PL217311B1 - Nowe pochodne 4-fenylopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych 4-fenylopirydyny - Google Patents

Nowe pochodne 4-fenylopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych 4-fenylopirydyny

Info

Publication number
PL217311B1
PL217311B1 PL338598A PL33859800A PL217311B1 PL 217311 B1 PL217311 B1 PL 217311B1 PL 338598 A PL338598 A PL 338598A PL 33859800 A PL33859800 A PL 33859800A PL 217311 B1 PL217311 B1 PL 217311B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bis
acid
methylamide
trifluoromethylbenzyl
tolyl
Prior art date
Application number
PL338598A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338598A1 (en
Inventor
Michael Bös
Quirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL338598A1 publication Critical patent/PL338598A1/xx
Publication of PL217311B1 publication Critical patent/PL217311B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-fenylopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych 4-fenylopirydyny do wytwarzania środka farmaceutycznego.
Neuropeptydowy receptor substancji P (NK-1) jest bardzo rozpowszechniony w układzie nerwowym ssaka (zwłaszcza w mózgu i w zwojach rdzeniowych), w układzie krążenia i w tkankach obwodowych (zwłaszcza w dwunastnicy i jelicie czczym) oraz odgrywa rolę w regulowaniu szeregu różnych procesów biologicznych.
Ośrodkowe i obwodowe działania ssaczej, tachykininowej substancji P skojarzono z wieloma stanami zapalnymi, takimi jak migrena, reumatoidalne zapalenie stawów, astma i choroba zapalna jelit, a także z pośredniczeniem w odruchu wymiotnym oraz z modulacją zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak choroba Parkinsona (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), niepokój (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) i depresja (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Potwierdzenie użyteczności antagonistów receptora tachykininy w przypadku bólu, bólu głowy, zwłaszcza migreny, choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, osłabienia efektu wycofywania morfiny, zmian sercowo-naczyniowych, obrzęku, takiego jak obrzęk spowodowany urazem cieplnym, przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astmy/nadwrażliwości oskrzeli i innych chorób układu oddechowego, obejmujących alergiczny nieżyt nosa, chorób zapalnych jelit, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, uszkodzenia oka i chorób zapalnych oka, można znaleźć w przeglądzie Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Ponadto ujawniono antagonistów receptora neurokininy 1 użytecznych w leczeniu szeregu zaburzeń fizjologicznych związanych z nadmiarem lub brakiem równowagi tachykininy, zwłaszcza substancji P. Do Przykładowych stanów, w których odgrywa rolę substancja P, należą zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak niepokój, depresja i psychoza (WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798).
Antagoniści receptora neurokininy-1 są ponadto użyteczni w leczeniu kinetozy i wymiotów wywoływanych leczeniem.
Ponadto w The New England Journal of Medicine, 340, nr 3, 190-195, 1999, opisano zmniejszanie wywoływanych cisplatyną wymiotów, przez selektywnego antagonistę receptora neurokininy-1.
Ponadto w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5972938 opisano sposób leczenia zaburzenia psychoimmunologicznego lub psychosomatycznego, przez podawanie antagonisty receptora tachykininy, np. antagonisty receptora NK-1.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze 1
w którym R oznacza atom wodoru, (C1-4)-alkil, (C1-4)-alkoksyl, atom chlorowca lub trifluorometyl; 1 1 2 2'
R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca; albo R i R1 mogą razem oznaczać -CH=CH-CH=CH-; R2 i R2' 2 2' niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub (C1-4)-alkoksyl; albo R2 i R2' mogą razem oznaczać grupę -CH=CH-CH=CH-, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami 3 wybranymi spośród (C1-4)-alkilu i (C1-4)-alkoksylu; R3 oznacza atom wodoru, (C1-4)-alkil lub tworzy (C3-6)
-cykloalkil; R4 oznacza atom wodoru, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-(C1-4)-alkil, -N(R5)S(O)25
-fenyl, -N=CH-N(R5)2 albo ugrupowanie cyklicznej trzeciorzędowej aminy o wzorze 2
PL 217 311 B1 lub grupę o wzorze 3
w którym
jest wybrany z grupy obejmującej piperazyn-1-yl, morfolin-4-yl, pirolidyn-1-yl, tiomorfolin-4-yl, pipery5 dyn-1-yl; R5 oznacza niezależnie w każdym przypadku atom wodoru, C3-6-cykloalkil, benzyl lub (C1-4)-alkil; R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę cyjanową, (C1-4)-alkil, -(CH2)nCOO-(C1-4)-alkil,
-N(R5)CO-(C1-4)-alkil, hydroksy-(C1-4)-alkil, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO albo pirymidynyl, oksadiazolil, 5 triazolil lub tetrazolil, ewentualnie połączoną poprzez grupę alkilenową; X oznacza -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- lub -N(R5)(CH2)m-; n oznacza 0 - 4; a m oznacza 1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami;
z wyjątkiem 4-fenylo-N-fenylometylo-3-pirydynokarboksyamidu oraz N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których X oznacza -C(O)N(R5)-, gdzie R5 oznacza metyl, etyl lub cyklopropyl.
Korzystną pochodną stanowi
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-chlorofenylo)nikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-trifluorometylofenylo)nikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-fluorofenylo)nikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-metoksyfenylo)nikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-fenylonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-etyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-cyklopropyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego, N-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-naftalen-1-ylonikotynowego, ester etylowy kwasu (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyn-1-ylo)octowego, ester etylowy kwasu 5'-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'] bipirydynylo-4-karboksylowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-propylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego, (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[3-(acetylometyloamino)pirolidyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(1-okso-1X4-tiomorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(1,1-diokso-1X6-tiomorfolin-4-ylo)-4-otolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]-o-tolilonikotynowego
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-4-otolilonikotynowego,
PL 217 311 B1
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-{4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]piperazyn-1-ylo}-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-[1,2,4]oksadiazol-3-iloometylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(5-okso-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilometylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-formylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego
N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego. 55
Korzystna jest pochodna, w której X oznacza -N(R5)C(O)-, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl.
Korzystniej pochodną stanowi
N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-[4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-[4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego, N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego, N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)octowego, 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)propionamid,
N-[4-(2-chlorofenylo)-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-{6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-[6-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-[4-(2-chlorofenylo)-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-(6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-(4-hydroksy-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-5'-ylo)-N-metyloamid kwasu
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-{6-[(2-hydroksyetylo)metyloamino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego, (R)-N-[6-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)octowego.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze 1, zdefiniowanych powyżej, polegającego na tym, że
a) związek o ogólnym wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5 z wytwo1 5 2' rzeniem związku o ogólnym wzorze 6, przy czym R1-R5, R2', R i n mają wyżej podane znaczenie, albo
b) związek o ogólnym wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 8 z wytwo1 5 2' rzeniem związku o ogólnym wzorze 9, przy czym R1-R5, R2', R i n mają wyżej podane znaczenie, albo
c) redukuje się związek o ogólnym wzorze 9 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 10, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
d) związek o ogólnym wzorze 11 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 12 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 9, w którym z oznacza Cl, Br, I lub OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
PL 217 311 B1
e) związek o ogólnym wzorze 13 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 12 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 14, w którym Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
f) redukuje się związek o ogólnym wzorze 6 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 15, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, oraz w razie potrzeby przeprowadza się otrzymany związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 4-fenylopirydyny zdefiniowaną powyżej.
Korzystnie ten środek jest przeznaczony do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej stany zapalne, w tym migrenę, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę i chorobę zapalną jelit, jak również choroby z pośredniczeniem w odruchu wymiotnym oraz z modulacją zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chorobę Parkinsona, niepokój, ból, ból głowy, zwłaszcza migrenę, chorobę Alzheimera, stwardnienie rozsiane, osłabienie efektu wycofywania morfiny, zmiany sercowo-naczyniowe, obrzęk, taki jak obrzęk spowodowany urazem cieplnym, przewlekłe choroby zapalne, astmę/nadwrażliwość oskrzeli i inne choroby układu oddechowego, obejmujące alergiczny nieżyt nosa, choroby zapalne jelit, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, uszkodzenie oka i choroby zapalne oka, kinetozę, wymioty wywoływane leczeniem, oraz zaburzenia psychoimmunologiczne lub psychosomatyczne.
Wynalazek dotyczy również zastosowania nowych pochodnych 4-fenylopirydyny zdefiniowanych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego związek o ogólnym wzorze 1, do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej stany zapalne, w tym migrenę, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę i chorobę zapalną jelit, jak również choroby z pośredniczeniem w odruchu wymiotnym oraz z modulacją zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chorobę Parkinsona, niepokój, ból, ból głowy, zwłaszcza migrenę, chorobę Alzheimera, stwardnienie rozsiane, osłabienie efektu wycofywania morfiny, zmiany sercowo-naczyniowe, obrzęk, taki jak obrzęk spowodowany urazem cieplnym, przewlekłe choroby zapalne, astmę/nadwrażliwość oskrzeli i inne choroby układu oddechowego, obejmujące alergiczny nieżyt nosa, choroby zapalne jelit, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, uszkodzenie oka i choroby zapalne oka, kinetozę, wymioty wywoływane leczeniem, oraz zaburzenia psychoimmunologiczne lub psychosomatyczne.
Nowe pochodne 4-fenylopirydyny odznaczają się cennymi właściwościami terapeutycznymi. Nieoczekiwanie stwierdzono, że te związki są antagonistami receptora neurokininy 1 (NK-1 substancji P). Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem należącym do grupy peptydów tachykininowych, które zostały tak nazwane z uwagi na ich natychmiastowe działanie skurczowe na pozanaczyniową tkankę mięśni gładkich. Receptor substancji P należy do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G.
Związki o wzorze 1 nadają się zwłaszcza do stosowania w leczeniu lub profilaktyki chorób i zaburzeń wyżej opisanego rodzaju, albo do wytwarzania odpowiednich środków farmaceutycznych.
Do najkorzystniejszych zastosowań związków według wynalazku należą te, które dotyczą zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. leczenia lub profilaktyki pewnych zaburzeń depresyjnych lub wymiotów, przez podawanie antagonistów receptora NK-1. Epizod dużej depresji określa się jako okres trwający co najmniej 2 tygodnie, w ciągu którego przez większość dnia lub prawie przez cały dzień występuje nastrój przygnębienia albo zanik zainteresowania lub doznawania przyjemności, bądź też zanik prawie całkowitej aktywności.
Poniższe definicje ogólnych określeń stosowanych w opisie obowiązują bez względu na to, czy dane określenie pojawia się samodzielnie, czy też w połączeniu. Stosowane tu określenie „C1-4 alkil” oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-4 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl itp.
Określenie „C1-4 alkoksyl” oznacza grupę, obejmującą grupę alkilową o wyżej podanym znaczeniu, przyłączoną poprzez atom tlenu.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, jodu, fluoru lub bromu.
Określenie „cykloalkil” oznacza nasyconą grupę karbocykliczną, zawierającą 3-6 atomów węgla.
Określenie „cykliczna amina trzeciorzędowa oznacza np. pirol-1-il, imidazol-1-yl, piperydyn-1-yl, piperazyn-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, 1-okso-tiomorfolin-4-yl lub 1,1-diokso-tiomorfolin-4-yl.
PL 217 311 B1
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp.
5
Do przykładowych korzystnych związków należą te, w których X oznacza -C(O)N(R5)-, gdzie 5
R5 oznacza metyl, etyl lub cyklopropyl, np. następujące związki:
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-chlorofenylo)nikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-trifluorometylofenylo)nikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-fluorofenylo)nikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-metoksyfenylo)nikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-fenylonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-etyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-cyklopropyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego,
N-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-naftalen-1-ylonikotynowego, ester etylowy kwasu (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyn-1-ylo)octowego, ester etylowy kwasu 5'-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo)-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1, 2']bipirydynylo-4-karboksylowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-propylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego, (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[3-(acetylometyloamino)pirolidyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[metylo(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(1 -okso-1 X4-tiomorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(1,1-diokso-1X6-tiomorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-{4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]piperazyn-1-ylo}-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-[1,2,4]oksadiazol-3-ilometylopipera zyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(5-okso-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilometylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego,
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-formylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego i
N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego.
Ponadto korzystne są związki, w których X oznacza -N(R5)-CO-, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub metyl.
Do takich związków przykładowo należą:
N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
PL 217 311 B1
N-[4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-[4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)octowego,
N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)propionowego,
N-[4-(2-chlorofenylo)-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-{6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-0-tolilopirydyn-3-ylo}amid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-[6-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-4-o-to-lilopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo) izomasłowego,
N-[4-(2-chlorofenylo)-6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-(6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-(4-hydroksy-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipirydyn-5'-ylo)-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
N-{6-[(2-hydroksyetylo)metyloamino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego, (R) N-[6-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu-2-(3,5-bis-trifluor ometylofenylo)izomasłowego,
N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)octowego i
[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropylo]-[4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]metyloamina.
Nowe pochodne 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać sposobami analogicznymi do znanych sposobów, np. sposobami opisanymi poniżej, polegającymi na tym, że
a) związek o ogólnym wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5 z wytwo1 5, 2' rzeniem związku o ogólnym wzorze 6, przy czym R1-R5, R2', R i n mają wyżej podane znaczenie, albo
b) związek o ogólnym wzorze 7 poddaje się reakcji, ze związkiem o ogólnym wzorze 8 z wytwo1 5 2' rzeniem związku o ogólnym wzorze 9, przy czym R1-R5, R2', R i n mają wyżej podane znaczenie, albo
c) redukuje się związek o ogólnym wzorze 9 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 10, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
d) związek o ogólnym wzorze 11 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 12 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 9, w którym Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
e) związek o ogólnym wzorze 13 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 12 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 14, w którym Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
f) redukuje się związek o ogólnym wzorze 6 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 15, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie oraz w razie potrzeby przeprowadza się otrzymany związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Można modyfikować jeden lub większą liczbę podstawników R1 - R6 i R w ramach wyżej podanych definicji, oraz
Zgodnie z wariantem a) sposobu, DIPEA (N-etylodiizopropyloaminę) dodaje się do mieszaniny związku o wzorze 4, np. metylo-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]aminy, i związku o wzorze 5, np. chlorku 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu w dichlorometanie i mieszaninę miesza się w temperaturze 35-40°C. Wytworzony związek o wzorze 6 wyodrębnia się po oczyszczeniu z dobrą i wydajnością.
Wariant b) sposobu polega na reakcji związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8 z wytworzeniem związku o wzorze 9. Reakcję prowadzi się w znany sposób, np. w rozpuszczalniku, takim jak
PL 217 311 B1 mieszanina toluenu i trietyloaminy. Mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 1 godzinę.
Zgodnie z wariantem c) sposobu związek o wzorze 9 redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze 10. Reakcję tę prowadzi się z użyciem środka redukującego, takiego jak LiAlH4 lub BH3 THF, w znany sposób.
Wariant d) sposobu polega na reakcji związku o wzorze 11 ze związkiem o wzorze 12 z wytworzeniem związku o wzorze 9. Reakcję tę prowadzi się przez odprotonowanie związku o wzorze 11 za pomocą KHMDS (heksametylodisilazydku potasu), a następnie dodanie związku o wzorze 12. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Zgodnie z wariantem e) sposobu wytwarza się związek o wzorze 14. Reakcję tę prowadzi się przez odprotonowanie związku o wzorze 13 za pomocą NaH, a następnie dodanie związku o wzorze 12. Reakcję tę prowadzi się w znany sposób.
Kolejny sposób wytwarzania związku o wzorze 1 przedstawia wariant f) sposobu. Związek o wzorze 6 redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze 15 w znany sposób, np. za pomocą LiAlH4 lub BH3THF.
Sole wytwarza się w temperaturze pokojowej sposobami dobrze znanymi fachowcom. Dotyczy to nie tylko soli z kwasami nieorganicznymi, ale również soli z kwasami organicznymi. Przykładowo można wymienić chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, cytryniany, octany, maleiniany, bursztyniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany itp.
Poniższe schematy 1-8 przedstawiają bardziej szczegółowo sposoby wytwarzania związków o wzorze 1. Związki wyjściowe o wzorach 8, 16, 19, 25, 26, 34, 40, 43, 44 i 45 są znane i można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom.
Na schematach zastosowano następujące skróty:
PivCl chlorek piwaloilu
THF tetrahydrofuran
TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiamina
DIPEA N-etylodiizopropyloamina
KHMDS heksametylodisilazydek potasu
Na schemacie 1 podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Na schemacie 2 podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Na schemacie 3 Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Na schemacie 4 podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Na schemacie 5 Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Na schemacie 6 Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Na schemacie 7 podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Na schemacie 8 podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Jak to zaznaczono wyżej, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Stwierdzono, że związki według wynalazku są antagonistami receptora neurokininy 1 (NK-1, substancji P).
Związki zbadano w testach opisanych poniżej.
Powinowactwo badanych związków względem receptora NK1 oceniano w odniesieniu do ludzkich receptorów NK1 w komórkach CHO zakażonych ludzkim receptorem NK1 (z użyciem układu eks3 presji opartego na wirusie Semliki) i znakowanych promieniotwórczo [3H]-substancją P (ostateczne stężenie 0,6 nM). Testy wiązania wykonywano w buforze HEPES (50 mM, pH 7,4) zawierającym BSA (0,04%), leupeptynę (8 gg/ml), MnCl2 (3 mM) i fosforamidon (2 μΜ). Testy wiązania wykonywano z użyciem 250 μΐ zawiesiny błon (1,25 x 105 komórek/probówkę), 0,125 μΐ buforu dla środka wypierającego i 125 gl [3H] - substancji P. Krzywe wypierania wyznaczano w oparciu o wyniki dla co najmniej siedmiu wartości stężenia związku. Probówki inkubowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym zawartość probówki szybko sączono pod próżnią przez filtry GF/C wstępnie moczone przez 60 minut w PEI (0,3%), z przemywaniem filtrów 2 x 2 ml buforu HEPES (50 mM, pH 7,4). Radioaktywność zachowaną na filtrach oznaczano licznikiem scyntylacyjnym. Wszystkie testy wykonywano w 3 powtórzeniach, w co najmniej dwóch odrębnych doświadczeniach.
PL 217 311 B1
Powinowactwo względem receptora NK-1, oznaczone jako pKi, w przypadku korzystnych związków wynosi 8,00-9,80. Do takich związków przykładowo należą:
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-chlorofenylo)nikotynowego 8,20
N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego 8,47
N-metylo-N-{6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego 8,70
N-metylo-N-(6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilopirydynylo)amid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo) izomasłowego 9,00
N-(3,5-bis-trifluorometylobenzyno)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(5-okso-4,5-dihydro-1 H-[1,2,4]-triazol-3-ilometylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego 9,54
Związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne z kwasami można stosować jako środki farmaceutyczne, np. w postaci odpowiednich preparatów. Środki farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Jednakże można je również podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie użyteczne sole addycyjne z kwasami można formułować z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi zaróbkami z wytworzeniem tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy i jego sole itp. można stosować jako takie zaróbki, np. do wytwarzania tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych.
Do odpowiednich zaróbek w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych należą np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.
Do odpowiednich zaróbek w celu wytwarzania roztworów i syropów należą np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp.
Do odpowiednich zaróbek w przypadku roztworów do iniekcji należą np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp.
Do odpowiednich zaróbek w przypadku czopków należą np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.
Ponadto środki farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące i przeciwutleniacze. Mogą one także zawierać inne substancje wartościowe terapeutycznie.
Dawka może zmieniać się w szerokich granicach i będzie oczywiście dostosowana do określonych wymagań w każdym konkretnym przypadku. Zwykle w przypadku podawania doustnego powinna wystarczyć dzienna dawka wynosząca od około 10 do około 1000 mg związku o ogólnym wzorze 1 na osobę, choć w razie potrzeby można przekroczyć podaną górną granicę.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu. Wszystkie wartości temperatury podano w °C.
P r z y k ł a d 1
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego
a) 4-o-Tolilonikotynian metylu
Mieszaninę 1,2 g (6,9 mmola) 4-chloronikotynianu metylu, 20 ml dimetoksyetanu, 6,4 ml 2 N roztworu węglanu sodu, 0,4 g (0,34 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 1,4 g (10,3 mmola) kwasu o-toliloboronowego ogrzewano w atmosferze argonu w 80°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej fazę wodną oddzielono i przemyto 2 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono (siarczanem sodu), odparowano i wysuszono pod próżnią. Surowy olej poddano chromatografii kolumnowej i otrzymano 1,5 g (97%) związku tytułowego w postaci oleju, który skrystalizował przy przechowywaniu w 0°C.
MS m/e (%): 227 (M+, 15).
PL 217 311 B1
b) Kwas 4-otolilonikotynowy
Roztwór 1,13 g (5,0 mmola) 4-o-toliloonikotynianu metylu w 15 ml etanolu i 12 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Wartość pH doprowadzono do 5 i mieszaninę wyekstrahowano 2 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem sodu) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1 g (94%) związku tytułowego w postaci białawych kryształów.
T.t. 201-202°C.
c) N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego
Roztwór 1 g (4,6 mmola) kwasu 4-o-tolilonikotynowego w 10 ml dichlorometanu i 2 kroplach
Ν,Ν-dimetyloformamidu mieszano z 1 ml (14 mmoli) chlorku tionylu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość roztworzono w 10 ml toluenu i 2 ml trietyloaminy.
Po dodaniu 1,3 g (5,1 mmola) 3,5-bis-trifluorobenzylometyloaminy mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym wyekstrahowano 2 razy octanem etylu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem sodu) i odparowano. Surowy olej poddano chromatografii kolumnowej i otrzymano 1,4 g (67%) związku tytułowego w postaci oleju.
MS m/e (%): 452 (M+, 5).
P r z y k ł a d 2
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-chlorofenylo)nikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, z użyciem kwasu o-chlorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie a).
MS m/e (%): 471 (M+, 3).
P r z y k ł a d 3
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-trifluorometylofenylo)nikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, z użyciem kwasu o-trifluorometylofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie a).
MS m/e (%): 506 (M+, 15).
P r z y k ł a d 4
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-fluorofenylo)nikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, z użyciem kwasu o-fluorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie a).
MS m/e (%): 456 (M+, 30).
P r z y k ł a d 5
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-metoksyfenylo)nikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, z użyciem kwasu o-metoksyfenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie a).
MS m/e (%): 469 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 6
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-fenylonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, z użyciem kwasu fenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie a).
MS m/e (%): 438 (M+, 60).
P r z y k ł a d 7
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-etyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, z użyciem 3,5-bis-trifluorobenzyloetyloaminy zamiast 3,5-bis-trifluorobenzylometyloaminy w etapie c).
MS m/e (%): 465 (M-H-, 3).
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-cyklopropyloamidu kwasu 4-o-tolilonikotynowego (1:0,8)
PL 217 311 B1
a) N-(3,5-Bis-trifluorometylobenylo)-N-cyklopropyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego
Roztwór 106 mg (0,5 mmola) kwasu 4-o-tolilonikotynowego w 5 ml dichlorometanu i 2 kroplach
Ν,Ν-dimetyloformamidu mieszano z 0,1 ml (1,4 mmola) chlorku tionylu przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość roztworzono w 5 ml dichlorometanu i 0,3 ml trietyloaminy. Po dodaniu 155 mg (0,55 mmola) (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)cyklopropyloaminy mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i przemyto 2 razy wodą. Warstwę organiczną wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Surowy olej poddano chromatografii kolumnowej i otrzymano 140 mg (58%) związku tytułowego w postaci oleju.
MS m/e (%): 479 (M+, 100).
b) Chlorowodorek N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-cyklopropyloamidu kwasu 4-o-tolilonikotynowego (1:0,8)
Do roztworu 140 mg N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-cyklopropyloamidu kwasu 4-o-tolilonikotynowego w 1 ml eteru dietylowego dodano 3 krople 3N roztworu kwasu chlorowodorowego w metanolu. Po mieszaniu przez 15 minut w 0°C, mieszaninę odparowano do sucha i otrzymano 100 mg (41%) związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t. 174-178°C.
MS m/e (%): 479 (M+, 100).
P r z y k ł a d 9
N-[1-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)etylo]-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 1, z użyciem 2-(3,5-bis-trifluorofenylo)etylometyloaminy zamiast 3,5-bistrifluorobenzylometyloaminy w etapie c).
MS m/e (%): 467 (M+ H+, 100).
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego (1:2)
a) N-Metyloamid kwasu 6-chloronikotynowego
Do 50 g (317 mmoli) kwasu 2-chloronikotynowego dodano 230 ml (3,16 mola) chlorku tionylu w 0°C. Po ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny nadmiar chlorku tionylu usunięto przez oddestylowanie. Oleistą, brunatną pozostałość rozpuszczono w 250 ml dichlorometanu. Roztwór potraktowano gazową metyloaminą w 0°C aż do zaniku reakcji egzotermicznej. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono 1000 ml mieszaniny dichlorometan/woda. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano 3 porcjami po 300 ml dichlorometanu. Po wysuszeniu warstwy organicznej siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 53,2 g (98%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) N-Metyloamid kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)nikotynowego
Mieszaninę 52,0 g (30,5 mmola) N-metyloamidu kwasu 6-chloronikotynowego i 176 ml (1,58 mola) 1-metylopiperazyny ogrzewano w 100°C przez 1,5 godziny w autoklawie. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej nadmiar 1-metylopiperazyny usunięto przez oddestylowanie. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 1000 ml mieszaniny dichlorometan/1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano 3 porcjami po 500 ml dichlorometanu. Po zatężeniu i chromatografii na krótkiej kolumnie otrzymano 72,3 g (97%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej.
MS m/e (%): 235 (M+H+, 100).
c) N-Metyloamid kwasu 4-jodo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)nikotynowego
Do roztworu 936 mg (3,99 mmola) N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-nikotynowego i 2,46 ml (16,4 mmola) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminy w 20 ml suchego tetrahydrofuranu wkroplono 10 ml (16 mmoli) 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie w -78°C. Po 0,5 godziny mieszaninę ogrzano do -35°C. Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w tej temperaturze. Po ochłodzeniu do -78°C dodano roztworu 1,52 g (6,00 mmola) jodu w 2,5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano 30 ml 20% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu w 0°C. Po ekstrakcji 3 porcjami po 30 ml octanu etylu, wysuszeniu siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 1,2 g brunatnego oleju. W wyniku chromatografii kolumnowej otrzymano 618 mg (43%) związku tytułowego.
MS m/e (%): 360 (M+, 15).
PL 217 311 B1
d) N-Metyloamid kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego
Zawiesinę 4,00 g (11,1 mmola) N-metyloamidu kwasu 4-jodo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)nikotynowego i 642 mg (0,555 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) w 60 ml toluenu odtleniono w strumieniu argonu przez 30 minut. Po dodaniu 11 ml 2 N wodnego roztworu węglanu sodu i 1,66 g (12,2 mmola) kwasu o-toliloboronowego mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono wodą i wyekstrahowano 3 porcjami po 50 ml octanu etylu. Warstwę wodną nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano 3 porcjami po 50 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono. W wyniku chromatografii kolumnowej otrzymano 2,26 g (63%) związku tytułowego.
MS m/e (%): 324 (M+, 5).
e) Chlorowodorek N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego (1:2)
Do roztworu 750 mg (2,32 mmola) N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-otolilonikotynowego w 16 ml tetrahydrofuranu, dodano 3 ml 1 M roztworu (3 mmole) heksametylodisilazydku potasu w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie do otrzymanej zawiesiny wkroplono 0,43 ml (2,3 mmola) bromku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu. Reakcję przerwano wodą po 1 godzinie i mieszaninę wyekstrahowano 3 porcjami po 20 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono siarczanem sodu i zatężono. W wyniku chromatografii kolumnowej otrzymano 950 mg (74%) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego. Białą pianę rozpuszczono w małej ilości eteru dietylowego i dodano 2 ml 3 N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Po zatężeniu otrzymano 1,02 g (74%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 4-(2-chlorofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)nikotynowego (1:2)
Związek tytułowy otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 12, z użyciem kwasu 2-chlorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d).
MS m/e (%): 571 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 14
Chlorowodorek N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:2)
a) 1-Metylo-4-(5-nitropirydyn-2-ylo)piperazyna
Do roztworu 20 g (126 mmoli) 2-chloro-5-nitropirydyny w 200 ml tetrahydrofuranu wkroplono 35 ml (315 mmoli) 1-metylopiperazyny w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dodatkowo przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 200 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 27,9 g (wydajność ilościowa) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
MS m/e (%): 223 (M+H+, 100).
b) 2,2-Dimetylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]propionamid
Do roztworu 27,9 g (125,5 mmola)1-metylo-4-(5-nitropirydyn-2-ylo)piperazyny w 400 ml metanolu dodano 2,6 g 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano (od temperatury pokojowej do około 45°C, 1 bar 10,1 MPa) aż do pochłonięcia teoretycznej ilości wodoru (około 2 godziny). Katalizator odsączono i przemyto 2 razy porcjami po 100 ml metanolu. Przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano 28 g purpurowego oleju, który zawierał około 90% żądanej pochodnej aniliny, na podstawie analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej.
Ten surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie 400 ml tetrahydrofuranu i 100 ml eteru dietylowego. Po ochłodzeniu do 0°C dodano w jednej porcji 30 ml (215 mmoli) trietyloaminy. W trakcie mieszania 26 g (215 mmoli) chlorku piwaloilu wkroplono w ciągu 10 minut. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w 200 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu. Produkt wyekstrahowano 3 razy porcjami po 200 ml dichlorometanu, wysuszono (siarPL 217 311 B1 czanem sodu) i oczyszczono metodą chromatografii typu flash, w wyniku czego otrzymano 30 g (86%) związku tytułowego w postaci różowych kryształów.
MS m/e (%): 277 (M+H+, 100).
c) N-[4-Jodo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-2,2-dimetylopropionamid
Roztwór 30 g (108 mmoli) 2,2-dimetylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]propionamidu i 58 ml (380 mmoli) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminy w atmosferze argonu w 650 ml tetrahydrofuranu ochłodzono w łaźni z suchym lodem do -78°C. W ciągu 1 godziny wkroplono 239 ml (380 mmoli) 1,6 N roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do ogrzania się do -30°C. Po ponownym ochłodzeniu do -78°C 43,6 g (170 mmoli) jodu rozpuszczonego w 60 ml tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 15 minut. Łaźnię z suchym lodem zastąpiono łaźnią z lodem i roztwór 90 g (363 mmole) pentahydratu tiosiarczanu sodu w 250 ml wody dodano w ciągu 10 minut, gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej doszła do 0°C. Następnie dodano 1000 ml eteru dietylowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 2 razy porcjami po 500 ml dichlorometanu i połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Po chromatografii typu flash otrzymano 18,5 g (42%) związku tytułowego, w postaci jasnobrunatnego oleju, który skrystalizował po odstawieniu w temperaturze pokojowej.
MS m/e (%): 403 (M+H+, 100).
d) 2,2-Dimetylo-N-[6-(4-metylpiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]propionamid.
Mieszaninę 54 g (134 mmole) N-[4-jodo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-2,2-dimetylopropionamidu, 420 ml toluenu, 150 ml 2 N roztworu węglanu sodu, 4,63 g (3,9 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 20,16 g (147 mmoli) kwasu o-toliloboronowego ogrzewano w atmosferze argonu w 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej fazę wodną oddzielono i przemyto 2 razy toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono (siarczanem sodu), odparowano i wysuszono pod próżnią i otrzymano 49 g (wydajność ilościowa) związku tytułowego w postaci brunatnego oleju.
MS m/e (%): 367 (M+H+, 100).
e) 6-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-yloamina
Zawiesinę 56 g (152 mmole) 2,2-dimetylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]propionamidu w 1300 ml 3 N roztworu kwasu solnego ogrzewano przez noc w 90-95°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto 3 porcjami po 500 ml eteru dietylowego i przesączono przez celit. Przesącz rozcieńczono 500 ml wody i pH doprowadzono do 7-8 przez dodanie 28% roztworu wodorotlenku sodu w trakcie chłodzenia lodem. Produkt wyekstrahowano 4 porcjami po 1000 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 500 ml solanki, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 35 g (82%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnego oleju.
MS m/e (%): 283 (M+H+, 100).
f) Metylo-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amina
Roztwór 35 g (124 mmole) 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-yloaminy w 270 ml ortomrówczanu trimetylu z 8 kroplami kwasu trifluorooctowego ogrzewano przez 3 godziny w 130°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i wysuszono pod próżnią przez 30 minut. Pozostałość w postaci oleju rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu i wkroplono w trakcie chłodzenia lodem do 9,4 g (248 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 300 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ochłodzono ponownie do 0°C i zakwaszono (pH 1-2) przez dodanie 28% roztworu kwasu solnego. Po mieszaniu przez 5 minut dodano 28% roztworu wodorotlenku sodu do otrzymania wartości pH 10. Roztwór przesączono przez celit, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii typu flash, w wyniku czego otrzymano 23,6 g (64%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnego oleju.
MS m/e (%): 297 (M+H+, 100).
g) N-Metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Roztwór 20 g (67,5 mmola) metylo-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]aminy i 17,5 ml (101 mmoli) N-etylodiizopropyloaminy w 200 ml dichlorometanu ochłodzono w łaźni z lodem i wkroplono roztwór 24 g (75 mmoli) chlorku 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 35-40°C przez 3 godziny, ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i zmieszano z 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone war14
PL 217 311 B1 stwy organiczne wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash i otrzymano 31,6 g (81%) związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t. 155-157°C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
h) Chlorowodorek N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:2)
Do roztworu 31,6 g (54,6 mmola) N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego w 250 ml eteru dietylowego dodano w trakcie chłodzenia lodem 60 ml 3 N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Po mieszaniu przez 15 minut w 0°C, zawiesinę odparowano do sucha, ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 100 ml eteru dietylowego, przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 34,8 g (98%) związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t. 235-238°C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek N-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:2)
Związek tytułowy otrzymano w postaci białych kryształów, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 14, z użyciem kwasu o-chlorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d).
MS m/e (%): 599 (M+H+, 100), 601 (M+H+, 43).
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek N-[4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:2)
Związek tytułowy otrzymano w postaci białych kryształów, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 14, z użyciem kwasu 4-fluoro-2-metylofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d).
MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek N-[4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:1)
a) 2,2-Dimetylo-N-(4-jodopirydyn-3-ylo)acetamid
Roztwór 91 g (510 mmoli) N-3-pirydyloamidu kwasu piwalonowego i 230 ml (1,53 mola)
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminy w atmosferze argonu w 2000 ml tetrahydrofuranu ochłodzono w łaźni z suchym lodem do -78°C. W ciągu 1 godziny wkroplono 153 ml (1,53 mmola) 10 N roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C dodatkowo przez 2 godziny. Po ponownym ochłodzeniu do -78°C, 380 g (1,5 mola) jodu rozpuszczonego w 300 ml tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 1,5 godziny. Łaźnię z suchym lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszanie kontynuowano i dodano 1000 ml wody oraz 1000 ml nasyconego roztworu pentahydratu tiosiarczanu sodu. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano 2 razy porcjami po 800 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Po sączeniu chromatograficznym otrzymano 75 g (48%) związku tytułowego w postaci brunatnych kryształów.
MS m/e (%): 305 (M+H+, 100).
b) N-[4-(2-Chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-2,2-dimetylopropionamid
Mieszaninę 35 g (115 mmoli) 2,2-dimetylo-N-(4-jodopirydyn-3-ylo)acetamidu, 400 ml toluenu, 120 ml 2 N roztworu węglanu sodu, 4,0 g (3,5 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 20,0 g (128 mmoli) kwasu o-chlorofenyloboronowego ogrzewano w atmosferze argonu w 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej fazę wodną oddzielono i przemyto 2 razy toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash i otrzymano 21,6 g (65%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), 291 (M+H+, 40).
c) 4-(2-Chlorofenylo)pirydyn-3-yloamina
Zawiesinę 22,2 g (77 mmoli) N-[4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-2,2-dimetylopropionamidu w 730 ml 3 N roztworu kwasu solnego ogrzewano przez noc w 9 0 -95°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto 3 porcjami po 130 ml eteru dietylowego i dodano 500 ml
PL 217 311 B1 octanu etylu. Wartość pH fazy wodnej doprowadzono do 7-8 przez dodanie 28% roztworu wodorotlenku sodu w trakcie chłodzenia lodem. Fazę organiczną oddzielono i produkt wyekstrahowano 3 porcjami po 200 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 14,9 g (95%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
MS m/e (%): 205 (M+H+, 100), 207 (M+H+, 39).
d) [4-(2-Chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]metyloamina
Roztwór 14,9 g (72,8 mmola) 4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-yloaminy w 80 ml ortomrówczanu trimetylu z 5 kroplami kwasu trifluorooctowego ogrzewano przez 2,5 godziny w 130°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i wysuszono pod próżnią przez 30 minut. Pozostałość w postaci oleju rozpuszczono w 130 ml tetrahydrofuranu i 220 ml (220 mmoli) 1 M kompleksu borowodórtetrahydrofuran wkroplono w trakcie chłodzenia lodem. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano, ochłodzono do 0°C i ostrożnie dodano 130 ml 5 N roztworu kwasu chlorowodorwego w etanolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i dodano pokruszonego lodu. Fazę wodną przemyto 3 porcjami po 100 ml eteru dietylowego i warstwy organiczne wyekstrahowano 100 ml 1 N roztworu kwasu solnego. Połączone warstwy wodne doprowadzono do wartości pH 8-9 przez dodanie stężonego roztworu wodorotlenku sodu i wyekstrahowano 3 porcjami po 500 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (siarczanem magnezu), odparowano i stałą pozostałość poddano rekrystalizacji z heksanu/octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 12,3 g (77%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
MS m/e (%): 219 (M+H+, 100), 221 (M+H+, 42).
e) N-[4-(2-Chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Roztwór 12,2 g (55,8 mmola) [4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]metyloaminy i 15,3 ml (89 mmoli) N-etylodiizopropyloaminy w 130 ml dichlorometanu ochłodzono w łaźni z lodem i wkroplono roztwór 19 g (59,6 mmola) chlorku 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu w 30 ml dichlorometanu. Mieszanine reakcyjną ogrzewano w 35-40°C przez 20 godzin, ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i mieszano z 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash i otrzymano 24,7 g (88%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
f) Chlorowodorek N-[4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:1)
Do roztworu 24,7 g (54,6 mmola) N-[4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego w 100 ml eteru dietylowego dodano w trakcie chłodzenia lodem 60 ml 3 N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Po mieszaniu przez 20 minut w 0°C zawiesinę odparowano do sucha, ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 100 ml eteru dietylowego, przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 26,3 g (99%) związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t. 186-188°C.
MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
P r z y k ł a d 18
Chlorowodorek N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:1)
Związek tytułowy otrzymano w postaci białych kryształów, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 17, z użyciem kwasu o-toliloboronowego zamiast kwasu o-chlorofenyloboronowego w etapie b).
MS m/e (%): 480 (M+, 5), 255 (25), 225 (100).
P r z y k ł a d 19
N-(4-o-Tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifIuorometylofenylo)izomasłowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci brunatnego oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 17, z użyciem kwasu o-toliloboronowego zamiast kwasu o-chlorofenyloboronowego w etapie b). Etap f) opuszczono i chlorowodorku nie otrzymano.
MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
PL 217 311 B1
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylfenylo)octowego (1:1)
Związek tytułowy otrzymano, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 17, z użyciem kwasu o-toliloboronowego zamiast kwasu o-chlorofenyloboronowego w etapie b). Etap e) przeprowadzono w sposób następujący:
Do roztworu 511 mg (1,88 mmola) kwasu 3,5-bis(trifluorometylo)fenylooctowego w 8 ml tetrahydrofuranu w 0°C dodano 305 mg (1,88 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i dodano 310 mg (1,56 mmola) metylo-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)aminy. Mieszanie kontynuowano w 55°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash. Chlorowodorek wytworzono w sposób opisany w etapie f) i otrzymano 290 mg (38%) związku tytułowego w postaci żółtych kryształów.
MS m/e (%): 453 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)propionamidu (1:1)
Związek tytułowy otrzymano w postaci białych kryształów, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 17, z użyciem kwasu o-toliloboronowego zamiast kwasu o-chlorofenyloboronowego w etapie b) i z użyciem chlorku 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)propionylu zamiast chlorku 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu w etapie e).
MS m/e (%): 466 (M+, 5), 241 (12), 225 (100).
P r z y k ł a d 22
Chlorowodorek [4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]metyloamidu kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropanokarboksylowego
a) [4-(2-Chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]metyloamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropanokarboksylowego
Do roztworu 88 mg (0,4 mmola) 4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]metyloaminy i 0,11 ml (0,6 mmola) N-etylodiizopropyloaminy w 4 ml dichlorometanu dodano roztworu 174 mg (0,3 mmola) chlorku kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropanokarboksylowego w 1 ml dichlorometanu.
Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 72 godziny mieszaninę reakcyjną przemyto 2 razy wodą, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii pozostałości (żel krzemionkowy, octan etylu:heksan 7:3) otrzymano 132 mg (66%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 499 (M+H, 100).
b) Chlorowodorek [4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]metyloamidu kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropanokarboksylowego
Do 125 mg [4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]metyloamidu kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropanokarboksylowego dodano 1,5 ml 3 N roztworu kwasu chlorowodorowego w metanolu. Po odparowaniu roztworu dodano 3 ml eteru i zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w 0°C. Po przesączeniu otrzymano 100 mg (75%) związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t.: 194-196°C.
P r z y k ł a d 23 (przykład odniesienia)
Chlorowodorek N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolil-pirydyn-3-ylo)amidu kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego (1:1,45)
a) 4-(5-Nitro-2-pirydylo)morfolina
Do roztworu 20 g (126 mmoli) 2-chloro-5-nitropirydyny w 150 ml tetrahydrofuranu wkroplono 27 ml (315 mmoli) morfoliny w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dodatkowo przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 200 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 27,3 g (wydajność ilościowa) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej. T.t. 142-143°C.
b) 2,2-Dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo)propionamid
Do roztworu 27,3 g (126 mmoli) 4-(5-nitro-2-pirydylo)morfoliny w 600 ml metanolu dodano 2,5 g
10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano (od temperatury pokojowej do około 45°C, 1/bar/0,1 MPa) aż do pochłonięcia teoretycznej ilości wodoru (około 3 godziny). Katalizator odsączono i przemyto 2 razy porcjami po 100 ml metanolu. Przesącz odparowano pod próżnią
PL 217 311 B1 i otrzymano 22,6 g purpurowego oleju, który zawierał około 95% żądanej pochodnej aniliny, na podstawie analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej.
Ten surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie 240 ml tetrahydrofuranu i 60 ml eteru dietylowego. Po ochłodzeniu do 0°C 26 ml (189 mmoli) trietyloaminy dodano w jednej porcji. W trakcie mieszania 23 g (189 mmoli) chlorku piwaloilu wkroplono w ciągu 10 minut. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w 200 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu. Produkt wyekstrahowano 3 razy porcjami po 200 ml dichlorometanu, wysuszono (siarczanem sodu) i odparowano. W wyniku rekrystalizacji stałej pozostałości z octanu etylu/heksanu 1:8 otrzymano 28,6 g (86%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jodo-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo)-2,2-dimetylopropionamid
Roztwór 28,4 g (108 mmoli) 2,2-dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo)propionamidu i 49 ml (324 mmole) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminy w atmosferze argonu w 600 ml tetrahydrofuranu ochłodzono w łaźni z suchym lodem do -78°C. W ciągu 1 godziny wkroplono 202 ml (324 mmole) 1,6 N roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do ogrzania się do -35°C. Po ponownym ochłodzeniu do -78°C 37 g (146 mmoli) jodu rozpuszczonego w 60 ml tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 15 minut. Łaźnię z suchym lodem zastąpiono łaźnią z lodem i roztwór 90 g (363 mmole) pentahydratu tiosiarczanu sodu w 250 ml wody dodano w ciągu 10 minut, gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej doszła do 0°C. Następnie dodano 1000 ml eteru dietylowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 2 razy 500 ml dichlorometanu i połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Po chromatografii typu flash otrzymano 15,6 g (37%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnego oleju, który skrystalizował po odstawieniu w temperaturze pokojowej.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)propionamid
Mieszaninę 3,50 g (9,0 mmola) N-(4-jodo-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo)-2,2-dimetylopropionamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2 N roztworu węglanu sodu, 312 mg (0,27 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 1,34 g (9,9 mmola) kwasu o-toliloboronowego ogrzewano w atmosferze argonu w 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej fazę wodną oddzielono i przemyto 2 razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono (siarczanem sodu) i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii typu flash otrzymano 3,23 g (wydajność ilościowa) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-Morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-yloamina
Zawiesinę 2,93 g (8,28 mmola) 2,2-dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)propionamidu w 80 ml 3 N roztworu kwasu solnego i 5 ml 1-propanolu ogrzewano przez noc w 9095°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto 3 porcjami po 20 ml eteru dietylowego i przesączono przez celit. Przesącz rozcieńczono 20 ml wody i pH doprowadzono do 7-8 przez dodanie 28% roztworu wodorotlenku sodu w trakcie chłodzenia lodem. Produkt wyekstrahowano 4 porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 2,31 g (wydajność ilościowa) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amina
Roztwór 2,24 g (8,3 mmola) 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-yloaminy w 17 ml ortomrówczanu trimetylu z 3 kroplami kwasu trifluorooctowego ogrzewano przez 2 godziny w 130°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i wysuszono pod próżnią przez 30 minut. Pozostałość w postaci oleju rozpuszczono w 5 ml tetrahydrofuranu i wkroplono w trakcie chłodzenia lodem do 630 mg (16,6 mmola) wodorku litowo-glinowego w 20 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ochłodzono ponownie do 0°C i zakwaszono (pH 1-2) przez dodanie 28% roztworu kwasu solnego. Po mieszaniu przez 5 minut dodano 28% roztworu wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia pH do 10. Roztwór przesączono przez celit, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii typu flash, w wyniku czego otrzymano 1,56 g (66%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
PL 217 311 B1
g) N-Metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo) izomasłowego
Roztwór 1,46 g (5,15 mmola) metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)aminy i 1,32 ml (7,73 mmola) N-etylodiizopropyloaminy w 15 ml dichlorometanu ochłodzono w łaźni z lodem i wkroplono 1,8 g (5,67 mmola) chlorku 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 35-40°C przez 3 godziny, ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i wymieszano z 25 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash i otrzymano
2,9 g (wydajność ilościowa) związku tytułowego w postaci białych kryształów. T.t. 131-132°C.
h) Chlorowodorek N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometyfenylo)izomasłowego (1:1,45)
Do roztworu 2,9 g (5,13 mmola) N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometyfenylo)izomasłowego w 50 ml eteru dietylowego dodano w trakcie chłodzenia lodem 2,8 ml 3 N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Po mieszaniu przez minut w 0°C zawiesinę odparowano do sucha, ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 100 ml eteru dietylowego, przesączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,82 g (89%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11).
P r z y k ł a d 24
Chlorowodorek N-[4-(2-chlorofenylo)-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:1)
Związek tytułowy otrzymano w postaci białych kryształów, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem kwasu 2-chlorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d).
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 25
N-metylo-N-{6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci jasnobrunatnego oleju, z porównywalną wydajnością sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem 4-[2-(metyloamino)etylo]morfoliny zamiast morfoliny w etapie a). Chlorowodorku nie otrzymano.
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 26
N-Metylo-N-[6-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego oleju, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem 2-(1-piperazynylo)pirymidyny zamiast morfoliny w etapie a). Chlorowodorku nie otrzymano.
MS m/e (%): 643 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 27
N-(6-Morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białego proszku, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z tym że etap h) pominięto i chlorowodorku nie otrzymano.
MS m/e (%): 552 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 28
Chlorowodorek N-[4'-(2-chlorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-5'-ylo]-N-metyloamidkwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:1)
Związek tytułowy otrzymano w postaci białego proszku, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem piperydyny zamiast morfoliny w etapie a) z użyciem kwasu 2-chlorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d).
MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).
P r z y k ł a d 29
N-(6-Dimetyloamino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
PL 217 311 B1
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem chlorowodorku dimetyloaminy zamiast morfoliny w etapie a). Chlorowodorku nie otrzymano.
MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 30
N-[4-(2-Chlorofenylo)-6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem chlorowodorku dimetyloaminy zamiast morfoliny w etapie a) i z użyciem kwasu 2-chlorofenyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d). Chlorowodorku nie otrzymano. T.t. 162-163°C.
MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 31
N-Metylo-N-(6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Do roztworu 100 mg (0,173 mmola) N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (przykład 14 g) i 7 mg (0,035 mmola) 1,8-bis(dimetyloamino)naftalenu w 1 ml 1,2-dichloroetanu w 0°C dodano 26 mg (0,181 mmola) chloromrówczanu 1-chloroetylu. Po ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej przez 1 godzinę w 80°C rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i związek pośredni oczyszczono metodą chromatografii typu flash, ponownie rozpuszczono w 1 ml metanolu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po chromatografii typu flash otrzymano 56 mg (57%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 32
N-(4-Hydroksy-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipirydynylo-5'-ylo)-N-metyloamid kwasu
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej piany, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem 4-hydroksypiperydyny zamiast morfoliny w etapie a). Chlorowodorku nie otrzymano.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 33
N-{6-[(2-hydroksyetylo)metyloamino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej piany, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem N-metyloetanolaminy zamiast morfoliny w etapie a). Chlorowodorku nie otrzymano.
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 34 (R)-N-[6-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej piany, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej w przykładzie 23, z użyciem (R)-3-hydroksypirolidyny zamiast morfoliny w etapie a) Chlorowodorku nie otrzymano.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 35
N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)octowego
Do roztworu 300 mg (1,1 mmola) kwasu 3,5-bis(trifluorometylo)fenylooctowego w 7 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano 185 mg (1,14 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 283 mg (1 mmol) metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-tolilopirydyn-3-ylo)aminy (w sposób opisany w etapie f) w przykładzie 23), mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w 90°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą (2 x 30 ml), solanką, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Po chromatografii typu flash otrzymano 506 mg (94%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej piany.
PL 217 311 B1
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 36
N-Metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-amid kwasu 2-(3,5-dimetoksyfenylo)octowego
Do roztworu 226 mg (1,15 mmola) kwasu 3,5-dimetoksyfenylooctowego w 7 ml Ν,Νdimetyloformamidu dodano 244 mg (1,5 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 283 mg (1 mmol) metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-tolilopirydyn-3-ylo)aminy (w sposób opisany w etapie f) w przykładzie 23), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą (2 x 30 ml), solanką, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Po chromatografii typu flash otrzymano 347 mg (75%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 462 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 37
N-Metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-amid kwasu 2-(3-fluoro-5-trifluorometylofenylo)octowego
Do roztworu 266 mg (1,2 mmola) kwasu 3-fluoro-5-trifluorometylofenylooctowego w 7 ml Ν,Νdimetyloformamidu dodano 195 mg (1,2 mmola) 1,1'-karbonylodiimidazolu i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 283 mg (1 mmol) metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-tolilopirydyn-3-ylo)aminy (w sposób opisany w etapie f) w przykładzie 23), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą (2 x 30 ml), solanką, wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. Po chromatografii typu flash otrzymano 432 mg (88%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej piany.
MS m/e (%): 488 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 38
Chlorowodorek [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropylo)-[4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]metyloaminy (1:3)
Do mieszaniny 400 mg (0,60 mmola) chlorowodorku N-[4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (1:2) (przykład 16) i 50 ml dichlorometanu dodano 20 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu. Po wytrząsaniu przez 1 minutę fazę organiczną oddzielono i odparowano do sucha. Pozostałość ponownie rozpuszczono w 5 ml tetrahydrofuranu i dodano 4 ml 1 M roztworu kompleksu borowodoru z tetrahydrofuranem. Po ogrzewaniu w 60°C przez 3 dni dodano 10 ml 3 N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto 10 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, wysuszono (siarczanem sodu) i oczyszczono metodą chromatografii typu flash, w wyniku czego otrzymano 279 mg bladożółtego oleju, który przeprowadzono w chlorowodorek w sposób opisany w etapie h) w przykładzie 23, w wyniku czego otrzymano 153 mg (37%) związku tytułowego w postaci bladożółtych kryształów.
MS m/e (%): 583 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 39 (3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)metylo-(4-o-tolilopirydyn-3-ylometylo)amina
Wodorek litowo-glinowy (107 mg, 2,82 mmola, 3 równoważniki) przeprowadzono w zawiesinę w 7 ml tetrahydrofuranu w 0°C w atmosferze argonu. N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego (przykład 1, 425 mg, 0,94 mmola), rozpuszczony w 4 ml tetrahydrofuranu, powoli dodano w temperaturze ~5°C. Mieszaninę mieszano 5 minut w temperaturze pokojowej i 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Dodano octanu etylu (1 ml), po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wkroplono nasycony wodny roztwór siarczanu sodu. Mieszaninę wysuszono (siarczanem sodu), przesączono, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii typu flash, w wyniku czego otrzymano 93 mg (23%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 439 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 40
3-(3,5-Bis-trifluorometylobenzyloksymetylo)-4-o-tolilopirydyna
a) (4-o-Tolilopirydyn-3-ylo)metanol
PL 217 311 B1
Wodorek litowo-glinowy (439 mg, 11,6 mmola, 1 równoważnik) przeprowadzono w zawiesinę w 23 ml tetrahydrofuranu w 0°C w atmosferze argonu. Ester metylowy kwasu 4-o-tolilonikotynowego (2,63 g, 11,6 mmola), rozpuszczony w 12 ml tetrahydrofuranu, powoli dodano w temperaturze ~5°C. Mieszaninę mieszano 5 minut w temperaturze pokojowej i 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Dodano octanu etylu (1 ml), po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wkroplono nasycony wodny roztwór siarczanu sodu. Mieszaninę wysuszono (siarczanem sodu), przesączono, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii typu flash, w wyniku czego otrzymano 0,77 g (33%) związku tytułowego w postaci bladożółtej cieczy.
Odzyskano substancję wyjściową (1,60 g, 61%).
MS m/e (%): 199 (M+, 3), 180 (100)
a) 3-(3,5-Bis-trifluorometylobenzyloksymetylo)-4-o-tolilopirydyna
Wodorek sodu (89,1 mg, 2,04 mmola, 1,1 równoważnik) przemyto 2 razy n-heksanem w atmosferze argonu i przeprowadzono w zawiesinę w 1 ml dimetyloformamidu. (4-o-Tolilopirydyn-3-ylo)metanol (370 mg, 1,86 mmola), rozpuszczony w 4 ml dimetyloformamidu, wkroplono i mieszaninę mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano bromku 3,5-bis(trifluorometylo)benzylu (627 mg, 2,04 mmola, 1 równoważnik), rozpuszczonego w 2 ml dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano 2,5 godziny w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę zatężono i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono (siarczanem sodu), przesączono, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii typu flash, w wyniku czego otrzymano 196 mg (25%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
Odzyskano substancję wyjściową (0,24 g, 65%).
MS m/e (%): 426 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 41
Chlorowodorek N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-naftalen-1-ylo-nikotynowego (1:2)
Związek tytułowy otrzymano w postaci b iałej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, sposobem opisanym powyżej przy wytwarzaniu N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego (przykład 12), z użyciem kwasu 1-naftyloboronowego zamiast kwasu o-toliloboronowego w etapie d) i z użyciem N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-naftalen-1-ylonikotynowego zamiast N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego w etapie e).
MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 42
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylometylo]metyloaminy (1:3)
Do roztworu 260 mg (0,455 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 4-(2-chlorofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)nikotynowego (przykład 13) w 6,3 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 2,73 ml (2,73 mmola) 1 M roztworu borowodoru w tetrahydrofuranie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 12,6 ml 3 N roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 40 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu siarczanem sodu i zatężeniu, a następnie oczyszczaniu metodą chromatografii typu flash otrzymano 165 mg bezbarwnego oleju. Do roztworu oleju w 2 ml eteru d ietylowego dodano 3 ml 3N roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 45 minut wytrącił się osad, który odsączono. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 144 mg (47,5%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 557 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 43
Ester t-butylowy kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego
a) N-Metyloamid kwasu 6-chloro-4-o-tolilonikotynowego
Do roztworu 3,41 g (20,0 mmola) N-metyloamidu kwasu 6-chloronikotynowego (przykład 12 etap a) w 80 ml tetrahydrofuranu wkroplono 50 ml (50 mmoli) 1 M roztworu chlorku o-tolilomagnezu
PL 217 311 B1 w tetrahydrofuranie w 0°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C, po czym wkroplono 5,7 ml (100 mmoli) kwasu octowego i roztwór 5,1 g (22 mmole) 2,3-dichloro5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu w 18 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut. Dodano 30 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym mieszaninę rozcieńczono 1 litrem octanu etylu i 200 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 4 porcjami po 250 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 3 porcjami po 500 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlo rku sodu i wysuszono siarczanem sodu. Po zatężeniu otrzymano 5,44 g brunatno-czerwonego oleju. W wyniku chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 2,15 g (41,3%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS m/e (%): 260 (M+, 11), T.t. 91-93°C.
b) Ester t-butylowy kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego.
Mieszaninę 8,31 g (31,9 mmola) N-metyloamidu kwasu 6-chloro-4-o-tolilonikotynowego, 6,53 g (35,0 mmola) 1-t-butoksykarbonylopiperazyny, 16,7 ml (95,6 mmola) N-etylodiizopropyloaminy i katalitycznej ilości 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto dwoma porcjami 0,1 N roztworu wodnego kwasu solnego. Po wysuszeniu siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 10,7 g surowego produktu. W wyniku chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 6,28 g (48,0%) związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej.
MS m/e (%): 411 (M+H+, 100).
c) Ester t-butylowy kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego (przykład 12, etap e), z użyciem estru t-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego zamiast N-metyloamidu kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego.
MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 44
Ester etylowy kwasu (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyn-1-ylo)octowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci żółtej substancji stałej, z porównywalną wydajnością dla etapu b) i 3% wydajnością dla etapu c), opisanymi powyżej sposobami wytwarzania estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo)-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43), z użyciem 1-(etoksykarbonylometylo)piperazyny zamiast 1-t-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) i z użyciem estru etylowego kwasu [4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyn-1-ylo]octowego zamiast estru t-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 45
Ester etylowy kwasu 5'-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo)-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43), z użyciem izonipekotynianu etylu zamiast 1-t-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) i z użyciem estru etylowego kwasu 5'-metylokarbamoilo-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowego zamiast estru t-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 46
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-propylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego
PL 217 311 B1
Związek tytułowy otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43), z użyciem 1-propylopiperazyny zamiast 1-t-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) i z użyciem N-metyloamidu kwasu 6-(4-propylo-piperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego zamiast estru t-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)-piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 47 (RS)-N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[3-(acetylometyloamino)pirolidyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43), z użyciem (RS)-3-(acetylometyloamino)pirolidyny zamiast 1-t-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) i z użyciem (RS)-N-metyloamidu kwasu 6-[3-(acetylometyloamino)pirolidyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego zamiast estru t-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo) piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%): 593 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 48
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bistrifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43), z użyciem metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)aminy zamiast 1-t-butoksykarbonylopiperazyny w etapie
b) i z użyciem N-metyloamidu kwasu 6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilonikotynowego zamiast estru t-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 49
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}-piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43), z użyciem morfoliny zamiast 1-t-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) i z użyciem N-metyloamidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego zamiast estru t-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 50
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania, estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43), z użyciem tiomorfoliny zamiast 1-t-butoksykarbonylopiperazyny w etapie b) i z użyciem N-metyloamidu kwasu 6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego zamiast estru t-butylowego kwasu 4-(5-metylokarbamoilo-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w etapie c).
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 51
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(1-okso-1X4-tiomorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynowego
Do roztworu 1,24 g (2,24 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 50) w 25 ml metanolu dodano 689 mg (1,12 mmola) Oxone® w 0°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 godziny. Po przerwaniu reakcji 5 ml 40% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu dodano 6 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia pH do 7-8. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i wyekstrahowano 3 porcjami po 150 ml dichlorome24
PL 217 311 B1 tanu. Połączone ekstrakty wysuszono siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,20 g surowego produktu. Po chromatografii typu flash otrzymano 1,02 g (79,9%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 52
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-1,1-diokso-1X6-tiomorfolin-4-ylo)-4-otolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-(1-okso-1X4-tiomorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynowego (przykład 51), z użyciem N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-(1 -okso-1 X4-tiomorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynowego zamiast N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 53
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Do roztworu 6,60 g (104 mmole) estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylo benzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43) i 8,40 ml (207 mmoli) metanolu w 50 ml octanu etylu wkroplono 14,7 ml (207 mmoli) chlorku acetylu w 0°C. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i dodano 1 N roztwór wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 5,36 g surowego produktu. W wyniku chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 4,86 g (87,4%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej.
MS m/e (%): 537 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 54
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego
Mieszaninę 100 mg (0,186 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 53), 0,030 ml (0,42 mmola) 2-bromoetanolu i 46 mg (0,33 mmola) węglanu potasu w 2 ml acetonitrylu mieszano w 45°C przez 70 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 10 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji 3 porcjami po 15 ml octanu etylu, wysuszeniu siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 138 mg surowego produktu. W wyniku chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 85 mg (78,6%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 581 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 55
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego (przykład 54), z użyciem chloroacetonitrylu zamiast 2-bromoetanolu.
MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 56
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-{4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]piperazyn-1-ylo}-4-o-tolilonikotynowego
Mieszaninę 400 mg (0,746 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 53), 0,18 ml (1,7 mmola) 2-(2-chloroetoksy)etanolu i 0,189 g (1,35 mmola) węglanu potasu w 8 ml acetonitrylu mieszano w 85°C przez 48 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 40 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji 3 porcjami po 60 ml dichlorometanu, wysuszeniu siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 528 mg surowego produktu. W wyniku chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 300 mg (64,4%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej.
MS m/e (%): 625 (M+H+, 100).
PL 217 311 B1
P r z y k ł a d 57
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-[1,2,4]oksadiazol-3-ilometylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego
Mieszaninę 200 mg (0,373 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 53), 66 mg (0,56 mmola) 3-(chlorometylo)-1,2,4-oksadiazolu i 62 mg (0,45 mmola) węglanu potasu w 4 ml acetonitrylu mieszano w 45°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml wody i wyekstrahowano 3 porcjami po 30 ml dichlorometanu. Po wysuszeniu siarczanem sodu i zatężeniu otrzymano 244 mg surowego produktu. W wyniku chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 80 mg (34,7%) związku tytułowego w postaci czerwono-brunatnej substancji stałej.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 58
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(5-okso-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilometylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego
Mieszaninę 800 mg (1,49 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu -6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 53), 296 mg (1,79 mmola) N-karbometoksy-2-chloroacetamidrazonu i 0,52 ml (3,0 mmola) N-etylodiizopropyloaminy w 14 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml wody i wyekstrahowano 3 porcjami po 50 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 14 ml DMF i dodano 0,29 ml (1,6 mmola) N-etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 140°C przez noc. Po zatężeniu i wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano 1,09 g surowego produktu. W wyniku chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 820 mg (86,8%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej.
MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 59
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-(4-formylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego
Do mieszaniny 0,089 ml (1,1 mmola) N,N-dimetyloformamidu i 38 mg (0,56 mmola) imidazolu wkroplono 0,071 ml (0,56 mmola) trimetylchlorosilanu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 0,10 g (0,19 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamidu kwasu 6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 53). Łaźnię z lodem i wodą usunięto i mieszaninę mieszano przez noc. Reakcję przerwano mieszaniną 2 ml 1 N roztworu wodnego kwasu solnego i 4 ml wody, po czym mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono siarczanem sodu i zatężono. W wyniku chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 81 mg (82%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 60
N-Metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
a) N-Metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białawej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania estru t-butylowego kwasu 4-{5-[(3,5-bistrifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyno-1-karboksylowego (przykład 43, etap b), z użyciem morfoliny zamiast 1-t-butoksykarbonylopiperazyny.
MS m/e (%): 311 (M+, 63).
b) N-Metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanym powyżej sposobem wytwarzania N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid, kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-o-tolilonikotynowego (Przykład 12, etap e), z użyciem 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu zamiast bromku 3,5-bis-trifluorometylobenzylu.
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 61
N-Metylo-N-naftalen-1-ylometyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem 1-chlorometylonaftalenu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
PL 217 311 B1
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 62
N-(2-Metoksynaftalen-1-ylometylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem estru 2-metoksynaftalen-1-ylometylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 63
N-(2-Metoksybenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem chlorku 2-metoksybenzylu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 432 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 64
N-(5-Chloro-2-metoksybenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem chlorku 5-chloro-2-metoksybenzylu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 65
N-(2-Chloro-5-metoksybenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem bromku 2-chloro-5-metoksybenzylu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 66
N-Metylo-N-pentafluorofenylometyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem bromku 2,3,4,5,6-pentafluorobenzylu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 492 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 67
N-Metylo-N-naftalen-2-ylometyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)-amidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem 2-chlorometylonaftalenu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 68
N-[2-Metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1-ilo)benzyno]-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amidu kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem estru [2-metoksy-5-(5-trifluorometylotetrazol-1-ilo)fenylo]metylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 69
N-(1,4-Dimetoksynaftalen-2-ylometylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego
Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju, z porównywalną wydajnością, opisanymi powyżej sposobami wytwarzania N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amidu kwasu
PL 217 311 B1
6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego (przykład 60), z użyciem 2-chlorometylo-1,4-dimetoksynaftalenu zamiast 1-chlorometylo-2-metylonaftalenu w etapie b).
MS m/e (%): 512 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 70
Kwas 5'-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowy
Mieszaninę 200 mg (0,33 mmola) estru etylowego kwasu 5'-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowego (przykład 45), 10 ml 4 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 10 ml metanolu mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po przemyciu 2 porcjami octanu etylu warstwę wodną zakwaszono do pH 4 1 N roztworem wodnym kwasu solnego. Po ekstrakcji dichlorometanem, wysuszeniu siarczanem sodu i chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 81 mg (42%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 71
N-(3,5-Bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego
Mieszaninę 0,10 g (0,17 mmola) N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego (przykład 55), 34 mg (0,52 mmola) azydku sodu i 36 mg (0,26 mmola) chlorku trietyloamoniowego w 1 ml 1-metylo-2-pirolidonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 6 ml lodowatej wody. Mieszaninę zakwaszono 1 N roztworem kwasu solnego do pH 1-2 i wyekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu połączonych ekstraktów siarczanem sodu, zatężeniu i chromatografii kolumnowej typu flash otrzymano 95 mg (88%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 72
N-(6-Benzyloamino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
a) N2-Benzylo-N5-metylo-4-o-tolilopirydyno-2,5-diamina
Związek tytułowy otrzymano opisanymi powyżej sposobami syntezy metylo-6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)aminy (przykład 23, etap f).
MS m/e (%): 304 (M+H+, 100).
b) Ester benzylowy kwasu benzylo-(5-metyloamino-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)karbaminowego
Do roztworu 2,03 g (6,7 mmola) N2-benzylo-N5-metylo-4-otolilopirydyno-2,5-diaminy w 100 ml dichlorometanu i 40 ml N-etylodiizopropyloaminy wkroplono w 0°C roztwór 2,1 ml (14,09 mmola) chloromrówczanu benzylu w 50 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 50 ml), solanką (50 ml), wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 2,36 g (80%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnych kryształów. T.t. 110-112°C.
MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
c) Ester benzylowy kwasu benzylo-(5-{[2-(3,5-bis-trifIuorometylofenylo)-2-metylopropionylo]metyloamino}-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)karbaminowego
Do roztworu 1,075 g (2,5 mmola) estru benzylowego kwasu benzylo-(5-metyloamino-4-otolilopirydyn-2-ylo)karbaminowego w 10 ml dichlorometanu i 1 ml N-etylodiizopropyloaminy wkroplono w 0°C roztwór 1,15 g (3,5 mmola) chlorku kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionowego w 2 ml dichlorometanu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór przemyto wodą (20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 1,15 g (62%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
d) N-(6-Benzyloamino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Do roztworu 973 mg (1,35 mmola) estru benzylowego kwasu benzylo-(5-{[2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-2-metylopropionylo]metyloamino}-4-o-tolilopirydyn-2-ylo)karbaminowego w 13 ml metanolu i 1 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano 40 mg 10% palladu na węglu aktywnym i mieszaninę
PL 217 311 B1 uwodorniano (temperatura pokojowa, 1 bar/0,1 MPa) przez 1 godzinę. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymano 795 mg (wydajność ilościowa) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 73
N-(6-Amino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Roztwór 750 mg (1,28 mmola) N-(6-benzyloamino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (przykład 72, etap d) w 25 ml 5 N roztworu kwasu chlorowodorowego w etanol odparowano do sucha, po czym pozostałość rozpuszczono w 30 ml metanolu i uwodorniano w obecności 60 mg 10% palladu na węglu aktywnym (temperatura pokojowa, 1 barów/1 MPa) przez 20 godzin. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w 30 ml octanu etylu, przemyto 2 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono (siarczanem magnezu). Po odparowaniu roztworu otrzymano 514 mg (81%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnych kryształów.
MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 74
N-[6-(dimetyloaminometylenoamino)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Do roztworu 100 mg (0,2 mmola) N-(6-amino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (przykład 73) w 4 ml N,N-dimetyloformamidu dodano w 0°C 11 mg (0,252 mmola) wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju i mieszaninę mieszano przez 30 minut bez chłodzenia. Następnie dodano 28 gl (0,218 mmola) chlorku benzenosulfonylu w 0°C i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (3 x 20 ml), solanką (20 ml), wysuszono (siarczanem magnezu) i odparowano. W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 51 mg (46%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 75
N-(6-metanosulfonyloamino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Do roztworu 100 mg (0,2 mmola) N-(6-amino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego (przykład 73) w 2 ml pirydyny dodano 27 gl (0,35 mmola) chlorku metanosulfonylu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 2 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym wysuszono (siarczanem magnezu). W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 24 mg (42%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 76
N-(6-Benzenosulfonyloamino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego
Do roztworu 100 mg (0,2 mmola) N-(6-amino-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-N-metyloamidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego w 4 ml dichlorometanu i 85 gl N-etylodiizopropyloaminy dodano 56 gl (0,436 mmola) chlorku benzenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 2 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono (siarczanem magnezu). W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 26 mg (28%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 634 (M-H+, 100).
P r z y k ł a d 77
Tabletki o następującym składzie otrzymano w znany sposób:
mg/tabletkę
Substancja czynna 5
Laktoza 45
Skrobia kukurydziana 15
Celuloza mikrokrystaliczna 34
PL 217 311 B1
Stearynian magnezu 1
Masa tabletki 100
P r z y k ł a d 78
Wytworzono kapsułki o następującym składzie:
mg/kapsułkę
Substancja czynna 10
Laktoza 155
Skrobia kukurydziana 30
Talk 5
Masa wypełnienia kapsułki 200
Substancję czynną, laktozę i skrobię kukurydzianą najpierw wymieszano w mieszalniku, a następnie w młynku. Mieszaninę umieszczono ponownie w mieszalniku, dodano talk i dokładnie wymieszano. Mieszaniną wypełniono w odpowiednim urządzeniu twarde kapsułki żelatynowe.
P r z y k ł a d 79
Wytworzono czopki o następującym składzie:
mg/czopek
Substancja czynna 15
Masa czopkowa 1285
Razem 1300
Masę czopkową stopiono w szklanym lub stalowym naczyniu, dokładnie zmieszano i ochłodzono do 45°C. Następnie dodano drobno sproszkowaną substancję czynną i całość mieszano aż do pełnego zdyspergowania. Mieszaninę wlano do form na czopki o odpowiedniej wielkości i pozostawiono do ostygnięcia, po czym czopki wyjęto z form i zapakowano pojedynczo w woskowany papier lub folię metalową.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze 1 w którym R oznacza atom wodoru, (C1-4)-alkil, (C1-4)-alkoksyl, atom chlorowca lub trifluorometyl; 1 1 2 2'
    R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca; albo R i R1 mogą razem oznaczać -CH=CH-CH=CH-; R2 i R2'
    2 2' niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub (C1-4)-alkoksyl; albo R2 i R2' mogą razem oznaczać grupę -CH=CH-CH=CH-, ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami 3 wybranymi spośród (C1-4)-alkilu i (C1-4)-alkoksylu; R3 oznacza atom wodoru, (C1-4)-alkil lub tworzy (C3-6)-cykloalkil; R4 oznacza atom wodoru, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-(C1-4)-alkil,
    -N(R5)S(O)2-fenyl, -N=CH-N(R5)2 albo ugrupowanie cyklicznej trzeciorzędowej aminy o wzorze 2
    PL 217 311 B1 lub grupę o wzorze 3 w którym jest wybrany z grupy obejmującej piperazyn-1-yl, morfolin-4-yl, pirolidyn-1-yl, tiomorfolin-4-yl, pipery5_ dyn-1-yl; R5 oznacza niezależnie w każdym przypadku atom wodoru, C3-6_cykloalkil, benzyl lub (C1-4)alkil; R6 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę cyjanową, (C1-4)-alkil, -(CH2)nCOO-(C1-4)-alkil, N(R5)CO-(C1-4)-alkil, hydroksy-(C1-4)-alkil, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO albo pirymidynyl, oksadiazolil, 5 triazolil lub tetrazolil, ewentualnie połączoną poprzez grupę alkilenową; X oznacza -C(O)N(R5)-, (CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- lub -N(R5)(CH2)m-; n oznacza 0 - 4; a m oznacza 1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami;
    z wyjątkiem 4-fenylo-N-fenylometylo-3-pirydynokarboksyamidu oraz N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-otolilopirydyn-3-ylo)amidu kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego.
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, w których X oznacza -C(O)N(R5)-, gdzie R5 oznacza metyl, etyl lub cyklopropyl.
  3. 3. Pochodna według zastrz. 2, którą stanowi
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-chlorofenylo)nikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-trifluorometylofenylo)nikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-fluorofenylo)nikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-(2-metoksyfenylo)nikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 4-fenylonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-etyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-cyklopropyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego, N-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]-N-metyloamid kwasu 4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-naftalen-1-ylonikotynowego, ester etylowy kwasu (4-{5-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4-o-tolilopirydyn-2-ylo}piperazyn-1-ylo)octowego, ester etylowy kwasu 5'-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-4-karboksylowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-propylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego, (RS)-N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[3-(acetylometyloamino)pirolidyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-tiomorfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(1 -okso-1 X4-tiomorfolin-4-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(1,1-diokso-1X6-tiomorfolin-4-ylo)-4-otolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilonikotynowego, N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-cyjanometylopiperazyn-1-ylo)-4-o -tolilonikotynowego,
    PL 217 311 B1
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-{4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]piperazyn-1-ylo}-4-o-tolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-[1,2,4]oksadiazol-3-iloometylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-[4-(5-okso-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilometylo)piperazyn-1-ylo]-4-o-tolilonikotynowego,
    N-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-N-metyloamid kwasu 6-(4-formylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilonikotynowego i
    N-metylo-N-(2-metylonaftalen-1-ylometylo)amid kwasu 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilonikotynowego.
  4. 4. Pochodna według zastrz. 1, w której X oznacza -N(R5)C(O)-, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metyl.
  5. 5. Pochodna według zastrz. 4, którą stanowi
    N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-[4-(2-chlorofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-[4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu
    2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-[4-(2-chlorofenylo)pirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifIuorometylofenylo)izomasłowego,
    N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)octowego,
    2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(4-o-tolilopirydyn-3-ylo)propionamid,
    N-[4-(2-chlorofenylo)-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-metylo-N-{6-[metylo-(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-metylo-N-[6-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]amid kwasu 2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-[4-(2-chlorofenylo)-6-morfolin-4-ylopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-metylo-N-(6-piperazyn-1-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-(4-hydroksy-4'-o-tolilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipirydynylo-5'-ylo)-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego,
    N-{6-[(2-hydroksyetylo)metyloamino]-4-o-tolilopirydyn-3-ylo}-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)izomasłowego, (R)-N-[6-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]-N-metyloamid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-izomasłowego i
    N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)octowego.
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylopirydyny o ogólnym wzorze 1, zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) związek o ogólnym wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5 z wytwo1 5 2' rzeniem związku o ogólnym wzorze 6, przy czym R1-R5, R2', R i n mają wyżej podane znaczenie, albo
    b) związek o ogólnym wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 8 z wytwo1 5 2' rzeniem związku o ogólnym wzorze 9, przy czym R1-R5, R2', R i n mają wyżej podane znaczenie, albo
    c) redukuje się związek o ogólnym wzorze 9 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 10, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
    d) związek o ogólnym wzorze 11 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 12 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 9, w którym Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
    PL 217 311 B1
    e) związek o ogólnym wzorze 13 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 12 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 14, w którym Z oznacza Cl, Br, I lub -OS(O)2C6H4CH3, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, albo
    f) redukuje się związek o ogólnym wzorze 6 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 15, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, oraz w razie potrzeby przeprowadza się otrzymany związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
  7. 7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 4-fenylopirydyny zdefiniowaną w zastrz. 1 - 5.
  8. 8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że jest przeznaczony do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej stany zapalne, w tym migrenę, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę i chorobę zapalną jelit, jak również choroby z pośredniczeniem w odruchu wymiotnym oraz z modulacją zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chorobę Parkinsona, niepokój, ból, ból głowy, zwłaszcza migrenę, chorobę Alzheimera, stwardnienie rozsiane, osłabienie efektu wycofywania morfiny, zmiany sercowo-naczyniowe, obrzęk, taki jak obrzęk spowodowany urazem cieplnym, przewlekłe choroby zapalne, astmę/nadwrażliwość oskrzeli i inne choroby układu oddechowego, obejmujące alergiczny nieżyt nosa, choroby zapalne jelit, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, uszkodzenie oka i choroby zapalne oka, kinetozę, wymioty wywoływane leczeniem, oraz zaburzenia psychoimmunologiczne lub psychosomatyczne.
  9. 9. Zastosowanie nowych pochodnych 4-fenylopirydyny zdefiniowanych w zastrz. 1-5 do wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego związek o ogólnym wzorze 1, do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej stany zapalne, w tym migrenę, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę i chorobę zapalną jelit, jak również choroby z pośredniczeniem w odruchu wymiotnym oraz z modulacją zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chorobę Parkinsona, niepokój, ból, ból głowy, zwłaszcza migrenę, chorobę Alzheimera, stwardnienie rozsiane, osłabienie efektu wycofywania morfiny, zmiany sercowo- naczyniowe, obrzęk, taki jak obrzęk spowodowany urazem cieplnym, przewlekłe choroby zapalne, astmę/nadwrażliwość oskrzeli i inne choroby układu oddechowego, obejmujące alergiczny nieżyt nosa, choroby zapalne jelit, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, uszkodzenie oka i choroby zapalne oka, kinetozę, wymioty wywoływane leczeniem, oraz zaburzenia psychoimmunologiczne lub psychosomatyczne.
PL338598A 1999-02-24 2000-02-24 Nowe pochodne 4-fenylopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych 4-fenylopirydyny PL217311B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338598A1 PL338598A1 (en) 2000-08-28
PL217311B1 true PL217311B1 (pl) 2014-07-31

Family

ID=26152908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338598A PL217311B1 (pl) 1999-02-24 2000-02-24 Nowe pochodne 4-fenylopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych 4-fenylopirydyny

Country Status (55)

Country Link
US (2) US6297375B1 (pl)
EP (2) EP1035115B1 (pl)
JP (1) JP3399900B2 (pl)
KR (1) KR100384904B1 (pl)
CN (1) CN1142144C (pl)
AR (2) AR029614A1 (pl)
AT (2) ATE496032T1 (pl)
AU (1) AU767048B2 (pl)
BE (1) BE2015C057I2 (pl)
BG (1) BG64554B1 (pl)
BR (1) BRPI0000908B8 (pl)
CA (1) CA2299139C (pl)
CY (3) CY1111317T1 (pl)
CZ (1) CZ300596B6 (pl)
DE (3) DE60045564D1 (pl)
DK (2) DK1394150T3 (pl)
EA (1) EA003673B1 (pl)
EG (1) EG23817A (pl)
ES (3) ES2226622T3 (pl)
FR (2) FR2790473B1 (pl)
GB (1) GB2347422A (pl)
GE (1) GEP20022676B (pl)
GT (1) GT200000017A (pl)
HK (1) HK1031223A1 (pl)
HR (2) HRP20000097B1 (pl)
HU (1) HU227629B1 (pl)
IL (1) IL134654A (pl)
IS (1) IS2116B (pl)
IT (1) IT1320763B1 (pl)
JO (1) JO2294B1 (pl)
LT (1) LTC1035115I2 (pl)
LU (1) LU92745I2 (pl)
MA (1) MA26722A1 (pl)
ME (1) ME00593B (pl)
MY (2) MY147451A (pl)
NL (1) NL300758I2 (pl)
NO (1) NO315554B1 (pl)
NZ (1) NZ502948A (pl)
OA (1) OA11680A (pl)
PA (1) PA8491101A1 (pl)
PE (1) PE20001467A1 (pl)
PL (1) PL217311B1 (pl)
PT (2) PT1394150E (pl)
RS (3) RS50194B (pl)
SE (1) SE1035115T5 (pl)
SG (1) SG91856A1 (pl)
SI (1) SI1035115T1 (pl)
SK (2) SK287912B6 (pl)
SV (1) SV2002000024A (pl)
TN (1) TNSN00032A1 (pl)
TR (1) TR200000520A3 (pl)
TW (1) TWI288746B (pl)
UA (1) UA71547C2 (pl)
UY (1) UY32314A (pl)
ZA (1) ZA200000894B (pl)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
WO2000050398A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
KR100602299B1 (ko) 2000-12-14 2006-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가 유화성 지질 매트릭스
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
ATE366248T1 (de) * 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
KR100599134B1 (ko) * 2001-04-23 2006-07-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 양성 전립선 비대증에 대한 ｎｋ-1 수용체 길항물질의 용도
PT2266558T (pt) * 2001-06-07 2017-07-21 Analgesic Neuropharmaceuticals Llc Tratamento da dor neuropática com o antagonista dos recetores de n-metil-d-aspartato (nmda) dextrometorfano
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
PL202691B1 (pl) * 2001-09-10 2009-07-31 Hoffmann La Roche Tiksotropowa oleista zaróbka, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
ATE443699T1 (de) * 2002-12-06 2009-10-15 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
CA2514037C (en) 2003-01-31 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1-dioxo-1.lambda.6-thiomorpholin-4-yl)-4(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-n-methyl-isobutyramide
NZ544244A (en) * 2003-07-03 2008-10-31 Hoffmann La Roche Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia
US7288658B2 (en) * 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
EP3042895A1 (en) 2003-07-30 2016-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CN1984891B (zh) * 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20060135636A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-22 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
ES2329827T3 (es) * 2005-02-22 2009-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas de nk1.
AU2006216566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers
BRPI0606187A2 (pt) 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
CN101146775B (zh) 2005-03-23 2012-07-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于呕吐的用作nk-i拮抗剂的代谢物
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
AU2006279810B2 (en) * 2005-08-11 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK1928886T3 (da) 2005-09-09 2011-07-11 Glaxosmithkline Llc Pyridin-derivater og deres anvendelse i behandlingen af psykotiske lidelser
EP1928427B1 (en) * 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
EP2404919B1 (en) 2005-11-08 2013-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic compound useful as a modulator of ATP-binding cassette transporters.
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
PL2007756T3 (pl) 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX364936B (es) * 2007-12-07 2019-05-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
PL2225230T3 (pl) 2007-12-07 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
EP2249650A4 (en) * 2008-02-19 2012-01-11 Glaxosmithkline Llc ANILINOPYRIDINE AS A FAK HEMMER
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CA2772168C (en) * 2009-08-27 2019-01-08 Glaxosmithkline Llc Anhydrate forms of a pyridine derivative
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
ES2623503T3 (es) 2009-11-18 2017-07-11 Helsinn Healthcare Sa Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
EP2747560A4 (en) * 2011-07-29 2015-02-25 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
US20140155419A1 (en) * 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
EP2759298B1 (en) 2011-10-18 2018-01-17 Helsinn Healthcare SA Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
MX357328B (es) 2011-11-08 2018-07-05 Vertex Pharma Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp.
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CA2930008A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
MX2016006118A (es) 2013-11-12 2016-07-21 Vertex Pharma Proceso para preparar composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr).
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10302602B2 (en) 2014-11-18 2019-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
CA3213864A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Dosing regimen of tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
WO2017044693A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3388423B1 (en) * 2015-12-07 2020-05-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nk1 receptor antagonist
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
CN108712913B (zh) 2015-12-22 2022-06-24 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
CN110730662A (zh) 2017-04-10 2020-01-24 才思治疗公司 用于治疗共核蛋白病的nk1-拮抗剂组合和方法
US11266633B2 (en) 2017-06-30 2022-03-08 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
BR112020015484A2 (pt) * 2018-09-28 2021-04-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. métodos para tratamento de um sujeito prestes a se envolver em uma atividade que implica em movimento indutor de enjoo e de um sujeito com enjoo de movimento ou pelo menos um sintoma de enjoo de movimento, composto, e, composição farmacêutica
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
WO2020132716A1 (en) * 2018-12-24 2020-07-02 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
CA3173697A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Mike TROWER An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
BR112022024208A2 (pt) 2020-06-02 2022-12-20 Nerre Therapeutics Ltd Antagonistas do receptor de neurocinina (nk)-1 para uso no tratamento de condições de fibrose pulmonar promovidas por lesão mecânica aos pulmões
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126408A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SG52217A1 (en) * 1993-12-29 1998-09-28 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10501228A (ja) 1994-06-06 1998-02-03 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69628484T2 (de) * 1995-03-24 2004-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
UA49006C2 (uk) 1996-03-29 2002-09-16 Файзер Інк. Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida

Also Published As

Publication number Publication date
CA2299139C (en) 2011-03-29
PT1035115E (pt) 2005-01-31
CN1142144C (zh) 2004-03-17
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
SG91856A1 (en) 2002-10-15
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
NZ502948A (en) 2001-09-28
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
UY32314A (es) 2010-02-26
US6297375B1 (en) 2001-10-02
JO2294B1 (en) 2005-09-12
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
AU767048B2 (en) 2003-10-30
RS20080562A (en) 2009-09-08
PT1394150E (pt) 2011-02-17
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
MEP5709A (en) 2011-12-20
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
PL338598A1 (en) 2000-08-28
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
IS2116B (is) 2006-06-15
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (en) 2015-08-31
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
YU9500A (sh) 2002-11-15
SV2002000024A (es) 2002-01-23
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
AR062949A2 (es) 2008-12-17
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
AR029614A1 (es) 2003-07-10
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
NL300758I1 (pl) 2015-12-22
EP1394150A1 (en) 2004-03-03
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
BG104187A (en) 2000-11-30
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
EG23817A (en) 2007-09-19
RS50194B (sr) 2009-05-06
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
NO315554B1 (no) 2003-09-22
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
ZA200000894B (en) 2000-08-24
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
ME00593B (me) 2015-08-31
IS5381A (is) 2000-08-25
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
US6479483B2 (en) 2002-11-12
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
GT200000017A (es) 2001-08-15
MY123648A (en) 2006-05-31
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
OA11680A (fr) 2005-01-12
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
GEP20022676B (en) 2002-04-25
BR0000908A (pt) 2000-09-12
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
MY147451A (en) 2012-12-14
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
NO20000885L (no) 2000-08-25
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
CN1270959A (zh) 2000-10-25
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
IL134654A (en) 2011-03-31
BE2015C057I2 (pl) 2019-03-06
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
NL300758I2 (pl) 2015-12-22
AU1946800A (en) 2000-08-31
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
TWI288746B (en) 2007-10-21
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
GB2347422A (en) 2000-09-06
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
IL134654A0 (en) 2001-04-30
HU227629B1 (en) 2011-10-28
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
DE60014216D1 (de) 2004-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL217311B1 (pl) Nowe pochodne 4-fenylopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych 4-fenylopirydyny
CA2364662C (en) 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
CA2364665C (en) Phenyl- and pyridinyl derivatives
JP4118673B2 (ja) ニューロキニン１受容体アンタゴニストとしての４−フェニル−ピリジン誘導体
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
MXPA01008559A (en) Phenyl- and pyridinyl derivatives
MXPA01008511A (es) Derivados de 3-fenilpiridina y su uso como antagonistas del receptor de la neuroquinina (nk-1)