NO315554B1 - 4-Fenyl-pyridin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdende slike derivater - Google Patents

4-Fenyl-pyridin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdende slike derivater Download PDF

Info

Publication number
NO315554B1
NO315554B1 NO20000885A NO20000885A NO315554B1 NO 315554 B1 NO315554 B1 NO 315554B1 NO 20000885 A NO20000885 A NO 20000885A NO 20000885 A NO20000885 A NO 20000885A NO 315554 B1 NO315554 B1 NO 315554B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
bis
tolyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO20000885A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000885D0 (no
NO20000885L (no
Inventor
Michael Boes
Quirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20000885D0 publication Critical patent/NO20000885D0/no
Publication of NO20000885L publication Critical patent/NO20000885L/no
Publication of NO315554B1 publication Critical patent/NO315554B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 4-fenyl-pyridin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdende slike derivater
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel
hvor
R er hydrogen, C1-C7 -alkyl, Ci-Cyalkoksy, halogen eller trifluormetyl;
R<1> er hydrogen eller halogen; eller
R og R<1> kan til sammen være -CH=CH-CH=CH-;
R2 og R2 er uavhengig av hverandre halogen, trifluormetyl, Ci-C7-alkoksy ;
R<2>' kan dertil være tetrazolyl substituert med trifluormetyl; eller
R2 og R2 kan til sammen være -CH=CH-CH=CH-, eventuelt substituert med én
eller to substituenter valgt fra Ci-C7-alkyl eller CrC7-alkoksy;
R<3> er hydrogen, d-C7-alkyl eller danner en C3-C7 -cykloalkylgruppe
R<4> er hydrogen, -N(R<5>)2, -N(R<5>)(CH2)nOH, -N(R<5>)S{0)2- d-Cr-alkyl,
-N(R5)S(0)rfenyl, -N=CH-N(R<S>)2, eller et cyklisk tertiært amin fra gruppen
hvor
er valgt blant piperazinyl, morfolinyl, tetrahydropyridyl, pyrrolidinyl, tiomomorfolinyl, 1-okso-tiomorfolinyl eller 1,1-diokso-tiomorfolinyl;
R<5> er, uavhengig av hverandre, hydrogen, C3-6-cykloalkyl, benzyl eller C1-C7-alkyl;
R<6> er hydrogen, hydroksy, C,-C7-alkyl, -(CH2)nCOO-Ci-C7-alkyl, -N{R<5>)CO-CrC7-alkyl, hydroksy-d-Cz-alkyl, cyano, -(CH2)„0(CH2)nOH, -CHO, tetrazolyl, pyrimidinyl. oksodiazolyl, oksodihydrotriazolyl, eventuelt bundet via en alkylengruppe,
X er -C(0)N(R<5>)-, -( CH2) mO-, -(CH2)mN(R<5>)-, -N(R<5>)C(0)- eller
-N(R<5>)(CH2)m-;
n er 0 - 4; og
m er 1 eller 2;
med unntak av forbindelsen 4-fenyl-N-fenylmetyl-3-pyridinkarboksamid;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I og deres salter har verdifulle terapeutiske egenskaper. Det har overraskende blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister av Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren. Substans P er et naturlig forekommende undecapeptid som tilhører tachykintn-familien av peptider, idet de sistnevnte blir betegnet slik på grunn av deres
prompte kontraktile virkning på ekstravaskulært glattmuskelvev. Reseptoren for substans P er et medlem av superfamilien G protein-koblete reseptorer.
Neuropeptidreseptoren for substans P (NK-1) er bredt fordelt gjennom pattedyrnervesystemet (spesielt hjerne og spinale ganglia), kretsløpsystemet og perifert vev (spesielt tolvfingertarm og jejunum) og er involvert i regulering av flere diverse biologiske prosesser.
De sentrale og perifere virkninger av pattedyrtachykinin substans P har vært forbundet med en rekke inflammatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som bevirkning av kvalme-refleksen og moduleringen av sentralnervesystem(CNS)lidelser så som Parkinson<*>s sykdom (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), angst (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) og depresjon (Science, 1998, 281,1640-1645).
Bevis på anvendeligheten av tachykininreseptorantagonister ved smerte, hodepin, spesielt migrene, Alzheimers sykdom, multippel sklerose, svekkelse av morfinabstinens, kardiovaskulære endringer, ødem, så som ødem forårsaket av varmeskade, kroniske inflammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, astma/bronkial hyperreaktivitet og andre respiratoriske sykdommer omfattende allergisk rhinitt, inflammatoriske sykdommer i tarmen omfattende ulcerativ kolitt og
Crohn's sykdom, okulær skade og okulære inflammatoriske sykdommer sammenfattet i "Tachykinin Reseptor and Tachykinin Reseptor Antagonists", J.
Auton. Pharmacol., 13, 23-93,1993.
Videre utvikles Neurokinin 1 reseptorantagonister for behandling av flere fysiologiske lidelser som blir forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på tilstander hvor substans P er implisert omfatter lidelser av sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (WO 95/16679, WO 95/18124 og WO 95/23798).
Neurokinin-1 reseptorantagonister er videre nyttige for behandling av bevegelsessyke og for behandlingsfremkalt oppkast.
I tillegg er det i The New England Journal of Medicine, bd. 340, Nr. 3 190-195, 1999 beskrevet reduksjonen av cisplatin-fremkalt brekning med en selektiv neurokinin-1 -reseptorantagonist.
Videre beskriver US 5,972,938 en metode for behandling av en psykoimmunologisk eller en psykosomatisk lidelse ved administrering av en tachykinin reseptor, så som NK-1 reseptorantagonist.
Gjenstandene ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I
og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstilling av ovennevnte forbindelser, medikamenter inneholdende dem og deres anvendelse ved fremstillingen av tilsvarende medikamenter for kontroll eller forebygning av sykdommer, spesielt av sykdommer og lidelser av den art som det er referert til tidligere.
De mest foretrukne indikasjoner i foreliggende oppfinnelse er de som
omfatter forstyrrelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandlingen eller forebygningen av visse depressive lidelser eller brekninger, ved administrering av NK-1 reseptorantagonister. En vesentlig depressiv episode har blitt definert som
en periode på minst to uker i løpet av hvilken, for mesteparten av dagen og nesten hver dag, det enten foreligger en depresjonstilstand eller tap av interesse eller glede ved alle eller nesten alle aktiviteter.
De følgende definisjoner av de generelle uttrykk anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder uavhengig av om betegnelsene som er aktuelle foreligger alene eller i kombinasjon. Som de blir anvendt her, betyr betegnelsen "Ci-C7-alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1-7 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl og lignende. Foretrukne lavere alkylgrupper er grupper med 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen "Ci-C7-alkoksy" betyr en gruppe hvor alkylrestene er som
definert ovenfor og som er tilknyttet via et oksygenatom.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen " C3-C7-cykloalkyl" betyr en mettet karbocyklisk gruppe inneholdende 3-7 karbonatomer.
Betegnelsen "cyklisk tertiært amin" betyr for eksempel pyrrol-1-yl, imidazol-1-
yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, 1-okso-tiomorfolin-4-yl eller 1,1-diokso-tiomorfolin-4-yl.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Eksempler på foretrukne er forbindelser, hvor X er -C(0)N(R<5>)-, hvor R<5> er metyl, etyl eller cyklopropyl, for eksempel de følgende forbindelser: N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-klor-fenyl)-nikotinamid, N-fS.S-bis-trifluormetyl-benzylJ-N-metyM^-trifluormetyl-fenyO-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-fluor-fenyl)-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-metoksy-fenyl)-nikotinamid, N-fS.S-bis-trifluormetyl-benzylJ-N-metyM-fenyl-nikotinamid, N-{3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-etyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-cyklopropyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-[1-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-N-metyl-4.-o-tolyl-nikotinamid,
N-tS.S-di-fluorbenzyO-N-metyM-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-di-klorbenzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trrnuoi7Tiet<y>l-benz<y>l)-N-met<y>l-6-(4-met<y>l-<p>i<p>érazin-1-y[)-4-o-tolyl-nikotinamid,
2,-metyl-5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-bifenyl-2-karboksylsyre-{3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
N-(3,5-bis-tnfluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-naftalen-1-yl-nikotinamid,
(4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-yl)-eddiksyre-etylester,
S-KS.S-bis-trifluormetyl-benzylJ-metyl-karbamoylH^-tolyl-S^^.e-tetrahydro-2H-[1 ^bipyridinyl-^karboksylsyre-etylester,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-propyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid,
(RS)-6-[3-(Acetyl-metyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluoiTnetyl-benzyl)-N-metyl-6-rnorfolin-4-y 1-4-6-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl^^^
nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-ben2yl)-N-metyl-6-(1 -okso-114-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)j6-(1,1-diokso-1l 6-tiomorfolin-4-yl)-N-metyl-4-0- tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-n
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1 -yl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-cyanometyl-piperazin-1 -yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-{3,5-bis-trrfluoimetyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroksy-etoksy)-etyl]-pip yl}-N-rhetyl-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-[1)2,4]oksadiazol-3- ylmetyl-
. piperazin-1 -yl)-4-o-tolyl-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluorrnetyl-benzyl)-N-metyl-6-[4-(5-okso-4,5-dihyd ro-1 hi-ti ,2,4]triazol-3-ylmetyl)-piperazin-1-yl]-4-o-toly^
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-formyl-piperazin-1-yl)-N-metyl-4-o -tolyl-nikotinamid og
N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl- nikotinamid.
Ytterligere foretrukket er forbindelser, hvor X er -IMfR^-CO-, hvor R<5> er hydrogen eller metyl.
Eksempler på slike forbindelser er: 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyI-N-[6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-{2-klor-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramfd,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1- yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-
isobutyramid,
2-{3,5-bis-trifluormetyl-fenyl-N-metyl-N-{4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyram 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(4<>-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyrarriid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetam 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-m isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyt)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-morfolin-4-yl-pyirdin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-{6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl^ o-tolyi-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluoimetyl-fenyl)-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-dimetylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid,
2-{3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid,
2-(315-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(4-hydroksy^,-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[{2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-metyl-isobutyramid,
(R)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-{6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid og
[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propyl]-[4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-metyl-amin.
Foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder som er kjente på området, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor, hvilke fremgangsmåter omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor R<1-> R<5>, R og n har de betydninger som er gitt ovenfor, eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvor R<1->R<5>, R og n har de betydninger som er gitt ovenfor, eller
c) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen hvor definisjonen av substituenter er gitt ovenfor, eller d) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor Z er Cl, Br, I eller -OS(0)2C6H4CH3 og de andre definisjoner av substituenter er gitt ovenfor, eller
e) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen ;
hvor Z er Cl, Br, I eller OS(0)2C6H4CH3 og definisjonen av de andre substituenter er gitt ovenfor, eller
f) reduksjon av en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor definisjonen av substituenter er gitt ovenfor,
eller
h) modifisering av én eller flere substituenter R<1->R<6> eller R innen definisjonene som er gitt ovenfor og
om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
I henhold til fremgangsmåtevariant a) blir DIPEA (N-etyldiisopropyl-amin) satt til en blanding av en forbindelse med formel II, for eksempel metyl-[6-(4-metylpiperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]amin og en forbindelse med formel III, for eksempel 2-{3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i diklormetan og blandingen blir rørt ved temperaturer mellom 35-40°C. Den ønskede forbindelse med formel 1-1 blir isolert etter rensning i gode utbytter.
Fremgangsmåtevariant b) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen V til en forbindelse med formel I-2. Reaksjonen blir utført på konvensjonell måte, for eksempel i et løsningsmiddel, så som en blanding avtoluen og trietylamin. Blandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 1 time.
