PT764163E

PT764163E - Antagonistas do receptor de taquiquinina (nk1)

Info

Publication number: PT764163E
Application number: PT95920525T
Authority: PT
Inventors: William Howson; David Christopher Horwell
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1994-06-06
Filing date: 1995-05-18
Publication date: 2002-03-28
Also published as: US5610176A; EE03445B1; EE9600177A; EP0764163B1; ATE206710T1; NZ287284A; CA2187531A1; ES2165915T3; EP0764163A1; JPH10501228A; DE69523154T2; DK0764163T3; WO1995033744A1; ZA954609B; AU2595095A; AU693898B2; DE69523154D1

Description

DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE TAQUIQUININA (NK1) "

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Ao lonyu da última década, foram feitos grandes avanços na compreensão da biologia dos neuropéptidos de taquiquina de mamíferos. Está agora bem estabelecido que a substância P (1), neuroquinina A (NKA) (2), e neuroquinina B (NKB) (3), partilhando todos eles uma sequência comum C-terminal Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2, (Nakanishi S., Physiol. Rev., 67:117 (1987)), estão vastamente distribuídos ao longo do sistema nervoso central (SNC) e periférico, onde parecem interagir com pelo menos três tipos de receptores referidos como NKi, NK2 e NK3 (Guard S., et al., Neurosci. Int., 18:149 (1991)). A substância P apresenta a afinidade mais alta para os receptores NKi, enquanto NKA e NKB se ligam preferencialmente aos receptores NK2 e NK3, respectivamente. Recentemente, todos os três receptores foram clonados e sequenciados e mostraram ser membros da "superfamília" de receptores ligados a proteína G (Nakanishi S., An nu Rev Neurosci 14:123 (1991)). A substância P é a taquiquinina de mamíferos mais bem conhecida e revelou apresentar afinidade preferencial para o receptor de taquiquinina NK1 (Guard S., Watson, S.P., Neurochem. Int., 18:149 (1991)). É sugerido que a substância P e outras taquiquininas desempenhem um papel principal numa variedade de processos biológicos incluindo transmissão de dor, vasodilatação, broncoconstrição, activação do sistema imunitário e inflamação neurogénica (Maggi C.A., et al., Auton. Pharmacol., 13:23 (1993)).

No entanto, até à data, foi drasticamente dificultado um entendimento detalhado dos papéis fisiológicos dos neuropéptidos de taquiquinina pela ausência de antagonistas de receptor de taquiquinina selectivos de elevada afinidade, mctabolicamente 1 estáveis, que possuam boa biodisponibilidade e penetração no SNC. Embora tenham sido descritos vários antagonistas de receptores de taquiquinina (Tomczuk B.E., et al., Current Opinions in Therapeutic Patents 1:197 (1991)), a maior parte deles têm sido desenvolvidos através da modificação e/ou delecção de um ou mai3 dos aminoácidos que compreendem a3 taquiquir.inas mamíferas endógenas de modo que as moléculas resultantes são ainda péptidos que possuem propriedades farmacocinéticas pobres e actividades in vivo limitadas.

Desde 1991, foram identificados um número de antagonistas de receptor de taquiquinina ΝΚχ não péptidos de alta afinidade como resultado de uma pesquisa de grandes colecções de compostos utilizando um grande processamento de ensaios de ligação de radioligandos. Estes incluem os seguintes: o derivado de quinuclidina CP-96345 (Snider R.M., et al., (Science 251:435 (1991) ); o derivado de piperidina CP-99994 (McLean S., et al., J. Reg. Peptides, S120 (1992); e o derivado de perhidroisoindoiona RP-67580 (Garret C., et al., (Natl. Acad. Sei. U.S.A. 88:10208 (1991)); o derivado esteróide, WIN 51708 (Lawrence K.B., et al., J. Med. Chem., 35:1273 (1992)); o derivado de piperidina SR-140333 (Oury-Donat F., et al., Neuropeptides, 24:233 (1993)); e um derivado de triptofano (Macleod A.M., et al., J. Med. Chem., 36:2044 (1993)). O FK888, um dipéptido com alta afinidade para o receptor NKi, foi racionalmente concebido a partir do octapéptido [D-Pro4, D-Trp7'9,10, Phe11] SP (4-11) (Fujii T. et al., Neuropeptide, 22:24 (1992) ). Schilling et al., descreveram uma série de piperidinas como antagonistas do receptor NKi derivados de uma abordagem péptido/molde (Schilling W., et al., Xllth International

Symposium on Medicinal Chemistry, Basel, Setembro 1992, Abstract ML-11.3). A substância P está largamente distribuída ao longo do sistema nervoso central e periférico. Crê-se mediar uma variedade de acções biológicas, através de uma interaeção 2 /-V,

com três tipos de receptores referidos como ΝΚι, NK2 e NK3, incluindo a contracção do músculo liso, transmissão de dor, excitação neuronal, secreção de saliva, angiogénese, broncoconstrição, activação do sistema imunitário e inflamação neurogénica.

Deste modo, compostos capazes de antagonizar os efeitos da substância P nos receptores ΝΚχ serão úteis no tratamento ou prevenção de uma variedade de desordens cerebrais incluindo, dor, ansiedade, pânico, depressão, esquizofrenia, neuralgia, e desordens de habituação; doenças inflamatórias tais como artrite, asma e psoríase; desordens gastrointestinais incluindo colite, doença de Crohn, síndroma dos intestinos irritáveis, e saciedade; respostas alérgicas tais como eczema e rinite; desordens vasculares tais como angina e enxaqueca; desordens neuropatológicas incluindo doença de Parkinson, esclerose múltipla, e doença de Alzheimer; e doenças oftálmicas incluindo esclerose dérmica.

Os compostos da invenção, antagonistas do receptor ΝΚχ, são úteis como agentes anti-angiogénicos para o tratamento de condições associadas com neovascularização aberrante tal como artrite reumatóide, aterosclerose, e crescimento de células tumorais. Também serão úteis como agentes para imagem de receptores NKi in vivo em condições tais como colite ulcerativa e doença de Crohn.

Serão também úteis como anti-eméticos versus emergenos tais como a cisplatina.

Os Números de Publicação Internacionais WO 93/01169, WO 94/04491, WO 93/01165 e WO 93/001160 cobrem certos antagonistas não peptídicos de receptores de taquiquinina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção cobre antagonistas de taquiquinina. Os compostos são não péptidos que provaram ser antagonistas de taquiquinina 3

I

altamente selectivos e funcionais. Estes compostos são únicos no padrão de alquilação/substituição ao longo da sua estrutura nos grupos álcool, pró-partes (pró-fármaco) e amina que se espera que melhorem as propriedades f armacocinéticas tais como a solubilidade aumentada em água e biodisponibilidade oral absoluta.

Os compostos da invenção são os de fórmula

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável em que R1 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, indole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo Ci-C8, hidroxilo, alcoxilo Ci-C6, nitro, halogénio, amina ou trif1uorornetilo; X é NH2, NHCO-pró-parte, em que a pró-parte é um membro do grupo consistindo de COCH2N(CH3)2, COC(CH3)2N(CH3)2, COCH[ (CH2CH(CH3)2) ]NH2, COCH (CH2C02H) NH2, P03H2, Γ coch2-n Λ 0 coch2-n ) . v_ V \_, / / coch2-n \ N—CH3, e

/ COCH2—N

\ N — (CH2) 20H 4

NHCO(CH2)nNR3R4, NRV, ou (CH2)nNR3R4 em que n é um inteiro de 0 a 5 e R3 e R4 são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo m é um inteiro de 1 a 6; e Y é CH, CCH3, CF, CC1, CBr, CSCH3, ou N.

Os compostos preferidos da presente invenção são os de Fórmula I acima em que R1 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, indole, benzofurano, ou benzotienilo cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo Ci-C8, hidroxilo, alcoxilo Ci-Cô, nitro, halogénio, amina ou trifluorometilo; X é NHCO (CH2) nNR3R4 ou NR3R4, em que n é um inteiro de 0 a 5 e R3 e R4 são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo; m é 1; e Y é CH, CCH3, CF, CC1, CBr, CSCH3, ou N.

Os compostos ainda mais preferidos da presente invenção são os de Fórmula I acima em que R1 é fenilo, 2-benzofurano, 2-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-benzotienilo, ou 4-CH3; 2- fluorofenilo; X é NH2 ou NHCH3; m é 1; e Y é CH.

Os compostos mais preferidos da invenção são: Éster de ácido carbâmico e [2-[ (2-amino-l-feniletil)-amino]-1- (lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]-, 2-benzo-f uranilmetilo, [R-(R*,R*)]-; Éster de ácido carbâmico e [2-[ (2-amino-l-feniletil)- 5 1 amino] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxoetil] 2-benzo-furanilmetilo, [R-(R*,R*)] Éster de ácido carbâmico e [2-[ [ (2-[ [dimetilamino) -acetii] amino] -1-feniletil] amino] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -1-metil-2-oxoetil]2-benzofuranilmetilo, monocloridrato, [R-{R*,R*)]-;

Estão também incluídos novos intermediários dos produtos finais. São compostos de Fórmula II

II em que R1 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, indole, benzofurano, ou benzotienilo cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, halogénio, amina ou trifluorometilo; m é um inteiro de 1 a 6; e, Y é CH, CCH3, CF, CC1, CBr, CSCH3, ou N; e Z é NH.

Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de desordens respiratórias num mamífero tal como um humano. 6

7 V ν'

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de inflamação num mamífero tal como um humano.

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de desordens gastrointestinais num mamífero tal como um humano.

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças dos olhos num mamífero, tal como um humano, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I.

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de alergias num mamífero, tal como um humano, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I.

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar doenças do sistema nervoso central num mamífero, tal como um humano, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I.

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar enxaquecas num mamífero, tal como um humano, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I.

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar a dor, tal como a dor com origem numa inflamação neurogénica num estado de dor inflamatória. 7 \ f\ \ '·

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições associadas a neovascularização aberrante: artrite reumatóide, esclerose múltipla, aterosclerose, e crescimento de células tumorais.

Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições associadas com emésia.

Outro aspecto da invenção é a utilização dos compostos como agentes de imagem para visualização de receptores de NKi.

Estão incluídos na invenção processos para a preparação dos compostos e de novos intermediários.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os termos seguintes são descritivos dos compostos da presente invenção.

Os grupos alquilo Ci-C8 contemplados pela invenção incluem cadeias de carbono lineares ou ramificadas de 1 a 8 átomos de carbono excepto quando especificamente declarado em contrário. Os grupos representativos são metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, 2-metilhexilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo.

Os grupos alcoxilo C1-C6 contemplados pela invenção compreendem cadeias de carbono lineares e ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono a menos que se declare o contrário. Os grupos representativos são metoxilo, etoxilo, propoxilo, i-propoxilo, t-butoxilo e hexoxilo. 0 termo halogénio pretende incluir flúor, cloro, bromo e iodo. R1 é um grupo arilo compreendendo fenilo, naftilo, bifenilo e indanilo. 8

Os grupos arilo preferidos são fenilo e naftilo, ou um grupo heterociclico compreendendo piridilo, 2- ou 3-indolilo, benzofuranilo, furanilo, benzotienilo, tienilo. Os grupos heterociclicos preferidos são: benzofuranilo e benzotienilo.

Os substituintes nos compostos acima são seleccionados de alquilo Ci 0«, hidroxilo, alcoxilo Ci-CB, nitro, halogénio, amino e trif luorometilo. Foram considerados de 1 a 3 substituintes. Os substituintes preferidos são flúor, metoxilo, metilo, e amino; o mais preferido é o 1,2-dimetoxilo. A pró-parte da presente invenção encontra-se no termo X da Fórmula I acima. Estas partes são úteis na medida em que proporcionam estabilidade do fármaco melhorada, solubilidade em água melhorada, absorção aumentada, permitem a distribuição em local especifico, mascaram efeitos colaterais, e/ou estendem a duração da acção (Bundgaard H., Elsevier E., Design of Prodrugs, 1985) . Na presente invenção, estão compreendidas as seguintes pró-partes: C0CH2N (CH3) 2, COC (CH3) 2N (CH3) 2, COCH [ (CH2CH (CH3) 2) ] NH2, COCH (CH2C02H) nh2, po3h2, coch2-n coch2-n Γ 1 / \ 0 coch2-n ) \ / f~ “Λ r “Λ \ N—CH3, e C0CH2—N N _y Y_ /

N —(CH2) 20H

Estão também incluídos outros que poderão ocorrer a um especialista da técnica.

Como apresentado na Tabela I abaixo, os compostos da invenção são antagonistas para o receptor da taquiquinina NK3 numa preparação in vitro de NK3, isto é, o composto antagoniza a acção farmacológica · do agonista selectivo do receptor ΝΚχ, éster metilico de substância P, nesle Lecido. Desl_e modo, espera—se que 9

seja útil na atenuação de desordens terapêuticas quando a atenuação da resposta do receptor ΝΚχ é a forma de intervenção apropriada.

TABELA I

Actividadc Antagonista para ΝΚχ Exemplo KB (nM) íleo de Cobaia* F 1,3 1 16 *McNight A.T., et al., Br. J. Pharmacol., 104:355-360 (1991) .

Estes compostos são activos in vivo como antagonistas de receptores NKi como apresentado na Tabela II abaixo. Estes antagonizam a capacidade de um antagonista selectivo para o receptor NKi (SPOMe) induzir a extravasão de proteínas do plasma na bexiga de cobaias. 0 protocolo é semelhante ao descrito por Eglezos et al. Eur. J. Pharmacol., 209:277-279 (1991). TABELA II Extravasão de Plasma de Cobaia (Bexiga) Exemplo ID50 (mg/kg IV) id50 (mg/kg PO) F 0,16 30

Como pode ser observado a partir dos dados de ligação abaixo (Tabela III), vários destes compostos possuem afinidade elevada para o receptor ΝΚχ. 10 )' \

TABELA III

Ligação a NKi em Células Humanas de Linfoma IM9

Exemplo IC50 (nM) F 1/2 2 84 1 13 A Tabela III acima apresenta a concentração dos compostos da presente inver.çâo que são necessários para deslocar 50% de um radioligando especifico ([125I] Substância P Bolton Hunter) dos locais receptores NK-X de taquiquinina em células humanas de linfoma IM9 (Boyle, S., et al.f Rational design of high affinity tachykinin NKi receptor antagonists. Bioorg. Med. Chem., 1994, em impressão).

Espera-se que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de desordens mediadas por taquiquininas tais como desordens respiratórias, especialmente asma.

Espera-se também que sejam úteis no tratamento de inflamação tal como artrite, desordens gastrointestinais tais como colite, doença de Crohn e síndroma dos intestinos irritáveis.

Espera-se também que sejam ainda úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças do olho tais como olho seco e conjuntivite.

Espera-se ainda que sejam úteis no tratamento de alergias tais como rinite (comum constipação), e eczema.

Espera-se que os compostos tratem desordens vasculares tais como angina e enxaqueca.

Espera-se ainda que sejam úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças do sistema nervoso central tais como esquizofrenia. 11

Espera-se também que sejam úteis no controlo da dor.

Para preparar composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As formas de preparação sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, agentes de solubilização, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos; pode ser também material de encapsulação.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente finamente dividido. Em comprimidos, o composto activo é misturado com o veículo possuindo as necessárias propriedades de ligação em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados.

Para preparar as preparações de supositório, é primeiro fundida uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau e o ingrediente activo é neles disperso por, por exemplo, agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente e deixada arrefecer e solidificar.

Os pós e comprimidos contêm preferencialmente 5% a 7 0% do componente activo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau.

Os compostos da invenção incluem solvatos, hidratos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e pulimurros (diferentes rotulagens cristalinas) dos compostos de Fórmula I.

Os compostos da presente invenção podem ter múltiplos centros quirais na Fórmula I acima dependendo das suas estruturas. Em particular os compostos da presente invenção 12

podem existir como diastereoisómeros, misturas de diastereoisómeros, ou como enantiómeros ópticos individuais ou em mistura. A presente invenção contempla todas estas formas dos compostos. As misturas de diastereoisómeros são tipicamente obtidas como resultado das reacções descritas abaixo mais pormenorizadamente. Os diastereoisómeros individuais podem ser separados de misturas dos diatereoisómeros por técnicas convencionais tais como cromatografia em coluna ou recristalizações repetitivas. Os enantiómeros individuais podem ser separados por métodos convencionais bem conhecidos na técnica tais como a conversão num sal com um composto opticamenre activo, seguido de separação por cromatografia ou recristalização e reconversão à forma não salina.

Quando for apropriado formar um sal, os sais farmaceuticamente aceitáveis são acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, acetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edissilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicoloilarssanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilssulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina, alumínio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio e zinco. A ciclodextrina é uma inclusão adequada numa preparação farina cê u Lica . 0 termo "preparação" pretende incluir a formulação do componente activo com material de encapsulação como um veiculo proporcionando uma cápsula na qual o componente activo (com ou sem outros veículos) é rodeado por um veículo que está assim em 13

associação com ele. Do mesmo modo, estão incluídas as hóstias.

Podem ser utilizados comprimidos, pós, hóstias e cápsulas como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral.

As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Soluções dos compostos activos de água estéril ou de água-propilenoglicol podem ser mencionadas como um exemplo de preparações adequadas para administração parentérica. As preparações liquidas podem também ser formuladas em solução em solução aquosa de polietilenoglicol.

As scluções aquosas para administração oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adicionando os corantes, agentes aromatizantes, estabilizadores, e agentes de espessamento adequados como desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser feitas por dispersão do componente activo finamente dividido em água, conjuntamente com um material viscoso tais como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos da técnica de formulação farmacêutica.

Preferencialmente, a preparação farmacêutica é na forma de unidade de dosagem. Nesta forma, a preparação é dividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação empacotada, contendo o pacote quantidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos empacotados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. A forma de unidade de dosagem pode também ser uma cápsula, hóstia ou comprimido em si, ou pode ser um número apropriado de qualquer destas formas empacotadas.

Os compostos da presente invenção são preparados como sumarizado no Esquema I abaixo e como descrito nos Exemplos A a Η, 1 e 2 abaixo. Os exemplos são ilustrativos. 14

ESQUEMA I

12 14 15

Compostos 1 a 7: (i) X = 0, R = Ph; (ii) X = 0, R =2-F, Ph; (iii) X — 0, R — 2,5-DlF, ΡΠ; (lv) X = O, R = 2-benzuIuj.dnu; (v) X - 0, R - 2-benzotiofeno; (vi) X - NH, R = 2-benzofurano.

Compostos 8 e 9: (i) X = 0, R = 2-benzofurano; (ii) X = NH, R = 2-benzofurano;

Compostos 10 e 11: (i) X = 0, R = 2-benzofurano;

Reagent.es e Condições: (a) LíA1H4, THF, -5°C a 25°C; (b) Piridina, CH2C12, p-N02Ph0C0Cl; (c) (R)aMeTrp(Ome), DMAP, DMF; (d) LiOH, THF, MeOH, H20; (e) DCCI, PFP, EtOAc; {f) (R)8NH2, N-3ocFenetilamina 14, EtOAc; (g) (R) Fenilglicinol,

EtOAc; (h) Ácico fórmico; (i) N, N-DiMe2Gly, DCCI, DMAP, CH2CH2; (j) Boc-(L)-Leu(OH).

EXEMPLO A

Composto 2 (iv) A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (2,82 g, 63 mmol) em THF seca (150 mL) a -5°C sob azoto, foi adicionada gota a gota uma solução de ácido benzofuran-2-carboxílico (10,2 g, 63 mmol) em THF (100 mL). A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Foi adicionado HC1 1 N lentamente com arrefecimento (banho de cardice-acetona) e a solução resultante foi lavada com HC1 a 1 N, NaHC03 (aq) , seca (MgS04) e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em sílica sendo eluído com uma mistura de hexano:EtOAc (1:1) para produzir 2 (iv) como um óleo amarelo (7,2 g, 77%). XH RMN (CDCI3): δ 2,68, (1H, s, OH); 4,70 (2H, s, CHHOH) ; 6,58 (1H, s, ArH3) ; 7,15-7,27 (2H, m, ArH); 7,42 (1H, d, 8,1 Hz,

ArH); 7,48-7,51 (1H, m„ ArH);

Anal.C9H802: C, Η, N.

EXEMPLO B

Composto 3 (iv) 16 A uma solução de 2 (iv) (8,58 g, 58 mmol) e piridina (4,82 mL, 58 mmol) em CH2CI2 (150 mL) a 10°C, foi adicionada gota a gota uma solução de cloroformato de p-nitrof enilo (14 g, 70 mmol) em CHC12 (150 mL) . A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi recuperado em EtOAc, lavado com HC1 a 1 N, NaHCC>3 (aq) , seco (MgS04) , e concentrado em vácuo. 0 sólido amarelo resultante foi purificado utilizando hexanoréter (9:1) para produzir 3 (iv) como um sólido creme (9,8 g, 54%) . XH RMN (CDCI3 ) : δ 5 ,41, (2H, s, CHHO) ; 6, 90 (1H, s, H2 do benzofurano); 7,21-7, 42 (2H, m, ArH); 7,39 (2H, d, 9,2 Hz, H2, H6 de fenilo) , 7,52 (1H, d, 7,8 Hz, ArH); 7,60 (1H, d, 7,1 Hz,

ArH); 8,28 (2H, d, 9,2 Hz, H3, H5 de fenilo) ; IV: 3119,0 1770,0, 1617,0, 1594,0, 1524,0, 1346,0, 1251,0, 1213,0, 862,0, 753,0 cm'1; p.f. 90,5-92,5°C;

Anal.C16HnN06: C, Η, N.

EXEMPLO C

Composto 4 (iv) O carbonato misto 3 (iv) (7 g, 22 mmol), (R)a- metiltriptofano, éster de metilo (5,2 g, 22 mmol), e dimetilaminopiridina (2,7 g, 22 minol) foram agitados em DMF (60 mL) à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi removida em éter, lavada com NaC03 (aq),HCl a 1 N, seca (MgS04), e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em gel de sílica eluindo com hexano:EtOAc (7:3) para produzir 4 (iv) como um sólido amarelo aderente (8,57 g, 96%). XH RMN (CDCI3) : δ 1,70 (3H, s, ccCH3) , 3,36 (1H, d, 14,6 Hz, CHH indole), 3,54 (1H, bd, 13,9 Hz, CHH indole) , 3,67 (3H, s, CO2ÇH3), 5,17, (1H, d, 13,4 Hz, CHHOCONH) ; 5,27 (1H, d, 13,2 Hz, 17 CHHOCONH), 5,58 (1H, bs, OCONH), 6,78 (1H, s, ArH), 6,81 (1H, s, ArH), 7,00 (1H, t, 7,6 Hz ArH), 7,12 (1H, t, 7,3 Hz ArH); 7,23-7,34 (3H, m, ArH), 7,47-7,50 (2H, m, ArH); 7,81 (1H, bs, indole NH) .

EXEMPLO D

Composto 5 (iv) A uxa solução de 4 (iv) (8,57 g, 21 mmol) em THF (90 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (30 mL, 10 M) , metanol (30 mL) e água (6C mL) c a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Os voláteis foram removidos em vácuo e a mistura aquosa fci acidif-cada com HC1 a 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSOí) e concentrada em vácuo para produzir 5 (iv) como um óleo amarelo (8,23 g, 100%) que foi utilizado sem posterior purificação no passo seguinte.

EXEMPLO E

Composto 6 (iv) A uma solução de 5 (iv) (8,23 g, 21 mmol) em EtOAc foi adicionada diciclohexilcarbodiimida (4,3 g, 21 mmol) seguida por pentafluorofenol (3,86 g, 21 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C durante 30 minutos e o precipitado resultante de diciclohexilureia foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com HC1 a 1 N, NaC03 (aq) , seco (MgSOí), e os solventes foram removidos em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em gel de sílica sendo eluído com uma mistura de hexano: EtOAc (9:1) para produzir 6 (iv) como um sólido creme (7,5 g, 64%). XH RMN (CDC13) : δ 1,74 (3H, s, aCH3) , 3,44 (1H, d, 14,9 Hz, CHH indole), 3,66 (1H, d, 14,6 Hz, CHH indole), 5,18-5,29 (3H, m, CHHOCONH), 6,79 (1H, s, ArH), 7,0 (1H, s, ArH), 7,04 (1H, t, 7,6

Hz, ArH), 7,18 (1H, t, 7,5 Hz ArH), 7,21-7,36 (3H, m, ArH), 7,46 (1H, d, 8,1 Hz ArlI) , 7,55 7,58 (2H, m, ArH), 8,02 (1H, bs. 18 índole NH); IV: 3418,0 1785,0, 1707,0, 1652,0, 1520,0, 1455,0, 1254,0, cm'1; MS m/e (Cl) 559 (M+H);

Anal. C28H19F5N2O5: C, Η, N.

EXEMPLO F

Éster de ácido carbâmico e [2-[(2-hidroxi-l-feniletil)amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxoetil] -2-benzofuranilmetilo, [R- (R*,R*)1-Composto 7 (IV) O pentafluoroéster 6 (iv) (5 g, 9,0 mmol) e (R) -fenilglicinol (1,27 g, 9 mmol) foram agitados à temperatura ambiente em EtOAc (400 mL) durante 24 horas. A mistura de reacção foi lavada com HC1 a 1 N, NaC03 (aq) , seca (MgSOí) , e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em gel de sílica sendo eluído com um gradiente de hexano:EtOAc (1:1) para EtOAc. O álcool 7 (iv) foi obtido como um sólido branco (3,61 g, 79%). XH RMN (CDCI3) : δ 1,68 (3H, s, aCH3) , 2,58 (1H, bs, OH), 3,23 (1H, d, 14,8 Hz, CHH indole), 3,42 (1H, d, 14,8 Hz, CHH índole), 3, 63-3,72 (1H, m, CHHOH) , 3,73-3,81 (1H, m, CHHOH) , 5,00 (1H, m, CHCH2OH), 5,13 (1H, d, 13,2 Hz, CHHOCONH), 5,25 (1H, d, 13,2 Hz, CHHOCONH), 5,45 (1H, s, NHCO) , 6,52 (1H, d, 7,7 Hz, 19 Ν ν·^< NHCKCHHOH), 6,77 (1Η, s, ArΗ) , 6,90 (1H, d, 2,0 Hz, ArH) , 7,07- 7,34 (10H, m, ArH), 7,46 (1H, d, 7,6 Hz, ArH), 7,57 (2H, t, 8,8

Hz, ArH), 7,59 (1H, s, índole NH) ; IV: 3383, 0 1713,0, 1652, 0, 1495, 0, 1455,0, 1250,0, 1070,0 cm'1; MS m/e (FAB) 512,0 (M+H), 534,0 (M+Na); [uD] = +34,67 (MeOH, C = 0,075); pf 77-85°C; T.R. HPLC = 11,943, C18 de fase reversa, 40-100%

MeCN:TFA/água:TFA

Anal .C30H2ÇN3O50,35 H20: C, Η, N.

EXEMPLO G

Composto 9 (ii) O éster 6 (iv) de pentafluorofenilo (1,0 g, 1,80 mmol) e examino, N-Boc-fenetilamina (14) (0,57 g, 2,00 mmol) foram agitados à temperatura ambiente em EtOAc (100 mL) durante 2 dias. A mistura de reacção foi lavada com HC1 a 1 N, NaHC03 (aq), seca (MgS04) , e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em gel de sílica sendo eluído com um gradiente de hexano:EtOAc (1:1) para EtOAc. A amina protegida em N foi obtida como um sólido branco (0,87 g, 80%). XH RMN (CDCI3) : δ 1,41 (9H, s, Mutilo), 1,67 (3H, s, aCH3) , 3,25-3,31 (1H, m, CHHNHBoc) , 3,42-3,39 (3H, m, CHHNHBoc, CHH índole), 4,91-5,00 (2H, m, CHCH2NHBoc) , 5,16 (1H, d, 13,2 Hz, CHHOCONH), 5,23 (1H, d, 13,4 Hz, CHHOCONH), 5,56 (1H, s, NHC02CH2) , 6,76 (1H, s, ArH), 6,81 (1H, s, ArH), 7,04 (1H, t, 7,3 Hz, ArH), 7,12-7,32 (9H, m, 8 ArH, CONHCHHPh) , 7,44-7,60 (4H, m, ArH), 7,82 (1H, s, indole NH) ; IV: 3354,0 1700,3, 1652,0, 1495,0, 1455,0, 1367,0, 1251,0, 1167,0, 1069,0 cm'1; MS m/e (FAB) 610 (M) , 611,3 (M+H), 633,1 (M+Na); aD = +7,62 (MeOH, c = 0,105 g, 100 mL'1) ; 20

ζ'-'- . pf 79-83°C; T.R. HPLC = 15,767, C18 de fase reversa, 40-100%

MeCN:TFA/água:TFA

Ana 1. C35H35N4O6‘ C, Η, N.

