DK168006B1 - 2- og n-substituerede-3-oeindol-3-ylaapropanamider, samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne - Google Patents
2- og n-substituerede-3-oeindol-3-ylaapropanamider, samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne Download PDFInfo
- Publication number
- DK168006B1 DK168006B1 DK540986A DK540986A DK168006B1 DK 168006 B1 DK168006 B1 DK 168006B1 DK 540986 A DK540986 A DK 540986A DK 540986 A DK540986 A DK 540986A DK 168006 B1 DK168006 B1 DK 168006B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- ethyl
- ylmethyl
- indol
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 4-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 48
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 35
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl carbamate Chemical compound CCC(C)(C)OC(N)=O AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- DFNJPPOAVCXQQQ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(N)=O DFNJPPOAVCXQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- UMYVCUUAPUKLAU-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylcarbamoylamino)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(=O)NC(C)(C)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 UMYVCUUAPUKLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BFFIAYVIUUVGGV-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl n-[3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-phenylethylamino)propan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(=O)OC(C)(C)CC)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 BFFIAYVIUUVGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWCWEELSSDLJQZ-UHFFFAOYSA-N [1-[(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NC(CO)CC1=CC=CC=C1 RWCWEELSSDLJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SJZBPJCXFMEAMR-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound FC(F)(F)C(C)(C)OC(N)=O SJZBPJCXFMEAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTKYNAUJMNOTKS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-2-[(1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-3-phenylpropyl]pentanedioic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(=O)OC(C)(C)C(Cl)(Cl)Cl)C(=O)NC(CC(CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NTKYNAUJMNOTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- YRHZYQKJTUEIQE-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-phenylethylamino)propan-2-yl]carbamic acid Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 YRHZYQKJTUEIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALXRNCVIQSDJAO-KRCBVYEFSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OCC(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ALXRNCVIQSDJAO-KRCBVYEFSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PBZHKUFOPQSLSJ-INIZCTEOSA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-2-[(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C(F)(F)F)C(O)=O)=CNC2=C1 PBZHKUFOPQSLSJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ROBFQGPOPSWVSY-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) imidazole-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C(C)(C)OC(=O)N1C=CN=C1 ROBFQGPOPSWVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRDNXWXMYSEGHO-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-pyridin-2-ylethylamino)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 MRDNXWXMYSEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- RCUNGDZWHFRBBP-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](C)(N)C(=O)OC)=CNC2=C1 RCUNGDZWHFRBBP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IKKGNDYCNFRTJA-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-2-[(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@](C)(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C(F)(F)F)=CNC2=C1 IKKGNDYCNFRTJA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMELMFSDPDSXOZ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) carbonochloridate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(Cl)=O GMELMFSDPDSXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCXDOZOQZQBJP-PMACEKPBSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) n-[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)OC(C)(C)C(Cl)(Cl)Cl)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MVCXDOZOQZQBJP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- UFIYUHSWYKPRPF-CQSZACIVSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(2-methylbutan-2-yloxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 UFIYUHSWYKPRPF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SZMSXPDQDVQBPF-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-2-ylamino)propanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CS1 SZMSXPDQDVQBPF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=CNC2=C1 ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- ZTTWHZHBPDYSQB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@](N)(C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZTTWHZHBPDYSQB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OCGWWLDZAFOHGD-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C(F)(F)F OCGWWLDZAFOHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEPMYMUORZPMP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCN)=NC2=C1 GJEPMYMUORZPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPAUOWJRKDFJI-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-perimidin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(NC(CCN)=N2)=C3C2=CC=CC3=C1 ZMPAUOWJRKDFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCCWHBYZYNHOMP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyridazin-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1NC=CC=C1 NCCWHBYZYNHOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPEBLOCUSAZTGS-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC(C(O)=O)(C)CC1=CNC2=CC=CC=C12 KPEBLOCUSAZTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CO1 ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVRVHADTYSJFD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)(C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 HWVRVHADTYSJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTWHZHBPDYSQB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)(C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZTTWHZHBPDYSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1 HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPHGQXATKYLTR-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 ORPHGQXATKYLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRJMASOFCAKGL-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-benzothiazol-2-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 LKRJMASOFCAKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- CLGRNUGAGOIHHU-SFHVURJKSA-N C1=CC=C2C(C[C@](C)(NC(=O)OC(C)(C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](C)(NC(=O)OC(C)(C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 CLGRNUGAGOIHHU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VLSVZGIFGAPPKW-LJQANCHMSA-N [(2r)-3-(1h-indol-3-yl)-1-[(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamic acid Chemical compound O=C([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(O)=O)NC(C)(C)CC1=CC=CC=C1 VLSVZGIFGAPPKW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MRDNXWXMYSEGHO-HXUWFJFHSA-N [(2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-pyridin-2-ylethylamino)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound O=C([C@@](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)(NC(O)=O)C)NCCC1=CC=CC=N1 MRDNXWXMYSEGHO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JQQQJZMCGXSHLV-UHFFFAOYSA-N [1-[(1-amino-1-oxo-3-thiophen-2-ylpropan-2-yl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NC(C(N)=O)CC1=CC=CS1 JQQQJZMCGXSHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKRKGJYOGQARE-UHFFFAOYSA-N [2-(1h-indol-3-ylmethyl)-1-oxo-1-(2-pyridin-2-ylethylamino)butan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(CC)(NC(O)=O)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 KAKRKGJYOGQARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQIGLWFBDYZLZ-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-pyridazin-3-ylethylamino)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NCCC1=CC=CN=N1 JDQIGLWFBDYZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVGJBJIJWKJIJ-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(4-phenylbutylamino)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 XYVGJBJIJWKJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLXOINZNQNNTM-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-[2-(1h-perimidin-2-yl)ethylamino]propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C1=CC(NC(CCNC(=O)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)(NC(O)=O)C)=N2)=C3C2=CC=CC3=C1 KDLXOINZNQNNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- HYOWVAAEQCNGLE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methylphenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVENKPPGRGEYIX-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-phenylethylamino)propan-2-yl]-2,3-dimethylbutanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(=O)C(C)C(C)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 GVENKPPGRGEYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000004466 pelleted feed Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001277 phentermine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
Description
i DK 168006 B1
Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med biologisk aktivitet som cholecystokinin-ligander, samt angår farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
5 Nærmere angivet angår opfindelsen 2- og N-substi- tuerede-3-[indol-3-yl]propanamider med påvist aktivitet ved den centrale cholecystokinin-receptor, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
Cholecystokinin(CCK)-peptiderne er meget udbredt 10 i forskellige organer i legemet inkluderende mavetarmkanalen og endocrine kirtler, og i nerverne i de perifere og centrale nervesystemer. Forskellige biologisk aktive former er blevet identificeret inkluderende et 33-aminosyre-hormon og forskellige carboxylterminus-15 fragmenter af dette peptid (f.eks. octapeptidet CCK2(._33 og tetrapeptidet CCK^^gg) . (Se G. J. Dockrav, Br. Med. Bull., 38, (Nr. 3), 253-258 (1982)).
De forskellige CCK-peptider menes at være involveret i styringen af glat muskel-kontraktilitet, exo-20 crin og endocrin kirtelsekretion, sensorisk nervetransmission og adskillige hjernefunktioner. Indgift af de native peptider medfører galdeblærekontraktion, amylase-sekretion, aktivering af centrale neuroner, spiseinhi-bition, antikonvulsive aktioner og andre adfærdseffekter.
25 (Se "Cholecystokinin:Isolation, Structure and Functions", G. B, J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, side 169-221, J. E. Morley, Life Science, 27:355-368 (1980); "Cholecystokinin in the Nervous System", J. de Belleroche og G. J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, 30 Chichester, England, 1984, side 110-127.
De høje koncentrationer af CCK-peptider i mange hjerneområder viser også væsentlige hjernefunktioner for 2 DK 168006 B1 disse peptider (se G. J. Dockray, Br. Med, Bull,, 38 (Nr. 3): 253-258 (1982)'). Den mest udbredte fom af hjerne-CCK, der er fundet, er CCK26-33' men m^n^re der af CCK^q.,..^ eksisterer (se Rehfeld og Gotteman, J.
5 Nerochem., 32: 1339-13411. Rollen for centralnervesy-stem-CCK kendes ikke med sikkerhed, men det har været impliceret i spisestyring (se Della-Fera og Baile,
Science, 206: 471^473}.
For nærværende tilgængelige appetit-undertryk- 10 kende lægemidler virker enten perifert ved at forøge energiforbruget (såsom thyroxin) eller på anden måde (såsom biguaniderné). eller virker til at udøve en central effekt på appetit eller mæthed.
Centralt virkende appetit-^undertrykkende midler 15 enten potenserer centrale catecholamin-veje og har en tendens til at være stimulerende midler (for eksempel amphetamin), eller påvirker serotonerge veje (for eksempel fenfluoramin).. Andre fomer for lægemiddelterapi inkluderer massedannende midler,, der virker ved at fyl- 2Q de maven og derved give en "følelse" af mæthed.
Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt forbindelser med anvendelighed som appetit-undertrykkende midler, hvilke forbindelser har den almene formel l:; 25 R. R_ O H R, lv 12 ti i 13
N-C—C-N-C—Ra S » « 4 X
H CH2 A 1 ” Cxi t
H
hvor: rtc A er -NH-, -C- eller -(CH0) , hvor n er et helt tal fra J J jl A Ti o nul til 6, R^ er en N-terminal blokeringsgruppe valgt blandt: 3 DK 168006 Bl (CH-)0C-C- (CH-)-C-O-C- o o II ' O J || 0 0 (ch3)3c-nh-c- 5 0
CloCCHo-0-C- Cl-CC(CH-)o-0-C- 3 2 ,| 3 ' 3 2 o
O O
F-CC(CH-)~0-C- FCHoCH(CH„F)0-C- 3 0 Z μ Δ Z ||
O O
10 (CH3 )2chch2ch2-c- (c2h5 ) (CH3 )2c-0-c- o o CH3S02- og p b s
2Q
R2 og R3 uafhasngigt er hydrogen, ligekædet eller forgrenet (C^-Cg)alkyl, trifluormethyl, -CH2~CH=CH2, -CH2-CsCH, -CH2-0R, -(CH2)mC00R, -(CH2) NRgR?, -CH2Ar eller -CH20Ar, hvor m er et helt tal fra 1 til 6, R, Rc og R- er valgt blandt hydrogen og lige-25 ® ' kædet eller forgrenet (C^-Cg) alkyl, og Ar er 2- eller 3-thienyl, 2-,. 3- eller 4~pyridinyl eller Λ-Χ
3α V
Y
hvor X og Y uafhængigt er hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, trifluormethyl eller nitro, forudsat at når X er nitro, Y da er hydrogen, ^ og forudsat at R2 og R3 ikke begge er hydrogen, DK 168006 B1 4 r~\ R4 er hydrogen, -CI^OH, -CON^ JZ, hvor Z er -CH2~f NR, oxygen eller svovl, -C0NRgR7, -CH2NRgR7 eller -C00R, hvor R, Rg og er som ovenfor defineret, R^ er 2- eller 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-5 eller 3-indanyl, cyclohexyl, 2- eller 3-furanyl, 3-eller 4-pyridazinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-tetrahydrobenzimidazolyl, 2-perimidyl eller u :
X
hvor X og Y er som defineret ovenfor, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
15 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved at indeholde en sådan mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen, der er effektiv til at undertrykke et pattedyrs foderindtagning, i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
20 De omhandlede forbindelser er N-terminus-blokere- de amider dannet ved kondensation af to aminosyrer, men er ikke "dipeptider" i klassisk betydning, idet nævnte betegnelse i almindelighed er reserveret for produktet fra kobling af to naturligt forekommende α•'-aminosyrer.