I henhold til fremgangsmåtevariant c) blir en forbindelse med formel I-2 redusert til en forbindelse med formel I-4. Denne reaksjonen blir utført med et reduksjonsmiddel, så som LiAIH4 eller BH3»THF, på konvensjonell måte.
Fremgangsmåtevariant d) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formelen VI med en forbindelse med formelen VII til en forbindelse med formel 1-2. Denne reaksjonen blir utført ved deprotonering av en forbindelse med formelen VI med KHMDS (kaliumheksametyldisilazid) og påfølgende tilsetning av en forbindelse med formelen VII. Et egnet løsningsmiddel er tetrahydrofuran. Reaksjonen blir utført ved romtemperatur.
I henhold til fremgangsmåtevariant e) blir en forbindelse med formel 1-5 fremstilt. Denne reaksjonen blir utført ved deprotonering av en forbindelse med formelen VIII med NaH og etterfølgende tilsetning av en forbindelse med formelen VII. Denne reaksjonen blir utført på konvensjonell måte.
En ytterligere metode for fremstilling av en forbindelse med formel I er
beskrevet i fremgangsmåtevariant f). En forbindelse med formel 1-1 blir redusert til
L
en forbindelse med formel I-3 på konvensjonell måte, for eksempel med UAIH4 eller BH3«THF.
Saltdannelse blir utført ved romtemperatur i henhold til metoder som er kjente som sådanne og som er familiære for enhver fagmann på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metan-sulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
De følgende skjemaer 1-8 beskriver fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I i nærmere detail. Utgangsmaterialene med formlene V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV, XXVIII, IXXX og XXX er kjente forbindelser og kan fremstilles i henhold til metoder som er kjente på området.
I skjemaene er de følgende forkortelser blitt anvendt:
PivCI pivaloylklorid
TH F tetrahydrofuran
TM EDA N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin
DIPEA N-etyldiisopropyl-amin
KHMDS kaliumheksametyldisilazid
Definisjonene av substituentene^r gitt ovenfor.
Definisjonene av substituentene er gitt ovenfor. og definisjonen av de andre substituentene er gitt ovenfor.
Definisjonene av substituentene er gitt ovenfor.
Z er Cl, Br, I eller -OS(0)2C6H4CH3 og definisjonen av de andre substituentene er beskrevet ovenfor.
Z er Cl, Br, I eller -OS(0)2C6H4CH3 og definisjonen av de andre substituentene er gitt ovenfor.
Definisjonene av substituentene er gitt ovenfor.
Definisjonene av substituentene er gitt ovenfor.
Som nevnt forut har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige addisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister for Neurokinin 1 (NK-1, substans Preseptoren.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testene gitt nedenfor.
Affiniteten til testforbindelser for NKi reseptoren ble evaluert på humane NKi reseptorer i CHO-celler infisert med den humane NKi reseptor (ved anvendelse av Semliki virusekspresjonsystemet) og radioaktivt merket med [<3>H]substans P (sluttkonsentrasjon 0,6 nM). Bindingsmålinger ble utført i HEPES buffer (50 mM, pH 7,4) inneholdende BSA (0,04 * %) leupeptin (8 ug / ml), MnCI2 (3mM) og fosforamidon (2 \ iM). Bindingsforsøk besto av 250 (al membransuspensjon (1,25x10<5> celler / målerør), 0,125 ul buffer fortrengingsmiddel og 125 \ il [<3>H]substans P. Fortrengingskurver ble bestemt med minst syv konsentrasjoner av forbindelsen. Målerøret ble inkubert i 60 min ved romtemperatur, hvoretter rør-innholdet ble raskt filtrert under vakuum gjennom GF/C fritere forut vætet i 60 min med PEI (0,3%) med 2 x 2 ml vasker med HEPES buffer (50 mM, pH 7,4). Radioaktiviteten tilbake på fillerene ble målt ved scintillasjonstelling. Alle forsøk ble utført in triplo i minst 2 separate målinger.
Affiniteten til NK-1 reseptoren, angitt som pKi, ligger i området 8,00-9,80 for
de foretrukne forbindelser. Eksempler på slike forbindelser er
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, hard- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan behandles med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidter for fremstilling av tabletter, belagte tabletter, drageer og hardgelatinkapsler. Laktose, maissttvelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter osv. kan anvendes som slike tilsetningsmidler f.eks. for tabletter, dragéer og hardgelatinkapsler.
Egnede tilsetningsmidlerfor mykgelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler osv.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakarose, invertsukker, glukose osv.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer osv.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlig eller herdete oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler osv.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for variasjon av det osmotiske trykk, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
t
Dosen kan variere innen brede grenser og vil, selvfølgelig, tilpasses til de individuelle krav i hvert spesielt tilfelles. Generelt burde i tilfellet oral administrering av en daglig dose på ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med den generelle formel I være passende, selv om den øvre grense også kan overskrides om nødvendig.
De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å være begrensende for den. Alle temperaturer er gitt i grader Celsius.
Eksempel 1
N-(3,5-bis-trif?uormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
a) MetvM- o- tolvl- nikotinoat
En blanding av 1,2 g (6,9 mmol) metyl-4-klornikotinoat, 20 ml dimetoksyetan, 6,4
ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 0,4 g (0,34 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) og 1,4 g (10,3 mmol) o-tolylboronsyre ble oppvarmet under argon ved 80°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fasen separert og vasket to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (natriumsulfat), inndampet og tørket / vakuum. Den rå olje ble
underkastet kolonnekromatografi, hvilket gir 1,5 g (97%) av tittelforbindelsen som en olje som krystalliserte etter lagring ved 0°C.
MS m/e(%): 227 (M<+>, 15).
b) 4- o- tolvl- nikotinsvre
En løsning av 1,13 g (5,0 mmol) metyl-4-o-tolyl-nikotinoat i 15 ml etanol og 12 ml 2
N natriumhydroksyd-løsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. pH ble regulert til
5 og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket (natriumsulfat) og inndampet, hvilket gir 1 g (94%) av tittelforbindelsen som gråhvite krystaller.
Sm.p. 201-202°C.
c) N-( 3. 5- bis- trifluormetvl- benzvl)- N- metvl- 4- o- tolvl- nikotinamid En løsning av 1 g (4,6 mmol) 4-o-tolyl-nikotinsyre i 10 ml diklormetan og 2 dråper
N,N-dimetylformamid ble rørt med 1 ml (14 mmol) tionylklorid i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble tatt opp i 10 ml toluen og 2 ml trietylamin. Etter tilsetningen av 1,3 g (5,1 mmol) 3,5-bis-trifluorbenzyl-metylamin ble blandingen tilbakeløpskokt i 1 time og ekstrahert to ganger med etylacetat og vasket med natriumbikarbonat. De samlede organiske sjikt ble tørket (natriumsulfat) og inndampet. Den rå oljen ble underkastet kolonnekromatografi, hvilket gir 1,4 g (67%) av tittelforbindelsen som en olje.
MS m/e (%): 452 (M<+>, 5).
Eksempel 2
N^3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-klor-fenyl)-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av o-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn a).
MS m/e (%): 471 (M<+>, 3).
Eksempel 3
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-trifluormetyl-fenyl)-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av o-trifluormetylfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn a).
MS m/e(%): 506 (M<+>, 15).
Eksempel 4
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-fluor-fenyl)-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av o-fluorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn a).
MS m/e (%): 456 (M<+>, 30). i
Eksempel 5
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-{2-metoksy-fenyl)-nrkotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av o-metoksyfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn a).
MS m/e (%): 469 (M+H<+>, 100).
Eksempel 6
N-(3,5-bis-trifluonnetyl-benzyl)-N-metyl-4-fenyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av fenylboronsyre istedenfor- o-tolylboronsyre i trinn a).
MS m/e (%): 438 (M<+>, 60).
Eksempel 7
N-(3f5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-N-etyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av 3,5-bis-trifluorbenzyl-etylamin istedenfor 3,5-bis-trifluorbenzyl-metylamin i trinn c). MS m/e (%): 465 (M-H", 3).
Eksempel 8
N-(3,5-bis-trifIuormetyl-benzyl)-N-cyklopropyl-4-o-tolyl-nikotinamidhydroklorid (1:0,8)
a) N-( 3. 5- bis trifluormetyl- benzyl)- N- cvklopropyl- 4- o- tolyl- nikotinamid En løsning av 106 mg (0,5 mmol) 4-o-tolyl-nikotinsyre i 5 ml diklormetan og 2
dråper N.N-dimetylformamid ble rørt med 0,1 ml (1,4 mmol) tionyJklorid i 1,5 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble tatt opp i 5 ml diklormetan og 0,3 ml trietylamin. Etter tilsetning av 155 mg (0,55 mmol) (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-cyklopropyl-amin ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1
time og vasket to ganger med vann. Det organiske sjiktet ble tørket
(magnesiumsulfat) og inndampet. Den rå oljen ble underkastet kolonnekromatografi, hvilket gir 140 mg (58%) av tittelforbindelsen som en olje. MS m/e (%): 479 (M+, 100).
b) N-( 3. 5- bis trifluormetvl- benzvl)- N- cvklopropvl- 4- o- tolvl- nikotinamidhvdroklorid f 1:0. 8)
Til en løsning av 140 mg N-(3,5-bis trifluormetyl-benzyl)-N-cyklopropyl-4-o-tolyl-nikotinamid i 1 ml dietyleter ble det tilsatt 3 dråper 3 N saltsyreløsning i metanol. Etter røring i 15 min ved 0°C ble blandingen inndampet til tørrhet, hvilket ga 100 mg (41%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 174-178°C. MS m/e(%): 479 (M+, 100).
Eksempel 9
N-[1-{3,5-bis-trilfuormetyl-fenyl)-etyl]-N-metyl-4-o-toIyl-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluorfenyl)etyl-metylamin istedenfor 3,5-bis-trifluorbenzyl-metylamin i
trinn c).
MS m/e (%): 467 (M+H\ 100).
Eksempel 10
N-(3,5-di-fluorbenzyl)-N-metyl-4-o-toiyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av 3<i>,5-difluorbenzyl-metylamin istedenfor 3,5-bis-trifluorbenzyl-metylamin i trinn c).
MS m/e (%): 353 (M+H\ 100).
Eksempel 11
N-(3,5-di-klorbenzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 1 ved anvendelse av 3,5-diklorbenzyl-metylamin istedenfor 3,5-bis-trifluorbenzyl-metylamin i trinn c). MS m/e (%): 385 (M+H<+>, 100), 387 (M+H<+>, 70).
Eksempel 12
N-(3,5-bis-trifIuormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nikotinamidhydroklorid (1:2)
a) 6- klor- N- metvl- nikotinamid
Til 50 g (317 mmol) 2-klornikotinsyre ble det satt 230 ml (3,16 mol) tionylklorid ved
0°C. Etter oppvarming av blandingen ved tilbakeløp i 2 timer ble overskudd av tionylklorid fjernet ved destillasjon. Den oljeaktige brune rest ble løst i 250 ml diklormetan. Løsningen ble behandlet med metylamingass ved 0°C inntil ingen eksoterm reaksjon ble observert overhodet lenger. Den resulterende suspensjonen ble fortynnet med 1000 ml diklormetan/vann. Sjiktene ble separert,
og det vandige sjiktet ekstrahert med tre 300 ml porsjoner av diklormetan. Tørking av det organiske sjiktet med natriumsulfat og konsentrasjon ga 53,2 g (98%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
MS m/e(%): 171 (M+H\ 15).
b) N- metvl- 6-( 4- metvl- piperazin- 1 - vO- nikotinamid
En blanding av 52,0 g (30,5 mmol) 6-klor-N-metyl-nikotinamid og 176 ml (1,58
mol) 1-metylpiperazin ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer i en autoklav. Etter avkjøling til romtemperatur ble overskudd av 1-metylpiperazin fjernet ved destillasjon. Resten ble fordelt i 1000 ml diklormetan/1 N vandig natrium-hydroksyd-løsning. Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med tre 500 ml porsjoner av diklormetan. Konsentrasjon og kort- kolonnekromatografi ga 72,3 g (97%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff.
