DE10008042A1 - Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten - Google Patents

Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten

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DE10008042A1
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DE10008042A
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Michael Boes
Quirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
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Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 worin DOLLAR A R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt; DOLLAR A R·1· Wasserstoff oder Halogen darstellt; oder DOLLAR A R und R·1· zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können; DOLLAR A R·2· und R·2'· unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Cyano darstellen; oder DOLLAR A R·2· und R·2'· zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können, gegebenfalls substituiert mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl oder Niederalkoxy; DOLLAR A R·3· Wasserstoff, Niederalkyl darstellt oder eine Cycloalkylgruppe bilden; DOLLAR A R·4· Wasserstoff, -N(R·5·)¶2¶, -N(R·5·)(CH¶2¶)¶n¶OH, -N(R·5·)S(O)¶2¶-Niederalkyl, -N(R·5·)S(O)¶2¶-Phenyl, -N=CH-N(R·5·)¶2¶, -N(R·5·)C(O)R·5· oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe DOLLAR F2 oder der Gruppe DOLLAR F3 darstellt; DOLLAR A R·5· unabhängig voneinander Wasserstoff, C¶3-6¶-Cycloalkyl, Benzyl oder Niederalkyl darstellt; DOLLAR A R·6· Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, -(CH·2·)¶n¶COO-Niederalkyl, N(R·5·)CO-Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyano, -(CH¶2¶)¶n¶O(CH¶2¶)¶1-4¶OH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, gegebenfalls über eine Alkylengruppe gebunden, darstellt; DOLLAR A X -C(O)N(R·5·)-, -(CH¶2¶)¶m¶O-, -(CH¶2¶)¶m¶N(R·5·)-, -N(R·5·)C(O)- oder -N(R·5·)(CH¶2¶)¶m¶- darstellt; DOLLAR A n 0-4 ist; und DOLLAR A m 1 oder 2 ist; DOLLAR A und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Tri­ fluormethyl darstellt;
R1 Wasserstoff oder Halogen darstellt; oder
R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können;
R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Tri­ fluormethyl, Niederalkoxy oder Cyano darstellen; oder
R2 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl oder Niederalkoxy;
R3 Wasserstoff, Niederalkyl darstellt oder eine Cycloalkyl­ gruppe bilden;
R4 Wasserstoff, -N(R5)2, -N(R5) (CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-Nie­ deralkyl, -N(R5)S(O)2-Phenyl, -N CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
oder der Gruppe
darstellt;
R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Niederalkyl darstellt;
R6 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, -(CH2)nCOO-Niederalkyl, -N(R5)CO-Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)1-4OH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocy­ clische Gruppe, gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebun­ den, darstellt;
X -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- oder -N(R5)(CH2)m- darstellt;
n 0-4 ist; und
m 1 oder 2 ist;
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeich­ nen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Neurokinin 1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors darstellen. Substanz P ist ein natürlich vorkom­ mendes Undecapeptid, das zur Tachykinin-Familie von Peptiden gehört, wobei letztere aufgrund ihrer sofortigen kontraktilen Wirkung auf das extravaskuläre Glattmuskelgewebe so genannt werden. Der Rezeptor für Substanz P gehört zur Superfamilie der G-Protein-gekuppelten Rezeptoren.
Der Neuropeptidrezeptor für Substanz P (NK-1) ist über das gesamte Nervensystem von Säugern (insbesondere Hirn und Spinalganglion), das Kreislaufsystem und die peripheren Gewebe (insbesondere Duodenum und Jejunum) breit verteilt und ist in die Regulierung einer Vielzahl verschiedener biologi­ scher Vorgänge verwickelt. Die zentralen und peripheren Wir­ kungen des Säuger-Tachykinins Substanz P gehen mit einer Vielzahl entzündlicher Zustände, einschließlich Migräne, rheumatischer Arthritis, Asthma und entzündlicher Darmerkran­ kung sowie der Vermittlung des Brechreizes und der Modulation von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Par­ kinson-Krankheit, Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), Beklem­ mung (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) und Depression (Sci­ ence, 1998, 281, 1640-1645) einher. Hinweise für die Brauch­ barkeit von Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, mul­ tipler Sklerose, Milderung von Morphinentzug, cardiovaskulä­ ren Veränderungen, Ödemen, wie durch thermische Schädigung hervorgerufene Ödeme, chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatische Arthritis, Asthmabronchiale Hyperreaktivi­ tät und andere respiratorische Erkrankungen, einschließlich allergischen Schnupfens, entzündlicher Darmerkrankungen, ein­ schließlich ulcerativer Colitis und Crohnscher Krankheit, Au­ genschädigung und Augenentzündungserkrankungen, wurden in "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, als Übersicht beschrie­ ben.
Des weiteren sind Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten für die Behandlung einer Vielzahl von physiologischen Erkran­ kungen, die mit einem Überschuß oder Ungleichgewicht von Tachykinin, insbesondere Substanz P, verbunden sind, entwic­ kelt worden. Beispiele für Zustände, in die Substanz P ver­ wickelt ist, schließen Erkrankungen des zentralen Nervensy­ stems, wie Beklemmung, Depression und Psychose, ein (WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind weiterhin zur Behandlung von Bewegungserkrankung und zur Behandlung von induzierter Emesis verwendbar.
Außerdem wurde in The New England Journal of Medici­ ne, Band 340, Nr. 3 190-195, 1999, die Verminderung von Cis­ platin-induzierter Emesis durch einen selektiven Neurokinin- 1-Rezeptorantagonisten beschrieben.
Des weiteren beschreibt US 5 972 938 ein Verfahren zur Behandlung einer psychoimmunologischen oder psychosomati­ schen Krankheit durch Verabreichung eines Tachykinin-Rezep­ tors, wie eines NK-1-Rezeptorantagonisten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind die Verbin­ dungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze da­ von, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten, und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbe­ sondere Krankheiten und Erkrankungen der Art, die vorstehend erörtert wurde, oder bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
Die bevorzugtesten Indikationen gemäß der vorliegen­ den Erfindung sind jene, die Erkrankungen des zentralen Ner­ vensystems, beispielsweise die Behandlung oder Verhinderung von bestimmten depressiven Erkrankungen oder Emesis durch die Verabreichung von NK-1-Rezeptorantagonisten einschließen. Ei­ ne hauptsächlich depressive Episode wurde als eine Periode von mindestens zwei Wochen definiert, während der für den größten Teil des Tages und nahezu täglich entweder gedrückte Stimmung oder der Verlust von Interesse und Freude an aller oder nahezu jedweder Aktivität vorherrscht.
Die nachstehenden Definitionen der allgemeinen Be­ griffe, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet wer­ den, gelten ungeachtet der Frage, ob die jeweiligen Begriffe einzeln oder in Kombination auftreten. Der hierin verwendete Begriff "Niederalkyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigtket­ tige Alkylgruppe, die 1-7 Kohlenstoffatome enthält, bei­ spielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Bu­ tyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, wor­ in die Alkylreste wie vorstehend definiert sind und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Der Begriff "Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3-6 Kohlenstoffatome enthält.
Der Begriff "cyclisches tertiäres Amin" bedeutet bei­ spielsweise Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Pi­ perazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-thio­ morpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl.
Der Begriff "5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe" bedeutet beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxa­ diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pi­ perazinyl oder Piperidyl.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditi­ onssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und/oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phos­ phorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin X -C(O)N(R5)- darstellt, worin R5 Methyl, Ethyl oder Cyclopro­ pyl bedeutet, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotin­ amid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-chlor­ phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-me­ thyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-fluor-phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-methoxy-phe­ nyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl- 4-phenyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N- ethyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-ben­ zyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-[1-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-ethyl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Di-fluorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Di-chlorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-pipe­ razin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, 2'-Methyl-5-(4-methyl­ piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluorme­ thyl-benzyl)-methyl-amid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)- N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-naphthalin-1-yl-nico­ tinamid, (4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carb­ amoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-yl)-essigsäure­ ethylester, 5'-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carb­ amoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- carbonsäureethylester, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N- methyl-6-(4-propyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, (R5)-6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5-Bis- trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N- (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[methyl-(2-mor­ pholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis- trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl­ nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6- thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4- yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)- 6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nico­ tinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-pipera­ zin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl­ benzyl)-6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-N-methyl-4-o- tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4- cyanomethyl-piperazin-1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- ethyl]-piperazin-1-yl}-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-[1,2,4]oxa­ diazol-3-ylmethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[4-(5-oxo-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-4-o-to­ lyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-for­ myl-piperazin-1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid und N-Me­ thyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6-morpholin-4-yl-4-o- tolyl-nicotinamid.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin X -N(R5)-CO- darstellt, worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeu­ tet.
Beispiele für solche Verbindungen sind:
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-pi­ perazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methyl­ piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6- (4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyr­ amid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phe­ nyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-o-tolyl­ pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phe­ nyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid, 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3- yl)-propionamid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl- N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-mor­ pholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2-morpholin-4- yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid, 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2- yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-to­ lyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl­ phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]- isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N- (6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-iso­ butyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydro­ xy-ethyl)-methyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyliso­ butyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hy­ droxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyliso­ butyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid und [2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-[4-(4-fluor-2- methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]- methyl-amin.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch bekannte Ver­ fahren, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfah­ ren, hergestellt werden, wobei das Verfahren umfaßt:
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin R1-R5, R und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
  • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
  • c) worin R1-R5, R und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
  • d) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
  • e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
  • f) zu einer Verbindung der Formel
    worin Z Cl, Br, I oder -OS(O)2C6H4CH3 darstellt und die Defi­ nition der anderen Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
  • g) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin Z Cl, Br, I oder -OS(O)2C6H4CH3 darstellt und die Defi­ nition der anderen Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
  • h) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
  • i) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1-R6 oder R innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen und, falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
Gemäß der Verfahrensvariante a) wird DIPEA (N-Ethyl­ diisopropylamin) zu einem Gemisch einer Verbindung der Formel II, beispielsweise Methyl-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o- tolyl-pyridin-3-yl]amin, und einer Verbindung der Formel III, beispielsweise 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl­ propionylchlorid in Dichlormethan gegeben und das Gemisch wird bei Temperaturen zwischen 35-40°C gerührt. Die gewünsch­ te Verbindung der Formel I-1 wird nach Reinigung in guten Ausbeuten isoliert.
Verfahrensvariante b) beschreibt die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I-2. Die Reaktion wird in her­ kömmlicher Weise, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Toluol und Triethylamin, ausgeführt. Das Gemisch wird für etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Gemäß Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der Formel I-2 zu einer Verbindung der Formel I-4 reduziert. Die­ se Reaktion wird mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH4 oder BH3.THF, in herkömmlicher Weise ausgeführt.
Verfahrensvariante d) beschreibt die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel I-2. Diese Reaktion wird durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel VI mit KHMDS (Ka­ liumhexamethyldisilazid) und anschließende Zugabe einer Ver­ bindung der Formel VII ausgeführt. Ein geeignetes Lösungsmit­ tel ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur ausgeführt.
Gemäß Verfahrensvariante e) wird eine Verbindung der Formel I-5 hergestellt. Diese Reaktion wird durch Deprotonie­ rung einer Verbindung der Formel VIII mit NaH und anschlie­ ßende Zugabe einer Verbindung der Formel VII ausgeführt. Die­ se Reaktion wird in herkömmlicher Weise ausgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbin­ dung der Formel I wird in Verfahrensvariante f) beschrieben. Eine Verbindung der Formel I-1 wird zu einer Verbindung der Formel I-3 in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit LiAlHq oder BH3.THF, reduziert.
Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß an sich bekannter Verfahren und jenen, die dem Fachmann bekannt sind, bewirkt. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern ebenfalls Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Ace­ tate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
Die nachstehenden Schemata 1-8 beschreiben die Ver­ fahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel T genauer. Die Ausgangsmaterialien der Formeln V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV, XXVIII, IXXX und XXX sind bekannte Verbindungen und können gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden.
In den Schemata wurden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:
PivCl: Pivaloylchlorid
THF: Tetrahydrofuran
TMEDA: N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
DIPEA: N-Ethyldiisopropylamin
KHMDS: Kaliumhexamethyldisilazid
Schema 1
Die Definition der Substituenten wird vorstehend an­ gegeben.
Schema 2
Die Definition der Substituenten wird vorstehend an­ gegeben.
Schema 3
Z = Cl, Br, I oder OS(O)2C6H4CH3 und die Definition der anderen Substituenten wird vorstehend angegeben.
Schema 4
Die Definition der Substituenten wird vorstehend an­ gegeben.
Schema 5
Z = Cl, Br, I oder -OS(O)2C6H4CH3 und die Definition der anderen Substituenten wird vorstehend angegeben.
Schema 6
Z = Cl, Br, I oder -OS(O)2C6H4CH3 und die Definition der anderen Substituenten wird vorstehend angegeben.
Schema 7
Die Definition der Substituenten wird vorstehend an­ gegeben.
Schema 8
Die Definition der Substituenten wird vorstehend an­ gegeben.
Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Neu­ rokinin 1 (NK-1, Substanz P)-Rezeptors darstellen.
Die Verbindungen wurden gemäß der nachstehend gegebe­ nen Tests untersucht.
Die Affinität von Testverbindungen für den NK-1- Rezeptor wurde an Human-NK1-Rezeptoren in CHO-Zellen, die mit dem NK1-Rezeptor infiziert (unter Verwendung des Semliki- Virus-Expressionssystems) und mit [3H]-Substanz P (Endkonzen­ tration 0,6 nM) radiomarkiert wurden, bewertet. Bindungsas­ says wurden in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4), enthaltend BSA (0,04%) Leupeptin (8 µg/ml), MnCl2 (3 mM) und Phosphoramidon (2 µM), durchgeführt. Die Bindungsassays bestanden aus 250 µl Membransuspension (1,25 × 105 Zellen/Assayrohr), 0,125 µl Pufferaustauschmittel und 125 µl [3H]-Substanz P. Die Aus­ tauschkurven wurden mit mindestens sieben Konzentrationen der Verbindung bestimmt. Die Assayröhrchen wurden 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, wonach der Inhalt der Röhren bei Unterdruck durch GF/C-Filter, die 60 min mit PEI (0,3%) voll­ gesogen waren, schnell bei 2 × 2 ml Waschungen mit HEPES- Puffer (50 mM, pH 7,4) filtriert wurde. Die auf den Filtern zurückbleibende Radioaktivität wurde durch Szintillationszäh­ lung gemessen. Alle Assays wurden in dreifacher Ausführung in mindestens 2 getrennten Versuchen durchgeführt.
Die als pKi angegebene Affinität für den NK-1-Rezep­ tor liegt für die bevorzugten Verbindungen im Bereich von 8,00-9,80. Beispiele solcher Verbindungen sind:
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeu­ tisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimit­ tel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitun­ gen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschich­ teten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lö­ sungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenfalls rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in. Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeu­ tisch verträgliche Säureadditionssalze können mit pharmazeu­ tisch inerten anorganischen oder organischen Exzipienten zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Mais­ stärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze und so weiter können als solche Exzipienten beispiels­ weise für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln einge­ setzt werden.
Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.
Geeignete Exzipienten zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw.
Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzen­ öle usw.
Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind bei­ spielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole usw.
Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zuberei­ tungen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabili­ sierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Fär­ bemittel, Geschmacksmittel, Salze für variierenden osmoti­ schen Druck, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvol­ le Substanzen enthalten.
Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen schwan­ ken und wird natürlich in jedem einzelnen Fall den individu­ ellen Erfordernissen angepaßt. Im allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen For­ mel I geeignet sein, obwohl die obere Grenze, falls notwen­ dig, auch überschritten werden kann.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotin­ amid a) 4-o-Tolyl-nicotinsäuremethylester
Ein Gemisch von 1,2 g (6,9 mMol) 4-Chlornicotinsäu­ remethylester, 20 ml Dimethoxyethan, 6,4 ml 2 N Natriumcarbo­ natlösung, 0,4 g (0,34 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) und 1,4 g (10,3 mMol) o-Tolylborsäure wurde un­ ter Argon 18 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtempe­ ratur wurde die wässerige Phase abgetrennt und zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohöl wurde Säulenchromatographie unterzogen unter Gewinnung von 1,5 g (97%) der Titelverbindung als Öl, das nach Lagerung bei 0°C kristallisierte.
MS m/e (%): 227 (M+, 15).
b) 4-o-Tolyl-nicotinsäure
Eine Lösung von 1,13 g (5,0 mMol) 4-o-Tolylnico­ tinsäuremethylester in 15 ml Ethanol und 12 ml 2 N Natriumhy­ droxidlösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Der pH-Wert wurde auf 5 eingestellt und das Gemisch wurde zweimal mit Es­ sigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und zu 1 g (94%) der Titelverbindung als weißliche Kristalle eingedampft.
Fp. 201-202°C.
c) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nico­ tinamid
Eine Lösung von 1 g (4,6 mMol) 4-o-Tolyl-nicotinsäure in 10 ml Dichlormethan und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde mit 1 ml (14 mMol) Thionylchlorid 2 h bei Raumtempera­ tur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rück­ stand wurde in 10 ml Toluol und 2 ml Triethylamin aufgenom­ men. Nach der Zugabe von 1,3 g (5,1 mMol) 3,5-Bis-trifluor­ benzyl-methylamin wurde das Gemisch 1 h unter Rückfluß er­ hitzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Natriumbicarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Das Rohöl wurde Säulenchromatographie unterzogen unter Gewin­ nung von 1,4 g (67%) der Titelverbindung als ein Öl.
MS m/e (%): 452 (M+, 5).
Beispiel 2 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-chlor-phe­ nyl)-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein Öl in vergleichba­ ren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o- Chlorphenylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt a) erhalten.
M5 n/e (%): 471 (M+, 3).
Beispiel 3 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-trifluorme­ thyl-phenyl)-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein Öl in vergleichba­ ren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Trifluormethylphenylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt a) erhalten.
MS m/e (%): 506 (M+, 15).
Beispiel 4 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-fluor-phe­ nyl)-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein Öl in vergleichba­ ren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Fluorphenylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt a) erhalten.
MS m/e (%): 456 (M+, 30).
Beispiel 5 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-methoxy-phe­ nyl)-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein Öl in vergleichba­ ren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfähren unter Verwendung von o-Methoxyphenylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt a) erhalten.
MS m/e (%): 469 (M+H+, 100).
Beispiel 6 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-phenyl-nicotin­ amid
Die Titelverbindung wurde als ein Öl in vergleichba­ ren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Phe­ nylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt a) erhal­ ten.
MS m/e (%): 438 (M+, 60).
Beispiel 7 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-ethyl-4-o-tolyl-nicotin­ amid
Die Titelverbindung wurde als ein Öl in vergleichba­ ren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5- Bis-trifluorbenzyl-ethylamin anstelle von 3,5-Bis-trifluor­ benzyl-methylamin in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 465 (M-H-, 3).
Beispiel 8 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl- nicotinamidhydrochlorid (1 : 0,8) a) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl- nicotinamid
Eine Lösung von 106 mg (0,5 mMol) 4-o-Tolyl-nico­ tinsäure in 5 ml Dichlormethan und 2 Tropfen N,N-Dimethyl­ formamid wurde mit 0,1 ml (1,4 mMol) Thionylchlorid 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan und 0,3 ml Tri­ ethylamin aufgenommen. Nach der Zugabe von 155 mg (0,55 mMol) (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-cyclopropyl-amin wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesi­ umsulfat) und eingedampft. Das Rohöl wurde Säulenchromatogra­ phie unterzogen zu 140 mg (58%) der Titelverbindung als Öl.
MS m/e (%): 479 (M+, 100).
b) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl- nicotinamidhydrochlorid (1 : 0.8)
Zu einer Lösung von 140 mg N-(3,5-Bis-trifluormethyl­ benzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamid in 1 ml Diethyl­ ether wurden 3 Tropfen 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Methanol gegeben. Nach Rühren für 15 min bei 0°C wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft zu 100 mg (41%) der Titelver­ bindung als weiße Kristalle. Fp.: 174-178°C.
MS m/e (%): 479 (M+, 100)
Beispiel 9 N-[1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-N-methyl-4-o-to­ lyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein Öl in vergleichba­ ren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluorphenyl)ethyl-methylamin anstelle von 3,5- Bis-trifluorbenzyl-methylamin in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
Beispiel 10 N-(3,5-Di-fluorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein Feststoff in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5-Difluorbenzyl-methylamin anstelle von 3,5-Bis-tri­ fluorbenzyl-methylamin in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 353 (M+H+, 100).
Beispiel 11 N-(3,5-Di-chlorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein Öl in vergleichba­ ren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5- Dichlorbenzyl-methylamin anstelle von 3,5-Bis-trifluorbenzyl­ methylamin in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 385 (M+H+, 100), 387 (M+H+, 70).
Beispiel 12 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-pipe­ razin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamidhydrochlorid (1 : 2) a) 6-Chlor-N-methyl-nicotinamid
Zu 50 g (317 mMol) 2-Chlornicotinsäure wurden 230 ml (3,16 Mol) Thionylchlorid bei 0°C gegeben. Nach Erhitzen des Gemisches für 2 h unter Rückfluß wurde überschüssiges Thio­ nylchlorid durch Destillation entfernt. Der ölige braune Rückstand wurde in 250 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Methylamingas bei 0°C, bis keine exotherme Reaktion mehr beobachtet wurde, behandelt. Die erhaltene Suspension wurde mit 1000 ml Dichlormethan/Wasser verdünnt. Die Schich­ ten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht mit drei 300 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Trocknen der organi­ schen Schicht mit Natriumsulfat und Aufkonzentrierung ergab 53,2 g (98%) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff.
MS m/e (%): 171 (M+H+ , 15).
b) N-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid
Ein Gemisch von 52,0 g (30,5 mMol) 6-Chlor-N-methyl­ nicotinamid und 176 ml (1,58 Mol) 1-Methylpiperazin wurde 1,5 h in einem Autoklaven auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde überschüssiges 1-Methylpiperazin durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 1000 ml Dichlormethan/l N wässeriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit drei 500 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Aufkonzentrierung und Kurzsäulenchromatographie ergab 72,3 g (97%) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff.
MS m/e (%): 235 (M+H+, 100).
c) 4-Jod-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid
Zu einer Lösung von 936 mg (3,99 mMol) N-Methyl-6-(4- methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid und 2,46 ml (16,4 mMol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin in 20 ml trockenem Te­ trahydrofuran wurden 10 ml (16 mMol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei -78°C tropfenweise zugegeben. Nach 0,5 h wurde das Gemisch auf -35°C erwärmt. Das Rühren wurde beider Temperatur 3 h fortgesetzt. Nach Abkühlen auf -78°C wurde eine Lösung von 1,52 g (6,00 mMol) Jod in 2,5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsge­ misch wurde mit 30 ml einer 20%igen wässerigen Natriumhydro­ gensulfit-Lösung bei 0°C gestoppt. Die Extraktion mit drei 30- ml-Portionen Essigsäureethylester, Trocknen mit Natriumsulfat und Aufkonzentrierung ergab 1,2 g eines braunen Öls. Säulen­ chromatographie lieferte 618 mg (43%) der Titelverbindung.
MS m/e (%): 360 (M+, 15).
d) N-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid
Eine Suspension von 4,00 g (11,1 mMol) 4-Jod-N- methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid und 642 mg (0,555 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 60 ml Toluol wurde mit einem Argonstrom 30 min von Sauerstoff be­ freit. Nach Zugabe von 11 ml einer 2 N wässerigen Lösung von Natriumcarbonat und 1,66 g (12,2 mMol) o-Tolylborsäure wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Abkühlen auf Raumtemperatur folgte Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit drei 50 ml-Portionen Essigsäureethylester. Die wässerige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit drei 50 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orga­ nischen Schichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Säulenchromatographie lieferte 2,26 g (63%) der Titelverbindung.
MS m/e (%): 324 (M+, 5).
e) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamidhydrochlorid (1 : 2)
Zu einer Lösung von 750 mg (2,32 mMol) N-Methyl-6-(4- methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid in 16 ml Te­ trahydrofuran wurden 3 ml einer 1 M Lösung (3 mMol) Kalium­ hexamethyldisilazid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur ge­ geben. Nach 1 h wurden 0,43 ml (2,3 mMol) 3,5-Bis(trifluor­ methyl)benzylbromid tropfenweise zu der erhaltenen Suspension gegeben. Die Reaktion wurde nach 1 h mit Wasser gestoppt und das Gemisch wurde mit drei 20 ml-Portionen Essigsäureethyl­ ester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Säulenchro­ matographie ergab 950 mg (74%) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-ben­ zyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotin­ amid. Der weiße Schaum wurde in einer kleinen Menge Diethyl­ ether gelöst und mit 2 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diethylether behandelt. Aufkonzentrierung lieferte 1,02 g (74%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Beispiel 13 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenyl)-N-me­ thyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-nicotinamidhydrochlorid (1 : 2)
Die Titelverbindung wurde analog zu der Herstellung von Beispiel 12 unter Verwendung von 2-Chlorphenylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt d) hergestellt. MS m/e (%): 571 (M+H+, 100).
Beispiel 14 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramidhydro­ chlorid (1 : 2) a) 1-Methyl-4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-piperazin
Zu einer Lösung von 20 g (126 mMol) 2-Chlor-5- nitropyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 35 ml (315 mMol) 1-Methylpiperazin innerhalb 10 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäu­ reethylester erneut gelöst. Die organische Phase wurde mit 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Ma­ gnesiumsulfat) und eingedampft zu 27,9 g (quantitativ) der Titelverbindung als gelber Feststoff.
MS m/e (%): 223 (M+H+, 100).
b) 2,2-Dimethyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]- propionamid
Zu einer Lösung von 27,9 g (125,5 mMol) 1-Methyl-4- (5-nitro-pyridin-2-yl)-piperazin in 400 ml Methanol wurden 2,6 g 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben. Das Reaktionsge­ misch wurde hydriert (Raumtemperatur bis ca. 45°C, 1 Bar), bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen wurde (et­ wa 2 h). Der Katalysator wurde abfiltriert und wurde zweimal mit 100 ml-Portionen Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft zu 28 g eines roten Öls, das zu ca. 90% aus dem gewünschten Anilinderivat gemäß Dünnschichtchromato­ graphie-Analyse bestand.
Dieses Rohprodukt wurde in einem Gemisch von 400 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Diethylether gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 30 ml (215 mMol) Triethylamin in einer Portion zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, während 26 g (215 mMol) Pivaloylchlorid tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min zugegeben wurden. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Das Produkt wurde dreimal mit 200-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und durch Flashchromatographie gereinigt zu 30 g (86%) der Titel­ verbindung als rosafarbene Kristalle.
MS m/e (%): 277 (M+H+, 100).
c) N-[4-Jod-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2,2-di­ methyl-propionamid
Eine Lösung von 30 g (108 mMol) 2,2-Dimethyl-N-[6-(4- methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-propionamid und 58 ml (380 mMol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin unter Argon in 650 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneisbad auf -78°C gekühlt. Innerhalb 1 h wurden tropfenweise 239 ml (380 mMol) einer 1,6 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan zugesetzt. Das Re­ aktionsgemisch wurde über Nacht auf -30°C erwärmen lassen. Nach erneutem Abkühlen auf -78°C wurden 43,6 g (170 mMol) Jod, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise innerhalb 15 min zugegeben. Das Trockeneisbad wurde durch ein Eisbad ersetzt und eine Lösung von 90 g (363 mMol) Natriumthiosul­ fatpentahydrat in 250 ml Wasser wurde innerhalb 10 min zuge­ setzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches 0°C er­ reicht hatte. Anschließend wurden 1000 ml Diethylether zuge­ geben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässe­ rige Schicht wurde zweimal mit 500 ml Dichlormethan extra­ hiert und die vereinigten organischen Schichten wurden ge­ trocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Flashchromatogra­ phie ergab 18,5 g (42%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl, das nach Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte.
MS m/e (%): 403 (M+H+, 100).
d) 2.2-Dimethyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-py­ ridin-3-yl]-propionamid
Ein Gemisch von 54 g (134 mMol) N-[4-Jod-6-(4-methyl- piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-propionamid, 420 ml Toluol, 150 ml 2 N Natriumcarbonatlösung, 4,63 g (3,9 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 20,16 g (147 mMol) o-Tolylborsäure wurde für 12 h unter Argon auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wäs­ serige Phase abgetrennt und zweimal mit Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und im Va­ kuum getrocknet unter Gewinnung von 49 g (quantitativ) der Titelverbindung als braunes Öl.
MS m/e (%): 367 (M+H+, 100).
e) 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin
Eine Suspension von 56 g (152 mMol) 2,2-Dimethyl-N- [6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-propion- amid in 1300 ml 3 N Salzsäurelösung wurde über Nacht auf 90-­ 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit drei 500-ml-Portionen Diethylether gewaschen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 500 ml Was­ ser verdünnt und durch Zugabe von 28%iger Natriumhydroxidlö­ sung unter Eiskühlung auf pH 7-8 eingestellt. Das Produkt wurde mit vier 1000-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 500 ml Salz­ lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und einge­ dampft unter Gewinnung von 35 g (82%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl.
MS m/e (%): 283 (M+H+, 100).
f) Methyl-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3- yl]-amin
Eine Lösung von 35 g (124 mMol) 6-(4-Methyl-pipe­ razin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin in 270 ml Orthoamei­ sensäuretrimethylester und 8 Tropfen Trifluoressigsäure wurde 3 h auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und 30 min im Vakuum getrocknet. Das Rückstandsöl wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu 9,4 g (248 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 0°C abgekühlt und durch die Zugabe von 28%iger Salzsäurelösung angesäuert (pH 1-2). Nach Rühren für 5 min wurde 28%ige Natriumhydroxidlö­ sung zugesetzt, um pH 10 zu erreichen. Die Lösung wurde über Celite filtriert, eingedampft und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 23,6 g (64%) der Titelverbin­ dung als hellbraunes Öl.
MS m/e (%): 297 (M+H+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Eine Lösung von 20 g (67, 5 mMol) Methyl- [6-(4-methyl­ piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-amin und 17,5 ml (101 mMol) N-Ethyldiisopropylamin in 200 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 24 g (75 mMol) 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugesetzt. Das Reakti­ onsgemisch wurde 3 h auf 35-40°C erwärmt, erneut auf Raumtem­ peratur abgekühlt und mit 250 ml gesättigter Natriumbicarbo­ natlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesi­ umsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash­ chromatographie gereinigt unter Gewinnung von 31,6 g (81%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
Fp. 155-157°C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
h) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl- phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramidhydro­ chlorid (1 : 2)
Zu einer Lösung von 31,6 g (54,6 mMol) 2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1- yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid in 250 ml Diethyl­ ether wurden unter Eiskühlung 60 ml 3 N Chlorwasserstoffsäu­ relösung in Diethylether gegeben. Nach Rühren für 15 min bei 0°C wurde die Suspension zur Trockne eingedampft, in 100 ml Diethylether erneut suspendiert, filtriert und im Vakuum ge­ trocknet unter Gewinnung von 34,8 g (98%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp. 235-238°C.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Beispiel 15 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4- methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhy­ drochlorid (1 : 2)
Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 14 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Chlorphenylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt d) erhalten.
MS m/e (%): 599 (M+H+, 100), 601 (M+H+, 43).
Beispiel 16 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phe­ nyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-iso­ butyramidhydrochlorid (1 : 2)
Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 14 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Fluor-2-methylphenylborsäure anstelle von o-Tolylbor­ säure in Schritt d) erhalten.
MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
Beispiel 17 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyri­ din-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1 : 1) a) 2, 2-Dimethyl-N-(4-jod-pyridin-3-yl)-acetamid
Eine Lösung von 91 g (510 mMol) N-3-Pyridylpivalamid und 230 ml (1,53 Mol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin un­ ter Argon in 2000 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Trocken­ eisbad auf -78°C gekühlt. Innerhalb 1 h wurden 153 ml (1,53 mMol) einer 10 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 h bei 0°C gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78°C wurden 380 g (1,5 Mol) Jod, gelöst in 300 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise in­ nerhalb 1,5 h zugesetzt. Das Trockeneisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur er­ wärmen lassen. Das Rühren wurde fortgesetzt und 1000 ml Was­ ser und 1000 ml gesättigte Natriumthiosulfatpentahydrat- Lösung wurden zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abge­ trennt und zweimal mit 800 ml Essigsäureethylester extra­ hiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrock­ net (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Chromatographische Filtration ergab 75 g (48%) der Titelverbindung als braune Kristalle.
MS m/e (%): 305 (M+H+, 100).
b) N-[4-(2-Chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-propion­ amid
Ein Gemisch von 35 g (115 mMol) 2,2-Dimethyl-N-(4- jod-pyridin-3-yl)-acetamid, 400 ml Toluol, 120 ml 2 N Natri­ umcarbonatlösung, 4,0 g (3,5 mMol) Tetrakis(triphenylphos­ phin)palladium(0) und 20,0 g (128 mMol) o-Chlorphenylborsäure wurde 12 h unter Argon auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässerige Phase abgetrennt und zwei­ mal mit Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Schich­ ten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magne­ siumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash­ chromatographie gereinigt unter Gewinnung von 21,6 g (65%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), 291 (M+H+, 40).
c) 4-(2-Chlor-phenyl)-pyridin-3-ylamin
Eine Suspension von 22,2 g (77 mMol) N-[4-(2-Chlor- phenyl)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-propionamid in 730 ml 3 N Salzsäurelösung wurde über Nacht auf 90-95°C erhitzt. Das Re­ aktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit drei 130-ml-Portionen Diethylether gewaschen und 500 ml Essigsäu­ reethylester wurden zugesetzt. Die wässerige Phase wurde durch Zugabe von 28%iger Natriumhydroxidlösung unter Eisküh­ lung auf pH 7-8 eingestellt. Die organische Phase wurde abge­ trennt und das Produkt wurde mit drei 200-ml-Portionen Essig­ säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft unter Gewinnung von 14,9 g (95%) der Titelverbindung als wei­ ße Kristalle.
MS m/e (%): 205 (M+H+, 100), 207 (M+H+, 39).
d) [4-(2-Chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
Eine Lösung von 14,9 g (72,8 mMol) 4-(2-Chlor- phenyl)-pyridin-3-ylamin in 80 ml Orthoameisensäuretrimethyl­ ester und 5 Tropfen Trifluoressigsäure wurde 2,5 h auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und 30 min im Vakuum getrocknet. Das Rückstandsöl wurde in 130 ml Tetrahy­ drofuran gelöst und 220 ml (220 mMol) 1 M Borantetrahydrofu­ ran-Komplex wurden tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reakti­ onsgemisch eingedampft, auf 0°C abgekühlt und 130 ml 5 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Ethanol wurden vorsichtig zu­ gesetzt. Die Lösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, erneut auf Raumtemperatur abgekühlt und zerstoßenes Eis wurde zuge­ geben. Die wässerige Phase wurde mit drei 100-ml-Portionen Diethylether gewaschen und die organischen Schichten wurden mit 100 ml 1 N Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxidlösung auf pH 8-9 eingestellt und wurden mit drei 500-ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesi­ umsulfat), eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert unter Gewinnung von 12,3 g (77%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
MS m/e (%): 219 (M+H+, 100), 221 (M+H+, 42).
e) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)- pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Eine Lösung von 12,2 g (55,8 mMol) [4-(2-Chlor-phe­ nyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 15,3 ml (89 mMol) N-Ethyl­ diisopropylamin in 130 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung von 19 g (59,6 mMol) 2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 30 ml Di­ chlormethan wurde tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsge­ misch wurde 20 h auf 35-40°C erwärmt, erneut auf Raumtempera­ tur abgekühlt und wurde mit 250 ml gesättigter Natriumbicar­ bonatlösung gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Ma­ gnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 24,7 g (88%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
f) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)- pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlorid (1 : 1)
Zu einer Lösung von 24,7 g (54,6 mMol) 2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N- methyl-isobutyramid in 100 ml Diethylether wurden unter Eis­ kühlung 60 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diethylether gegeben. Nach Rühren für 20 min bei 0°C wurde die Suspension zur Trockne eingedampft, in 100 ml Diethylether erneut sus­ pendiert, filtriert und im Vakuum getrocknet zu 26,3 g (99%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp. 186-188°C.
MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
Beispiel 18 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyri­ din-3-yl)-isobutyramidhydrochlorid (1 : 1)
Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 17 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Tolylborsäure anstelle von o-Chlorphenylborsäure in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 480 (M+, 5), 255 (25), 225 (100).
Beispiel 19 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- isobutyramid
Die Titelverbindung wurde als braunes Öl in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 17 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Tolylborsäure anstelle von o-Chlorphenylborsäure in Schritt b) erhalten. Schritt d) wurde übersprungen und kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
Beispiel 20 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyr­ idin-3-yl)-acetamidhydrochlorid (1 : 1)
Die Titelverbindung wurde in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von Beispiel 17 be­ schriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Tolylborsäure anstelle von o-Chlorphenylborsäure in Schritt b) erhalten. Schritt e) wurde wie nachstehend ausgeführt:
Zu einer Lösung von 511 mg (1,88 mMol) 3,5-Bis(tri­ fluormethyl)phenylessigsäure in 8 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 305 mg (1,88 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtem­ peratur gerührt und 310 mg (1,56 mMol) Methyl-(4-o-tolyl­ pyridin-3-yl)-amin wurden zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht bei 55°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde einge­ dampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie ge­ reinigt. Die Hydrochloridsalzbildung wurde wie in f) be­ schrieben durchgeführt und ergab 290 mg (38%) der Titelver­ bindung als gelbe Kristalle.
MS m/e (%): 453 (M+H+, 100).
Beispiel 21 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyri­ din-3-yl)-propionamidhydrochlorid (1 : 1)
Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 17 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von o-Tolylborsäure anstelle von o-Chlorphenylborsäure in Schritt b) und unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluorme­ thyl-phenyl)-propionylchlorid anstelle von 2-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in Schritt e) erhalten.
MS m/e (%): 466 (M+, 5), 241 (12), 225 (100).
Beispiel 22 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäure[4- (2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amidhydrochlorid a) 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäure­ [4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amid
Zu einer Lösung von 88 mg (0,4 mMol) [4-(2-Chlor­ phenyl)-pyridin-3-yl]-methylamin und 0,11 ml (0,6 mMol) N- Ethyldiisopropylamin in 4 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 174 mg (0,3 mMol) 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cy­ clopropancarbonsäurechlorid in 1 ml Dichlormethan gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß für 72 h wurde das Reaktionsge­ misch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsul­ fat) und eingedampft. Chromatographie des Rückstands (Kiesel­ gel, Essigsäureethylester : Hexan 7 : 3) lieferte 132 mg (66%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
MS m/e (%): 499 (M+H, 100).
b) 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopropancarbonsäure­ [4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amidhydrochhrid
Zu 125 mg 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclopro­ pancarbonsäure[4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amid wurden 1,5 ml 3 N Chlorwasserstoffsäure in Methanol gegeben. Nach Eindampfen der Lösung wurden 3 ml Ether zugesetzt und die Suspension wurde 1 h bei 0°C gerührt. Filtration lieferte 100 mg (75%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
Fp.: 194-196°C.
Beispiel 23 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4- yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidhydrochlorid (1 : 1,45) a) 4-(5-Nitro-2- pridyl)-morpholin
Zu einer Lösung von 20 g (126 mMol) 2-Chlor-5- nitropyridin in 150 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 27 ml (315 mMol) Morpholin innerhalb 10 min gegeben. Das Reakti­ onsgemisch wurde weitere 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Ab­ kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäureethyl­ ester erneut gelöst. Die organische Phase wurde mit 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesium­ sulfat) und eingedampft unter Gewinnung von 27,3 g (quantita­ tiv) der Titelverbindung als gelber Feststoff.
Fp. 142-143°C.
b) 2.2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid
Zu einer Lösung von 27,3 g (126 mMol) 4-(5-Nitro-2- pyridyl)-morpholin in 600 ml Methanol wurden 2,5 g 10% Palla­ dium auf Aktivkohle gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde hy­ driert (Raumtemperatur bis ca. 45°C, 1 Bar), bis die theore­ tische Menge Wasserstoff aufgenommen wurde (etwa 3 h). Der Katalysator wurde abfiltriert und wurde zweimal mit 100-ml- Portionen Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft unter Gewinnung von 22,6 g eines roten Öls, das zu ca. 95% aus dem gewünschten Anilinderivat gemäß Dünn­ schichtchromatographie-Analyse bestand.
Dieses Rohprodukt wurde in einem Gemisch von 240 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Diethylether gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 26 ml (189 mMol) Triethylamin in einer Portion zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, während 23 g (189 mMol) Pivaloylchlorid tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 min zugesetzt wurden. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rück­ stand wurde in 200 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung suspen­ diert. Das Produkt wurde dreimal mit 200 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und ein­ gedampft. Umkristallisation des festen Rückstands aus Essig­ säureethylester/Hexan 1 : 8 ergab 28,6 g (86%) der Titelverbin­ dung als weiße Kristalle.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jod-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-pro­ pionamid
Eine Lösung von 28,4 g (108 mMol) 2,2-Dimethyl-N-(6- morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid und 49 ml (324 mMol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin unter Argon in 600 ml Te­ trahydrofuran wurde in einem Trockeneisbad auf -78°C gekühlt. Innerhalb 1 h wurden tropfenweise 202 ml (324 mMol) einer 1,6 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan zugesetzt. Das Reaktionsge­ misch wurde über Nacht auf -35°C erwärmen lassen. Nach erneu­ tem Abkühlen auf -78°C wurden 37 g (146 mMol) Jod, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise innerhalb 15 min zuge­ setzt. Das Trockeneisbad wurde durch ein Eisbad ersetzt und eine Lösung von 90 g (363 mMol) Natriumthiosulfatpentahydrat in 250 ml Wasser wurde innerhalb 10 min zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches 0°C erreicht hatte. An­ schließend wurden 1000 ml Diethylether zugesetzt und die or­ ganische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wur­ de zweimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert und die verei­ nigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsul­ fat) und eingedampft. Flashchromatographie ergab 15,6 g (37%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl, das nach Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)- propionamid
Ein Gemisch von 3,50 g (9, 0 mMol) N- (4-Jod-6-morpho­ lin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-propionamid, 35 ml To­ luol, 18 ml 2 N Natriumcarbonatlösung, 312 mg (0,27 mMol) Te­ trakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 1,34 g (9, 9 mMol) o-Tolylborsäure wurde 12 h unter Argon auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässerige Phase abge­ trennt und zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Reini­ gung durch Flashchromatographie ergab 3,23 g (quantitativ) der Titelverbindung als weißer Schaum.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin
Eine Suspension von 2,93 g (8,28 mMol) 2,2-Dimethyl- N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid in 80 ml 3 N Salzsäurelösung und 5 ml 1-Propanol wurde über Nacht auf 90-95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtem­ peratur abgekühlt, mit drei 20-ml-Portionen Diethylether ge­ waschen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und wurde durch Zugabe von 28%iger Natri­ umhydroxidlösung unter Eiskühlung auf pH 7-8 eingestellt. Das Produkt wurde mit vier 100-ml-Portionen Dichlormethan extra­ hiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und einge­ dampft unter Gewinnung von 2,31 g (quantitativ) der Titelver­ bindung als weißer Schaum.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin
Eine Lösung von 2,24 g (8,3 mMol) 6-Morpholin-4-yl-4- o-tolyl-pyridin-3-ylamin in 17 ml Orthoameisensäuretrimethyl­ ester und 3 Tropfen Trifluoressigsäure wurde 2 h auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und 30 min im Vakuum getrocknet. Das Rückstandsöl wurde in 5 ml Tetrahydro­ furan gelöst und wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu 630 mg (16,6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofu­ ran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtempera­ tur gerührt, erneut auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 28%iger Salzsäurelösung angesäuert (pH 1-2). Nach Rühren für 5 min wurde 28%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, um pH 10 zu erreichen. Die Lösung wurde über Celite filtriert, einge­ dampft und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewin­ nung von 1,56 g (66%) der Titelverbindung als weißer Schaum.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
Eine Lösung von 1,46 g (5,15 mMol) Methyl-(6-morpho­ lin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin und 1,32 ml (7,73 mMol) N-Ethyldiisopropylamin in 15 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und 1,8 g (5,67 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluorme­ thyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid wurden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 35-40°C er­ wärmt, erneut auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die organi­ sche Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und einge­ dampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gerei­ nigt unter Gewinnung von 2,9 g (quantitativ) der Titelverbin­ dung als weiße Kristalle.
Fp. 131-132°C.
h) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidhydrochlorid (1 : 1,45)
Zu einer Lösung von 2,9 g (5,13 mMol) 2-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl­ pyridin-3-yl)-isobutyramid in 50 ml Diethylether wurden unter Eiskühlung 2,8 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diethyl­ ether gegeben. Nach Rühren für 15 min bei 0°C wurde die Sus­ pension zur Trockne eingedampft, in 100 ml Diethylether er­ neut suspendiert, filtriert und im Vakuum getrocknet unter Gewinnung von 2,82 g (89%) der Titelverbindung als weiße Kri­ stalle.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11).
Beispiel 24 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6- morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhydrochlo­ rid (1 : 1)
Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Chlorphenylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt d) erhalten.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Beispiel 25 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobu­ tyramid
Die Titelverbindung wurde als hellbraunes Öl in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-[2-(Methylamino)ethyl]-morpholin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde herge­ stellt.
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Beispiel 26 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin- 2-yl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(1-Piperazinyl)-pyrimidin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
MS m/e (%): 643 (M+H+, 100).
Beispiel 27 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-to­ lyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren erhalten, jedoch wurde Schritt f) übersprungen und kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
MS m/e (%): 522 (M+H+, 100).
Beispiel 28 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-iso­ butyramidhydrochlorid (1 : 1)
Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Piperidin anstelle von Morpholin in Schritt a) und unter Verwendung von 2-Chlorphenylborsäure anstelle von o-Tolyl­ borsäure in Schritt d) erhalten.
MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).
Beispiel 29 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-dimethylamino-4-o-to­ lyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Ver­ wendung von Dimethylaminhydrochlorid anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde herge­ stellt.
Fp. 174-175°C.
MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).
Beispiel 30 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-di­ methylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramid
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Ver­ wendung von Dimethylaminhydrochlorid anstelle von Morpholin in Schritt a) und unter Verwendung von 2-Chlorphenylborsäure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt d) erhalten. Kein Hy­ drochloridsalz wurde hergestellt. Fp. 162-163°C.
MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).
Beispiel 31 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1- yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
Zu einer Lösung von 100 mg (0,173 mMol) 2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1- yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid (Beispiel 14 g) und 7 mg (0,035 mMol) 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin in 1 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei 0°C 26 mg (0,181 mMol) Chloramei­ sensäure-1-chlorethylester gegeben. Nach Erhitzen des Reakti­ onsgemisches für 1 h auf 80°C wurde das Lösungsmittel im Va­ kuum entfernt und das Zwischenprodukt wurde durch Flashchro­ matographie gereinigt, in 1 ml Methanol erneut gelöst und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Flashchromatographie ergab 56 mg (57%) der Titelverbindung als weißer Schaum.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Beispiel 32 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-iso­ butyramid
Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 23 verwendeten Verfahren unter Verwendung von 4-Hydroxypiperidin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100)
Beispiel 33 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxy-ethyl)-me­ thyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Methylethanolamin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
Beispiel 34 (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-pyrro­ lidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum in ver­ gleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstel­ lung von Beispiel 23 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (R)-3-Hydroxypyrrolidin anstelle von Morpholin in Schritt a) erhalten. Kein Hydrochloridsalz wurde hergestellt.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100).
Beispiel 35 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4- yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid
Zu einer Lösung von 300 mg (1,1 mMol) 3,5-Bis(tri­ fluormethyl)-phenylessigsäure in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurden 185 mg (1,14 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol gegeben und die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 283 mg (1 mMol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl- pyridin-3-yl)-amin (wie in Schritt f) für die Herstellung von Beispiel 23 beschrieben) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wur­ de das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde erneut in 30 ml Essigsäureethylester gelöst. Die orga­ nische Phase wurde mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung gewa­ schen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Flash­ chromatographie ergab 506 mg (94%) der Titelverbindung als hellbrauner Schaum.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100)
Beispiel 36 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-to­ lyl-pyridin-3-yl)-acetamid
Zu einer Lösung von 226 mg (1,15 mMol) 3,5-Dimethoxy­ phenylessigsäure in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurden 244 mg (1,5 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol gegeben und die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 283 mg (1 mMol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)- amin (wie in Schritt f) für die Herstellung von Beispiel 23 beschrieben) wurde das Reaktionsgemisch 7 h auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde erneut in 30 ml Es­ sigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magne­ siumsulfat) und eingedampft. Flashchromatographie ergab 347 mg (75%) der Titelverbindung als weißer Schaum.
MS m/e (%): 462 (M+H+, 100).
Beispiel 37 2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid
Zu einer Lösung von 266 mg (1, 2 mMol) 3-Fluor-5- trifluormethyl-phenylessigsäure in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurden 195 mg (1,2 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol gegeben und die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zu­ gabe von 283 mg (1 mMol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl- pyridin-3-yl)-amin (wie in Schritt f) für die Herstellung von Beispiel 23 beschrieben) wurde das Reaktionsgemisch 6 h auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lö­ sungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand erneut in 30 ml Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung gewaschen, getrocknet (Ma­ gnesiumsulfat) und eingedampft. Flashchromatographie ergab 432 mg (88%) der Titelverbindung als hellgelber Schaum.
MS m/e (%): 488 (M+H+, 100).
Beispiel 38 [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-[4-(4- fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3- yl]-methyl-aminhydrochlorid (1 : 3)
Zu einem Gemisch von 400 mg (0,60 mMol) 2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4- methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidhy­ drochlorid (1 : 2) (Beispiel 16) und 50 ml Dichlormethan wurden 20 ml 1 N Natriumhydroxidlösung gegeben. Nach Schütteln für 1 min wurde die organische Phase abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in 5 ml Tetrahydrofu­ ran gelöst und 4 ml einer 1 M Borantetrahydrofurankom­ plexlösung wurden zugesetzt. Nach Erhitzen für 3 Tage auf 60°C wurden 10 ml 3 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Diethyl­ ether zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtempera­ tur abgekühlt, mit 10 ml 1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und durch Flashchromatographie ge­ reinigt unter Gewinnung von 279 mg eines schwach gelben Öls, das in das Hydrochloridsalz überführt wurde, wie in Schritt h) für die Herstellung von Beispiel 23 beschrieben, unter Ge­ winnung von 153 mg (37%) der Titelverbindung als schwach gel­ be Kristalle.
MS m/e (%): 583 (M+H+, 100).
Beispiel 39 (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-(4-o-tolyl-pyridin-3- ylmethyl)-amin
Lithiumaluminiumhydrid (107 mg, 2,82 mMol, 3 Äq.) wurde in 7 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Argon suspen­ diert. N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl- nicotinamid (Beispiel 1, 425 mg, 0,94 mMol), gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran, wurde langsam bei -5°C zugegeben. Das Ge­ misch wurde 5 min bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluß erhitzt.
Essigsäureethylester (1 ml) wurde zugegeben, dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und wässerige gesättigte Natriumsulfatlösung wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, auf­ konzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 93 mg (23%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
MS m/e (%): 439 (M+H+, 100).
Beispiel 40 3-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyloxymethyl)-4-o-tolyl-pyridin a) (4-o-Tolyl-pyridin-3-yl)-methanol
Lithiumaluminiumhydrid (439 mg, 11,6 mMol, 1 Äq.) wurde in 23 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Argon suspen­ diert. 4-o-Tolyl-nicotinsäuremethylester (2,63 g, 11,6 mMol), gelöst in 12 ml Tetrahydrofuran, wurde langsam bei ~5°C zuge­ geben. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur und 1 h un­ ter Rückfluß gerührt.
Essigsäureethylester (1 ml) wurde zugegeben, dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und wässerige gesättigte Natriumsulfatlösung wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, auf­ konzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 0,77 g (33%) der Titelverbindung als schwach gelbe Flüssigkeit.
Ausgangsmaterial (1,60 g, 61%) wurde zurückgewonnen.
MS m/e (%): 199 (M+, 3), 180 (100).
b) 3-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyloxymethyl)-4-o-tolyl-pyri­ din
Natriumhydrid (89,1 mg, 2,04 mMol, 1, 1 Äq.) wurde zweimal mit n-Hexan unter Argon gewaschen und in 1 ml Dime­ thylformamid suspendiert. (4-o-Tolyl-pyridin-3-yl)-methanol (370 mg, 1,86 mMol), gelöst in 4 ml Dimethylformamid, wurde tropfenweise dazugegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raum­ temperatur gerührt. 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (627 mg, 2,04 mMol, 1 Äq.), gelöst in 2 ml Dimethylformamid, wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur ge­ rührt.
Das Gemisch wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Der organi­ sche Extrakt wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrock­ net (Natriumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 196 mg (25%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
Ausgangsmaterial (0,24 g, 65%) wurde zurückgewonnen.
MS m/e (%): 426 (M+H+, 100).
Beispiel 41 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-pipe­ razin-1-yl)-4-naphthalin-1-yl-nicotinamidhydrochlorid (1 : 2)
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4- methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 12) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-Naphthylbor­ säure anstelle von o-Tolylborsäure in Schritt d) und unter Verwendung von N-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-naph­ thalin-1-yl-nicotinamid anstelle von N-Methyl-6-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid in Schritt e) erhalten.
MS m/e (%): 587 (M+H+, 100).
Beispiel 42 (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-me­ thyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-ylmethyl]-methyl-aminhydro­ chlorid (1 : 3)
Zu einer Lösung von 260 mg (0,455 mMol) N-(3,5-Bis­ trifluormethyl-benzyl)-4-(2-chlor-phenyl)-N-methyl-6-(4-me­ thyl-piperazin-1-yl)-nicotinamid (Beispiel 13) in 6,3 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,73 ml (2,73 mMol) 1 M Boranlösung in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 12,6 ml 3 N Chlorwasserstofflösung in Diethylether zu­ gesetzt und das Gemisch wurde 40 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 N wässerige Natrium­ hydroxidlösung zugesetzt. Extraktion mit Essigsäureethyl­ ester, Trocknen mit Natriumsulfat und Aufkonzentrierung wur­ den von Flashchromatographie gefolgt unter Bereitstellen von 165 mg eines farblosen Öls. Zu einer Lösung des Öls in 2 ml Diethylether wurden 3 ml 3 N Chlorwasserstofflösung in Di­ ethylether gegeben. Nach Rühren des Gemisches für 45 min hat­ te sich ein Niederschlag gebildet, der durch Filtration ge­ sammelt wurde. Trocknen im Vakuum lieferte 144 mg (47,5%) der Titelverbindung als weißer Feststoff.
MS m/e (%): 557 (M+H+, 100).
Beispiel 43 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4-o- tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester a) 6-Chlor-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Zu einer Lösung von 3,41 g (20,0 mMol) 6-Chlor-N-me­ thyl-nicotinamid (Beispiel 12, Schritt a)) in 80 ml Tetrahy­ drofuran wurden 50 ml (50 mMol) einer 1 M Lösung von o-To­ lylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran bei 0°C tropfenweise gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 1,5 h gerührt. Das Ge­ misch wurde erneut auf 0°C gekühlt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 5,7 ml (100 mMol) Essigsäure und einer Lösung von 5,1 g (22 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in 18 ml Tetrahydrofuran. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reak­ tionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 15 min gerührt. Die Zugabe von 30 ml 2 N wässeriger Natriumhydroxid­ lösung wurde von Verdünnung mit 1 l Essigsäureethylester und 200 ml Wasser gefolgt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit 4 250-ml-Portionen wässeri­ ger 2 N Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die vereinigten wäs­ serigen Schichten wurden mit 3 500-ml-Portionen Essigsäu­ reethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewa­ schen und mit Natriumsulfat getrocknet. Aufkonzentrierung er­ gab 5,44 g eines braun-roten Öls. Flashchromatographie lie­ ferte 2,15 g (41,3%) der Titelverbindung als hellgelber Fest­ stoff.
MS m/e (%): 260 (M+, 11), Fp. 91-93°C.
b) 4-(5-Methylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1- carbonsäure-tert-butylester
Ein Gemisch von 8,31 g (31,9 mMol) 6-Chlor-N-methyl- 4-o-tolyl-nicotinamid, 6,53 g (35,0 mMol) 1-tert-Butoxycarbo­ nylpiperazin, 16,7 ml (95,6 mMol) N-Ethyldiisopropylamin und einer katalytischen Menge 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtem­ peratur wurde das Gemisch in Dichlormethan gelöst und mit zwei Portionen 0,1 N wässeriger Salzsäurelösung gewaschen. Trocknen mit Natriumsulfat und Aufkonzentrierung ergab 10,7 g des Rohprodukts. Flashsäulenchromatographie lieferte 6,28 g (48,0%) der Titelverbindung als weißlichen Feststoff.
MS m/e (%): 411 (M+H+, 100)
c) 4-{5-[(3.5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamovl]-4- o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbarer Ausbeute gemäß dem vorstehend für die Herstel­ lung von N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-me­ thyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 12, Schritt e)) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4- (5-Methylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-car­ bonsäure-tert-butylester anstelle von N-Methyl-6-(4-methyl- piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid erhalten.
MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).
Beispiel 44 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4-o- tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-yl)-essigsäureethylester
Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff in vergleichbarer Ausbeute für Schritt b) und 3% Ausbeute für Schritt c) gemäß den vorstehend für die Herstellung von 4-{5- [(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4-o-tolyl- pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (Bei­ spiel 43) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1- (Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin anstelle von 1-tert-Butoxy­ carbonylpiperazin in Schritt b) und unter Verwendung von [4- (5-Methylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]- essigsäureethylester anstelle von 4-(5-Methylcarbamoyl-4-o- tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Beispiel 45 5'-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4'-o- tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäure­ ethylester
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl- carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure- tert-butylester (Beispiel 43) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Ethylisonipecotat anstelle von 1-tert-But­ oxycarbonylpiperazin in Schritt b) und unter Verwendung von 5'-Methylcarbamoyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bi­ pyridinyl-4-carbonsäureethylester anstelle von 4-(5-Methyl- carbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure- tert-butylester in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
Beispiel 46 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-propyl­ piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl­ carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure­ tert-butylester (Beispiel 43) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-Propylpiperazin anstelle von 1-tert-But­ oxycarbonylpiperazin in Schritt b) und unter Verwendung von N-Methyl-6-(4-propyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid anstelle von 4-(5-Methylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-pi­ perazin-1-carbonsäure-tert-butylester in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Beispiel 47 (RS)-6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5-bis- trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend zur Herstellung von 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]- 4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butyl­ ester (Beispiel 43) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (RS)-3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin anstelle von 1- tert-Butoxycarbonylpiperazin in Schritt b) und unter Verwen­ dung von (RS)-6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N- methyl-4-o-tolyl-nicotinamid anstelle von 4-(5-Methylcarb­ amoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert- butylester in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 593 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[methyl-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamid Beispiel 48
Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl- carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure- tert-butylester (Beispiel 43) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amin anstelle von 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin in Schritt b) und unter Verwendung von N-Methyl-6-[methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)- amino]-4-o-tolyl-nicotinamid anstelle von 4-(5-Methylcarb­ amoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert- butylester in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
Beispiel 49 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl 24694 00070 552 001000280000000200012000285912458300040 0002010008042 00004 24575-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl- carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure- tert-butylester (Beispiel 43) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Morpholin anstelle von 1-tert-Butoxycarbonyl­ piperazin in Schritt b) und unter Verwendung von N-Methyl-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid anstelle von 4-(5-Me­ thylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäu­ re-tert-butylester in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
Beispiel 50 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-thiomorpholin-4- yl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl­ carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure- tert-butylester (Beispiel 43) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Thiomorpholin anstelle von 1-tert-Butoxy­ carbonylpiperazin in Schritt b) und unter Verwendung von N- Methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid anstelle von 4-(5-Methylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1- carbonsäure-tert-butylester in Schritt c) erhalten.
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo-1λ4-thio­ morpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid Beispiel 51
Zu einer Lösung von 1,24 g (2,24 mMol) N-(3,5-Bis- trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-to­ lyl-nicotinamid (Beispiel 50) in 25 ml Methanol wurden 689 mg (1,12 mMol) Oxone® bei 0°C gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 1,5 h gerührt. Das Stoppen mit 5 ml 40%iger wässeriger Natriumhydrogensulfit-Lösung wurde von der Zugabe von 6 ml 1 N Natriumhydroxidlösung, um den pH-Wert auf 7-8 einzustellen, gefolgt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 150-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzen­ triert unter Gewinnung von 1,20 g Rohprodukt. Flashchromato­ graphie lieferte 1,02 g (79,9%) der Titelverbindung als wei­ ßer Feststoff.
MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).
Beispiel 52 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomor­ pholin-4-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbarer Ausbeute gemäß dem vorstehend für die Herstel­ lung von N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo- 1λ4-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 51) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-(3,5-Bis- trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4- yl)-4-o-tolyl-nicotinamid anstelle von N-(3,5-Bis-trifluor­ methyl-benzyl)-N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nico­ tinamid erhalten.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Beispiel 53 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl- 4-o-tolyl-nicotinamid
Zu einer Lösung von 6,60 g (104 mMol) 4-{5-[(3,5-Bis- trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2- yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 43) und 8,40 ml (207 mMol) Methanol in 50 ml Essigsäureethylester wurden 14,7 ml (207 mMol) Acetylchlorid bei 0°C tropfenweise gegeben. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäu­ reethylester verdünnt und mit 1 N Natriumhydroxidlösung be­ handelt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organi­ schen Schichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet und auf­ konzentriert unter Gewinnung von 5,36 g Rohprodukt. Flashsäu­ lenchromatographie lieferte 4,86 g (87,4%) der Titelverbin­ dung als hellbraunen Feststoff.
MS m/e (%): 537 (M+H+, 100).
Beispiel 54 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-pi­ perazin-1-yl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Ein Gemisch aus 100 mg (0,186 mMol) N-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nico­ tinamid (Beispiel 53), 0,030 ml (0,42 mMol) 2-Bromethanol und 46 mg (0,33 mMol) Kaliumcarbonat in 2 ml Acetonitril wurde 70 h bei 45°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 10 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Extraktion mit 3 15-ml-Portionen Essigsäureethylester, Trocknen mit Natrium­ sulfat und Aufkonzentrierung ergab 138 mg des Rohprodukts. Flashsäulenchromatographie lieferte 85 mg (78,6%) der Titel­ verbindung als weißen Feststoff.
MS m/e (%): 581 (M+H+, 100).
Beispiel 55 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-cyanomethyl-piperazin- 1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbarer Ausbeute gemäß dem vorstehend für die Herstel­ lung von N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy­ ethyl)-piperazin-1-yl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid (Bei­ spiel 54) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Chlor­ acetonitril anstelle von 2-Bromethanol erhalten.
MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
Beispiel 56 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- ethyl]-piperazin-1-yl}-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Ein Gemisch von 400 mg (0,746 mMol) N-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-ni­ cotinamid (Beispiel 53), 0,18 ml (1,7 mMol) 2-(2-Chlor­ ethoxy)-ethanol und 0,189 g (1,35 mMol) Kaliumcarbonat in 8 ml Acetonitril wurde 48 h bei 85°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 40 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zugege­ ben. Extraktion mit 3 60-ml-Portionen Dichlormethan, Trocknen mit Natriumsulfat und Aufkonzentrierung ergab 528 mg des Roh­ produkts. Flashsäulenchromatographie lieferte 300 mg (64, 4%) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff.
MS m/e (%): 625 (M+H+, 100).
Beispiel 57 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-[1,2,4]oxadi­ azol-3-ylmethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid
Ein Gemisch aus 200 mg (0,373 mMol) N-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nico­ tinamid (Beispiel 53), 66 mg (0,56 mMol) 3-(Chlormethyl)- 1,2,4-oxadiazol und 62 mg (0,45 mMol) Kaliumcarbonat in 4 ml Acetonitril wurde 1 h bei 45°C und über Nacht bei Raumtempe­ ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 3 30-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Trocknen mit Natriumsulfat und Aufkonzentrierung ergab 244 mg des Rohprodukts. Flashsäulenchromatographie lieferte 80 mg (34,7%) der Titelverbindung als einen rotbraunen Feststoff.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Beispiel 58 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[4-(5-oxo-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-4-o-to­ lyl-nicotinamid
Ein Gemisch aus 800 mg (1,49 mMol) N-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nico­ tinamid (Beispiel 53), 296 mg (1,79 mMol) N-Carbomethoxy-2- chloracetamidazon und 0,52 ml (3,0 mMol) N-Ethyl-diiso­ propylamin in 14 ml Acetonitril wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 3 50-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die ver­ einigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 14 ml DMF gelöst und 0,29 ml (1,6 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 140°C gerührt. Auf­ konzentrierung und Trocknen im Hochvakuum ergab 1,09 g Roh­ produkt. Flashsäulenchromatographie lieferte 820 mg (86,8%) der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff.
MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
Beispiel 59 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-formyl-piperazin-1- yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid
Zu einem Gemisch von 0,089 ml (1,1 mMol) N,N-Di­ methylformamid und 38 mg (0,56 mMol) Imidazol wurden tropfen­ weise bei Raumtemperatur 0,071 ml (0,56 mMol) Trimethylchlor­ silan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und 0,10 g (0,19 mMol) N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N- methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 53) wurden zugegeben. Das Eiswasserbad wurde entfernt und das Ge­ misch über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit einem Ge­ misch von 2 ml 1 N wässeriger Salzsäurelösung und 4 ml Wasser gestoppt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester ex­ trahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie lieferte 81 mg (82%) der Titelverbindung als weißen Fest­ stoff.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Beispiel 60 N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-nicotinamid a) N-Methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als weißlicher Feststoff in vergleichbarer Ausbeute gemäß dem vorstehend für die Herstel­ lung von 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carb­ amoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert- butylester (Beispiel 43, Schritt b)) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Morpholin anstelle von 1-tert-But­ oxycarbonylpiperazin erhalten.
MS m/e (%): 311 (M+, 63).
b) N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6-morpholin-4- yl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbarer Ausbeute gemäß dem vorstehend für die Herstel­ lung von N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpho­ lin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 12, Schritt e)) be­ schriebenen Verfahren unter Verwendung von 1-Chlormethyl-2- methylnaphthalin anstelle von 3, 5-Bis-trifluormethyl-benzyl­ bromid erhalten.
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Beispiel 61 N-Methyl-6-morpholin-4-yl-N-naphthalin-1-ylmethyl-4-o-tolyl- nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als farbloses viskoses Öl in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) beschrie­ benen Verfahren unter Verwendung von 1-Chlormethylnaphthalin anstelle von 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
Beispiel 62 N-(2-Methoxy-naphthalin-1-ylmethyl)-N-methyl-6-morpholin-4- yl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein farbloses viskoses Öl in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)- 6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) be­ schriebenen Verfahren unter Verwendung von Toluol-4-sulfon­ säure-2-methoxy-naphthalin-1-ylmethylester anstelle von 1- Chlormethyl-2-methylnaphthalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 482 (M+H+, 100).
Beispiel 63 N-(2-Methoxy-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-ni­ cotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein farbloses viskoses Öl in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Herstellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)- 6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) be­ schriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Methoxy-ben­ zylchlorid anstelle von 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 432 (M+H+, 100).
Beispiel 64 N-(5-Chlor-2-methoxy-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o- tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) beschrie­ benen Verfahren unter Verwendung von 5-Chlor-2-methoxy-ben­ zylchlorid anstelle von 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Beispiel 65 N-(2-Chlor-5-methoxy-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o- tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) beschrie­ benen Verfahren unter Verwendung von 2-Chlor-5-methoxy-ben­ zylbromid anstelle von 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Beispiel 66 N-Methyl-6-morpholin-4-yl-N-pentafluorphenylmethyl-4-o-tolyl- nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) beschrie­ benen Verfahren unter Verwendung von 2,3,4,5,6-Pentafluor­ benzylbromid anstelle von 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 492 (M+H+, 100).
Beispiel 67 N-Methyl-6-morpholin-4-yl-N-naphthalin-2-ylmethyl-4-o-tolyl- nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) beschrie­ benen Verfahren unter Verwendung von 2-Chlormethylnaphthalin anstelle von 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
Beispiel 68 N-[2-Methoxy-5-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-benzyl]-N-me­ thyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) beschrie­ benen Verfahren unter Verwendung von Toluol-4-sulfonsäure[2- methoxy-5-(5-trifluormethyl-tetrazol-1-yl)-phenyl]-methyl­ ester anstelle von 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
Beispiel 69 N-(1,4-Dimethoxy-naphthalin-2-ylmethyl)-N-methyl-6-morpholin- 4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde als farbloses viskoses Öl in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend für die Her­ stellung von N-Methyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 60) beschrie­ benen Verfahren unter Verwendung von 2-Chlormethyl-1,4-di­ methoxy-naphthalin anstelle von 1-Chlormethyl-2-methylnaph­ thalin in Schritt b) erhalten.
MS m/e (%): 512 (M+H+, 100).
Beispiel 70 5'-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4'-o- tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 200 mg (0,33 mMol) 5'-[(3,5-Bis- trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester (Bei­ spiel 45), 10 ml 1 N wässerige Natriumhydroxidlösung und 10 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Waschen mit 2 Portionen Essigsäureethylester wurde die wässe­ rige Schicht mit 1 N wässeriger Salzsäurelösung auf pH 4 an­ gesäuert. Die Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen mit Na­ triumsulfat und Flashsäulenchromatographie lieferte 81 mg (42%) der Titelverbindung als weißer Feststoff.
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
Beispiel 71 N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[4-(1H-tetrazol- 5-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-4-o-tolyl-nicotinamid
Ein Gemisch von 0,10 g (0,17 mMol) N-(3,5-Bis- trifluormethyl-benzyl)-6-(4-cyanomethyl-piperazin-1-yl)-N-me­ thyl-4-o-tolyl-nicotinamid (Beispiel 55), 34 mg (0,52 mMol) Natriumazid und 36 mg (0,26 mivIol) Triethylammoniumchlorid in 1 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 6 ml Eiswasser zuge­ setzt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäurelösung auf pH 1-2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Trocknen der vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat, Aufkonzentrierung und Flashsäulenchromatographie lieferte 95 mg (88%) der Titelver­ bindung als hellbraunen Feststoff.
MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Beispiel 72 N-(6-Benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluor­ methyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid a) 2-Benzyl-N5-methyl-4-o-tolyl-pyridin-2,5-diamin
Die Titelverbindung wurde gemäß den vorstehend für die Synthese von Methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3- yl)-amin (Beispiel 23, Schritt f) beschriebenen Verfahren hergestellt.
MS m/e (%): 304 (M+H+, 100).
b) Benzyl-(5-methylamino-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäu­ rebenzylester
Zu einer Lösung von 2,03 g (6,7 mMol) N2-Benzyl-N5- methyl-4-o-tolyl-pyridin-2,5-diamin in 100 ml Dichlormethan und 40 ml N-Ethyldiisopropylamin wurde tropfenweise bei 0°C eine Lösung von 2,1 ml (14,09 mMol) Chlorameisensäurebenzyle­ ster in 50 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rühren für 2 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (2 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsul­ fat) und eingedampft. Chromatographie des Rückstands lieferte 2,36 g (80%) der Titelverbindung als hellbraune Kristalle.
Fp. 110-112°C.
MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
c) Benzyl-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl­ propionyl]-methyl-amino-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäu­ rebenzylester
Zu einer Lösung von 1,075 g (2,5 mMol) Benzyl-(5-me­ thylamino-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäurebenzylester in 10 ml Dichlormethan und 1 ml N-Ethyldiisopropylamin wurde tropfenweise bei 0°C eine Lösung von 1,15 g (3,5 mMol) 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionsäurechlorid in 2 ml Dichlormethan gegeben und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsul­ fat) und eingedampft. Chromatographie des Rückstands lieferte 1,15 g (62%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
MS m/e (%): 720 (M+H+, 100).
d) N-(6-Benzylamino-4-o-tolyl pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
Zu einer Lösung von 973 mg (1,35 mMol) Benzyl-(5-{[2- (3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl­ amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-carbaminsäurebenzylester in 13 ml Methanol und 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden 40 mg 10% Palladium auf Aktivkohle gegeben und das Gemisch für 1 h hy­ driert (Raumtemperatur, 1 Bar). Filtration des Katalysators und Eindampfen des Filtrats lieferte 795 mg (quantitativ) der Titelverbindung als gelbes Öl.
MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Beispiel 73 N-(6-Amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl­ phenyl)-N-methyl-isobutyramid
Eine Lösung von 750 mg (1,28 mMol) N-(6-Benzylamino- 4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N- methyl-isobutyramid (Beispiel 73, Schritt d) in 25 ml einer 5 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 mg 10% Palladium auf Aktivkoh­ le 20 h hydriert (Raumtemperatur, 10 Bar). Nach Filtration des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 30 ml Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewa­ schen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Eindampfen der Lösung lieferte 514 mg (81%) der Titelverbindung als hellbraune Kri­ stalle.
MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
Beispiel 74 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(dimethylamino-methy­ lenamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
Zu einer Lösung von 100 mg (0,2 mMol) N-(6-Amino-4-o- tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-me­ thyl-isobutyramid (Beispiel 73) in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei 0°C 11 mg (0,252 mMol) Natriumhydrid als eine 60%ige Dispersion in Öl gegeben und das Gemisch wurde 30 min ohne Kühlen gerührt. Anschließend wurden 28 µl (0,218 mMol) Benzolsulfonylchlorid bei 0°C zugegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesi­ umsulfat) und eingedampft. Chromatographie des Rückstands lieferte 51 mg (46%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
MS m/e (%): 551 (M+H+, 100).
Beispiel 75 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-methansulfonylamino-4- o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
Zu einer Lösung von 100 mg (0,2 mMol) N-(6-Amino-4-o- tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-me­ thyl-isobutyramid (Beispiel 73) in 2 ml Pyridin wurden 27 µl (0,35 mMol) Methansulfonylchlorid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Essigsäureethyl­ ester gelöst, zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhy­ drogencarbonat-Lösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Chromatographie des Rückstands lieferte 24 mg (42%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).
Beispiel 76 N-(6-Benzolsulfonylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis- trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
Zu einer Lösung von 100 mg (0,2 mMol) N-(6-Amino-4-o- tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-me­ thyl-isobutyramid in 4 ml Dichlormethan und 85 µl N- Ethyldiisopropylamid wurden 56 µl (0,436 mMol) Benzolsul­ fonylchlorid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewa­ schen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Chromatographie des Rückstands lieferte 26 mg (28%) der Titelverbindung als wei­ ßen Schaum.
MS m/e (%): 634 (M-H+, 100).
Beispiel A
Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in üblicher Weise hergestellt:
mg/Tablette
Wirkstoff 5
Lactose 45
Maisstärke 15
Mikrokristalline Cellulose 34
Magnesiumstearat 1
Tablettengewicht 100
Beispiel B
Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden her­ gestellt:
mg/Kapsel
Wirkstoff 10
Lactose 155
Maisstärke 30
Talkum 5
Kapselfüllgewicht 200
Der Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und anschließend in einer Pulverisiermaschi­ ne vermischt. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Ge­ misch wird maschinell in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel C
Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung wer­ den hergestellt:
mg/Supp.
Wirkstoff 15
Suppositorienmasse 1285
Gesamt 1300
Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45°C ab­ gekühlt. Danach wird der fein gepulverte Wirkstoff dazugege­ ben und gerührt, bis er vollständig dispergiert ist. Das Ge­ misch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden anschließend aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfo­ lie verpackt.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Tri­ fluormethyl darstellt;
R1 Wasserstoff oder Halogen darstellt; oder
R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können;
R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Tri­ fluormethyl, Niederalkoxy oder Cyano darstellen; oder
R2 und R2' zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl oder Niederalkoxy;
R3 Wasserstoff, Niederalkyl darstellt oder eine Cycloalkyl­ gruppe bilden;
R4 Wasserstoff, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-Nie­ deralkyl, -N(R5)S(O)2-Phenyl, -N=CH-N(R5)2, -N (R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
oder der Gruppe
darstellt;
R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Niederalkyl darstellt;
R6 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, -(CH2)nCOO-Niederalkyl, -N(R5)CO-Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cyano, (CH2)nO(CH2)1-4OH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocy­ clische Gruppe, gegebenenfalls über eine Alkylengruppe gebun­ den, darstellt;
X -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, - (CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- oder -N(R5)(CH2)m- darstellt;
n 0-4 ist; und
m 1 oder 2 ist;
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -C(O)N(R5)- darstellt und R5 Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich
N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotin­ amid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-chlor­ phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-me­ thyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-fluor-phenyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-(2-methoxy-phe­ nyl)-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl- 4-phenyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N- ethyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-ben­ zyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-[1-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-ethyl]-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Di-fluorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Di-chlorbenzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-pi­ perazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, 2'-Methyl-5-(4-methyl­ piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluorme­ thyl-benzyl)-methyl-amid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)- N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-naphthalin-1-yl-nico­ tinamid, (4-{5-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carb­ amoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-piperazin-1-yl)-essigsäure­ ethylester, 5'-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carb­ amoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- carbonsäureethylester, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N- methyl-6-(4-propyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, (R5)-6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-N-(3,5-bis­ trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6- [methyl-(2- morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5- Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-to­ lyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl- 6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4- yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)- 6-(1,I-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nico­ tinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-pipera­ zin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl­ benzyl)-6-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-N-methyl-4-o- tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4- cyanomethyl-piperazin-1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)- ethyl]-piperazin-1-yl}-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-[1,2,4]oxa­ diazol-3-ylmethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-[4-(5-oxo-4,5- dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-4-o-to­ lyl-nicotinamid, N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-6-(4-for­ myl-piperazin-1-yl)-N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamid und N-Me­ thyl-N-(2-methyl-naphthalin-1-ylmethyl)-6-morpholin-4-yl-4-o- tolyl-nicotinamid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -N (R5)C(O)- darstellt und R5 Wasserstoff oder Methyl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-pi­ perazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methyl­ piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6- (4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyr­ amid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phe­ nyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-iso­ butyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-o-tolyl-py­ ridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid, 2-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-pro­ pionamid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-morpholin- 4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-tri­ fluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-{6-[methyl-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramid, 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid, 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-py­ ridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-dimethylamino-pyridin-3-yl]-isobutyr­ amid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-pipera­ zin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetra­ hydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxy-ethyl)-me­ thyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-pyrro­ lidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acetamid und [2-(3,5-Bis-trifluor­ methyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)- 6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin.
6. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von NK-1- Rezeptorantagonisten relevanten Erkrankungen.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfaßt:
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin R1-R5, R und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
  • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin R1-R5, R und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
  • c) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
  • d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
  • e) zu einer Verbindung der Formel
    worin Z Cl, Br, I oder -OS(O)2C6H4CH3 darstellt und die Defi­ nition der anderen Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
  • f) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin Z Cl, Br, I oder -OS (O) ZC6H4CH3 darstellt und die Defi­ nition der anderen Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
  • g) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    zu einer Verbindung der Formel
    worin die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist, oder
  • h) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1-R6 oder R innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen und, falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 8 oder durch ein äquivalentes Verfahren.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 zur Behandlung von NK-1-Rezeptorantagonisten relevanten Er­ krankungen.
11. Verwendung einer Verbindung in einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Arzneimitteln, die ein oder mehrere Ver­ bindungen der Formel I zur Behandlung von NK-1-Rezeptoranta­ gonisten relevanten Erkrankungen enthalten.
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