25 De omhandlede forbindelser kan betegnes "dipeptoider", dvs·, dipeptid-lignende forbindelser, da de afviger fra de naturligt forekommende naturlige dipeptider ved, at "a-carbon’et" af de to aminosyrer ikke begge samtidigt kan bære et hydrogenatom. Det vil sige, at i struktur-30 formlen I ovenfor kan R2~ og R^-substituenten ikke begge være hydrogen.
Ifølge et foretrukket forbindelses-aspekt for opfindelsen er R2 og R^ uafhængigt valgt blandt hydrogen, ligekædet eller forgrenet (C^-Cg)alkyl og trifluormethvl 35 med den betingelse, at R2 og R^ ikke begge kan være hydrogen. Den mest foretrukne gruppe for R2 er methyl.
R^ kan være enhver af en række i og for sig kendte N-terminus-blokerende grupper for aminosyrer og 5 DK 168006 B1 peptider. Disse N-terminus-blokerende grupper udgør en klasse, hvis grænser er velkendte for fagmanden på aminosyre- og peptidkemi-området. (Se for eksempel R.
Geiger og W. Koenig "Amine Protecting Groups" i "The 5 Peptides", E. Gross og J, Meienhofer, Eds., bind 3,
Academic Press, New York, 1981, side 3-136).
Foretrukne blokeringsgrupper for er tert-bu-tylcarbonylgruppen, tert-butoxycarbonyl(BOC)-gruppen, tert-amyloxycarbonyl (AOC) -gruppen, tert-butylaminocarbonyl-10 gruppen, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl-gruppen ,2,2,2-trichlor-l, 1-diræthvlethoxycarbonyl-gruppen, 2,2,2-trifluormethyl-1,1-di-methylethoxycarbonyl-gruppen, 2**fluor-1- (fluormethyl) -ethoxvcarbonyl-gruppen og fluoren^9-ylmethyloxycarbonyl-gruppen.
15 Foretrukne grupper for R^ er hydrogen, hydroxymethyl og -conh2.
Anvendt i den foreliggende tekst skal der ved angivelsen "ligekædet eller forgrenet alkyl" forstås en mættet carbonhydridgruppe, såsom methyl, ethyl, n-20 propyl, isopropyl, n-, sek.- og tert^butyl, n-pentyl, n-hexyl og lignende.
Som følge af tilstedeværelsen af ét eller flere racemiske centre kan de omhandlede forbindelser- eksistere i forskellige optisk isomere former. Opfindelsen 25 omfatter alle sådanne former af forbindelserne. De nedenfor omtalte fremgangsmåder beskriver fremstillingen af blandinger af diastereomere, Individuelle diastereo-mere kan skilles fra de således vundne blandinger ved konventionel teknik, såsom søjlechromatografi eller gen-30 tagen omkrystallisation. Individuelle enantiomere kan adskilles ved konventionelle, i og for sig kendte metoder, såsom omdannelse af enantiomerblandingen til en blanding af diastereomere salte ved omsætning med en optisk aktiv saltdannende forbindelse. Dette efterføl-35 ges af opdeling af diastereomerblandingen ved chroma-tografiske metoder eller omkrystallisation og genomdannelse af saltet til ikke-saltform ved konventionelle metoder.
DK 168006 Bl e
Specifikke eksempler på forbindelser, der falder inden for opfindelsens område, omfatter: N- [ (1,1-Dimethylethoxy) carbonyl ] -a -DL-methyl-tryptophyl - L-pheny 1 al aninamid .
5 N- [ (9H-Fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl ] -a -methyl-DL- tryptophyl-L-phenylalaninamid.
[ 1- (IH-1 ndo 1—3-ylme thyl) -l-methyl-2-oxo-2- [ (2-phenylethyl) amino ] ethyl ] carbaminsyf e — 1,1-dimethyl- propylester.
j q [2- [ [1-(Hydroxymethyl)-2-phenylethyl] amino] -1- (lH-indol-3-ylmethyl )-l-methyl-l-oxoethyl ] carbamin-syreyl, 1-dimethylpropylestér.
[2- [ [l-(Hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-l- [lH-indol-3-ylraethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbamin-^ syre-rl,. l-dimethylpropylester.
a-Methyl-N- (4-methyl-l-oxopentyl )-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamid , (±)-[ l-( IH-Indol-3-ylme thyl )-l-methyl-2-oxo-2-[ (2-phenylethyl) amino] ethyl ] carbaminsyrer*9H-f luoren-2q 9-yliaethylester, (±)-a-[(2,3 -Dimethyl-l-oxobutyl) amino ] -a-methyl-N- (2-phenylethyl)-lH-indol —3-propanamid .
(±) -a - [ [ [ (1,1-Dimethylethyl) amino ] carbonyl ] amino ] -a-methyl-N-(2-phenylethyl)-lH-indol -3-propanamid- (±)-[!-(1H- Indol-3-ylmethyl )-2-( (2- (4-methoxy- 25 phenyl) ethyl ] amino ] -l-methyl-2-oxoethyl ] carbaminsyre- 1.1- dimethylpropylester.
(±)-[2-[(2-(4-Chlorphenyl)ethyl] amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre- 1, l-dimethylpropylester.
(±)—[2—[(2-(3,4-Dichlorphenvl)ethyl]amino]-1-(IH-indo 1-3-ylme thyl) -l-methyl-2-oxoethyl ] carbamin-syre-1,l-dimethylpropylester.
(±)-[1-( 1H- Indol-3 -ylme thyl )-l-methyl-2-oxo- 2-((2-(2 -pyr idinyl) ethyl ] amino ] ethyl ] carbaminsyr e- 35 .,, 1.1- dime thy lpropyl ester.
(+)-[l-(lH-Indol-3-ylraethyl )-l-methyl-2-oxo- 2-[ [2-(2-pyridinyl )ethyl ] amino ] ethyl] carbaminsyre- 2,2,2-trichlor-l, 1-dime thylethylester.
7 DK 168006 B1 (R) -[l-( lH-Indol-3-ylmethyl )-l-methyl-2-oxo-2 - [ [ 2- (2 -pyr idinyl) ethyl ] amino ] ethyl ] carbaminsyr e- 2.2.2- trichlor-l, 1-dimethylethylester.
(±) - [2 - [ (2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl) amino ] -1-5 (lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbamin- syre-2,2,2-trichlor-l, 1-dimethylethylester.
(± )-(2-[(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)amino]-l-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl ] carbamin-f syre-2,2,2-trichlor-1,1-dimethylethylester.
10 (± )-[l-(lH-Indol-3-ylmethyl)-l-[[ [2-(2-pyridinyl)- ethyl] amino] carbonyl] propyl ]carbaminsyre-2,2,2-trichlor ethylester.
(S) - [ 2 - [ (1, 1-Dimethyl-2 -phenylethyl) amino ]-l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl ]carbaminsyre- 15 1,1-dimethylpropylester.
(R) - [ 2- [ (1, l-Dimethyl-2-phenylethyl) amino ]-1-(lH-indol-3 -ylmethyl) -2-oxoethyl ] carbaminsyr e- i,1-dimethylpropylester.
(±)-[2-[(2-Phenylethyl)amino]-1-(lH-indol-3-yl-2q methyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre-2,2,2-tri— chlor-1,1-dimethylester, (±)-[2-[(2-Phenylethyl)amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl )-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsvre-2,2,2-tri-chloiethylester.
__ [l-(lH-Indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2- 25 [ [2-ΟΧΟ-2- (1-piperidinyl) -1- (phenylmethyl )ethyl ] -amino ] ethyl ] carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester.
[2- [ [1- (Hydroxymethyl) -2-phenylethyl] amino] -1-(lH-indol-3 -ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl ] carbamin-syre-2,2 ,2-trichlor-l,1-dimethvlester, [2- [ [1- (Hydroxymethyl)-2-phenylethyl] amino]-l-(IH- indol -3 -ylmethyl) -l-methyl-2 -oxoethyl ] carbam in-svre-2,2,2-trichlor-lf1-dimethylethylester.
N- [ (2,2,2-Trichlor -1,1-dimethylethoxy) carbonyl ] -tryptophylphenylalaninamid„ 35 [ l-(lH-Indol-3-ylmethyl )-l-methyl-2-oxo-2-[ [2- (2-pyridinyl) ethyl ] amino ] ethyl ] carbamirisyr e- 2.2.2- tri-fluor-l,1-dimethyléster.
8 DK 168006 B1 [l-(IH-Indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[ [2-(2-pyridinyl) ethyl ] amino ] ethyl ] carbaminsyre- 2,2-difluor -l--(fluormethyl)..ethylester - (± )-[2-[(2-Cyclohexylethyl)amino]-l-(lH-indol-3-5 yl) methyl )-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre- 1.1- dimethylpropy lester.
(±)- [l-( IH-Indol-3-ylmethyl )-l-methyl-2-oxo-2-[ [2- (3-pyr idinyl) ethyl ] amino ] ethyl ] carbaminsvre- 1.1- dimethylpropyl ester.
2Q (±)-[1-(IH-Indo1-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2- [ [ 2 - (4-pyridinyl) ethyl ] amino ] ethyl ] carbaminsyre- 1.1- dimethylpropylestér, N-[1-(lH-Indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[ (4-phenylbutyl) amino ] ethyl ] carbami nsyre- . _ 1,1-dimethylpropylester.
15 N- [ (1,1-Dimethy lpropoxy) carbonyl] -DL-tryptophyl- L-phenylalanin«rmethylester, [2-[[2-Amino-2-oxo-1-(2-thienylmethy1)ethyl]- amino]-l-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]- carbaminsvre-r-l, l-rdimethvlproovlester.
20 " ’ (±)-[2-[[2-(2-Furanyl)ethyl]amino-1-(lH-indol-3- ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl ] carbamlnsyre- 1.1- dimethylpropylestér'.
(±) — [ 1— (IH- Indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2 - [ [ 2 - (3 -pyr idazinyl) ethyl ] amino ] ethyl ] carbaminsyr e- 25 1.1- dimethylpropylester, (±)-[2- [ [2-(lH-Benzimidazol-2-yl)ethyl]ethyl]-amino] -1- (lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl ] -carbaminsyre—1,1-dimethylpropylester ♦ (±) - [ 1- (IH- Indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2 -3 ^ [(2 -thienyl ethyl) amino ] ethyl ] carbaminsyre- 1.1- dimethylpropylester.
[1-(1H-Indol-3-ylmethyl )-l-methyl-2-oxo-2-[ [2- (lH-perimidin-2-yl) ethyl ] amino ] ethyl ] carbaminsyr e- 1.1- dimethylpropylester.
35 N- [ (2,2,2-Trichlor—1,1-dime thylethoxy) carbonyl ] - L-tryptophyl-Na -methyl-DL-phenylalaninamid·.
9 DK 168006 B1
De omhandlede forbindelser dannes ved at koble individuelle substituerede aminosyrer ved velkendte metoder. (Se for eksempel de standard-syntesemetoder, der er omtalt i flerbindsværket "The Peptides, Analysis, 5 Synthesis, Biology", E. Gross og J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, 1981). De individuelle a-ami-nosyre- og N-terminusblokerede a-aminosyre-udgangsmate-rialer er kendte eller kommercielt tilgængelige, eller de kan, om hidtil ukendte, syntetiseres ved fremgangsmå- 10 der, der er nærliggende for fagmanden.