EXEMPLO II

Composto 13 O sal carbonato da amina (12) (Horwell, et al.f J. Med. Chem. 34:404 (1991)) (1,0 g, 3,3 mmol) foi suspendido em dioxano (20 mL) cor.tendo água (2 mL) e arrefecido a 0°C. Foram então adicionadas à mistura de reacção pastilhas de hidróxido de potássio (0,5 g, 8,9 mmol) e ditercbutilcarbonato (1,3 g, 6,0 mmol), que foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante mais uma hora. A mistura de reacção foi vertida em água (150 mL) , extraída com EtOAc (2 x 75 mL) , seca (MgSCU) , e evaporada em vácuo para produzir um resíduo oleoso. O resíduo foi purificado por cromatograf ia de "flash" utilizando um gradiente de EtOAc/hexano 0-100% como eluente para produzir o Produto 13 desejado como um sólido branco (1,12 g, 82%). 1H RMN (DMSO): δ 1,33 (9H, s, Boc) , 3,17 (2H, t, 6,24 Hz, CH2NH2), 4,69 (1H, q, 7,4, 15,5 Hz, CHCHH) , 4,96 (1H, d, 12,6 Hz, PhCHHOCON), 5,02 (1H, d, 12,6 Hz, PhCHHOCON) , 6,84 (1H, m, NHBoc), 7,08-7,33 (10H, m, ArH), 7,72 (1H, d, 8,4 Hz, NHCOOCHH); IV: 271,0 240,0, 91,0, cm'1; MS m/e (Cl) 371 (M+H);

Anal. C21H26N2O4: C, Η, N.

EXEMPLO I

Composto 14 A diamina protegida (13) (0,5 g, 1,4 mmol) foi dissolvida em MeOH (50 mL) e hidrogenada a 45 psi/30°C num dispositivo parr utilizando paládio a 10% em carbono (50 mg) como catalizador. A reacçao completou-se após 2 horas e o catalizador foi removido 21 s V,

Λ>' por filtração através de celite e o solvente removido em vácuo para produzir 14 como um óleo castanho viscoso (0,32 g, 100%). :H RMN (DMSO) : δ 1,36 (9H, s, Boc) , 2,89-2,98 (1H, m, CHHNHBoc) , 3,07-3,17 (1H, m, CHHNHBoc), 3,85-3,89 (1H, m, CHCHH), 6,44-6,78 (1H, m, NHBoc), 7,17-7,35 (6H, m, ArH, NHH) ; IV: 164,0 106,0, cm"1; MS m/e (Cl) 237 (M+H), 181 (100%). EXEMPLO 1

Éster de ácido carbâmico e [2-[ (2-hidroxi-l-feniletil) amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxoetil] -2-benzofuranilmetilo, [R- (R*,R*)1-Composto 7 (VI)

Uma solução de ácido fórmico (20 mL) e 9 (ii) (0,87 g, 1,43 mmol) foi agitada durante 1 hora. 0 solvente foi removido e o resíduo foi recuperado em EtOAc e lavado com NaHC03 (aq), salino, seco (MgSOí) , e concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc para produzir a amina livre como um sólido branco (38 mg, 52%) . XH RMN (CDC13) : δ 1,69 (3H, s, aCH3) , 2,74 (1H, dd, 4,6, 12,7 Hz, CHHNH2), 2,84 (1H, dd, 5, 86, 12,94 Hz, CHHNH2), 3,29 (1H, d, 14,7 Hz, CHH indole), 3,44 (1H, d, 14,9 Hz, CHH indole), 4,88 (1H, m, CHCH2NH2) , 5,15 (1H, d, 13,2 Hz, CHHOCONH) , 5,23 (1H, d, 13,4 Hz, 22 >—7

CHHOCONH) , 5,58 (1H, s, NHC02CH2) , 6,76 (1H, s, ArH) , 6,83 (1H, s, ArH), 6,88 (1H, d, 7,6 Hz, CONHCH) , 7,05-7,32 (12H, m, 10

ArH, NH2), 7,46 (1H, d, 8,1 Hz, ArH), 7,56 (2H, t, 8,3 Hz, ArH), 8,00 (1H, s, índole NH); IV: 3299,0 1719,0, 1655,0, 1493,0, 1454,0, 1250,0 cm"1; M3 ir./'e (FAD) 511,5 (MUI); ac = 0,00 (MeOH, c = 0,105 g, 100 mL"1) ; pf 166-167°C;

Anal.C30H30N4O4: C, Η, N. EXEMPLO 2

Monocloridrato de éster de ácido carbâmico e [2—[[(2— [ [ (dimetilamino) acetil] amino] -1-feniletil] amino] -1- (lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil] -2-benzofuranilmetilo, [R-(R*,R*)Ί-Composto 8 (ii)

Uma solução em agitação de N,N-dimetilglicina (51,5 mg, 0,5 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3-tetrametilurónio (HBTU) (51,5 mg, 0,50 mmol) em DMF (50 mL) à temperatura ambiente foi adicionada diisopropiletilamina (180 mL, 1,00 mmol). Após 10 minutos, foram adicionados à mistura de reacção 7 (vi) (255 mg, 0,50 mmol) e diisopropiletilamina (90 mL, 0,50 mmol) que foi agitada por mais 10 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi recuperado em 23

EtOAc e lavado com NaHC03 (aq), água, salino, seco (MgS04) , e concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em gel de sílica utilizando um gradiente de EtOAc a MeOH a 10%/DCM como eluente. A uma solução da amina livre em EtOAc foi adicionado um equivalente de HC1 em dioxano (0,125 mL, 4 M) causando a precipitação do 3al cloridrato. O sal foi filtrado e exaustivamente lavado com éter antes de repetidas triturações com misturas de EtOAc/éter produzirem 8 (ii) como um sólido branco cristalino (0,117 g, 41%). *H RMN (DMSO): δ 1,27 (3H, s, OtCH3) , 2,68 (6H, bs, N(CH3)2), 3,12 (1H, d, 14,6 Hz, CHH indole) , 3,31-3,36 (1H, m (obscuro pelo pico da água) CHHNHCO), 3,37 (1H, d, 14,2 Hz, CHH indole), 3,49-3,56 (1H, m, CHHNHCO), 3,72 (1H, d, 15,6 Hz, OCOCHHN (CH3) 2) , 3,81 (1H, d, 15,6 Hz, OCOCHHN (CH3) 2) , 5,03 (1H, q, 8,1, 14,4 Hz, NHCHCHHNH) , 5,13 (1H, d, 13,4 Hz, CHHOCONH), 5,19 (1H, d, 13,4

Hz, CHHOCONH), 6,79 (1H, t, 7,3 Hz, ArH) , 6,87 (1H, s, OCONH) , 6,95 (2H, t, 7,1 Hz, ArH), 7,17-7,31 (9H, m, ArH), 7,40 (1H, d, 7,8 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, 7,8 Hz, ArH), 7,61 (1H, d, 7,6 Hz, ArH), 8,16 (1H, d, 8,5 Hz, CONHCH), 8,48 (1H, m, CHHNHCO), 9,68 (1H, s, H+C1~) , 10,82 (1H, s, indole NH); IV: 3334,0 1715,0, 1682,0, 1652,0, 1540,0, 1455,0, 1252,0 cm'1; aD = -46, 45, (MeOH, c = 0,155 g, 100 mL'1) ; pf 126-128°C;

Anal.C34H38ClN505-l, 0 H20: C, Η, N.

Lisboa, 7 de Dezembro de 2001

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula O II H -CH-5—0—C—N

I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável em que R1 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, índole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo Ci~Cg, hidroxilo, alcoxilo Ci-Cô, nitro, halogénio, amina ou trifluorometilo; X é NH2, NHCO-pró-parte, em que a pró-parte é um membro do grupo consistindo de COCH2N(CH3)2, COC(CH3)2N(CH3)2, COCH [ (CH2CH (CH3) 2) ] NH2, C0CH(CH2C02H)NH2, po3h2, / \ COCHo-N 0 coch2 / -N\ r / coch2-N \ N—CH3// e / COCH2—N \ N — (CH2)20H 1 \ NHCO(CH2)nNR3R1, NR3R\ ou (CH2)nNR3R1 em que n é um inteiro de 0 a 5 e R3 e R1 são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo m é um inteiro de 1 a 6; e Y é CH, CCH3, CF, CC1, CBr, CSCH3, ou N.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, indole, benzofurano, ou benzotienilo cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo Ci-Cg, hidroxilo, alcoxilo Ci-C6, nitro, halogénio, amina ou trifluorometilo; X é NHCO (CH2) nNR3R1 ou NR3R1, em que n é um inteiro de 0 a 5 e R3 e R1 são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo; m é 1; e Y é CH, CCH3, CF, CC1, CBr, CSCH3, ou N.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é fenilo, 2-benzofurano, 2-f luorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-benzotienilo, ou 4-CH3; 2- fluorofenilo; X é NH2 ou nhch3; m é 1; e Y é CH. 2 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de Éster de ácido carbâmi co e [2-[ (2-ami no-1-feni 1 et ί 1 )-amino] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxoetil] -, 2-benzo-furanilmetilo, [R-(R*, R*) ]-; Éster de ácido carbâmico e [2-[ [ (2-[ [dimetilamino)-acetil] amino] -1-feniletil] -amino] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -1- metil-2-oxoetil]-, 2-benzofuranilmetilo, monocloridrato, [R-(R*,R*)]-;
5. Composto de acordo com a reivindicação 1

II em que R1 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, índole, benzofurano, ou benzotienilo cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo Ci~C8, hidroxilo, alcoxilo Ci-C6, nitro, halogénio, amina ou trifluorometilo; m é um inteiro de 1 a 6; e, Y é CH, CCH3, CF, CC1, CBr, CSCH3, ou N;
6. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens respiratórias num mamífero.
8. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de asma num mamífero. 3 f
9. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de inflamação num mamífero.
10. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 α 5 paro a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de artrite num mamífero.

Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens gastro-intestinais num mamífero.
12. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças oftálmicas num mamífero.
13. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de alergias num mamífero.

Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças do sistema nervoso central num mamífero.
15. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de enxaqueca num mamífero.
16. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de dor inflamatória ou inflamação neurogénica num mamífero. 4
17. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de artrite reumatóide num mamífero.
18. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de ateroesclerose num mamífero.
19. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento de células de tumor num mamífero.
20. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de emésia num mamífero.
21. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de esclerose múltipla num mamífero.
22. Composição para diagnóstico contendo um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a visualização de receptores NKi in vivo.
23. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar receptores NKi num mamífero. Lisboa, 7 de Dezembro de 2000

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