HU227629B1 - 4-phenyl-piridine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

4-phenyl-piridine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227629B1
HU227629B1 HU0000748A HUP0000748A HU227629B1 HU 227629 B1 HU227629 B1 HU 227629B1 HU 0000748 A HU0000748 A HU 0000748A HU P0000748 A HUP0000748 A HU P0000748A HU 227629 B1 HU227629 B1 HU 227629B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
bis
methyl
formula
Prior art date
Application number
HU0000748A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Dr Hunkeler
Heinz Dr Stadler
Thierry Godel
Guido Galley
Michael Boes
Quirico Dr Branca
Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU0000748D0 publication Critical patent/HU0000748D0/hu
Publication of HUP0000748A2 publication Critical patent/HUP0000748A2/hu
Publication of HUP0000748A3 publication Critical patent/HUP0000748A3/hu
Publication of HU227629B1 publication Critical patent/HU227629B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Találmányunk (ΐ) általános képletű vegyületekre (mely képletben
R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú. al.ki.l-, kis ssématomszámű alkoxicsoport, halogénatom vagy fcrifluor-met.il - csoport;
R~ jelentése hidrogén- vagy halogenatom; vagy
R és R~ együtt -£R~CH~CH~CH- csoportot képez;
„ 2 ’
R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halógénatom,. trifluor-metil-, kis szénatomszámü alkoxi- vagy oianoesoport; vagy 2 2'
R és R együtt adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkil- vagy kis ssénatomssamü alkoxicsoporttal helyettesített -CH^Ck-CH^Ch-- csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámü alkilcsoport vagy együtt cíkloalkiicscportct képeznek;
R jelentése hidrogénatom, -N{R“>2, -N (Rd íCH;?)·βθΗ,
-N(RÓ) S (0) 2-fcís szénatomszámú alkil-, -NCR”’} S (O)2--fen.il, ~N~CH~N(R )2, -NCR )C(0;R csoport vagy valamely (A) vagy CB.) általános képletű gyűrűs tercier aminoesoport;
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-6 szénatomézámü cikloalfcíl-, benzil- vagy kis szénatomszámü alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, kis szénatomszámü a.lkil~, ·· (6¾} riüüO-kís szénatomszámü alkil-, -N (R~) CO-kis· szénatomszámü alkil-, hidroxi-kis szénatomszámü alkil-, ciano-, - (1¾) ΏΟ (0¾} nüH, -CHO csoport, vagy adott esetben alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó 5- vagy 6-tagú h.eterociklíkos csoport;
I *** /? X jelexxtése TeieihókT'Á , -iCH2}yÓ- ; - (CH2) πίΧ - s / 3 t 5 ü ~N (R' } C (0) - vagy -N(k } ((3¾) m csoport;
n értéke 0-4 és •xa értéke 1 vagy 2] és gyógyászatilag alkalmas savaddíelős sóikra vonatkozik.
A jelen találmány szerinti vegyületek újak. A legközelebb álló műszaki ismertetést a 0 235 6S3 sz. európai -szabadalom jelenti, ahol a mu-szkarin--receptorokkal kapcsolatos betegségek kezelésében hasznosítható vegyületek előállításának közbenső termékeiként ismertettek egyes piperidin-szá-rmazékokat.
Az (1) -általános képletü vegyületeket és sóikat értékes gyógyászati tulajdonságok jellemzik. A találmány szerinti vegyületek meglepő módon n-euro.kinin. .1 (NK-1, P-anyag) receptor an tagon isták. A P-anyag a tachykinin peptidc-saládhoz tartozó, a természetben előforduló undekapeptid; utóbbi elnevezése az extravaszkuiáris sima izomszövetre .kifejtett gyors összehúzó hatására vezethető vissza. A P~anyag receptora a <3 fehérjéhez kapcsolódó receptorok szupercsaládjának tagja.
A p-anyag (KK-l) neuropeptid receptora az emlősök idegrendszerében (különösen az agy és gerinc gang!lomban} , a keringési rendszerben és a perifériás szövetekben (különösen a dnodénumban és jejunumfoan) széleskörűen előfordul -és számos különböző biológiai folyamat szabályozásában vesz részt.
Az emlős t-acy kinin P-anyag központi és perifériás hatásai számos gyulladásos állapottal (pl. migrén, reumatoid arthritis, asztma -és gyulladásos bélfcetegség) , valamint az emetikus reflex közvetítésével és a központi Idegrendszer (CNS) rendellenességei modulálásával társulnak [pl. Parkinso-n-betegség * » * (ffeuroscí. Jíesu, 2, 187-214, (1296)); szorongás (Can. J.
Phys. , 7S, 612-621, (1997) ) és depresszió (Εοίοηοο, 281,
1640-1646, (.19985)1.
A tachykinin receptor antagonisták alábbi indikációkban való hasznosságát a ’TschyklniíJ Receptor and Tachykinin Receptor Antagonísfcs”, J1 Autón. Pharmacol·,, 13, 23-93, (1993) irodalmi helyen foglalták össze; fájdalom, fejfájás, különösen migrén, Alzheimer-betegség, S'clercsis multiplex., morfin megvonás enyhítése, kertíiovaszkuláris elváltozások, ödéma, pl. hő miatt bekövetkező sérülések által okozott ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, pl. reamatoid arthritis, asztma/hörguti hiperreaktivítás és más légúti betegségek, pl, allergiás rhinitís, a belek gyulladásos betegségei, pl. fekelyes oolitis és -Crohn···betegség, szemsérülések és gyulladásos szembetegségek .
Ezenkívül a neurokínin 1 receptor antagonisták a tachykinin - különösen a P-anyag - fölöslegével vagy egyensúlyhiányával társult számos fiziológiai rendellenesség kezelésében hatékonyak. A P-anyaggal összefüggő fent), állapotok közé tartoznak a központi idegrendszer rendellenességei, pl. szorongás, depresszió és pszcihózis [NO 95/16679, WO 95/18124,
WO 95/23798),
A ne<irokin.in-l receptor antagonisták a mozgási betegség és hányás kezelésére is alkalmazhatók.
Ezenkívül a The New Nngdand Journal of Medíclne, Vei,
340, No. 3, 190-195 (1999) közleményben a ciszplatin által előidézett hányásnak szelektív neurokínin-1 receptor antagonistákkal történő csökkentését Írták le.
Az 5 972 938' sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban pszichoimmunolőgisí vagy pszichoszomatikus rendellenességeknek taehykinín receptor (pl. EE-l receptor) antagönista beadásával történő kezelése került ismertetésre.
Találmányunk tárgya
- (l) általános képletű vegyuletek és gyógyászatílag alkalmas sóik?
- eljárás a fenti vegyuletek előállítására;
- a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények;
- a fenti vegyuletek felhasználása betegségek - különösen a fentiekben felsorolt betegségek és rendellenességek - kezelésére vagy megelőzésére, vagy a megfelelő gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyülelek legelőnyösebben a központi idegrendszer rendeilenességeinek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók (pb, bizonyos depressziós rendellenességek vagy hányás NK-1 receptor antagonisták beadásával történő kezelésére vagy megelőzésére). A «major depresszió epizód” definíciószerűen olyan, legalább két hétig tartó időszak, amelynek során a beteg a nap nagy részében és csaknem minden nap depressziós hangulatban van, vagy érdeklődését vagy örömérzetét elveszti, vagy csaknem valamennyi aktivitását szünetelteti.
A jelen szabadalmi leírásban szereplő definíciók - önmagokban vagy kombinációkban - értelmezése a következő:
A -kis szénatomézárná alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú, 1-7 szénatomot tartalmazó alkilesöpörtök értendők (pl, metél-, etil-, propil-, ízopropil-, n-butil-, «·*♦ izobutil-, tercier but.il-csoport stb,).. A kis szénát óraszámú, alkilosoportok előnyösen 1-4 szénatomot. tartalmaznak.
A kis szénatomszámó alkcxicsoport8 kifejezés a fentiekben. meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokra vonatkozik,
A “halogénatom kifejezés a klór-, jód-, fluor- és brómci t orr ιο fc öleli f e 1.
A cíkloaikiicsoport kifejezésen telített 3-6 szénatomot tartalmazó .karbocikiikus csoportok értendők.
A gyűrűs tercier ami no - csoport ” kifejezés pl. a pírról-i-íl-, imídazol-Ι-il-, piperidin-:i-i 1-, piperazin-l~.il.-,. morfol.in-4-il~, tiomorf.olin-4-i.'i- , l-oxo-tiomorfolin-4-il- vagy 1, l~dioxc~tiomor£clin~4~il-csoportot jelöli .
Az w5·- vagy S-tagú heterociklíkus csoport' kifejezés pl. a píridinii-, pirimidinil·, oxadiazolí 1-, triazolil··, tetrazo1Í.1-, tiazolil-, tlenil-, furil-, piranil-, pírrólil-, imidazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, píperazinil- vagy piperédénilesöpörtót jelöli.
A gyógyászatílag alkalmas savaddá.ciós sók szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek. A söképzéshez pl. sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, fumársav, maleirrsav, ecetsav, foorostyáakősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolssulfonsav stb. alkalmazható..
Előnyösek az X helyén -NíR^í-CO- csoportot tartalmazó il) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése hidrogénatom vagy meti1csöpört.
Ilyen vegyületek például az alábbi származékok::
2- (3,5-bisz-(trifluor-metíl)-fenil] -N-metil-N-[δ-{4-metil-piperazin-l-íl) -4-o-tolil-piridin-3~il] -ízobutiramid;
2- [3;5-bísz- (trifluor-metil) -fenil]-N- [4- (2-klőr-fenil) -6- (4 -metii-piperazin-1 - il) -piridin- 3- il ] -N-metil~i zobut iramid;
2- [3, 5-bisz- (trifluor-metil) -feníl}-N- [4~ (4-£luor~2-metil-fe ni 1 )-6-(4 -metii -piperazin- 1-il) -piridin-3 - il] -N-metii-izob tíramid;
2-:[3·, 5-bisz- (trifluor-metil)-ien.il ] -N- [4- (2-kiőr-fenil)-pirí din-3 - il j -N-met il-isóbutiramíd;
2- [3,5-bisz- (trifluor-metil) -fenil] -N-metil-N- (4 -o-to.lil-pir din-3-il) -izobutíratnid;
2- í3.5-bisz- (trif luor-met.il.) -fenil] -N- (i-o-tolil-piriáín-o--i1)-izobutiremid ;
2- (3,5-bisz- (trif luor-metil) -fenil} -N-met.il ~N- (4-o-tolil-pir din-3-íi) -a.cetamid;
2- (3,5-bísz- (trifluor-metil)· -fenil] -N~metil~N~ (4-o-tolil-pir din-3 -il)-propionamid;
2- [3,5-bisz- (trifluor-met.il) - fenil] -N-metil-N- (6-tBorfolín-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -ízobutiramid;
2- [3,.5-bisz- (trifluor-metil) -fenil] -N- (4- (2-klór-fenil) ~e~rno f o.lin-4·· il -piridin- 3 -11] -N-metí1-izobutirareid;
-(3,5-bisz- (trifluor-metil)-fenil]-N-metíl-N-{S~[metii-(2-raorfolin-4-il-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3- í 1} - ízobutiramid ;
2- Í3,5-bisz- ('trifluor-metil) -fenil] -N-metil-N- (6- (4-pirímidi -2-il-pipe razi η-1-i1)-4 - o~ t ο1i1-pi r ídin- 3 -i1. ]-izobútiremid
2-(3 ,5-bísz- (trifluor-metil)-fenil]-N-(S-morfoIín-4-il-i-o-t lil -pirIdin-3-.il) - í zobut ír amid;
2-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]~N-(4-(2-klór-fenil)-6-di metil ami no - p i r i din - 3-i1}-i zobut i ramid;
2- (3,S~bisz~ (trifluor-metil) -fenil] -N-mefcil-R- (4-pipsra.zin-i~
-il-4-©--tolíl-píridin~3-il) -izobufciramiá;
2- (3,5-bísz-- (trifluor-mafcil)--fenil] -N--(4-hidroxi-4 1-o-tolil-3,4,5, 8-tetrahidro-2H- (1,2'] bipirídinil -5 1 -il) -í^-metil - izo b<it Íratni d;
2~ [3,5-bisz- (trífluor-metil)-fenil] -31--(6- { (2-hidroxi-etil) -me til-amino·} -4 -o- toXil-piri.din-3·· il} -N-metil-izotoutiramid;
(Rí --2-- [3,5-hisz- ítrif luor-metí 1) -fenil) -R- (δ- (3-hidroxi -pirre lidin-l-il)-4-o-tölti-pxrídin-3-il}-N-metil-izobutiramid vagy
2- |3,5-bisz- (trifluor-matil)-·fenil] -N-metil·-^'·· (δ-mór fői in-4-il-4~o~coli!-pirrdin-3 -il)-acetamíd.
A fenti (I ) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas- sóikat szakember számára ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, Hogy
a) (1-1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általáno 1 s képletű vegyüiettel reagáltatunk (mely képletekben κ -R. , R é n jelentése a korábbiakban megadott) ; vagy
b) (.1-4) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (1-2) általános képletű. vegyületet redukálunk (mely képletekben a szubsztituensek jelentése a korábbiakban megadott) ; vagy
c) (1-5) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (Vili) általános képletű vegyületet egy (VI!) áltálé nos képletű vegyüiettel reagáltatunk (mely képletekben Z jelentése klór-, brórn- vagy jódatóm vagy toluolszülfőniioxi-cső port és a többi szubsztítuens jelentése a korábbiakban megadott) ; vagy
d) (l~3j általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (.1-1) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletekben a szubsztituensek jelentése a korábbiakban megadott) ; vagy
e) egy vagy több R‘~RC vagy R. helyettesítőt a megadott de finíciókon belül módosítunk; és kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciös sóvá alakítunk.
Az a.) eljárás szerint valamely (11) általános képletű vegyülő t [pl. metll-(6-(4-metil-piperazin-1 -il)-4-o-tol11-pirídin-3-il]-amin] és (111) általános képletű vegyüiet [pl.
2-[3,S-bísz-(trifluor-metii)-fenil]-2 .-metál-propíonil-kloridl diklór-metánnal képezett elegyéhez DIPEA-t (ár-etil- dl izopropál-amin) adunk és a reakcióéi egyet 35-40 '’c-on. keverjük. A kívánt (l~l) általános képletű vegyületet tisztítás után jő kitermeléssel nyerjük.
A. b) eljárás szerint egy (1-2) általános képletű vegyületet (1-4) általános képletű vegyüietté redukálunk. A reakciót redukálőszerek [pl. lítium-alumínium-hidrid vagy bör-hidrogén/tetrahidrofarán (Bly.THF)] segítségéve! .szokásos módon végezhetjük el.
A o) eljárás szerint (1-5) általános képletű vecyületeket állítunk elő. A reakció során a (Vili) általános képletű vegyületet nátrium-hidriddel deprotonáljuk, majd a (VII) általános képletű vegyületet hozzáadjuk. A reakciót szokásos módon vég e z.he t j ük el.
A d) eljárás szerint az (1-3) általános képletü vegyületeket az (I.-l) általános képletü vegyületek redukciójával állítjuk elő. A. redukciót szokásos módon (pl, i±ti.um~alum.ín:íum-hídriddel vagy bór-hidrogén/tetrahidrofurán el eggyel (BH3.TBF) hajthat j uk végre,
A sóképzést szobahőmérsékleten önmagában ismert módon végezhetjük el. A. sőképzéshez szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók és pl. hldroklorídokat, hidrobromidókat, szulfátokat, nitrátokat, cifrátokat, acetatokat, maisatokat, szűkeínatokat, metánszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat stb. állíthatunk elő.
Az 1-5. reakció-sámán az (i) általános képletü vegyületek előállítását részletesen tüntetjük fel. Az (V) , (IX). (XXI).,.
(XV), (XVI), (XXII), (XXV) és (XXVIII) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő,
A reakciósémákon használt rövidítések jelentése a követre zo 1
PivC'l - pivalolil-kiorid;
TKF ~ tetrahidrofurán;
TMÉ15A ~ X,N, X ’ , X ’-tetrameti 1-et iléndíarnín;
Dl FSA = N-etii-diisopropil-amin;
KKMD-S - kálium-hezametí 1-diszilasíd,
Az 1. reakoiGsértán a srzubsztitusnsek jelentése a korábbiakban megadott.
A 2. reakció sémán a szebsztitueusek jelentése a koráitólakfean megadott 1 .A 3. reakcíősémán a szubsztituens-ek jelentése a korábbiakban megadott és Z jelentése klór-, ferörs·- vagy jodatom vagy toluolszu.lfonil--oxi-csoport..
A 4. reakciósémán a szubsztituensek jelentése a korábbiakban megadott.
Az 5. reakcíősémán a szubsztituensek. jelentése a korábbiakban megadott és Z; jelentése klór-, bróm- vagy jodatom vagy toluolszulfőni1-oxi-csoport.
Az (I) általános képietű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik - mint már említettük - értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a neurokinin 1 (NK-1, F-anyag} receptor antagonistái.
A találmány szerinti vegyületek.hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk:
A teszt-vegyületek ΚΚχ receptor iránti affinitását humán
NHj receptorokon, humán NKj. receptorral fertőzött (Semliki vi 3 rus kifejező rendszer felhasználásával} és [ H]~F-anyaggal (végső koncentráció 0,6 nM> radiojeizett CHO sejtekben értékeljük. A kötődési tesztet BSA-t (0,04 %} . leupeptint (8 pg/ml}, mangán-diklorídót (3 mM) és f őszi óra mi dönt (2 μΜ} tarra Íme zó HEFES pufferben (50 mk, pH 7,4) végeztük el. A kötődé5 si teszt-eiegy 250 μΐ membrán-szuszpenziőbői -(1,25x10 sej t/kémcső):0,125 μΐ leszoritő anyag puíferből és 125 ul 3 [ H'j:-P-anyagból áll. A leszorítás! görbéket a teszt-vegyület legalább 7 koccantrációjánál határozzuk meg. A kémcsöveket 6ö percen át szobahőmérsékleten inkubáliuk, majd tartalmukat vákuumban FSl-vel (0,3 %} 60 percen át előáztatott GF/C szűrőn gyorsan leszűrjük és 2x2 ml HBPE-S pufferrel (50 mM, pH 7,4) mossuk. A szűrön maradt radioaktivitást szcintiiláciás számlálón mérjük. Minden meghatározást háromszoros ismétlésben, legalább 2. külön kísérletben végzünk el.
A teszt-vegyületek ΝΚχ receptorhoz mutatott affinitását a pki értékként adjuk meg, A kapott értékek 8,0-0 és 9, 80 között vannak. A kapott eredményeket az alábbi 1. Táblázatban foglaljuk össze.
1. Táblázat
T e s z t - v e g y ű let p?k
H- (3,5-bísz- (trifIuor-metil) -.henzil] -K-metí 1 -4 - - (2:-klór-fenil) -nikotin-amid 8,2 0
2- [3,5-bisz- (trifIuor-metil) -fenil] -N-metil-N- (4- -o-tolíl~piridin-3-ii)-izobutiremid- a, 4 7
2- f.,3-hisz- (trifIuor-metil) -fenil] -K-metil-N- [€-- - [metál-(2-morfolin-4-íl-etil)-amino] -4-o-tolil- -piridin~3-il] -izobutirataid 3,70
2.. [3,5-bisz- (trif Iuor-metil)-fenil] -N-metil-N- -(6-piperazin-l-il-i-o-tolil-pirídin-3-ii)-izobut íramid 9, Q
N- [3,5-bisz- (trifIuor-metil) -benzíl] -N~metíl-6~ -[4-(S-oxo-4,5-dihídro-lH-[1,2,4] triazol-3-il-me- til)-píperazin-1-il]-4-o-tolil-nikotinamíd 3,54
Az (1) általános képletű vegyüietek és gyógyászatiiag alkalmas savaddíeiós sóik gyógyszerekként használhatok, például gyógyászati készítmények formájában-.
Χ«
A gyógyászati készítmények pl. orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és iágyzselatinkapszülék, oldatok, emulziók vagy szuszpenziők), rektálisan (pl. kúpok) vagy pareuterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolhatók,
A tablettákat, bevonatos tablettákat, drazsékat és· keményzselatínkspszulákat az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas sója és gyógyászatilag ínért szervetlen vagy szerves excipiensek összekeverésével állíthatjuk elő. E célra pl, Isktózt, kukorlcakeményitót vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk.
A lágyzselatinkapszalák excipíensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stbr tartalmazhatnak:......
Az oldatok és szirupok készítésénél excipíensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.
Az injekciós oldatok excipíensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.
A kúpok készítésénél excipíensként pl. természetes· vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A .gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szoiubílizálő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeslő-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesífőanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, maszkírozó szereket vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.
A hatóanyag dózisa természetesen az adott eset körülményeinek figyelembevételével kerül megállapításra. Orális adagolás esetén az (1) általános képletű vegyület napi dózisa ál tarában kb, iö-lööö mg/beteg; szükség esetén a megadott dózis '•tartomány felső határát tűi is léphetjük.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
példa
J··3fS-bisz- (trifluor-metii) -fenllj -N··metil-N- [5- (4-metil-piperazin-1 - il5-4-o-tolll-plridín-3-ílJ-izobutiramíd-hldroklorid {I; 2) -.....-----------------------------------.....................
a) i-metil -4- (5-nItro-pirldln-2 - il) - p ipara sir.
g (12S millimól) 2-klór-5-nitro-piridin és 20Q ml betrabidrofurán oldatához 10 pere alatt 35 ml {315 millimól i~me~ til-piperasint csepegtetünk, A reakcioelegyet további másfél órán át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljak, majd szobahőmérsékletre hütjük., az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20-0 ml etil-aeetátban újra oldjuk. A szerves fázist 200 ml 1 n nátrium-hidrogén--karbonát-oldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betároljuk. Sárga szilárd anyag alakjában, kvantitatív kitermeléssel 2.7, S g cím szerinti vegyüíetet kapunk.
MS m/e {%} :· 223 (M+H+, 100) .
bj 2,2-dlmetil-N- [6- (4-metil-piperazin-1-11) -p-iriáin-3-11]-propíonamid
27,9 g (125,.5 Jnillimől 1-metii--4-(S-nítro-piridln-2-il) -piperatin 400 ml metanollal képezett oldatához 2,6 g 10 %-os palládium/aktívszén. katalizátort adunk. Az elegyet kb, 45 C-on 1 bar nyomáson az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük (kb. 2 ára). A katalizátort leszűrjük és 2x100 ml metanollal mossuk, h szőrieket, vákuumban bepároljuk. 23 q blbőrszínű olajat kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kb, 90 %-ban a. kívánt anílin-származékból áll.
A kapott nyerstérmékét 400 ml tetrahidrofurán és 100 mi dietll-éter elegyében oldjuk. Az oldatot Q °C-ra hütjük, 30 mi (215 miliimói) triet.il-amint adunk egy részletben hozzá. A keverést folytatjuk, miközben 10 perc alatt 26 g (215 miliimói) pivaloiikiorídot csepegtetünk hozzá. A jegfürdőt eltávolítjuk. A reakcíóelegyet egy órán átszobahőmérsékleten keverjük, majd sz oldószert vákuumban eltávolítjuk. A -maradékot 200 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendaijuk. A terméket 3x2 00 ml dl klór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és flash-krcmatografázással tisztítjuk. Rózsaszínű kristályok alakjában 30 g óim szerinti vegyűletet kapunk. Kitermelés 86 %.
MS m/e (%) : 277 hidf .. 100 5 .
c)_d- [4- jód-5- (é-metll-plperazin-I-ll) -pirídln-3-dll -2 . 2-dimetll -propionamid g (108 miliimói) 2,2-dimetii-N-[ő-(4-metil“piperazin-1 - dl)-páriáin-3-ílj-propionamid és 53 mi (3S0 miliimói)
N, N1 -tetrametil-etiléndiamin 650 mi tetrahidrof uránnal képezett oldatát szárazjeges fürdőben -78 ^C-ra hűtjük. Egy óra alatt 239 miliimói (380 miliimói) 1,6 n hexános n-bvtll-lítium-oidatot csepegtetünk, hozzá- A reakcióelegyet egy éjszaka alatt -30 '‘'C-ra hagyjuk felmelegedni, majd ismét ~?8 vC~ra hat jük, Ezután. 43, S g (170 millimól) jód 60 ml tetrahídrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. 15 pere alatt hozzá. A száraz jeges· fürdői jégfürdőre cseréljük le és amikor a reakcióalegy hőmérséklete a 0 °C-ot elérte 00 g (353 millimól nátrium-tíoszulfát-pentahxdrát 250 ml vízzel képezett oldatát adjuk 10 perc alatt hozzá. Az elegyhez 1000 ml dietil-étert adunk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2x500 ml dikiőr-metánnal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és. bepároljuk. Flash-kromatografálás után szobahőmérsékleten való állás közben kristályosodó világosbarna olaj alakjában 18.5 g cím szerinti vegyületet ka• púnk:·; kitermeiés ····4.2::: . · -«.»·--.·.· ....... .....
MS m/e (%) : 403 (M~H+, 100; .
dg.....2,2 - diraet il -N ·· {6 - (4 -met II-· pipere a In -1- il) -4-o-tol í 1 -pirldln-3-il] ·· prop ionamid mg (134 millimól} N-[4-jőd-6-(4~metíi~piperazln.-i~il)-píridin-3-iI]-2.-2-dimetíl-propionamid, 420 ml toluol, 150 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat, 4,63 g (3,9 millimól) tetrakisz- < tri.fen.il-foszfin)palládium(0) és 20,16 g (147 millimól) o-tolii-bórsav elegyet argon-atmoszférában S0 'C-on. 12 órán át melegítjük.. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a vizes fázist elválasztjuk és toluollal kétszer mossuk.
Az egyesített szerves fázisokat 50 mi konyhasó-oldattál mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároijuk és vákuumban szárítjuk. Barna olaj alakjában 49 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: kvantitatív.
MS ra/e (%) : 3 0? (M+H+, 100) .
ej 6- (4 ~ me t i X - g 1 p a r a s in 1 - i 1) - 4 · o - tol 11 - n i r i d i π 3 - il -amin g (152 mii 1 intól) 2,2-dimetiI-N-(6-(4-metil-piperazin~
-1-ilj--4-o-toliX-piridin~3-íl]-propionamid és 1300 ml 3 n sóo sav szuszpenziőját egy éjjelen át 90-95 C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 3x50-0 mi dietil-éterrel mossuk és Celiten átszűrjük. A szűrletet 500 mi vízzei hígítjuk és a pH-t jeghütés közben 28 C-os nátríum-hidrox.id-oldat hozzáadásával 7-8-ra állítjuk be. A terméket 4x1000 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szülfát felett szárítjuk és feepároijuk. Világosbarna olaj alakjában 35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 82 %.
-jkS- -m/e- - -í 2-83--101; ; ........................ fj Metál-[6~ (4-metil-piperasín-ipil) - 4-o- t ol11-plr iáin -- 3 pilj yamj.n g (124 mi11Írnél) 6 -(4-raetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-píridin-3-il-amin, 270 ml tr.iraet.il-ortoformiét és 8 csepp triflaor-ecetsav oldatát 130 °C~on 3 órán át hevítjük.. A reakciőelegyet feepároijuk és vákuumban 30 percen át szárítjuk. A visszamaradó olajat 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és jéghet és közben 9,4 g (248 millimólj litium-alumínium-hidrid 300 mi tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetjük. A reakoióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, ismét 0 °C-ra hűtjük és 28 %-os sósav-oldat hozzáadásával me.gsava.nyitjük (pH 1-2). Az elegyet 5 percen át keverjük, majd pH ~ 10 érték eléréséig 28 %-os nátrium-hídroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot Celiten átszűrjük, bepároljuk és flash-kromatcgrafálássál tisztítjuk. Világosbarna olaj alakjában 23,6 g cím szerinti vegyüietet kapunk, kitermelés 64 %„
MS m/e (%): 297 (M+H*, 10-Ö) .
g> 2- 13,5-bis.z-(trifluor-meti 1) - £ e nil] -N~m.et.il -N-[6-(4-meti 1 -píperazin -1-11) -4-o-tolil~pir.idin-3-ill -izobutiramid' g (67,5 maliiméi) metil-[6 -(4-metil-piperazin-1-ί1}-4-o-tolí 1 -pirídin-3~ ii] -amin és 17,-5 ml (101 millimól) .N-etil-diisopropíl-amin 200 ml diklór-metármal képezett oldatát jégfürdőn lehűtjük és 24 g (75 millimől) 2-|3,5-bisz-(trifluor-metil)~fen.il]-2-metíl-propionil-klorid 50 ml di klór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 35-40 C-on melegítjük, ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 250 ml telített nátrium-hü árogén-ks.rbonát-oldattal keverjük, A. szerves · fázist extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot £.lash - kromato.grafálással tisztítjuk. Fehér kristályok alakjában 31,6 g cím szerinti vegyüietet kapunk. Kitermelés 81 %. Cp.: 155-157 °C. MS m/e (%) : 579 (Mktf, 100) .
hí 2 - [35 -bisz- (trif1uor-meti1)-fenl1j-N-matί1-N-[6-(4 - mát í 1 ~p ipara z in--1-11} -4-o-fcolíl-plridin-'3-il} - i zobu t ír amid- h idroklorid (1:2)
31,6 g (54,6 miilímől; 2-[3,S~bisz~(trífluor-metil)-feni!} -K-metil-N~ [6- (4-mátil-píperazin-1-11)-4-o-toli1-pirídin-3-ilj-izobutiramid és 250 ml dietíl-éter oldatához jéghütés közben 60 ml 3 n éteres .hidrogén-hidroklorid-oidatot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át 0 73-on keverjük, a szuszpenziot szárazrapároi jük, a maradékot 10-0 ml dietil-éterben üjraszusz19 pendá.1 juk, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 34,8 g cím. szerinti vegyüíetet kapunk, kitermelés 9ö %. Op. : 235-238 °C.
MS m/e (%) : 579 (K+H+, 100) .
2. példa ~ í 3,5 - b 1 sz-(trífluor-metí1I -fenii] -N- [4- (2-klór - fenii) -6-(4-metll · pl perez í n - 1 - i 1) - p ír i d 1 n - 3 ~ i 11 - N - me 111 -izobu 11 r a mid - h 1 d rok1orid (1:2)
A cím szerinti vegyüíetet az I. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, begy a d) lépésnél o-tolil-bórsav helyett o-klér-fenii-bórsavat. alkalmazunk. A cím szerinti vegyüíetet fehér kristályok a 1 «tkjában, hasonló kitermeléssel kapjuk.
MS m/e (%) í 599 100), 001 {M+HV d 3 )
3... példa
2- [3, S-blsz- (trif luor-met.il) -fenii] -N- |4- (4~fluor-2~metilfeníl) - (4-metil-pxperaz.ln-l-ii.) -plrldln-3-11] -M-metll -Izebú t íramid- hl őr oki or iá ( 1 :_2 j
Á cím szerinti vegyüíetet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a d) lépésnél o-tcl.il-bórsav helyett 4-flu.or-2-metil-fenii-bórsavat alkalmazunk. A cím szerinti vegyüíetet fehér kristályok alakjában, hasonló kitermeléssel kapjuk..
MS m/e (%) ; 59? (M->Hh 100)4 . példa
2- 13 , S'-bisz- (trlflnor-metil) -fenii] -N- [4- (2 -klór-fenil) -pirl-_ din - 3 -11 ], -N-metil · Izobutiramld-hldroklorld (1:1)
a) 2,2- dime fc í 1 ~_H - (4 -jőd-pírldíu-3-11) -a.eetamid g (510 millimől Ν-3-piridíl-pivalamíd és 230 ml (1,53 millimől) N,Si,N! ,b!-betrametil-etíléndíamin 20Ό0 ml tetrahidrof uránnal képezett oldatát argon-atmoszférában száras jeges fürdőben -78 T-ra kötjük. Ezután egy óra alatt 153 ml (1,53 millimől) 10 n hexános n--buti!-lítium-oldatot csepegtetünk o hozzá. A reakcióelegyet 0 C~on további 2 órán át keverjük, is mét -78 cC~ra hűtjük, 380 g (1,5 mól) jód 300 ml tetrahídrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük másfél óra alatt hozzá.
A. szárazjeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, A keverést folytatjuk és 1000 ml vizet és 1000 ml telített nátrium-fiószu.1 fát-pentahldrát-oldatot adunk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk és 2x80-0 ml etil-acetáttal extraháljuk. As egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk-és bepároljuk. Kromatográfiás szűrés után barna kristályok alakjában 75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 48 %.
MS m/e (%) : 305 (M*H+, 1001 .
b| K-- [4- (2-kiőr-fenll) -plridin~5-i
2,2-dimetll-propionami d g (115 millimől) 2,2-dimefcil-N-(4-jőd-píridin-3-i1)-acetamid, 400 ml tóluo-1, Í2Ö ml 2 n nátrium-karbonát-oldat, 4,0 g (3,5 mi Iliméi) tetrskisz (t.rifenil-foszf in) palládium (0) és 20 g (128 millimől) o-klór-feni1-bórsav eiegyet argon-atmoszférában 80 'ü~on 12 órán át keverjük, A reakcióelegyet szó bahőmérsékletre hűtjük, a vizes fázist elválasztjuk és toluollal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betároljuk. A maradékot flash-kromatografálsssal tisztítί. .,: ; un * Φ * Φ X
ΦΦ«« „
X ΦΦΦ ♦ φ«.
juk. Fehér kristályok alakjában. 21,6 g cím. szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 65 %.
MS m/e (%) : 289 100), 291 40).
c) 4- (2-klőr-fen.il)-plrldin-3-il-amin
22.2 g {77 N-[4-(2-klőr-fenil)-píridin-3-ilj-2,2-dimetii-propíonamid és 730 ml 3 n sósav szuszpenziőj át egy éjjelen át 90-35 uc-on melegítjük. A reakcióé legyet szobahőmér sékietre bitjük, 3x130 ml. dietíl-éterrel mossuk és 500 ml etil-acetáfcot adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját 28 %-os náfcrium-hídroxid-oldat jéghűtés közben történő hozzáadásával 7-8 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a terméket 3x200 ml etil-acetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. fáhér-krietáiyok alakjában 14/3 g cím szerinti vegyületet kapunk. .Kitermelés 95 %.
MS m/e (%) : 205 (MáH+, 100) , 20” (M+s\ 39).
d) (4-(2-klór-fenil)-plrldin-3-il]-mefcll-amln
14.3 g {72,8 Ciliitől; 4-·2-klór-feni!)-pirídin-3-il~ -amir, 80 ml. trimetil-ortoformiát és 5 csepp fcri.fluor-ecet.sav oldatét 2,5 érán át 130 °C~on hevítjük. A reakcióéi egyet bepároljuk es vákuumban 30 percen át szárítjuk. A visszamaradó olajat 130 ml tetrahidrofuránban oldjuk és jéghütés közben 22G ml (220 millimől) 1 mólos borán/tetrahidrofurán komplexet csepegtetünk hozzá. A reekoióeleqyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, bepároljuk, a maradékot 0 “\t-ra hűtjük és óvatosan 130 ml 5 n etanolos hídrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljak, ismét szobahőmérsékletre hűtjük és zúzott jeget adunk hozzá. A vizes fázist 3x100' ml dietil-éterrel taossuk és a szerves fázisokat 10ö mi 1 n. sósav-oldat tál extraháljuk. Az egyesített vizes- rétegek pH-ját tömény nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8-9 értékre állítjuk he és 3x500 ml etil-aoefcáttal extr&háljuk. Az egyesített szerves extraktusokat magnézium- szül fát felett szárítjuk és bap-ároljuk. A szilárd maradékot hexán/et íl -acetát elegyböl átkrís-tályosít juk, Fehér kristályok alakjában 12,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 77 %.
MS ra/e (%) -:. 219 (M+ü'\ 100), 221 (MéK*, 42).
ej 2- [3 , S-bisz- (tri.fluor-met.il) -fenil} -N- [4 - (2 -klőr-fenll) -píridln - 3 -111 -h-metil - izobut iramid
12,2 g (55,8 miilímól) [4-(2-klór-fenil)-piridin-3-il]
.....(89 miIliméi} etil-díizopropil-amid
130 ml diklór-metánna.1 képezett oldatát jégfürdőn lehűtjük és 19 g (59,6 mílli-mől) 2-(3,5--hisz- (trífiucr-metil) -fenil] -2-;netil-propioníl-kiorid 30 ml dikiőr--metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reákeiőeiegyet 20 órán át 35-40 C-on melegítjük, majd ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 250 ml telített nátrium-hidrogen-karbonát-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget diklör-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepereljük. A maradékot flash-kromatografé1ássál tisztítjuk. Fehér kristályok alakjában 24,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, Kitermelés 88 %.
MS m/e (%) · 501 (MeK+, 100), 503 ÍM-HÖ 3 6).
f) 2 - (3,5-blsz-(trlfluor-metil)-fenil]-N- [4- (2-klór-fenil) -piridin-3-11)-h-metll-lzobutiramíd-hldroklcríd (1:1)
2.4,7 g <54,6 raillimól) 2- <3,5-hisz-itrifluor--met.il}-feni!) -N- [4- <2-klór--fenil) -piridin-3-il] -N-metil-izobutiramid és 10 ö ml dietil-éter oldatához jéghütés közben 60 ml 3 n dietii- éteres hidrogén-k.Ioríd-oldatot adunk. A reakclóelegyet 0 'c-on 20 percen át keverjük, a szuszpenziőt szárazrapároljuk, a maradékot 100 ml dietil -éterben újraszuszpendál ju.k, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 26,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 99 %. Op. : 136-138 U'C.
MS m/e (%) ; 501 <M+tí\ 100} , 503 ÍMrif, 36).
5. példa
2- [3,5-blsz- (trifluor-metll) -fenil] -N-metil- (4-o-tolíl-pirldin-3 -i1)-1zobutlramlá-hídrokloríd (1;I)
A cím szerinti vegyületet a 4, példában ismertetett eljürsssar'w^ hogy a b) lépésnél o-klőr-fenil-bórsav helyett o-tolil-bórsavat alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet hasonló kitermeléssel, fehér kristályok alakjában kapjuk.
MS m/e (%} : 480 (tf, 5), 255 (25), 225 {10 ö} .
6. példa
- [3,5-bisz-(trifIuor-met11) -fenil] -N- (4-o-tolll-piridln-3-il)-izobut1ramid
A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a b) lépésnél o-klőr-fenil-bórsav helyett o~tolil-bórsavat alkalmazunk. A d) lépést elhagyjuk és a hidrokiorid-sőt nem készítjük el. A cím szerinti vegyületet hasonló kitermeléssel, barna olaj alakjában kapjuk.
MS m/e. (%)- ; 467 , 100) .
» « « * . példa
- |3,5-blsz- (t r í f luor ~ ree t i '1) - feni 1 ] - N-metll-N - (4-o-tolíl-píridln-3~ll)-acetamld-hídrok1oríd (2:1)
A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a b) lépésnél o-kiör-fenil-bőrsav helyett o-tolíl-bőrsavat alkalmazunk. A cím .szerinti vegyületet hasonló .kitermeléssel kapjuk.
Az e) lépést a következőképpen végezzük el:
511 mg (1,88 millimől) 3,.5-hisz-(triíluor-metil)-fenil0
-ecetsav és 8 ml tetrahidrofurán oldatához 0 C-on egy részletben 3-05 mg (1,88 miilinói; 1,1 ’ -karbonil--dümidazoit adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és 310 mg U,5 5 mi11i mól} metι1 - (4 -o -1oi i 1 -pir í din - 3 -· 11T-tmótvv tó hooza. A keverést 55 C-on egy éjjelen át. folytatjuk. A re.akcióelegyet bepároljuk és a maradékot flash-kromatografelássál tisztítjuk. A hidroklorid-sőt az f) lépés szerint állítjuk elő. Sárga kristályok alakjában 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 38 %.
MS m/e -{%) : 453 100) .
8. példa
2- (3,5-bísz- (trifluor-metil} -feniij -N--metiI-k- (4-o-fcoül-piridin - 3 - i 1) - prop ion amid -hídroklorld _ ·(_! : 1)
A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, áztál a változtatással, hogy a b) lépésnél o-klor~fen.il-bórsav helyett o-tolil-bőrsavat alkalmazunk és az e) lépésnél 2-(3,5-bisz-(trifluor-metil) -fenil] -2~metil-prop-ion.il-klorid helyett 2- (3,5-bisz- (trí4 X fluor-tnetil)-fenil]-propionil-kloridot használunk. A cím szerinti. vegyületet hasonló kitermeléssel, fehér kristályok alakjában kapjuk..
MS m/e (%). ; 4 €3 5), 241 (1.2), 225 (100).
9, példa
1- [3,5-bisg- (trifluor-metil) -fenil] -clklopropán.karbon.sa.v- (4- (2-klór-fenil) -plrldln-3 - i Tj - me t í 1 - amid - hldroklorld
a)_ 1 - {3,5 - b i s s ~ (t r i £ 1 uor - me t í 1} - £ enil] -cikloprppánkarfoousav-l4- (2-klőr-fenil)-piridin-3-il] -metll-amid mg (0,4 miliimól) 4 - [(2-kl.or-fen.il) -piridin-3- il) -metál-amin és 0,11 ml (0, £ miliimól) N-etil-diízopropii-amin 4 ml díklőr-meténnal képezett oldatéhoz 1.74 mg ÍQf3 miliimól) 1- [3,5-bisz- (trifluor-metil) -fenil] -cúklopropánkarbonsav-klórid 1 ml dikiőr-metannal képezett oldatét adjuk. A reakciőeiegyet 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vízzel, kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepá.roljuk, A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 7:3· arányú etil-acetát/hexán el eggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 132 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés £6 %., MS m/e (%) : 499 (M+H, 100) .
fo} *l~ £3 f 5-folsz- (trifluor-metil) -fenil] -clklopropánkarbonsav- [4 -_(2 -klór-feni Γ) -piri.din -3 -- il I - met 11 - ami d-h.idrokl.ori d.
125 mg 1- [3,5-foisz-(trifluor-metil)-fenil]-ciklopropánkarbonsav- [4-(2-kiőr-fenil)-piridin-3-i1]-metil.-amidhoz 1,5 mi n metanolos hidrogen-klorid-oldatot adunk. Az oldatot bepároljuk, a maradékhoz 3 ml étert adunk és a szuszpenziót egy érán át 0 C-on keverjük. Szűrés után fehér kristályok alakja26 bán 100 mg cím szerinti vegyöletet kapunk. Kitermelés 75 %; op. : 194 -lát fo, példa
- [3, 5 - b í sz - (t r í £ 1 uor - c; xe t 11) -fenil1 -N-metil-N- (0 -mer f ο 1 i n - 4 ··
-11-4 -o- tol11-pírIdán-3-11)-1zobufcirámád -hidrc?klőrid (i:1,45)
a) 4- (5~-nltrO2~pirldíl) -morf pl in mg (126 míllimol) 2-klór-5-nitro-piri-dírx és 150 ml tetrahidrofurán oldatához 27 ml (315 millimől) morfoiint csepegtetünk 10 perc alatt. A. reakcióelegyet további 2 órán át vísszafoiyatö hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, he oldószert vákuumban eltávolítjuk és maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist. 200 mi 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium.:.-.s.2:.n.i,f.á.i.:.:.fo^ mit Sárga szilárd anyag:
alakjában, kvantitatív kitermeléssel 27,3 g cím szerinti vegyületet. kapunk. Op. :: 142-14 3 fo... . .
b) .....2_, 2 · dlmefc 11 - h - 5 - mór föl in - 4 - i 1 - pi r i di n - 3 - i 1) - prop ion ami d
27,3 g (126 midiiméi) 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolin és 600 ml metanol oldatához 2,5 g 10 %-os palládium/aktívszán katalizátort adunk, h reakcióelegyet szobahőmérséklet és.kb.
5 fo: közötti hőmérsékleten 3. bar nyomáson az elméleti mennyi ségü hidrogén felvételéig (kb. 3. óra) hidrogénezzük, A kata.il sátort leszűrjük és 2x100 mi metanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott bíborszínű olaj (22,6 g) vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kb. 95 % kívánt suliin-származékból áll.
A kapott nyersterméket 24 0 ml tetrahidrofarán és SÖ ml r;
dietíl-éter -el-egyében oldjuk. Az oldatot ö ’C-ra hűtjük és egy részletben 2-6 ml (182 millimól) tríetil-.amint adunk hozzá. A keverést folytatjuk, miközben 23 g (189 millimól) pivalo.il“kloridot csepegtetünk 10 perc alatt hozzá. A jégfürdőt eltávolítjuk. A reakciőeiegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk.
A terméket. 3x200 ml diklór-metánnal extraháijuk,. nátrium-szül fát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 1:8 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjáén 23,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 36 %.
c) K- (4-jőd-6-morfolln-4 - ii -plridl n-3- ii) - 2,2 - d Íme ti 1. -propionamld
28,4 g (108 millimól) 2,2-dímefc-íl-N-(6-morfolin-4-.il-p.irídin-3-íl)-propionamid és 49 mi (324 millimól) N,N,N’,N’-tetrametíi-etílendiamin 600 ml tétrahidrofuránnal képezett oldatát szárazjég fürdőn -78 Ara hűtjük. Ezután 1 óra alatt 202 mi (324 millimól) 1,6 n hexános n-butil-lítíum-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakciőeiegyet egy éjszaka alatt -35 ^C-ra hagyjuk felmelegedni, majd ismét -78 C-ra hűtjük, 37 q (146 millimól) jód 60 mi tetrahídrofurannal képezett oldatát csepegtetjük 15 perc alatt hozzá. A szárazjeges fürdőt jégfürdőre cseréljük le és amikor a reakcióelegy hőmérséklete a 0 ^ü-ot elérte 10 perc alatt 90 g (363 millimól) nátrium-tíoszulfát28
-pentahidrát 250 ml. vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Ezután 1000 ml dietíi-étert adunk hozzá és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist 2x500 ml diklőr-metánnal extrába Íjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatografálás után szobahőmérsékleten való álláskor kristályosodó barna olaj alakjában 15,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 37 %,
MS m/e (%: : 383 (h'\ 71), 355 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2 ·-dimet il--N- (5-morfolin-4 -11-4 -o-tolil-plrldln-3-il)-propionamld
3,50 g (3,0 míllimő!) H-(4-jőd-S-.morfolin-4-il~piridin-3'~ ~il) - 2,2 -dímetil-proplonamid, 35 ml toluol, 18 ml 2 n nátrium- karbonát-oldat, 31.2 mg (0,27 mi 11 imái) tetrakisz/trifenilfos&fxn/palládium!8) ás 1,34 g ;3,3 miniméi) o-tci i) -bórsav ' elegyét argon-átmos z.férában 8 0 Ύ:~οη 12 órán át melegítjük.· A reakcióeiegyet szobahőmérsékletre hútjük, a vizes fázist elválasztjuk és etíl-acetáttal kétszer mossuk. Az. egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatográfiás tisztítás után fehér hab alakjában kvantitatív kitermeléssel 3,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS m/e (%) : 354 (M+E*, 100) .
e) .....6_~ morf ol ln-4 -i 1-4 - o-tol 11 -plrldln-3 ·- i lg amin
2,33 g (8,28 mi 11 ímől} 2,2-dímetil-K- H-~moriolin-4-.il-4-o-tolil-páriáin-3-~il) -proplonamid, 80 ml 3 n sósav és 5 ml
1-propanol szuszpenzióját 30-95 °C-on egy éjjelen át melegítjük. A reakoióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, 5x20 mi dietil-éterrel mossuk és Celiten átszűrjük. A szűrletet 20 mi » * vízzel hígítjuk és 28 %-os nátrius<-hidroxid-oldat jéghütés közben történő hozzáadásával pH~7~8 értékre állítjuk be. A terméket 4x100 ml diklör-metaurai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér hab alakjában kvantitatív kitermeléssel 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS m/e {%) : 269 (Mb ISO) fj_Met í 1 yj 5 -morf ol in: 4 ~ il-4 -o-tolil-píridin-3 ~ 11) - amin
2,24 g (8,3 miliőméi) 6-morfoiin-4-il-4-o-toli 1 -pi.rid.in~ -3-il-amin, 17 ml trimetil-ortoformíát és 3 csepp trifluor-écetsav oldatát 130 il-on 2 órán át hevítjük. A reakcióéi egyet bepároljuk és a maradékot vákuumban 30 percen át szárítjuk, A tót jéghűtés közben 630 mg (16,6 millimól) litium-aiumínium-hidrid. .20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetünk.. A reakcióslegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, ismét 0 vC-ra hűljük és 28 %-os sósav hozzáadásával pH 1-2 értékre savanyítjuk. Az elegyet 5 percen át keverjük, pH 10 érték eléréséig 28 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, Celitea átszűrjük és foeparoijuk. A maradékot flash-kromatogratálasnak vetjük alá. Fehér hab alakjában 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 66 %,
MS m/e (%) 283 (íf, 100) .
g) 2- (3,5-blsz-(trífIuor-metil)-fenil]-N-metll-N-(6-mory föl ín-4-11-4-0 - toli 1-plrldln y 3 y i 1 ] y IzobutIramla
1,46 g (6,15 millimól) rnetil ~ (6-morf olin-4 -11-4-o~ tol íl * x x * *'♦ Φ X Φ * * φ Φ φ Μφφ *S Λ *ΦΧ* φ φφφφ χ
J V * *** * ♦»
-piridin-3-il)-amin és 1,32 ml (7,73 milllmől) X-etil-diizopropil-amin 15 ml diklőr-metánnai képezett oldatát jégfárdőn lehűtjük és 1,8 g (5,6? mii1Írnél) 2-[3,5-bisz-(trifl.uor-me~ til)-fenil]-2-metil-propionil-kioridot csepegtetünk hozzá. A reakcióeiegyet 3 órán át 35-40 °C-on melegítjük, ismét szobahőmérsékletre hütjük és 25 mi telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálássál tisztítjuk. Fehér kristályok alakjában kvantitatív kitermeléssel 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, Op. : 131-132 V'C.
h) 2~[3,5~bisz· (trí£ 1 uor-metil) -fenil) -N-metll-N- (6-morÍAilzÍAi.
.2,.S....g......(.5.,13 millimól) 2-f.3, 5-élsz- (trifluor-métíl) - féri i 1 ] - K - me t i 1 - N - (5 - mór f e l in - 4 - i 1 - 4 - o -1 öli 1 - pl ri din - 3 - ί 1 ] -í zobu tiramid és 50 ml dietil-éter oldatához jéghűtés közben 2,8 ml dletil-éteres 3 n sósavat adunk. A reakcióeiegyet 0 ’C-on 15 percen át keverjük, a szuszpenziót szára.zrapároljuk, a maradékot 10Ό ml dietii-éterbeu ájrasruszpendáljuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,82 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés SS %.
MS rn/fe {%} : 555 éAHé 100) , 503 (M-ATeé 11).
11. példa
2- [3, 5-bi.sz- (trifluor-metil.) --fenil] -N- [4- (2.-klór-fenil) - 6- mórtól in-4 -il-piridin-3-il] -N-nefcll-izobutiramíd-hldroklorld (1:1) *·**
A cím szerinti vegyüíetet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a d) lépésnél o-tolil-bórsav helyett 2-klór·· fenil-bórsavat alkalmasunk. A cím szerinti vegyüíetet fehér kristályok alakjában, hasonló kitermeléssel kapjuk.
MS m/e. (%) : S86 {Μ···Η' , 100) .
12., példa
2- (3, ü-biss- (trifluor-metii) -fenilj -N-sieti 1 --N- [6- (metil- (2 -morf oIln-4-11-éti1)-amino)-4-o-tolil-pirldin-3-ilj-izobutiramig
A. cím szerinti vegyüíetet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél mórfölin helyett 4-[2-(metil-amint)-etil)-mór fői int alkalmazunk. A..cím szerinti vegyüíetet világüébama olaj alakjában, hasonló kitermeléssel kapjuk. A hidrokloríd sőt nem állítjuk elő.
MS m/e (%) : 52 3 100) .
13. példa ( 3,5 - b i s z ~ t r i fluor -metil) - f enl 1) - h-metii-N- [S- (4 - pír Imi din-2-il.-piperazin-1 -11) -l-o- toli 1-piridin-3-11) - izobut iramiá
A cím szerinti vegyüíetet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél morfolin helyett 2-(1-piperazinii)-pirímidint alkalmazunk. A cím szerinti vegyüíetet színtelen olaj alakjában, hasonló kitermeléssel kapjuk. A hidrokloríd sőt nem állítjuk elő.
MS rn/e (%): €43 (Méh, 100).
. példa
2- [3,5-bIsz- {trif luor - me t i I) -fenílj -ik- (e-rnor£c>lin-4-il-4-o-to1Pfrídln-3 -11) - í zobufciramid
A cím szerinti vegyületet a 19. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az f) lépést elhagyjuk és a hidrokloríd sót nem állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet fehér por alakjában, hasonló kitermeléssel állítjuk elő..
HS m/e (%> : 552 (fW, 100),
15. példa
- J 3,5-bisz~( trl fluor -me t il} - fenil} -N- [4 ’ - (2.-klór-fenil) ;3_( 4,5, g-tetrahiáro-:2H- [1,2 ! I b1 pirídini 1 -·S ? --i 1 j -N-meti 1 -izobutiramíd-h 1 drok1oríd (1:1)
A cím szerinti vegyületet a péidáo&n ismertetető eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a d) lépésnél o-tolil-bórsav helyett 2-kiér-fenil-bőrsavat alkaimasunk. A cím szerinti vegyületet fehér por alakjában, hasonló kitermeléssel állítjuk elő,
M'S m/e (%) : SS3 {M*( 20), 256 (7S), 255 (100).
16, példa
2-(3,5-blaz-(trifluor-metll)-fenil]-M-(5-dímstilamino-4-o-tolíl-piridin ~3~il)-N-met11-1zobutiramid
A cím szerinti vegyületet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél morfolin helyett dimetil-amin-hidroklorldot alkalmazunk, A hidroklorld sőt nem. állítjuk elő, A cím szerinti vegyületet fehér szilárd, anyag alakjában hasonló kitermeléssel kapjuk. Op.: 174-175 °C,
MS ra/e (%) : 524 (M+h\ 100) .
. példa.
- [3,5-hisz- (trifluor-metiIí -feni 1 ] -K- (4-· (2 - kiőr-fen 11) ~6-diriig ti lamino-píridln-3-ilJ -izobutiramid
A cím szerinti vegyületet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél morfolin helyett dimetil-amin-hidroklőri dob és a d) lépésnél o-tolil-bórsav helyett 2-klőr-fenil-.bórsavat alkalmazunk, á hidroklorid sót nem állítjuk elő. A cim szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában, hasonló kitermeléssel kapjuk. Op. ; 182-163 'C.
MS. m/e (%) : 544 (M+H*, 10) 18. példa
-i1~4-o-tolil- ρ i rí din- 3- -i1)-izobutiramid
100 mg (0,173 míliimől) 2-[.3,5-bisz-(trifiuor-wetil.).-feni 1) -M-metil-N-(6-(4-metíl-piperazin-1 -il)-4-o-toiil-piridin-3-11 j - izobut iramid (14g. példa) és 7 mg (0.,035 millímól)
1,8-hisz(dimelilamino)naftalin 1 ml 1,2-diklőr-etánnal képezett oldatához 0 uC-on 28 mg (0,181 millímoi) 1-(klór-etil)-klór-f ormiatot. adunk. A reakeióelegyet egy órán át. 80 C-on melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A közbenső terméket fiash-kromatografadással tisztítjuk, 1 ml metanolban új rációjuk és 3 órán át vísszaíolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Flash-kromatografálás után fehér hab alakjában 58 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 57 %. MS m/e (%) ; 55 5 100) ..
*
9»
í.i« ♦
» *
*♦·
29. példa
2- (3 ,.5 -bisz- (trifluor-metil) - leni2 j -K- (4 -hidroxi-4 ! -o-tolrl--3,4,5, e--tetrahidro-2K- |1,2 ! 1 blpiridinil-5 ' -11) -N-metll-izobuti párnád
A cím szerinti vegyűletet a lö. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél morfolin helyett 4-hidroxi-piperidint alkalmazunk. A cím szerinti vegyűletet fehér hab alakjában, hasonló kitermeléssel kapjuk. A hidrokloríd sót nem állítjuk ele. MS m/e (%} : 550 (Me-ft, 100).
20. példa
2- (3, 5 - b i s s - (fc rí f luo r - me fc i 1) -feni II-N- té-· ((2 -hidroxl-etil) -met í 1 - amino] -4 ~ o -1 ο 111 - ρ 1 r 1 d 1 n - 5 ~ 11 j -N - me t i 1 ~ i z obu t Ír ami d garassal analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél mórfölin helyett N-metii-efcanol-amint alkalmazunk. A cím szerinti vegyűletet fehér hab alakjában, hasonló kitermeléssel kapjuk. A hidrokloríd sót nem állítjuk elő. ÓS m/e (%) ; 554 d-T, 100).
21, példa (R) - 2- (3, 5-bisz- (trífluor-metll) -feni.lj -b- |g- (3-bidroxi-plrrolidin-1 -11) - 4 - o - tol 1.1 - pí rí din - 3 -113 -N-met i 1 - í zobut í ramid.
A cím szerinti vegyűletet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módos állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az a) lépésnél morfoldn helyett (R)-3-hidroxi-pirrolidint alkalmazunk. A cím szerinti vegyűletet fehér hab alakjában, hasonló kitermeléssel kapjuk. A hidrokloríd sós nem állítjuk elő. MS m/e (%): 566 (MAH+, 100).
« * Η Λ '22. példa
- (3,5-bip ζ ~ (t rif luo r - mstilj -feniij -^.-metil-N- (a-mórfölin-4~ ~i l-4.--o-toI.il-pi ridin-3-Íl)-acetamd
30ö mg (1,1 millimél) 3,5-biss-(trifluor-metíl)-ecets-av és 7 ml N,lí-d.imetil~formamid oldatához 185 mg (1,14 millimól) ’ -karbonil-diiniid-azol-t adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Sortén 233 mg (i miilímöl). a 23. példa f) lépésénél leírt módon előállított metál--(S-mo-rfolin-4 - il-4-o-tolil--piridin-3 - í 1)-amint adunk, hozná. A reakeiöelegyet egy éjjelen át Sö °C-o.n melegítjük, szobahőmérsékletre hütjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 30 mí etil-acetát bán újraoldjuk. A szerves fázist 2x30 mi víznél mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk.
klasn-kvosaaregrafáláe ueén—világosbarna hah .-alakjában Stt -mg...........
cím szerinti vegyüíetet kapunk. Kitermelés .94 %.
MS m/e (%) X 538 (M+bf, 100) .
23. példa
-(3,5gdimetoxí-fenii) -b-metíl-K-(6-merfölin-4-Í1-4-o-tolll-plrldln-3-il.) -acetamld
226 mg (1,15 millióéi) 3,5-dímetoxi - feni 1 ·· ecetsav és 7 ml Ν,Ν-dimetíi-formamid oldatához 244 mg (1,5 millimői) i,I'-kar~ bonil-díímidazoit adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 3ö percen át keverjük. Ezután 233 mg (1 millimői), a 23. példa f) lépése szerint előállított metii- (6-morfolin-4.-il-4-o-tolil·-piridin.-3-il) -amint adunk hozzá . A reakcióelegyet 1 órán át 70 °C-on melegítjük, szobahőmérsékletre hütjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban űjraoldjak. A szerves fázist 2x30 ml vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fiash-kromaíografáiás után fehér hab alakjában 34? mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS m/e (%) : 462 (MeKk, 100) .
- [ 3 - fluor- 5 - {t r i fluor -met ί 1)_ ~ fenéi) -F-metíl-N- (6-morfolin-i-i1-4-tolII-páriáin-3-11)-acetamid
266 mg (1,2 miliimői) 3-fluor-S-(trifluor-met.il)-fenil-ecetsav és 7 ml N, N-dinét il - formami d. oldatához 125 mg (1/2 miliimői.) 1,1' - karbon il-diimidazoí t adunk. Az oldatot szobahőmérsékelten 30 percen át keverjük, majd 283 mg (1 miilimól), a
23. példa f) lépése szerint előállított metél-(6-morfoiin-4·-ii~4-o-toIii-pirídin-3-él) -amint adunk hozzá, A reakcióele.gysh™á...,dr^n.,,.au....-űü_______tust és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 30 ml etél-acetáthan űjraoldjuk. A szerves fázist 2x30 ml vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szülfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fiash-kromatografál ás után világossárga hab alakj iában 4 32 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 88' %.
MS m/e (%) : 4SS (M+H+, 100; , (2~ £3,5-bősz - (trlfiuor-metii ) -fenil] -;2-mef.il-propll] - (1/14/.
-f1uor-2-meti1-feni1)-6~(4-met il-plpsrazín-l-il)-plridln-3- il)-metí1-amin-hidroklorlá (1:3)
400 .mg (0,60 miilimól), a 16. példa szerint előállított .2'-· (3,5-bisz- (trifluor-metíi) -fenil) -N- (4- (4-f luor-2-metí 1-fenil) ~6~ (4-metél-piperazin-l~il)-píridin-3-íi]-N-metíl ,-izobutiramíd-hidroklorid (1:2) és 50 ml díklór-metán elegyéhez 20 ml 1 n nátrium-hidroxrd-oldatot adunk. Az elegyek egy percen át rázatjuk, a szerves fázist elválasztjuk és szárazrapárcljuk. A maradékot 5 ml tetrahidrofuránban üiraoiájuk és 4 mi 1 mólos borán/tetrahidrofnrán komplex, oldatot adunk hozzá, A reakciöelegyet 3 napon át 50 C-οπ melegítjük, 10 ml 3 n diétái-éteres hidrogén-kl.crid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át visssafolyató háté alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük, 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, nátrium-szulfát felett szárítjuk és flash~kromatografiával tisztítjuk. A kapott halványsárga olajat (273 mg) a 23, példa h) lépésénél leírt módon hídroklorid sóvá alakítjuk. Halványsárga kristályok alakjában 153 mg cím szeMS m/e (%) ; 58 3 {Μ+Η*, 100) .
26. példa (3,5-bisz- (trlfluor-meti 1) ~benz 111 -met.il- (4-o-fcolil-pirld.in-3-1,1 -me 111) g amin
107 mg (2,82 millin’íól, 3 ekvivalens) lítium-alumínium~hi.drid.efc 0 ~C-on argon-atmoszférában 7 ml tetrahidrofuránban szuszpendáiunk. Ezután ke. 5 °C-on lassan 425 mg (0,94 miniméi), az 1. példa szerint előállított H-(3,5-bisz~(trifluormetil)-benzil]-N-metíl~4~o-toIil-níkotínamid 4 mi tetrahidrofu~ ráznál képezett oldatát adjuk hozzá. A reakciöelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük és egy érán keresztül visszafolyafcő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 1 mi etil-ecetétót adunk hozzá, az elegyek szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és telített vizes nátrium-szulfát-oldatot csepegtetünk hozza. Az eiegyet nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároijük. A maradékot fiash-kromatograhálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 93 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 23 % .
MS m/e (%) 439 (Μ+Η+, 100) .
'27, példa
21.3 '· 5-bí s z - (t r i f 1 uor - me t i 1)__-·benzli -oxi --metil) -4 -o-tolii gPÍIÁÉin
a) {4 - o - toli 1 - pírlóin-3-11) -metanol
439 mg (11,£ millimől, 1 ekvivalens) lítium-alumíníum-hidridet 23 ml tetrahídrofuránban argon-atmoszférában 0 °C-on szuszpendálunk. Ezután kb. 5 T-on lassan 2,€3 g (11.6 mii11mól) á-o-tolíi-nikotinsav-metil-észter 12 ml tetrahídrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá, A reákei.de 1 sgyet- szobahőmée~ sékleten 5 percen át keverjük, majd egy órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyhez 1 mi etil-acotátot adunk, szobahőmérsékletre hütjük és telített vizes nátrium--szülfát-oldatot csepegtetünk hozza. Az elegyes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároijük- A maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk. Halványsárga folyadék alakjában 0,77 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 33 %, 1,60 g kiindulási anyagot (61 %5 nyerünk vissza,
MS m/e (%): 199 (Ml 3), 180 (100).
b) 3- [3 ,_5-hisz- (trlfInor-metil) -benzli-oml -metil j_-4 -o- tőül -pirídin
89,1 mg (2,04 millimől): nátrium-hidrádét n-hexánnal argon-atmoszférában kétszer mosunk és 1 mi dimetil-formamidban szuszpendálunk. 370 mg (1,86 millimől) (4-o-tolíl-píridin-3-il) -metanol 4 ml dimetil-formam.idda.1 képezett oldatát hozzácsepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán, át keverjük, 627 mg (2,04 millimől, 1 ekvivalens) 3,5-bisz-(trifluor-metil)-bentil-bromíd 2 isi dímetíl-formamiddal képezett oldatát hozzáadjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot víz és díklőr-metán között megosztjuk. .A szerves extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatografelássál tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 196 mg cím sze-rinti vegyületet kapunk, kitermelés 2:5 %. 0,24 g (65 %) kiindulási anyagot nyerünk vissza.
AS m/e (%) ; 426 (7h-HÜ, löö) .
13,5-bísz- (trifluor-metil) -henni j - (4- (2-ki őr-remi ) -6- (4-meti 1_2piperazin - 1-11) -piriding3yí 1 -meti 1} -metii···amin-hídrok 1 oríd (1:3)
260 mg (0,455 míllimöi) N-[3,5-bisz-(trifluor-metii)-benzil) -4- (2-klór-fenil.) -N-metíi-S- íi-metíl-píperazin-l-il) -nikotínamid (13. példa) és 6,3 ml vízmentes tétrahidrofurán oldatához 2,73 ml (2,73 millimöl) 1 mólos tefcráhidrofuráncs borán-oldátot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és
12,6 ml 3 n diétái-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozza. Az elegyet 40 percen, át visszafolyatd hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, nátríum--szül fát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-fcromatográf iás tisztítás után 165 mg színtelen olajat kapunk, amelyet 2 ml
». ο * diet11-éterben oldunk, as oldathoz 3 ml 3 π dietil-éteres hidrogén- klorid- oldatot adunk és az elegyet 45 percen át keverjük. A kiváló csapadékai szarjuk és vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd, anyag alakjában 144 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ki t ense lés 47,5 %.
NS m/e (.%) : SS 7 (M+IK , 100) .
29. példa
K- (6-bénái1 amino - 4 ~o - tol i 1 - pl rldin- 3 -11) -2- [3,5-blsz- (trl fluor ~metí 1} - fenil] -K-metll-izobutlramld.
a.) N2-bensliN5-ítetii-4-0-tol 11-piridin-2,5-diamin
A cím szerinti vegyületet a 10. példa f) lépésénél a. met i 1 - 6 - morf ο 1 i n. - 4 ·· i 1 - 4 - o -t ο 1 i I ~ p i r i d i n - 3 - í 1 ~ ami n szintézisére ismertetett eljárással analóg módon állítjuk sic.
b) Benzil-5- (met i1ami ηo-4 -o-1ο1i1-pí r1di n-2 -i1}-karbamlna sv- ben z i. 1 - é e z t er
2,0.3 g (0.7 millimől) N2~benzil~N5~metil~ 4 ~o~tol.il-pirldin-2,5-díamin, 100 ml dikior-metán és 40 ml H-etil-diízopropíl-amin oldatához 0 C--on 2,1 ml (14,OS millimől) kiőr-hangya? sav-benzil-észter 50 ml diklor-mefánnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcíőeiagyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 2x50 mi vízzel és 50 ml konyhasó-oldat tál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatografálása után világosbarna kristályok alakjában 2,3S g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 30
Op.: 110-112 °C.
MS m/e (%) : 438 (M+H+, 100} .
»·»
c) Benzil-[S-((2- (3,5-bisz- (trif luor-metil)· fen 111 -2-metál -proplon 11 j -metil-amino) -4-o-tolll-piridin-2-il] -karbamínsav-benzi1~észter
1,075 g (2,5 millimél) benzil-5-(metilamíno-4-o~tolil-pir í d ί n - 2 - i 1) - karbami nsav- ben z i 1 · és z t er, 10 ml d 1 k 1 ör - me fán. és ö
ml N~et.il-diÍzopropil-amin oldatához 0 G-on 1,15 g (3,5 miilimól) 2- [3,5-bisz- (triíluor-meti 1) -feni 11 -2-metíl-propionsav-klorid 2 ml dik.1 ér--metánnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 20 ml vízzel, 20 mi telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáf-oldattal és 20 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézícm-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatografálása után sárga olaj alakjában 1,15 g cím szerinti
M5 m/e (%! x 72 0 (Μ+ίΓ, 10 0} .
d; N~ (s.-bensílanüno~4:-c~tolil-piridin-3~il}:-~2~ [3, S-bisz-.
- (trifluor-metil} -fenil] -N-metil-izobutiramid
973 mg (1,35 míllímöl) benzil-(5-[[2~[3,S-bisz-(trífluor-metii; -fenil] -2~mstii~propion.il] -metil-amino] -4-o=-tolíl-piridi.n-2 - il ]:-karbami.n.sav-benzi.1 -észter , 13 ml metanol és 1 ml N,N-dimetíl~formamid oldatához 40 mg 10 %-os palládium/akt.ívszén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten 1 bar nyomáson egy órán át hidrogéneztük,. A katalizátort leszűrjük és a szarletet bepáro-ljuk. Sárga olaj alakjában 725 mg cím szerinti vegyüietet kapunk. Kitermelés kvantitatív.
MS m/e (%) : 506 lóHi 100} .
* φ «
Φ * -X * ♦ ♦ ♦ φ
ΦΧ«Φ «φφ
Φ Χ«« 9 **
Ν- (e-atnino-4~o-toIiI-pirldin-3-ll) -2- [3, S-bisz- (tríf.luor-metil) -fenil)-K-metíl-izobutiramld
750 mg (1,28 míllimői), a 29. példa d) lépése szerint előállított b- (6-benzilamin.o-4~o-to3.il -pirídin-3-il) -2- [3,5-hisz- (trif luor-metíl) -fenil] -N--met.il-í zobutiramíd és 25 mi 5 n sósav etanoilal képezett oldatát szárazrapároljuk, a maradékot 30 ml metanolban oldjuk és 60 mg 10 %-os parládium/aktivszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 10 bar nyomáson, 20 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk, a maradékot. 3 0 ml etil-acetátban oldjuk, telített vizes nátrum-hidrogén-karbonát-oldatta), kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
tét kapunk. Kitermelés '81 %.
KS m/e (%) : 4 36 (M-ufo 100) .
31. példa
2- [3,5-bisz- [trif luor-metii) -fenil] -36- [6- [ d íme 13.1 a minő - met 3. lénamino) ~4-o~to.Iil.-piridin~3~il) -N-metll-izobut i remid
100 mg (0,2 míllimői) N-(6-amino-4-o-tolíl-piridín-3-il)-2-[3,5-bisz-(trifluor-metii)-fenil]-b-meti1-izobutiramid {73. példa) és 4 ml N,N~dí metil-formamid oldatához 0 C~on 11 mg (0,252: millimó-1) nátrium-hidrídet (60 %-os olajos diszperzió) adunk és az elegyet hűtés nélkül 30 percen át keverjük. Ezután 28 ül (0,21.8 miiiimol) benzoi-szulfonil-kiorídot adunk 0 'C-on hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, A reakcióelegyet vízhez adjuk és 3x10 ml etil-acetáttai extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3x20 ml vízzel, és ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kroma.togra.fálá.sa után fehér hah alakjában. 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 45 %.
hS m/e (%) : 551 100} .
3.2 ......példa
- ( 3,5-blsz- (t.r i ,€ 1 no r -metll) - fenil] -K- (6 - meténs zul fonl1amino -4 -o-tolil-pirldln-3 ;il) -K-metll -izohntlramid
100 mg -(0.,.2 millimól}, a 30, példa szerint előállított
Ν- (δ .-arai no-4-o-tolil-piridin-3 - il) -2- f3,5-bisz- ítrifluor-raetíl)-fenil]-M-metil-izobutiramid és 2 mi piridin oldatéhoz 2? ul (0,35 millimól) metánszulfonll-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldó......A 40 re. Olt avgüslh tett vizes nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal és konyhasó-oldattal kétszer mossuk és magnézium-szülfát felett szárítjuk. A maradék kromatografálasa után fehér hab alakjában 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 42 %.
MS m/e (%) : 574 100} .
33. példa
K - C 5 - b e η z ο 1 s au I font 1 am 1 no -· 4 · o --1 cl 11 - p t r 1 d i n 3-11) -2- (3,5-hisz- (trif.luor-me.til) - fenil] -N~metil - ízobutiramid
100 mg (0,2 millimól) N~ (S~amino~4~o-tolíl-pirídin~3--il) -2- [3:, 5-blsz- (trif luor-metil) “fenil] -N-met 11 - szobor íramid, ml diklór-metán és S5 ui N-etii-diizopropil-amín oldatához 56 μΐ (0,4.38 millimól) benzolszulfonil-klóridőt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen ét keverjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk és mag44 * Φ κ· « Φ * » W * * φ φ φ
Φ « ν« φ<« « *** φ ·*»* nezXum-ssulfát felett szárítjuk. A maradék kromatografSI.á.sa után fehér hab alakjában 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 28
MS m/e (%) ; S34 (M-H*, 100) ..
A. példe
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítőnk.:
Komponens
Hatóanyag
Lakhoz
KukoricaReményitő
Mikrokristályos cellulóz Magnézium-sztearát
Mennyiség, rag /tahiette c,
5
B. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens
Hatóanyag
Laktóz
Mennyiség, mg/kapszüla
5
Kukorícakeményítő 30
Talkum 5
Kapszula toltöcömece 200
A hatóanyagot, laktózt és kukoricakemsnyitöt keverőberende zésben. összekeverjük, majd őrlőbe rendezésbe visszük át, A. keveréket a keverőberendezésbe vi.s-szavi-sszük, a talkumot hoz4.
♦· * * » « ί»Κ« » «*Φφ « *«« φ ráadjuk és alaposan összekeverjük. A keveréket gépi úton ke·· í- íé ny z s e 1 at i nkap s zu 1 á kba töltjük.
C. példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk;
Komponens
Hatóanyag
Kapna ss za
Ossztömeg
Mennyiség, rng/kűp
128.5
00
A kúpmasszát üvegből vagy acélból készült készülőkben megolvasztjuk, alaposan étkeverjük és 45 ''C-ra hűtjük. A finoman porított hatóanyagot hozzáadjuk ás teljes diszpergáiódásig keverjük. A keveréket megfelelő nagyságú kúpformákba öntjük, lehűlni hagyjuk, a kúpokat a formákból kivesszük és egyenként

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I. (ϊ· általános képletű vegyületek (mely képletben
    R jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénát omos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifinor-metil-csoport;
    R jelentése hidrogén- vagy halogénatom? vagy i
    R és R együtt -üH-CH-Cü-CH- csoportot képez;
  2. 2 2!
    R 'és - R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haiogénatonn trí fluor-metil·-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy oianoesoport.? vagy 2 2'*
    R“ és R együtt adott esetben egy vagy két 1-7 szénatomos
    -.....
    sített -CH«CH-CR=CH- csoportot képez;
    R“ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képeznek;
    R4 jelentése hidrogénatom, ~N(R')2, -N(R~) (0¾}¾¾
    -N (Ró) S ÍO) 2-1 - ” szénatomos alkil-, -h (R^; S (O) 2 - ien.il , -•N~0H~N (R 5 2 -N(R} ü (O) RÓ csoport vagy valamely (A) vagy (a) általános képletű gyűrűs tercier amin-csömöre, ahol ahol a gyűrűs tercier amin-csopcrt a p.irrol-1-il-, imidazol-l-íl, pi.perid.in-1-i 1-, piperazin-i-ii -·, morfolín-i-íl-, tiomorfolin-4-il-, i-oxo-tlomorfolin-t-íl - és 1,I-diono-tiomorfolin-i-il-csoportok köréből van kiválasztva?
    R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 3-6 szén*' * * » * κ ♦ * * __ * ·#> » 9 9
    47 **·»«' * *#*» ♦
    UK 7 * **» « atomos cikloalkil-, henz.il- vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport ;
    S. jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkil···, ·· ((¾) nCCO~l~? szénatomos alkil- ,, -d (R~) C0-1 7 szénatomos alkil-, hidroxi-1-7 szénatomos alkil-, ciano- {CH'2) r;0 (CRe) rP’H, -CEO csoport, vagy adott esetben alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó S~ vagy €~tagű héterő ciklikus csoport a piridinil-, pirímidiníl-·, oxadlaζοlil-, tríazolil-, tetrazolil --, tíazolíl-, tíenii-, fari!-, piranil-, pírro.lil-, imidazclíl-, plrazolil-, izotíazoli.1-, piperazinil- és pipsridil-csoportok köréből kiválasztva;
    ,X jelentése ~ÍCH2)mO- , - (CHy-b(RO - , n értéke 0-4 és s&....., értéke 1 vagy 2] és gyógyászatilag alkalmas savaddíeiős sóik.
    2. Az l, igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -d(R“)C(O)- csoport és R“' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    2- (3,5-bísz- (trifluor-metil) -fenil] ~N~metiI-d~ '{6- (4-metil~piperazín ··· 1 - i 1) - 4 ~o -1ο 1 i 1 ··pi ridin- 3 - í 1} - i zobut iramid;
    2- (3,5 -bisz- (trifluor-metil) -fenil] -d- |4~ (2--kiőr-fenil) -6- (4-metil-piperazin-1-ii)-piridÍn-3- il j-d-metil-izobutiramíd;
    2 - (3 ,· 5-hisz- (trifluor-metil) -fenil] -N- [4- (i~fluor~2-metíi~fen í 1) - € - (4 - me t i 1 - p ip e r a z in -1 - i 1) - p í r i di n - 3 - i 1 j ~ d - ma t i 1 - i zobu tiramid;
    *« »·
    2- [3,5-bisz-(trifluor-raetii) -fenil] ~N~[4-<2-klór-fenil)-píridin-3-il)-b-raetil~izobutiremid;
    2~ [3,.5-bisz- Ctrifluor-m.eti.1) -fenil] -b-metil-N- (4-o-toiii-piridin-3-íl) -· izobutiramid;
    2-<3,5-bísz-(trifluor-raetil)-fenil] -N-(4-o-tolil~piridin~3-11) - í zobut iramid;
    2- [3,5-bisz- (trifluor-met.il) -fenil] -N-metil-N- (4-o-tolil-pirídín.-3-il)-acéláraid;
    2-[3,5-bisz-(trifluor-metil) -f.en.il] -N-raetil-N~ (4-o-fcolil-piridí n-3 - il) -propíonaraid;
    2- [3,5-bisz- (trifluor-metil} -fenil] -N- [4-{2-klőr-fenil) -6-morfolín-4 ~íl.~pírid.in-3-il] -N-metil-izobutiraraíd;
    2 - [3,5 - b i ez- (t r i f 1 uo r - me t i 1} - f en i 1 ] - K - me 111 - M - í £ - i 1 - (2 ~ ••morfoün-4 - ü - et ii) -u;raino] ·· 4 - o- toli 1 -pá ridin-3 -11} - izobu - . tíramid;
    2-[3,5-bisz-(trifluor-raetli} -fenil] -N-raetil-N- H- (4-pi.rímidin.- 2 - i 1 - p í p e r a z i η -1 - i 1) - 4 - © -1 ο 1 i 1 - pl r í d i n - 3 - i 1 ] - i z ob u t í r arai d;
    2- (3-, 5-bisz - (trifluor -metil) - fenil ] -N- (€ -morf elin-4 ~ il-4 -o-tőül -píridin-3-il)-izobutiraraíd;
    2- [3,5-bisz- (trifluor-metil.) -fenil] -N- [4- (2-klór-fenil) -6-diraefc 11 amino - p.iri din - 3 - i 1 ] - i zobut i r araid;
    2~ [3 , 5-bísz- (trifluor-met il) -fenil] -N-metil -N~ (S-piperazin-l- il - 4 --o-tolil -piriöia-3 ~ il) -i zobut ír araid;
    2- [3,5-bisz- (trí fluor ·-metil) -fenil] -N- (4-hidroxi-4 ' -o-tolil -3,4,5,6-tetrahídro-2«- [1,2 '' ] Pipi rí dini 1-5 - il) -M-raetil - i zobut iremid;
    2-[3,5~bisz~(trifluor-metil}-fenil] -N-{£-[(2-hidroxi-etíl}-raet il - amino] -4-.o- tolil-píridin-3 - il) -N-raetil - izobutiraraíd;
    * « (R) -2- [3 , 5-bx-S2“ (trifIuor-metil) -fenil] -N~ [6- (3-hidroxl-pirro1 í din -1 - il.) ~4~o~tolii-pir idd n - 3 -i1 ] - N - met í X - i z obut i remid vagy
    2.~ (3·,.5~bisz~ (trífiuor-metil) -fenil] -N-metíi~N-(á-morfolin-é~ i1-4- o~ tclí1- pi ri dín- 3-i1)-ace tamid.
  4. 4. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatiiag alkalmas exoipienseket tartalmaz,
  5. 5. A 4. igénypont szerinti, NK-1 receptor antagonistákkal Összefüggő betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény .
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy ;h (ΐ - yvltrliros képleté vegyüietek előállítása esetén, valamely (11) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű vegyűlettelt reagáltatunk {mély képiétékben ,Rés n jelentése a korábbiakban megadott); vagy
    b) (1-4) általános képletű vegyüietek előállítása esetén, valamely (1-2) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletekben a ezubsztituensek jelentése a korábbiakban megadott) ; vagy
    c) (1-5) általános képletű vegyüietek előállítása esetén, valamely (¥111)- általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatnnk (mely képietekben 2 jelentése klór-, orom- vagy jódatóm vagy toluolssulíoníloxi-csoport és a többi szubsztltuens jelentése a korábbiakban megadott) ; vagy
    d) <1-3} általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely ÍT~i) általános: képletű vegyületet redukálunk (mely képletekben a szubsztituensek jelentése a korábbiakban megadót t); vagy finícíókon belül módosítunk; és kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
    ?'. Az i-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása hk-1 receptor antagonistákkal összefüggő, egy vagy több (I) általános képitű vegyületet tartalmazó' gyógyászati készítmények előállítására.
    A bejelentő helyett a méghat a1ma zo 11:
HU0000748A 1999-02-24 2000-02-21 4-phenyl-piridine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HU227629B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0000748D0 HU0000748D0 (en) 2000-04-28
HUP0000748A2 HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
HUP0000748A3 HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
HU227629B1 true HU227629B1 (en) 2011-10-28

Family

ID=26152908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000748A HU227629B1 (en) 1999-02-24 2000-02-21 4-phenyl-piridine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (55)

Country Link
US (2) US6297375B1 (hu)
EP (2) EP1035115B1 (hu)
JP (1) JP3399900B2 (hu)
KR (1) KR100384904B1 (hu)
CN (1) CN1142144C (hu)
AR (2) AR029614A1 (hu)
AT (2) ATE496032T1 (hu)
AU (1) AU767048B2 (hu)
BE (1) BE2015C057I2 (hu)
BG (1) BG64554B1 (hu)
BR (1) BRPI0000908B8 (hu)
CA (1) CA2299139C (hu)
CY (3) CY1111317T1 (hu)
CZ (1) CZ300596B6 (hu)
DE (3) DE60045564D1 (hu)
DK (2) DK1394150T3 (hu)
EA (1) EA003673B1 (hu)
EG (1) EG23817A (hu)
ES (3) ES2226622T3 (hu)
FR (2) FR2790473B1 (hu)
GB (1) GB2347422A (hu)
GE (1) GEP20022676B (hu)
GT (1) GT200000017A (hu)
HK (1) HK1031223A1 (hu)
HR (2) HRP20000097B1 (hu)
HU (1) HU227629B1 (hu)
IL (1) IL134654A (hu)
IS (1) IS2116B (hu)
IT (1) IT1320763B1 (hu)
JO (1) JO2294B1 (hu)
LT (1) LTC1035115I2 (hu)
LU (1) LU92745I2 (hu)
MA (1) MA26722A1 (hu)
ME (1) ME00593B (hu)
MY (2) MY147451A (hu)
NL (1) NL300758I2 (hu)
NO (1) NO315554B1 (hu)
NZ (1) NZ502948A (hu)
OA (1) OA11680A (hu)
PA (1) PA8491101A1 (hu)
PE (1) PE20001467A1 (hu)
PL (1) PL217311B1 (hu)
PT (2) PT1394150E (hu)
RS (3) RS50194B (hu)
SE (1) SE1035115T5 (hu)
SG (1) SG91856A1 (hu)
SI (1) SI1035115T1 (hu)
SK (2) SK287912B6 (hu)
SV (1) SV2002000024A (hu)
TN (1) TNSN00032A1 (hu)
TR (1) TR200000520A3 (hu)
TW (1) TWI288746B (hu)
UA (1) UA71547C2 (hu)
UY (1) UY32314A (hu)
ZA (1) ZA200000894B (hu)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
WO2000050398A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
KR100602299B1 (ko) 2000-12-14 2006-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가 유화성 지질 매트릭스
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
ATE366248T1 (de) * 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
KR100599134B1 (ko) * 2001-04-23 2006-07-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 양성 전립선 비대증에 대한 ｎｋ-1 수용체 길항물질의 용도
PT2266558T (pt) * 2001-06-07 2017-07-21 Analgesic Neuropharmaceuticals Llc Tratamento da dor neuropática com o antagonista dos recetores de n-metil-d-aspartato (nmda) dextrometorfano
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
PL202691B1 (pl) * 2001-09-10 2009-07-31 Hoffmann La Roche Tiksotropowa oleista zaróbka, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
ATE443699T1 (de) * 2002-12-06 2009-10-15 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
CA2514037C (en) 2003-01-31 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1.lambda.6-thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-n-methyl-isobutyramide
NZ544244A (en) * 2003-07-03 2008-10-31 Hoffmann La Roche Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia
US7288658B2 (en) * 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
EP3042895A1 (en) 2003-07-30 2016-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CN1984891B (zh) * 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20060135636A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-22 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
ES2329827T3 (es) * 2005-02-22 2009-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas de nk1.
AU2006216566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
CN101146775B (zh) 2005-03-23 2012-07-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于呕吐的用作nk-i拮抗剂的代谢物
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
AU2006279810B2 (en) * 2005-08-11 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK1928886T3 (da) 2005-09-09 2011-07-11 Glaxosmithkline Llc Pyridin-derivater og deres anvendelse i behandlingen af psykotiske lidelser
EP1928427B1 (en) * 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
EP2404919B1 (en) 2005-11-08 2013-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic compound useful as a modulator of ATP-binding cassette transporters.
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
PL2007756T3 (pl) 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX364936B (es) * 2007-12-07 2019-05-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
PL2225230T3 (pl) 2007-12-07 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
EP2249650A4 (en) * 2008-02-19 2012-01-11 Glaxosmithkline Llc ANILINOPYRIDINE AS A FAK HEMMER
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CA2772168C (en) * 2009-08-27 2019-01-08 Glaxosmithkline Llc Anhydrate forms of a pyridine derivative
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
ES2623503T3 (es) 2009-11-18 2017-07-11 Helsinn Healthcare Sa Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
EP2747560A4 (en) * 2011-07-29 2015-02-25 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
US20140155419A1 (en) * 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
EP2759298B1 (en) 2011-10-18 2018-01-17 Helsinn Healthcare SA Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
MX357328B (es) 2011-11-08 2018-07-05 Vertex Pharma Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp.
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CA2930008A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
MX2016006118A (es) 2013-11-12 2016-07-21 Vertex Pharma Proceso para preparar composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr).
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10302602B2 (en) 2014-11-18 2019-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
CA3213864A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Dosing regimen of tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
WO2017044693A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3388423B1 (en) * 2015-12-07 2020-05-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nk1 receptor antagonist
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
CN108712913B (zh) 2015-12-22 2022-06-24 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
CN110730662A (zh) 2017-04-10 2020-01-24 才思治疗公司 用于治疗共核蛋白病的nk1-拮抗剂组合和方法
US11266633B2 (en) 2017-06-30 2022-03-08 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
BR112020015484A2 (pt) * 2018-09-28 2021-04-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. métodos para tratamento de um sujeito prestes a se envolver em uma atividade que implica em movimento indutor de enjoo e de um sujeito com enjoo de movimento ou pelo menos um sintoma de enjoo de movimento, composto, e, composição farmacêutica
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
WO2020132716A1 (en) * 2018-12-24 2020-07-02 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
CA3173697A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Mike TROWER An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
BR112022024208A2 (pt) 2020-06-02 2022-12-20 Nerre Therapeutics Ltd Antagonistas do receptor de neurocinina (nk)-1 para uso no tratamento de condições de fibrose pulmonar promovidas por lesão mecânica aos pulmões
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SG52217A1 (en) * 1993-12-29 1998-09-28 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10501228A (ja) 1994-06-06 1998-02-03 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69628484T2 (de) * 1995-03-24 2004-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
UA49006C2 (uk) 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida

Also Published As

Publication number Publication date
CA2299139C (en) 2011-03-29
PT1035115E (pt) 2005-01-31
CN1142144C (zh) 2004-03-17
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
SG91856A1 (en) 2002-10-15
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
NZ502948A (en) 2001-09-28
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
UY32314A (es) 2010-02-26
US6297375B1 (en) 2001-10-02
JO2294B1 (en) 2005-09-12
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
AU767048B2 (en) 2003-10-30
RS20080562A (en) 2009-09-08
PT1394150E (pt) 2011-02-17
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
MEP5709A (en) 2011-12-20
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
PL338598A1 (en) 2000-08-28
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
IS2116B (is) 2006-06-15
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (en) 2015-08-31
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
YU9500A (sh) 2002-11-15
SV2002000024A (es) 2002-01-23
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
AR062949A2 (es) 2008-12-17
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
AR029614A1 (es) 2003-07-10
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
NL300758I1 (hu) 2015-12-22
EP1394150A1 (en) 2004-03-03
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
BG104187A (en) 2000-11-30
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
EG23817A (en) 2007-09-19
RS50194B (sr) 2009-05-06
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
NO315554B1 (no) 2003-09-22
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
ZA200000894B (en) 2000-08-24
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
ME00593B (me) 2015-08-31
IS5381A (is) 2000-08-25
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
US6479483B2 (en) 2002-11-12
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
GT200000017A (es) 2001-08-15
MY123648A (en) 2006-05-31
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
OA11680A (fr) 2005-01-12
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
GEP20022676B (en) 2002-04-25
BR0000908A (pt) 2000-09-12
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
MY147451A (en) 2012-12-14
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
NO20000885L (no) 2000-08-25
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
CN1270959A (zh) 2000-10-25
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
IL134654A (en) 2011-03-31
BE2015C057I2 (hu) 2019-03-06
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
NL300758I2 (hu) 2015-12-22
AU1946800A (en) 2000-08-31
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
TWI288746B (en) 2007-10-21
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
GB2347422A (en) 2000-09-06
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
IL134654A0 (en) 2001-04-30
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
DE60014216D1 (de) 2004-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227629B1 (en) 4-phenyl-piridine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP4068305B2 (ja) ３−フェニルピリジン誘導体、およびそのｎｋ−１受容体拮抗薬としての用途
KR100903248B1 (ko) Ｈ3 길항제로서 3-치환된 피리딘 유도체
JP4118673B2 (ja) ニューロキニン１受容体アンタゴニストとしての４−フェニル−ピリジン誘導体
KR100390117B1 (ko) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-엔-메틸-엔-(6-모르폴린-4-일-4-오르토-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
EP0462638A1 (en) Pyridinylpiperazine derivatives
KR100902425B1 (ko) Ｎｋ１ 길항제
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
MXPA01008511A (es) Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1)