For eksempel fremstilles de omhandlede forbindelser ved først at beskytte N-terminus af en aminosyre med den almene formel II: H R- 0
15 \ i2 II
/N“(f C-0H XI
H CH,
Ql 20 ^ hvor R2 er som ovenfor defineret, med den ønskede blokeringsgruppe til dannelse af en forbindelse med den almene formel III: 25 Ri R? 0 K \Δ il N-C— C-OH / i
H CH2 III
30 0^
H
hvor og er som ovenfor defineret.
Denne beskyttede aminosyre kobles derefter til en amin med den almene formel IV: 10 DK 168006 B1
Ro
i3 IV
H0N-C-R.
Z i 4
A
5 *5 hvor A, R3, R^ og R5 er som ovenfor defineret, i nærværelse af et koblings-reagens, såsom dicyclohexylcarbodi-imid eller carbonyldiimidazol, til dannelse af de om-handlede forbindelser. Denne reaktion kan også gennemføres i nærværelse af andre midler, der bidrager til koblingsreaktionen, såsom pentafluorphenol eller hydroxv-benzotriazol.
De biologiske aktiviteter af de omhandlede for-2_5 bindeiser er vurderet ved anvendelse af en indledende screening-test, der hurtigt og nøjagtigt målte bindingen af den testede forbindelse til kendte CCK-receptorste-der. Specifikke CCK-receptorer er påvist at eksistere i centralnervesystemet. (Se Hays et al., Neuropeptides, 2Q 1: 53-62 (1980), og Sauter et al., Science, 208: 1155-1156 (1980)).
Ved screening-testen blev de cerebrale cortexer fra CFLP-hanmus med en vægt på 30-40 g dissekeret på is, vejet og homogeniseret i 10 voluminer 50 mM Tris-HCl-'25 puffer (pH 7,4..yed 0-4°C), Den resulterende suspension blev centrifugeret, supernatanten blev bortkastet, og den vundne pellet blev vasket ved gensuspension i Tris-rHCl-puffer efterfulgt af gencentrifugering.
Den endelige pellet blev gensuspenderet i 10 volu-3Q miner 10 mM Hepes-puffer (pH 7,2 ved 23°C) indeholdende 130 mM NaCl, '4,7 mM KC1, 1 mM EDTA, 5 mg/ml kvægalbumin og bacitracin (0,25 mg/ml).
Ved mætnings-undersøgelser blev cerebrale cortica-le membraner inkuberet 120 minutter i et slutvolumen 35 på 500 μϋΐβΓ af Hepes-inkubationspuffer (pH 7,2) sammen med 0,1-^0,5 nM tritieret-pentagastrin (Amersham Chemical, England).
DK 168006 B1 11
Ved udvekslingsforsøgene blev membraner inkuberet med en enkelt koncentration (2 nM) af ligand, sam-men med stigende koncentrationer (10 til 10 M) af konkurrerende testforbindelse. I hvert enkelt tilfælde 5 blev den ikke-specifikke binding defineret som den, der var vedvarende i nærværelse af det ikke-mærkede octapep-tid CCK26_33 (10-6 M).
Efter inkubation blev radioaktivitet, der var bundet til membraner, skilt fra den, der forelå frit i 10 opløsning, ved hurtig filtrering gennem Whatman GF/B-filtre og vasket tre gange med 4 ml' s portioner af iskold Tris-HCl-puffer. Filtre fra prøver inkuberet med tritieret pentagastrin blev anbragt i polyethylen-medi-cinglas med 8 ml scintillations-cocktail, og radioakti-15 viteten blev bestemt ved scintillations-spektrometri (effektivitet 47-52%).
Den specifikke binding til CCK-receptorsteder blev defineret som det totale bundne tritierede pentagastrin minus den mængde tritieret pentagastrin, der var 20 bundet i nærværelse af 10 M octapeptid, CCK2g_33.
Mætningskurver for specifik tritieret-pentaga-strin-binding til corticale muse-membraner blev analyseret ved statistiske metoder for at tilvejebringe vurderinger vedrørende det maksimale antal bindingssteder 25 (Bmax) 0<3 ligevægts-dissociationskonstanten (K^) .
Ved udvekslings-forsøgene blev inhibitionskurver analyseret ved logit-log-optegninger for at tilvejebringe vurderinger over IC50 og nH (tilsyneladende Hill- koefficient)-værdier. ICcn-værdier er defineret som den
oU
30 koncentration af testforbindelse, der kræves for at frembringe 50% inhibition af specifik binding.
Inhibitions-konstanten, af testforbindelsen blev derefter beregnet ifølge Cheng-Prusoff-ligningen: 35 IC50
Ki = - 1 + [L}/Kd 12 DK 168006 B1 hvor [L] er den molære koncentration af radiomarkør, og er ligevægtsdissociationskonstanten.
K^/M-værdierne for flere repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen er vist i Tabel I.
5 Forbindelserne med en K^-værdi på 10 ymolær eller mindre blev betragtet som aktive og blev derefter underkastet en anden in vivo-screeningstest, ved hvilken forbindelsens evne til at undertrykke appetit hos standard-laboratorierotter blev vurderet.
10 Ved denne screening blev voksne Wistar-hanrotter med en vægt på 250-400 g anbragt individuelt og trænet til at konsumere deres daglige foderindtagning i løbet af en seks timers periode. Foder blev derefter fjernet i den resterende 18 timers periode af hvert døgn. Drik-15 kevand var til rådighed hele tiden, og dyrene holdtes på en 12 timer lys/12 timer mørke-cyclus. Denne træning foregik i en periode på syv dage. Pulveriseret snarere end pelleteret foder anvendtes for at begrænse spild til et minimum og lette måling af foder indtagning.
20 På hver testdag anvendtes en gruppe på 12 rotter, seks der fik en enkelt dosis af testforbindelse, og seks der tjente som kontrolgruppe. Straks efter dosering fik rotterne adgang til foder. Foderindtagning fulgtes derefter over den næste 6 ti-mers-periode. Fodertragtene 25 blev vejet med mellemrum på 30 minutter og 1, 2, 3, 4, 5 og 6 timer efter indgift af testforbindelsen. Den procentuelle repression af foderindtagning hos laboratorierotter under disse betingelser for henholdsvis det kendte octapeptid CCK26_33, °9 for en række forbindelser ifølge 30 opfindelsen er vist i Tabel II.
4 13 DK 168006 B1
|| I lO VD KC II
II I I I I II
li I O O O II
II S I H r-l Η II
II \ I II
II -HI XXX II
ii vi « Λ ^ - !J
li I O ιΛ CO II
jj i *v ji i! I vo VO li II I Ij
II I
II I
II I
ii i ii
II i I I t II
|| I N ΓΊ II
II C ϊ E E E II
II I U U U I
II I I I I II
H I i! II » Ij
II i II
II t .I
il I H rH i—I II
ir> il i i? !! ej os ii im β C C i I / Il on I « g g cn ! / II I Λ Λ £ 05— O— < II i cu. o- Il 1 ii « ϋ H ί! ! ^ I ii i λ o=u ϋ : c4 s ss td I CM || <ψι E O - Jj * OJ I E _ JJ 05 * S ® ^ 05-0-O-f >-E jj * g u ii g \ J il i i »jj A VE /\ || j jj * Vj/ « i li ii tt ί s m æ μ π §
Η I I >1 C
ii c o
I I II O XI
l| i H rH Η II Λ M
I I >i >i II H rtJ
ii iSI & A Λ S! jo o 8«! $ % $ !! ££ |j i E 2 2 ii ^
i! S Si SI
II I * * * Il CQ <
I Hl O U U II \ I
II os i O O O II -P
S i o < < il P p
II i II 4) U
II +J -P
i! Q) S || » »
ii & ! SS u U
II |l " 10 - j| §§ I! v ! II ** 14 DK 168006 B1
II <U II II
II £ II II
ii Ή ii ii
II ^ O II II
II η-, -- II <n ^ o co h un cn il
Il c ΙΟ II r-l h h h in in ||
H II II
II G II II
II -S- II II
ii Jj ii ii
II- S II - II
H G II II
II *rj II II
II Μ O II II
il,»«' il co σ> h uo co o cs il li H co il r~i n cm uo un n n « < il il il „. y il il
Ii ^ 2 il II
ii « § II (I
II II II
II C +1 II II
II 0 II II
II -ri O II ||
Il to·' il ocn^cMin cn co n
II Μ Η || «^1-linCM^ ^ uO II
II <U II ||
II U II II
ii α ii ii
ii © ii II
il u II II
^ tn ii ii il es ai ii ii ii
I / 11 «Ρ in II II
co t UCJ-'llo^oco^inaoii o; — o—< ll'QiollincMio o co c* ii
Hl II O II 11 I IL 0 II 11
EG — 25 II 5-i il II
ml II Cu II II
O Λ * II II II
m. o—a II li II
£ I II II - II
^ CM Λ II IID'G'tJ'&itnOiCTill
CM I EC II II X X x J* X X J4 II
OJ—O —O (s 25 — EC II II \ \\ \\ \\ll i \ i ii ucncnt^oø'O'O'ii' s \_( ii ιιεεεεεεειι
/ \_ II II II
η Ec / \ ιι m ιΐιη<Φοοοοοιι
OS \\ // II Ή II Ο Ο Ο Ο Ο II
\\ // II ω II Η Η CO CO CO II
>—J II Ο II II
II Q II II
II II.......II
II II (U (¾ cm PU di (U ο II
II II.......II
II IlMMWWWtHpLjll
II II II
II II M II
II II H. II
II II G II
ιι il 5 ιι
II II ® II
II II Jj II
II II II
II il M II
ιι ιι £ ιι II H 11 g 11 !! © ω {} o) j|
Ih z ii £ ii
II m g II II
|! $ . $ II CO II
Ile S II η II
ιι i η ii i ii
i'nwn <ncM<N<no<T>cnii Il U Irt II <N Η Η II
II ft g II *5 II
II £ ιΠ II U II
ιι134 44 ιι a ιι DK 168006 B1 15
Ved terapeutisk anvendelse som appetit-undertrykkende midler bliver forbindelserne givet til patienten ved dosisniveauer på fra ca. 200 til ca. 2800 mg pr. dag. De specifikke doser kan imidlertid 5 varieres alt efter patientens tilstand, alvoren af den behandlede tilstand og aktiviteten af den anvendte forbindelse. Fastlæggelse af optimale doser for en speciel patient ligger inden for fagmandens kunnen.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater 10 ud fra de omhandlede forbindelser kan indifferente, farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller flydende. Præparater i fast form omfatter pulvere, tabletter/ dispergerbare granuler, kapsler, oblatkapsler og suppositorier.
15 En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, der også kan fungere som fortyndingsmidler, smagsmidler, opløsningsformidlere, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablet-disintegrationsmidler. Den kan også være et indkapslende materiale.
20 X pulvere er bæreren et findelt fast stof, der foreligger i blanding med den findelte aktive komponent.
I tabletter er den aktive komponent blandet med bæreren, der har de nødvendige bindende egenskaber, i passende forhold og komprimeret i ønsket form og størrelse.