MS m/e (%): 235 (M+H<+>, 100).
c) 4- Jod- N- metvl- 6-( 4- metvl- piperazin- 1 - vh- nikotinamid
Til en løsning av 936 mg (3,99 mmol) N-metyl^-^-metyl-piperazin-l-yl)-nikotinamid og 2,46 ml (16,4 mmol) N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 20 ml tørt tetrahydrofuran 10 ml (16 mmol) ble en 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksan tilsatt dråpevis ved -78°C. Etter 0,5 timer ble blandingen oppvarmet til -35°C. Røring ble fortsatt i 3 timer ved denne temperaturen. Etter avkjøling til -78°C ble
en løsning av 1,52 g (6,00 mmol) jod i 2,5 ml tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes opp til romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 30 ml av en 20 % vandig natriumhydrogensulfltt-løsning ved 0°C. Ekstraksjon med tre 30 ml porsjoner av
etylacetat, tørking med natriumsulfat og konsentrasjon ga 1,2 g av en brun olje. Kolonnekromatografi ga 618 mg (43%) av tittelforbindelsen.
MS m/e(%): 360 (M<+>, 15).
d) N- metvl- 6-( 4- metyl- piperazin- 1 - yl)- 4- o- tolyl- nikotinamid En suspensjon av 4,00 g (11,1 mmol) 4-jod-N-metyl-6-(4-metyl-piperzin-1-yl)-nikotinamid og 642 mg (0,555 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i 60 ml toluen ble dioksygenatert med en strøm av argon i 30 min. Etter tilsetning av 11 ml av en 2 N vandig løsning av natriumkarbonat og 1,66 g (12,2 mmol) o-tolylboronsyre ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Avkjøling til romtemperatur ble fulgt av fortynning med vann og ekstraksjon med tre 50 ml porsjoner av etylacetat. Det vandige sjiktet ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Kolonnekromatografi ga 2,26 g (63%) av tittelforbindelsen.
MS m/e (%): 324 (M<+>, 5)..
e) N-( 3. 5- bis- trifluomietyl- bénzvn- N- meWI- 6- f4- metvl- piperazin- 1- vl)- 4- o- tolvl-nikotinamidhvdroklorid ( 1. 2 )
Til en løsning av 750 mg (2,32 mmol) N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid i 16 ml tetrahydrofuran ble 3 ml av en 1 M løsning (3 mmol) kalium heksametyldisilazid i tetrahydrofuran tilsatt ved romtemperatur. Etter 1 time ble 0,43 ml (2,3 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid satt dråpevis til den resulterende suspensjonen. Reaksjonen ble stanset med vann etter 1 time, og blandingen ble ekstrahert med tre 20 ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Kolonnekromatografi ga 950 mg (74%) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid.
Det hvite skum ble oppløst i en liten mengde av dietyleter og behandlet med 2 ml
3 N saltsyre løsning i dietyleter. Konsentrasjon ga 1,02 g (74%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e(%): 551 (M+H<+>, 100).
Eksempel 13
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1- yl)-nikotinamidhydroklorid (1:2)
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt til fremstillingen i Eksempel 12 ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d).
MS m/e (%): 571 (M+H<+>, 100)
Eksempel 14
2-{3,5-bis-trif1uormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramidhydroklorid (1:2)
a) 1 - metyl- 4-{ 5- nitro- pyridin- 2- yl)- piperazin
Til en løsning av 20 g (126 mmol) 2-klor-5-nitropyridin i 200 ml tetrahydrofuran ble
det satt dråpevis 35 ml (315 mmol) 1-metylpiperazin innenfor 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet / vakuum og resten ble gjenoppløst i 200 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 27,9 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.
MS m/e (%): 223 (M+H<+>, 100).
b) 2. 2- dimetvl- N- r6- f4- metvl- piperazin- 1- vl)- pvridin- 3- vn- propionamid Til en løsning av 27,9 g (125,5 mmol) 1-metyl-4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-piperazin i
400 ml metanol ble det satt 2,6 g 10 % av palladium på aktivert trekull. Reaksjonsblandingen ble hydrogen ert (romtemperatur til ca. 45°C, 1 bar) inntil den teoretiske mengde av hydrogen var tatt opp (omtrent 2 timer). Katalysatoren ble filtrert fra og ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner av metanol. Filtratet ble inndampet / vakuum, hvilket ga 28 g av en blårød olje som besto av ca. 90 % av det ønskede anilinderivat i henhold til analyse med tynnskiktskromatografi.
Dette råproduktet ble løst i en blanding av 400 ml tetrahydrofuran og 100 ml dietyleter. Etter avkjøling til 0°C 30 ml ble (215 mmol) trietylamin tilsatt i én porsjon. Omrøring fortsatte mens 26 g (215 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt dråpevis innen et tidsrom på 10 min. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble løsningsmidlet fjernet / vakuum, og resten ble suspendert i 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner av diklormetan, tørket (natriumsulfat) og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 30 g (86%) av tittelforbindelsen som lyserøde krystaller.
MS m/e (%): 277 (M+H\ 100).
c) N- r4- Jod- 6-( 4- metvl- piperazin- 1- vl)- pvridin- 3- vll- 2. 2- dimetvl- propionamid En løsning av 30 g (108 mmol) 2,2-dimetyl-N-[6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-propionamid og 58 ml (380 mmol) N,N,N',N,-tetrametyletylendiamin under argon i 650 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris-bad til -78°C. I løpet av 1 time ble 239 ml (380 mmol) av en 1,6 N n-butyllitium-løsning i heksan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes opptil -30°C natten over. Etter avkjøling igjen til -78°C, ble 43,6 g (170 mmol) jod oppløst i 60 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Tørrisbadet ble erstattet av et isbad, og en løsning av 90 g (363 mmol) natrium tiosulfat pentahydrat i 250 ml vann ble tilsatt innen 10
min når temperaturen på reaksjonsblandingen hadde nådd 0°C. Deretter ble 1000 ml dietyleter tilsatt, og det organiske sjiktet ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med 500 ml diklormetan og de samlede organiske sjikt ble
tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 18,5 g (42%) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje som krystallisert ved henstand ved romtemperatur.
MS m/e (%): 403 (M+H<+>, 100).
d) 2. 2- dimetvl- N- f6- f4- metvl- piperazin- 1- vl)- 4- o- tolvl- pyridin- 3- vn- propionamid
En blanding av 54 g (134 mmol) N-[4-jod-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-
i
2,2-dimetyl-propionamid, 420 ml toluen, 150 ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 4,63 g (3,9 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 20,16 g (147 mmol) o-tolylboronsyre ble oppvarmet under argon ved 80°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fasen skilt fra og vasket to ganger med toluen. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (natriumsulfat), inndampet og tørket / vakuum, hvilket ga 49 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som en brun olje.
MS m/e {%): 367 (M+H\ 100).
e) 6-( 4- metvl- piperazin- 1 - vl)- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vlamin
En suspensjon av 56 g (152 mmol) 2,2-dimetyl-N-[6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-propionamid j 1300 ml 3 N saltsyre løsning ble oppvarmet til 90-95°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med tre 500 ml porsjoner dietyleter og filtrert over celite. Filtratet ble fortynnet med 500 ml vann og ble regulert til pH 7-8 ved tilsetning av 28 % natriumhydroksyd-løsning under iskjøling. Produktet ble ekstrahert med fire 1000 ml porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med 500 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 35 g (82%) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje.
MS m/e (%): 283 (M+H<+>, 100).
fl Metvl- r6- f4- metvl- piperazin- 1 - vl)- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl1- amin
En løsning av 35 g (124 mmol) 6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin
i 270 ml trimetylotroformiat og 8 dråper trifluoreddiksyre ble oppvarmet i 3 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket / vakuum i 30 min. Den gjenværende olje ble løst i 100 ml tetrahydrofuran og ble satt dråpevis under iskjøling til 9,4 g (248 mmol) litiumaluminiumhydrid i 300 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, avkjølt til 0°C igjen og surgjort (pH 1-2) ved tilsetning av 28 % saltsyre løsning. Etter røring i 5 min ble 28 % natriumhydroksyd-løsning satt til for å nå pH 10. Løsningen ble filtrert over celite, inndampet og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 23,6 g (64%) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje.
MS m/e (%): 297 (M+H<+>, 100).
q) 2- f3. 5- bis- trifluormetvl- fenv))- N- metvl- N- r6- f4- metvl- piperaz) n- 1- yl)- 4- o- tolvl-pyridin- 3- yll- isobfutyramid
En løsning av 20 g (67,5 mmol) metyl-[6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-amin og 17,5 ml (101 mmol) N-etyldiisopropylamin i 200 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad og en løsning av 24 g (75 mmol) 2-{3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl klorid i 50 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35-40X i 3 timer, avkjølt til romtemperatur igjen og ble rørt med 250 ml mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 31,6 g (81%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 155-157°C. MS m/e (%): 579 (M+h<T>, 100).
pvridin- 3- vll- isobutvramidhvdroklorid ( 1 \ 2 )
Til en løsning av 31,6 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-totyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid i 250 ml dietyleter ble det satt under iskjøling 60 ml 3 N saltsyreløsning i dietyleter. Etter røring i 15 min ved 0°C ble suspensjonen inndampet til tørrhet, gjenoppslemmet i 100 ml dietyleter, filtrert og tørket / vakuum, hvilket ga 34,8 g (98%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 235-238°C.
MS m/e (%): 579 (M+H<+>, 100).
Eksempel 15
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-(4-metyI-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramidhydroklorid (1:2)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i
henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 14 ved anvendelse av o-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d).
MS m/e (%): 599 (M+H<+>, 100), 601 (M+H<+>, 43).
Eksempel 16
2-{3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-lfuor-2-metyl-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1- yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramidhydroklorid (1:2)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i
henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 14 ved anvendelse av 4-fluor-2-metylfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d).
MS m/e (%): 597 (M+H<+>, 100).
Eksempel 17
2- (3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramidhydroklorid (1:1)
a) 2. 2- dimetvl- N-( 4- iod- pyridin- 3- vl)- acetamid
En løsning av 91 g (510 mmol) N-3-pyridylpivalamid og 230 ml (1,53 mol)
N,N,N\N'-tetrametyletylendiamin under argon i 2000 ml tetrahydrofuran ble avkjølt
1 en tørris-bad til -78°C. Innen 1 time ble 153 ml (1,53 mmol) en 10 N n-butyJIitium-løsning i heksan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling igjen til -78°C ble 380 g (1,5 mol) jod oppløst i 300 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer. Tørris-badet ble fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes opp til romtemperatur natten over. Omrøring
ble fortsatt og 1000 ml vann og 1000 ml mettet natriumtiosulfat-pentahydrat-
løsning ble tilsatt. Det vandige sjiktet ble skilt fra og ekstrahert to ganger med 800 ml etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografisk filtrering ga 75 g (48%) av tittelforbindelsen som brune krystaller. MS m/e (%): 305 (M+H<+>, 100).
b ) N- r4- f2- klor- fenvh- pvridin- 3- vll- 2. 2- dimetvl- propionamid
En blanding av 35 g (115 mmol) 2,2-dimetyl-N-(4-jod-pyridin-3-yl)-acetamid, 400
ml toluen, 120 ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 4,0 g (3,5 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 20,0 g (128 mmol) o-klorfenylboronsyre ble oppvarmet under argon ved 80°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fasen skilt fra og vasket to ganger med toluen. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet.
