還流下で３０分間攪拌し、５０℃まで冷却し、１０分以内にＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロニコチンアミド１０．０ｇ（９７％、４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍｌによる溶液に添加した（発熱反応）。混合物を７０℃にて２時間攪拌し、室温まで冷却して、ヨウ素１７．４ｇ（６８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン１００ｍｌによる溶液をゆっくり添加した（発熱反応）。得られた懸濁物を５０℃にて１．７時間にわたって攪拌し、室温にて水５０ｍｌで処置し、２Ｎ硫酸水溶液１５０ｍｌに注入し、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル１５０ｍｌによって処置した。激しく攪拌した後、相を分離して、有機相は重炭酸ナトリウム半飽和水溶液および塩化ナトリウム半飽和水溶液を用いて洗浄した。水相は、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を回転蒸発器で乾燥および濃縮し、高真空下、室温にて乾燥させて、黄色油１７．３ｇを得た。この油は、ジクロロメタンに溶解させ、ヘキサン、次にジクロロメタンを用いて溶離してシリカゲルによって濾過した。生成物を含む画分を収集して、体積約２００ｍｌまで減圧下で濃縮し、これにヘキサン４００ｍｌを添加した。溶液を回転蒸発器で体積約１５０ｍｌまで濃縮し、得られた懸濁物をヘキサン２００ｍｌで処置し、４℃にて２時間攪拌した。沈殿物を濾別して、冷ヘキサン／酢酸エチル１９／１（−２０℃）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド８．０ｇ（５５％）を淡ベージュ粉末として得た。母液を回転蒸発器で濃縮して得られたオレンジ色固体８．５ｇを、シリカゲルによるクロマトグラフィーでヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル９／１上で溶出して精製した。生成物を含む画分を収集し、高真空下で濃縮および乾燥させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド３．８ｇ（２５％）を淡ベージュ粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３２１（Ｍ＋Ｈ＋，３６）、２７３（Ｍ−ｔＢｕ，１００）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ニコチンアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ニコチンアミド９．３ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２８．０ｍｌおよび炭酸カリウム７．０ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）に溶解させ、続いてチオモルホリン４．２ｍｌ（４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を１３０℃にて１７時間攪拌し、室温まで冷却して、酢酸エチル１２０ｍｌと塩化ナトリウム半飽和水溶液２５０ｍｌとで分配した。相を分離して、有機相を塩化ナトリウム半飽和水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を回転蒸発器で乾燥および濃縮し、黄色油２１．４ｇを得た。この油を８０℃に加熱し、ｎ−ヘキサン２１４ｍｌを滴下して加えて得られた還流懸濁物を室温まで冷却させ、０℃にて１時間更に攪拌した。沈殿物を濾別して、冷ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ニコチンアミド１０．１ｇ（９０％）を融点＝１６３．７〜１６８．７℃の淡ベージュ粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ニコチンアミド
トルエン４８．５ｍｌに懸濁させたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ニコチンアミド９．７ｇ（２５ｍｍｏｌ）を９５℃に加熱し、メタンスルホン酸２４．０ｇを滴下して加えて得られたエマルジョンを１００℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却した後、相を分離し、有機相を脱イオン水で洗浄した。合わせた水相を０℃に冷却し、２８％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加してｐＨを約１２．５に上昇させた。得られた懸濁物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を回転蒸発器で乾燥および濃縮した。酢酸プロピル１００ｍｌを添加し、溶液を回転蒸発器で濃縮した。酢酸プロピル１００ｍｌの第二の部分を添加し、溶液を約２３ｇまで濃縮して懸濁物を生成し、それにｎ−ヘキサン８．３ｍｌを添加した。懸濁物を０℃にて１時間攪拌した。沈殿物を濾別して、ｎ−ヘキサン／酢酸プロピル９：１で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ニコチンアミド８．０ｇ（９７％）を融点＝１９８〜２０２℃の淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ニコチンアミド１０．５ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム５．８ｇ（８８．９ｍｍｏｌ）のメタノール６０ｍｌによる溶液に添加して、０℃に冷却した。メタノール４０ｍｌを更に添加し、（ジアセトキシヨード）ベンゼン１１．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）を１回で添加した（発熱）。０℃での２時間後、反応混合物を室温まで暖めさせ、脱イオン水２５０ｍｌによって希釈し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈して、相を分離し、水相を酢酸エチルによって更に抽出した。有機相を塩化ナトリウム半飽和水溶液によって洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で乾燥および濃縮し、高真空下で乾燥させて、［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル１４．９ｇを褐色粘性油として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
メチル−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−アミン
Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中３．５Ｍ）４３．７ｍｌをトルエン２５ｍｌで希釈し、［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸メチルエステル１３ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）のトルエン５５ｍｌによる溶液に１０℃にて滴下して添加した（添加は、発熱であった）。得られた黄色溶液を室温にて４０分間、５０℃にて１．５時間攪拌した。それを０℃に冷却して４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌおよび氷５０ｍｌの混合物にゆっくりと注入した（非常に発熱）。１０分間の攪拌の後、相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで抽出して、有機相を塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で乾燥および濃縮して、メチル−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−アミン１０ｇを褐色油として得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋Ｎａ＋，１７），３１８（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロライド８．５ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１２ｍｌによる溶液を、メチル−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−アミン８．０ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．７ｍｌ（３３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６５ｍｌによる溶液に、室温にて滴下して添加した。反応混合物を１時間攪拌して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌに注入した。抽出の後、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、溶媒をエタノール１５０ｍｌと交換した。溶液に４０℃にていくつかの結晶を播種し、水３０ｍｌをゆっくり添加して、系を室温にて１時間、そして０℃にて１時間攪拌した。沈殿物を濾別し、冷エタノール（０℃）で洗浄して、高真空下で乾燥させて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド１３．０ｇ（３ステップにわたって７６％）を、融点＝１６８〜１７０℃のオフホワイト粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝６００（Ｍ＋Ｈ＋，１００），２７９（３１）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド５．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに懸濁させ、室温にてオキソン６．４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）によって処置した。懸濁物を室温にて１６時間攪拌し、０℃まで冷却し、亜硫酸水素ナトリウム溶液３．４ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。攪拌を室温にて３０分間継続し、炭酸ナトリウム飽和水溶液によってｐＨを約８．５に調整した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化ナトリウム半飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下にて回転蒸発器内でイソプロパノール６０ｍｌと交換し、体積を約４０ｍｌに減少させた。溶液を２時間以内に攪拌しながら室温まで冷却し、更に１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾別しイソプロパノール５ｍｌで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド４．４ｇ（８３．５％）を融点＝１３５〜１３８℃の白色粉末として得た。
Figure 0005026702
各種の変形Ａ、Ｂ、およびＣならびにアモルファス形は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドから以下のように調製できる。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（変形Ａ）の調製：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１０．０ｇを２−プロパノール７８．５ｇに還流条件下で溶解させた。ポリシング濾過の後、６時間の期間に亘って溶液を攪拌し、７５℃から１０℃まで直線的に冷却した。スラリーを１０℃にて更に４時間攪拌してから、濾過により結晶を収穫した。無色固体を冷２−プロパノール（１０℃）８．０ｇですすぎ、真空中（５ミリバール）で８０℃にて１２時間にわたって乾燥させ、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド９．１ｇ（９１％）を結晶変形Ａとして得た。
結晶変形Ａは、また２−プロパノールの代わりに１−プロパノールを使用して調製することができるが、その他の点では上のプロトコルに従う。代わりに結晶変形Ａは、１−プロパノール、２−プロパノールまたはエタノール／ジクロロメタン／水の混合物を用いた消化によって、既知であるいずれか他の変形から得られる。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（変形Ｂ）の調製：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド４．０ｇをエタノール１９．８ｇに７５℃にて溶解させた。ポリシング濾過の後、溶液を攪拌し、４８時間の期間にわたって７５℃から２０℃まで直線的に冷却した。濾過後、無色固体をエタノール４．７５ｇですすぎ、真空中（５ミリバール）で６０℃にて６時間にわたって乾燥させ、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド３．４ｇ（８４％）を結晶変形Ｂとして得た。
代わりに、結晶変形Ｂは、アセトニトリル、シクロヘキサン、エタノール、ｎ−ヘキサン、メタノール、メチルｔ−ブチルエーテルまたは水によって、既知であるいずれか他の変形の消化によって得られる。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（変形Ｃ）の調製：
変形Ａの２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド３．０ｇを真空中（５ミリバール）で１２０℃にて３日間インキュベートした。周囲温度まで冷却した後、結晶変形Ｃのややベージュ色の結晶２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド２．９ｇ（９７％）を得た。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（アモルファス）の調製：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド４０ｇのジクロロメタン４００ｇによる溶液を、回転蒸発器を使用して室温にて迅速に真空濃縮した。得られたややベージュ色の泡を真空中（５ミリバール）で周囲温度にて１２時間更に乾燥させ、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１）−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド３９ｇ（９８％）をアモルファス状態で得た。
代わりに、アモルファス物質は、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトンまたはテトラヒドロフラン中での溶液の高速蒸発によって得られる。
結晶変形およびアモルファス物質は、以下に述べるような物理化学データによって明確に識別できる。
異なる結晶変形の物理化学キャラクタリゼーション：
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
ＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計により反射モードで記録した。４０ＫＶ、５０ｍＡにおいて、測定時間１秒／ステップ、ステップサイズ０．０２度および銅Ｋ−Ａｌｐｈａ １放射（１．５４０５６Å）。サンプルは、２〜４２ ２シータ（２θ）で測定した。結晶変形Ａ、Ｂ、およびＣならびにアモルファス物質は、それらのＸ線粉末回折パターンによって明確に識別できる。
Figure 0005026702

図１：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのＸＲＰＤパターン
変形ＡのＸ線回折パターンは、４．５、６．４、７．５、７．７、８．０、８．２、１０．０、１０．２、１０．９、１１．１、１２．９、１３．４、１４．０、１４．５、１５．１、１５．６、１６．２、１６．５、１７．３、１７．５、１８．０、１８．９、１９．３、１９．５、１９．９、２０．１、２０．６、２１．０、２１．４、２２．７、２３．１、および２３．６ ２シータ（２θ）にピークを示している。
赤外分光法（ＩＲ）
サンプルのＩＲスペクトルは、ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて透過率で、２枚の塩化ナトリウムプレート間のサンプル約１５ｍｇおよびＮｕｊｏｌ約１５ｍｇから成るＮｕｊｏｌ懸濁物のフィルムとして記録される。分光計は、Ｎｉｃｏｌｅｔ ２０ＳＸＢまたは同等品である（分解能２ｃｍ−１、３２以上の同時添加スキャン、ＭＣＴ検出器）。
結晶変形Ａ、Ｂ、Ｃ、およびアモルファス状態も、固体状態ＩＲによって明確に識別できる。
Figure 0005026702

図２：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのＩＲスペクトル
Figure 0005026702

図３：変形ＡのＩＲスペクトル、ＩＲバンド：２９２５、２８５４、１６３７、１６０４、１４８４、１３９５、１３７５、１２８５、１２３０、１１７２、１１２５、１０８２、９９９、９４３、８９３、８６８、８６０、７８２、７０５、６８４ｃｍ−１
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣサーモグラムは、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ示差走査熱量計（ＤＣＳ−８２０、ＤＳＣ−８２１、それぞれＦＲＳ０５センサ付き、ビフェニル、安息香酸、インジウムおよび亜鉛を使用して校正）を使用して記録した。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオ−モルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの測定では、サンプル約２ｍｇ〜６ｍｇをアルミニウムパンに置いて正確に秤量し、穿孔蓋によって密閉した。測定の前に、蓋は約１．５ｍｍのピンホールが自動的に穿孔された。次にサンプルを約１００ｍＬ／分の窒素流下で、５Ｋ／分の加熱速度で最高温度１８０℃まで加熱した。
結晶変形Ａ、Ｂ、およびＣは、それらの溶融挙動により識別できる（図４）。
アモルファス物質はガラス転移を示す。
Figure 0005026702

図４：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのＤＳＣサーモグラム
表１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの変形Ａ、Ｂ、Ｃおよびアモルファス形の代表的なロットの熱分析特性
Figure 0005026702
変形Ａの単一ロットの溶融温度は、１２８．３〜１４８．５℃以内で、変形Ｂは１６１．８〜１７１．３℃以内で、変形Ｃは１６４．８〜１６９．７℃以内で、それらの残留溶媒の含有量によって変化し得る。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
結晶変形ＢおよびＣは、非常に似たＤＶＳ挙動（０〜９０％ＲＨの水の＜０．１％−ｗ／ｗの可逆性吸収）を示し、その挙動はアモルファス物質（０〜９０％ＲＨの水の０．８％−ｗ／ｗの可逆性吸収）および結晶変形Ａ（０〜９０％ＲＨの水の３．１％−ｗ／ｗの可逆性吸収）とは異なる。
Figure 0005026702

図５：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのＤＶＳ等温線
異なる物理化学特性が異なる薬理学的特性を、特に以下に示すような異なる薬物動態学的パラメータを生じさせることが示された。
物質および方法
結晶性物質、Ａ、Ｂ、およびＣ形：
オスのビーグル犬４匹（年齢５〜６歳、体重１１〜１４ｋｇ）に、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド２ｍｇ／ｋｇの単一経口用量をＡ形およびＢ形で投与した（交差研究設計）。調合物は、ゼラチンカプセル中の、２０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と共に細かく粉砕した化合物の顆粒であった。
加えてオスのビーグル犬４匹（年齢４〜７歳、体重１１〜１４ｋｇ）に２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド２ｍｇ／ｋｇの単一経口用量を、細かく粉砕した化合物としてのＣ形で１０％ＳＤＳと共にゼラチンカプセルに入れて投与した。
イヌには、化合物投与の約３０分前に、市販のドッグフード２００ｇ（Ｐａｌ（登録商標）、脂肪含有率約７％）を与えた。
アモルファス物質：
イヌ２匹（年齢８歳、体重１２〜１４ｋｇ）に、アモルファス物質としての２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド５ｍｇ／ｋｇを経口的に胃管栄養法により、マイクロサスペンジョンとして投与した。イヌには実験前および実験中に給餌した。
血漿サンプルを複数の時点で採取した。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド血漿濃度は、選択的ＬＣ−ＭＳ法を定量限度１０ｎｇ／ｍＬで用いて決定した。薬物動態学的パラメータ（例えばＡＵＣ、Ｃｍａｘ）は、非区画分析によってＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ３．１（登録商標）を使用して推定した。
結果
平均Ｃｍａｘおよび経口生物学的利用能は、Ｂ形と比較して、Ａ形の投与後に１．７倍および１．９倍高かった。個別の動物を見ると、動物４匹のうち３匹が、Ａ形の投与後に２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド血漿暴露の著しい相違を示した（Ａ形とＢ形との経口生物学的利用能に関しては、２．１〜３．８倍の相違）。
Ｃ形は、Ａ形とほぼ同じ平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０〜２４時）値に至った。
アモルファス物質（マイクロサスペンジョンとして）の投与後、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドへの平均暴露は、ゼラチンカプセル内の結晶性物質の投与後よりも高かった（約１．３〜２倍）。
表２：Ａ形およびＢ形２ｍｇ／ｋｇのオスビーグル犬への単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの個別および平均薬物動態学的パラメータ（交差研究）
Figure 0005026702
表３：Ｃ形の２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−
イソブチルアミドの平均薬物動態学的パラメータ（ｎ＝４）
Figure 0005026702
表４：アモルファス物質５ｍｇ／ｋｇの単回経口投与の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの平均薬物動態学的パラメータ（ｎ＝２、胃管栄養法によりマイクロサスペンジョンとして投与された化合物）。
Figure 0005026702
表５：オスビーグル犬へ与えるためのＡ、Ｂ、Ｃ形およびアモルファス物質２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの平均薬物動態学的パラメータ
Figure 0005026702
Figure 0005026702
図６：オスビーグル犬へ与えるためのＡ形およびＢ形２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオ−モルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド血漿濃度（ｎ＝４）の平均（交差研究）
Figure 0005026702
図７：オスビーグル犬へ与えるためのＡ、Ｂ、およびＣ形２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオ−モルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド血漿濃度（ｎ＝４）の平均
Figure 0005026702
図８：オスビーグル犬へ与えるための２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオ−モルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド血漿濃度（Ａ、Ｂ、およびＣ形はｎ＝４；アモルファスはｎ＝２）の平均（アモルファスでは５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇに標準化された曲線）
Figure 0005026702
要約すれば、マイクロサスペンジョンとして投与されたアモルファス物質は予想されたように、ビーグル犬への化合物の経口投与後に、最も高い２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド暴露に至ったと言うことができる。
Ａ形は、（ドデシル硫酸ナトリウムを含有する）ゼラチンカプセル中の粉末としての化合物の投与後に、３つの結晶多形体Ａ、Ｂ、およびＣのうちで最高の生物学的利用能を示した。
経口投与では、結晶変形Ａが好ましい。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの変形Ａおよびこの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬品として、例えば薬学的製剤の形で使用できる。薬学的製剤は経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質、および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、またはサスペンジョンの形で投与できる。
変形Ａは、薬学的製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機または有機担体を用いて加工できる。ラクトース、コーンスターチ、またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸、またはその塩などは例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルのそのような担体として使用できる。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体は例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、および液体ポリオールなどである。しかしながら活性物質の性質によって、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要でない。
薬学的製剤はその上、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有できる。それらはなお他の治療上に有効な物質を含有することもできる。
変形Ａまたはその薬学的に許容される塩および治療的に不活性な担体を含有する医薬品も、変形Ａを１つ以上の治療的に不活性な担体と共に製薬投与形にすることを含むそれらの製造の工程と同様に、本発明の目的である。
本発明により、変形Ａはその薬学的に許容される塩と同様に、ＮＫ１レセプターに基づく疾病、例えば片頭痛、関節リウマチ、ぜんそく、気管支過敏性、炎症性大腸炎の制御または防止において、あるいはパーキンソン病、不安、うつ病、疼痛、頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、眼外傷、眼炎症性疾患、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、嘔吐、尿失禁、精神免疫または心身障害、癌、アヘン剤またはニコチンによる常習性薬物の禁断症状、外傷性脳損傷あるいは良性前立腺肥大を含む障害の処置のために有用である。
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含む適応症、例えば所定の抑うつ障害の処置または防止である。
投薬量は、広範な範囲内で変化可能であり、もちろん各特定の場合の個々の要件に合わせて調整する必要があるだろう。経口投与の場合、成人の投薬量は、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の相当する量で約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲にすることができる。１日投薬量は、単回用量として、または分割用量で投与でき、加えて上限は、これが指示されることが見出されたときに超過することも可能である。
Figure 0005026702
製造手順
１．項目１、２、３、および４を混合し、精製水を用いて粒状化する。
２．細粒を５０℃にて乾燥させる。
３．適切なミリング装置に細粒を通過させる。
４．項目５を添加して、３分間混合する。適切なプレス機で圧縮する。
Figure 0005026702
製造手順
１．項目１、２、および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４および５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに注入する。
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのＸＲＰＤパターン ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのＩＲスペクトル 変形ＡのＩＲスペクトル、ＩＲバンド：２９２５、２８５４、１６３７、１６０４、１４８４、１３９５、１３７５、１２８５、１２３０、１１７２、１１２５、１０８２、９９９、９４３、８９３、８６８、８６０、７８２、７０５、６８４ｃｍ−１ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのＤＳＣサーモグラム ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの異なる結晶変形およびアモルファス状態の代表的なロットのＤＶＳ等温線 オスビーグル犬へ与えるためのＡ形およびＢ形２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオ−モルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド血漿濃度（ｎ＝４）の平均（交差研究） オスビーグル犬へ与えるためのＡ、Ｂ、およびＣ形２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオ−モルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド血漿濃度（ｎ＝４）の平均 オスビーグル犬へ与えるための２ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオ−モルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド血漿濃度（Ａ、Ｂ、およびＣ形はｎ＝４；アモルファスはｎ＝２）の平均（アモルファスでは５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇに標準化された曲線）

Claims (6)

  1. ２θ（２シータ）におけるＣｕＫα放射によって得られた以下のＸ線回折パターン＝４．５、６．４、７．５、７．７、８．０、８．２、１０．０、１０．２、１０．９、１１．１、１２．９、１３．４、１４．０、１４．５、１５．１、１５．６、１６．２、１６．５、１７．３、１７．５、１８．０、１８．９、１９．３、１９．５、１９．９、２０．１、２０．６、２１．０、２１．４、２２．７、２３．１、２３．６、および２９２５、２８５４、１６３７、１６０４、１４８４、１３９５、１３７５、１２８５、１２３０、１１７２、１１２５、１０８２、９９９、９４３、８９３、８６８、８６０、７８２、７０５、６８４ｃｍ−１に鋭いバンドを有する赤外スペクトルを特徴とし、外挿された融点（ＤＳＣ）が１３７．２℃である、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形。
  2. 中枢神経系障害を処置する医薬品を製造するための、請求項１記載の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの結晶変形の使用。
  3. 片頭痛、関節リウマチ、ぜんそく、気管支過敏性、炎症性大腸炎を処置するための、あるいはパーキンソン病、不安、うつ病、疼痛、頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、眼外傷、眼炎症性疾患、精神病、乗り物酔い、誘発嘔吐、嘔吐、尿失禁、精神免疫または心身障害、癌、アヘン剤またはニコチンによる常習性薬物の禁断症状、外傷性脳損傷または良性前立腺肥大を含む障害を処置する医薬品を製造するための、請求項１記載の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの結晶変形の使用。
  4. うつ病を処置する医薬品を製造するための、請求項１記載の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの結晶変形の使用。
  5. 請求項１記載の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの結晶変形および薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
  6. ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの結晶変形がゼラチンカプセル中の粉末として投与される、請求項５記載の薬学的に許容される組成物。
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