25 Til fremstilling af suppositorie-præparater bli ver et lavtsmeltende voks, såsom en blanding af fedt-syreglycerider og kakaosmør, først smeltet, og den aktive bestanddel dispergeres deri ved for eksempel omrøring, Den smeltede homogene blanding hældes derefter i 30 forme af passende størrelse og henstilles til afkøling og størkning.
Pulvrene og tabletterne indeholder fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 70 vægt% af den aktive komponent. Egnede bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, 16 DK 168006 B1 talkum, lactose, sukker, pectin, stivelse, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.
Angivelsen "farmaceutisk præparat" skal omfatte 5 en komposition af den aktive komponent med indkapslende materiale som en bærer tilvejebringende en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af en bærer, der på denne måde er kombineret dermed. På tilsvarende måde er også inkluderet 10 oblatkapsler.
Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egnede til oral indgift.
Flydende præparater omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Sterile vand- og vand/propy-15 lenglycol-opløsninger af de aktive forbindelser er eksempler på flydende præparater, der er egnede til parenteral anvendelse af de omhandlede forbindelser. Flydende præparater kan også foreligge i opløsning i vandig polyethylenglycolopløsning.
20 Vandige opløsninger til oral anvendelse af de omhandlede forbindelser kan fremstilles ved at opløse den aktive forbindelse eller et salt deraf i vand og tilsætte egnede farvemidler, smagsstoffer, stabilisatorer og fortykningsmidler, som ønsket. Vandige suspen-25 sioner til oral anvendelse Tcan fremstilles ved at disperge-re den findelte aktive komponent i vand sammen med et viskost materiale, såsom naturlige eller syntetiske gummiarter, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre suspenderingsmidler, der er 30 kendt til farmaceutiske præparater.
Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis i enhedsdosisform. I sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret 35 præparat, idet emballagen indeholder separate mængder . af præparatet som for eksempel emballerede tabletter, DK 168006 B1 17 kapsler og pulvere i medicinglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet i sig selv, eller den kan være et passende antal af enhver af disse emballerede former.
5 Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling af N-[(l,l-dimethylethoxyicarbonyl] 10 thyltryptophyl—L-rphenylalaninamid - Blanding af dia- stereomere.
N-tert-rButyloxycarbonyl-a •'-methyl tryptophan (2,29 g, 7,19 mmol) blev opløst i 50 ml tørt, destilleret ethylacetat, og der blev tilsat 1,38 g (9,0 mmol) 15 hydroxybenzotriazol og 0,05 g 4^dimethylaminopyridin. Blandingen blev afkølet til 5°C, og en opløsning af 1,65 g (8,0 mmol). dicyclohexylcarboddimid i 10 ml ethylacetat blev tilsat. Blandingen blev omrørt i én time, hvorefter der blev tilsat 1,77 g (10,8 mmol) L-phenyl-20 alanin og 20 ml ethylacetat.
Denne blanding blev omrørt ved 5°C i yderligere to timer og derefter ved stuetemperatur i 36 timer. Ved afslutningen af denne periode blev der tilsat 500 uliter eddikesyre, og efter en halv time blev blandingen fil-25 treret. Det udfældede dicyclohexylurinstof blev vasket med ethylacetat, og filtraterne blev samlet.
Den gulfarvede organiske opløsning blev vasket successivt med 5% citronsyreopløsning, mættet natrium-bicarfaonatopløsning, 5% citronsyreopløsning og vand. Det 30 organiske lag blev fraskilt, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes et lysegult gummiagtigt materiale, der størknede ved henstand til et amorft fast stof.
Flash-chromatografi af dette råmateriale på sili-35 cagel, idet der blev elueret med 4% methanol i dichlor- • 4- 18 DK 168006 B1 methan, gav en blanding af diastereomere (2,25 g, 67%).
Eksempel 2 5 Fremstilling af N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-α-me-thyltryptophyl-L-phenylalaninamid - Isomer I.
Yderligere flash-chromatografi af blandingen af diastereomere fra Eksempel 1 på en silicagelsøjle, idet der blev elueret med 4% n-propanol i dichlormethan, 10 gav et enkelt isomert produkt, N-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-α-methyltryptophyl-L-phenylalaninamid - Iso-mer I, som et hvidt fast stof (0,68 g, 61%).
250 MHz PMR-spektret af en deuterochloroformop-løsnina af dette materiale viste spidser ved 1,16 (sinc-15 let), 1,37 (sjnglet), 2,98-3,24 (multiplet), 3,3-3,44 (kvertet), 4,7-4,77 (kvartet), 4,85 (singlet), 5,35 (singlet), 6,23-6,26 (dublet) og 6,90-8,30 (multiplet) ppm ned-strøms fra tetramethylsilan-signalet.
Tyndtlagschromatografi af dette materiale på 0.25 20 mm tyk Merck Kieselgel 60F-254, idet der blev elueret med 6% n-propanol i dichlormethan, gav en -værdi på 0,25.
Eksempel 3 25 Fremstilling af N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] -α-methyltryptophyl-L-phenylalaninamid - Isomer II.
Yderligere eluering af silicagelsøjlen beskrevet ovenfor i Eksempel 2 frembragte et andet produkt, N- [ (1,1-dimethylethoxy).carbonyl] -α-methyltryptophyl-L-30 phenylalaninamid - Isomer II, som et hvidt fast stof.
250 ΜΗζ PMR-spektret af en deuterochloroformopløsning af dette materiale viste spidser ved 1,13 (singlet), 2,9-3,25 (multiplet), 4,2-4,32 (multiplet), 5,7 (singlet), 6,18 (dublet), 6,43 (dublet) og 7,05-35 7,7 (multiplet )ppm nedstrøms fra tetramethylsilan- signalet.
DK 168006 B1 19
Tyndtlagschromatografi af dette materiale på 0,25 mm tyk Merck Kieselgel 60F-254, idet der blev elu-eret med 6% n-propanol i dichlormethan, gav en R^-værdi på 0,20.
5
Eksempel 4
Fremstilling af N-[ (9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl]-<x-methyl-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamid.
Ved anvendelse af den almene fremgangsmåde fra 10 Eksempel 1, startende med 0,337 mg N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl] -α-methyl-DL-tryptophan, vandtes 0,397 mg (88%) af en 1:1 blanding af de diastereomere former af N- [ (9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-me-thyl-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamid, smp. 125-128°C 15 (hvide nåle af diethylether/hexan).
Eksempel 5
Fremstilling af N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamid - Isomer I.
20 Flashchromatografi af blandingen af isomere vun det i Eksempel 4 gav én ren isomer af N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -α-methyl-DL-tryptophyl-L-phenylala-ninamid - Isomer I, som et hvidt fast stof.
250 MHz PMR-spektret af en deuterochloroformop-25 løsning af dette materiale viste spidser ved 1,12 (singlet) , 3,06-3,08 (dublet), 3,29 (singlet), 4,11 (triplet), 4,32-4,58 (multiplet), 4,71 (kvartet), 4,93 (singlet), 5,32 (singlet), 6,15 (dublet) og 6,55-8,0 (multiplet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
30
Eksempel 6
Fremstilling af [1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester.
35 Ved anvendelse af den almene fremgangsmåde fra
Eksempel 1, startende med 0,1 g (0,3 mmol) tert-amyloxy-
2D
DK 168006 B1 c ar bony l-α-methyl tryptophan og 42 μΐ (0,33 mmol). 2-phe-nylethylamin, blev der fremstillet 0,064 g (49%) [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[ (2-phenylethyl) amino] ethyl] carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester.
5 250 MHz PMR-spektret af en deuterochloroform- opløsning af dette materiale viste spidser ved 0,84 (triplet), 1,37 (singlet), 1,51 (singlet), 1,73 (multiplet), 2,64 (triplet), 3,3 (dublet af dubletter), 3,44 (multiplet), 5,00 (bred singlet), 6,21 (bred singlet), 10 6,96-7,60 (multiplet), og 8,28 (bred singlet) ppm ned- strøms fra tetramethylsilan-signalet.
Eksempel 7
Fremstilling af [2- [ [1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-15 amino] -1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] -carbaminsyre-1 ,1-dimethylpropylester.
Ved anvendelse af den almene fremgangsmåde fra Eksempel 1, startende med 0,166 g(0,5 mmol) tert-amyl-oxycarbonyl-a-methyltryptophan og 0,08 g (0,525 mmol) 20 β-aminobenzenpropanol, vandtes, efter rensning af det rå reaktionsprodukt ved flashchromatografi på silica-gel, 0,121 g (52%) [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenyl-ethyl]-amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester.
25 250 MHz PMR-spektret af en deuterochloroform-op løsning af dette materiale viste spidser ved 0,86 (multiplet) , 1,30 (multiplet), 1,41 (dublet), 1,71 (multiplet), 2,76 (multiplet), 3,27 (multiplet), 3,95 (bred multiplet), 5,05 (dublet), 7,25 (multiplet) og 8,56 30 (dublet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
Eksempel 8
Fremstilling af [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-amino] -1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] -35 carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester - Isomer I.
DK 168006 B1 21 AOC-DL-a-Methyltryptophan (7,5 mmol} blev opløst i dichlormethan, og til denne opløsning blev der sat 8 mmol dicyclohexylcarbodiimid, 16 mmol hydroxybenzothia-zol og 7,5 mmol phenylalinol. Den resulterende blanding 5 blev omrørt natten over, og efter dette tidsrum blev det udfældede dicyclohexylurinstof frafiltreret.
Filtratet blev inddampet til tørhed, og den som inddampningsrest vundne olie blev optaget i ethvlacetat. Denne opløsning blev vasket successivt med vandig ci-10 tronsyreopløsning, mættet natriumbicarbonatopløsning og vand. Det organiske lag blev fraskilt, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. Råproduktet blev chromatograferet på silicagel, idet der blev elueret med diethylether, hvorved vandtes 9% [2-[[l-(hy-15 droxymethyl)-2-phenylethvl]-amino]-1-(lH-indol-3-ylme-thyl)-l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre-1,1-dimethylpro-pylester - Isomer I som et amorft fast stof.
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 0,8 (triplet), 1,3-1,8 (multiplet), 2,6 (multiplet), 20 3,3 (multiplet), 4,15 (bred), 5,18 (singlet), 6,23 (dub let), 7,0-7,2 (multiplet), 7,32 (dublet), 7,58 (dublet) og 8,81 (singlet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
25 Eksempel 9
Fremstilling af [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethy1]-carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester - Isomer II.
Fortsat eluering af søjlen beskrevet i Eksempel 30 8 frembragte titelforbindelsen som et amorft fast stof i 8,5% udbytte.
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 0,8 (triplet), 1,3-1,8 (multiplet), 2,8 (multiplet), 3,3 (multiplet), 4,15 (bred), 5,01 (singlet), 6,23 35 (dublet), 7,0-7,2 (multiplet), 7,32 (dublet), 7,58 (dublet) og 8,81 (singlet) ppm nedstrøms fra tetrame-thylsilan-signalet.
DK 168006 B1 22
Eksempel 10
Fremstilling af α-methyl-N- (4-methyl-l-oxopentyl) -DL-tryptophyl-L-phenylalaninamid.
Produktet fra Eksempel 5 blev behandlet med en 5 20% opløsning af piperidin i dimethylformamid ved 5°C i 30 minutter, hvorefter opløsningen blev inddampet til tørhed. Den gummiagtige inddampningsrest blev triture-ret gentagne gange med varm petroleumether, hvorved vandtes et gulbrunt granulært fast stof. Dette materi-10 ale blev opløst i ethylacetat og behandlet med 4-methyl-pentansyre efterfulgt af dicyclohexylcarbodiimid. Isolering af råproduktet efterfulgt af rensning på en si-licagelsøjle gav 47% α-methyl-N-(4-methyl-l-oxopentyl)-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamid, smp. 170-171°C.
15
Eksempel 11
Fremstilling af (i)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-OXO-2- [ (2-phenylethyl) amino] ethyl] carbaminsyre-9H-fluoren-9-ylmethylester.
20 Ved at anvende fremgangsmåden fra Eksempel 4, men starte med β-phenylethylamin, blev der fremstillet (i) -[1- (IH—indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxo-2- [ (2-phenyl-ethyl) amino] ethyl] carbaminsyre-9H-fluoren-9-ylmethyl-25 ester, smp. 178-185°C.
Eksempel 12
Fremstilling af (i) -a-amino-a-methyl-N- (2-phenylethvl) -lH-indol-3-propanamid.
30 Produktet fra Eksempel 11 blev behandlet med en 20% opløsning af piperidin i dimethylformamid ved 0°C i 30 minutter. Denne opløsning blev inddampet til tørhed, og den som inddampningsrest vundne olie blev tritureret med varm petroleumether, hvorved vandtes et granulært 35 fast stof. Dette materiale blev opløst i fortyndet 2M saltsyre og ekstraheret med ethylacetat, idet det organiske lag blev bortkastet. Det vandige lag blev gjort alkalisk med 4M natriumhydroxidopløsning og ekstraheret DK 168006 B1 23 med ethylacetat. Produktet, (±) -a-amino-^2-methyl-N-(2-phenylethyl)-lH-indol-3-propanamid, blev isoleret som et lysegulbrunt fast stof i 83% udbytte.
PMR-spektret af produktet viste spidser ved 5 1,39 (singlet), 2,65 (multiplet), 2,81 (dublet), 3,34 (multiplet), 3,51 (multiplet), 6,94-7,64 (multiplet) og 8,29 (bred singlet)ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
10 Eksempel 13
Fremstilling af (±)-a-[ (2,3-dimethyl-l-oxobutyl)amino]-a-methyl-N- (2-phenylethyl) -lH-indol-3-propanamid.
En opløsning af 0,14 g (1,2 mmol) tert-butyleddi-kesyre i 5 ml ethylacetat blev behandlet med 0,367 g 15 (2,4 mmol) hydroxybenzothiazolhydrat og 0,247 g (1,2 mmol) dicyclohexylcarbodiimid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time blev produktet fra Eksempel 12 (0,321 g, 1 mmol) tilsat sammen med nogle få yderligere milliliter ethylacetat. Denne blanding blev omrørt nat-20 ten over ved stuetemperatur, og råproduktet blev isole ret. Efter rensning ved søjlechromatografi på silicagel vandtes 0,095 g (±)-*<x-[(2,3-dimethyl-l-oxobutyl)-amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-lH-indol-3-propanamid, smp. 104-109°C.
25
Eksempel 14
Fremstilling af (±)-a-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl] amino] -α-methyl-N- (2-phenylethyl) -lH-indol-3-propanamid.
30 Produktet fra Eksempel 12 (0,25 g, 0,78 mmol) blev opløst i 1,5 ml dichlormethan og behandlet med 90 yl (0,78 mmol) tert-butylisocyanat og derefter opvarmet under tilbagesvaling natten over. Det krystallinske produkt, (±) -a-[ [ [ (1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] amino] -35 α-methyl-N-(2-phenylethyl)-lH-indol-3-propanamid, udskilte og blev frafiltreret og tørret.
24 DK 168006 B1 PMR-spektret af materialet viste spidser ved 1,28 (singlet), 2,68 (multiplet), 3,35 (multiplet), 5,73 (singlet), 5,90 (singlet), 6,95 (multiplet), 7,20 (multiplet), 7,57 (multiplet og 10,76 (singlet) ppm 5 nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
Eksempel 15
Fremstilling af (±)i-(1-(lH-indol-3-ylmethyl) -2-[ [2-^ (4-methoxyphenyl) ethyl] amino] -l-methyl-2-oxoethyl] car-10 baminsyre-1,1-dimethylpropylester.
Ved fremgangsmåden fra Eksempel 6, men ud fra β- (4-methoxyphenyl) ethylamin og ved anvendelse af di-chlormethan som opløsningsmiddel vandtes titelforbin-delsen, smp. 128-130°C i 54% udbytte.
15
Eksempel 16
Fremstilling af (±)-[2-[[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amino]-1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbamin-syre-1,1-dimethylpropylester.
20 Ved fremgangsmåden fra Eksempel 6, men ud fra β-(4-chlorphenyl)ethylamin og ved anvendelse af di-chlormethan som opløsningsmiddel vandtes titelforbindelsen, smp. 150-153°C i 48% udbytte.
25 Eksempel 17
Fremstilling af (ί)-[2-[[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]amino] -1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carba-minsyre-1,1-dimethylpropylester.
Ved fremgangsmåden fra Eksempel 6, men ud fra 30 2-(3,4-dichlorphenyl)ethylamin og ved anvendelse af di- chlormethan som opløsningsmiddel vandtes titelforbindelsen, smp. 139-142°C i 74% udbytte.
DK 168006 B1 25
Eksempel 18
Fremstilling af (±)-[l-(lH-indol~3-ylmethyl)-l-methyl“ 2-OXO-2- [ [2- (2-pyricLinyl) ethyl] amino] ethyl] carbamin-syre-1,1-dimethylpropylester.
5 Ved fremgangsmåden fra Eksempel 6, men ud fra 2-(2-pyridinyl)ethylamin vandtes titelforhindelsen, smp. 151-152°C i 27% udbytte.
Eksempel 19 10 Fremstilling af (*)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-OXO-2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl] amino]ethyl]carbaminsyre- 2,2,2-trichlor-l,1-dimethylethylester.
Ved fremgangsmåden fra Eksempel 6, men ud fra trichlorbutoxycarbony 1 -DL-a -methyl tryptophan og 2-(2-15 pyridinyl)ethylamin vandtes titelforbindelsen, smp. 130-133°C, som et hvidt pulver i 60% udbytte.
Eksempel 20
Fremstilling af (R). - [1- (lH-indol-3-ylmethyl) -1-methyl-20 2-oxo-2- [ [2 - (2-pyridinyl) ethyl]amino] ethyl] carbaminsy- re-2,2,2-trichlor-l,1-dimethylethylester.
Ved fremgangsmåden fra Eksempel 6, men ud fra trichlorbutoxycarbonyl-D-a-methyltryptophan vandtes titelforbindelsen, smp. 154-157°C i 77% udbytte.
25
Eksempel 21
Fremstilling af (±)-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-l-vl)amino] -1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carba-minsyre-2,2,2-trichlor-l,1-dimethylethylester.
30 En opløsning af trichlorbutoxycarbonyl-DL-a- methyl-tryptophan (0,422 a, 1,0 mmol) i 10 ml dichlor-methan blev behandlet med 0,203 mg (1,1 mmol) penta-fluorphenol efterfulgt af 0,216 mg (1,05 mmol) dicvclo-hexvlcarbodiimid. Den resulterende blanding blev om-35 rørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter dette tidsrum blev der tilsat en opløsning af 0,15 σ (1,13 mmol) 1-aminoindan i 5 ml dichlormethan, og omrørinu 26 DK 168006 B1 blev fortsat i fem timer.
Efter dette tidsrum blev opløsningen inddampet, og inddampningsresten blev tritureret med ethylacetat og derefter filtreret for at fjerne dicyclohexvlurin-5 stoffet. Ved inddampning vandtes et gummiagtigt produkt, der blev renset ved søjlechromatografi, hvorved vandtes (±)-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre- 2,2,2-trichlor-1,1-dimethylethylester i 73% udbytte som 10 et hårdt farveløst skumagtigt materiale.
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 1,61 (multiplet), 1,90 (multiplet), 2,50 (multiplet), 2,84 (multiplet), 3,48 (multiplet), 5,46 (multiplet), 6,19 (bred triplet), 6,97-7,25 (multiplet), 7,34 (dublet), 15 7,61 (dublet) og 8,17 (bred singlet) ppm nedstrøms fra tetr arnethylsilan-s ignalet.
Eksempel 22
Fremstilling af (±)-[2-[ (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)ami-20 no] -1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carba-minsyre-2,2,2-trichlor-l, 1-dimethylethylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 21, men ud fra 2-aminoindan og under tilsætning af 1,1 milliækvivalenter af triethylamin vandtes titelforbin-25 delsen i 71% udbytte som et hårdt hvidt stof, PMR-spektret af materialet viste spidser ved 1,55 (singlet), 1,84 (dublet], 2,51 (multiplet), 3,31 (multiplet), 4,56 (multiplet), 5,44 (singlet), 6,17 (bred dublet), 6,95-7,61 (multiplet] og 8,13 (bred 30 singlet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
Eksempel 23
Fremstilling af (i)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-[[[2-(2-pyridinyl) ethyl] amino] carbonyl] propyl] carbaminsyre-35 2,2,2-trichlorethylester.
En opløsning af 0,10 g (0,43 mmol) DL-a-methyl- DK 168006 B'l 27 tryptophan i 5 ml vand blev behandlet med 0,095 g (0,9 mmol) natriumcarbonat og omrørt samtidigt med, at der langsomt blev tilsat en opløsning af 0,106 g (0,5 mmol) trichlorethoxycarbonylchlorid i 3 ml dioxan. Den 5 resulterende blanding blev omrørt i tre timer, hvorefter dioxanet blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev fortyndet med 5 ml vand. Den vandige opløsning blev ekstraheret med 5 ml ethylacetat, og den organiske opløsning blev bortkastet. Det vandige lag blev syrnet 10 med fortyndet vandig citronsyre og ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt, tørret og inddampet, hvorved vandtes en olie.
Denne olie blev opløst i 5 ml dichlormethan og behandlet med 0,092 g (0,5 mmol) pentafluorphenol og 15 0,103 g (0,5 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og omrørt i 30 minutter.
2-(2-Pyridinyl)ethylamin (0,061 g, 0,5 mmol) blev tilsat, og den resulterende blanding blev omrørt natten over. Råproduktet blev derefter isoleret og ren-20 set ved søjlechromatografi, hvorved vandtes (±)-[l-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-[[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]carbonyl] propyl] carbaminsyre-2,2,2-trichlorethylester som et lysegulbrunt fast stof, smp. 151-154°C i 16% udbytte.
25 Eksempel 24
Fremstilling af (S) — [2—[(l,l-dimethyl-2-phenylethyl)amino] -1-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbaminsyre- 1,1-dimethylpropylester.
En opløsning af tert-amyloxycarbonvl-'-L-trypto-30 phan (0,32 g, 1,0 mmol) i 10 ml dichlormethan blev behandlet ved stuetemperatur med 0,185 g (1,0 mmol) pentaf luorphenol og 0,22 g (1,1 mmol) dicyclohexylcarbodiimid over en periode på 30 minutter.
DK 168006 B1 28
Til denne blanding blev der sat en opløsning af 0,205 g (1,1 mmol) phenterminhydrochlorid i 5 ml dichlor-methan, hvortil der forud var sat 0,110 g (1,1 mmol) tri-ethylamin.