Resten ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 21,6 g (65%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 289 (M+H<+>, 100), 291 (M+H<+>, 40).
c) 4-( 2- klor- fenvh- pyridin- 3- vlamin
En suspensjon av 22,2 g (77 mmol) N-[4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-2,2-dimetyl-propionamid i 730 ml 3 N saltsyreløsning ble oppvarmet til 90-95°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med tre 130 ml
porsjoner dietyleter, og 500 ml etylacetat ble tilsatt. Den vandige fasen ble regulert til pH 7-8 ved tilsetning av 28 % natriumhydroksyd-løsning under iskjøling. Den organiske fasen ble skilt fra, og produktet ble ekstrahert med tre 200 ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 14,9 g (95%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 205 (M+H<+>, 100), 207 (M+H<+>, 39).
d) f4-( 2- klor- fenvl)- pvridin- 3- vn- metvl- amin
En løsning av 14,9 g (72,8 mmol) 4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-ylamin i 80 ml trimetylortoformiat og 5 dråper trifluoreddiksyre ble oppvarmet i 2,5 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket / vakuum i 30 min. Den
gjenværende olje ble oppløst i 130 ml tetrahydrofuran, og 220 ml (220 mmol) 1 M boran-tetrahydrofuran-kompleks ble tilsatt dråpevis under iskjøling. Etter røring natten over ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet, avkjølt til 0°C,
og 130 ml 5 N saltsyre løsning i etanol ble tilsatt forsiktig. Løsningen ble tilbakeløpskokt i 1 time, avkjølt til romtemperatur igjen og knust is ble tilsatt. Den vandige fasen ble vasket med tre 100 ml porsjoner dietyleter og de organiske sjikt ble ekstrahert med 100 ml 1 N saltsyreløsning. De samlede vandig sjikt ble regulert til pH 8-9 ved tilsetning av konsentrert natriumhydroksyd-løsning og ble ekstrahert med tre 500 ml porsjoner etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat), inndampet og den faste resten ble omkrystallisert fra heksan/etylacetat, hvilket ga 12,3 g (77%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. MS m/e (%): 219 (M+H<+>, 100), 221 (M+H<+>, 42).
e) 2- f3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- f4-( 2- klor- fenvl)- pyridin- 3- vll- N- metvl-isobutvramid
En løsning av 12,2 g (55,8 mmol) [4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-metyl-amin og 15,3 ml (89 mmol) N-etyldiisopropylamin i 130 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad, og en løsning av 19 g (59,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl klorid i 30 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet . til 35-40X i 20 timer, avkjølt til romtemperatur igjen og ble rørt med 250 ml mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 24,7 g (88%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 501 (M+H\ 100), 503 (M+H<+>, 36).
fl 2- f3. 5- bis- trifluormetvl- fenvh- N- r4- f2- klor- fenvn- pvridin- 3- vl1- N- metvl-isobutyramidhydroklorid ( 1:1)
Til en løsning av 24,7 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid i 100 ml dietyleter ble det under iskjøling satt 60 ml 3 N saltsyreløsning i dietyleter. Etter røring i 20 min ved 0°C ble suspensjonen inndampet til tørrhet, gjenoppslemmet i 100 ml dietyleter, filtrert og tørket / vakuum, hvilket ga 26,3 g (99%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 186-188°C.
MS m/e (%): 501 (M+H<+>, 100), 503 (M+H\ 36).
Eksempel 18
2-(3,5-bis-trifluormetyI-fenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidhydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 17 ved anvendelse av o-tolylboronsyre istedenfor o-klorfenylboronsyre i trinn b).
MS m/e (%): 480 (M<+>, 5), 255 (25), 225 (100).
Eksempel 19
2-(3r5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en brun olje i sammenlignbare utbytter i
henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 17 ved anvendelse av o-tolylboronsyre istedenfor o-klorfenylboronsyre i trinn b). Trinn d)
ble utelatt og intet hydroklorid-salt ble fremstilt.
MS m/e (%): 467 (M+H<+>, 100).
Eksempel 20
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yi)-acetamidhydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 17 ved anvendelse av o-tolylboronsyre istedenfor o-klorfenylboronsyre i trinn b). Trinn e) ble utført som følger: Til en løsning av 511 mg (1,88 mmol) 3,5-bis(tirfluonmetyl)fenyleddiksyre i 8 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble det satt 305 mg (1,88 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og 310 mg (1,56 mmol) metyl-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin ble tilsatt. Omrøring fortsatte ved 55°C natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og resten ble renset ved flashkromatografi. Hydrokloridsaltdannelse ble utført som beskrevet i f) og ga 290 . mg (38%) av tittelforbindelsen som gule krystaller.
MS m/e (%): 453 (M+H<+>, 100).
Eksempel 21
2-(3>5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamidhydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i
x. henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 17 ved anvendelse av o-tolylboronsyre istedenfor o-klorfenylboronsyre i trinn b) og ved anvendelse av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-propionylklorid istedenfor 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i trinn e).
MS m/e {%): 466 (M<+>, 5), 241 (12), 225 (100).
Eksempel 22
1- (3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropankarboksylsyre [4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-metyl-amidhydroklorid
a) 1- f3. 5- bis- triflubrmetvl- fenvl)- cvklopropankarboksvlsvre f4-( 2- klorfenvh- pvridin-3- vll- metvl- amid
Til en løsning av 88 mg (0,4 mmol) 4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-metyl-amin og 0,11 ml (0,6 mmol) N-etyldiisopropylamin i 4 ml diklormetan ble det satt en løsning av 174 mg (0,3 mmol) 1-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropankarboksylsyre- klorid i 1 ml diklormetan. Etter tilbakeløpskoking i 72 timer ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med vann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av resten (silicagel, etylacetatheksan 7:3) ga 132 mg (66%) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS m/e (%): 499 (M+H.100).
b) 1 -( 3, 5- bis- trifluormetvl- fenvD- cvklopropankarboksvlsyre | 4-( 2- klor- fenyl)- pyridin-3- vn- metvl- amidhvdroklorid
Til 125 mg 1-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropankarboksylsyre [4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-metyl-amid ble det satt 1,5 ml 3 N saltsyre i metanol.Etter inndamping av løsningen ble 3 ml eter tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 1 time ved 0°C. Filtrering ga 100 mg (75%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p..: 194-196°C.
Eksempel 23
2- (3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin^4-yM-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidhydroklorid (1:1,45)
a) 4-( 5- nitro- 2- pvridv0- morfolin
Til en løsning av 20 g (126 mmol) 2-klor-5-nitropyridin i 150 ml tetrahydrofuran ble
det satt dråpevis 27 ml (315 mmol) morfolin i løpet av 10 min.
Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet / vakuum og resten ble gjenoppløst i 200
ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 27,3 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff. Sm.p. 142-143X.
b) 2. 2- dimetyl- N-( 6- morfolin- 4- yl- pyridin- 3- yl)- propionamid Til en løsning av 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morfolin i 600 ml metanol
ble det satt 2,5 g 10 % av palladium på aktivert trekull. Reaksjonsblandingen ble hydrogenen (romtemperatur til ca. 45°C, 1 bar) inntil den teoretiske mengde av hydrogen var tatt opp (omtrent 3 timer). Katalysatoren ble filtrert fra og ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner av metanol. Filtratet ble inndampet / vakuum,
hvilket ga 22,6 g av en blårød olje som besto av ca. 95 % av det ønskede anilin-
derivat i henhold til analyse ved tynnsjiktkromatografi.
Dette råprodukt ble løst i en blanding av 240 ml tetrahydrofuran og 60 ml dietyleter. Etter avkjøling til 0°C ble 26 ml (189 mmol) trietylamin tilsatt i én porsjon. Omrøring fortsatte mens 23 g (189 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 10 min. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter bie løsningsmidlet fjernet / vakuum, og resten ble suspendert i 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 2<i>00 ml porsjoner av diklormetan, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Omkrystallisering av den faste resten fra etylacetat/heksan 1:8 ga 28,6
g (86%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 264 (M+H<+>, 100).
c) N- f4- Jod- 6- morfolin" 4- vl- pvridin- 3- vl)- 2. 2- dimetvl- propionamid
En løsning av 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yt-pyirdin-3-yl)-propionamid og 49 ml (324 mmol) N,N,N\N'-tetrametyletylendiamin under argon i 600 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris-bad til -78°C. Innen 1 time ble 202 ml (324 mmol) av en 1,6 N n-butyllitium-løsning i heksan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes opp til -35°C natten over. Etter avkjøling
igjen til -78°C ble 37 g (146 mmol) jod løst i 60 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Tørris-badet ble erstattet av et isbad, og en løsning av 90 g (363
mmol) natriumtiosulfat-pentahydrat i 250 ml vann ble tilsatt i løpet av 10 min når temperaturen i reaksjonsblandingen hadde nådd 0°C. Deretter ble 1000 ml dietyleter tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med 500 ml diklormetan, og de samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 15,6 g (37%) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje som krystalliserte ved henstand ved romtemperatur.
MS m/e (%): 389 (M<+>, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2. 2- dimetvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- propionamid En blanding av 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimetyl-propionamid, 35 ml toluen, 18 ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 312 mg (0,27
mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylboronsyre ble oppvarmet under argon ved 80°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble den vandige fasen skilt fra og vasket to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket med. 50 ml saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Rensning ved flash-kromatografi ga 3,23 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som
et hvitt skum.
MS m/e (%): 354 (M+H<+>, 100).
e) 6- Morfolin- 4- yl- 4- o- tolyl- pyridin- 3- ylamin
En suspensjon av 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolfn-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid i 80 ml 3 N saltsyreløsning og 5 ml 1-propanol ble oppvarmet til 90-95X natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med tre 20 ml porsjoner dietyleter og filtrert over celite. Filtratet ble fortynnet med 20 ml vann og ble regulert til pH 7-8 ved tilsetning av 28 % natriumhydroksyd-løsning under iskjøling. Produktet ble ekstrahert med fire 100 ml porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 2,31 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 269 (M<+>, 100).
f) Metyl-( 6- mofrolin- 4- yl- 4- o- tolyl- pvridin- 3- yl)- amin
En løsning av 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin i 17 ml
trimetylortoformiat og 3 dråper trifluoreddiksyre ble oppvarmet i 2 timer ved 130°C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket / vakuum i 30 min. Den
gjenværende olje ble løst i 5 ml tetrahydrofuran og ble tilsatt dråpevis under iskjøling til 630 mg (16,6 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, avkjølt til 0°C igjen og surgjort (pH 1-2) ved tilsetning av 28 % saltsyreløsning. Etter røring i 5 min ble 28 % natriumhydroksyd-løsning tilsatt for å nå pH 10. Løsningen ble filtrert gjennom celite, inndampet og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 1,56 g (66%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e(%): 283 (M+, 100).
q) 2-( 3. 5- bis- trifluormetvl- fenvh- N- metvl- N- f6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- Pvridin- 3- vh-isobutyramid
En løsning av 1,46 g (5,15 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin og 1,32 ml (7,73 mmol) N-etyldiisopropylamin i 15 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad og 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35-40°C i 3 timer,
avkjølt til romtemperatur igjen og ble rørt med 25 ml mettet natriumbikarbonat-tøsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 2,9 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 131-132X.
h) 2- f3. 5- bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- Pvridin- 3- vl)-isobutvramidhvdroklorid ( 1:1. 45)
Til en løsning av 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid i 50 ml dietyleter ble det under iskjøling satt 2,8 ml 3 N saltsyreløsning i dietyleter. Etter røring i 15 min ved 0°C
ble suspensjonen inndampet til tørrhet, gjenoppslemmet i 100 ml dietyleter, filtrert og tørket / vakuum, hvilket ga 2,82 g (89%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100), 588 (M+Na<+>, 11).
Eksempel 24
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-morfolin^-yl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramidhydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d).
MS m/e (%): 586 (M+h<T>, 100).
Eksempel 25
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-{6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som lys brun olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av 4-[2-(metylamino)etyl]-morfolin istedenfor morfolin i trinn a). Intet hydroklorid-sålt ble fremstilt.
MS m/e (%): 623 (M+H<+>, 100).
Eksempel 26
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som fargeløs olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av 2>-(1-piperazinyl)pyrimidin istedenfor morfolin i trinn a). Intet hydroklorid-salt ble fremstilt.
MS m/e (%): 643 (M+H<+>, 100).
Eksempel 27
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-morfolin^4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvitt pulver i sammenlignbare utbytter i
henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23, men trinn
f) ble utelatt og intet hydroklorid-salt ble fremstilt.
MS m/e (%): 552 (M+H<+>, 100).
Eksempel 28
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4,-(2-klor-fenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-metyl-isobutyramidhydroklorid (1:1)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene som er beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av piperidin istedenfor morfolin i trinn a) og ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d).
MS m/e (%): 583 (M<+>, 20), 296 (78), 255 (100).
Eksempel 29
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-dimetylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid
Tittelforbindelsen bie oppnådd som hvitt fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av dimetylamin-hydroklorid istedenfor morfolin i trinn a). Intet hydroklorid-salt ble fremstilt. Sm.p. 174-175°C.
MS m/e (%): 524 (M+H<+>, .100).
Eksempel 30
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-dimetylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvitt fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av dimetylamin-hydroklorid istedenfor morfolin i trinn a) og ved anvendelse av 2-klorfenylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d). Intet hydroklorid-salt ble fremstilt. Sm.p. 162-163°C.
MS m/e (%): 544 (M+H<+>, 100).
Eksempel 31
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
Til en løsning av 100 mg (0,173 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-f6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl;pyridin-3-yl]-isobutyramid (eksempel 14 g) og 7
mg (0,035 mmol) 1,8-bis(dimetylamino)naftalen i 1 ml 1,2-dikloretan ble det ved 0°C satt 26 mg (0,181 mmol) 1-kloretyl klorformiat. Etter oppvarmning av reaksjonsblandingen i 1 time ved 80°C ble løsningsmidlet fjernet / vakuum og
mellomproduktet ble renset ved flashkromatografi, gjenoppløst i 1 ml metanol og tilbakeløpskokt i 3 timer. Flashkromatografi ga 56 mg (57%) av tittelforbindelsen som hvitt skum.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Eksempel 32 2-(3I5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(4-hydroksy-4,-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H.
[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-metyl-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvitt skum i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av 4-hydroksypiperidin istedenfor morfolin i trinn a). Intet hydroklorid-salt ble fremstilt.
MS m/e (%): 580 (M+H<+>, 100).
Eksempel 33
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-metyl-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvitt skum i sammenlignbare utbytter i henhold
til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av N-metyletanolamin istedenfor morfolin i trinn a). Intet hydroklorid-salt ble fremstilt.
MS m/e (%): 554 (M+H<+>, 100).
Eksempel 34
{R)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvitt skum i sammenlignbare utbytter i henhold
til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av Eksempel 23 ved anvendelse av (R)-3-hydroksypyrrolidin istedenfor morfolin i trinn a). Intet hydroklorid-salt ble fremstilt.
MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100).
Eksempel 35
2-(3,5-bis-trifIuormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-
yl)- acetamid
Til en løsning av 300 mg (1,1 mmol) 3,5-bis(trifluormetyl)-fenyleddiksyre i 7 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 185 mg (1,14 mmol) 1,1'-karbonyl-diimidazol, og løsningen ble rørt i 30 min ved romtemperatur. Etter tilsetning av 283 mg (1 mmol) metyl-(6-mofrolin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-arnin (som beskrevet i trinn f) for fremstilling av Eksempel 23) ble reaksjonsblandingen oppvarmet over natten ved 90°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet / vakuum og resten ble gjenoppløst i 30 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 30 ml), saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 506 mg (94%) av tittelforbindelsen som et lyst brunt skum. MS m/e (%): 538 (M+H<+>, 100).
Eksempel 36
2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid
Til en løsning av 226 mg (1,15 mmol) 3,5-dimetoksy-fenyleddiksyre i 7 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 244 mg (1,5 mmol) 1,1'-karbonyl-diimidazol, og løsningen ble rørt i 30 min ved romtemperatur. Etter tilsetning av 283 mg (1 mmol) metyt-(6-mofrolin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yt)-amin (som beskrevet i trinn f) for fremstilling av Eksempel 23) ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 70°C i 7
timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet /" vakuum og
resten ble gjenoppløst i 30 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med
vann (2 x 30 ml), saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 347 mg (75%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 462 i (M+H<+>, 100).
Eksempel 37
2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- acetamid
Til en løsning av 266 mg (1,2 mmol) 3-fluor-5-trifluormetyl-fenyleddiksyre i 7 ml N.N-dimetylformamid ble det satt 195 mg (1,2 mmol) 1,1'-karbonyl-diimidazol, og løsningen ble rørt i 30 min ved romtemperatur. Etter tilsetning av 283 mg (1 mmol) metyl-(6-mofrolin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-amin (som beskrevet i trinn f) for fremstilling av Eksempel 23) ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 90°C i 6
timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet / vakuum, og resten ble gjenoppløst i 30 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 30 ml), saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 432 mg (88%) av tittelforbindelsen som et lysegult skum.
Eksempel 38
[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propyl]-[4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-metyl-amin-hydroklorid (1:3)
Til en blanding av 400 mg (0,60 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-2- metyl-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramidhydroklorid (1:2) (eksempel 16) og 50 ml diklormetan ble det satt 20 ml 1 N natriumhydroksyd-løsning. Etter rysting i 1 min ble den organiske fasen skilt fra og inndampet til tørrhet. Resten ble gjenoppløst i 5 ml tetrahydrofuran og 4 ml av en 1 M boran-tetrahydrofurankompleksløsning ble tilsatt. Etter oppvarmning ved 60°C i 3 dager ble 10 ml 3 N saltsyreløsning i dietyleter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med 10 ml 1 N natriumhydroksyd-løsning, tørket (natriumsulfat) og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 279 mg av en blekgul olje som ble omdannet til hydrokloridsaftet som beskrevet i trinn h) for fremstilling av Eksempel 23, hvilket ga 153 mg (37%) av tittelforbindelsen som blekgule krystaller.
MS m/e (%): 583 (M+H<+>, 100).
Eksempel 39
(3,5-bis-trif]uormetyl-benzyl)-metyl-(4-o-tolyl-pyridin-3-ylmetyl)-amin Litiumaluminiumhydrid (107 mg, 2,82 mmol, 3 ekv) ble oppslemmet i 7 ml tetrahydrofuran ved 0°C under argon. N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (eksempel 1, 425 mg, 0,94 mmol), løst i 4 ml tetrahydrofuran, ble langsomt tilsatt ved ~5°C. Blandingen ble rørt 5 min ved romtemperatur og 1 time under tilbakeløp.
Etylacetat (1 ml) ble tilsatt, blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og vandig mettet natriumsulfat-løsning ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble tørket (natriumsulfat), filtrert, konsentrert og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 93 mg (23%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
MS m/e (%): 439 (M+H\ 100).
, Eksempel 40
3- (3,5-bis-trif1uormetyl-benzyloksymetyl)-4-o-tolyl-pyridin
a) ( 4- o- Tolvl- pyridin- 3- vl)- metanol
Litiumaluminiumhydrid (439 mg, 11,6 mmol, 1 ekv) ble oppslemmet i 23 ml tetrahydrofuran ved 0°C under argon. 4-o-Tolyl-nikotinsyre-metylester (2,63 g,
11,6 mmol) løst i 12 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt ved ~5°C. Blandingen ble rørt 5 min ved romtemperatur og 1 time under tilbakeløp.
Etylacetat (1 ml) ble tilsatt, blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og vandig mettet natriumsulfat-iøsning ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble tørket (natriumsulfat), filtrert, konsentrert og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 0,77
g (33%) av tittelforbindelsen som en blekgul væske.
Utgangsmateriale (1,60 g, 61%) ble gjenvunnet.
MS m/e (%): 199 (M<+>, 3), 180 (100)
b) 3- f3. 5- bis- trifluormetvl- benzvloksvmetvl)- 4- o- tolvl- pvridin
Natriumhydrid (89,1 mg, 2,04 mmol, 1,1 ekv) ble vasket to ganger med n-heksan
under argon og oppslemmet i 1 ml dimetylformamid. (4-o-Tolyl-pyridin-3-yl)-metanol (370 mg, 1,86 mmol) løst i 4 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt 1 time ved romtemperatur. 3,5-bis(trifluormetyl)bénzylbromid (627 mg; 2,04 mmol, 1 ekv) løst i 2 ml dimetylformamid ble tilsatt, og blandingen ble rørt 2,5 timer ved romtemperatur.
Blandingen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert, konsentrert og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 196 mg (25%) av tittelforbindelsen som gul olje.
Utgangsmateriale (0,24 g, 65%) ble gjenvunnet.
MS m/e (%): 426 (M+H<+>, 100)
Eksempel 41
N-(3,5-bis-trifIuormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-naftalen-1-yi-nikotinamidhydroklorid (1:2)
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metylj6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 12) ved anvendelse av 1-naftylboronsyre istedenfor o-tolylboronsyre i trinn d) og ved anvendelse av N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-naftalen-1 -yl-nikotinamid istedenfor N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid i trinn e).
MS m/e (%): 587 (M+H \ 100).
Eksempel 42
{3,5-bis-trifIuormetyl-benzyl)-[4-(2-klor-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-ylmetyl]-metyl-amin; hydroklorid (1:3)
Til en løsning av 260 mg (0,455 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-4-(2-klor-fenyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-nikotinamid (Eksempel 13) i 6,3 ml tørr tetrahydrofuran ble det satt 2,73 ml (2,73 mmol) 1M boran løsning i tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 12,6 ml 3N hydrogenklorid-løsning i dietyleter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 40 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble 1N vandig natriumhydroksyd-løsning tilsatt. Ekstraksjon med etylacetat, tørking med natriumsulfat og konsentrasjon ble fulgt av flashkromatografi, hvilket ga 165 mg av en fargeløs olje. Til en løsning av oljen i 2 mi dietyleter ble dét satt 3 ml 3N hydrogenklorid-løsning i dietyleter. Etter røring av blandingen i 45 min. hadde et presipitat dannet seg, som ble oppsamlet ved filtrering. Tørking i vakuum ga 144 mg (47,5%) av tittelforbindelsen som et hvitt,
fast stoff. MS m/e (%): 557 (M+H 100).
Eksempel 43
4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester
a) 6- klor- N- metyl- 4- o- tolyl- nikotinamid
Til en løsning av 3,41 g (20,0 mmol) 6-klor-N-metyl-nikotinamid (Eksempel 12 trinn
a)) i 80 ml tetrahydrofuran 50 ml (50 mmol) ble en 1 M løsning av o-tolyl-magnesiumklorid i tetrahydrofuran satt dråpevis ved 0 °C. Etter ferdig tilsetning
fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1,5 timer. Blandingen ble igjen avkjølt til 0 °C, fulgt av dråpevis tilsetning av 5,7 ml (100
mmol) eddiksyre og en løsning av 5,1 g (22 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon i 18 ml tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og .ble rørt i 15 min. Tilsetning av 30 ml 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning ble fulgt av fortynning med 1 I etylacetat og 200 ml vann. Sjiktene ble adskilt, og det organiske sjiktet ble vasket med 4 250-ml porsjoner av 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning. De samlede vandige sjikt ble
ekstrahert med 3 500-ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning og tørket med natriumsulfat. Konsentrasjon ga 5,44 g av en brun-rød olje. Flashkolonnekromatografi ga 2,15 g (41,3%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
MS m/e (%): 260 (M +, 11), Sm.p. 91 - 93°C.
b) 4-( 5- metvlkarbamovl- 4- o- tolvl- pvridin- 2- vl)- piperazin- 1- karboksvlsvre- tert-butylester
En blanding av 8,31 g (31,9 mmol) 6-klor-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, 6,53 g (35,0 mmol) 1-tert-butoksykarbonylpiperazin, 16,7 ml (95,6 mmol) N-etyldiisopropylamin og en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin ble oppvarmet ved tilbakeløp over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen løst i diklormetan og vasket med to porsjoner av 0,1 N vandig saltsyre-løsning. Tørking med natriumsulfat og konsentrasjon ga 10,7 g råprodukt. Flashkolonnekromatografi ga 6,28 g (48,0%) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 411 (M+H *, 100).
c) 4-| 5- f ( 3. 5- bis- trifluormetyl- benzvl)- metyl- karbamoyl]- 4- o- tolvl- pvridin- 2- yl}-piperazin- 1- karboksvlsvre- tert- butvlester
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 12, trinn e)) ved anvendelse av 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karboksylsy re-tert-butylester istedenfor N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-o-tolyl-nikotinamid.
MS m/e (%): 637 (M+H <+>, 100).
Eksempel 44
(4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1 -yl)-eddiksyre-etylester
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff i sammenlignbart utbytte for trinn b) og 3% utbytte for trinn c)<*>i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43) ved anvendelse av 1-(etoksykarbonylmetyl)-piperazin istedenfor 1-tert-butoksykarbonylpiperazin i trinn b) og ved anvendelse av [4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-eddiksyre-etylester istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i trinn c).
MS m/e (%): 623 (M+H \ 100).
Eksempel 45
S^KS.S-bis-trifluormetyl-benzylJ-metyl-karbamoyll^-o-tolyl-SAS.e-tetrahydro-2H-[1,2<*>]bipyridinyl-4-karboksylsyre-etylester Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43) ved anvendelse av etyl-isonipecotat istedenfor 1-tert-butoksykarbonylpiperazin i trinn b) og ved anvendelse av 5'-metylkarbamoyM^o-tolyl-S^.S.e-tetrahydro^H-tl^^bipyridinyM-kariDoksylsyre-. etylester istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-. karboksylsyre-tert-butylester i trinn c).
MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
Eksempel 46
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-propyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-
nikotinamid
i
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43) ved anvendelse av 1-propyl-piperazin istedenfor 1-tert-butoksykarbonylpiperazin i trinn b) og ved anvendelse av N-metyl-6-(4-propyl-piperazin-1 -yl)-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -karboksylsyre-tert-butylester i trinn c).
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
. Eksempel 47
(RS)-6-[3-(Acetyl-metyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult fast stoff i sammenlignbare utbytter
i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43) ved anvendelse av (RS)-3-(acetyl-metyl-amino)-pyrrolidin istedenfor 1-tert-butoksykarbonylpiperazin i trinn b) og ved anvendelse av (RS)-6-[3-(acetyl-metyl-amino)-pyrrolidin-1 -yl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1 - karboksylsyre-tert-butylester i trinn c).
MS m/e (%): 593 (M+H <+>, 100).
Eksempel 48
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-[metyl-(2-morfoiin-4-yl-etyl)-amino]-4-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult fast stoff i sammenlignbare utbytter
i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-ylJ-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43) ved anvendelse av metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amin istedenfor 1-tert-butoksykarbonylpiperazin i trinn b) og ved anvendelse av N-metyl-6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i trinn c).
MS m/e (%): 595 (M+H +, 100).
Eksempel 49
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormet<y>l-benz<y>l)-met<y>l-karbamo<y>l]-4-o-tol<y>l-p<y>ridin-2-<y>l}-<p>i<p>erazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43) ved anvendelse av morfolin istedenfor 1- tert-butoksykarbonylpiperazin i trinn b) og ved anvendelse av N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2- yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i trinn c).
MS m/e (%): 538 (M+H<+>, 100).
Eksempel 50
N-{3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormety!-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43) ved anvendelse av tiomorfolin istedenfor 1-tert-butoksykarbonylpiperazin i trinn b) og ved anvendelse av N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor 4-(5-metylkarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester i trinn c).
MS m/e (%): 554 (M+H +, 100).
Eksempel 51
N-(3,5-bis-trifIuormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(1-okso-1X<4->tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid
Til en løsning av 1,24 g (2,24 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl^6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 50) i 25 ml metanol ble det satt 689 mg (1,12 mmol) Oxon® ved 0°C. Etter ferdig tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1,5 timer. Avbrudd med 5 ml 40% vandig natriumhydrogensulfittløsning ble etterfulgt av tilsetning av 6 ml 1N natriumhydroksyd-løsning for å regulere pH til 7-8. Blandingen ble fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 3 150-ml porsjoner av diklormetan. De samlede ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga 1,20 g råprodukt. Flashkromatografi ga 1,02 g (79,9%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 570 (M+H +, 100).
Eksempel 52
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(1,1 -diokso-1 ^6-tiomorfolin-4-yl)-N-mety W-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(1-okso-114-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 51) ved anvendelse av N-(3,5-bis-trifluonnetyl-benzyl)-N-metyl-6-(1-okso-H 4-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid istedenfor N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-tiomorfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid.
MS m/e {%): 586 (M+H <+>, 100).
Eksempel 53
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nikotinamid Til en løsning av 6,60 g (104 mmol) 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43) og 8,40 ml (207 mmol) metanol i 50 ml etylacetat ble 14,7 ml (207 mmol) acetylklorid satt dråpevis ved 0 °C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og behandlet med 1 N natriumhydroksyd-løsning. Sjiktet ble skilt fra og det vandige sjiktet ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga 5,36 g råprodukt. Flashkolonnekromatografi ga 4,86 g (87,4%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff.
MS m/e (%): 537 (M+H \ 100).
Eksempel 54
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
En blanding av 100 mg (0,186 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 53), 0,030 ml (0,42 mmol) 2-brom-etanol og 46 mg (0,33 mmol) kaliumkarbonat i 2 ml acetonitril ble rørt ved 45 °C i 70 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 10 ml 1 N natriumhydroksyd-løsning tilsatt. Ekstraksjon med 3 15-ml porsjoner av etylacetat, tørking med natriumsulfat og konsentrasjon ga 138 mg råproduktet. Flashkolonnekromatografi ga 85 mg (78,6%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 581 (M+H <+>, 100).
Eksempel 55
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-cyanometyl-piperazin-1-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-N-m (Eksempel 54) ved anvendelse av klor-acetonitril istedenfor 2-brom-etanol.
MS m/e (%): 576 (M+H<+>, 100).
Eksempel 56
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroksy-etoksy)-etyl]-piperazin-1-yl}-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid
En blanding av 400 mg (0,746 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 53), 0,18 ml (1,7 mmol) 2-(2-kloretoksy)-etanol og 0,189 g (1,35 mmol) kaliumkarbonat i 8 ml acetonitril ble rørt ved 85 °C i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 40 ml 1 N natriumhydroksyd-løsning tilsatt. Ekstraksjon med 3 60-ml porsjoner av diklormetan, tørking med natriumsulfat og konsentrasjon ga 528 mg råproduktet. Flashkolonnekromatografi ga 300 mg (64,4%) av tittelforbindelsen som et
lysebrunt, fast stoff.
MS m/e (%): 625 (M+H<+>, 100).
Eksempel 57
y
N-(3,5-bis-trifIuormetyI-benzyl)-N-metyl-6-(4-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid
En blanding av 200 mg (0,373 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 53), 66 mg (0,56 mmol) 3-(klormetyl)-l ,2,4-oksadiazol og 62 mg (0,45 mmol) kaliumkarbonat i 4 ml acetonitril ble rørt ved 45 X i 1 time og ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert med 3 30-ml porsjoner av diklormetan. Tørking med natriumsulfat og konsentrasjon ga 244 mg råproduktet. Flashkolonnekromatografi ga 80 mg (34,7%) av tittelforbindelsen som et rød-brunt fast stoff.
MS m/e (%): 619 (M+H +, 100).
Eksempel 58
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-[4-(5-okso-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)-piperazin-1 -yl]-4-o-tolyl-nikotinamid
En blanding av 800 mg (1,49 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 53), 296 mg (1,79 mmol) IM-karbometoksy-2-kloracetamidrazon og 0,52 ml (3,0 mmol) N-etyl-diisopropylamin i 14 ml acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml vann og ekstrahert med 3 50-ml porsjoner av diklormetan. De samlede ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Resten ble løst i 14 ml DMF og 0,29 ml (1,6 mmol) N-etyl-diisopropylamin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 140 °C natten over. Konsentrasjon og tørking i høyvakuum ga 1,09 g råprodukt. Flashkolonnekromatografi ga 820 mg (86,8%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff.
MS m/e (%): 634 (M+h<T>, 100).
Eksempel 59
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-formyl-piperazin-1-yl)-N-metyl-4-o -tolyl-nikotinamid
Til en blanding av 0,089 ml (1,1 mmol) N,N-dimetylformamid og 38 mg (0,56 mmol) imidazol 0,071 ml (0,56 mmol) trimetylklorsilan ble tilsatt dråpevis ved
romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og 0,10 g (0,19 mmol) N-
(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-1 -yl-4-o-tolyl-nikotinamid 'i
(Eksempel 53)ble tilsatt. Is-vannbadet ble fjernet og blandingen rørt natten over.
Reaksjonen ble stanset med en blanding av 2 ml 1 N vandig saltsyreløsning og 4 ml vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Flashkolonnekromatografi ga 81 mg (82%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 565 (M+H<+>, 100).
Eksempel 60
N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-_nikotinamid
a) N- metvl- 6- morfolin- 4- yl- 4- o- tolyl- nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i
henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Eksempel 43, trinn b) ved anvendelse av morfolin istedenfor 1 -tert-butoksykarbonylpiperazin.
MSm/e(%):311 (M+,63).
b) N- metvl- N- f2- metvl- naftalen- 1 - vlmetvl)- 6- morfolin^ 4- vl- 4- o- tolvl- nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbart utbytte i
henhold til metoden beskrevet ovenfor for fremstilling av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 12, trinn e)) ved anvendelse av 1-klormetyl-2-metylnaftalen istedenfor 3,5-bis-trifluormetyl-benzylbromid.
MS m/e (%): 466 (M+H <+>, 100).
Eksempel 61
N-metyl-6-morfolin-4-yl-N-naftalen-1-ylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved anvendelse av 1-klbrmetylnaftalen istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b). MS m/e (%): 452 (M+H<+>, 100).
Eksempel 62
N-(2-metoksy-naftalen-1-ylmetyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-
nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje i sammenlignbare
utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved anvendelse av toluen-4-sulfonsyre-2-metoksy-naftalen-1-ylmetylester istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 482 (M+H <+>, 100).
Eksempel 63
N-(2-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs viskøs olje i sammenlignbare
utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-mofrolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved anvendelse av 2-metoksy-benzylklorid istedenfor 1 -klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 432 (M+H<+>, 100).
Eksempel 64
N-(5-klor-2-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved anvendelse av 5-klor-2-metoksy-benzylklorid istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Eksempel 65
N-(2-klor-5-metoksy-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved anvendelse av 2-klor-5-metoksy-benzylbromid istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MSm/e(%):466(M+H<+>, 100).
Eksempel 66
N-metyl-6-morfolin-4-yl-N-pentafIuorfenylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved anvendelse av 2,3,4,5,6-pentafluor-benzylbromid istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 492 (M+H +, 100).
Eksempel 67
N-metyl-6-morfolin-4-yl-N-naftalen-2-ylmetyl-4-o-tolyl-nikotinamid Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved anvendelse av 2-klormetyl-naftalen istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn
b).
Eksempel 68
N-[2-metoksy-5-(5-tirfluormetyl-tetra^ 4-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff i sammenlignbare utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved anvendelse av toluen-4-sulfonsyre [2-metoksy-5-(5-trifluormetyl-tetrazol-1-yl)-fenylj-metylester istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 568 (M+H +, 100).
Eksempel 69
N-(1,4-dimetoksy-naftalen-2-ylmetyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som a fargeløs viskøs olje i sammenlignbare
utbytter i henhold til metodene beskrevet ovenfor for fremstilling av N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-mofrolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 60) ved ånvendelse av 2-klormetyl-1,4-dimetoksy-naftalen istedenfor 1-klormetyl-2-metylnaftalen i trinn b).
MS m/e (%): 512 (M+H +, 100).
Eksempel 70
5'-[(3,5-bis-triflu<l>ormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2^bipyridinyl-4-karboksylsyre
En blanding av 200 mg (0,33 mmol) S-KS.S-bis-trifluormetyl-benzyO-metyl-karbamoylj^^-tolyl-S^.S.e-tetrahydro^H-El^^bipyridinyW-karboksylsyre-etylester (Eksempel 45), 10 mMN vandig natriumhydroksyd-løsning og 10 ml metanol ble rørt ved romtemperatur natten over. Etter vasking med 2 porsjoner av etylacetat ble det vandige sjiktet surgjort til pH 4 med 1IM vandig saltsyreløsning. Ekstraksjon med diklormetan, tørking med natriumsulfat og flashkolonnekromatografi ga 81 mg (42%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS m/e (%): 580 (M+H<+>, 100).
Eksempel 71
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-[4-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-piperazin-1 -yl]-4-o-tolyl-nikotinamid
En blanding av 0,10 g (0,17 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-cyanometyl-piperazin-1-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid (Eksempel 55), 34 mg (0,52 mmol) natriumazid og 36 mg (0,26 mmol) trietylammoniumklorid i 1 ml 1-metyl-2-pyrrolidon ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 6 ml isvann tilsatt. Blandingen ble surgjort med 1N saltsyre løsning til pH 1-2 og ekstrahert med diklormetan. Tørking av de samlede ekstrakter med natriumsulfat, konsentrasjon og flashkolonnekromatografi ga 95 mg (88%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff.
MS m/e (%): 619 (M+H +, 100).
Eksempel 72
N-(6-benzylamino-4-o-tdlyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid
a) 2- benzvl- N5- metvl- 4- o- tolyl- pvridin- 2. 5- diamfn
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge metodene beskrevet ovenfor for
syntesen av metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin (Eksempel 23, trinn
<f>).
MS m/e (%): 304 (M+H<+>, 100).
b) Benzvl- f5- metvlamin^ 4- o- tolvl- pvridin- 2- vl)- karbaminsvre- benzvlester Til en løsning av 2,03 g (6,7 mmol) N2-benzyl-N5-metyl-4-o-tolyl-pyridin-2,5-diamin i 100 ml diklormetan og 40 ml N-etyldiisopropylamin ble det satt dråpevis ved 0°C en løsning av 2,1 ml (14,09 mmol) benzylklorformiat i 50 ml diklormetan. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann (2 x 50 ml), saltvann (50 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet.
Kromatografi av resten ga 2,36 g (80%) av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller. Sm.p. 110-112°C.
MS m/e (%): 438 (M+H<+>, 100).
c) Benzvl- f5- lf2- f3. 5- bis- trif1uormetvl- fenvl)- 2- metvl- propionvl1- metvl- amino)- 4- o-tolyl- pyridin- 2- yl)- karbaminsvre- benzvlester
Til en løsning av 1,075 g (2,5 mmol) benzyl-(5-metylamino-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-karbaminsyre-benzylester i 10 ml diklormetan og 1 ml N-etyldiisopropylamin ble det satt dråpevis ved 0"C en løsning av 1,15 g (3,5 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionsyreklorid i 2 ml diklormetan, og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen ble vasket med vann (20 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av resten ga 1,15 g (62%) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS m/e (%): 720 (M+H<+>, 100).
d) N-( 6- benzvlamino- 4- o- tolyl- pyridin- 3- yl)- 2-( 3. 5- bis- trifluormetyl- fenyl)- N- metvl-isobut<y>ramid
Til en løsning av 973 mg (1,35 mmol) benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionyl]-metyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-karbaminsyre-benzylester i 13 ml metanol og 1 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 40 mg 10% palladium på aktivert trekull og blandingen ble hydrogenert (romtemperatur, 1 bar) i 1 time. Filtrering av katalysatoren og inndampning av filtratet ga 795 mg (kvantitativt) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS m/e (%): 586 (M+H<+>, 100).
Eksempel 73
N-(6-amino-4-o^tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5--bis-trif]uormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid
En løsning av 750 mg (1,28 mmol) N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyMsobutyramid (Eksempel 73, trinn d) i 25 ml av en 5 N løsning av saltsyre i etanol ble inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i 30 ml metanol og hydrogenert i nærvær av 60 mg 10% palladium på aktivert trekull (romtemperatur, 10 bar) i 20 timer. Etter frafiltrering av katalysatoren og avdampning av løsningsmidlet ble resten oppløst i 30 ml etylacetat, vasket to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket (magnesiumsulfat). Inndampning av løsningen ga 514 mg (81%) av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller.
MS m/e (%): 496 (M+H<+>, 100).
Eksempel 74
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(dimetylamino-metylenamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyirdin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid (Eksempel 73) i 4 ml N,N-dimetylformamid ble det ved 0°C satt 11 mg (0,252 mmol) natriumhydrid som en 60% dispersjon i olje, og blandingen ble rørt i 30 min uten avkjøling. Deretter 28 jil (0,218 mmol) benzensulfonylklorid ble tilsatt ved 0°C og løsningen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann og ekstrahert med etylacetat (3x10 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 20 ml), saltvann (20 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Kromatografi av resten ga 51 mg (46%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 551 (M+H\ 100).
Eksempel 75
2^3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(6-metansulfonylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyUpyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid i(Eksempel 73) i 2 ml pyridin ble det satt 27 \ i\ (0,35 mmol) metansulfonylklorid, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Etter avdampning av løsningsmidlet ble resten løst i etylacetat, vasket to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, saltvann og tørket (magnesiumsulfat). Kromatografi av resten ga 24 mg (42%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 574 (M+H<+>, 100).
Eksempel 76
N-(6-benzensulfonylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-isobutyramid i 4 ml diklormetan og 85 ul N-etyldiisopropylamin ble tilsatt 56 ul (0,436 mmol) benzensulfonylklorid og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og tørket
(magnesiumsulfat). Kromatografi av resten ga 26 mg (28%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 634 (M-H+, 100).
L
Eksempel A <1>
Tabletter med den følgende sammensetning fremstilles på vanlig måte:
Eksempel B
Kapsler med den følgende sammensetning fremstilles:
Den aktive substans, laktose og maisstivelse blandes først i en mikser og deretter i en finhakkemaskin. Blandingen tilbakeføres til mikseren, talkumet blir satt til dette og blandet grundig. Blandingen fylles med maskin i hårdgelatinkapsler.
Eksempel C
Suppositorier med den følgende sammensetning fremstilles:
Suppositoriummassen smeltes i et glass- eller stålkar, blandets grundig og avkjøles til 45°C. Deretter blir den finpulveriserte aktive substans satt til dette og rørt inntil den er dispergert fullstendig. Blandingen blir hellet i suppositoriumformer av egnet størrelse, får avkjøles, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakket individuelt i vokspapir eller metallfolie.

Claims (9)

1. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel hvor R er hydrogen, Ci-C7-alkyl, d-Cy-alkoksy, halogen eller trifluormetyl; R<1> er hydrogen eller halogen; eller R og R1 kan til sammen være -CH=CH-CH=CH-; R2 og R2 er uavhengig av hverandre halogen, trifluormetyl, CrC7-alkoksy; R?" kan dertil være tetrazolyl substituert med trifluormetyl; eller R2 og R2 kan til sammen være -CH=CH-CH=CH-, eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra d-C7-alkyl eller CrC7-alkoksy; R<3> er hydrogen, d-C7-alkyl eller danner en C3-C7 -cykloalkylgruppe R<4> er hydrogen, -N(R<5>)2, -N(R<5>)(CH2)nOH, -N(R<5>)S(0)2- Ci-C7-alkyl, -N(R<5>)S(0)2-fenyl, -N=CH-N(R<5>)2, eller et cyklisk tertiært amin fra gruppen eller gruppen hvor er valgt blant piperazinyl, morfolinyl, tetrahydropyridyl, pyrrolidinyl, tiomomorfolinyl, 1-okso-tiomorfolinyl eller 1,1-diokso-tiomorfolinyl; R<5> er, uavhengig av hverandre, hydrogen, C3-6-cykloalkyl, benzyl eller C1-C7- alkyl; R<6> er hydrogen, hydroksy, d-d-alkyl, -(CH2)nCOO-C1-C7-alkyl, -N(R<5>)CO- d-Cy-alkyl, hydroksy-d-d-alkyl, cyano, -(CH2)nO{CH2)nOH, -CHO, tetrazolyl, pyrimidinyl. oksodiazolyl, oksodihydrotriazolyl, eventuelt bundet via en alkylengruppe, X er -C(0)N(R<5>)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R<5>)-, -N(R<5>)C(0)- eller -N(R<5>)(CH2)m-; n er 0 - 4; og m er 1 eller 2; med unntak av forbindelsen 4-fenyl-N-fenylmetyl-3-pyridinkarboksamid; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at X er -C(0)N[R<5>)- og R<5> er metyl, etyl eller cyklopropyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-klor-fenyl)-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-trifluormetyl-fenyl)-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-(2-fluor-fenyl)-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyJ)-N-metyl-4-(2-metoksy-fenyl)-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-fenyl-nikotinamid, N-{3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-etyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-cyklopropyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-[1-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3p5-di-fluorbenzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3i5-di-klorbenzyl)-N-metyl-4-o-tolyl"nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin nikotinamid, 2'-metyl-5-(4-metyl-piperazin-1-yl)-bifenyl-2-karboksylsyre-(3,5-bis-trifiuor-metyl-benzyl)-metyl-amid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-naftalen-1-yl-nikotinamid, (4^5-[(3,5-bis-trifIuormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyt]-4-o-totyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-yl)-eddiksyre-etylester, S^S.S-bis-trifluormetyl-benzylJ-metyl-karbamoylH-o-tolyl-S^.S.e-tetrahydro-2H-[1,2lbipyridinyl-4-karboksylsyre-etylester, N-(3,5-bis-trrfluorTrietyl-benzyl)^^ nikotinamid, (RS)-6-[3-(Acetyl-metyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N^ 4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-fS.S-bis-trifluormetyl-benzyO-N-metyl-e-tiomorfolin^yW-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-N-metyi-6-(1-okso-1l 4-tiomorfolin-4-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-triftuormetyl-benzyl)-6-{1,1 -diokso-116-tiomorfolin-4-yl)-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-1-yl]-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-cyanometyl-piperazin-1-yl)-N-metyi-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroksy-etoksy)-etyl]-piperazin-1-yl}-N-metyl-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N- metyl-6-(4-[1,2,4]oksadiazol-3- ylmetyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormet<y>l-benz<y>l)-N-met<y>l-6-[4-(5-oksc^,5-dihydro-1H-[l^^ltriazol-S-ylmetyO-piperazin-l-ylH-o-tolyl-nikotinamid, N-{3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-6-(4-formyl-piperazin-1-yl)-N-mety^ nikotinamid og N-metyl-N-(2-metyl-naftalen-1-ylmetyl)-6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl- nikotinamid.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at X er -N(R<5>)C(0)- og R<5> er hydrogen eller metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(315-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl-N-metyl-N^ 2-(3,5-bis-triftuormetyl-fenyl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fenyl)-6-morfolin-4-yl-pyirdin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-{6-[metyl-(2-morfolin-4-yl-etyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)^-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-{6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[4-(2-klor-fe^ isobutyramid, 2-(3,5-bis4rifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-piperazin-1-yM-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(4-hydroksy^ [l^jbipyridinyl-S-ylJ-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifIuormetyl-fenyl)-N-{6-[{2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-metyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[6-(3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormeytl-fenyl)-N-rnetyi-N-{6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid og [2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propyl]-[4-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyridin-3-yl]-metyl-amin.
6. Medikament, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1-5 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
7. Kjemisk forbindelse for behandling av sykdommer relatert til NK-1 reseptorantagonister, karakterisert ved at den har formelen I som definert i kravene 1-5.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1,karakterisert ved at den omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor R<1-> R<5>, R og n har de betydninger som er angitt ovenfor, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen R JL N*R> (R<2>)n py\<s> r5 kxl R* hvor R<1->R<5>, R og n har de betydninger som er gitt ovenfor, eller c) reduksjon av en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor definisjonen av substituenter er gitt ovenfor, eller d) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen /* 'n R a/V VII til en forbindelse med formelen hvor Z er Cl, Br, I eller -OS(0)2C6H4CH3 og definisjonen av ytterligere substituenter er gift ovenfor, eller e) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvor Z er Cl, Br, I eller -OS(0)2CeH4CH3 og definisjonen av de andre substituentene er gitt ovenfor, eller f) reduksjon av en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen r hvor definisjonen av substituenter er gitt ovenfor, eller h) modifisering av én eller flere substituenter R<1->R<6> eller R innenfor definisjonene som er angitt ovenfor, og om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser med formel I for behandling av sykdommer relatert til NK-1 reseptorantagonister.
NO20000885A 1999-02-24 2000-02-23 4-Fenyl-pyridin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdende slike derivater NO315554B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000885D0 NO20000885D0 (no) 2000-02-23
NO20000885L NO20000885L (no) 2000-08-25
NO315554B1 true NO315554B1 (no) 2003-09-22

Family

ID=26152908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000885A NO315554B1 (no) 1999-02-24 2000-02-23 4-Fenyl-pyridin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdende slike derivater

Country Status (55)

Country Link
US (2) US6297375B1 (no)
EP (2) EP1035115B1 (no)
JP (1) JP3399900B2 (no)
KR (1) KR100384904B1 (no)
CN (1) CN1142144C (no)
AR (2) AR029614A1 (no)
AT (2) ATE496032T1 (no)
AU (1) AU767048B2 (no)
BE (1) BE2015C057I2 (no)
BG (1) BG64554B1 (no)
BR (1) BRPI0000908B8 (no)
CA (1) CA2299139C (no)
CY (3) CY1111317T1 (no)
CZ (1) CZ300596B6 (no)
DE (3) DE60045564D1 (no)
DK (2) DK1394150T3 (no)
EA (1) EA003673B1 (no)
EG (1) EG23817A (no)
ES (3) ES2226622T3 (no)
FR (2) FR2790473B1 (no)
GB (1) GB2347422A (no)
GE (1) GEP20022676B (no)
GT (1) GT200000017A (no)
HK (1) HK1031223A1 (no)
HR (2) HRP20000097B1 (no)
HU (1) HU227629B1 (no)
IL (1) IL134654A (no)
IS (1) IS2116B (no)
IT (1) IT1320763B1 (no)
JO (1) JO2294B1 (no)
LT (1) LTC1035115I2 (no)
LU (1) LU92745I2 (no)
MA (1) MA26722A1 (no)
ME (1) ME00593B (no)
MY (2) MY147451A (no)
NL (1) NL300758I2 (no)
NO (1) NO315554B1 (no)
NZ (1) NZ502948A (no)
OA (1) OA11680A (no)
PA (1) PA8491101A1 (no)
PE (1) PE20001467A1 (no)
PL (1) PL217311B1 (no)
PT (2) PT1394150E (no)
RS (3) RS50194B (no)
SE (1) SE1035115T5 (no)
SG (1) SG91856A1 (no)
SI (1) SI1035115T1 (no)
SK (2) SK287912B6 (no)
SV (1) SV2002000024A (no)
TN (1) TNSN00032A1 (no)
TR (1) TR200000520A3 (no)
TW (1) TWI288746B (no)
UA (1) UA71547C2 (no)
UY (1) UY32314A (no)
ZA (1) ZA200000894B (no)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
WO2000050398A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
KR100602299B1 (ko) 2000-12-14 2006-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가 유화성 지질 매트릭스
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
ATE366248T1 (de) * 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
KR100599134B1 (ko) * 2001-04-23 2006-07-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 양성 전립선 비대증에 대한 ｎｋ-1 수용체 길항물질의 용도
PT2266558T (pt) * 2001-06-07 2017-07-21 Analgesic Neuropharmaceuticals Llc Tratamento da dor neuropática com o antagonista dos recetores de n-metil-d-aspartato (nmda) dextrometorfano
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
PL202691B1 (pl) * 2001-09-10 2009-07-31 Hoffmann La Roche Tiksotropowa oleista zaróbka, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
ATE443699T1 (de) * 2002-12-06 2009-10-15 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
CA2514037C (en) 2003-01-31 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1.lambda.6-thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-n-methyl-isobutyramide
NZ544244A (en) * 2003-07-03 2008-10-31 Hoffmann La Roche Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia
US7288658B2 (en) * 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
EP3042895A1 (en) 2003-07-30 2016-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CN1984891B (zh) * 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20060135636A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-22 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
ES2329827T3 (es) * 2005-02-22 2009-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas de nk1.
AU2006216566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
CN101146775B (zh) 2005-03-23 2012-07-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于呕吐的用作nk-i拮抗剂的代谢物
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
AU2006279810B2 (en) * 2005-08-11 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK1928886T3 (da) 2005-09-09 2011-07-11 Glaxosmithkline Llc Pyridin-derivater og deres anvendelse i behandlingen af psykotiske lidelser
EP1928427B1 (en) * 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
EP2404919B1 (en) 2005-11-08 2013-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic compound useful as a modulator of ATP-binding cassette transporters.
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
PL2007756T3 (pl) 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX364936B (es) * 2007-12-07 2019-05-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
PL2225230T3 (pl) 2007-12-07 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
EP2249650A4 (en) * 2008-02-19 2012-01-11 Glaxosmithkline Llc ANILINOPYRIDINE AS A FAK HEMMER
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CA2772168C (en) * 2009-08-27 2019-01-08 Glaxosmithkline Llc Anhydrate forms of a pyridine derivative
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
ES2623503T3 (es) 2009-11-18 2017-07-11 Helsinn Healthcare Sa Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
EP2747560A4 (en) * 2011-07-29 2015-02-25 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
US20140155419A1 (en) * 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
EP2759298B1 (en) 2011-10-18 2018-01-17 Helsinn Healthcare SA Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
MX357328B (es) 2011-11-08 2018-07-05 Vertex Pharma Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp.
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CA2930008A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
MX2016006118A (es) 2013-11-12 2016-07-21 Vertex Pharma Proceso para preparar composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr).
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10302602B2 (en) 2014-11-18 2019-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
CA3213864A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Dosing regimen of tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
WO2017044693A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3388423B1 (en) * 2015-12-07 2020-05-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nk1 receptor antagonist
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
CN108712913B (zh) 2015-12-22 2022-06-24 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
CN110730662A (zh) 2017-04-10 2020-01-24 才思治疗公司 用于治疗共核蛋白病的nk1-拮抗剂组合和方法
US11266633B2 (en) 2017-06-30 2022-03-08 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
BR112020015484A2 (pt) * 2018-09-28 2021-04-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. métodos para tratamento de um sujeito prestes a se envolver em uma atividade que implica em movimento indutor de enjoo e de um sujeito com enjoo de movimento ou pelo menos um sintoma de enjoo de movimento, composto, e, composição farmacêutica
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
WO2020132716A1 (en) * 2018-12-24 2020-07-02 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
CA3173697A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Mike TROWER An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
BR112022024208A2 (pt) 2020-06-02 2022-12-20 Nerre Therapeutics Ltd Antagonistas do receptor de neurocinina (nk)-1 para uso no tratamento de condições de fibrose pulmonar promovidas por lesão mecânica aos pulmões
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SG52217A1 (en) * 1993-12-29 1998-09-28 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10501228A (ja) 1994-06-06 1998-02-03 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69628484T2 (de) * 1995-03-24 2004-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
UA49006C2 (uk) 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida

Also Published As

Publication number Publication date
CA2299139C (en) 2011-03-29
PT1035115E (pt) 2005-01-31
CN1142144C (zh) 2004-03-17
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
SG91856A1 (en) 2002-10-15
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
NZ502948A (en) 2001-09-28
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
UY32314A (es) 2010-02-26
US6297375B1 (en) 2001-10-02
JO2294B1 (en) 2005-09-12
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
AU767048B2 (en) 2003-10-30
RS20080562A (en) 2009-09-08
PT1394150E (pt) 2011-02-17
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
MEP5709A (en) 2011-12-20
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
PL338598A1 (en) 2000-08-28
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
IS2116B (is) 2006-06-15
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (en) 2015-08-31
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
YU9500A (sh) 2002-11-15
SV2002000024A (es) 2002-01-23
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
AR062949A2 (es) 2008-12-17
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
AR029614A1 (es) 2003-07-10
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
NL300758I1 (no) 2015-12-22
EP1394150A1 (en) 2004-03-03
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
BG104187A (en) 2000-11-30
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
EG23817A (en) 2007-09-19
RS50194B (sr) 2009-05-06
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
ZA200000894B (en) 2000-08-24
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
ME00593B (me) 2015-08-31
IS5381A (is) 2000-08-25
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
US6479483B2 (en) 2002-11-12
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
GT200000017A (es) 2001-08-15
MY123648A (en) 2006-05-31
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
OA11680A (fr) 2005-01-12
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
GEP20022676B (en) 2002-04-25
BR0000908A (pt) 2000-09-12
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
MY147451A (en) 2012-12-14
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
NO20000885L (no) 2000-08-25
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
CN1270959A (zh) 2000-10-25
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
IL134654A (en) 2011-03-31
BE2015C057I2 (no) 2019-03-06
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
NL300758I2 (no) 2015-12-22
AU1946800A (en) 2000-08-31
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
TWI288746B (en) 2007-10-21
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
GB2347422A (en) 2000-09-06
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
IL134654A0 (en) 2001-04-30
HU227629B1 (en) 2011-10-28
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
DE60014216D1 (de) 2004-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315554B1 (no) 4-Fenyl-pyridin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdende slike derivater
JP4068305B2 (ja) ３−フェニルピリジン誘導体、およびそのｎｋ−１受容体拮抗薬としての用途
JP4118673B2 (ja) ニューロキニン１受容体アンタゴニストとしての４−フェニル−ピリジン誘導体
WO2002006236A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU7178700A (en) 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4 -yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
AU2001270619B2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
MXPA01008511A (es) Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1)
AU2001270619A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired