KR20050096964A - 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-아이소부티르아미드의 새로운 결정변형체 - Google Patents

2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-아이소부티르아미드의 새로운 결정변형체 Download PDF

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피우스 왈드메이어
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 CUκα 조사하였을 때 4.5, 6.4, 7.5, 7.7, 8.0, 8.2, 10.0, 10.2, 10.9, 11.1, 12.9, 13.4, 14.0, 14.5, 15.1, 15.6, 16.2, 16.5, 17.3, 17.5, 18.0, 18.9, 19.3, 19.5, 19.9, 20.1, 20.6, 21.0, 21.4, 22.7, 23.1 및 23.6 2θ에서의 X-선 회절 패턴을 수득하고, 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684cm-1에서 날카로운 밴드를 갖는 적외선 스텍트럼을 갖고, 외삽된 융점(DSC)가 137.2℃인 것을 특징으로하는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 새로운 결정 변형체에 관한 것이다.

Description

2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-아이소부티르아미드의 새로운 결정 변형체{NEW CRYSTALLINE MODIFICATION OF 2-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(4-FLUORO-2-METHYL-PHENYL)-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBYRYAMIDE}
본 발명은 일반식 의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 신규한 결정 형태(변형체 A)에 관한 것이다.
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드는 제조 방법에 따라 적외선 스텍트럼, X-선 분말 분획 패턴 및 융점 행동에 의해 식별되는 3가지의 서로 다른 결정 변형체(A, B 및 C), 및 무정형 형태로 단리될 수 있는 것으로 발견되어왔다.
변형체 B 형태인 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드는 공지되어 있고, 제 PCT/EP02/08311 호에 개시되어 있다.
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드는 NK1 수용체에 활성이어서, 편두통, 류마티스 관절염, 천식, 기관지 과반응성, 염증성 대장 질환과 같은 이 수용체와 연관된 질환의 치료, 또는 파킨슨씨병, 초조, 우울증, 동통, 두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 부종, 앨러지성 비염, 크론병, 안구 손상, 안구 염증성 질병, 정신병, 멀미, 유도된 구토, 구토, 뇨실금, 정신면역학적 또는 정신신체적 질환, 암, 아편제 또는 니코틴과 같은 중독성 약물의 금단 현상, 외상성 뇌 손상 또는 양성 전립선 과형성증의 치료에 활성인 것으로 개시되어 있다.
도 1은 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 서로 다른 결정 변형체 및 무정형 상태의 전형적인 로트(lot)의 XRPD 패턴이다.
도 2는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 서로 다른 결정 변형체 및 무정형 상태의 전형적인 로트의 IR 스펙트럼이다.
도 3은 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684cm-1에서 IR 밴드를 나타내는 변형체 A의 IR 스펙트럼이다.
도 4는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 서로 다른 결정 변형체 및 무정형 상태의 전형적인 로트의 DSC 온도기록도이다.
도 5는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 서로 다른 결정 변형체 및 무정형 상태의 전형적인 로트의 DVS 등온선이다.
도 6은 2mg/kg의 형태 A 및 B를 수컷 비글 개에게 단일 경구 투여한 후의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 평균 혈장 농도(n=4)이다(교차 연구).
도 7은 2mg/kg의 형태 A, B 및 C를 수컷 비글 개에게 단일 경구 투여한 후의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 평균 혈장 농도(n=4)이다.
도 8은 2mg/kg을 수컷 비글 개에게 단일 경구 투여한 후의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 평균 혈장 농도(형태 A, B 및 C의 경우 n=4이고, 무정형의 경우 n=2이다)이다(무정형의 경우 5mg/kg, 곡선은 2mg/kg으로 정상화).
상기 언급된 화합물의 A 변형체가, 특히 경구 투여되는 경우, 개선된 약학 프로파일을 갖는 것으로 발견되었다. 화합물은 일부 선택된 아쥬방트를 추가로 포함하는 조성물에서 고농도로 배합될 수 있다. 이런 배합은 더 우수한 물질 재흡수를 갖고, 따라서 B 또는 C 변형체 형태인 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 함유하는 제제와 비교시 개선된 생체이용율을 갖는다.
무정형 물질 또한 미세-현탁액 형태의 개선된 생체이용율을 갖지만, 이 형태는 인간에게 경구 투여하기에 적합하지 않다.
변형체 B 형태인 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드가 제 PCT/EP02/08311 호에 따라 제조될 수 있거나 또는 변형체 A, B 및 C 또는 무정형 형태가 하기 개시된 바와 같은 새로운 고수율 경로로 제조될 수 있다:
N-tert-부틸-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-니코틴아미드
3.4g의 마그네슘(137.5mmol)을 아르곤 하에서 12.0ml의 테트라하이드로푸란중에 현탁시키고, 20ml의 테트라하이드로푸란중의 17.6ml(137.3mmol)의 2-브모로-5-플루오로톨루엔의 용액과 함께 환류하에서 처리하였다. 이 용액의 최초 3ml를 첨가한 후에, 혼합물을 가온시켜 그리냐르 반응을 시작하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 30분동안 교반하고, 50℃로 냉각시키고, 10분 이내에 50ml의 테트라하이드로푸란중의 10.0g(97%, 45mmol)의 N-tert-부틸-6-클로로니코틴아미드의 용액에 첨가하였다(발열 반응). 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 100ml의 테트라하이드로푸란중의 17.4g(68.6mmol, 1.5당량)의 요드 용액을 서서히 첨가하였다(발열 반응). 생성된 현탁액을 50℃에서 1.7시간동안 교반하고, 50ml의 물로 실온에서 처리하고, 150ml의 2N 수성 황산에 붓고, 150ml의 tert-부틸-메틸-에테르로 처리하였다. 격렬한 교반 후, 상을 분리시키고, 유기상을 절반-포화된 수성 중탄산 나트륨 및 절반-포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 수성 상을 tert-부틸-메틸-에테르로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축시키고, 실온에서 고 진공하에 건조시켜 17.3g의 황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 다이클로로메탄에 용해시키고, 헥산, 그런 다음, 다이클로로메탄으로 용출되는 실리카 겔을 통해 여과하였다. 생성물이 있는 분획을 수집하고 감압 하에서 약 200ml의 부피로 농축하고, 여기에 400ml의 헥산을 첨가하였다. 용액을 회전식 증발기에서 약 150ml의 부피로 농축하고, 수득된 현탁액을 200ml의 헥산으로 처리하고 4℃에서 2시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 찬 19/1 헥산/에틸 아세테이트(-20℃)로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜 연한 베이지색 분말로서 8.0g(55%)의 N-tert-부틸-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-니코틴아미드를 수득하였다. 모액을 회전식 증발기에서 농축하여 8.5g의 오렌지색 고형물을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 헥산, 그런 다음 9/1 헥산/에틸 아세테이트로 용출되는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물이 있는 분획을 수집하고, 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 연한 베이지색 분말로서 3.8g(25%)의 N-tert-부틸-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-니코틴아미드를 수득하였다.
MS(ISP):m/e=321(M+H+,36), 273(M-tBu, 100).
N-tert-부틸-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-니코틴아미드
9.3g(29.0mmol)의 N-tert-부틸-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-니코틴아미드를 28.0ml의 다이메틸설폭사이드에 용해시키고, 7.0g(50.7mmol)의 탄산칼륨 및 이어서 4.2ml(43.5mmol)의 티오모폴린을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 130℃에서 17시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 120ml의 에틸 아세테이트 및 250ml의 절반-포화된 수성 염화나트륨 용액사이에 분배하였다. 상을 분리시키고, 유기 상을 절반-포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축하여 21.4g의 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 80℃로 가열하고, 214ml의 n-헥산을 적가하여 환류 현탁액을 수득하고, 이를 실온으로 냉각시키고, 추가로 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 찬 9:1 n-헥산/에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 10.1g(90%)의 N-tert-부틸-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-니코틴아미드를 163.7 내지 168.7℃의 융점을 갖는 연한 베이지색 분말로 수득하였다.
MS(ISP):m/e=388(M+H+, 100).
4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-니코틴아미드
48.5ml의 톨루엔중에 현탁된 9.7g(25mmol)의 N-tert-부틸-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-니코틴아미드를 95℃까지 가열하고, 24.0g의 메탄설폰산을 적가하여 유화액을 형성하고, 이를 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 상을 분리시키고, 유기 상을 탈이온수로 세척하였다. 조합된 수성 상을 0℃로 냉각시키고, 28%의 수성 수산화나트륨을 천천히 첨가하여 pH를 약 12.5로 증가시켰다. 수득된 현탁액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고, 회전식 증발기에서 농축시켰다. 100ml의 프로필 아세테이트를 첨가하고, 용액을 회전식 증발기에서 농축시켰다. 100ml의 프로필 아세테이트 2차분을 첨가하고, 용액을 약 23g으로 농축시켜 현탁액을 형성하고, 여기에 8.3ml의 n-헥산을 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 9:1 n-헥산/프로필 아세테이트로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 8.0g(97%)의 4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-니코틴아미드를 198 내지 202℃의 융점을 갖는 연황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP):m/e=332(M+H+, 100).
[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스터
10.5g(31.7mmol)의 4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-니코틴아미드를 0℃로 냉각된 60ml의 메탄올중의 5.8g(88.9mmol)의 수산화칼륨 용액에 첨가하였다. 메탄올을 추가로 첨가하고, 11.5g(35mmol)의 (다이아세톡시요도)벤젠을 한 부분으로 첨가하였다(발열 반응). 0℃에서 2시간후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 250ml의 탈이온화수로 희석시키고, 회전식 증발기에서 농축시켰다. 잔사를 200ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 유기 상을 절반-포화된 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 고 진공하에서 건조시켜 14.9g의 [4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스터를 갈색의 끈적끈적한 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 이용하였다.
MS(ISP):m/e=362(M+H+, 100).
메틸-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-아민
43.7ml의 레드-알(Red-Al)(톨루엔중의 3.5M)을 25ml의 톨루엔에 희석시키고, 10℃에서 55ml의 톨루엔중의 13g(30.6mmol)의 [4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스터의 용액에 적가하였다(첨가는 발열성). 수득된 황색 용액을 실온에서 40분간 교반하였고, 50℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 150ml의 4N 수성 수산화나트륨 및 50ml의 얼음의 혼합물에 서서히 부었다(매우 발열). 10분동안 교반한 후, 상을 분리시키고, 수성 상을 tert-부틸-메틸-에테르로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에서 농축하여 갈색 오일로서 10g의 메틸-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-아민을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS(ISP):m/e=350(M+Na+, 17), 318(M+H+, 100).
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-아이소부티르아미드
12ml의 다이클로로메탄중의 8.5g(26.6mmol)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드의 용액을 실온에서 65ml의 다이클로로메탄중의 8.0g(24.2mmol)의 메틸-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-아민 및 4.7ml(33.9mmol)의 트라이에틸아민의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 50ml의 1N 수성 수산화나트륨에 부었다. 추출한 후, 상을 분리시키고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 농축시키고, 용매를 150ml의 에탄올과 교환하였다. 용액을 40℃에서 일부 결정을 이용하여 시딩(seed)하였고, 30ml의 물을 서서히 첨가하고, 시스템을 실온에서 1시간동안, 및 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 찬 에탄올(0℃)로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켜 13.0g(3단계에 걸쳐 76%)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-아이소부티르아미드를 168 내지 170℃의 융점을 갖는 회백색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP):m/e=600(M+H+, 100), 279(31).
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ 6 -티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드
5.0g(8.3mmol)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일]-아이소부티르아미드를 50ml의 메탄올중에 현탁시키고, 실온에서 6.4g(10.4mmol)의 옥손으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 16시간동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 3.4ml(16.7mmol)의 황산수소나트륨을 적가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후, 포화탄산나트륨을 이용하여 pH를 약 8.5로 조절하였다. 감압하에서 메탄올을 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 절반-포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 용매를 회전식 증발기중에서 감압하에서 60ml의 아이소프로판올로 교환하고, 부피를 약 40ml로 감소시켰다. 용액을 2시간이내에 교반하에서 실온으로 냉각시키고, 추가로 1시간동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 5ml의 아이소프로판올로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켜 4.4g(83.5%)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 135 내지 138℃의 융점의 백색 분말로서 수득하였다.
다음과 같이 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드로부터 서로 다른 변형체 A, B 및 C 및 무정형 형태를 제조할 수 있다:
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ 6 -티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드(변형체 A)의 제조
환류 조건하에서 10.0g의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 78.5g의 2-프로판올에 용해시켰다. 연마 여과후, 용액을 교반시키고 6시간의 기간동안 75℃에서 10℃로 선형 냉각시켰다. 추가로 4시간동안 10℃에서 슬러리를 교반하고, 여과하여 결정을 수확하였다. 무색 고형물을 8.0g의 찬 2-프로판올(10℃)로 세정하고, 12시간동안 80℃에서 진공(5mbar)에서 건조시켜, 9.1g(91%)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 결정 변형체 A형태로 수득하였다.
결정 변형체 A는 또한 2-프로판올 대신 1-프로판올을 이용하고 다르게는 상기 프로토콜을 따라 제조될 수 있다. 다르게는 1-프로판올, 2-프로판올 또는 에탄올/다이클로로메탄/물을 이용한 소화로 알려진 임의의 다른 변형으로부터 결정 변형체 A를 수득한다.
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ 6 -티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드(변형체 B)의 제조
75℃에서 4.0g의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 19.8g의 에탄올에 용해시켰다. 연마 여과후, 용액을 교반시키고 48시간의 기간동안 75℃에서 20℃로 선형 냉각시켰다. 여과 후, 무색 고형물을 4.75g의 에탄올로 세정하고, 6시간동안 60℃에서 진공(5mbar)에서 건조시켜, 3.4g(84%)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 결정 변형체 B형태로 수득하였다.
다르게는, 결정 변형체 B를 아세토니트릴, 사이클로헥산, 에탄올, n- 헥산, 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르 또는 물을 이용하는 공지된 임의의 다른 변형의 소화에 의해 수득한다.
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ 6 -티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드(변형체 C)의 제조
변형체 A 형태인 3.0g의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 3일동안 진공(5mbar)에서 120℃에서 항온처리하였다. 주위 온도까지 냉각시킨후, 2.9g(97%)의 연한 베이지색 결정인 결정 변형체 C 형태의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 수득하였다.
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ 6 -티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드(무정형)의 제조
400g의 다이클로로메탄중의 40g의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 용액을 회전식 증발기를 이용하여 실온에서 고속 진공 농축시켰다. 생성된 연한 베이지색 포움을 주위 온도에서 12시간동안 진공(5mbar)에서 건조시켜, 39g(98%)의 무정형 상태의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 수득하였다.
다르게는, 무정형 물질을 다이옥산, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 에틸 케톤 또는 테트라하이드로푸란중의 용액의 빠른 증발에 의해 수득하였다.
결정 변형 및 무정형 물질은 하기 개시된 바와 같은 이들의 물리화학적 자료에 의해 명확하게 식별될 수 있다:
서로 다른 결정 변형체들의 물리화학적 특징:
XRPD(X-선 분말 회절)
XRPD 패턴을 반사 모드의 브루커(Bruker) D8 회절계상에서 기록하였다. 단계당 1초의 측정 시간, 0.02°의 단계 크기 및 40KV, 50mA에서 구리 K-알파 1 조사(1.54056Å). 시료를 2 내지 42의 2θ에서 측정하였다. 결정 변형체 A, B 및 C, 및 무정형 물질은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 명확하게 식별될 수 있다.
도 1은 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 서로 다른 결정 변형체 및 무정형 상태의 전형적인 로트(lot)의 XRPD 패턴이다.
변형체 A에 대한 X-선 회절 패턴은 4.5, 6.4, 7.5, 7.7, 8.0, 8.2, 10.0, 10.2, 10.9, 11.1, 12.9, 13.4, 14.0, 14.5, 15.1, 15.6, 16.2, 16.5, 17.3, 17.5, 18.0, 18.9, 19.3, 19.5, 19.9, 20.1, 20.6, 21.0, 21.4, 22.7, 23.1 및 23.6 2θ에서 피크를 나타낸다.
적외선 분광학(IR)
시료의 IR-스펙트럼을 FT-IR 분광 투과계를 이용하여 2개의 염화나트륨 플레이트상에서 약 15mg의 시료와 약 15mg의 뉴졸(Nujol)로 구성된 뉴졸 현탁액의 필름으로서 기록하였다. 분광계는 니콜렛(Nicolet) 20SXB 또는 이의 등가물(해상: 2cm-1, 32 이상의 코애디드(coadded) 스캔, MCT 검출기).
결정 변형체 A, B, C 및 무정형 상태는 또한 고형 상태 IR에 의해 명확하게 식별될 수 있다.
도 2는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 서로 다른 결정 변형체 및 무정형 상태의 전형적인 로트의 IR 스펙트럼이다.
도 3은 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684cm-1에서 IR 밴드를 나타내는 변형체 A의 IR 스펙트럼이다.
시차주사 열량계(DSC)
메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) 시차 주사 열량계(바이페닐, 벤조산, 인듐 및 아연을 이용하여 계산되는, FRS05 센서가 있는 DSC-820, DSC-821)를 이용하여 DSC-온도기록도를 기록하였다.
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 측정을 위해 약 2mg 내지 6mg의 시료를 알루미늄 팬에 두고, 정확하게 칭량하고 천공 뚜껑으로 반구를 닫았다. 측정 전에 자동으로 뚜껑을 뚫어서 약 1.5mm의 핀 홀이 생겼다. 그런 다음 시료를 180℃의 최대 온도까지 5K/분의 가열 속도를 이용하여 약 100ml/분의 질소 유속하에 가열하였다.
결정 변형체 A, B 및 C는 이들의 융점 행동에 의해 식별될 수 있다. 무정형 물질은 유리 전이를 나타낸다.
도 4는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 서로 다른 결정 변형체 및 무정형 상태의 전형적인 로트의 DSC 온도기록도이다.
잔사 용매의 함량에 따라 변형체 A의 단일 로트의 융점은 128.3 내지 148.5℃내에서 다양하고, 변형체 B의 융점은 161.8 내지 171.3℃내에서 다양하고, 변형체 C의 융점은 164.8 내지 169.7℃으로 다양하다.
동적 증기 흡수(DVS)
결정 변형체 B 및 C는 매우 유사한 DVS 행동(0 내지 90% RH로부터 0.1%w/w 미만의 물의 가역적인 흡수)을 보이고, 이는 무정형 물질(0 내지 90% RH로부터 0.8%w/w의 물의 가역적인 흡수) 및 결정 변형체 A(0 내지 90% RH로부터 3.1%w/w의 물의 가역적인 흡수)와는 다르다.
도 5는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 서로 다른 결정 변형체 및 무정형 상태의 전형적인 로트의 DVS 등온선이다.
하기 도시된 바와 같이, 다른 물리화학적 성질이 다른 약리성질, 특히 다른 약물동력학 변수를 이끌어낼 것으로 보인다.
재료 및 방법
결정 물질, 형태 A, B 및 C
4마리의 수컷 비글 개(5 내지 6년생, 체중 11 내지 14kg)에게 A형 및 B형의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 2mg/kg의 단일 경구 투여량으로 투여하였다(교차 연구 디자인). 제제는 젤라틴 캡슐중의 20% 나트륨 도데실 설페이트(SDS)가 있는 곱게 밀링된 화합물의 과립이었다.
또한 4마리의 수컷 비글 개(4 내지 7년생, 체중 11 내지 14kg)에게 젤라틴 캡슐중의 10% SDS와 함께 곱게 밀링된 화합물로서 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드 C 형태를 2mg/kg의 단일 경구 투여량으로 투여하였다.
화합물을 투여하기 약 30분 전에 200g의 시판되는 개 사료(팔(등록상표; Pal), 약 7% 지방 함량)를 먹였다.
무정형 물질:
2마리의 개(8년생, 체중 12 내지 14kg)에게 미세현탁액으로서 5mg/kg의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드를 위관영양법으로 경구 투여하였다. 실험하기 전과 실험하는 동안 개에게 사료를 주었다.
여러번에 걸쳐 혈장 시료를 채취하였다. 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 혈장 농도를 10ng/ml의 정량 한계를 갖는 선택적인 LC-MS 방법을 이용하여 측정하였다. 윈논린(WinNonlin) 3.1(등록상표)를 이용한 비-격실 분석에 의해 약물동력학 변수(예를 들면 AUC, Cmax)를 측정하였다.
결과
평균 Cmax 및 경구 생체이용율은 형태 B에 비해 형태 A의 투여 후 1.7 배 및 1.9 배 더 높다. 개별적인 동물을 살펴보면, 4마리중 3마리가 A 형태의 투여후 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 혈장 노출에 있어 상당한 차이를 나타낸다(형태 A와 형태 B 사이의 경구 생체이용율 측면에서 2.1 내지 3.8배의 차이).
형태 C는 형태 A와 대략 동일한 평균 Cmax 및 AUC(0 내지 24시간)를 나타낸다.
무정형 물질(미세현탁액으로서)을 투여한 후, 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드에 대한 평균 노출은 젤라틴 캡슐중의 결정 물질의 투여 후보다 더 높았다(약 1.3 내지 2배).
도 6은 2mg/kg의 형태 A 및 B를 수컷 비글 개에게 단일 경구 투여한 후의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 평균 혈장 농도(n=4)이다(교차 연구).
도 7은 2mg/kg의 형태 A, B 및 C를 수컷 비글 개에게 단일 경구 투여한 후의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 평균 혈장 농도(n=4)이다.
도 8은 2mg/kg을 수컷 비글 개에게 단일 경구 투여한 후의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 평균 혈장 농도(형태 A, B 및 C의 경우 n=4이고, 무정형의 경우 n=2이다)이다(무정형의 경우 5mg/kg, 곡선은 2mg/kg으로 정상화).
요약하자면, 예상한대로, 미세현탁액으로서 투여된 무정형 물질이 비글 개로의 화합물의 경구 투여후 가장 높은 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드 노출을 이끌어내었다라고 말할 수 있다.
형태 A는 (나트륨 도데실 설페이트를 함유하는) 젤라틴 캡슐중의 분말로서 화합물을 투여한 후 3가지 결정 다형태 A, B 및 C중에서 가장 높은 생체이용율을 나타내었다.
경우 투여의 경우, 결정 변형체 A가 바람직하다.
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 변형체 A 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 예를 들면 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 피복된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다.
변형체 A는 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들면 정제, 피복된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다.
약학 제제는 또한 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
변형체 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 변형체 A를 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 되게 함을 포함하는 이의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 변형체 A 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 NK1 수용체에 근거한 질병, 예를 들면 편두통, 류마티스 관절염, 천식, 기관지 과반응성, 염증성 대장 질환과 같은 이 수용체와 연관된 질환의 치료, 또는 파킨슨씨병, 초조, 우울증, 동통, 두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 부종, 앨러지성 비염, 크론병, 안구 손상, 안구 염증성 질병, 정신병, 멀미, 유도된 구토, 구토, 뇨실금, 정신면역학적 또는 정신신체적 질환, 암, 아편제 또는 니코틴과 같은 중독성 약물의 금단 현상, 외상성 뇌 손상 또는 양성 전립선 과형성증의 제어 및 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증후는 중추신경계 질환, 예를 들면 일부 우울증 질환을 포함한다.
투여량은 넓은 한계 내에서 다양할 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우에 개별적인 필요에 의해 조절되어야만 한다. 경구 투여의 경우, 성인용 투여량은 하루에 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이에 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 또한, 처방되는 경우 이의 상한이 초과될 수도 있다.
정제 배합(습윤 과립화 )
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제된 물을 이용하여 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적합한 프레스상에서 압출시킨다.
캡슐 제제
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.

Claims (7)

  1. CUκα조사하였을 때 4.5, 6.4, 7.5, 7.7, 8.0, 8.2, 10.0, 10.2, 10.9, 11.1, 12.9, 13.4, 14.0, 14.5, 15.1, 15.6, 16.2, 16.5, 17.3, 17.5, 18.0, 18.9, 19.3, 19.5, 19.9, 20.1, 20.6, 21.0, 21.4, 22.7, 23.1 및 23.6 2θ에서의 X-선 회절 패턴을 수득하고, 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684cm-1에서 날카로운 밴드를 갖는 적외선 스텍트럼을 갖고, 외삽된 융점(DSC)이 137.2℃인 것을 특징으로하는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 새로운 결정 변형체.
  2. 중추신경계 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 결정 변형체의 용도.
  3. 제 2 항에 있어서,
    편두통, 류마티스 관절염, 천식, 기관지 과반응성 또는 염증성 대장 질환의 치료, 또는 파킨슨씨병, 초조, 우울증, 동통, 두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 부종, 앨러지성 비염, 크론병, 안구 손상, 안구 염증성 질병, 정신병, 멀미, 유도된 구토, 구토, 뇨실금, 정신면역학적 또는 정신신체적 장애, 암, 아편제 또는 니코틴과 같은 중독성 약물의 금단 현상, 외상성 뇌 손상 또는 양성 전립선 과형성증의 치료를 위한, 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 결정 변형체의 용도.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    우울증의 치료를 위한, 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 결정 변형체의 용도.
  5. 제 1 항의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 결정 변형체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소부티르아미드의 결정 변형체를 젤라틴 캡슐중의 분말로 투여하는 약학적으로 허용가능한 조성물.
  7. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
KR1020057014025A 2003-01-31 2004-01-23 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-아이소부티르아미드의 새로운 결정변형체 KR100700421B1 (ko)

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