5 Efter omrøring af denne blanding i 36 timer blev råproduktet isoleret og renset ved søjlechromatografi, hvorved vandtes 54% af (S)-[2-[ (l,l~dimethyl’-2-phenvl-ethyl)amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carba^ minsyre-1,1-dimethylpropylester som et hårdt hvidt skum.
10 PMR-spektret af materialet viste spidser ved 0,88 (triplet), 1,12 (dublet), 1,39 (singlet), 1,78 (multiplet), 2,82 (dublet af dubletter), 8,18 (bred multiplet), 4,30 (bred multiplet), 5,31 (bred singlet), 6,87-7,36 (multiplet), 7,67 (dublet) og 8,40 (bred singlet) ppm 15 nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
Eksempel 25
Fremstilling af (R)-[2-[(l,l-dimethyl-2-phenylethyl)amino] -1-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbaminsyre-20 1,1-dimethylpropylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 24, men ud fra tert-amyloxycarbonyl-D-tryptophan vandtes titelforbindelsen i 57% udbytte.
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 25 0,84 (triplet), 1,12 (dublet), 1,39 (singlet), 1,48 (singlet), 1,61 (multiplet), 2,81 (dublet af dubletter), 3,19 (bred multiplet), 4,30 (bred multiplet), 5,31 (bred singlet), 6,84-7,38 (multiplet), 7,68 (dublet) og 8,24 (bred singlet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-30 signalet.
Eksempel 26
Fremstilling af (i)-[2-[(2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsvre-35 2,2,2-trichlor-l,1-dimethylester.
DK 168006 B1 29
Produktet fra Eksempel 11 blev acyleret under Schotten-Baumann-betingelser ved anvendelse af tri^ chlor-tert-butoxycarbonylchlorid i en hurtigt omrørt dioxan/4M natriumhydroxid-blanding.
5 Produktet, (±)-[2-[(2-phenylethyl)amino]-1-(1H- indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre-2,2/2-trichlor-l,l-dimethylester, smp. 132-134°C, blev isoleret som et hvidt granulært fast stof i 82% udbytte.
10
Eksempel 27
Fremstilling af (ί)-[2-[(2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre- 2.2.2- trichlorethylester.
15 Produktet fra Eksempel 11 blev acyleret under
Schotten-Baumann-betingelser ved anvendelse af tri-chlorethoxycarbonylchlorid i en hurtigt omrørt dioxan/4M natriumhydroxid-blanding.
Produktet, (1)-[2-[(2-phenylethyl) amino]-1-(1H-20 indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre- 2.2.2- trichlorethylester, blev isoleret som et hårdt hvidt skumagtigt stof i 80% udbytte.
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 1,61 (singlet), 2,61 (triplet), 3,39 (multiplet), 4,67 (dub-25 let af dubletter), 5,85 (bred multiplet), 6,96-7,57 (multiplet) og 8,13 (bred singlet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
Eksempel 28 30 Fremstilling af [1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methvl-2-oxo-2- [ [2-OXO-2- (1-piperidinyl) -1- (phenylmethyl) ethyl] -amino] ethyl] carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 6, men ud fra L-phenylamin-piperidid, vandtes titels 35 forbindelsen som et hårdt hvidt skum i 54% udbytte.
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 0,86 (multiplet), 1,35-1,47 (multiplet), 1,76 (multi^- DK 168006 B1 30 plet), 2,82-3,59 (multiplet), 5,10 (multiplet), 6,99-7,35 (multiplet), 7,59 (multiplet) og 8,18 (bred singlet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
5 Eksempel 29
Fremstilling af [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl] -amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]car-baminsyre-2,2,2-trichlor-l, 1-dimethylethylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 19 10 blev en blanding af [R-(R^,S^)]- og [S-(R^,R^) ]-isomere fremstillet. Rensning af blandingen ved søjlechromato-grafi gav "Isomer I" som et hårdt hvidt skum i 28% udbytte .
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 15 1,54 (singlet), 1,85 (dublet), 2,42 (bred singlet), 2,68 (dublet), 3,16 (dublet af dubletter), 3,52 (bred multiplet), 4,08 (bred multiplet), 5,51 (singlet), 6,00 (dublet), 6,93 (dublet), 6,93-7,59 (multiplet) og 8,15 (bred singlet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-20 signalet.
Eksempel 30
Fremstilling af [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl] -amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]car-25 baminsyre-2,2,2-trichlor-l, 1-dimethylethylester -pentan-disyresalt.
Materialet vundet i Eksempel 29 (0,36 g, 0,68 mmol) blev opløst i 5 ml tørt ethylacetat og behandlet med 0,078 g (0,68 mmol) glutarsyreanhydrid, og blan-30 dingen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over.
Inddampning af blandingen efterfulgt af rensning af det rå reaktionsprodukt ved søjlechromatografi gav [2- [ [1- (hydroxymethyl) -2-phenylethyl] amino] -1- (1H-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsvre-35 2,2,2-trichlor-l,1-dimethylethylester-pentandisyresalt (2:1) som et hårdt hvidt skum i 43% udbytte.
DK 168006 B1 31 PMR-spektret af materialet viste spidser ved 1,52 (dublet), 1,86 (multiplet), 2,31 (bred multiplet), 2,66 (multiplet), 3,30 (multiplet), 3,77 (bred singlet), 4,34 (bred singlet), 5,68 (bred singlet), 6,40 (bred 5 dublet), 6,95-7,57 (multiplet) og 8,60 (bred singlet) ppm nedstrøms fra tetramethylsilan-signalet.
Eksempel 31
Fremstilling af N-[ (2,2,2-trichlor-l,l-dimethylethoxy)-10 carbonyl]tryptophylphenylalaninamid - Isomer I.
Ved at følge fremgangsmåden fra Eksempel 19 og foretage rensning af det rå reaktionsprodukt ved søjle-chromatografi på silicagel vandtes én isomer af N-[(2,- 2.2- trichlor-l, 1-dimethylethoxy) carbonyl] tryptophyl- 15 phenylalaninamid, ("isomer I"), smp. 187°C, i 47% udbytte.
Eksempel 32
Fremstilling af [1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-20 oxo-2- [ [2- (2-pyridinyl) ethyl] amino] ethyl] carbaminsyre- 2.2.2- trifluor-1,1-dimethylester.
Trin 1: Fremstilling af lH-imidazol-l-carboxylsyre- 2,2,2-trif luor-1,1-dimethylethylester.
25 1,1-Carbonyldiimidazol (6,3 g, 39 mmol) blev op løst i 100 ml tørt toluen opvarmet til tilbagesvaling.
En opløsning af l,l,l-trifluor-2-methyl-2-propanol (2 g, 15,5 mmol) i 80 ml toluen blev tilsat dråbevis. Blandingen blev omrørt i to timer.
30 Efter dette tidsrum blev toluenet fordampet, hvorved vandtes 9,6 lH-imidazol-l-carboxylsvre-2,2,2-trifluor-1,1-dimethylethylester som et hvidt fast stof.
Trin 2: Fremstilling af N-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-3 5 ethoxycarbonyl) -α-methyltryptophan-methylester.
Et halvt gram af det rå reaktionsprodukt fra Trin 1 ovenfor (indeholdende ca. 0,17 g, 0,77 mmol af DK 168006 B1 32 det ønskede materiale) blev opløst i 3 ml dioxan, og opløsningen blev opvarmet til tilbagesvaling. En opløsning af a-methyltryptophan-methylester (0,35 g, 1,45 mmol) i 5 ml dioxan blev tilsat dråbevis i løbet af en 5 halv time. Blandingen blev opvarmet og omrørt under tilbagesvaling i to dage, hvorefter der blev tilsat yderligere 0,175 g (0,77 mmol) a-methyltryptophan-methylester. Omrøring og opvarmning af denne blanding blev fortsat i yderligere 24 timer.
10 Blandingen blev derefter inddampet, og der blev tilsat 30 ml ethylacetat, og den brunf arvede opløsning blev vasket successivt med portioner af mættet natrium-bicarbonatopløsning og brine. Det organiske lag blev fraskilt, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og ind-15 dampet, hvorved vandtes en brun olie.
Det rå reaktionsprodukt blev chromatograferet på en silicagelsøjle, idet der blev elueret med 25% ethylacetat i hexan, hvorved vandtes 100 mg N-(2,2,2-tri-f luor-1,1-dimethylethoxycarbonyl) -a-methyltryptophan-20 methylester som en stråfarvet olie.
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 1,25 (singlet), 1,7 (dublet), 3,0-3,5 (multiplet), 3,70 (singlet) og 6,9-7,7 (multiplet) ppm nedstrøms fra te-tramethylsilan-signalet.
25
Trin 3: Fremstilling af N-(2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ethoxycarbonyl)-a-methyltryptophan.
N- (2,2,2-trif luor-1,1-dimethylethoxycarbonyl) -a-methyltryptophan-methylester (0,1 g, 0,29 mmol) blev op-30 løst i 3 ml dioxan. Til denne opløsning blev der sat 0,04 g (0,95 mmol) lithiumhydroxid opløst i 2 ml vand.
Denne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer.
Ved afslutningen af denne periode blev blandingen 35 inddampet, og der blev tilsat 5 ml vand. Opløsningen blev syrnet ved tilsætning af 2M saltsyre, og den syrnede blanding blev ekstraheret fem gange med ethylacetat.
DK 168006 B1 33
De samlede organiske ekstrakter blev vasket med brine, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddam-pet, hvorved vandtes 70 mg (73%) N-(2,2,2-trifluor-l,l-dimethylethoxycarbonyl)-a-methyltryptophan som en grøn 5 olie.
PMR-spektret af materialet viste spidser ved 1,6-1,7 (triplet), 3,3-3,5 (multiplet), 7,0-7,8 (multiplet) og 9,25 (bred) ppm nedstrøms fra tetrarnethylsilan-signalet.
10
Trin 4: Fremstilling af [1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-me-thyl-2-oxo-2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]-ethyl]carbaminsyre-2,2,2-trifluor-1,1-dimethyl-ester.
15 En opløsning af N-(2,2,2-trifluor-l,l-dimethyl- ethoxycarbonyl)-a-methyltryptophan (0,06 g, 0,16 mmol) i 2 ml ethylacetat blev afkølet i et isbad og derefter behandlet successivt med 30 ul (0,17 mmol) triethylamin og 28 yl (0,17 mmol] isobutylformiat.
20 Efter 45 minutter blev blandingen yderligere be handlet med en opløsning af 25,7 yl (0,17 mmol) 2-(2-pyridinyl)ethylamin i 2 ml ethylacetat. Efter 1 time fik reaktionsblandingen lov at opvarme til stuetemperatur og blev omrørt ved denne temperatur i 18 timer.
25 Derefter blev de udfældede faste stoffer frafil treret, og opløsningen blev vasket successivt med portioner af mættet natriumbicarbonat og brine, tørret og inddampet, hvorved vandtes 40 mg af en grøn olie. Dette råprodukt blev renset ved søjlechromatografi på silica— 30 gel, idet der blev elueret med 25% ethylacetat i hexan, hvorved vandtes 15 mg af en gul olie, der blev krystalliseret af dichlormethan/hexan, hvorved vandtes [1-(1H-indol-3-ylmethyl]-l-methyl-2-oxo-2-[[2-(2-pyridinyl)-ethyl]amino]ethyl]carbaminsyre-2,2,2-trifluor-1,1- 35 dimethylester som et amorft gult fast stof.
PMR-spektret af dette materiale viste spidser ved 1,6 (singlet), 1,62 (singlet), 2,8 (triplet), 3,35 (singlet), 3,60 (triplet), 6,9-7,6 (multiplet), 8,15 34 DK 168006 B1 (singlet) og 8,4 (dublet) ppm nedstrøms fra tetrame-thylsilan-signalet.
Eksempel 33 5 Fremstilling af [l-(lH-indol-3-ylmethvl)-l-methyl-2-oxo-2- [ [2- (2-pyridinyl) ethyl] amino] ethyl] carbaminsyre- 2,2-dif luor-1- (f luormethyl) ethylester.
Ved at anvende firetrin-metoden detaljeret beskrevet i Eksempel 32, men anvende 70 mg N-(1,3-difluor-lO isopropoxycarbonyl)-a-methyltryptophan i Trin 4, vandtes 11 mg [1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxo-2- [ [ 2- (2-pyridinyl) ethyl] amino] ethyl] carbaminsyre-2,2-difluor-1-(fluormethyl)ethylester som et bleggult fast stof, smp. 65-67°C, omkrystalliseret af dichlormethan hexan.
15
Eksempel 34
Fremstilling af (i) - [2-[2 (cyclohexylethyl) amino] -1-(lH-indol-3-yl) methyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre- 1,1-dimethylpropylester.
20 tert-Amyloxycarbonyl-a-methyl tryptophan (1 mmol) blev opløst i 3 ml ethylacetat, og der blev tilsat 1,9 mmol hydroxybenzotriazol. Denne blanding blev omrørt i tre timer ved stuetemperatur. Til denne blanding blev der sat 1 mmol 2-(cyclohexyl)ethylamin (1 mmol), og 25 blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i to dage.
D.et dicyclohexylurinstof, der udskilte, blev frafiltreret, og filtratet blev vasket successivt med portioner af vandig citronsyreopløsning og natriumbi-carbonat. Den organiske opløsning blev tørret over 30 vandfrit magnesiumsulfat og inddampet. Den som inddamp-ningsrést vundne olie blev chromatograferet på en sili-cagelsøjle, idet der blev elueret med 50:1 dichlorme-than/methanol, hvorved vandtes (i)-[2-[(2-cyclohexyl-ethyl) amino] -1- (lH-indol-3-yl)methyl), -l-methyl-2-oxo-35 ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester, smp. 129,5-131°C i 35% udbytte.
i DK 168006 B1 35
Eksempel 35
Fremstilling af (i)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-OXO-2-[[2-(3-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbaminsy-re-1,1-dimethylpropylester.
5 Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra 2-(3-pyridinyl)ethylamin, vandtes titelforbindelsen, smp. 95-105°C, i 24% udbytte.
Eksempel 36 10 Fremstilling af (±)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-ΟΧΟ-2-[[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamin-syre-1, 1-dimethylpropylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra 2-(4-pyridinyl)ethylamin, vandtes titelfor-15 bindeisen, smp. 138-141°C, i 18% udbytte.
Eksempel 37
Fremstilling af N-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[(4-phenylbutyl) amino]ethyl]carbaminsyre-1,1-20 dimethylpropylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra 4-(phenyl)butylamin, vandtes titelforbindelsen, smp. 127-130°C, omkrystalliseret af ethylace-tat/hexan.
25
Eksempel 38
Fremstilling af N-[(1,1-dimethylpropoxy) carbonyl]-DL-tryptophyl-L-phenylalanin-methylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, 30 men ud fra L-phenylalanin-methylester, vandtes titelforbindelsen, smp. 55-57°C, i 22% totalt udbytte.
Eksempel 39
Fremstilling af [2-[[2-amino-2-oxo-l-(2-thienylmethyl)-35 ethyl]amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra 2-thienylalaninamid, vandtes titelforbindel- DK 168006 B1 36 sen/ smp. 187-192°C, i 44% udbytte.
Eksempel 40
Fremstilling af (±)-[2-[[2- (2-furanyl) ethyl]amino-1-5 (lH-indol-3 -ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl ] carbaminsyre- 1,1-dimethylpropylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8/ men ud fra 2-(2-furanyl)ethylamin, vandtes titelforbindelsen, smp. 84-86°C , i 47% totalt udbytte.
10
Eksempel 41
Fremstilling af (ί)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-OXO-2- [ [2- (3-pyridazinyl) ethyl] amino] ethyl] carbamin-syre-1,1-dimethylpropylester.
15 Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra 2-(2-pyridazinyl)ethvlamin, vandtes titelforbindelsen, smp. 85-88°C, i 45% udbytte.
Eksempel 42 20 Fremstilling af (ί)-[2-[[2-(lH-benzimidazol-2-yl)ethyl]-ethyl]amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra 2-(2-benzimidazolyl)ethylamin, vandtes 25 titelforbindelsen, smp. 100-110°C, i 63% udbytte.
Eksempel 43
Fremstilling af (ί)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-OXO-2-((2-thienylethyl)amino]ethyl]carbaminsyre-1,Ι-ΙΟ dimethylpropylester.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra 2-(2-thienyl)ethylamin, vandtes titelforbindelsen, smp. 95-98°C, i 61% udbytte.
DK 168006 B1 37
Eksempel 44
Fremstilling af [1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[[2-(lH-perimidin-2-yl) ethyl]amino]ethyl]carba-minsyre-1,1-dimethylpropylester.
5 Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra 2-(2-perimidinyl)ethylamin, vandtes titelforbindelsen, smp. >160°C (dek.).
Eksempel 45 10 Fremstilling af N-[(2,2,2-trichlor-l,l-dimethylethoxy)-carbonyl] -L-tryptophyl-Na-methyl-DL-phenylalaninamid.
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 8, men ud fra DL-a-methylphenylalanin og tert-butyloxy-carbonyl-L-tryptophan, omsat under tilbagesvaling i en 15 periode på 7 dage, vandtes titelforbindelsen, smp. 100-105°C.
Claims (13)
- 38 DK 168006 B1 1. 2- og N-substituerede-3-[indol-3-yl]propanamider, kendetegnet ved, at de har den almene formel I: R-, R0 0 H R0
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kend e t e g -n e t ved, at R2 er methyl.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-5 net ved, at R^ er hydrogen, hydroxymethyl eller -conh2.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R5 er phenyl.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-10 net ved, at R5 er15 Y hvor X og Y er som defineret i krav 1.5 -CH2-CH=CH2, “CH2-ChCH, -CH20Rf -(CH.) COOR, 2 m - (CH«) NR-.R-,, 2 m 6 /5 I2 I! I i 3 N-C—C-N-C — R-/ \ l· -4 H CEL A al A « I N 10 H hvor: A er -NH-, -C- eller -(CIL) , hvor n er et helt tal II 2 n 0 15 fra nul til 6, R^ er en N-terminal blokeringsgruppe valgt blandt: (CH_),C-C- ( CH-)oC-0-C- w -J J| O O || o o 20 (CH,),C-NH-C- J II O ci3cch2-o-c- ci3cc(ch3)2-o-c- 0 o F-CC(CH-, )o0-C- FCa,CH(CH,F)0-C- O O Z [| Δ Δ ||25. O (CH3)2CHCH2CH2-C- (C2H5)(CH3}2C-0-C- b o CH3S02~ og o CEL-O-C- / 2 ,1 o 0 35 DK 168006 B1 39 1*2 og R3 uafhængigt er: hydrogen, ligekædet eller forgrenet (C-^-Cg)alkyl, trifluormethyl,
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegne t ved, at R,- er 2-, 3- eller 4-pyridinyl.
- 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-20 net ved, at R^ er: 2- eller 3-thienyl, 2- eller 3-indanyl, 2- eller 3-furanyl, 3- eller 4-pyridazinyl, 25 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-tetrahydrobenzimidazolyl, 2-perimidyl eller cyclohexyl.
- 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg ne t ved, at den er valgt blandt: N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-α-DL-methyl-tryptophyl-L-phenylalaninamid, N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-a-methyl-DL-tryp-3 5 tophy1-L-phenylalaninamid, [1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[(2-phenyl-ethyl) amino] ethyl] carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester, 42 DK 168006 B1 [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(lH-indol- 3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre-1,1-dime-thylpropylester, (i)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[[2—(2— 5 pyridinyl) ethyl] amino] ethyl] carbaminsyre-1,1-dimethyl-propylester, (ί) - [1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxo-2- [[2-(2-pyridinyl) ethyl] amino] ethyl] carbaminsyre-2,2,2-trichlor- 1,1-dimethylethylester, 10 (ί) -[2- [ (2-phenylethyl}amino] -1- (lH-indol-3-ylmethyl) -1- methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre-2, 2,2-trichlor-l, 1-di-methylester, (ί) - [2- [ (2-phenylethyl) amino] -1- (lH-indol-3-ylmethyl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre-2,2,2-trichlorethylester, 15 [1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxo-2- [ [2-oxo-2- (1- piperidinyl) -1— (pheny lmethyl) ethyl] amino] ethyl] carbaminsyre-1 , 1-dimethy lpropylester, [2- [ [1- (hydroxymethyl) -2-phenylethyl] amino] -1- (lH-in-dol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre-2,2,2-20 trichlor-1,1-dimethylethylester, 2- [[3-(lH-indol-3-yl)-2-methyl-l-oxo-2-[[(2,2,2-trichlor-l , 1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]propyl]amino]- 3- phenylpropylpentandisyre, N-[(2,2,2-trichlor-l,1-dimethylethoxy)carbonyl]-trypto-25 phylphenylalaninamid, [1-(IH-indo1-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-t[2-(2-pyridi-nyl) ethyl] amino] ethyl] carbaminsyre-2,2,2-trifluor-l,l-dimethylethylester og it.) - [1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxo-2- ([2— (3— 30 pyridinyl) ethyl] amino] ethyl] carbaminsyre-1,1-dimethyl-propylester.
- 9. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: (i) - [1- (lH-indol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxo-2- [ (2-phe- O C nylethyl) amino] ethyl] carbaminsyre-9H-fluoren-9-ylme-thylester. DK 168006 B1 43 (ί)-a-[(2,3-dimethyl-l-oxobutyl)amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-IH-indol-3-propanamid, (±)-a-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-lH-indol-3-propanamid, 5 (R)—[2—[(1,l-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-1-(1H-in- dol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbaminsyre-1,1-dimethyl-propylester, (S)-[2-[(l, 1-dimethyl-^2-phenyl ethyl) amino] -1- (lH-indol- 3-ylmethyl) -2-oxoethyl] carbaminsyre-1,1-dimethylpropyl-10 ester, N-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[(4-phenyl-butyl) amino] ethyl] carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester, N-[(1,1-dimethylpropoxy)carbonyl]-DL-tryptophyl-L-phe-nylalanin-methylester og15 N-[(2,2,2-trichlor-l,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-tryp-tophyl^Na-methyl-DL-phenylalaninamid.
- 10. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: (i)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-20 ethyl]amino]-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre-1,1-dimethy lpropylester, (ΐ) - [2- [ [2- (4-chlorphenyl) ethyl] amino] -1- (lH-rindol-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre-1,1-dimethyl-propylester, 25 (+)-[2-[[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]amino]-1-(ΙΗ-indol- 3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre-1,1-dimethy lpropylester ,10 -CH2Ar eller -CH20Ar, hvor m er et helt tal fra 1 til 6, R, Rg og R^ er valgt blandt hydrogen og og ligekædet eller forgrenet (C^-Cg)-15 alkyl, og Ar er: 2- eller 3-thienyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 20 Λχ Y hvor X og Y uafhængigt er: 25 hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, trifluormethyl eller nitro, forudsat at, når X er nitro, Y da er hydrogen, 25 og forudsat at R2 og R^ ikke begge er hydrogen , 40 DK 168006 B1 R. er: 4 hydrogen -ch2oh, ς / \ 5 -con; z \_/ hvor Z er: -ch2-, NR, hvor R er som ovenfor defineret, 10 oxygen eller svovl, —CONR,R_, b / —CH0NR^R„ eller 2 6 7 -COOR, hvor on υ R, Rg og R^ er som ovenfor defineret, og R5 er: 2- eller 3-thienyl, 25 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-indanyl, cyclohexyl, 2- eller 3-furanyl, 3- eller 4-pyridazinyl, 30 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-tetrahydrobenzimidazolvl, 2-perimidyl eller 35 Λχ V Y hvor X og Y er som ovenfor defineret, DK 168006 B1 41 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
- 11. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 30 (R)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[[2—(2— pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbaminsyre-2,2,2-trichlor- 1,1-dimethylethylester, (±)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-1-[[[2-(2-pyridinvl)ethyl]-amino]carbonyl]propyl]carbaminsyre-2,2,2-trichlorethyl-35 ester, [1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[[2-(2-pyridi-nyl)ethyl]amino]ethyl]carbaminsyre-2,2-difluor-1-(flu-ormethyl)ethylester og DK 168006 B1 44 (-)-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester .
- 12. Forbindelse ifølge krav 7, kendeteg-5 net ved, at den er valgt blandt: (±)-[2-1(2,3-dihydro—lH-inden-l-yl)amino]-1-(lH-indol- 3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl] carbaminsyre-2,2,2-trichlor-1,1-dimethylethylester, (1)-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)amino]-1-(lH-indol-1 o 3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre-2,2,2-tri-chlor-1,1-dimethylethylester, [2-[[2-amino-2-oxo-l-(2-thienvlmethyl)ethyl]amino]-1-(IH-indo1-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre- 1,1-dimethylpropylester, 15 (ί)- ti-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[(2-thie- nylethyl)amino]ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropyl-' ester, (±) - [2-t [2- (2-furanyl 1 ethyl] amino]-!-· (lH-indol^-3-ylmethyl) -l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester, 20 (ΐ)-[1-(IH-indo1-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[[2-(3- pyridazinyl)ethyl]amino]ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester , (±)-[2-t[2-(lH-benzimidazol-2-yl)ethyl]ethyl]amino]-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre-25 1,1-dimethylpropylester, [1-(IH-indol-3-ylmethyl)-l-methyl-2-oxo-2-[[2-(1H-perimidin-2-yl)ethyl] amino]ethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester og (±)-[2- [ (2-cyclohexylethyl)amino] -1-(lH-indol-3-ylme-30 thyl)-l-methyl-2-oxoethyl]carbaminsyre-1,1-dimethylpropylester.
- 13. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en til undertrykkelse af foderindtagning hos et pattedyr effektiv mængde af en 35 forbindelse ifølge krav 1, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79806885A | 1985-11-14 | 1985-11-14 | |
| US79806885 | 1985-11-14 | ||
| US06/912,731 US4757151A (en) | 1985-11-14 | 1986-09-30 | 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl] |
| US91273186 | 1986-09-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK540986D0 DK540986D0 (da) | 1986-11-12 |
| DK540986A DK540986A (da) | 1987-05-15 |
| DK168006B1 true DK168006B1 (da) | 1994-01-17 |
Family
ID=27121955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK540986A DK168006B1 (da) | 1985-11-14 | 1986-11-12 | 2- og n-substituerede-3-oeindol-3-ylaapropanamider, samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757151A (da) |
| EP (1) | EP0224151B1 (da) |
| AU (1) | AU582921B2 (da) |
| CA (1) | CA1274350A (da) |
| DE (1) | DE3677335D1 (da) |
| DK (1) | DK168006B1 (da) |
| ES (1) | ES2032376T3 (da) |
| GR (1) | GR3001413T3 (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1326108C (en) * | 1988-04-12 | 1994-01-11 | Sun Hyuk Kim | Cck antagonists |
| US5010089A (en) * | 1988-08-12 | 1991-04-23 | Biomeasure, Inc. | CCK antagonists and their use in treating gastrointestinal disorders |
| US5278316A (en) * | 1989-06-29 | 1994-01-11 | Warner-Lambert Company | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives |
| US5631281A (en) * | 1989-06-29 | 1997-05-20 | Warner-Lambert Company | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives |
| NZ234264A (en) * | 1989-06-29 | 1993-05-26 | Warner Lambert Co | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives, and pharmaceutical compositions |
| US5580896A (en) * | 1989-06-29 | 1996-12-03 | Warner-Lambert Company | Treatment of pain and colorectal cancer with dipeptoids of α-substituted Trp-Phe derivatives |
| US5340825A (en) * | 1990-08-31 | 1994-08-23 | Warner-Lambert Company | Pro drugs for CCK antagonists |
| EP0547178A4 (en) * | 1990-08-31 | 1994-07-06 | Warner Lambert Co | Novel cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use |
| AU649077B2 (en) * | 1990-08-31 | 1994-05-12 | Warner-Lambert Company | Pro-drugs for CCK antagonists |
| US5244915A (en) * | 1990-08-31 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Amico acid derivatives cyclized at the c-terminal |
| US5264419A (en) * | 1990-08-31 | 1993-11-23 | Warner-Lambert Company | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted TRP derivatives |
| US5244905A (en) * | 1990-08-31 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl polyhydro-β-carboline-phenylalanine- and phenethylamine derivatives |
| US5593967A (en) * | 1990-08-31 | 1997-01-14 | Warner-Lambert Company | Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use |
| HU222178B1 (hu) * | 1993-08-10 | 2003-04-28 | James Black Foundation Ltd. | Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US6403577B1 (en) * | 1993-11-17 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists |
| US6869957B1 (en) | 1993-11-17 | 2005-03-22 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists |
| US5554644A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-10 | Warner-Lambert Company | Tachykinin (NK2) antagonists |
| US6107329A (en) * | 1995-06-06 | 2000-08-22 | Pfizer, Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
| KR100891756B1 (ko) | 1997-04-15 | 2009-04-07 | 씨에스아이알 | 식욕 억제 활성을 갖는 약학 조성물 |
| GB2396815B (en) | 1999-10-27 | 2004-09-08 | Phytopharm Plc | A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID |
| GB2363985B (en) | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| US6277877B1 (en) | 2000-08-15 | 2001-08-21 | Pfizer, Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors |
| EP1317464B1 (en) * | 2000-10-11 | 2009-05-13 | Applera Corporation | Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers |
| WO2012039132A1 (ja) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | 三井化学アグロ株式会社 | 含フッ素カルバマート基を有するアミノ酸アミド誘導体の製造方法、その製造中間体、及びエチレンジアミン誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899592A (en) * | 1968-04-08 | 1975-08-12 | Lilly Co Eli | Sweetening agent |
| US3676458A (en) * | 1970-06-11 | 1972-07-11 | Lilly Co Eli | (indolymethyl) malonate compound |
| CA1044142A (en) * | 1975-07-04 | 1978-12-12 | John N. Mcarthur | Anti-inflammatory dipeptide |
| US3965260A (en) * | 1975-07-07 | 1976-06-22 | John N. McArthur | Anti-inflammatory dipeptide |
| US4073795A (en) * | 1976-06-22 | 1978-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4256641A (en) * | 1976-06-22 | 1981-03-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel syntheses of tryptophans |
| US4198501A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| DE2901667A1 (de) * | 1979-01-17 | 1980-07-31 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Pharmazeutische verwendung von dipeptiden |
| DE2904512A1 (de) * | 1979-02-07 | 1980-08-28 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Dehydropeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4316847A (en) * | 1979-07-30 | 1982-02-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrroles and pyrrolidines |
| US4623729A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4482567A (en) * | 1982-10-07 | 1984-11-13 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | N-hexanoyl to n-heptadecanoyl 5-hydroxy tryptophan-5-hydroxytryptophanamides and use as analgesics |
| JPS6028988A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-02-14 | Ajinomoto Co Inc | ペプチドの製造方法 |
| EP0166355A2 (en) * | 1984-06-26 | 1986-01-02 | Merck & Co. Inc. | Substituted aminophenyl compounds and acylaminophenyl compounds and pharmaceutical compositions containing them |
-
1986
- 1986-09-30 US US06/912,731 patent/US4757151A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-12 DK DK540986A patent/DK168006B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 AU AU65073/86A patent/AU582921B2/en not_active Ceased
- 1986-11-14 CA CA000522979A patent/CA1274350A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-14 EP EP86115859A patent/EP0224151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 ES ES198686115859T patent/ES2032376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 DE DE8686115859T patent/DE3677335D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-31 GR GR91400097T patent/GR3001413T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1274350A (en) | 1990-09-18 |
| DE3677335D1 (de) | 1991-03-07 |
| DK540986A (da) | 1987-05-15 |
| EP0224151A2 (en) | 1987-06-03 |
| AU6507386A (en) | 1987-05-21 |
| DK540986D0 (da) | 1986-11-12 |
| US4757151A (en) | 1988-07-12 |
| ES2032376T3 (es) | 1993-02-16 |
| EP0224151A3 (en) | 1989-02-22 |
| AU582921B2 (en) | 1989-04-13 |
| EP0224151B1 (en) | 1991-01-30 |
| GR3001413T3 (en) | 1992-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168006B1 (da) | 2- og n-substituerede-3-oeindol-3-ylaapropanamider, samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
| US5610176A (en) | Tachykinin (NK1) receptor antagonists | |
| JP3507494B2 (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
| AU691201B2 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
| US6403577B1 (en) | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists | |
| AU658377B2 (en) | Alpha-substituted tryptophane dipeptoid derivatives | |
| NO301831B1 (no) | N-substituerte cykloalkyl- og polycykloalkyl-<alfa>-substituerte Trp-Phe- og fenetylamin-derivater | |
| WO1993001169A2 (en) | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy | |
| CZ286695B6 (en) | 1,5-Benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JPH05255279A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
| JP2001500850A (ja) | 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト | |
| CA2085656A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| JP3654908B2 (ja) | Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体 | |
| US5817654A (en) | N-substituted naphthofused lactams | |
| NO300324B1 (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
| JP2846895B2 (ja) | 抗痙攣用または神経保護用医薬 | |
| JPH0680649A (ja) | コレシストキニン拮抗剤 | |
| US5508432A (en) | Modulators of cholecystokinin | |
| US5331006A (en) | Amino acid analogs as CCK antagonists | |
| US6057311A (en) | Benzodiazonine derivatives binding to cholecystokinin or gastrin receptors | |
| WO1992004025A1 (en) | Amino acid analogs as cck antagonists | |
| WO1992004348A1 (en) | N-substituted cycloalkyl and polycycloakyl polyhydro-β-carboline-phenylalanine-and phenethylamine derivatives | |
| JPS6310759A (ja) | ２−置換−〔２−置換−アミノ〕−ｎ−アリ−ルアルキル−３−〔インド−ル−３−イル〕プロパンアミド | |
| WO1994015917A1 (fr) | Alpha-methyl-(r)-tryptophyl-arylcycloalkylalkylamides comme ligands aux recepteurs des gastrines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |