NO301831B1 - N-substituerte cykloalkyl- og polycykloalkyl-<alfa>-substituerte Trp-Phe- og fenetylamin-derivater - Google Patents

N-substituerte cykloalkyl- og polycykloalkyl-<alfa>-substituerte Trp-Phe- og fenetylamin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO301831B1
NO301831B1 NO915122A NO915122A NO301831B1 NO 301831 B1 NO301831 B1 NO 301831B1 NO 915122 A NO915122 A NO 915122A NO 915122 A NO915122 A NO 915122A NO 301831 B1 NO301831 B1 NO 301831B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
methyl
oxo
indol
carbonyl
Prior art date
Application number
NO915122A
Other languages
English (en)
Other versions
NO915122D0 (no
NO915122L (no
Inventor
David Christopher Horwell
Martyn Clive Pritchard
Reginald Stewart Richardson
Edward Roberts
Julian Aranda
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO915122D0 publication Critical patent/NO915122D0/no
Publication of NO915122L publication Critical patent/NO915122L/no
Publication of NO301831B1 publication Critical patent/NO301831B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Midler som virker på sentrale cholecystokinin (CCK) reseptorer fremkaller metthet (Schick, Yaksh and Go, Regulatory Peptides 14:277-291, 1986). De er også ventet å virke som smertestillende midler (Hill, Hughes and Pittaway, Neuropharmacology 26:289-300, 1987), og som antikonvulsive midler (MacVicar, Kerrin and Davison, Brain Research, 406:130-135, 1987) .
Reduserte nivåer av CCK-peptider er funnet i hjernen hos schizofrene pasienter sammenlignet med kontroll-grupper (Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone, Owens, Bacarese-Hamilton^McGregor, O'Shaughnessey, Polak and Bloom, Brain Research 288, 199-211, 1983). Det har vært foreslått at endringer i aktiviteten tilCCK-neuroner som løper ut til kjernens akkumbens, kan spille en rolle for de schizofrene prosesser ved å influere på den dopaminerge funksjon (Totterdell and Smith, Neuroscience 19, 181-192, 1986). Dette er i overensstemmelse med tallrike rapporter om at CCK-peptider modulerer den dopaminerge funksjon i basal-gangliene og spesielt kjernens akkumbens (Weiss, Tanzer and Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 30, 309-317, 1988; Schneider, Allpert and Iversen, Peptides 4, 749-753, 1983). Det kan derfor ventes at midler som modifiserer CCK-receptor-aktiviteten kan ha terapeutisk verdi for tilstander som er forbundet med forstyrrelser i den sentrale dopaminerge funksjon så som schizofreni og Parkinsons sykdom.
CCK- og gastrin-peptider har en felles karboksyterminal pentapeptid-sekvens og CCK-peptidene kan bindes til gastrin-reseptoren i mave-slimhinnen og utløse syre-sekresjon hos mange arter, inklusive mennesker (Konturek, Gastrointestinal Hormones, Ch. 23, s. 529-564, 1980, ed. G.B.J. Glass, Raven Press, NY). Antagonister for CCK-B-reseptoren ville også ventes å være antagonister for mave-gastrin-reseptoren, og dette ville også være av verdi for tilstander som omfatter overdreven syre-sekresjon.
CCK- og gastrin-peptider har trofisk virkning på pankreas og forskjellige vev i mave-tarm-kanalen (Johnson, ibid. s. 507-527), virkninger som er forbundet med øket DNA- og RNA- syntese. Videre er gastrin-utsondrende celler forbundet med visse gastrointestinale tumorer, som i Zollinger-Ellison-syndromet (Stadil, ibid, s. 279-739), og enkelte kolorektale tumorer kan også være gastrin/CCK-avhengige (Singh, Walker, Townsend and Thompson, Cancer Research, 46, 1612 (1986), og Smith, J.P., Gastroenterology, 95,1541 (1988)). Antagonister for CCK/gastrin-reseptorer kunne derfor ha terapeutisk verdi som antitumor-midler.
CCK-peptider er i stor utstrekning spredt i forskjellige organer i kroppen, omfattende mave-tarm-kanalen, de endokrine kjertler^, og nervene i det perifere og sentral-nervesystemet. Forskjellige biologisk aktive former er identifisert, innbefattet et 33-aminosyre-hormon og forskjellige karboksyl-ende-fragmenter av dette peptid (f.eks. oktapeptid CCK26-33 og tetrapeptid CCK30-33). (G. J. Dockray, Br. Med. Bull., 38 (No. 3): 253-258, 1982).
De forskjellige CCK-peptider antas å ha innvirkning på kontroll av glattmuskel-kontraktiliteten, eksokrin og endokrin kjertel-utsondring, sensorisk nerve-overføring og tallrike hjerne-funksjoner. Administrering av native peptider fremkaller galleblære-kontraksjon, amylase-sekresjon, eksitering av sentrale neuroner, hemning av nærings-tilførsel, anti-krampe-virkninger og andre virkninger på adferden ("Cholecystokinin: Isolation, Structure and Functions", G.B. J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, s. 169-221; J. E. Morley, Life Sciences 27:355-368, 1980; "Cholecystokinin in the Nervous System", J. de Belleroche and G.J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, Chichester, England, 1984, s. 110-127).
De høye konsentrasjoner av CCK-peptider i mange områder i hjernen indikerer viktig hjerne-funksjon for disse peptider (G. J. Dockray, Br. Med. Bull., 38 (No. 3) :253-258, 1982). Den mest utbredte form som er funnet for hjerne CCK er CCK 26-33, selv om små mengder av CCK3 0-33 eksisterer (Rehfeld and Gotterman, J. Neurochem. , 32:1339-1341, 1979). Rollen til sentralnervesystem-CCK er ikke med sikkerhet kjent, men det har vært implisert ved kontroll av nærings-tilførsel (Della-Fera and Baile, Science 206:471-473, 1979).
For tiden tilgjengelige appetitt-nedsettende medikamenter virker enten perifert, ved å øke energi-forbruket (så som tyroksin), eller på andre måter (så som biguanider), eller de virker ved en sentral effekt på appetitt eller metthet.
Sentralt-virkende appetitt-nedsettende midler enten forsterker sentrale katecholamin-baner og har en tendens til å være stimulerende (f.eks. amfetamin), eller de påvirker serotone baner (f.eks. fenfluramin). Andre former for medikament-terapi omfatter svellemidler som virker ved å fylle maven og" derved fremkalle en følelse av metthet.
Det er kjent at CCK er til stede i noen kortikale interneuroner som også inneholder gamma-aminosmørsyre (GABA)
(H. Demeulemeester et al, J. Neuroscience 8, 988-1000, 1988)... Midler som modifiserer GABA-virkning kan være nyttige som angstdempende eller hypnotiske midler (S. C. Harvey, The Pharmacological Basis of Therapeutics (7. utg.) 1985, s. 33 9-371, MacMillan). Midler som modifiserer CCK-virkning kan således parallelt ha anxiolytisk eller hypnotisk virkning.
KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvor R 1, R 2 , R 3,
4 9
R , R , A og Ar er som angitt nedenfor.
Oppfinnelsen angår videre nye mellomprodukter som er nyttige for fremstilling av forbindelsene med formel I.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1 viser hemning av pentagastrin-stimulert mavesyre-sekresjon på Ghosh and Schild med forbindelse 20. Fig. 2 viser angst-dempende aktivitet til forbindelse 20 gitt oralt i lys/mørke-eksplorasjons-testen på mus. Fig 3 viser antipsykotisk aktivitet til forbindelse 20A ved antagonisme av intra-akkumbens-dosert amfetamin. Fig 4 viser antipsykotisk aktivitet til forbindelse 2 0 ved antagonisme av intra-akkumbens-dosert amfetamin. Fig-r 5 viser virkningen av langstids-behandling og stans i tilgang til nikotin, behandling med forbindelse 20. Fig. 6 viser virkningen av langtids-behandling og stans i tilgang til nikotin, behandling med forbindelse 20A. Fig. 7 viser virkningen av langtids-behandling og stans i tilgang til diazepam, behandling med forbindelse 20. Fig. 8 viser virkningen av langtids-behandling og stans i tilgang til diazepam, behandling med forbindelse 20A. Fig. 9 viser virkningen av langtids-behandling og stans i tilgang til alkohol, behandling med forbindelse 20. Fig.10 viser effekten ved langstids-behandling og stans i tilgang til alkohol, behandling med forbindelse 2OA. Fig. 11 viser effekten ved langtids-behandling og stans i tilgang til kokain, behandling med forbindelse 20. Fig.12 viser effekten ved langtids-behandling og stans i tilgang til kokain, behandling med forbindelse 20A. Fig. 13 viser virkningen av forbindelse 2 0 i "the Rat Social Interaction Test" for angstdempende midler. Fig. 14 viser virkningen av forbindelse 20 i "the Rat Elevated X-Maze (+ Maze) Test" for angstdempende midler. Fig. 15 viser virkningen av fem forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med en bærer og med forbindelse 20 i "the Rat Elevated X-Maze Test" for angst-dempende midler. Fig. 16 viser at forbindelse 20 nedsetter bøyemuskel-responsen i et stimulert, spinalisert decerebrert rotte-preparat på samme måte som morfin. Virkningen (nederste
diagram) av å gi forbindelse 2 0 med morfin øker kraftig effekten som varer i 3 timer.
DETALJERT BESKRIVELSE
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse dannes ved kondensering av to modifiserte aminosyrer og er derfor ikke peptider. De er heller "dipeptoider", syntetiske peptid-relaterte forbindelser som skiller seg fra naturlige dipeptider ved at substituentgruppen R 2 ikke er hydrogen.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor:
R<1>er et cykloalkyl- eller polycykloalkyl-hydrokarbon med fra 3 til 12 karbonatomer med fra 0 til 4 substituenter,
hver uavhengig valgt fra gruppen som består av: en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, halogen, C02H og CF3;
A er -(CH0) CO- eller -0-(CH,J CO- hvor n er et helt tall 2 n 2 n
fra 0 til 6;
R 2 er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4
karbonatomer, -C=CH, eller -(CH2)nC02R* hvor n er som angitt ovenfor, og R<*>er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer;
R 3 og R 4 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og -(CH2) ,-B-D, hvor
n' er et helt tall fra 0 til 3;
B er en binding,
-OCO(CH2)n-,
-°(<CH>2)n-'
-NHCO(CH2)n-,
-CONH(CH2)n-,
-NHCOCH=CH- ,
-S-(CH2)n-'
-S(=0)-(CH2)n-,
-S02-(CH2)n-,
D er -COOH,
-0H,
-H,
tetrazol
R 9 er H eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra
1 til 6 karbonatomer,
og
Ar er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved
a) kondensering av en forbindelse med formelen
med et passende amin med formelen b) omsetning av et fritt amin av
med et substituert acetylklorid
R1CH2C0C1
hvor R<1>er som ovenfor angitt,
for å danne en forbindelse med formel I, eller
c) omsetning av et fritt amin
med et substituert sulfonylklorid
R<1>S02C1
hvor R<1>er som ovenfor angitt,
for å danne en forbindelse med formel I, eller
d) omsetning av et fritt amin
med et substituert isocyanat
R<1->N=C=0
hvor R<1>er som ovenfor angitt,
for å danne en forbindelse med formel I, og,
om ønsket, omdannelse av en forbindelse fremstilt ved en av de ovenfor angitte fremgangsmåter til et farmasøytisk godtagbart salt.
D- og L-konfigurasjoner er mulige ved de chirale sentere og omfattes av oppfinnelsen. 1. Fortrinnsvis er R 2 -CH3[D]-konfigurasjon; 2. Fortrinnsvis er R<3>-CH2OCOCH2CH2C02H eller ■-CH2NHCOCH2CH2C02H med [D] -konfigurasjon ved Trp a-karbonatomet og [L]-konfigurasjon ved Phe-a-karbonatomet; og 3. Fortrinnsvis er R<4>-NHCOCH2CH2C02H[D]-konfigurasjon eller NHCOCH=CHC02H[D]-konfigurasjon med [D]-konfigurasjonen ved Trp a-karbonatomet.
Følgende forbindelser kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:
1. [IS- [la,215[S<*>[S<*>(E) ] ] ,4a] ] -4- [ [2- [ [3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2- [ [ [ (1,7, 7-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl) - oksy] karbonyl] amino] propyl] amino] -1-fenyletyl] amino] -4-okso-2-butensyre, 2. [IS- [la, 215[S* (S*) ] , 4a] ] -4- [ [2- [ [3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2- yl)-oksy] karbonyl] amino] propyl] metylamino] -1-fenyletyl] amino] -4-oksobutansyre, 3. [IS- [la, 215[S* (S*) ] ,4a] ] -4- [ [2- [ [3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2-[[[ (1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2- yl) - .. amino] karbonyl] amino] propyl] amino] -1-fenyletyl] amino] -4-oksobutansyre, 4. [R-(R<*>,R<*>)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-ylsulfonyl) amino] propyl] amino] -1-fenyletyl] amino] -4-oksobutansyre, 5. [R- (R*,S*) ] -4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-ylsulfonyl) amino] propyl] amino] -3-fenylpropyl] amino] -4-oksobutansyre, 6. [IR-[la[R* (S*)] ,215]]- og [IS-[la[S* (R*) ] ,2S] ]-4-[ [2-[ [2-[ [ [ (2- f luorcykloheksyl) oksy] karbonyl] amino] -3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-oksopropyl] amino] -3-fenylpropyl] amino] -4-oksobutansyre, 7. [IR-[la[R* (S*)] ,215]]- og [IS-[la[S<*>(R*) ] ,2S] ]-4-[ [2-[ [2-[ [ [ (2-f luorcykloheksyl) oksy] karbonyl] amino] -3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-oksopropyl]metylamino] -3-fenylpropyl]amino] -4-oksobutansyre, 8. [IR-[la [R* (S*) ] , 26] ] - og [IS- [la [S* (R*) ] ,26] -4 - [ [2 - [ [3 - (lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[[[2-(trifluormetyl)cyklo-heksyl]oksy]karbonyl]amino]propyl]amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-oksobutansyre, 9. [IR- [la [R* (S*)] ,26]]- og [IS- [la [S* (R*) ] ,26] ] -4 - [ [2 - [ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[[[2-(trifluormetyl)cyklo-heksyl]oksy]karbonyl]amino]propyl]metylamino] -3-fenylpropyl]-amino]-4-oksobutansyre, 10. [R-(R<*>,S<*>)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-metylamino]-3-fenylpropyl]amino]-4-oksobutansyre, 11. [IS- [la,26[S (R )],4a]]-[l-(lH-indol-3-ylmetyl)-1-metyl-2-okso-2- [ [2-[[l-okso-3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-1-(fenylmetyl)etyl]amino]etyl]karbaminsyre, 1,7, 7-trimetylbicyklo [2.2.1]hept-2-yl-ester, 12. [IS- [la,26[S*(R*)] ,4a]]-[1-(lH-indol-3-ylmetyl)-1- metyl-2-okso-2- [ [2-[[l-okso-3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-fenyletyl]amino]etyl]karbaminsyre, 1,7,7-trimetylbicyklo-[2.2.1]hept-2-yl-ester, 13. N-[2-metyl-N-[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl] -D-tryptofyl]-L-fenylalanylglycin, 14. N-[2-metyl-N-[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-yloksy)karbonyl] -D-tryptofyl]-L-fenylalanyl-6-alanin og 15. (R)-tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yl-[1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-[metyl(2-fenyletyl)amino]-2-okso-etyl]karbamat.
Dessuten kan følgende forbindelser fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:
16. (±)-Trans-2-klorcykloheksyl-[1-(lH-indol-3-ylmetyl)-1-metyl-2-okso-2-[(2-fenyletyl)amino]etyl]karbamat, 17. 2-klorcykloheksyl-[2-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-amino]-1-(lH-indol-3-ylmetyl)-1-metyl-2-oksoetyl]karbamat, 18. 2-[[2-[[[(2-klorcykloheksyl)oksy]karbonyl] amino]-3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-oksopropyl]amino]-3-fenylpropyl- butandioat, 19. 2-[[2-[[[(2-metylcykloheksyl)oksy]karbonyl] amino]-3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-oksopropyl]amino]-3-fenylpropyl-butandioat, 20. (±)-tricyklo[3.3.1.l<3>,<7>]dec-2-yl-[1-(lH-indol-3- ylmetyl) -l-metyl-2-okso-2-[(2-fenyletyl)amino]etylkarbamat, 21. tricyklo[3.3.1.I<3>'<7>]dec-2-yl-[2-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino]-1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]-karbamat, 22. 2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] amino]-3-fenylpropyl-butandioat, 23. 2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl] amino]-1-fenyletyl -but andioat , 24. [R- (R*,R*)]-4- [ [2- [ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-1-fenyletyl]amino]-4-oksobutansyre, 25. [IS-[la,2fi[S<*>(S<*>)],4a]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo-2.2.1]hept-2- yl)-oksy]karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]-4- oksobutansyre, 26. [R-[R<*>,S<*->(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]-propyl]amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-okso-2-butensyre, 27. [R-(R<*>,S<*>)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-oksobutansyre, 28. (R)-tricyklo[3.3.l.l<3>'<7>]dec-2-yl-[1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-[metyl(2-fenyletyl)amino]-2-oksoetylkarbamat, 29. [R-(R<*>,S<*>)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2 -yloksy) ] karbonyl] amino] propyl] - amino]-3-fenylpropyl]sulfinyl]eddiksyre-etylester, 30. [R-(R<*>,S<*>)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-yloksy) ] karbonyl] amino] propyl] - amino]-3-fenylpropyl]sulfonyl]eddiksyre-etylester, 31. [R-(R<*>,S<*>)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2 -yloksy) ] karbonyl] amino] propyl] - amino]-3-fenylpropyl]sulfinyl]eddiksyre, 32. [R-[R<*>,R<*->(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)]karbonyl]amino]-propyl] amino] -1-fenyletyl] amino] -4-okso-2-butensyre, 33. [R-(R<*>,S<*>)]-[[2-[[2-[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-.2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-yloksy) ] karbonyl] amino]propyl] - amino]-3-fenylpropyl]tio]eddiksyre, 34. [IS-[la,2S[S<*>[S<*>(E)]],4a]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo-[2.2.1]hept-2-yl)-oksy] karbonyl] amino] propyl] amino] -1-fenyletyl] amino] -4-okso-2-butensyre-metylester, (Bicyklo systemet er lS-endo), 35. [IS-[la, 2S [S [S (E)]],4a]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo-[2.2.1]hept-2yl)-oksy]karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]-4-okso-2-butensyre, (Bicyklo systemet er lS-endo), 36. [R-(R ,R )]-3-[ [2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[ (tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)]karbonyl]amino]propyl]-amino]-l-fenyletyl]amino]-3-okso-propansyre,
* *
37. [R-1R ,S )]-3-(lH-indol-3-ylmetyl)-3-metyl-4,10-diokso-6-(fenylmetyl)-ll-okso-8-tia-2,5-diazatridekansyre, tricyklo-3 7
[3.3.1.1 ' ]dec-2-yl eller ester,
38. [R-(R ,S )]-S-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)]karbonyl] amino]propyl]amino]-benzenbutansyre, 39. [R-(R<*>,S<*>)]-N-[3-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[ (tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)]karbonyl]amino]propyl]-amino]-4-fenylbutyl]glycin, 40. [R-[R<*>,S<*->(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-2[[(bicyklo [3 . 3 . 1] non- 9 -yloksy) karbonyl] amino] -1-oksopropyl]amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-okso-2-butensyre, 41. mono-[R-(R ,R )]-2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[ (tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]-l-fenyletyl -butandioat, 42. 3-[[3-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 / ' 7]dec-2-yloksy)]karbonyl]amino]propyl]amino]-1-okso-2-fenylpropyl]amino]propansyre (TRP er R, annet senter er RS), 43. [IR-[la[R*(S*)],2£]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-l-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]-amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-okso-2-butensyre, (-)-isomer, 44. [IR- [la[R*(S*)] ,2S]]-4- [ [2-[ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-1-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]-amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-oksobutansyre, (-)-isomer, 45. [IR-[la[R<*>(S<*>)],2S]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-1-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]-amino]-1-fenyletyl]amino]-4-okso-2-butensyre, (-)-isomer, 46. [IR-[la[R<*>(S<*>)],2S]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-l-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]-amino]-l-fenyletyl]amino]-4-oksobutansyre, (-)-isomer, 47. 2-metylcykloheksyl-[IR- [la[R*(S*)]] ,2S]-[2-[[1-(hydroksymetyl) -2-fenyletyl]amino]-1-(lH-indol-3- ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat, 48. [R-[R*,S*-(E,E)]]-6- [ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-7-fenyl-2, 4-heptadiensyre, 49. [R-(R*,R*)]-[2-[[2- [ [1,4-diokso-4-(lH-tetrazol-5- yl-amino)butyl]amino] -2-fenyletyl]amino]-1-(lH-indol-3- ylmetyl)-1-metyl-2-oksoetyl]karbaminsyre, 50. tricyklo-[3.3.l.l<3>'<?>]dec-2-yl-[S-[R<*>,S<*->(E)]]-12-(1H-indol-3-ylmetyl)-12-metyl-3,ll-diokso-9-(fenylmetyl)-2-oksa-7,10,13-triazatetra-dec-4-en-14-oat, 51. [R-(R*,S*)]-3-[[2-[ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]amino]-3-oksopropansyre, 52. etyl-[R-(R*,S*)]-[[2- [ [2-[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]-propyl]amino]-3-fenylpropyl]tio]acetat,
•ff<£
53. [R-(R ,S )]-£-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2[[tricyklo [3 . 3 .1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-4-j od-benzenbutansyre, 54. [R-(R ,R )]-[2-[ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2[[(1-tricyklo[[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-l-fenyletoksy]eddiksyre, 55. [[3-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[tricyklo-[3.3.1.13 -' i 7]dec-2-yloksy)karbonyl] amino]propyl]amino]-1-okso-2-fenylpropyl]amino]eddiksyre (TRP senter er R, annet senter er RS), 56. (R)-[[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-l-okso-2-metyl-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyliden]amino]oksy]eddiksyre, 57. [R-(R ,S )]-&-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino] propyl]-amino]benzenbutansyre, 58. [R-(R<*>,S<*>)]-N-[3-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]propyl]amino]-4-fenylbutyl]glycin, 59. 2-[[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]karbonyl]cyklopropankarboksylsyre (cyklopropan-ringen er trans-(±) andre sentre er R), 60. karbaminsyre, [1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-okso-2-[[2-[ [l-okso-3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]amino]-2-fenyletyl]-amino]etyl]-,tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7 ]dec-2-yl-ester,[R,(R * ,S *]-, 61. benzenheptansyre, a-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]- * *
amino] -, [R- (R ,S
62. metyl-(±)-S-[[(2-fenyletyl)amino]karbonyl]-IS-[[(tri-'cyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]-lH-indol-3-butanoat, 63. [R-(R*,S*)]-4- [ [2-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[[tricyklo[3.3.1.1 3 ' / 7]dec-2-yloksylkarbonyl]amino]propyl]amino]-3-fenylpropyl] amino]-4-okso-2-butensyre, 64. bicyklo[2.2.1]heptan-2-eddiksyre, 3-[[[[2-[[1-(hydroksymetyl) -2-fenyletyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl] amino]karbonyl]oksy]-4,7,7-trimetyl-, [1R-[la,2S,3a[R* (S*) ] , 4a] ] , 65. butansyre, 4-[ [2-[ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-l-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]amino]-1-fenyletyl] amino]-4-okso-[IR-[la[R (R )] 2S] ]-((-)-isomer) , 66. 2-butensyre, 4-[ [2-[ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-l-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]amino]- * * l-fenyletyl] amino]-4-okso-, [IR-[la[R (R )],2S]]-((-)-isomer) , 67. butansyre, 4-[ [2-[ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-l-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]amino]-3- fenylpropyl]amino]-4-okso-[IR-[la[R (S )],2S]]-((-)-isomer), og 68. 2-butensyre, 4-[ [2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-l-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]amino]- * *
3-fenylpropyl]amino]-4-okso-[IR[la[R (S )],2S]]-((-)-isomer).
Ytterligere foretrukne forbindelser er:
69. [[3-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[[tricyklo-[3.3.1.1 3 / ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-1-okso-2-fenylpropyl]amino]eddiksyre,
(TRP sentret er R, det annet senter er RS)
70. [R-(R<*>,R<*>)]-[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy) karbonyl]amino]propyl]-amino]-l-fenyletoksy]eddiksyre, 71. [lR-Ua,2S[R<*>(R*) ] ] ] -2- [ [ [2- [ [3- (1H-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]-propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]karbonyl]cyklopropan-karboksylsyre, 72. [IS-[la,2S[S<*>(S<*>)]]]-2-[[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]-propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]karbonyl]cyklopropan-karboksylsyre, 73. [R-(R<*>,R<*>)]-3-[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-l-fenyletoksy]propansyre, 74. [R-(R<*>,R<*>)]-mono-2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-l-fenyletyl-butandisyre, 75. 3-[[3-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 f ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-1-okso-2-fenylpropyl]amino]propansyre,
(TRP er R, det annet senter er RS)
76. [R-(R*,S*)][[3-(1H-indol-3-yl) -2-metyl-1-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-4 -jodbenzenbutansyre, 77. [IR-[la[R<*>(S<*>)],2S]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-1-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopropyl]-amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-okso-2-butensyre,
((-)-isomer)
78. [IR-[la[R*(S*) ] ,2S]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-1-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopro-pyl] amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-oksobutansyre,
((-)-isomer)
79. [IR-[la[R<*>(R<*>)],2S]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-1-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopro-pyl] amino]-1-fenyletyl]amino]-4-okso-2-butensyre, ((-)-isomer) 80. IR- [la[R*(R*)] ,2S]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[[[(2-metyl-l-cykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-1-oksopro-pyl] amino]-1-fenyletyl]amino]-4-oksobutansyre,
((-)-isomer)
81. [R-(R<*>,S<*>)]-lg/-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl] amino]propyl]-amino]-benzenheptansyre, 82. 2-[ [ [2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]karbonyl]cyklopropan-karboksylsyre, (cyklopropylringen er trans-(±), andre sentre er R) 83. 2-metylcykloheksyl-[IR-[la[R*(S*)]],2S]-[2-[[1-(hydroksymetyl) -2-fenyletyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat,
((-)-isomer)
84. [R-[R<*>,S<*->(E,E)]]-6-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 t ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-7-fenyl-2,4-heptadiensyre, 85. tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yl-[2-[[1-(hydroksymetyl)-2-hydroksy-2-fenyletyl]amino] -1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksyetyl]karbamat, 86. tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7 ]dec-2-yl-[R-(R * ,R *)]-[1-(lH-indol-3-yImetyl)-l-metyl-2-okso-2-[[2-[[l-okso-3-(lH-tetrazol-5-yl)-propyl]amino]-2 - fenyletyl]amino]etyl]karbamat, 87. [R- (R*,S*)]-[ [2- [ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 i ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]sulfinyl] eddiksyre, 88. [R-(R<*>,S<*>)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]sulfonyl] eddiksyre, 89. Etyl-[R-(R* , S*)]-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 / ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]sulfonyl]acetat, 90. 2-klorcykloheksyl-[2-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]-amino]-1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat, isomer II, ringsentrene er trans, trp sentret er D, det annet senter er S, ((-) eller (+) form) 91. [R-[R<*>,R<*>(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 / ' 7] dec-2-ylamino)karbonyl] amino]propyl] amino]-1-fenyletyl]amino] -4-okso-2-butensyre, 92. [R-(R*,R*)]-4-[ [2-[ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 t ' 7] dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-1-fenyletyl]amino]-4-oksobutansyre,
*<*>
93. [R-(R ,S )]-mono-[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo [3.3.1.1 3, ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino] - 3-fenylpropyl]-butandioat, 94. tricyklo[3.3.1.13'7]dec-2-yl- [R-(R*,S*)- [2- [ [1-(hydroksymetyl) -2-fenyletyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat, 95. [IS- [la,2S[S* [S<*>(E) ] ] , 4a] ] -4- [ [2- [ [3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-oksy]karbonyl]amino]propyl]amino]-l-fenyletyl]amino] -4-okso-2-butensyre,
(bicyklosystemet er lS-endo)
96. [lS-[la,2S[S (S ) ] , 4a] ] -4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-1- okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)oksy]-karbonyl]amino]propyl] amino]-1-fenyletyl]amino]-4-okso-2-butensyre,
(bicyklosystemet er lS-endo)
96. a [IS-[la,2S[S*(S*)] ,4a]]-4- [ [2-[[3-(lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2-[[ [ (1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-oksy]karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl]amino] -4-oksobutansyre , 97. [R-[R*,S*-(E)]]-4-[[2- [ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino] propyl] amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-okso-2-butensyre, 98. N-[2-metyl-N-[(tricyklo [3.3.1.13'7]dec-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanylglycin, 99. [R-(R<*>,S<*>)]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-oksobutansyre,
100. Lricyklo[3.3.1.13'7]dec-2-yl- [R- (R*,R*)] - [2- [ [2- [ [1,4-diokso-4- (lH-tetrazol-5-ylamino)butyl] amino] -2-fenyletyl] - amino] -1- (1H-indol-3-ylmetyl) -1-metyl-2-oksoetyl] karbamat,
101. [R-(R<*>,R<*>)]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-1-fenyletyl]amino]-3-oksopropansyre,
102. [R-(R<*>,S<*>)]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2 -yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino] -3-fenylpropyl] amino] -3-oksopropansyre,
103. [R-[R<*>,S<*->(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2-[ [ (bicyklo [3.3.1] non-9-yloksy) karbonyl] amino] -1-oksopropyl] - amino] -3-fenylpropyl] amino] -4-okso-2-butensyre,
104. [R- (R*,S*) ] -5- [ [2- [ [3- (1H-indol-3-yl) -2-metyl-1-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2 -yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino] -3-fenylpropyl] amino] -5-oksopentansyre,
105. Etyl-[R-(R<*>,S<*>)]-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2-yloksy)karbonyl] amino]propyl] amino] -3-fenylpropyl]sulfinyl]acetat,
106. [R-[R<*>,R<*->(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl] amino] -1-fenyletyl] amino] -4-okso-2-butensyre,
107. [R-(R<*>,S<*>)]-N-[3-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7] dec-2 -yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-okso-4-fenylbutyl]-S-alanin,
108. N-[N-[a-metyl-N-[(tricyklo[3.3.1.I<3>'<7>]dec-2-yloksy)-karbonyl] -D-tryptofyl] -L-fenylalanyl] -jS-alanin,
109. [R-(R<*>,S<*>)]-3-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]tio]-propansyre,
110. [R-(R<*>,S<*>)]-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3=fenylpropyl]tio]eddiksyre,
111. [R-(R*,S*)]-S-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-1-okso-2 -
[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-benzenbutansyre,
112. tricyklo[3.3.l.l3'7]dec-2-yl-[R-(R*,S*) ] -3-(lH-indol-3-ylmetyl)-3-metyl-4,10-diokso-6-(fenylmetyl)-ll-oksa-8-tia-2,5-diazatridekanoat.
Tabell I og II illustrerer representative forbindelser ifølge oppfinnelsen. Nummeret i venstre kolonne svarer til nummeret til den ovenfor angitte forbindelse. Stereokjemi er ikke vist i tabell I.
I tillegg til forbindelsene i de ovenstående tabeller omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor indol-gruppen er en 2-indolyl-gruppe.
Forbindelsene omfatter solvater og hydrater og farma-søytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen kan ha flere chirale sentere, inklusive de som er angitt i formel I med<*>, og 4= avhengig av deres strukturer. I tillegg kan asymmetri-sentere eksistere ved substituentene R 1, R 9 , R 3 , R<4>og/eller Ar. Spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eksistere som diastereomerer, blandinger av diastereomerer eller som blandede eller individuelle optiske enantiomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike former for forbindelsene. Blandinger av diastereomerer oppnås typisk som et resultat av reaksjonene beskrevet mer utfyllende nedenfor. Individuelle diastereomerer kan separeres fra blandinger av diastereomerer ved konvensjonelle teknikker så som kolonnekromatografi eller gjentatte omkrystallisasjoner. Individuelle enantiomerer kan separeres ved konvensjonelle metoder som er velkjent innen teknikken, så som omdannelse til et salt med en optisk aktiv forbindelse, fulgt av separering ved kromatografi eller omkrystallisasjon og omdannelse til ikke-salt formen.
Foretrukket stereokjemi for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er den som oppvises av forbindelsen ifølge eksempel 20 .
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dannes ved kobling av individuelle substituerte ot-aminosyrer ved metoder som er velkjent innen teknikken. (Se f.eks. standard syntese-metoder beskrevet i flerbinds-avhandlingen "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology" av Gross and Meienhofer, Academic Press, New York.). De individuelle substituerte or-aminosyre-utgangsmaterialene er generelt kjent, eller hvis ikke, kan de syntetiseres og, om ønsket, oppløses ved metoder kjent innen teknikken. (Syntese av racemisk [DL]-a-metyl-tryptofan-metylester - se Bråna, M. F. et al, J. Heterocyclic Chem., 1980, 17:829).
Et nøkkel-mellomprodukt for fremstilling av forbindelsene med formel I er forbindelsen med formelen
hvor R er valgt fra R<1>, 9-fluorenylmetyl, Bz og andre egnede N-blokkerende grupper. Disse er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel I. De forbindelser hvor R er 1-adamantyl, 2-adamantyl, 4-proto-
adamantyl, exo-bornyl, endo-bornyl, exo-norbornyl, endo-norbornyl, 2-metylcykloheksyl, 2-klorcykloheksyl eller kamforyl er nye og er foretrukne.
Innholdet av US-patent 4.757.151 inkluderes her ved referanse. Dette beskriver 9-fluorenyImetyl-blokkerende grupper.
Forbindelser med formel II fremstilles ved omsetning av
hvor R er som angitt ovenfor, med fosgen eller et fosgen-substitutt, for å fremstille en tilsvarende forbindelse med formelen og derefter omsetning av forbindelsen med formel IV med a-metyltryptofan for å gi den ønskede forbindelse med formel II ovenfor. Alternativt kan en forbindelse med formel IV omsettes med en a-metyltryptofan-metylester for å fremstille
som kan omdannes til en forbindelse med formel II ved kjente metoder så som hydrolyse med vandig litiumhydroksyd.
Skjema I nedenfor illustrerer metoder for fremstilling av mellomprodukter som er nyttige for fremstilling av sluttproduktene med formel I.
Nøkkel-mellomprodukt (2) fremstilles fra alkohol-formen av et radikal valgt fra 1-adamantyl, 2-adamantyl, 4-protoadamantyl, 9-fluorenylmetyl, exo-bornyl, endo-bornyl, exo-norbornyl, endo-norbornyl, 2-metylcykloheksyl, 2-klorcykloheksyl og kamforyl. Alkoholen oppløses i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid. Det omdannes derefter til det tilsvarende klorformiat ved omsetning med bis(triklormetyl)karbonat i pyridin ved ca. 0°C. Produktet dannes ved kondensasjon med et amin så som a-metyl-D-tryptofan-metylester. Omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel så som THF for å tilveiebringe f .eks. N- [ (2-adamantyl ok sy) karbonyl] -ot-metyl-D-tryptof an-metylester. Denne behandles derefter med litiumhydroksyd og omrøres ved romtemperatur natten over for å tilveiebringe den tilsvarende karboksylsyre. Dette nye nøkkel-mellomprodukt (2) er nyttig ved fremstilling av forbindelsene med formel I som beskrevet i følgende Skjema II og III.
Alternativt kan et klorformiat omdannes til (2) ved omsetning med en alkalisk oppløsning av a-metyl-DL-tryptofan.
Ved en annen fremgangsmåte (sekvens 3, 4, 5, 6) behandles tert-butyloksykarbonyl-L-fenylalaninol i pyridin med p-toluensulfonylklorid for å gi det tilsvarende tosylat. Tosylatet behandles med natriumazid i N,N-dimetylformamid for å tilveiebringe det tilsvarende azid. Dette omdannes til det frie aminoazid (6) ved omsetning med p-toluen-sulfonsyre i diklormetan-oppløsning ved romtemperatur. Dette omsettes derefter med den ønskede forbindelse med formel 2 for å tilveiebringe en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, som f.eks. i skjema I, II og II.
Tilsvarende (sekvens 7-12) kan tert-butyloksykarbonyl-D-2-fenylglycinol omdannes til det tilsvarende amin-substituerte azid (10) under anvendelse av fremgangsmåten ovenfor. En oppløsning av benzyl-hydrogensuccinat omsettes med en ekvimolar blanding av N,N-dicykloheksyl-karbodiimid og 1-hydroksy-benzotriazol. Omsetningen utføres i etylacetat i ca. 1 time. Påfølgende tilsetning av det frie amin (10) til reaksjonsblandingen gir et amid (11). Azid-delen av (11) hydrogeneres over en Lindlar katalysator for å danne aminet (12).
En oppløsning av 2-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-D-tryptofan i etylacetat reagerer med en ekvimolar oppløsning av N,N-dicykloheksyl-karbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol. Reaksjonsblandingen får stå under omrøring ved romtemperatur i ca. 1 time. Derefter får aminet (12) i skjema I, i etyl acetat, reagere i 18 timer ved romtemperatur for å danne dipeptoid-benzylesteren (skjema II). Til slutt hydrogeno-lyseres benzylesteren i 4 timer under anvendelse av en palladium-på-kull katalysator. Efter filtrering og vasking gir filtratet det ønskede produkt med formel I.
Når R i et mellomprodukt med formel II er forskjellig fra R<1>kan den fjernes på et passende punkt i syntesen ved metoder kjent innen teknikken for hver gruppe, og den ønskede R1 substituert for denne.
Skjema II nedenfor illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I under anvendelse av nøkkel-mellomproduktet, forbindelse (2) fra Skjema I.
En metode, som illustrert ved sekvens 2, 13, 14, omfatter omsetning av 2-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-D-tryptofan med dicykloheksylkarbodiimid (DCCI) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) i-etylacetat-oppløsning.
Påfølgende tilsetning av 2-amino-l-fenyl-etanol tilveie-bringer en alkohol som i forbindelse (13) i skjemaet. Denne, alkohol omsettes derefter med ravsyreanhydrid for å gi forbindelse (14), en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
En annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er illustrert ved sekvens 2, 16, 15 i Skjema II. Ved denne fremgangsmåten omsettes mellomprodukt (2) med DCCI og pentafluorfenol i etylacetat. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur omsettes blandingen med L-fenylalaninol for å gi forbindelse (16). Denne tilbakeløpsbehandles derefter med ravsyreanhydrid og DMAP i 24 timer. Reaksjonsblandingen vaskes og den organiske fase tørres over MgS04. Inndampning av oppløsnings-midlet gir en forbindelse som illustrert ved (15).
I sekvens 2, 21, 22 behandles mellomprodukt (2) (R er 9-fluorenylmetyl) i oppløsning med pentafluorfenol med en oppløsning av DCCI i etylacetat. Oppløsningen omrøres i 1 time ved 0°C og derefter i 4 timer ved romtemperatur.
Efter filtrering og vasking av det utfelte DCU, ble de samlede filtrater omsatt med 2-fenyletylamin for å fremstille forbindelse (21). Denne forbindelsen omdannes til det frie amin (22) ved omsetning med en 20% piperidin i DMF oppløsning. Denne kan behandles med et substituert klorformiat for å gi det ønskede amid (21).
Ved en annen fremgangsmåte, sekvens 2, 16, 17 og derefter 18, eller 19 eller 20, omdannes forbindelse (12) til forbindelse (16) (R er 9-fluorenylmetyl) som angitt ovenfor. Amidet (16) omdannes til det frie amin (17) ved omsetning med 2 0% pyridin i DMF.
En oppløsning av aminet (17) omsettes med et substituert acetylklorid for å danne det tilsvarende substituerte acylamid (18) .
Alternativt omsettes en oppløsning av det frie amin (17) med et substituert sulfonylklorid for å danne det tilsvarende sulfonamid (19). Omsetningen utføres i THF og dimetylaminopyridin (DMAP) oppløsning ved romtemperatur i ca. 4 timer.
Videre kan en oppløsning av det frie amin (17) omsettes med et substituert isocyanat for å fremstille den ønskede forbindelse (20). Den kan om ønsket omdannes til et farma-søytisk godtagbart salt.
Skjema III nedenfor illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I.
En fremgangsmåte er angitt ved sekvens 2, 23, 24 på skj emaet. 2-adamantyloksykarbonyl-ot-metyl-D-tryptof an-mellomproduktet i etylacetat behandles sekvensielt med DCCI og HOBT og omsettes senere med et amin (12 i Skjema I) for å gi den ønskede benzylester (23). Denne reduseres til den frie karboksylsyre (24) under anvendelse av hydrogen og en 10% palladium på karbon katalysator i ca. 4 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, vaskes og konsentreres i vakuum for å gi (24) .
En annen fremgangsmåte illustreres ved sekvens 2, 25, 26 og 27 eller 28. Ved denne fremgangsmåten omsettes forbindelse (2) med DCCI og PFP i etylacetat. Efter omrøring i en time ved romtemperatur omsettes blandingen med amino-azidet (6 i Skjema I) for å gi forbindelse (25). Denne oppløses derefter i 5% eddiksyre, 95% etanol og omdannes til det rå amin-acetat (26) ved hydrogenering i nærvær av en katalysator så som 10% palladium på karbon.
Forbindelse (26) kan derefter omsettes med ravsyreanhydrid for å danne den frie karboksylsyre (28).
Forbindelse (26) omsettes også med fumaryl-diklorid for å fremstille forbindelse (27) .
Forbindelsene (27) eller (28) kan om ønsket omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Skjema IV nedenfor beskriver syntese av de 2-substituerte indol-analogene med formel I.
Indol-etyl-2-karboksylatet beskyttes på indol-nitrogenet ved tosylering for å gi (6) som reduseres ved Red-Al til den tilsvarende 2-hydroksymetyl-forbindelse (7). Alkoholen (7) omdannes til det tilsvarende bromid (8) under anvendelse av brom og trifenylfosfen. Bromidet (8) anvendes for å alkylere anionet i Schiffs base (8A) utledet fra metylesteren av alanin for å gi Schiffs base (9) som et racemat. Hydrolyse av Schiffs basen gir det frie amin (10) som kondenseres med 2-adamantylklorformiat for å gi metylesteren (11) som hydrolyseres med kaliumhydroksyd i etanol fulgt av videre opp-arbeidelse for å gi den frie karboksylsyren (12).
Denne syren, som er 2-indol-analogen av mellomproduktet (2) kondenseres også med aminer slik som tidligere illustrert i Skjema I og V for å tilveiebringe sluttprodukter, f.eks. kondensering av (12) med fenyletylamin gir forbindelse (13A) og med (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol gir (13B) som en blanding av diastereoisomerer. Disse separeres ved kromatografi for å gi diastereoisomer 1 og diastereoisomer 2 skum med Rf 0,70 og 0,65 i MeOH/CH2Cl2i forholdet 1:9.
Skjema V nedenfor illustrerer syntese av foretrukne C-terminal sidekjeder R 3 og R 4 anvendt til å fremstille sluttproduktene illustrert i Skjema VI.
Omdannelsen av (35) til (37) oppnås således ved kondensering av isobutylformylesteren av (35) med 2-(trimetylsilyl)-etanol for å gi mellomproduktet (3 6) fulgt av avspaltning av TMS-gruppen med TFA for å gi (37).
Oksimester-mellomproduktet (40) fremstilles ved acylering av aminoacetofenon-saltsyren (38) med 2-(trimetylsilyl)etyl-klorformiat i THF fulgt av kondensering med hydroksylamin-hydroklorid og natriumacetat for å gi et oksim. Forbindelse (39) ble derefter fremstilt ved tilsetning av metylbromacetat i nærvær av 10% NaOH og TBAB i toluen. Trimetylsilyletyl-gruppen fjernes derefter selektivt med tetrabutylammoniumfluorid.
Mellomproduktet (42) fremstilles fra alkoholen (41) i trinnene som innbefatter tosylering av alkoholen, fortrengning av tosylatet med natriumazid i DMF fulgt av katalytisk reduksjon.
Tetrazol-karboksylsyre-mellomproduktet (44) fremstilles fra nitrilet (43) i tre trinn ved tilsetning av azid for å danne et tetrazol som beskyttes ved benzylering fulgt av hydrolyse av metylesteren til den frie karboksylsyre under anvendelse av en vandig THF-oppløsning av litiumhydroksyd.
Dien-esteren (47) fremstilles fra det BOC-beskyttede fenylalanin (45) gjennom aldehydet (46) under anvendelse av Wittig-reagenset Ph3P=CHCH=CHC02CH3.
Mellomprodukt-eteren (50) fremstilles fra klorhydroksy-forbindelsen (4 8) innbefattende fortrengning av kloridet med natriumazid, fulgt av alkylering av anionet i hydroksylgruppen med metyljodacetat for å gi azido-eteren (49) som derefter reduseres under katalytiske betingelser.
Etyl-esteren (52) fremstilles ved katalytisk hydro-gener ing av nitrilet (51).
Skjema VI nedenfor viser syntese av forbindelser som ytterligere illustrerer foretrukne eksempler på R 3 og R 4 i formel I.
Nøkkel-mellomproduktet (2) omdannes til den O-eter-bundne sidekjede-karboksylsyren (54) ved kondensering med aminet (50 i Skjema V) som beskrevet ovenfor, med påfølgende hydrolyse.
Forbindelse (65) med en a-pentansyre-sidekjede fremstilles ved hydrogenering fulgt av hydrolyse av den umettede ester (64) som fremstilles ved kondensering av fleksibel syre (2) med aminet (47 i Skjema V).
Glycyl-derivatet (56) fremstilles ved kondensering av benzylesteren av glycin med syren (55) fulgt av katalytisk hydrogenering for å fjerne benzylgruppen. Syren (55) er på sin side fremstilt fra den fleksible syre (2) ved kondensering med aminet (52 i Skjema V).
Oksimeter-karboksylsyren (57) fremstilles også fra det fleksible syre-mellomprodukt (2) ved kondensering med mellomprodukt (40) (Skjema V) fulgt av hydrolyse av etylesteren med vandig litiumhydroksyd i THF.
Tetrazolet (62) fremstilles ved kondensering av aminet (60) med den benzylerte tetrazol-karboksylsyren (44 i Skjema V) fulgt av fjernelse av benzylgruppen ved katalytisk hydrogenering .
Mellomprodukt-aminet (60) fremstilles fra den fleksible syren (2) ved kondensering av aminet (42) i Skjema V fulgt av fjernelse av benzyloksykarbonyl-gruppen ved katalytisk hydrogenering .
a-glycinat-derivatet (59) fremstilles ved kondensering av a-eddiksyre-derivatet (58) med etylglycinat fulgt av hydrolyse av etylesteren med IM NaOH i etanol.
Syren (58) fremstilles fra nøkkel-mellomproduktet (2) ved kondensering med (37) i Skjema V (hvor R er metyl og Ar er fenyl) fulgt av hydrolyse av metylesteren med vandig litiumhydroksyd i THF.
a-eddiksyren (53) fremstilles fra nøkkel-syren (2) ved kondensering med (39) i Skjema V (hvor R er 2-(trimetylsilyl)-etyl og Ar er p-jodfenyl) fulgt av fjernelse av den 2-
s::rrr etyl~besk™ ~ - -rabutylammonium.
Skjema VII nedenfor viser syntese av forbindelse 71 som illustrerer et eksempel på formel I hvor R 2 er den funksjo-nelle gruppen CH2C02Me.
Utgangs-formyltryptofanet (66) beskyttes på indol-nitrogenet med BOC og beskyttes på karboksylsyregruppen som benzylester (67). N-formyl-gruppen dehydratiseres derefter med trifosgen for å danne det tilsvarende isonitril hvor anionet dannes ved behandling med LDA og alkyleres derefter med metylbromacetat for å gi (68) .
Isonitrilet (68) hydrolyseres under anvendelse av etanolisk HC1 til det tilsvarende amin som omdannes direkte til (69) ved acylering med 2-adamantylklorformiat. Benzylester-gruppen i (69) fjernes derefter selektivt ved hydrogenering under anvendelse av 10% palladium på karbon, og den resulterende frie karboksylsyre (70) kondenseres derefter med fenyletylamin for å danne sluttproduktet (71).
Skjema VIII nedenfor illustrerer syntese av et di-funksjonalisert derivat av formel I hvor R 3 er hydroksymetylen og R 4 er hydroksyl. Mellomproduktet (2) kondenseres med L-(+)-threo-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiol under anvendelse av PFP-esteren av (2).
Reagenser:
(i) PFP, DCC, L-(+)-treo-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiol,
EtOAc;
Skjema IX nedenfor illustrerer en foretrukket mild fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (82) ved at TMS-esteren (81) spaltes til karboksylsyren (82) under milde betingelser under anvendelse av tetrabutylammoniumfluorid i THF. Skjemaet illustrerer også fremstilling av forbindelse (80) ved acetylering av aminet (60K) med ravsyreanhydrid i etylacetat.
Den biologiske aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bedømt under anvendelse av en initial screening test som raskt og nøyaktig målte bindingen av den undersøkte forbindelse til kjente CCK-reseptor-steder. Spesifikke CCK-reseptorer er påvist å eksistere i sentral-nervesystemet. (Se Hays et al, Neuro<p>eptides 1:53-62, 1980; og Satuer et al, Science, 208:1155-1156, 1980.
I denne screening-testen ble hjernebark tatt fra hann-CFLP-mus som veiet mellom 30-40 g dissekert på is, veiet og homogenisert i 10 volumer av 50 mM tris-HCl-buffer (pH 7,4 ved 0-4°C) . -Den resulterende suspensjon ble sentrifugert, den overliggende væske ble kastet og pelletene ble vasket ved resuspensjon i tris-HCl-buffer, fulgt av sentrifugering påny. Den endelige pellet ble resuspendert i 20 volumer 10 nM Hepes buffer (pH 7,2 ved 23°C) inneholdende 13 0 mM NaCl, 4,7 nM KCl, 5 nM MgCl2, 1 nM EDTA, 5 mg/ml okse-albumin og bacitracin (0,25 mg/ml).
Ved metnings-studier ble hjernebarkmembraner inkubert ved 23°C i 120 minutter i et endelig volum på 500/xliter av Hepes inkubasjons-buffer (pH 7,2) sammen med 0,2-20 nM tritiert pentagastrin (Amersham International, England).
Ved deplasserings-forsøk ble membraner inkubert med en enkel konsentrasjon (2 nM) ligand, sammen med økende konsentrasjoner (10<-11>til 10~<14>M) av konkurrerende test-forbindelse. I hvert tilfelle ble den ikke-spesifikke binding definert som den som vedvarte i nærvær av det umerkede oktapeptid CCK26-33<1°"6M)-
Efter inkuberingen ble radioaktivitet bundet til membra-nene skilt fra den som var fri i oppløsningen ved rask filtrering gjennom Whatman GF/B-filtere og vasket tre ganger med 4 ml iskald tris-HCl-buffer. Filtere fra prøver inkubert med tritiert pentagastrin ble plassert i polyetylen-flasker med 4 ml scintillasjons-væske, og radioaktiviteten ble målt ved væske-scintillasjons-spektrometri (effektivitet 47-52%).
Den spesifikke binding til CCK-reseptor-stedene ble definert som den totale mengde bundet tritiert pentagastrin minus mengden av tritiert pentagastrin bundet i nærvær av 10-6
oktapeptid, CCK26_33.
Metningskurver for spesifikk tritiert pentagastrin-binding til cortikale membraner hos mus ble analysert ved metodene beskrevet i Scatchard (Ann. New York Acad. Sei. 51-660-672, 1949, og Hill (J. Physiol. 40:IV-VIII,1910, for å beregne maksimum antall bindings-steder (B ^ ) Q<3 likevekts dissosiasjonskonstanten (K cl) .
Ved deplasserings-forsøk ble inhiberingskurver analysert enten ved logit-log plotter eller det iterative kurve-tilpasnings-dataprogrammet ALLFIT (DeLean, Munson og Redbard, 1978) for å beregne IC5Q- og nH- (tilsynelatende Hill koeffi-sient) verdier). {IC5Q-verdiene ble definert som den konsentrasjon av test-forbindelsen som er nødvendig for å fremkalle 50% inhibering av spesifikk binding.).
Inhiberings-konstanten (K^) av test-forbindelsen ble derefter kalkulert i henhold til Cheng-Prusoff-ligningen:
hvor [L] er konsentrasjonen av radioaktiv merking og K cler likevekts-dissosiasjonskonstanten.
K^/M-verdier for flere representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt i tabell III.
Bindingsdata for hovedparten av forbindelsene 1-112, som likeledes er strukturelt beskrevet i tabell I og II, er vist i tabell IV og V. Det fremgår av disse bindingsdata, at forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge den. foreliggende oppfinnelse bindes meget sterkt til DKK-B-reseptoren i forhold til CKK-A-reseptoren.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som appetitt-nedsettende midler som illustrert i forsøkene beskrevet nedenfor.
Ved den velsmakende diett mate-prøven ble voksne Hooded Lister hannrotter som veiet mellom 200-400 g plassert adskilt og trenet til å spise en velsmakende diett. Denne kosten besto av Nestlés søtede kondenserte melk, pulverisert rottefor og rotte-vann som når det ble blandet sammen ga en fast konsistens. Hver rotte fikk 20-30 g av den velsmakende dietten i 30 minutter pr. dag i løpet av den lyse perioden av lys-mørke syklusen i en treningsperiode på 5 dager. Inntaket av velsmakende diett ble målt ved å veie mat-beholderen før og efter den 30 minutters tilgangstiden (nøyaktighetsgrense 0,1 g). Man var omhyggelig med å samle opp og korrigere for eventuelt spill av kosten. Rottene hadde fri adgang til pellet mat og vann, bortsett fra i den 30 minutters test-perioden .
Efter treningsperioden, ble dose-respons-kurver konstruert for CCK8 og flere representative forbindelser ifølge oppfinnelsen (n = 8-10 rotter pr. dosenivå). MPE5Q-verdier (± 95% sikkerhetsgrense) ble oppnådd for den anorektiske effekten av forbindelsene og er vist i tabell III.
Ved terapeutisk anvendelse som appetitt-nedsettende midler ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert til pasienten i dose-nivåer fra ca. 200 til ca. 2800 mg. pr. dag.
Tabell III nedenfor viser binding og effektivitetsdata.
Hooded Lister hannrotter (175-250 g) ble anbragt adskilt og fastet natten over (fri tilgang til vann). De ble bedøvet med uretan (1,5 g/kg IP) , og spiserøret ble kanylert for å hjelpe spontan respirasjon. Maven ble kontinuerlig perfusert under anvendelse av en modifikasjon av den opprinnelige metoden til Ghosh & Schild i "Continuous recording of acid secretion in the rat", Br. J. Pharmac. 13:54-61, 1956, som beskrevet av Parsons i "Quantitative studies of drug-induced gastric acid secretion". (Ph. D. Thesis, University of London, 196 9). Hulrommet i maven ble perfusert med en hastighet av 3 ml/min. med 5,4% vekt/volum glukose-oppløsning ved kanyler gjennom både spiserøret og kroppen. Væsken ble drevet inn ved hjelp av en valsepumpe (Gilson, Minipuls 2) gjennom varme-slanger for bringe temperaturen opp til 3 7 + 1°C. Perfusjonsvæsken ble oppsamlet av fundus-oppsamlingstrakten og ført til en pH elektrode forbundet med et Jenway pH meter (PHM6). Utskrift ble tatt fra pH-meteret til en Rikadenki - kurveskriver for on-line utskrift av pH i mave-perfusatet.
Pentagastrin ble lagret som en frossen alikvot og fortynnet til den ønskede konsentrasjon med steril 0,9% vekt/volum NaCl. Nye forbindelser ble oppløst i steril 0,9% vekt/volum NaCl på forsøksdagen. Midlene ble administrert IV gjennom en kanylert hals-blodåre som en pille i et dosevolum på 1 ml/kg ,vasket inn med 0,15 ml 0,9% vekt/volum NaCl. Basal pH fikk stabilisere seg før administrering av forbindelsene ble startet. Typisk fikk 30 minutter passere mellom operasjonen og den første administrering av forbindelsen.
Forbindelse (20) antagoniserte stimulering av mavesyre-sekresjon fremkalt av en standard dose på 1 nmol/kg pentagastrin (Figur 1). Forbindelse (16) svekket også mengden av mavesyre som ble utskilt som respons på en 1 nmol/kg dose av pentagastrin (opprinnelig pentagastrin-respons 254/xmol/1 H+, efter forbindelse (16) (kumulativ dose på 1,1/nmol/kg) 128/xmol/1 H+) . Med begge forbindelsene var antagonismen reversi-bel med full gjenvinning av respons på pentagastrin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som antiulcer-midler som angitt i det følgende.
Aspirin-fremkalt mave-skade ble målt i grupper på 10 rotter hver.
Alle dyrene ble fastet 24 timer før og gjennom hele forsøket. Legemiddel eller bærer ble gitt 10 minutter før en oral dose på 1 ml av en 45 mg/ml suspensjon av aspirin i 0,5% karboksymetylcellulose (CMC).
Dyrene ble avlivet fem timer efter administreringen av aspirin, og maven ble fjernet og åpnet for undersøkelse.
Skaden på maven ble beregnet som følger:
Verdi
- 1 Liten blødning
2 Stor blødning
3 Lite sår
4 Stort sår
5 perforert sår
Gjennomsnittlig sår-verdi for kontrollgruppen med saltvann var 12,1+6,85 (± SD). Behandling med ranitidin (15 mg/kg PO) hemmet sårdannelse med 74% og ga sår-verdi på 3,2 ± 2,35 (p < 0,001 sammenlignet med kontrollgruppen). Behandling med [R-(R*,R*)-4- [ [2- [ [3- (1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-l-fenyletyl]amino]-4-okso-smørsyre (10 mg/kg PO) resulterte i sår-verdi på 6,3 + 4,14 (p < 0,05 sammenlignet med kontrollene), en 48% reduksjon av sårdannelsen.
De spesifikke doser som anvendes kan imidlertid varieres avhengig av pasienten, alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles, og aktiviteten til den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den optimale dose foretas av fagmenn på området.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som angstdempende midler som angitt og beskrevet nedenfor.
Figur 2 illustrerer effektiviteten til oralt administrert forbindelse (20) med hensyn til angstdempende aktivitet. Angstdempende aktivitet ble bedømt i lys/mørke utforsknings-test på mus (B. J. Jones et al, Br. J. Pharmacol. 93:985-993, 1988).
På figur 2 var antall mus 5 og forbehandlingstiden 4 0 minutter. Forbindelsen ble gitt p.o. i 0,1, 1 og 10 mg/kg doser.
Apparatet var en boks med åpen topp, 45 cm lang, 27 cm bred og 27 cm høy, delt opp i et lite (2/5) område og et større (3/5) område med en skillevegg som rakk 20 cm over veggene. Det var en 7,5 x 7,5 cm åpning i skilleveggen på gulvnivået. Det lille kammeret ble malt sort og det store hvitt. Gulvet i hvert kammer ble oppmerket i 9 cm firkanter. Det hvite kammeret ble opplyst med en 100 watt wolfram-pære 17 cm over boksen og det sorte kammeret med en tilsvarende plassert 60-watt rød pære. Laboratoriet ble opplyst med rødt lys.
Alle forsøkene ble utført mellom kl. 13.00 og 18.00. Hver mus ble undersøkt ved at den ble plassert i sentrum av det hvite kammeret og fikk lov til å utforske de nye omgivelsene i 5 minutter. Oppførselen ble registrert på videotape og analyse av oppførselen ble utført senere fra opptaket. Fem parametere ble målt: latenstiden før inngang til det mørke kammeret, tiden tilbragt i hvert kammer, antall overganger mellom kamrene, antall streker krysset i hvert område og antall oppreisninger i hvert kammer.
Ved denne testen er økning i den tiden som tilbringes i den lyse sonen, et sensitivt mål på, dvs. er direkte relatert til, den angstdempende virkning av flere standard angstdempende midler. Midlene ble oppløst i vann eller saltoppløsning og administrert enten subkutant, intraperitonealt eller gjennom munnen (PO) via en mave-nål.
Forbindelse (20) og forbindelsen [R-(R* , R*) ]-4-[ [2-[ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.l3' 7] dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl] amino] -4-oksobutensyre var aktive ved subkutan administrering. Kontroll-dyrene viste 3% overgang inn i det mørke området i løpet av 5 minutters måleperiodene. Mus behandlet med 1 mg/kg (SC) av forbindelse (20) viste 85 overganger til den lyse sonen og bare 24 overganger til det mørke området, en vesentlig (p < 0,01) forskjell fra de engstelige kontroilmusene. Diazepam (0,25 mg/kg IP) hadde en virkning identisk med forbindelse (20) ved det samme forsøk. Ved ytterligere forsøk øket [R-(R*,R*)]-4- [ [2- [ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-l-fenyletyl]amino]-4-oksobutensyre (et mg/kg SC) og forbindelse (20) (1 mg/kg PO) vesentlig (p < 0,01) tiden som ble tilbragt i det lyse området av test-boksen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som antipsykotiske midler. Forbindelse (20) (som er vist som forbindelse (24) i Skjema III) og forbindelse (2OA) ble undersøkt med hensyn til deres evne til å redusere virkningen av intra-akkumbens amfetamin hos rotter som beskrevet i det følgende.
Sprague Dawley (CD) hannrotter av Bradford-stammen ble anvendt. Rottene ble anbragt i grupper på fem ved en temperatur på 21 + 2°C i en 12 timers lys-mørke syklus med lyset på mellom kl. 07.00 og 20.00. Rottene ble matet med CRM-diett (Labsure) og fikk vann ad libitum.
Rottene ble anestetisert med kloralhydrat (400 mg/kg SC) og plassert i et Kopf stereotaksi-system. Permanente lede-kanyler (konstruert av rustfrie stålrør med 0,65 mm diameter holdt bilateralt i Parspex-holdere) ble implantert under anvendelse av standard stereotaksi-teknikker for å slutte 3,5 mm over senter av kjernens akkumbens (Ant. 9,4, Vert. 0,0, Lat. 1,6) eller 5,0 mm over den sentrale kjernen av mandelen (Ant. 5,8, Vert. -1,8, Lat. + 4,5) (atlas til De Groot, 1959). Lederørene ble holdt åpne i en 14 dagers rekonvalesens-periode under anvendelse av rustfrie stål-stiletter, 0,3 mm i diameter, som strakte seg 0,5 mm forbi lederørsenden.
Rottene ble holdt manuelt og stilettene fjernet. Intracerebrale injeksjons-kanyler, 0,3 mm i diameter, ble innført og legemiddel levert i et volum på 0,5 fil i løpet av 5 sekunder (ytterligere 55 sekunder ble lagt til for avsetning) fra Hamilton-sprøyter bundet via polyten-rør til injeksjons-enhetene. Dyrene ble anvendt bare en gang.
Oppførsels-undersøkelsene ble utført mellom kl. 7.3 0 og 21.30 i et rolig rom som ble holdt ved 22 ± 2°C. Rottene ble tatt fra oppholdsrommet og fikk én time til å tilpasse seg de nye omgivelsene. Lokomotorisk aktivitet ble målt i individu-elt avskjermede Perspex bur (25 x15 x 15 cm (høyde) (plassert i grupper på 30) hvert utstyrt med en fotocelle-enhet langs den lengste aksen 3,5 cm fra siden, idet denne posisjonen er funnet å minimalisere falske aktivitetstellinger som f.eks. kan skyldes at dyret pusser seg eller hodebevegelser når dyret er i ro. Avbrudd av lys-strålen ble nedtegnet hver 5 minutter. På denne tiden ble det også observert om dyrene oppviste noen ikke-spesifikk forandring i den lokomotoriske aktivitet, som f.eks. sedathet, prostrasjon, stereotype bevegelser som kunne innvirke på nedtegnelsen av lokomotorisk aktivitet.
Evnen til forbindelsene (20) og (2OA) til å hemme hyperaktivitet fremkalt ved injeksjon av amfetamin inn i kjernens akkumbens til rotten ble målt.
En økning i lokomotorisk aktivitet fulgt av bilateral injeksjon av amfetamin (20 iig) inn i kjerne-akkumbens; topp hyperaktivitet (50 til 60 tellinger pr. 5 minutter) fant sted 20 til 40 minutter efter injeksjon.
Intraperitoneal injeksjon på rottene med forbindelse (20A) (20 mg/kg eller 30 mg/kg) eller forbindelse (20) (10 mg/kg) reduserte hyperaktivitet fremkalt ved intra-akkumbens injeksjon av amfetamin (figurene 3 og 4) . Dette forsøk er kjent å være prediktivt for antipsykotisk aktivitet (Costall, Domeney & Naylor & Tyers, Brit. J. Pharmac. 92:881-894).
Figur 3 viser antagonisme av intra-akkumbens amfetamin (20/xg) til forbindelse (2OA) . Amfetamin-kontroll er vist ved -Q-, bærer ved , viser forbindelse (20) med 1 mg/kg IP og -A- viser forbindelsen med 10 mg/kg IP. Antallet som ble testet var fem. P er <0,05. Tiden i minutter er vist mot aktiviteten (tellinger/5 minutter).
Figur 4 viser antagonismen til intra-akkumbens amfetamin (20/xg) for forbindelse (20). Figuren er angitt som Figur 3 ovenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forhindrer og behandler abstinens-responsen fremkalt når kronisk behandling med et legemiddel stanses eller når alkoholmisbruk stanses. Disse forbindelser er derfor nyttige som terapeutiske midler for behandling av kronisk legemiddel eller alkohol-misbruk som forklart og beskrevet nedenfor.
Virkningen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse illustreres f.eks. i "lys/mørke boks"-testen på mus i
Figurene 5-12.
På Figur 5 ble fem dyr gitt nikotin, 0,1 mg/kg i.p.b.d. i 14 dager. Efter en 24 timers tilbakeholdelsesperiode, ble forbindelse (20) gitt med 1,0 mg/kg i.p.b.d. Den økede tiden tilbragt i lys-området er et sensitivt mål på virkningen av forbindelse (20) som et middel til å behandle abstinens-virkningen fra nikotin. Figur 6 illustrerer virkningen av langtidsbehandling og stans i tilgang til nikotin med anvendelse av forbindelse (20A) . Fem mus ble gitt nikotin med 0,1 mg/kg i.p.b.d. i 14 dager. Efter en avholdenhetsperiode på 24 timer ble forbindelse (20A) gitt med 10 mg/kg i.p.b.d. Virkningen av forbindelse (2OA) kan sees fra økningen av tiden tilbragt i lys-området . Figur 7 illustrerer virkningen av langtids-behandling og avholdenhet fra diazepam med intervensjon med forbindelse (20). Fem mus ble gitt diazepam, I0mg/kg i.p.b.d. i 7 dager. Avholdenhet varte i 24 timer; forbindelse 20 ble gitt med 1,0 mg/kg i.p.b.d. Den økede tiden tilbragt i lys-seksjonen viser virkningen til forbindelse (20). Figur 8 illustrerer virkningen til forbindelse (2OA) ved langstidsbehandling og avholdenhet fra diazepam. Fem mus ble gitt diazepam med 10 mg/kg i.p.b.d. i 7 dager. Efter en avholdenhetsperiode på 24 timer ble forbindelse (2OA) gitt med 10 mg/kg i.p.b.d. Mengden av tid tilbragt i lys-seksjonen efter administrering av forbindelse (2OA) demonstrerer effektiviteten til forbindelsen. Figur 9 illustrerer virkningen av forbindelse (2OA) på langtidsbehandling og avholdenhet fra alkohol. Fem mus ble gitt alkohol i drikkevannet 8% vekt/volum i 14 dager. Efter en avholdsperiode på 24 timer ble forbindelse (20) gitt med 1,0 mg/kg i.p.b.d. Mengden av tid tilbragt i lys-seksjonen efter at forbindelsen var administrert demonstrerer effektiviteten til forbindelsen. Figur 10 viser virkningen av forbindelse (20A) på langtidsbehandling og avholdenhet fra alkohol. Fem mus ble gitt alkohol i drikkevannet, 8% vekt/volum i 14 dager. Efter en avholdsperiode på 24 timer ble forbindelse (20A) gitt med 10 mg/kg i.p.b.d. Den økede tiden tilbragt i lys-seksjonen viser effekten av forbindelse (20A) på musene. Figur 11 illustrerer effektiviteten ved langtids-behandling og avholdenhet fra kokain. Fem mus ble gitt kokain med 1,0 mg/kg i.p.b.d. i 14 dager. Den økede tiden i lys-seksjonen illustrerer effektiviteten til forbindelse (20) ved behandlingen. Figur 12 viser virkningen av langtidsbehandling og avholdenhet fra kokain med intervensjon med forbindelse (2OA). Fem mus ble gitt kokain med 1,0 mg/kg i.p.b.d. i 14 dager; efter en avholdsperiode på 24 timer ble forbindelse (20a) gitt med 1,0 mg/kg i.p.b.d. Virkningen av intervensjon med forbindelse 20A er vist ved økningen i tid tilbragt i lys-seksjonen. Figur 13 viser den angstdempende virkning til forbindelse 20 i "the Rat Social Interaction Test" i et doseområde på 0,001 til 1,0 mg/kg når parvise rotter doseres s.c. Den angstdempende virkning av forbindelse 20 vises ved økning i den tid som tilbringes med sosialt samvær sammenlignet med kontrollverdien C (Costall, B., University of Bradford). Figur 14 viser den angstdempende virkning til forbindelse 20 i "the Rat Elevated X-Maze" test i et doseområde på 0,01 til 1,0 mg/kg s.c. Den angstdempende virkningen vises ved den tid som tilbringes i den åpne endeseksjon sammenlignet med kontroll C. Figur 15 viser den angstdempende virkning til fem forbindelser ifølge oppfinnelsen sammenlignet med en bærer alene og med forbindelse 20 i "the Rat Elevated X-Maze Test". Dosen var ekvivalent med 0,1 mg/kg p.o. av forbindelse 20. Figur 16 viser at forbindelse 20 nedsetter bøyemuskel-respons i et stimulert spinalisert decerebrert rotte-preparat på samme måte som morfin. Virkningen (nederste diagram) av å
gi forbindelse 20 med morfin forsterker kraftig effekten som varer i 3 timer.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk godtagbare bærere være enten faste eller flytende. Fastform-preparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, piller og suppositorier.
En fast bærer kan være en eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, solu-biliseringsmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, bindemidler eller tablett disintegrasjonsmidler, den kan også være et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt fast stoff som er i blanding med den findelte aktive bestanddel. I tabletter er den aktive bestanddel blandet med en bærer som har de nødven-dige bindingsegenskaper i egnede forhold og presset in den ønskede form og størrelse.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider og kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres deri f.eks. ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles derefter i former av passende størrelse og får avkjøles og stivne.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis 5 til ca. 70% av den aktive bestanddel. Egnede bærere er magnesium-karbonat, magnesiumstearat, talk, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.
Et foretrukket farmasøytisk godtagbart salt er N-metyl-glukamin-saltet.
Betegnelsen "preparat" skal omfatte preparater med den aktive bestanddel med innkapslende materiale som bærer som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel (med eller uten bærer) er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med den. Tilsvarende omfattes pulverkapsler.
Tabletter, pulvere, pulverkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Sterile vann- eller vann-propylenglykol-oppløsninger av de aktive forbindelser kan nevnes som eksempler på flytende preparater egnet for parenteral administrering. Flytende preparater kan også formuleres i oppløsning i vandig polyetylenglykol-oppløsning.
Vandige oppløsninger for oral administrering kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette egnede farvemidler, smaksmidler, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensjoner for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere findelt aktiv bestanddel i vann sammen med et viskøst materiale så som naturlige syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre suspenderingsmidler kjent innen farmasøytisk teknikk.
De farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i enhetsdose-form. I slike former deles preparatet opp i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive bestanddel. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, idet pakken inneholder adskilte mengder av preparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulver i glass eller ampuller. Enhets-dosef ormen kan også være en kapsel, pulverkapsel eller tablett selv, eller den kan være et passende antall av disse pakkede former.
Eksemplene A-I illustrerer metoder for fremstilling av forløpere eller mellomprodukter for sluttproduktene som illustreres i eksemplene 1-45 (svarende til forbindelsene 1-45 beskrevet i figurene og eksperimentelt) , men ikke med nummer svarende til nummerne gitt i skjemaene.
Mellomprodukt-eksempel A
N- f ( 1- adamantyloksy) karbonyl] - en- metyl- DL- trvptof an
Til en oppløsning av a-metyl-DL-tryptofan (2,18 g, 10 mmol) i IM NaOH oppløsning (10 ml) ved 0°C ble satt NaHC03(0,92 g, 11 mmol) fulgt av en oppløsning av 1-adamantylfluor-formiat (2,18 g, 11 mmol) i 1,4 dioksan (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og derefter 24 timer ved romtemperatur .
Dioksanet ble fjernet i vakuum og den vandige fasen ble ekstrahert med tre porsjoner eter (3 0 ml). Den vandige fase ble avkjølt i is og dekket med etylacetat (30 ml) før sur-gjøring til pH 2-3 med natriumhydrogensulfat-oppløsning. Efter ytterligere to organiske eller etylacetat-ekstraksjoner, ble de organiske lag samlet, vasket med vann (3 0 ml) og tørret over MgS04. Etylacetat ble fjernet i vakuum for å gi 1-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-DL-tryptofan (1,154 g, 29%) som et hvittTfast stoff, omkrystallisert fra etylacetat, sm.p. 206-218°C (EtOAc);
IR (film) 1681 cm"<1>;
NMR (CT>3OD) 5 1,43 (3H, s) , 1,68 (6H, br. s) , 2,13 (9H, br. s), 3,35 (2H, Abq J 14Hz), 6,95-7,56 (5H, m).
Mellomprodukt-eksempel B
2 - adamantvlklorformiat
Til en omrørt oppløsning av 2-adamantanol (0,912 g, 6 mmol) i tørr CH2Cl2(15 ml) ble satt bis(triklormetyl)karbonat (0,653 g) , pyridin i tørr CH2Cl2(10 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 30°C, tatt opp i etylacetat (30 ml) og omrørt i 10 minutter. Det utfelte pyridiniumhydroklorid ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum ved 3 0°C for å gi en olje som stivnet ved henstand (1,29 g, 100%) .
IF (film) 1778 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,55-1,65 (2H, m) , 1,70-1,80 (4H, m) , 1,85-1,95 (4H, m) , 2,00-2,10 (2H, m) , 2,15-2,20 (2H, m) , 5,02 (1H, 6, J 3,3Hz CH0C0C1).
Mellomprodukt-eksempel C
N- f( 2- adamantyloksy) karbonyl 1 - a- metyl- D- tryptofan- metvlester
Til en omrørt oppløsning av 2-adamantylklorformiat (0,965 g, 4,5 mmol) i tørr THF (10 ml) ble satt en oppløsning av a-metyl-D-tryptofan-metylester (0,928 g, 4 mmol) i tørr THF (20 ml) dråpevis fulgt av en oppløsning av trietylamin (0,8 08 g, 8 mmol) i tørr THF (20 ml). Efter 15 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert, oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og kolonnekromatografert under anvendelse av 2% MeOH:98% CH2C12som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (1,42 g, 89%) som en sirup.
IR (film) 1740-1695 b.r cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,50-1,60 (2H, m), 1,67 (3H, s), 1,70-2,10 (12H, m) , 3,38 (1H, d, J=14,5Hz), 3,50-3,60 (1H, br. s), 3,68 (3H, s), 4,86 (1H, br.s), 5,28 (1H, br.s), 6,93 (1H, d, J 2,4Hz), 7,04-7,10 (2H, m), 7,33 (1H, d, J 8,2Hz), 7,54 (1H, d, J 7,8Hz), 8,18 (1H, br.s).
Mellomprodukt-eksempel D
N- F( 2- adamantvloksv) karbonyl!- a- metvl- D- tryptofan
Til en omrørt oppløsning av N-[(2-adamantyloksy)-karbonyl]-a-metyl-D-tryptofan-metylester (1,36 g, 3,3 mmol) i vandig 1,4-dioksan (1:2) (20 ml) ble satt et overskudd av LiOH (0,210 g, 5 mmol) og omrørt ved romtemperatur natten over. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet kromatografert under anvendelse av 5% MeOH:95% CH2C12#derefter 10% MeOH:90% CH2Cl2 som elueringsmidler for å gi syren (0,953 mg, 90%) som et hvitt fast stoff, krystallisert fra n-heksan, sm.p. 210-215°C (EtOAc/n-heksan);
IR (film) 1689 cm"<1>;
NMR (CDC13-D20) 6 1,3-2,2 (14H, m), 1,70 (3H, s), 3,26 (1H, d, J 13,5Hz), 3,63 (1H, d, 13,5Hz), 4,77 (1H, br.s), 6,85-7,60 (5H, m) .
Mellomprodukt-eksempel E
(+)- 9H- fluoren- 9- ylmetyl- Tl-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2-okso- 2 - f( 2- fenyletyl) amino] etyl] karbamat
Til en oppløsning av N-[(9H-fluoren-9-ylmetyloksy)-karbonyl]-a-metyl-DL-tryptofan (8,80 g, 20 mmol) i tørr etylacetat (35o ml) ble satt pentafluorfenol (3,68 g, 20 mmol) og omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (20 mmol) i etylacetat (25 ml) ble dråpevis tilsatt. Denne oppløsning ble omrørt i 1 time ved 0°C, derefter ved romtemperatur i 4 timer før den fikk stå ved 4°C natten over. Blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med kald etylacetat (30 ml), og en oppløsning av 2-fenetylamin (2,66 g, 22 mmol) i etylacetat (30 ml) ble satt dråpevis til de samlede filtrater. Blandingen fikk stå under omrøring 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med kald etylacetat (2 x 30 ml) for å gi tittelforbindelsen (3,73 g, 75%). Filtratene ble samlet og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og igjen tatt opp i etylacetat (5 ml) for å gi et andre utbytte på 1,67 g (15%), totalt 90% utbytte som et hvitt fast stoff, sm.p. 179-181°C (EtOAc);
IR (film) 1708, 1652 cm"<1>;
NMR (DMSO dg) 5 1,30 (3H, s), 2,64 (2H, t, J 7,2Hz), 3,2-3,3 (4H, m), 4,19 (1H, t, J 6,7Hz)#4,25-4,40 (2H, m), 6,9-7,9 (20H, m) , 10,8 (1H, s) .
Mellomprodukt-eksempel F
( + ) - q- amino- of- metyl- N- ( 2- fenyletyl) - lH- indol- 3- propanamid (±)-9H-fluoren-9-ylmetyl-[1-(1H-indol-3-ylmetyl)-1-metyl-2-okso-2-[(2-fenyletyl)amino]etyl]karbamat (10 g, 18,4 mmol) ble oppløst i en 20% piperidin i DMF oppløsning (50 ml) og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og kromatografert over silikagel under anvendelse av CH2C12og derefter 5% MeOH:95% CH2C12som elueringsmidler. Tittelforbindelsen ble krystallisert fra etylacetat (4,73 g, 80%), sm.p. 106-110°C (EtOAc);
IR (film) 1646 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,39 (3H, s), 2,56-2,74 (2H, m), 2,82 (1H, d, J 14Hz), 3,28-3,40 (1H, m), 3,48 (1H, d, J 14Hz), 3,44-3,53 (1H, m) , 7,1-7,7 (11H, m) , 8,3 (1H, s) ;
Analyse (C2QH23<N>3<0>) C, H, N
Mellomprodukt-eksempel G
9H- fluoren- 9- ylmetyl-\ 2 -[[ 1-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl]-amino]- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 1- metyl- 2- okso- etyl] karbamat, blanding av rs-( R—, R—) 1 - oa [ R-( R—, S~) 1- isomerer
En oppløsning av N- [ (9H-fluoren-9-ylmetoksy) karbonyl] -or-me tyl-DL-tryptof an (10 g, 22,7 mmol) og pentafluorfenol (4,18 g, 22,7 mmol) i tørr etylacetat (200 ml) ble behandlet dråpevis ved 0°C med en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (4,9 g, 24 mmol) i etylacetat (20 ml). Denne fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere en time. Blandingen ble derefter behandlet dråpevis med en oppløsning av L-fenylalaninol (3,775 g, 25 mmol) i etylacetat (15 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 15 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble vasket sekvensielt med 2M sitron-syreoppløsning, IM NaOH-oppløsning, mettet NaHC03-oppløsning og derefter vann før tørring over MgS04og konsentrering til en olje i vakuum. Denne oljen ble underkastet silikagelkromatografi under anvendelse av 4% MeOH:96% CH2Cl2 som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (11,7 g, 90%) som et hvitt, fast stoff og en blanding av to diastereoisomerer. Disse to diastereoisomere former ble separert ved ytterligere kromatografisk rensning under anvendelse av 1% i-PrOH, 99% CHC13 som elueringsmiddel for å gi like mengder av de rene diastereoisomerer som hvite, amorfe, faste stoff.
Isomer I
fR- ( R-.S-) 1 - 9H- fluoren- 9- vlmetvl- f2- f Tl-( hvdroksvmetvl)- 2-fenyletyl] amino- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metvl- 2- oksoetyl]-karbamat
Sm.p.: 89-93°C (CHCl3);
IR (KBr ) 1696, 1651 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,35 (3H, s) , 2,74 (2H, m) , 3,30 (2H, Abq, J 14,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J 11 og 6 Hz), 3,70 (1H, m), 4,14 (2H, m), 4,46 (2H, dq, J 10,5 og 6Hz), 5,09 (1H, s), 6,10 (1H, d, J 8 Hz), 6,65 (1H, d, J 2Hz), 7,07-7,80 (17H, m), 7,98 (1H, s); Analyse ^ C3&^ 3SN30^ , C, H, N
Isomer II
rs-( R-. R*) 1 - 9H- fluoren- 9- vlmetvl-\ 2 -\ Tl-( hvdroksvmetvl)- 2-fenyletyl] amino- 1-( lH- indol- 3- ylmetyl)- l- metvl- 2- oksoetyn-karbamat
Sm.p.: 89-93°C (CHCl3);
IR (KBr ) 1703 og 1646 cm<-1>;
NMR (CDC13) 5 1,50 (3H, s), 2,70 (2H, dq, J 14 og 8Hz), 3,20 (2H, Abq J 14,5Hz), 3,41 (1H, dd, J 11,5 og 5Hz), 3,60 (1H, dd, J 11,5 og 3,5Hz), 4,12 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,37 (1H, s) , 6,06 (1H, d, J 8Hz) , 6,75 (1H, d, J 2Hz) , 7,08-7,77 (17H, m) , 8,07- (1H, s) ;
Analyse (C3<gH>35<N>304•0,25H20) C, H, N.
Mellomprodukt-eksempel H
( R) - tricyklo\ 3 . 3 . 13-1-7-] dec- 2- vi- \ 2 - \ r2- hvdroksv- 2- fenvletvll - amino]- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetyl] karbamat
En oppløsning av 2-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-D-tryptofan (0,060 g, 0,15 mmol) i etylacetat (7 ml) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (0,034 g, 0,165 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,022, 0,163 mmol). Efter omrøring i to timer ved romtemperatur ble 2-amino-l-fenyletanol (0,021 g,0,153 mmol) i etylacetat (2 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere to timer. Suspensjonen ble derefter filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi en farveløs gummi (0,175 g). Råproduktet ble kromatografert over aluminiumoksyd under anvendelse av 80% EtOAc:20% n-heksan som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen som et litt urent, hvitt, fast stoff (0,058 g, 74%); IR (film) 3338, 2927, 2855, 1690 og 1622 cm"<1>;
NMR (i.a.) (CDC13) 6 1,50-2,05 (17H, m) , 3,15-3,55 (4H, m) , 3,75 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,10 og 5,20 (hver 0,5H, s), 6,55 (1H, m), 7,00-7,40 (9H, m), 7,60 (1H, d, J 9Hz), 8,15 (1H, 2s) .
Mellomprodukt-eksempel I
( 4- nitrofenyl) metyl[ IR-( la, 2a, 35) 1- 2- \ ( klorkarbonvl) oksy]-1, 7, 7- trimetylbicyklo [ 2. 2. 1] heptan- 3- acetat
Fremgangsmåten ifølge mellomprodukt-eksempel B, bortsett fra at det ble anvendt [IR-(2-endo,3-exo]-3-hydroksy-4,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptan-2-eddiksyre, para-nitro-benzylester;
IR (film) 1773 og 1741 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,06-1,15 (1H, m), 1,25-1,40 (1H, m),1,50-1,80 (3H, m), 2,45 (1H, dd, J 7 og 15Hz), 2,55-2,85 (2H, m), 4,41 (1H, d, J 4Hz), 5,20 (2H, s), 7,50 (2H, d, 8Hz) , 8,22 (2H, d, J 8Hz) .
Eksempel 1
( + ) - tricyklo r 3 . 3 . 1 ^-] dec- l- vl- Tl- ( 1H- indol- 3- vlmetvl) - 1-metvl- 2- okso- 2-[( 2- fenyletyl) amino] etvl] karbamat
Til en oppløsning av N-[(tricyklo[3.3.1.13 , 7]dec-1-yloksy)karbonyl]-a-metyl-DL-tryptofan (1,0 g, 2,5 mmol) i 1,4 dioksan (40 ml) ble satt en oppløsning av pentafluorfenol (0,465 g, 2,5 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, avkjølt til 0°C, og en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (0,547 g, 2,65 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml) ble dråpevis tilsatt. Dette ble omrørt ved romtemperatur i to timer før fenetylamin (0,333 g, 2,75 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen fikk stå under omrøring i 24 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert før oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble tatt opp i etylacetat (30 ml) og vasket med IM sitronsyre-oppløsning (2 x 10 ml) , mettet NaHC03-oppløsning (3 x10 ml), IM NaOH-oppløsning (2 x 10 ml), saltoppløsning (2 x 10 ml), og vann (2 x 20 ml) . Den organiske fasen ble tørret over MgS04og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum for å gi et hvitt, fast stoff (0,617 g, 49%), sm.p. 84-86°C (EtOAc);
IR (film) 1700, 1660 cm"<1>;
NMR (CDC13), 5 1,50 (3H, s),1,63 (6H, br.s), 2,00-2,05 (6H, m), 2,14 (3H, br.s), 2,66 (1H, t, J 7,2Hz), 2,67 (1H, t, J 6,9Hz), 3,19 (1H, d, J 14,5Hz), 3,4-3,50 (3H, m), 4,93 (1H, br.s), 6,30 (1H, br.s), 6,98-7,60 (10H, m), 8,24 (1H, br.s).
Eksempel 2
(+)- trans- 2- klorcykloheksyl- Tl-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2-okso- 2- f( 2- fenyletyl) aminoletyllkarbamat
Til en omrørt oppløsning av trans-(±)-2-klorcykloheksyl-klorformiat (0,16 g, 0,75 mmol) i vannfri THF (5 ml) ved romtemperatur ble satt dråpevis en oppløsning av a-metyl-DL-tryptofenylfenetylamid (0,23 g, 0,7 mmol) i THF (5 ml), fulgt av en oppløsning av trietylamin (0,07 g, 0,7 mmol) i THF (5 ml) . Omsetningen var fullstendig efter 30 minutter ifølge tynnskiktkromatografisk analyse. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble tatt opp i etylacetat (30 ml) og vasket suksessivt med IM vandig sitronsyre (2 x 20 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 20 ml), IM NaOH-oppløsning (20 ml) og vann (4 x 20 ml). Den organiske fasen ble tørret over MgS04 og filtrert. Fjernelse av oppløsningsmidlet ved vakuum-destillasjon ga tittelforbindelsen (0,273 g, 81%), et hvitt, fast stoff krystallisert fra eter-heksan, sm.p. 69-78°C (eter-heksan) ;
IR (film) 1709 og 1656 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,2-1,4 (3H, m) , 1,54 (3H, s) , 1,6-1,8 (3H, m) , 2,03-2,23 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 3,2-3,5 (4H, m), 3,72-3,79 (1H, m) , 4,67-4,73 (1H, m) , 5,23 (1H, br. s) , 6,1-6,2 (1H, m), 7,0-7,6 (10H, m), 8,08 (1H, br.s);
Analyse (C27H32N303C1) , C, H, Cl, N.
Eksempel 3
( + )- trans- 2- klorcykloheksyl- \ 2 -[ Tl-( hydroksymetyl)- 2- fenvl-etyll amino]- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetvnkarbamat (D-tryptofan-residuum; L-fenylalanin-residuum).
Til en omrørt oppløsning av (±)-trans-2-klorcykloheksyl-klorformiat (1,94 g, 9,1 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved romtemperatur ble satt dråpevis en oppløsning av a-metyl-D-tryptofan-L-fenylalaninol (2,9 g, 8,3 mmol) i THF (20 ml), fulgt av en oppløsning av trietylamin (9,92 g, 9,1 mmol) i THF
(10 ml) . Omsetningen var fullstendig efter 30 minutter, undersøkt ved tynnskiktkromatografi. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silika under anvendelse av CH2C12og derefter 4% MeOH:93% CH2C12som elueringsmidler. Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (3,1 g, 73%) som hvite nåler, sm.p. 117-127°C (EtOAc);
IR (film) 1699 og 1600 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,20-1,45 (3H, m), 1,32 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,70-1,80 (3H, m), 2,09-2,25 (2H, m), 2,67-2,83 (2H, m), 3,28-3,52 (3H-, m) , 3,68-3,83 (2H, m) , 4,10-4,30 (1H, m) , 4,68-4,80 (1H, m), 5,97 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,09 1H, d, J 7,9Hz), 6,19 (1H, d, J 7,6Hz), 6,91-7,60 (10H, m), 8,08 (1H, m) ; Analyse (C^H^N^Cl • 0 , 25H20) , C, H, N, Cl.
Eksempel 4
2- [[ 2- f r f2- klorcykloheksyl) oksyl - karbonyl1amino]- 3-( lH- indol-3- yl) - 2- metyl- l- okso- propyll amino]- 3- fenylpropyl- butandioat
En oppløsning av 2-klorcykloheksyl-[2-[ [1-(hydroksymetyl) -2-fenyletyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat (1,3 g, 2,54 mmol), ravsyreanhydrid (0,254 g, 2,54 mmol) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,62 g, 5,08 mmol) i tørr etylacetat (50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter vasket med IM sitronsyre-oppløsning, derefter vann, og tørret over MgS04. Konsentrering i vakuum ga en olje som ble underkastet silikagelkromatografi under anvendelse av 10% MeOH:90% CH2C12som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (0,86 g, 55%) som et amorft, fast stoff, sm.p. 75°C (EtOAc-heksan);
IR (film) 3370, 1723 og 1659 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,30 (3H, m), 1,45 (1,5H, s), 1,58 (1,5H, s), 1,66 (3H, m), 2,16 (2H, m), 2,60 (5H, m), 2,79 (1H, dd, J 11 og 6Hz) , 3,28 (2H, Abq' J 14,5Hz), 3,85 (3H, m) , 4,45 (1H, m), 4,70 (1H, m), 5,45 (1H, br.s), 6,5 (1H, m), 6,90-7,70 (10H, m), 8,37 (0,5H, s) og 8,49 (0,5H, s).
Analyse (<C>32H3gN307Cl), C, H, N, Cl.
Eksempel 5
[ R- ( R—, S—) 1 - N- fl- ( hydroksymetyl) - 2- fenyletyl] - of- metyl- a-r ( tricvklo f3 . 3 . 1. I3-1-7-] dec- 1- vlacetvl) - amino] - lH- indol- 3-propanamid
En oppløsning av a-metyl-D-tryptofyl-L-fenylalaninol
(1g, 2,85 mmol) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,35 g, 2,87 mmol) i tørr THF (50 ml) ved 0°C ble behandlet dråpevis under omrøring, med en oppløsning av 1-adamantylacetylklorid (0,605 g,2,85 mmol). Et bunnfall ble umiddelbart dannet. Reaksjonsblandingen fikk stå inntil alt utgangsmaterialet var brukt som vist ved TLC- og IR-spektroskopi. Den endelige TLC viste tre flekker (10% MeOH:90% CH2Cl2). Reaksjonsblandingen ble vasket med IM sitronsyre-oppløsning og ekstrahert inn i etylacetat. Den organiske fasen ble derefter vasket med vann og tørret over MgS04. Konsentrering i vakuum ga en sirup (1,7 g) som ble kromatografert over silika under anvendelse av 2% MeOH:98% CH2Cl2som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (1,35 g, 90%) som et hvitt fast stoff krystallisert fra etylacetat-heksan, sm.p. 91-94°C (EtOAc-heksan);
IR (KBr) 3304 og 1652 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,48 (9H, m), 1,59 (6H, m), 1,76 (2H, q, J 13Hz), 1,9 (3H, m), 2,74 (2H, d, J 7Hz), 3,21 (1H, halv Abq J 14,5Hz), 3,30 (1H, 6, J 6Hz), 3,40 (1H, halv Abq J 14,5Hz), 3,45 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,16 (1H, m), 5,91 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 8 Hz), 6,92 (1H, d, J 3Hz), 7,07-7,27 (7 H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,56 (1H, d, J 8Hz) og 8,54 (1H, s);
Analyse (<C>33<H>41<N>3<0>3•0,25H20), C, H, N.
Eksempel 6
( + ) - tricvklo\ 3 . 3. l. l3-1-7-! dec- 2- vi- Tl- ( 1H- indol- 3- vlmetvl) - 1-metyl- 2- okso- 2- f( 2- fenyletyl) amino]- etyl] karbamat
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 2, men under anvendelse av 2-adamantyl-klorformiat. Produktet ble oppnådd som et fast stoff fra CCl4~heksan (0,385 g, 77%), sm.p. (ikke-krystallinsk) 79-85°C;
IR (film) 1701 og 1656 cm-1,
NMR (CDC13) 6 1,5-1,6 (2H, m), 1,54 (3H, s), 1,7-2,0 (12H, m), 2,6 (2H, t, J 7Hz), 3,26 (1H, d, J 14,5Hz), 3,40-3,50 (3H, m), 4,79 (1H, br.s), 5,15 (1H, br.s), 6,20 (1H, t), 6,95-7,11 (10H, m), 8,08 (1H, s);
Analyse (<C>31<H>37<N>3<0>3),C, H, N.
Eksempel 7 ( + )- endo- 1. 7. 7- trimetvlbicvklo\ 2 . 2 . li hept- 2- vl- 11 -( lH- indol- 3-vlmetyl)- l- metyl- 2- okso- 2- f( 2- fenyletyl) aminol etyll - karbamat
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 2, men under anvendelse av 1-(S)-2-endobornyl-klorformiat. Det urensede residuum ble kromatografert over silika under anvendelse av CHC13 som elueringsmiddel for å oppnå produktet (0,443 g, 88%) som et farveløst skum, sm.p. (ikke-krystallinsk) 65-69°C;
IR (film) 3327, 1702 og 1658 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 0,81 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,89 (3H, s), 0,96-1,02 (1H, m) , 1,11-1,30 (3H, m) , 1,54 (1,5H, s) , 1,54 (1,5H, s), 1,65-1,82 (2H, m), 2,32 (1H, m), 2,65 (2H, t, J 7Hz), 3,25 (1H, halv ABq, J 14,5Hz), 3,39-3,49 (3H, m), 4,84 (1H, m), 5,21 (1H, br.s), 6,14 (1H, br.s), 6,95 (1H, d, J 2Hz), 7,03-7,26 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,58 (1H, d, J 8Hz) og 8,18 (1H, s).
Eksempel 8
( + )- exo- 1, 7, 7- trimetylbicyklo f2. 2. 1] hept- 2- yl- Tl-( 1H- indol- 3-ylmetyl)- l- metvl- 2- okso- 2-[( 2- fenyletyl) amino] etyll- karbamat
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 2, men under anvendelse av (±)-exo-bornyl-klorformiat. Det urensede residuum ble kromatografert over silika under anvendelse av CHC13 som elueringsmiddel for å gi tittelproduktet som et blekgult skum (0,294 g, 59%), sm.p. (ikke-krystallinsk) 61-65°C;
IR (film) 1705 og 1658 cm"<1>;
NMR (CDC13)5 0,75-1,30 (13H, m), 1,45-1,82 (6H, m), 2,63 (2H, m), 3,23 (1H, halv ABq, J 14,5Hz), 3,35-3,52 (3H, m), 4,56 (1H, m), 5,18 (0,5H, s), 5,25 (0,5H, s), 6,16 (1H, m), 6,95
(1H, d, J 2Hz), 6,99-7,25 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz) og 8,19 (1H, s).
Eksempel 9
( + )- exo- bicvklor2. 2. 11hept- 2- vl- \ 1 -( lH- indol- 3- vlmetvl) - 1-metyl- 2- okso- 2-[( 2- fenyletyl) aminoletyll karbamat
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 2, men under anvendelse av (±)-exo-norbornyl-klorformiat. Det urensede residuum ble kromatografert over silika under anvendelse av CH2C12og derefter 2% MeOH:98% CH2C12som elueringsmidler for å gi tittelforbindelsen (0,346 g, 75%) som et farveløst skum, sm.p. (ikke-krystallinsk) 74-78°C;
IR (film) 3341, 1703 og 1656 cm"<1>;NMR (CDC13) <5 1,06-1,16 (3H, m), 1,33-1,51 (3H, m), 1,53 (1,5H, s), 1,54 (1,5H, s), 1,65-1,70 (2H, m), 2,24 (2H, br.s), 2,65 (2H, m), 3,21 (1H, halv ABq J 14,5Hz), 3,39-3,47 (3H, m), 4,51 (1H, d, J 6,5Hz), 5,09 (1H, s), 6,15 (1H, br.s), 6,95 (1H, d, J 2Hz), 7,03-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,24 (1H, s);
Analyse (C2gH33N303•0,25 H20), C, H, N.
Eksempel 10
( + )- endo- bicvklo\ 2 . 2. 11 hept- 2- vl- Tl-( 1H- indol- 3- vlmetvl) - 1-metyl- 2- okso- 2- f( 2- fenyletyl) aminoletvll karbamat
Fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse av (±)-endo-norbornyl-klorformiat. Det urensede residuum ble kromatografert over silika under anvendelse av 50% EtOAc:50% n-heksan som elueringsmiddel for å oppnå tittelforbindelsen (0,318 g, 69%) som et farveløst skum, sm.p.
(ikke-krystallinsk) 62-68°C;
IR (film) 3325, 1703 og 1654 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 0,94 (1H, m), 1,19-1,40 (4H, m), 1,48-1,72 (5H, m),1,95 (1H, m), 2,19 (1H, br.s), 2,43 (1H, br.s), 2,65 (2H, t, J 7Hz), 3,23 (1H, halv ABq J 14,5Hz), 3,39-3,48 (3H, m), 4,88 (1H, m), 5,17 (0,5H, s), 5,21 (0,5H, s), 6,16 (1H, m), 6,94 (1H, d, J 2Hz), 7,04-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,16 (1H, s);
Analyse (<C>2<gH>33<N>3<0>3•<0>,75H20), C, H, N.
Eksempel 11
2, 5- metano- lH- inden- 7- yl-\ 2 - \ \ 1 -( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl]-aminol - 1-( 1H- indol- 3- vlmetvl)- l- metvl- 2- oksoetvl] karbamat
Syntese-metode som beskrevet i eksempel 3, men under anvendelse av 4-protoadamantylklorformiat. Produktet ble kromatografert over silika under anvendelse av 4%
MeOH:96% CH„Cl0 , .. ,, , - .... ,
MeOH:96% 2 2 som elueringsmiddel for a gi tittelforbindelsen (80%) som et hvitt, amorft, fast stoff og som en blanding av to diastereoisomerer (ved protoadamantan; D-tryptofan-residuum), sm.p. 90-92°C (EtOAc-heksan),
IR (film) 3318, 1691 og 1662 cm"<1>; NMR (CDC13) 5 1,34 (1,5H, s), 1,36. (1,5H, s), 1,3-2,5 (14H, m), 2,74-2,78 (2H, m), 3,13 (1H, br.s), 3,43 (1H, m), 3,67 (1H, m) , 4,17 (1H, br.s), 4,95 (1H, dt, J 3 og 8Hz), 5,03 (0,5H, s), 5,06 (0,5H, s), 6,22 (1H, d, J 8Hz), 6,89 (1H, s), 7,05-7,26 (7Y, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,54 (1H, d, J 8Hz) og 8,51 (1H, br.s);
Analyse (C32H3 9N3°4)' C'H'N"
Eksempel 12
2- r3- lH- indol- 3- vl)- 2- metvl- 2- \ f f( oktahvdro- 2, 5- metano- lH-inden- 7- yl) oksy] karbonyl] aminol- 1- oksopropyll- 3- fenylpropyl-butandioat
Syntese-metode som beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at alkoholen fra eksempel 11 ble anvendt. Produktet ble kromatografert over silika under anvendelse av 2% MeOH, 98% CHC13som elueringsmiddel for å gi et hvitt, amorft, fast stoff (80%) og en blanding av to diastereoisomerer (ved protoadamantan), sm.p. 56-57°C (EtOAc-heksan);
IR (film) 1724 og 1659 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,25-2,50 (17H, m), 2,59 (6H, m), 3,25 (2H, 2 x ABq, J 14,5Hz), 3,91 (2H, m), 5,51 (1H, br), 6,62 (1H, m), 6,92-7,57 (10H, m), 8,65 (1H, br.s) og 9,04 (1H, br); Analyse (<C>3<gH>43<N>3<0>7•<1>,25H20), C, H, N.
Eksempel 13
( R) - tricvklo T3. 3. l. l3-^7-] dec- l- vl- ri- ( 1H- indol- 3- vlmetvl) - 1-metyl- 2- okso- 2- f( 2- fenvletyl) aminoletyllkarbamat
Syntese-metode som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 2-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-D-tryptofan. Produktet ble kromatografert over silika under anvendelse av 4% MeOH:96% CH2C12 som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (0,13 g, 26%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 82-88°C (CHC13-heksan); IR (film) 1699 og 1659 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,5-1,6 (17H, m), 2,67 (2H, 6, J 7Hz), 3,26 (1H, d, J 14,5Hz), 3,4-3,5 (3H, m), 4,80 (1H, br.s), 5,15 (1H, br.s), 6,17 (1H, br.s), 6,95-7,60 (10H, m) og 8,05 (1H, br.s); Analyse (C31H37N303•0,25H20), C, H, N.
Eksempel 14
( + )- trans- 2- klorcykloheksyl- \ 2 - f Tl-( hydroksymetyl) - 2- fenyl-etvll aminol - 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetvll - karbamat
Syntesemetode som beskrevet for eksempel 3, bortsett fra at ot-metyl-L-tryptofan-L-fenylalaninol ble anvendt. Produktet ble kromatografert over silika under anvendelse av 4% MeOH:96% CH2C12 som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (60%) som et farveløst skum; sm.p. (ikke-krystallinsk) 82-86 C;
IR (film) 3402, 1703 og 1657 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,32 (3H, m), 1,54 (1,5H, s), 1,57 (1,5H, s), 1,58-1,75 (4H, m), 2,04 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,66 (2H, m), 3,15 (1H, halv ABq, J 14,5Hz), 3,26 (1H, halv ABq, J 14,5Hz), 3,45 (1H, dd, J 6 og 11Hz), 3,60 (0,5H, m), 3,75 (1,5H, m), 4,05 (0,5H, m), 4,17 (0,5H, m), 4,70 (1H, m), 5,27 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,12 (1H, m), 6,88 (0,5H, d, J 2Hz), 6,92 (0,5H, d, J 2Hz), 7,08-7,28 (7H, m), 7,30 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz) og 8,13 (1H, br.s);
Analyse (<C_>Q<H_>.<N>-<O>.<Cl>), C, H, N, Cl.
Eksempel 15
TR- ( R-.S-) l - tricvklo r 3. 3. l. l3-^7-! dec- 2- vl- \ 2 - \ Tl- ( hydroksymetyl )- 2- fenyletyl1aminol- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 1- metyl- 2-oksoetyllkarbamat
Trinn 1
Efter fremgangsmåten fra eksempel G ble Fmoc-a-metyl-D-tryptofyl-L-fenylalaninol (7 g, 12,2 mmol) oppløst i en 20% oppløsning av piperidin i DMF (50 ml) og fikk stå under omrøring 12 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble derefter avdampet og residuet kromatografert på silika under anvendelse av CH2C12og derefter 4% MeOH:96% CH2C12som elueringsmidler for å gi produktet (4 g, 95%) som et farveløst skum.
IR (film) 3305 og 1646 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,28 (3H, s), 2,71 (2H, ABx, J 8 og 13,5Hz), 2,78 (1H, halv ABq, J 14Hz) , 2,91 (3H, br.s), 3,43 (1H, halv. ABq, J 14Hz), 3,45 (2H, ABx, J 6 og 11Hz), 4,03 (1H, m), 6,96 (1H, d, J 2Hz), 7,03-7,23 (7H, m), 7,29 (1H, d, J 8Hz), 7,67 (1H, d, J 7,5Hz) og 8,64 (1H, s) .
Trinn 2
En oppløsning av a-metyl-D-tryptofyl-L-fenylalaninol (0,5 g, 1,42 mmol) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,2 g, 1,64 mmol)
i vannfri THF (20 ml) ble behandlet dråpevis med en oppløsning av 2-adamantylklorformiat (1,4 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved romtemperatur. Omsetningen ble overvåket ved IR-spektroskopi. Da den var fullstendig ble reaksjonsblandingen fortynnet med
etylacetat og vasket med IM sitronsyre-oppløsning, og derefter vann. Den tørrede (MgS04) organiske fase ble inndampet til tørrhet og kromatografert over silika under anvendelse av 2% MeOH:98% CH2Cl2som elueringsmiddel. Dette ga den ønskede forbindelse (65% med 20% karbonat-forurensning. OBS: Noen av de mer syre-labile uretaner krevet kromatografi på nøytrale stasjonære faser. sm.p. 96-100°C (EtOAc-heksan);
IR (KBr) 3316, 1695 og 1658 cm"<1>;
NMR (CD30D) 6 1,28 (3H, s), 1,55 (2H, m), 1,68-2,06 (12H, m), 2,76 (2H, ABx, J 13,5 og 17Hz), 3,31 (2H, Abq, J 14,5Hz), 3,45 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,78 (1H, br.s) og 6,8-7,5 (10H, m);
Analyse (<C>32<H>39<N>304), C, H, N.
Eksempel 16
fR-( R*.S-) 1 - 2- r T3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2- f f( tricyklo T3. 3. 1. 1—3 '—7 dec- 2- yloksv) karbonyl] aminol- propyl! aminol- 3 - fenylpropyl- butandioat
Efter fremgangsmåten beskrevet for omdannelse i eksempel 4, ble denne forbindelsen fremstilt fra produktet i eksempel 15. Produktet ble isolert som en enkel diastereoisomer, kromatografert over en revers-fase silika stasjonær fase under anvendelse av 50% MeOH:50% H2<D, og derefter 75% MeOH:25% H20 elueringsmidler for å gi et hvitt, amorft, fast stoff (98% utbytte), sm.p. 66-69°C (MeOH-H20): IR (film) 1718 og 1660 cmHH-1; NMR (CDCl3) 6 1,54 (5H, m), 1,70-2,00 (12H, m), 2,62 (4H, s), 2,76 (2H, ABx, J 13 og 13,5Hz), 3,33 (2H, ABq, J 14,5Hz), 3,90 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,88 (1H, br.s), 6,8 (1H, s), 7,1-7,3 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 8Hz), 7,59 (1H, d, J 8Hz) og 8,25 (1H, s);
Analyse (C^H^N^), C, H, N.
Eksempel 17
2- f\ 3 -( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2- r r( tricvklo-T3. 3. 1. 1—3 *—7 1 dec- 2- vloksy) karbonyl] aminol propyl] aminol - 1-fenyletyl- butandioat
En oppløsning av alkoholen fra eksempel H (0,058 g, 0,113 mmol) i etylacetat (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet med ravsyreanhydrid (0,013 g, 0,13 mmol) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,027 g, 0,22 mmol) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter vasket med IM sitronsyre-oppløsning og den organiske fase ble tørret over MgS04. Avdampning av opp-løsningsmidlet i vakuum ga en farveløs gummi (0,13 g) som ble underkastet kromatografi over silika under anvendelse av10% MeOH:90% CH2C12og derefter 20% MeOH:80% CH2Cl2som elueringsmidler for å gi tittelforbindelsen som et ikke-krystallinsk, hvitt fast stoff (0,021 g, 30%) og en blanding av to diastereoisomerer, sm.p. 94-100°C (MeOH-CH2Cl2);
IR (film) 3352, 2911, 2855, 1722 og 1665 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,45-2,10 (17H, m), 2,60 (4H, br.s), 3,15-3,50 (4H, m), 3,85 (1H, br.m), 4,90 (1H, 2 br.s), 5,60 (0,5H, s), 5,00 (0,5H, s), 6,95-7,60 (10H, m) ;
Analyse (<C>35<H>41<N>3<0>7•<1>,25H20), C, H, N.
Eksempel 18
a - f f f( 7. 7- dimetyl- 2- oksobicyklo r2. 2. 11 - nept- 1- yl)-metyl 1 sulfonyl] amino] - N- [ 1- ( hydroksymetyl) - 2- fenvl- etyll - ot - metyl- lH- indol- 3- propanamid-( Trp senter R, fenylalanyl senter
S
En oppløsning av den frie base fra eksempel 15, trinn 1 (0,322 g, 0,92 mmol) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,25 g, 2 mmol) i vannfri THF (20 ml) ble behandlet dråpevis med en oppløsning av 10-(+)-kamfersulfonylklorid (0,23 g, 0,92 mmol) i THF (15 ml). Reaksjonsblandingen fikk stå under omrøring ved romtemperatur i 4 timer før reaksjonen ble stanset med vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaHC03-oppløsning, derefter vann, derefter IM sitronsyre-oppløsning og derefter vann. Den tørrede (MgS04) organiske fasen ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert over silika under anvendelse av 2% MeOH:98% CH2C12 og derefter 4% MeOH:96% CH2C12som elueringsmidler for å gi tittelforbindelsen som et skum. Et amorft, fast stoff ble erholdt fra EtOAc-heksan (0,4 g, 70%); sm.p. 81-85°C (EtOAc-heksan);
IR (KBr) 3259, 1742, 1672, 1359 og 1170 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 0,75 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,28 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,64-1,99 (7H, m), 2,24 (1H, br.s), 2,29 (1H, br.s), 2,57 (1H, m), 2,76 og 3,33 (2H, ABq, J 14,5Hz), 3,40 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, m), 5,80 (3H, br.), 6,78 (2H, d, J 7Hz), 7,07-7,25 (5H, m), 7,40 (1H, d, J 8Hz), 7,51 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, s) og 9,60 (lH,s).
Eksempel 19
fR-( R—,S-) 1 - 4- f \ 2 - f f3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- 1- okso- 2-f r( tricvklo[ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1dec- 2- yloksy) karbonyl! amino] propyll - amino]- 3- fenylpropyl] aminol - 4- oksosmørsyre
Trinn 1
En avkjølt (is-vann bad) oppløsning av tert-butyloksykarbonyl -L-f enylalaninol (2,043 g, 8,14 mmol) i vannfritt pyridin (9 ml) ble behandlet med p-toluensulfonylklorid (1,6 g, 8,14 mmol) under omrøring. Denne blandingen fikk stå natten over ved 4°C før den ble hellet i is-vann (600 ml).
Det dannede faste stoff ble frafiltrert, vasket med iskaldt vann og derefter n-heksan, og tørret i vakuum for å gi det ønskede tosylat (3 g, 95%) rent nok til å anvendes i trinn 2-uten ytterligere rensning, sm.p. 96-98°C (EtOAc-heksan);
IR (KBr) 3320, 3029, 2978 og 1713 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,8 (2H, m), 3,9 (3H, m), 4,71 (1H, br.), 7,05-7,79 (9H, m).
Trinn 2
En oppløsning av tosylatet fra trinn 1 (3 g, 7,4 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (2 0 ml) ble behandlet med natriumazid (0,52 g, 8 mmol), og den resulterende blanding ble oppvarmet til 120°C i 1,5 timer. Denne fikk avkjøles og ble derefter konsentrert i vakuum. Sirupen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann (x3). Den organiske fase ble tørret over MgSO^og inndampet for å gi azidet (1,31 g) som et litt urent, voksaktig, fast stoff, og anvendt som sådant i trinn 3, sm.p. 44-45°C;
IR (film) (i.a.) 3341, 2978, 2101 og 1698 cm"<1>.
Trinn 3
En oppløsning av det urene uretanet (1,17 g) fremstilt i trinn 2, ble oppløst i diklormetan (25 ml) og omrørt med p-toluensulfonsyre (1 g, 5,3 mmol) ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble oppløst påny i etylacetat. Denne oppløsningen ble vasket med vann, mettet NaHC03-oppløsning og derefter vann, og den organiske fase tørret over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en rå sirup (0,6 g) som ble fraksjo- nert over silika under anvendelse av 5% MeOH:95% CH2C12som elueringsmiddel for å gi det rene frie amin (0,4 g, 54%) som en sirup.
IR (film) 2100 cm"<1>
NMR (CDC13) 5 1,28 (2H, s), 2,54 (1H, halv ABx, J 18 og 12Hz), 2,76 (1H, halv ABx, J 18 og 12Hz), 3,10-3,34 (3H, m) 7,14-7,31 (5H, m).
Trinn 4
En oppløsning av 2-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-D-tryptofan (0,9 g, 2,27 mmol) og pentafluorfenol (0,418 g, 2,27 mmol) i vannfri etylacetat (35 ml) ved 0°C ble behandlet med en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (0,468 g, 2,27 mmol) i etylacetat (6 ml). Denne blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 timer før aminet (0,4 g, 2,27 mmol) fremstilt i trinn 3, ble tilsatt. Denne blandingen fikk stå i 48 timer, ble filtrert, og filtratet ble vasket med mettet NaHC03oppløsning, derefter vann, derefter IM sitronsyre-oppløsning og vann igjen. Den organiske fasen ble tørret over MgS04og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å gi en sirup som ble kromatografert over revers fase silika under anvendelse av 20% H2O:80% MeOH som elueringsmiddel. Dette ga [R-(R<*>,S<*>)]-tricyklo[3.3.1.I<3>'<7>]-dec-2-yl-[2-[[1-(azidometyl)-2-fenyletyl]amino]-1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl] karbamat (0,6 g, 48%), som ble krystallisert fra EtOAc-n-heksan, sm.p. 77-78°C (EtOAc-n-heksan);
IR (film) 3339, 2909, 2102, 1699 og 1668 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,45-2,1 (17H, m) , 2,73 (2H, m), 3,10 (2H, m) , 3,40 (2H, ABq, J 14Hz), 4,25 (1H, m), 4,84 (1H, s), 5,17 (1H,S), 6,45 (1H, d, J 8Hz), 6,95 (1H, d, J 2Hz), 7,00-7,60 (9H, m) og 8,61 (1H, s),
Analyse (C^H^NgC^).
Trinn 5
En oppløsning av [R-(R<*>,S<*>)]-tricyklo[3.3.1.I<3>'<7>]dec-2-yl- [2- [ [1-(azidometyl)-2-fenyletyl]amino]-1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat (0,2 g, 0,36 mmol) i 5% eddiksyre:95% etanol (100ml) ble behandlet med 10% palladium-på-karbon (0,02 g, 10% vekt/vekt) og plassert under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 51 psi ved 3 0°C med agitering. Efter at ikke mer hydrogen ble tatt opp, ble blandingen filtrert over celite og konsentrert i vakuum til et skum (0,25 g) som ble anvendt umiddelbart i trinn 6.
IR (film) 1676 br cm<-1>.
Trinn 6
Det urensede aminacetat (0,25 g) fremstilt i trinn 5 ble oppløst i vannfritt etylacetat (3 0 ml) og behandlet med ravsyreanhydrid (0,15 g, 1,5 mmol) og DMAP (0,15 g, 1,23 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningen ble derefter vasket med IM sitronsyre-oppløsning og derefter vann. Den organiske fase ble tørret over MgS04og inndampet i vakuum. Det resulterende residuum ble kromatografert over revers fase silika under anvendelse av 2 0% H2O:80% MeOH som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (0,1 g, 44% fra trinn 5) som et hvitt, fast stoff krystallisert fra etylacetat-heksan, sm.p. 110-114°C (EtOAc-heksan); IR (film) 3306, 2906, 2854, 1695 og 1651 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,34-1,97 (17H, m), 2,38 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,62 (2H, m) , 2,98 (1H, m) , 3,27 (2H, m) , 3,45 (1H, m) , 4,20 (1H, m), 4,77 (1H, s), 5,43 (1H, br.s), 6,05 (1H, br.s), 6,43 (1H, br.s), 6,85-7,55 (10H, m) og 8,91 (1H, s);
Analyse (C^H^NjOg) , C, H, N.
Eksempel 19A
TR-( R-.S-) 1 - 4- f\ 2 -( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2-\ Itricvklo-[ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- yloksylkarbonyl] aminol propyl] aminol - 3-fenylpropyllaminol- 4- okso- 2- butensyre.
Trinn 1
En suspensjon av monometylfumarat (200 mg, 1,54 mmol) i EtOAc (20 ml) ble behandlet med pentafluorfenol (340 mg, 1,85 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid (349 mg, 1,69 mmol) og fikk omrøres i 3 timer. Efter denne tid ble suspensjonen filtrert og filtratet ble behandlet med aminet fra eksempel 19, trinn 5 (816 mg, 1,54 mmol) og fikk stå under omrøring i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert over revers fase silikagel under anvendelse av 75% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi produktet som et amorft, hvitt, fast stoff (867 mg, 88%),-SM.P. 161-166°C (MeOH/H20); [a]2°D +13,3° (c = 1,04 MeOH);
IR (film) 1728, 1700 og 1666 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,34 (3H, s), 1,50-1,60 (2H, m), 1,70-2,10 (12H, m), 2,73 (2H, d, J 7Hz), 3,10-3,25 (1H, m), 3,28 (1H, d, J 15Hz), 3,38 (1H, d, J 15Hz), 3,70-3,80 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,25-4,35 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,00 (1H, s), 6,12 (1H, d, J 8Hz), 6,80 (1H, d, J 16Hz),'6,92 (1H, d, J 16Hz), 6,93 (1H, d, J 2Hz) , 7,05-7,30 (8H, m) , 7,35 (1H, d, J 8Hz) , 7,57 (1H, d,- J 8Hz), 8,21 (1H,S);
Analyse C37H44N403 -^0; C, H, N.
Trinn 2
Metylesteren fra trinn 1 (867 mg, 1,35 mmol) som en oppløsning i THF (35 ml) ved 0°C ble dråpevis behandlet med vandig LiOH-oppløsning (13,5 ml av en 0,1M oppløsning, 1,35 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 4,5 timer og fikk oppvarmes til romtemperatur og ble surgjort med IM sitronsyre-oppløsning. Blandingen ble konsentrert til en tredjedel av sitt opprinnelige volum, og residuet ble ekstrahert med EtOAc (75 ml) og vasket med H20 (75 ml). Den organiske fasen ble tørret over MgS04, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble derefter renset ved kromatografi over revers fase silikagel under anvendelse av 75% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi produktet som et amorft, hvitt, fast stoff (611 mg, 72%), sm.p. 166-170°C (MeOH/H20);
[a]<20>D+105,2° (c = 1,07 MeOH);
IR (film) 3341, 1706 og 1665 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,38 (3H, s), 1,45-1,55 (2H, m), 1,70-2,10 (12H, m), 2,00 (C02H og H20), 2,60-2,80 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, br m), 3,22 (1H, d, J 12Hz), 3,34 (1H, d, J 14Hz), 3,50-3,60 (1H, br m), 4,20-4,30 (1H, br m), 4,78 (1H, s), 5,23 (1H, s), 6,35-6,45 (1H, br m), 6,75 (1H, d, J 15,5Hz), 6,89 (1H, d, J 15,5Hz), 6,90 (1H, d, J 2Hz), 7,00-7,30 (8H, m) , 7,31 (1H, d, J 8Hz), 7,54 (1H, d, J 8Hz), 8,54 (1H, s) ;
Analyse<C>3<gH>42<N>4<0>6<;>C, H, N.
Eksempel 2 0 (Forbindelse 20)
fR-( R-,R~)- 4- f 12 - r f3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- 1- okso- 2-[[( tricyklo f3. 3. 1. 1—3 '—7] dec- 2- yloksy) karbonyll aminolpropyl!-aminol- l- fenyletyl 1 aminol- 4- okso- smørsyre
Trinn 1
Til en oppløsning av tert-butyloksykarbonyl-D-2-fenyl-glycinol (5,85 g), 24,7 mmol) i vannfri diklormetan (60 ml) ved 0°C ble satt trietylamin (5,08 g, 50,3 mmol) fulgt av p-toluensulfonylklorid (6,8 g, 35,7 mmol) som en oppløsning i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og fikk stå i 18 timer. Blandingen ble derefter fortynnet med diklormetan (100 ml) og vasket med IM sitronsyre-oppløsning. Den organiske fasen ble tørret over MgS04og inndampet i vakuum for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan (6,8 g, 70%), sm.p. 114-118°C (EtOAc-heksan);
IR (film) 3388, 2978, 1713, 1365 og 1176 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,40 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,20 (2H, m), 4,89 (1H, br.s), 5,10 (1H, br. s), 7,27 (2H, m), 7,31 (5H, m), 7,65 (2H, d, J 8Hz);
Analyse (C2QH25<N>05S), C, H, N.
Trinn 2
Fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19, trinn 2, men under anvendelse av tosylatet fremstilt i eksempel 20, trinn 1 (2,37 g, 70%), ikke renset, sm.p. 76-78°C;
IR (film), 3380, 2095, 1682 og 1515 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,44 (9H, s), 3,763 (2H, m), 4,87 (1H, br.s), 5,03 (1H, br.s), 7,30-7,40 (5H, m) .
Trinn 3
Fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19, trinn 3, men under anvendelse av uretanet fremstilt i eksempel 20, trinn 2 (3,43 g, >100%) anvendt uten ytterligere rensning i trinn 4; IR (film) 3030 og 2104 cm"<1>.
NMR (CDC13) 6 3,37 (1H, dd, J 8 og 12Hz), 3,52 (1H, dd, J 5 og 12Hz), 4,13 (1H, dd, J 5 og 8Hz), 7,20-7,40 (5H, m).
Trinn 4
Til en oppløsning av benzyl-hemisuccinat (3,14 g, 15,1 mmol) i etylacetat (60 ml) ble satt N,N-dicykloheksylkarbodiimid (3,42 g, 16,6 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (2,24 g, 16,6 mmol). Reaksjonsblandingen fikk stå en time før aminet (2,23 g) fremstilt i trinn 3, ble tilsatt som en oppløsning i etylacetat (5 ml). Denne endelige blandingen fikk stå under omrøring i ytterligere tre timer før den ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum for å gi en gummi (10 g) som ble kromatografert over silika under anvendelse av 25% EtOAc:75% n-heksan, derefter 50% EtOAc:50% n-heksan som elueringsmidler for å gi det ønskede amidoazid (3,96 g, 70%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 51-54°C (EtOAc-heksan);
IR (film) 3295, 3065, 2103, 1736 og 1651 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 2,55 (2H, t, J 7Hz), 2,72 (2H, t, J 6Hz), 3,63 (2H, d, J 7Hz), 5,12 (2H, s), 5,16 (1H, m), 6,25 (1H, br. d), 7,30-7,40 (10H, m).
Analyse: (<c>19<H>2o<N>i202)'C'H'N"
Trinn 5
Til en oppløsning av amidoazidet (1,659 g, 4,7 mmol) fremstilt i trinn 4, i absolutt etanol (45 ml) ble satt Lindlar-katalysator (0,664 g, 40% vekt/vekt). Reaksjonsblandingen ble derefter satt under en atmosfære av hydrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert over celite og vasket med etanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble anvendt umiddelbart i trinn 6 uten ytterligere rensning (1,07 g, ca. 70%).
IR (film) 3325, 1733, 1703 og 1651cm"<1>;
NMR ((CD3)2SO) a 2,65 (2H, m), 2,70 (2H, m), 4,74 (1H, br. q), 5,08 (2H, s), 7,20-7,40 (10H, m), 8,25 (1H, d).
Trinn 6
2-adamantyloksykarbonyl-a-metyl-D-tryptofan (1,36 g, 3,4 mmol) som en oppløsning i etylacetat (3 0 ml) ble behandlet sekvensielt med N,N-dicykloheksylkarbodiimid (0,778 g, 3,8 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,51 g, 3,8 mmol) og fikk stå
under omrøring i én time før aminet (1,07 g) fremstilt i trinn 5 ble tilsatt som en oppløsning i etylacetat (5 ml). Den resulterende reaksjonsblanding fikk stå under omrøring ved romtemperatur i 18 timer før den ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi en gummi (3,4 g) som ble kromatografert over revers fase silika under anvendelse av 3 0% H20:70% MeOH og derefter 2 0% H2O:80% MeOH som elueringsmidler for å gi det ønskede produkt (1,403 g, 41% fra trinn 5) som et ikke-krystallinsk, fast stoff.
IR (film) 3305, 2856, 1729, 1695 og 1651 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,47 (3H, s), 1,50-2,05 (14H, m), 2,57 (2H, m), 2,70 (2H, q, J 5Hz), 3,35 (1H, m) , 3,40 (2H, dd, J 15Hz), 3,95 (1H, m) , 4,86 (1H, br.s), 5,11 (3H, s) , 6,40 (1H, br.s), 7,0-0 (1H, d), 7,05-7,35 (9H, m), 7,57 (1H, d, J 7Hz), 3,27 (1H, s).
Trinn 7
En oppløsning av benzyl-esteren fremstilt i trinn 6 (1,4 03 g, 2,0 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble behandlet med 10% palladium-på-karbon (0,14 g, 10% vekt/vekt) og plassert under en atmosfære av hydrogen i fire timer. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert over celite og vasket med etanol, og derefter aceton. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,967 g, 79%) som ble omkrystallisert fra metanol, sm.p. 142-146°C (MeOH);
IR (film) 3306, 2908, 1713 og 1670 cm"<1>;
NMR ((CD3)2SO) 5 1,20 (3H, s), 1,49 (2H, br.s), 1,65-1,85 (8H, m),1,95 (4H, m), 2,39 (4H, br.s), 3,40 (4H, br.m), 4,69 (1H, br.s), 4,96 (1H, br.d J 6Hz), 6,70 (1H, s) , 6,90 (2H, s) , 7,01 (1H, 5, J 7Hz), 7,22 (1H, m), 7,31 (5H, br.s), 7,44 (1H, d, J 7Hz), 7,78 (1H, br.s), 8,30 (1H, s) og 10,85 (1H, s);
Analyse (C35<H>42<N>4<Og>•<0>,5H20), C,.H, N.
Eksempel 2OA
På analog måte, men under anvendelse av 1-(S)-2-endo-bornyloksy-karbonyl-[D]-a-metyltryptofan, ble [1S-[la,2S[S* (S*) ] ,4S] ] -4- [ [2- [ [3- (1H-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2-[[[(1,7, 7-trimetylbicyklo-2.2.1] hept-2-yl)oksy]karbonyl]-amino]propyl]amino]-l-fenetyl]amino]-4-oksosmørsyre fremstilt.
Eksempel 21
( R) - tricvklor3. 3. 1. 13-'-7- 1 dec- 2- vi- fl- ( 1H- indol- 3- vlmetvl) - 1-metyl- 2-[ metyl( 2- fenyletyl) aminol - 2- oksoetyll karbamat
Fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19, trinn 4, bortsett fra at N-metyl-fenetylamin ble anvendt. 50 mg ble oppnådd (61% utbytte) som et amorft, hvitt, fast stoff, sm.p.90-95°C (MeOH-HÅ0);_1
IR (film), 3295, 2855, 1698 og 1625 cm ;
NMR (CDC13) 5 1,5-2,0 (17H, m), 2,84 (2H, br.t, J 7Hz), 3,07 (3H, br.s), 3,4-3,8 (4H, m), 4,86 (1H, br.s), 5,28 (1H, br.s), 6,95-7,30 (8H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,56 (1H, d, J 8Hz), 8,2 (1H, br.s);
Analyse (C32H39N303), C, H, N.
Eksempel 22
[ R-[ R~,R~-( E) 11- 4- r \ 2 -[ T3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2-[[( tricyklo[ 3. 3. 1.1—3 '—7] dec- 2- yloksy) karbonyl! aminol propyl 1 - aminol - l- fenyletyl! aminol- 4- okso- 2- butensyre
Trinn 1
Til en oppløsning av tert-butyloksykarbonyl-D-fenyl-glycinol (5,85 g, 24,7 mmol) i vannfri diklormetan (60 ml) ved 0°C ble satt trietylamin (5,08 g, 50,3 mmol) fulgt av p-toluen-sulfonylklorid (6,8 g, 35,7 mmol) som en oppløsning i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og fikk stå i 18 timer. Blandingen ble derefter fortynnet med diklormetan (100 ml) og vasket med IM sitronsyre-oppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørret over vannfritt MgS04og inndampet i vakuum for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan; (6,8 g, 70%). Sm.p. 114-118°C (EtOAc/n-heksan);
IR (film) 3388, 2978, 1713, 1365 og 1176 cm<-1>;
NMR (CDC13) 5 1,40 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,20 (2H, m), 4,89 (1H, br.s), 7,27 (2H, m), 7,31 (5H, m), 7,65 (2H, d, J 8Hz); Analyse (C20H25NO5S), C, B, N.
Trinn 2
En oppløsning av tosylatet (4,67 g, 11,9 mmol) i vannfritt DMF (60 ml) ble behandlet med natriumazid (868 mg, 13,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 1,5 timer. Efter avkjøling ble oppløsningen hellet i vann (250 ml), og det vandige lag ble ekstrahert med et likt volum eter. Eter-fasen ble vasket med vann, tørret over MgS04og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi det ønskede azid som et hvitt, krystallinsk, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning (2,37 g, 70%), sm.p. 76-78°C;
IR (film) 3380, 2095, 1682 og 1515 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,44 (9H, s), 3,76 (2H, m), 4,87 (1H, br.s), 5,03 (1H., br.s), 7,30-7,40 (5H, m) .
Trinn 3
En oppløsning av azidet (6,44 g, 24,6 mmol) i vannfritt. etylacetat (100 ml) ble underkastet en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 45 psi over en Lindlar katalysator (2,58 g, 40% vekt/vekt) i 6 timer ved romtemperatur. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en filter-hjelp og vasket igjennom med mer etylacetat. Råproduktet i oppløsning, ble anvendt umiddelbart i neste trinn av reaksjons-sekvensen. IR (film) 3350, 3000 og 1696 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,43 (9H, s), 2,10 (2H, br.s), 3,10 (2H, br.s), 4,70 (1H, m), 5,45 (1H, br.s), 7,25-7,40 (5H, m).
Trinn 4
Til en oppløsning av Fmoc-a-Me-D-Trp-OH (1,800 mg, 4,091 mmol) i etylacetat (35 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (927 mg, 4,50 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (689 mg, 4,50 mmol). Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble aminet (965 mg, 4,09 mmol) i etylacetat (5 ml) satt til suspensjonen. Efter omrøring i ytterligere 3 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi en gummi (2,9 g). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 25% til 75% EtOAc i n-heksan som elueringsmiddel, for å gi det ønskede amid som et gult, ikke-krystallinsk, fast stoff (1970 mg, 73%), sm.p. 78-82°C;
IR (film) 3300, 3100-2900, 1695 og 1660 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,40 (9H, br.s), 1,50 (3H, s), 3,30-3,50 (3H, m), 3,65 (1H, m), 4,15 (1H, br.s), 4,41 (2H, br.s), 4,75 (1H, m), 5,35 (1H, s), 5,45 (1H, m), 6,55 (1H, br.s), 6,83 (1H, br.s), 7,10-7,45 (12H, m) , 7,50-7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m) , 8, 05 (1H, br.s) .
Trinn 5
Til en avkjølt oppløsning (0°C) av uretanet (3,611 g, 5,488 mmol) i vannfritt diklormetan (40 ml) ble satt p-toluen-sulfonsyre (1,301 g, 6,839 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og fikk stå i 18 timer. Diklormetan (100 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørret (MgS04) og inndampet for å gi aminet som et gult, ikke-krystallinsk, fast stoff renset ved kromatografi under anvendelse av 5% MeOH i CH2C12som elueringsmiddel (2,915 g, 95%), sm.p. 84-88°C;
IR (film) 3300-3400, 1713 og 1658 cm<-1>;
NMR (CDC13) 6 1,50 (3H, s) , 1,65 (2H, br.s), 3,15 (1H, m) , 3,25 (1H, Ha av ABq, J 15Hz), 3,45-3,55 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,15 (1H, t, J 8Hz), 4,35-4,50 (2H, m), 5,32 (1H, s), 6,43 (1H, br.t), 6,77 (1H, d, J 12Hz), 7,05-7,45 (12H, m), 7,50-7,65 (3H, m) , 7,75 (2H, m) , 8, 05 (1H, s) m/e 559 (M<+>, base topp);
Analyse (<C>35<H>34<N>4<0>3•<0>,25CgH14), C, H, N
Trinn 6
Fmoc- Q!- Me- D- TrpNHCH2 CH ( NHCOCHCHC02 Me) Ph;
fR- rR*, R~-( E) 11- 4- \~ 2 - f\ 2 - \ \( 9H- fluoren- 9- vlmetoksv)-karbonvllaminol - 3-( lH- indol- 3- yl)- 2- metvl- l- okso- propvll - aminol - l- fenyletyl1aminol- 4- okso- 2- butensvre- metvlester
Til en oppløsning av monometyl-fumarat (330 mg, 2,54 mmol) i etylacetat (50 ml) ble satt 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (390 mg, 2,55 mmol) fulgt av N,N'-dicykloheksyl-karbo-diimid (570 mg, 2,77 mmol). Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble aminet fra trinn 5 (1,40 g, 2,51 mmol) i etylacetat (3 ml) tilsatt, og den resulterende suspensjon ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av 50 til 75% EtOAc i n-heksan som elueringsmiddel for å gi produktet som et hvitt, amorft, fast stoff (1,21 g, 72%), sm.p. 78-82°C;
IR (film) 3309, 3064, 2950, 1724 og 1668 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,39 (3H, s), 3,30 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,16 (1H, t, J 8Hz), 4,40 (1H, dd, J 8 og 11Hz), 5,16 (1H, s) , 5,21 (1H, m) , 6,21 (1H, m), 6,78 (1H, d, J 15Hz) , 6,79 (1H, d, J 2Hz), 7,03 (1H, d, J 15Hz), 7,15 til 7,60 (16H, m) , 7,77 (2H, t, J 8Hz) , 8,17 (1H, s) ;
Analyse (C^H^NjOg • 5H20) . C, H, N.
Trinn 7
H- g- Me- D- TrpNHCH CH( NHCOCHCHCO Me) Ph;
\ R - TR-, R— ( E) 1 1 - 4- r \ 2 - \ r2- amino- 3- ( lH- indol- 3- vl) - 2- metvl- l-oksopropyllaminol- l- fenyletyl] aminol- 4- okso- 2- butensvre-metvlester
Piperidin (156 mg, 1,84 mmol) ble satt til en oppløsning av uretanet (1,21 g, 1,81 mmol) i vannfritt DMF (20 ml) ved
0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og ble efter 4 timer konsentrert til en gummi. Dette råproduktet ble kromatografert over silikagel under anvendelse av 2,5% til 5% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel for å gi aminet som et
ikke-krystallinsk, blekgult, fast stoff (801 mg, 97%). Sm.p. 75-77°C;
IR (film) 3400-3300, 3100, 2900, 1728, 1660 og 1646 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,41 (3H, s), 1,60 (2H, br.s), 2,81 (1H, Ha av ABq, J 15Hz), 3,45-3,60 (3H, m), 5,00 (1H, m), 6,80 (1H, d, J 16Hz), 6,90-7,20 (9H, m), 7,40 (1H, d, J 8Hz), 7,64 (2H, br.d, J 8Hz), 7,90 (1H, t, J 6Hz), 8,31 (1H, br.s);
Analyse: ^ 2SR2^^ 0^ ' C, H, N.
Trinn 8
2- adoc- Qf- Me- D- TrpNHCH2 CH ( NHCOCHCHC02 Me) Ph;
TR- TR-. R--( E) 11- 4- r T2~ r T3-( 1H- indoI~ 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2-f r( tricyklo r3. 3. 1. 1—3 *—7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl! aminol propyl! - aminol - l- fenyletyl 1 aminol - 4- okso- 2- butensyre- metylester
Til en isavkjølt oppløsning av aminet (794 mg, 1,77 mmol) i vannfritt THF (10 ml) ble satt 2-adamantylklorformiat (380 mg, 1,77 mmol) i THF (3 ml), dråpevis fulgt av trietylamin
(215 mg, 2,13 mmol) i THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble derefter konsentrert 1 vakuum for å gi et brunt residuum (11 g) . Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 60% etylacetat/n-heksan som elueringsmiddel for å gi det ønskede uretan (51c) som et amorft, fast stoff (734 mg, 66%), sm.p. 109-112°C;
IR (film) 3440-3300, 2900, 1720 og 1667 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,42 (3H, s) , 1,54 (2H, m) , 1,70-2,05 (12H, m) , 3,34 (1H, Ha av ABq, J 14Hz), 3,42 (1H, m), 3,50 (1H, Hb av ABq, J 14Hz), 3,79 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,84 (1H, br.s), 5,03 (1H, s), 5,20 (1H, m), 6,35 (1H, m), 6,82 (1H, d, J 15Hz) , 6,95-7,35 (10H, m) , 7,57 (2H, d, J 8Hz) , 8,30 (1H, s) ;.. Analyse (<C>36<H>42<N>4<Og>•<0>,5H20), C, H, N.
Trinn 9
2 - adoc - ai - Me - D - TroNHCH2 CH ( NHCOCHCHCC^ H) Ph ;
fR- TR-. R*( E) 1!- 4- f T2- Tf3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2-[[( tricvklo [ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- vloksv) karbonyl! aminol propyll-amino! - l- fenyletyl! aminol - 4- okso- 2- butensyre
Vandig litiumhydroksyd (12,16 ml av en 0,1M oppløsning, 1,22 mmol) ble satt dråpevis til en opløsning av metylesteren (726 mg, 1,16 mmol) i THF (73 ml) ved 0°C over en 2-timers periode. Reaksjonsblandingen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur og fikk stå under omrøring i 18 timer. Efter denne tid ble saltsyre (1,34 ml av en IM oppløsning) tilsatt, og blandingen ble konsentrert. Etylacetat (150 ml) og vann ble derefter tilsatt, og den separerte organiske fase ble tørret over MgS04og inndampet for å gi et urenset, fast stoff. Dette ble kromatografert over revers fase silika under anvendelse av 75% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi det ønskede produkt som et amorft, fast stoff (324 mg, 46%), sm.p. 145-150°C; [a]20+13,70 (c = 0,24, CHCl3) .
IR (film) 3300, 2910, 1706 og 1667 cm"1;
NMR (DMSO-d6) 5 1,18 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,65-2,00 (12H, m) , 3,30-3,50 (4H + H20) , 4,66 (1H, br. s) , 5,06 (1H, m) , 6,52 (1H, d, J 15Hz), 6,77 (1H, br.s), 6,90-7,10 (4H, m), 7,20-7,35
(6H, m), 7,44 (1H, d, J 8Hz), 7,82 (1H, t, J 6Hz), 8,78 (1H, br.s), 10,85 (1H, s);
Analyse: (<C>35<H>40<N>4<O>6•<0>,5H20), C, H, N.
Eksempel 23
TR-(R-, S—) 1 - f T2- f f3 -( lH- indol- 3- vl)- 2- metyl- 1- okso- 2-[ f( tricyklo[ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl1aminopropyll-aminol- 3 - fenylpropyl1sulfinyll eddiksyre
Trinn 1
Natrium-perjodat (908 mg, 4,24 mmol) i vann (10 ml) ble satt dråpevis til sulfid BOCNHCH (C^SCI^CC^Et) CH^Ph (750 mg, 2,12 mmol) i metanol (20 ml) ved romtemperatur. Denne blanding fikk stå i 2 timer, og ble konsentrert til en tredjedel., av sitt volum og fordelt mellom etylacetat og en natrium-klorid-oppløsning. Den organiske fasen ble tørret over MgS04, filtrert og inndampet i vakuum til et hvitt, fast stoff
(782 mg, 100%) som var en blanding av to diastereoisomerer og ble anvendt som sådant uten ytterligere rensning.
IR (film) 1739, 1689 og 1046 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,27 (3H, t, J 7Hz), 1,41 (4,5H, s), 1,42 (4,5H, s), 2,92-3,20 (4H, m), 3,66-3,84 (2H, m), 4,18-4,29 (3H, m), 4,80 (0,5H, br.), 5,30 (0,5H, br.), 7,19-7,35 (5H, m).
Trinn 2
H2 NCH( CH2 SOCH2 C02 Et) CH2 Ph;
( S)- f( 2- amino- 3- fenylpropyl) sulfinyl] eddiksyre- etylester
Det N-BOC-beskyttede sulfoksyd (462 mg, 1,25 mmol) ble omrørt i diklormetan inneholdende trifluoreddiksyre (5 ml av en 1:1 blanding) i 1 time ved romtemperatur. Alle flyktige stoffer ble fjernet i vakuum for å gi en sirup som ble anvendt uten ytterligere rensning (479 mg).
Trinn 3
2 - Adoc - a - Me - D - TrpNHCH ( CH2 S0CH2 CC>2 E t) CH2 Ph ;
[ R-( R-.S-) 1 - r\ 2 - r T3-( lH- indol~ 3- l)- 2- metvl- l- okso- 2-[ r ( tricvklo [ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- vloksv) karbonyl] aminol propyll - aminol - 3- fenylpropyl] sulfinyl] eddiksyre- etylester
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (165 mg, 0,801 mmol) ble satt til en oppløsning av 2-ADOCaMe-D-TrpOH (286 mg, 0,720 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (122 mg, 0,797 mmol) i etylacetat (10 ml). Efter 1 time ble det urensede amin-salt (63)) (345 mg, 0,9 mmol) og trietylamin (243 mg, 2,40 mmol) i etylacetat (10 ml) dråpevis tilsatt, og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 22 timer. Denne blandingen ble filtrert, og filtratet ble vasket med IM sitronsyre-oppløsning (2 x 10 ml) , mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (2 x 10 ml) og en natriumklorid-oppløsning (10 ml). Den organiske fasen ble tørret over MgS04, filtrert og inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert over silikagel under anvendelse av 2% MeOH i CH2C12som elueringsmiddel for å gi produktet som et hvitt, amorft, fast stoff (263 mg, 56%) som en blanding av to diastereoisomerer, sm.p. 87-99°C;
IR (film) 1719, 1659 og 1072 cm"<1>;
NMR (CDC1) 6 1,22-1,28 (3H, m), 1,47-2,00 (17H, m), 2,81-3,14 (4H, m), 3,22-3,49 (2H, m), 3,56-3,79 (2H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,21 (1H, s), 6,77-7,62 (11H, m) ;
MS m/e (EI) 648 (72) 130 (100);
Analyse (C^H^^OgS) , C, H, N, S.
Trinn 4
2- Adoc- g- Me- D- TrpNHCH( CH2 SOCH2 C02 H) CH2 Ph;
fR-( R-.S-) 1 - r\ 2 - f\ 3 -( lH- indol~ 3- vl)- 2~ metvl- l- okso- 2-f f ( tricyklo \ 3 . 3 . 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- yloksy) karbonvll aminol propyl] - amino]- 3- fenylpropyl] sulfinylleddiksyre
Litiumhydroksyd (8,3 ml av en 0,IM oppløsning, 0,83 mmol) ble satt dråpevis til en avkjølt oppløsning av ester (487 mg,0,752 mmol) i THF (45 ml). Blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur, derefter ble saltsyre (9,1 ml av en 0,1M oppløsning, 0,91 mmol) tilsatt, og THF ble avdampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat og vasket med vann, den organiske fasen ble tørret over MgS04, filtrert og konsentrert til et residuum som ble kromatografert over revers fase silikagel under anvendelse av 80% MeOH i H20 som elueringsmiddel og ga produktet som et amorft, hvitt, fast stoff (304 mg, 65%), sm.p. 125-141°C;
IR (film) 1709 og 1664cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,50-2,04 (17H, m), 2,68-3,05 (4H, m), 3,16-3,77 (4H, m) , 4,39-4,46 (1H, m) , 4,80 (1H, br.s), 5,46 (2H, br.), 6,99-7,34 (10H, m), 7,54 (1H, d, J 8Hz), 8,79 (1H, br.);
MS m/e (FAB) 620 (100);
Analyse (C34H41<N>3<0>6•<1>•2H20), C, H, N, S.
Eksempel 24
[ R-( R-, S*) 1 - f T2- f \ 2 - f T3- ( lH- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2-f f ( tricvklo[ 3. 3. 1. 1—3 7 1dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl]-amino]- 3- fenylpropyl] tioleddiksyre
Trinn 1
BOCNHCH( CH2 OMs) CH2 Ph;
( S) - fl-[[( metylsulfonyl) oksy] metyl]- 2- fenyletyl] - karbaminsyre-1, 1- dimetvletylester
Metansulfonylklorid (2,51 g, 21,9 mmol) i vannfritt THF (10 ml) ble satt dråpevis til en oppløsning av N-tert-BOC-L-fenylalaninol (5,00 g, 19,9 mmol) og trietylamin (2,77 g, 27,4 mmol) i vannfritt THF (20 ml) ved 0°C. Efter 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum til et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan (6,35 g, 97%), sm.p. 106-108°C (EtOAc/n-heksan);
IR (film) 1682, 1356 og 1167 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,38 (9H, s), 2,81-2,91 (2H, m), 3,01 (3H, s), 4,09-4,25 (3H, m), 4,72 (1H, br.s), 7,20-7,35 (5H, m).
Trinn 2
BocNHCH( CH2 SCH2CQ2 Et) CH2 Ph;
( S)- f f2- f[( 1. 1- dimetyletoksv) karbonyl] amino]- 3- fenylpropyl]-tiol eddiksyre- etylester
Etyl-2-merkaptoacetat (1,206 g, 10,4 mmol) i vannfritt THF (10 ml) ble satt dråpevis ved romtemperatur til en suspensjon av 60% natriumhydrid (400 mg, 10,0 mmol) omrørt i THF (30 ml). Efter 1,5 timer ble mesylatet (2) (3,0 g, 9,11 mmol) i THF (15 ml) tilsatt dråpevis over en 5 minutters periode. Efter omrøring i 24 timer ved romtemperatur ble oppløsnings-midlet fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og natriuraklorid-oppløsning. Den organiske fasen ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å gi en olje som ble kromatografert over silikagel under anvendelse av CH2C12som elueringsmiddel for å gi produktet som en sirup (1,58 g, 49%),
IR (film) 1733 og 1713 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,26 (3H, t, J 7Hz), 1,41 (9H, s), 2,66-2,89 (4H, m) , 3,25 (2H, dd, J 4 og 14 Hz), 4,03 (1H, m) , 4,18 (2H, q, J 7Hz), 4,75 (1H, s), 7,18-7,32 (5H, m).
Trinn 3
H2 NCH ( CH2 SCH2CC^ Et) CH2 Ph • CF3CC>2H ;
( S)-[( 2- amino- 3- fenylpropyl) tioleddiksyre- etylester- trifluoracetat ( SALT) ( 1:1)
Den N-beskyttede ester (225 mg, 0,637 mmol) ble omrørt i 3 0 minutter i ren trifluoreddiksyre (3 ml) ved romtemperatur. Overskudd av trifluoreddiksyre ble avdampet i vakuum for å gi det urensede trifluoracetat-salt, som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning, utbytte 321 mg.
Trinn 4
2 - Adoc - a- - Me - D - TrpNHCH ( CH2 SCH2 C02 E t) CH2 Ph ;
TR-( R-. S-) 1 - r \ 2 - f\ 3 -( 1H- indol- 3~ vl)- 2~ metvl- l- okso- 2-f r( tricvklo f3. 3. 1. 1—3 *—7 1dec- 2- yloksy) karbonyl1aminol propyl]-aminol- 3- fenylpropyl] tioleddiksyre- etylester
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (145 mg, 0,704 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av 2-Adoc-a-Me-D-TrpOH (254 mg, 0,640 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (122 mg, 0,797 mmol) i etylacetat (10 ml). Efter 1 time ble 4-dimetylaminopyridin (20 mg, 0,16 mmol) tilsatt, fulgt av en oppløsning av trifluoracetat-saltet (59) (235 mg, 0,64 mmol) og trietylamin (152 mg, 1,50 mmol) i etylacetat (10 ml). Efter omrøring ved romtemperatur i 24 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble vasket med IM sitronsyre-oppløsning (2 x 20 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (2 x 20 ml), og derefter natriumklorid-oppløsning (20 ml). Den organiske fasen ble tørret over MgS04og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert over silikagel under anvendelse av CH2Cl2og derefter 2% MeOH i CH2C12som elueringsmidler for å gi produktet som et hvitt skum (293 mg, 73%), sm.p. 63-68°C;
IR (film) 1713 og 1658 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,25 (3H, t, J 7Hz), 1,52-2,00 (17H, m), 2,64-2,86 (4H, m) , 3,21 (2H, dd, J 4 og 15Hz) , 3,31 (1H, Ha av ABq, J 15Hz), 3,49 (1H, Hb av ABq, J 15Hz), 4,16 (2H, q, J 7Hz), 4,31 (1H, m), 4,8 (1H, br.), 5,23 (1H, br.), 6,72 (1H, d, J 8Hz), 6,94 (1H, d, J 2Hz), 7,07-7,26 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 8Hz), 7,62 (1H, d, J 8Hz), 8,17 (1H, br.);
MS m/e (FAB) 632 (100);
Analyse (C^H^N^S); C, H, N, S.
Trinn 5
2 - Adoc- a- Me- D- TrpNHCH( CH2 SCH2 C02 H) CH2 Ph;
TR-( R-.S-) 1 - r f2- fT3-( 1H- indol- 3~ vl)- 2- metvl- l- okso- 2-f r( tricyklo[ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1dec- 2- yloksy) karbonyl 1 aminolpropyll-aminol- 3- fenylpropylltiol eddiksyre
Til en oppløsning av etylester (100 mg, 0,16 mmol) i etanol (2 ml) ble satt IM NaOH (0,17 ml) oppløsning. Den resulterende homogene reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Efter denne tid ble oppløsningen konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og IM HCl-oppløsning. Det organiske lag ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørret (MgS04) og konsentrert for å gi et amorft, fast stoff (80 mg). Dette råprodukt ble derefter renset ved revers fase kolonnekromatografi under anvendelse av 66% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi det ønskede produkt (61) som et amorft, fast stoff (61 mg, 63%), sm.p. 112-130,5°C;
IR (film) 1709 og 1657 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,50-1,99 (16H, m), 2,45-2,85 (4H, m), 3,15-3,25 (3H, m), 3,44 (1H, Ha av ABg, J 15Hz), 4,29 (1H, m), 4,82 (1H, br.s), 5,40 (1H, br.s), 6,79 (1H, br.m), 6,98-7,25 (9H, m), 7,31 (1H, d, J 8Hz), 7,56 (1H, d, J 8Hz), 8,44 (1H, br.s).
MS m/e (FAB) 135 (100) 604 (13).
Analyse (C34H4]N305S • 0, 1H2<D) , C, H, N, S.
Eksempel 25
[ R-( R-,S-) 1 - f T2- r T3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2-f [ ( tricyklo [ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl] - aminol- 3- fenylpropyl] sulfonyl] eddiksyre
Trinn 1
BocNHCH( CH2S02CH2C02 Et) CH2 Ph;
( S)- r[ 2- r[( 1, l- dimetyletoksy) karbonyl] amino] - 3- fenylpropyl] - sulfonyl] eddiksyre- etylester
En oppløsning av kaliumpermanganat (411 mg, 2,60 mmol) i vann (5 ml) ble satt dråpevis i løpet av 5 minutter til en oppløsning av sulfidet BOCNHCH-(CH2SCH2C02Et)CH2Ph (459 mg, 1,3 mmol) i 50% vandig eddiksyre (10 ml). Efter 1 time ble en 30% oppløsning av hydrogenperoksyd tilsatt inntil blandingen-ble farveløs. Denne ble derefter fortynnet med etylacetat og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den tørrede (MgS04) organiske fase ble filtrert og oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum for å gi sulfonet som et hvitt, amorft, fast stoff (424 mg, 85%), sm.p. 141-142°C;
IR (film) 1741, 1692, 1323 og 1138 cm"<1>;
NMR (CDC13) § 1,28 (3H, t, J 7Hz), 1,41 (9H, s), 2,99-3,03 (2H, m), 3,43-3,51 (2H, m), 4,00-4,11 (2H, m), 4,23 (2H, q, J 7Hz), 4,40 (1H, m) , 4,95 (1H, br.), 7,20-7,34 (5H, m) .
Trinn 2
H2 NCH( CH2S02CH2CQ2 Et) CH2 Ph- CF3C02H;
( S)-[( 2- amino- 3- fenylpropyl) sulfonyl] eddiksyre- etylester-trifluoracetat ( salt ( 1:1)
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 24, trinn 3, bortsett fra at den ovenfor angitte N-beskyttede ester ble anvendt (utbytte - 43 9 mg fra 424 mg).
Trinn 3
2- Adoc- Qf- Me- D- TrpNHCH ( CH2SC»2CH2 C02 Et) CH2 Ph;
\ R -( R-.S-) 1 - r[ 2-[ T3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2-[[( tricyklo[ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1dec- 2- yloksy) karbonyl] amino] propyl]-aminol- 3- fenylpropyl] sulfonyl] eddiksyre- etylester
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 24, trinn 4, bortsett fra at ovennevnte amin ble anvendt (utbytte 55%), sm.p. 69-80°C;
IR (film) 1739, 1704 og 1665 cm-1.
NMR (CDC13) 5 1,25 (3H, t, J 7Hz), 1,46 (3H, s), 1,52-2,04 (14H, m), 2,91 (1H, dd, J 7 og 14Hz), 3,02 (1H, dd, J 7 og 14Hz), 3,18-3,52 (4H, m), 3,85 (1H, Ha av ABq, J 15Hz), 4,01 (1H, Hb av ABq, J 15Hz), 4,13-4,22 (2H, m), 4,64-4,68 (1H, m), 4,79 (1H, s), 5,07 (1H, s), 6,95-7,39 (10H, m), 7,59 (1H, d, J 8Hz), 8,15 (1H, br.) ;
MS m/e 664 (100)
Analyse (<C>3<gH>45N3<0>7<S>), C, H, N, S
Trinn 4
2 - Adoc - a - Me - D - TrpNHCH ( CH2 SC>2 CH2 H) CH2 Ph ;
fR-( R-. S-) 1 - r \ 2 - rT3-( lH- indol- 3- vl)~ 2- metvl- l- okso- 2-f r( tricvklo f 3. 3. 1.1—3 '—7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl] aminolpropyl] - amino]- 3 - fenylpropyl] sulfonyl]- eddiksyre
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 24, trinn 5, bortsett fra at karbonesteren ble anvendt (utbytte 63%), hvitt, amorft, fast stoff, sm.p. 121-136°C;
IR (film) 1713, 1664, 1317 og 1116 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,46-2,01 (17H, m), 2,94 (2H, d, J 6Hz), 3,17-3,44 (4H, m), 3,92 (2H, br.), 4,63 (1H, m), 4,80 (1H, br.s), 5,32 (2H, br.), 6,95-7,25 (9H, m), 7,31 (1H, d, J 8Hz), 7,54 (1H, d, J 8Hz), 8,46 (1H, br.s);
MS m/e 658 (FAB) (100);
Analyse (C34H41N307S•0,1H20), C, H, N, S.
Eksempel 2 6
\ R -( R-. S-) 1- g- r T3-( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- 1- okso- 2-f Ttricyklo T3. 3. 1. 1—3 '—7] dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl]-amino]- 4- iod- benzensmørsyre
Trinn 1
(S)-2-t-butyloksykarbonylamino-3-(4 -jodfenyl)propionsyre (0,79 g, 2,0 mmol) ble oppløst i vannfritt THF (10 ml) under nitrogen, og N-metylmorfolin (0,20 g, 2,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt i is/salt og isobutylklorformiat (0,27 g, 2,0 mmol) ble dråpevis tilsatt. Efter omrøring i 20 minutter ble blandingen filtrert, og bunnfallet ble vasket med THF. En oppløsning av diazometan (ca. 7 mmol) i Et„0 ble
tilsatt i én porsjon til det avkjølte filtrat, og oppløsningen ble omrørt natten over. Efter inndampning til tørrhet ble residuet oppløst i EtOAc og vasket med vann, 10% sitronsyre-oppløsning, mettet NaHC03-oppløsning og vann. Efter tørring over MgS04ble oppløsningsmidlene avdampet, og residuet omkrystallisert fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen som blekgule krystaller (0,43 g, 52%); sm.p. 119-122°C;
IR (film) 2114 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,41 (9H, s) , 2,85-3,05 (2H, m) , 4,30-4,50 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 5,20-5,30 (1H, s), 6,93 (2H, d, J 8Hz), 7,62 (2H, d, J 8Hz);
Analyse (C15H18<I>N303), C, H, N.
Trinn 2
Diazoketonet oppnådd i trinn 1 (1,07 g, 2,58 mmol) ble suspendert i 2-(trimetylsilyl)-etanol og en oppløsning av sølv-benzoat (0,10 g) i trietylamin (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Efter at nitrogen-utviklingen hadde opphørt ble ytterligere sølvbenzoat (0,01 g) i trietylamin (0,10 ml) tilsatt. Efter omrøring i 15 minutter ble blandingen fortynnet med EtOAc, behandlet med trekull og filtrert. Oppløsningen ble vasket med IM NaHC03-oppløsning, vann, IM saltsyre, vann, IM NaHC03-oppløsning og vann. Den organiske fasen ble tørret over MgS04, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi under eluering med 20% EtOAc/n-heksan, og ga en blekgul olje (0,80 g, 61%);
NMR (CDC13) 6 0,05 (9H, s), 0,95-1,00 (2H, m), 1,40 (9H, s), 2,40 (1H, dd, J 6, 16Hz), 2,47 (1H, dd, J 6, 16Hz), 2,76 (1H, dd, J 7, 14Hz), 2,80-2,95 (1H, m), 4,05-4,20 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, bd), 6,94 (2H, d, J 8Hz), 7,61 (2H, d, J 8Hz); Analyse: (<C>2Q<H>32<I>N04Si), C, H, N.
Trinn 3
Til en oppløsning av (S)-trimetylsilyletyl-3-t-butyloksy-karbonylamino-4-(4-jodfenyl)butyrat (0,75 g, 1,5 mmol) fra trinn 2 i CH2C12(10 ml) ble satt trifluoreddiksyre (0,6 ml, 7,8 mmol). Efter omrøring ved romtemperatur natten over ble oppløsningen vasket med mettet NaHC03-oppløsning og vann. Efter tørring over MgS04ble oppløsningen filtrert og inn dampet til tørrhet for å gi det ønskede amin som en olje (0,60 g, 99%);
NMR (CDC13) 5 0,04 (9H, s), 0,95-1,00 (2H, m), 2,29 (1H, dd, J 6, 16Hz), 2,45 (1H, dd, J 4, 16Hz), 2,55 (1H, dd, J 8, 13Hz), 2,71 (1H, dd, J 6, 13Hz) 3,45-3,50 (1H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 6,96 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz);
Analyse (<C>15H24<I>N02Si), C, H, N.
Trinn 4
a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13 ' 7] dec-2-yloksy) karbonyl] -R-tryptofan (0,55 g, 1,4 mmol) ble omrørt i EtOAc (20 ml) under nitrogen. 1-hydroksy-benzotriazol-hydrat (0,21 g, 1,4 mmol) ble tilsatt, fulgt av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert, og til filtratet ble satt en oppløsning av (S)-trimetylsilyl-etyl-3-amino-4-(4-jodfenyl)-butyrat (0,60 g, 1,5 mmol) fra trinn 3 i EtOAc (10 ml). Efter omrøring i 16 timer ble blandingen konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved hurtig-kromatografi under eluering med 30% EtOAc/n-heksan. Produktet ble omkrystallisert to ganger fra EtOAc/n-heksan for å gi det ønskede amid som farveløse krystaller (0,4 g, 36%); sm.p. 98-103°C;
NMR (CDC13) 6 0,02 (9H, s), 0,90-1,00 (2H, m), 1,45-2,05 (17H, m), 2,32 (2H, d, J 5Hz), 2,62 (1H, dd, J 8, 14Hz), 2,75 (1H, dd, J 7, 14Hz), 3,30 (1H, d, J 15Hz), 3,45 (1H, d, J 15Hz), 4,03-4,16 (2H, m), 4,30-4,45 (1H, m), 4,78 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6,87 (2H, d, J 9Hz), 6,90 (1H, d, J 3Hz), 7,07 (1H, d, J 7Hz), 7,09 (1H, t, J 7 Hz), 7,15 (1H, t, J 8Hz), 7,32 (1H, d, J 8Hz), 7,54 (2H, d, J 8Hz), 7,58 (1H, d, J 8Hz), 8,06 (1H, s) .
Trinn 5
Til en isavkjølt oppløsning av esteren oppnådd i trinn 4 (0,30 g, 0,38 mmol) i THF (25 ml) under nitrogen ble satt dråpevis en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i THF, 1,0 ml, 1,0 mmol). Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket med en 10% sitronsyre-oppløs-ning, fulgt av saltvann. Den organiske oppløsning ble tørret over MgS04og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i MeOH og vann ble tilsatt for å gi titelforbindelsen som et farveløst, fast stoff (0,12 g, 59%), sm.p. 104-109°C;
NMR (d^-DMSO) 6 1,21 (3H, s), 1,45-1,60 (2H, m), 1,70-2,05 (12H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 3,14 (1H, d, J 15Hz), 3,37 (1H, d, J 15Hz), 4,20-4,35 (1H, m), 4,69 (1H, s), 6,73 (1H, bs) , 6,90-7,20 (5H, m) , 7,33 (1H, d, J 8Hz) , 7,48 (1H, d, J 8Hz), 7,61 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (1H, d, J 9Hz), 10,90 (1H, s), 12,25 (1H, bs) ;
Analyse (C33H3gIN305), C, H, N.
Eksempel 27
[ R-( R-.R-) 1 - \ 2 - f T3-( lH- indol- 3- vl)- 2- metvl- l- okso- 2- r r ( 1-( tricvklo f f ( 3 . 3 . 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl 1 - aminol- l- fenyletoksy] eddiksyre
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning av (R) -2-klor-l-fenyletanol (3,56 g, 22,89 mmol) i vannfritt DMF (40 ml) ble satt natriumazid (1,64 g, 25,18 mmol) i én porsjon. Efter 8 timer ved 100°C ble blandingen hellet på is og ekstrahert med Et20 (3 x 100 ml) . De samlede Et20-ekstraktene ble vasket med vann (3 x 50 ml), tørret over MgS04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av CH2Cl2som elueringsmiddel som ga det ønskede azid (3,10 g, 85%) som en farveløs olje;
IR (film) 3413 og 2107 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 2, 86 (1H, d, J 3,0Hz), 3,32-3,44 (2H, m) , 4,75-4,80 (1H, m), 7,26-7,37 (5H, m);
Analyse (CgHg^O) , C, H, N.
Trinn 2
Til en suspensjon av 60% NaH (149 mg, 3,71 mmol) i vannfritt THF (3 ml) ved 0°C og under en N2atmosfære ble satt tetrametyletylendiamin (0,90 ml, 5,94 mmol) fulgt av en oppløsning av (R)-2-azido-l-fenyletanol fra trinn 1 (485 mg, 2,97 mmol) i vannfritt THF (3 ml), tilsatt i løpet av 3 min. Den kalde oppløsningen ble omrørt i 1,5 time og derefter ble en oppløsning av metyljodacetat (742 mg, 3,71 mmol) vannfritt THF (3 ml) dråpevis tilsatt. Efter 24 timer ved romtemperatur ble oppløsningen fortynnet med Et20 (25 ml) og vasket med 5% sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml) og saltvann (25 ml). Et2°~laget ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silikagel under anvendelse av CH2Cl2som elueringsmiddel som ga den ønskede eter (257 mg, 37%) som et hvitt, voksaktig, fast stoff; sm.p. 37-41°C;
IR (film) 2105 og 1757 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 3,29 (1H, dd, J 3,9, 12,9Hz), 3,60 (1H, dd, J 8,1, 12,9Hz), 3,74 (3H, s), 3,95 (1H, d, J 16,1Hz), 4,12 (1H, d, J 16,4Hz), 4,67 (1H, dd, J 4,0, 8,1Hz), 7,32-7,42 (5H, m) ; Analyse (Cn^N^) • C, H/N-Trinn 3
En oppløsning av azido-esteren fra trinn 2 (247 mg, 1,05 mmol) og 10M HCl-oppløsning (0,53 ml, 5,3 mmol) i absolutt EtOH (50 ml) ble redusert over 10% Pd/C (25 mg) ved 40°C under en atmosfære av H2ved 45 psi i 5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi amin-hydrokloridet (287 mg) som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn;
IR (film) 1738 cm"<1>.
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning av or-metyl-N- [ (tricyklo-[3.3.l.l<3>'<7>]dec-2-yloksy)karbonyl]-R-tryptofan (333 mg, 0,84 mmol) og 1-hydroksy-benzotriazol-hydrat (161 mg, 1,05 mmol) i EtOAc (30 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (191 mg, 0,92 mmol). Efter 1 time ved romtemperatur ble trietylamin (0,174 ml, 1,25 mmol) tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av en opløsning av amin-hydrokloridet fra trinn 3 (272 mg, 1,05 mmol) i EtOAc (10 ml). Efter 24 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og EtOAc-oppløsningen vasket med 5% sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 25 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (25 ml) og saltvann (25 ml). EtOAc-ekstrakten ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 30% EtOAc/n-heksan og derefter 70% EtOAc/n-heksan som elueringsmidler for å gi det ønskede amid som et hvitt, fast stoff (200 mg, 40%); sm.p. 74-81°C;
IR (film) 1743, 1705 og 1659 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,26 (3H, t, J 7,2Hz), 1,48-2,04 (17H, m), 3,17-3,26 (1H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,61-3,68 (1H, m), 3,81 (1H, d, J 16,8Hz), 4,07 (1H, d, J 17,0Hz), 4,15-4,32 (3H, m), 4,84 (1H, s), 5,60 (1H, br.s), 7,03-7,42 (10H, m), 7,68 (1H, d, J 7,8Hz), 8,14 (1H, s);
Analyse (C35<H>43<N>3<0>6)'<C>'<H>'N-
Trinn 5
Til én omrørt oppløsning av esteren fra trinn 4 (178 mg, 0,30 mmol) i EtOH (10 ml) ved 0°C ble satt dråpevis 1,0M NaOH-oppløsning (0,33 ml, 0,33 mmol). Den avkjølte oppløsningen ble omrørt i 2,5 timer og derefter ved romtemperatur i 21 timer. En 1,0M HC1-oppløsning (0,36 ml, 0,36 mmol) ble tilsatt, og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i EtOAc (25 ml) og derefter vasket med saltvann (25 ml). EtOAc-ekstrakten ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over revers fase silika under anvendelse av 67% MeOH:33% H20, derefter 75% MeOH:25% H20 som elueringsmiddel for å gi syren som et hvitt, fast stoff (67 mg, 39%); sm.p. 198-212°C;
IR (film) 1700 og 1649 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,54-2,01 (17H, m), 3,13-3,17 (1H, m), 3,21-3,55 (3H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 3,95 (1H, d, J 16,6Hz), 4,12 (1H, m), 4,18 (1H, br.s), 7,01-7,63 (10H, m) ;
Analyse: (C33<H>39<N3Og>•<0>,5 H20), C, H, N.
Eksempel 2 8
f T3- f f3-( lH- indol- 3- vl)- 2- metvl- l- okso- 2-\ rtricvklo-( 3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl] amino]- 1- okso-2- fenylpropyl] amino] eddiksyre ( TRP senter er R, andre senter er RS)
Trinn 1
En oppløsning av RS-etylfenylcyanoacetat (5,0 g, 26,43 mmol) og 10M HCl (13,2 ml, 132 mmol) i EtOH (200 ml) ble redusert over 10% Pd/C ved 30°C under en atmosfære av H2ved 45 psi i 18 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et fast residuum. Omkrystallisasjon fra EtOH:Et20 (1:3, 100 ml) ga aminet (4,90 g, 81%) som hvite prismer; sm.p. 158-160°C (EtOH:Et20);
NMR (d<4->MeOH) 5 1,22 (3H, t, J 7,1Hz), 3,22 (1H, dd, J 6,0, 12,9Hz), 3,55 (1H, dd, J 8,9, 12,9Hz), 4,09-4,28 (3H, m), 7,28-7,43 (5H, m);
Analyse (C^H^Cl N O2-0,l H20) , C, H, N.
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning av a-metyl-N-[(tricyklo-[3.3.l.l<3>,<7>]dec-2-yloksy)karbonyl]-R-tryptofan (397 mg, 1,0 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (191 mg, 1,25 mmol) i EtOAc (40 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (227 mg, 1,10 mmol). Efter 1 time ble aminoester-hydrokloridet fra trinn 1 (253 mg, 1,10 mmol) tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av trietylamin (0,153 ml, 1,10 mmol) i EtOAc (5 ml). Efter omrøring ved romtemperatur i 20 timer ble blandingen filtrert, og EtOAc-oppløsningen ble vasket med 5% sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 25 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (25 ml) og saltvann (25 ml). EtOAc-ekstrakten ble derefter tørret over MgS04#filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 1% MeOH:99% CH2Cl2som elueringsmiddel, som ga det ønskede amid (361 mg, 63%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 68-77°C;
IR (film) 1719 og 1661 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,17 (3H, t, J 7,1Hz), 1,47-1,99 (17H, m) , 3,24-3,44 (2H, m), 3,61-3,90 (3H, m), 4,05-4,14 (2H, m), 4,80 (1H, br.s), 5,05-5,20 (1H, m), 6,50-6,70 (1H, m), 6,92-7,59 (10H, m) , 8,16-8,18 (1H, m) ;
Analyse (C, H. _ N_.0._ -0,25 Ho0) , C, H, N.
j 4 41 3 bÅ
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning av a-metyl-N-[(tricyklo-[3.3.l.l<3>,<7>]dec-2-yloksy)karbonyl]-R-tryptofan (397 mg, 1,0 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (191 mg, 1,25 mmol) i EtOAc (40 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (227 mg, 1,10 mmol). Efter 1 time ble aminoester-hydrokloridet fra trinn 1 (253 mg, 1,10 mmol) tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av trietylamin (0,153 ml, 1,10 mmol) i EtOAc (5 ml). Efter omrøring ved romtemperatur i 2 0 timer ble blandingen filtrert, og EtOAc-oppløsningen ble vasket med 5%.. sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 25 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (25 ml) og saltvann (25 ml). EtOAc-ekstrakten ble derefter tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 1% MeOH:99% CH2C12 som elueringsmiddel som ga det ønskede amid (361 mg, 63%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 68-77°C;
IR (film) 1719 og1661cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,17 (3H, t, J 7,1Hz), 1,47-1,99 (17H, m), 3,24-3,44 (2H, m), 3,61-3,90 (3H, m), 4,05-4,14 (2H, m), 4,80 (1H, br.s), 5,05-5,20 (1H, m), 6,50-6,70 (1H, m), 6,92-7,59 (10H, m) , 8,16-8,18 (1H, m) ;
Analyse (C34H41N305'0• 25 H20)'C'H'N-
Trinn 3
Til en omrørt oppløsning av esteren fra trinn 2 (1,28 g, 2,23 mmol) i THF (130 ml) ved 0°C ble satt dråpevis i løpet av 75 minutter 0,IM LiOH-oppløsning (24,6 ml, 2,46 mmol). Den avkjølte oppløsning ble omrørt i 27 timer med gradvis oppvarmning til romtemperatur. En 1,0M HCl-oppløsning (2,7 ml, 2,7 mmol) ble tilsatt, og THF ble fjernet i vakuum. Residuet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (1 x 50 ml). EtOAc-laget ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over revers fase silika under anvendelse av 67% MeOH:33% H20 som elueringsmiddel, som ga den ønskede syre som en blanding av2diastereoisomerer og som et hvitt, fast stoff, sm.p. 179-188°C;
IR (Film) 1700, 1657 cm"<1>;
NMR (d<4->MeOH) 6 1,31 og 1,33 (3H, 2s), 1,54-2,03 (14H, m), 3,18-3,81 (5H, m), 4,75 (1H, br.s), 6,94-7,50 (10H, m); Analyse (<C>32<H>37<N>3<0>5•<1>,0 H20), C, H, N.
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning av syren fra trinn 3 (272 mg, 0,50 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (96 mg, 0,63 mmol) i EtOAc (30 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (124 mg, 0,60 mmol). Efter 1 time ved romtemperatur ble glycin-benzylester-hydroklorid (151 mg, 0,75 mmol) tilsatt, fulgt av trietylamin (0,112 ml, 0,80 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og derefter filtrert. EtOAc-oppløs-ningen ble vasket med 5% sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 25 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (25 ml) og saltvann (25 ml). EtOAc-oppløsningen ble tørret over MgS04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 50% EtOAc:50% n-heksan for å gi det ønskede amid som et hvitt, fast stoff og som en blanding av 2 diastereoisomerer (222 mg, 64%); sm.p. 86-95°C;
IR (film) 1742, 1710 og 1661 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,49-2,03 (17H, m) , 3,22-3,53 (4H, m) , 3,68-3,80 (2H, m), 3,94-4,13 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,06-5,40 (3H, m), 5,74-5,78 (1H, m) , 6,78-7,39 (10H, m) , 7,57 og 7,65 (1H, 2d, J 8Hz), 8,06 og 8,22 (1H, 2s);
Analyse (c41H4eN4°6'0'25 H20)'C'H'N"
Trinn 5
En oppløsning av benzylesteren fra trinn 4 (145 mg, 0,21 mmol) i absolutt EtOH (50 ml) ble redusert over Pd(OH)2/C (15 mg) ved 40°C under en atmosfære av H2ved 45 psi i 6 timer. Filtrering av katalysatoren og fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga et skum. Rensning ved kromatografi over revers fase silika under anvendelse av 67% MeOH:33% H20 og derefter 75% MeOH:25% H20 ga produktet som et hvitt, fast stoff og som 2 diastereoisomerer (62 mg, 49%); sm.p. 122-131°C;
IR (film) 1700 og 1661 cm"<1>;
NMR (d<6->DMS0) 5 1,22-1,97 (17H, m), 3,17-3,67 (6H, ra), 3,90 (1H, dd, J 7,5, 15,1Hz), 4,71 (1H, br.s), 6,61-6,65 (1H, m), 6,92-7,08 (3H, m), 7,24-7,48 (7H, m), 7,62 og 7,81 (1H, 2br.s), 8,29-8,36 (1H, m), 10,88 (1H, s);
Analyse (<C>34<H>4Q<N>4<0>6•<0>,75H20), C, H, N.
Eksempel 29
( R)- r f \ 2 - f F3-( lH- indol- 3- vl)- l- okso- 2- metvl- 2- r \ ( tricvklor3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- vloksv) karbonvll aminolpropyl] amino] - 1-fenvletyliden] aminol oksy] eddiksyre
Trinn 1
Til en omrørt suspensjon av a-aminoacetofenon-hydroklorid (6,60 g, 38,5 mmol) i vannfritt THF (100 ml) ved 0°C ble satt 2-(trimetylsilyl)-etyl-klorformiat (7,0 g, 38,5 mmol) fulgt av en oppløsning av trietylamin (7,78 g, 76,9 mmol) i THF (30 ml). Reaksjonen var fullstendig efter 10 timer, påvist ved tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 25% EtOAc/n-heksan for å gi det ønskede uretan (5,62 g, 53%) som et gult, krystallinsk, fast stoff;
IR (film) 1692 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 0,05 (9H, s), 1,19 (2H, t, J 7Hz), 4,16 (2H, t, J 4Hz) , 4,64 (2H, d, J 4Hz), 5,72 (1H, bs) , 7,42 (2H, t, J 7Hz), 7,52-7,57 (1H, m), 7,90 (2H, d, J 7Hz).
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning av ketonet fra trinn 1 (5,62 g, 20,1 mmol) i absolutt EtOH (50 ml) ble satt en oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (2,31 g, 33,2 mmol) og natriumacetat (3,30 g, 40,2 mmol) i vann (25 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet, og reaksjonen var fullstendig efter 18 timer, påvist ved tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det organiske materiale ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 0 ml), vasket med vann (2 x 50 ml) og tørret over MgSO^. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 25% EtOAc/n-heksan og derefter 50% EtOAc/n-heksan for å gi oksimet (3,01 g, 51%) som et blekgult, krystallinsk fast stoff, sm.p. 61-65°C;
IR (film) 1692 cm<-1>;
NMR (CDC13) 6 0,02 (9H, s), 1,23-1,28 (2H, t, J 7Hz), 4,16 (2H, t, J 8Hz), 4,45 (2H, d, J 6Hz), 5,37 (1H, bs), 7,38 (3H, t, J 3Hz), 7,74 (2H, bs), 8,30 (1H, bs).
Trinn 3
Til én omrørt oppløsning av oksimet fra trinn 2 (1,85 g, 6,3 mmol) i toluen (3 0 ml) ble satt tetrabutylammoniumbromid (0,37 g, 1,1 mmol) og metyl-2-bromacetat (1,93 g, 12,6 mmol). Til denne reaksjonsblanding ble en NaOH-oppløsning (5 ml, 10% vekt/vekt) tilsatt dråpevis. Reaksjonen var fullstendig efter 4 timer som påvist ved tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20 (50 ml), det organiske lag ble vasket med vann, tørret med MgS04og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 25% EtOAc/n-heksan og derefter 50% EtOAc/n-heksan for å gi den ønskede oksimeter (1,02 g, 49%) som en blekgul olje. Denne ble lagret under nitrogen i kjøleskap inntil den skulle brukes;
IR (film) 1751, 1717 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 0,03 (9H, s), 0,99-01,02 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,16-4,22 (2H, m), 4,45 (2H, d, J 6Hz), 4,81 (2H, s), 6,05 (1H, bs), 7,36-7,39 (3H, m), 7,75-7,77 (2H, m).
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning av esteren fra trinn 3 (1,00 g, 2,7 mmol) i acetonitril (50 ml) under en nitrogenatmosfære ble satt en IM tetrabutylammoniumfluorid-oppløsning i THF (2 ml, 6,9 mmol). Reaksjonen var fullstendig efter 70 timer som påvist ved tynnskiktskromatografi. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml), vasket med mettet NaHC03-oppløsning, vann og tørret over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 5% MeOH/CH2Cl2 for å gi aminet (0,265 g, 44%) som en gul olje;
IR (film) 1757cm"<1>;
NMR (CDC13) a 1,67 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 3,92 (2H, bs), 4,78 (2H, s), 7,37-7,40 (3H, m), 7,61-7,64 (2H, m).
Trinn 5
Til en omrørt oppløsning av a-metyl-N-[(tricyklo-[3.3.l.l<3>,<7>]dec-2-yloksy)karbonyl]-R-tryptofan (446 mg, 1,13 mmol) i EtOAc (20 ml) ble satt 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (18 9 mg, 1,23 mmol) fulgt av en oppløsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (278 mg, 1,35 mmol) i EtOAc (5 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time hvorefter aminet fra trinn 4 (250 mg, 1,13 mmol) i EtOAc (10 ml) ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt i 24 timer, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi under anvendelse av 25% EtOAc/n-heksan, og derefter 50% EtOAc/n-heksan som elueringsmidler. Dette ga det ønskede amid (379 mg, 56%) som et hvitt skum;
NMR (CDC13) 6 1,47-1,96 (17H, m), 3,46 (2H, bs), 3,72 (3H, s), 4,53 (2H, d, J 5Hz), 4,75 (2H, s), 4,81 (1H, bs), 6,58 (1H, bs) , 6,87-7,72 (12H, m) , 7,90 (1H, bs) .
Trinn 6
Til en oppløsning av metylesteren fra trinn 5 (100 mg,
0,17 mmol) i THF (8 ml) ved -15°C ble satt 0,IM LiOH (1,75 ml, 0,175 mmol) dråpevis over en 1 times periode. Den resulterende oppløsning ble langsomt oppvarmet til romtemperatur i løpet av 10 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IM HC1 til pH4, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det organiske residuum ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), vasket med vann, tørret over MgS04og filtrert. Oppløsningsmidlet ble derefter fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved revers fase kromatografi under anvendelse av 2,5:1 MeOH:H20. Dette ga den ønskede syren (55 mg, 56%) som et hvitt skum; sm.p. 138-142°C;
IR (film) 1726, 1703 cm"<1>;
NMR (dg-DMSO) 5 1,08 (3H, bs) , 1,47-1,90 (14H, m) , 3,16 (2H, s), 4,43 (2H, d, J 4Hz), 4,64 (1H, bs), 4,70 (2H, bs), 6,56 (1H, bs) , 6,87-7, 54 (10H, m) , 8,04 (1H, bs) , 10,8 (1H, bs) ; Analyse (C^H^NjOg) , C, H, N.
Eksempel 3 0
[ R-( R-.S-) 1 - S- f T3-( lH- indol- 3- vl)- 2- metvl- l- okso- 2-f r( tricyklo f 3. 3. 1. 1—3 1—7 1dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl]-amino] benzen- smørsyre
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning av N-t-butyloksykarbonyl-S-fenylalanin (7,12 g, 26,8 mmol) og N-metylmorfolin (3,0 ml, 26,8 mmol) i vannfritt THF (50 ml) ved -10°C ble satt dråpevis isobutyl-klorformiat (3,4 ml, 26,8 mmol). Efter 20 minutter ble N-metyl-morfolin-hydrokloridet frafiltrert, og en oppløs-ning av diazometan (33,4 mmol) i Et20 (50 ml) ble tilsatt i én porsjon til filtratet ved -10°C. Den avkjølte oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og derefter i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i EtOAc (50 ml) og vasket med vann (2 x 25 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml), IM NaHC03(25 ml) og saltvånn (25 ml) . EtOAc-oppløsningen ble tørret over MgS04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi diazoketonet som et blekgult, fast stoff (7,04 g, 90%);
IR (film) 2109, 1709 og 1641 cm"<1>;NMR (CDC13) 6 1,41 (9H, s), 3,02 (2H, d, J 6,8Hz), 4,40 (1H, br.s), 5,08-5,21 (2H, m) , 7,17-7,33 (5H, m).
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning av 2-okso-3-(t-butyloksy-karbonylamino)-3-fenylpropanol (7,04 g, 24,0 mmol) fra trinn 1 i MeOH (70 ml) ble satt 7 ml av en oppløsning av sølv(I)benzoat (1,37 g, 6,0 mmol) i trietylamin (14 ml) hvilket forårsaket nitrogen-utvikling. Efter at nitrogen-utviklingen hadde opphørt, ble en ytterligere porsjon av sølv(I)benzoat-oppløsning (0,28 ml) tilsatt, og den resulterende brun-farvede oppløsning ble omrørt i 15 minutter. Efter denne tid ble oppløsningen behandlet med trekull, filtrert, og oppløsningsmidlene fjernet i vakuum for å gi et residuum som ble oppløst i EtOAc (50 ml). Den gule EtOAc-oppløsningen ble vasket med vann (2 x 25 ml), IM NaHC03(2 x 25 ml), IM HC1 (2 x 25 ml), IM NaHC03(25 ml) og saltvann (25 ml). EtOAc-oppløsningen ble derefter tørret (MgS04), filtrert, og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi metylesteren som en olje (5,27, 75%);
IR (film) 1741 og 1713 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,40 (9H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 2,77-2,95 (2H, m) , 3,67 (3H, s) , 4,08-4,17 (1H, m) , 4,97 (1H, br.s), 7,11-7,31 (5H, m).
Trinn 3
Til en omrørt oppløsning av metyl-3- (t-butyloksykarbonyl-amino)-4-fenylbutyrat (4,16 g, 14,19 mmol) fra trinn 2 i CH2C12 (10 ml) ble satt trifluoreddiksyre (10 ml). Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum for å gi det ønskede amin som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning av a-metyl-N-[(tricyklo-[3.3.1.I<3>'<7>]dec-2-yloksy)karbonyl]-R-tryptofan (4,5 g, 11,35 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (1,92 g, 12,54 mmol) i EtOAc (100 ml) ved romtemperatur ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (2,93 g, 14,19 mmol). Efter 1 time ble 4-dimetylaminopyridin (0,14 g, 1,14 mmol) tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av metyl-3-amino-4-fenylbutyrat-trifluoreddiksyresaltet (4,36 g, 14,19 mmol) fra trinn 3 og trietylamin (4,5 ml, 32,00 mmol) i EtOAc (25 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, og EtOAc-oppløsningen ble vasket med 5% sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 25 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (50 ml) og saltvann (50 ml). EtOAc-laget ble tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 1% MeOH:99% CH2Cl2 som elueringsmiddel, som ga det ønskede amid (3,27 g, 50%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 78-84°C;
IR (film) 1722 og 1658 cm-1.
NMR (CDC13) 6 1,45 (3H, s), 1,50-2,16 (14H, m), 2,40 (2H, d, J 5,1Hz), 2,71 (1H, dd, J 7,9, 13,7Hz), 2,84 (1H, dd, J 6,6, 13,7Hz), 3,30 (1H, d, J 14,7Hz), 3,47 (1H, d, J 14,7Hz), 3,60 (3H, s) , 4,42-4,45 (1H, m) , 4,81 (1H, s) , 5,14 (1H, s) , 6,89-7,28 (9H, m), 7,33 (1H, d, J 8,0Hz), 7,59 (1H, d, J 7,8Hz), 8,20 (1H, s) ;
Analyse (<C>34<H>41<N>3<0>5'<0/>25H20)'C'H'N-
Trinn 5
Til en oppløsning av metylesteren fra trinn 4 (2,5 g, 4,37 mmol) i THF (250 ml) ved 0°C ble satt dråpevis over 50 minutter, en vandig oppløsning av 0,1M LiOH (48 ml, 4,80 mmol). Den avkjølte oppløsningen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur i 2 timer og ble omrørt ved denne temperatur i ytterligere 20 timer. Efter denne tid ble IM HCl (5,3 ml, 5,3 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble vasket med Et20 (2 x 100 ml), Et20-ekstrakten tørret (MgS04), filtrert, og oppløsnings-midlene fjernet i vakuum, som ga syren som et hvitt, fast stoff (2,24 g, 92%); sm.p. 123-137°C;
IR (film) 1708 og 1658 cm"<1>;
NMR (CDC13) a 1,51-2,00 (17H, m), 2,27-2,34 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J 8,1, 13,5Hz), 2,82 (1H, dd, J 6,3, 13,6Hz), 3,23 (1H, d, J 14,7Hz), 3,43 (1H, d, J 14,7Hz), 4,42 (1H, m), 4,81 (1H, s), 5,41 (1H, br.s), 6,87-7,31 (10H, m), 7,55 (1H, d, J 7,8Hz),
8,50 (1H, s);
Analyse (<C>33<H>3<gN>3<0>5•<0>,1H20), C, H, N.
Eksempel 31
TR-( R-.S-) 1 - N- T3- f r3- lH- indol- 3- vl)- 2- metvl- l- okso- 2-f[( tricvklo r3. 3. 1. 1~3 *—7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl1propyl] amino]- 4-fenylbutvll qlvcin
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning av syren fra trinn 5 (291 mg, 0,52 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (88 mg, 0,65 mmol) i EtOAc (30 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (129 mg, 0,62 mmol). Efter 1 time ved romtemperatur ble 4-dimetylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) tilsatt, fulgt av trietylamin
(0,109 ml, 0,78 mmol) og glycin-etylesterhydroklorid (109 mg, 0,78 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter filtrert. EtOAc-oppløsningen ble vasket med 5% sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 25 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (25 ml) og saltvann (25 ml). EtOAc-oppløsningen ble tørret over MgS04, filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 2% MeOH:98% CH2C12som elueringsmiddel for å gi det ønskede amid som et hvitt, fast stoff (212 mg, 64%); sm.p. 82-94°C;
IR (film) 1741, 1705 og 1651 cm"<1>;
NMR (CDClj) 6 1,27 (3H, t, J 7Hz), 1,37 (3H, s), 1,50-2,01 (14H, m), 2,30 (1H, dd, J4,4, 14,0Hz), 2,51 (1H, dd, J3,9, 13,7Hz), 2,70-2,85 (2H, m), 3,31 (2H, s), 3,75 (1H, dd, J 5,2, 17,8Hz), 4,09-4,23 (3H, m), 4,39-4,48 (1H, m), 4,74 (1H, br s), 5,17 (1H, s), 6,73 (1H, m), 6,81 (1H, d, J 2,1Hz), 7,06-7,28 (8H, m), 7,32 (1H, d, J 7,9Hz), 7,57 (1H, d, J 7,8Hz), 8,16 (1H, br s);
Analyse (C^H^NjOg) , C, H, N.
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning av etylesteren fra trinn 1 (788 mg, 1,23 mmol) i EtOH (75 ml) ved 0°C ble satt NaOH-oppløsning (13,5 ml av en 0,IM oppløsning, 1,3 5 mmol) i løpet av 10 minutter. Den kalde oppløsningen ble omrørt under gradvis oppvarmning til romtemperatur igjen i 5,5 timer. EtOH ble fjernet i vakuum og 5% sitronsyre-oppløsning (25 ml) ble satt til residuet. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med Et20 (2 x 25 ml), og Et20-ekstrakten ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi den ønskede syren som et hvitt skum (553 mg, 73%); sm.p. 98-103°C; IF (film) 1700 og 1657 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,37-1,98 (17H, m) , 2,25-2,32 (2H, m) , 2,69-2,79 (2H, m), 3,20 (1H, d, J 14,6Hz), 3,29 (1H, d, J 14,5Hz), 3,76 (1H, dd, J 4,7, 18,1Hz), 4,04 (1H, dd J 5,8, 17,7Hz), 4,36-4,40 (1H, m), 4,75 (1H, s), 5,37 (1H, br s), 6,83-7,19 (10H, m) , 7,29 (1H, d, J 8,0Hz), 7,53 (1H, d, J 7,8Hz), 8,40-8,65 (1H, m);
Analyse (C35<H>42N4Og•1H20), C, H, N.
Eksempel 32
2- r f r2- ff3-( lH- indol- 3- vl)- 2- metvl- l- okso- 2- f F ( tricvklo-f 3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- yloksv) karbonyl] aminolpropyllaminol- 1-fenyletyl] aminolkarbonyl] cyklopropankarboksvlsyre ( cyklopropan- ringen er trans-(+), andre sentere er R)
Trinn 1
En oppløsning av (R)[1-(fenylmetyl)amino]benzenetanol (6,44 g, 23,8 mmol) i vannfri CH2C12(50 ml) ble behandlet med trietylamin (2,88 g, 28,5 mmol), fulgt av en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (5,43 g, 28,5 mmol) i CH2C12(20 ml). Efter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med IM sitronsyre-oppløsning (2 x 50 ml), og den organiske fasen ble tørret over MgS04, filtrert og opp-løsningsmidlet avdampet i vakuum for å gi et rått, blekgult, fast stoff (8,49 g), sm.p. 103-105,5°C (EtOAc/n-heksan);
IR (film) 3410, 1703, 1361 og 1190 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 2,42 (3H, s), 4,25 (2H, m), 4,98 (1H, br.s), 5,07 (2H, s), 5,35 (1H, br.s), 7,20-7,40 (12H, m), 7,65 (2H, d, J 8Hz); Analyse (<C>l<gH>17N03) C, H, N. Dette urensede faste stoff (7,57 g) ble oppløst i vannfritt DMF (100 ml) og behandlet med natriumazid (1,21 g, 18,6 mmol) og ble derefter oppvarmet til 80°C i 3 timer, avkjølt og hellet i isvann (200 ml) . Denne blandingen ble ekstrahert med Et2<D (2 x 200 ml) , og de samlede organiske faser ble vasket med H^ O (200 ml), tørret over MgS04og inndampet i vakuum for å gi en gul olje (4,95 g) ;
IR (film) 3300, 2130 og 1697 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 3,66 (2H, rn), 4,95 (1H, m), 5,09 (1H, d, J 11Hz), 5,12 (1H, d, J 11Hz), 5,31 (1H, m), 7,25-7,45 (10H, m). Denne urensede olje (5 g) i EtOAc (100 ml) ble behandlet med Lindlar-katalysator (2 g, 40% vekt/vekt) og plassert under en atmosfære av hydrogen ved 45 psi ved 3 0°C i 6 timer og derefter filtrert gjennom filter-hjelp for å gi en oppløsning av det ønskede amin (R)-S-[1-(fenylmetyl)amino]-benzenetanol som ble anvendt umiddelbart idet det ble antatt et kvantitativt
utbytte; IR (film) 3300, 1703 cm-1
Trinn 2
En oppløsning av syren, a-metyl-N-[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]-dec-2-yloksy)karbonyl-R-tryptofan (4,60 g, 11,6 mmol) i EtOAc (30 ml) ble behandlet med 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (1,96 g, 12,8 mmol) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (2,87 g, 13,9 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer før aminet fra trinn 1 (4,46 g, 16,9 mmol) i EtOAc (10 ml) ble tilsatt. Efter omrøring i ytterligere 18 timer ble blandingen filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved silikagelkromatografi for å gi det ønskede uretan som et hvitt, fast stoff (6,17 g, 56%), sm.p. 69-73°C: [a]<2>°D+8,9° (c = 1, MeOH);
IR (film) 3350,1700 og 1662 cm<-1>;
NMR (CDC13) 5 1,54 (5H, br), 1,60-1,95 (14H, m), 3,23 (1H, d, J 14Hz), 3,35 (1H, m), 3,43 (1H, d, J 14Hz), 3,72 (1H, m), 4,79 (2H, br s), 5,07 (2H, s), 5,13 (1H, s), 5,90 (1H, br s), 6,43 (1H, br s), 6,93 (1H, s), 7,10-7,40 (13H, m), 7,55 (1H, d, J 8Hz), 7,95 (1H, s);
Analyse (C3gH44N405•0,5H20) C, H, N.
Trinn 3
En oppløsning av benzyluretanet fra trinn 2 (6,17 g, 8,94 mmol) i absolutt EtOH (50 ml) ble behandlet med Pearlman's katalysator (62 0 mg, 10% vekt/vekt). Blandingen ble plassert under en atmosfære av hydrogen ved 45 psi i 18 timer ved 25°C, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi aminet tricyklo-[3 .3.l.l3'7]dec-2-yl[R-(R*,R*)]-[2-[(2-amino-2-fenyletyl)-amino] -1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat som et hvitt skum, tilstrekkelig rent til å anvendes direkte i neste trinn (4,44 g, 89%); sm.p. 91-94°C; [a]<2>°D+10,3° (c=l, MeOH);
IR (film) 3340, 1701 og 1658 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,54 (5H, br s), 1,70-2,05 (14H, m) , 3,15 (1H, ddd, J 6, 8 og 14Hz), 3,31 (1H, d, J 15Hz), 3,54 (1H, d, J 15Hz), 3,55 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,82 (1H, s), 5,15 (1H, s), 6,49 (1H, br s), 6,96 (1H, d, J 2Hz), 7,10-7,40 (8H, m), 7,59 (1H, d, J 8Hz), 8,19 (1H, s);
Analyse (C_ H_ _N.0_■0,75 HO), C, H, N.
Trinn 4
En oppløsning av RS-monometyl-cyklopropandikarboksylat (126 mg, 0,88 mmol) i vannfritt EtOAc (10 ml) ble behandlet med 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (132 mg, 0,86 mmol) og N, N'-dicykloheksylkarbodiimid (186 mg, 0,90 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer før aminet fra trinn 3 (300 mg, 0,58 mmol) ble tilsatt. Efter omrøring i ytterligere 3 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved silikagelkromatografi for å gi det ønskede amid som en blanding av 2 diastereoisomerer (258 mg, 69%); sm.p. 118-122°C;
IR (film)" s
3320, 2909, 2855, 1720, 1700, 1659 og 1531 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,25-2,05 (20H, m), 2,15 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,48 (1H, d, J 14Hz), 3,67 og 3,69 (3H, 2s), 3,95 (1H, m),
4,84 (1H, br s), 5,04 (1H, s), 5,11 (1H, br s), 6,40 (1H, br s), 6,95 og 6,97 (1H, 2d, J 3Hz), 7,10-7,35 (9H, m), 7,55 og 7,58 (1H, 2d, J 4Hz), 8,24 (1H, s);
Analyse (C^H^^Og • 0 , 5H20) , C, H, N.
Trinn 5
Metylesteren fra trinn 4 (238 mg, 0,37 mmol) som en oppløsning i THF (20 ml) ved 0°C ble behandlet dråpevis med vandig LiOH-oppløsning (3,72 ml av 0,IM oppløsning, 0,37 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 4 timer og fikk derefter oppvarmes til romtemperatur i 16 timer.
Efter denne tid ble reaksjonen surgjort med IM HCl (0,5 ml), konsentrert i vakuum og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble tørret over MgS04, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved revers fase kolonnekromatografi, med elueringsmiddel 2,5:1 MeOH:H20, for å gi den ønskede syren som et amorft, hvitt, fast stoff og en blanding av to diastereoisomerer (45 mg, 20%); sm.p. 138-142°C;
NMR (d<6->DMS0) 6 1,14 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,52 (2H, br s), 1,70-2,15 (14H, m) , 3,10-3,50 (4H, m, +H20) , 4,71 (1H, s) ,
5,05 (1H, m), 6,46 (1H, br s), 6,94 (2H, br s), 7,03 (1H, t, J 7Hz), 7,24 (1H, m), 7,31 (5H, br s), 7,46 (1H, d, J 7Hz), 7,68 (1H, m), 8,43 (1H, br s), 10,75 (1H, br s);
Analyse (<C>36<H>42<N>4<Og>•<0>,5H20), C, H, N.
Eksempel 33
Tricvklo f3 . 3 . 1. 13-*-7-] dec- 2- vl- [ R- ( R-,S* 1 - fl- ( 1H- indol- 3- vlmetvl) - l- metvl- 2- okso- 2- \ \ 2 - \ [" l- okso- 3- ( lH- tetrazol- 5- vl) - propyl] aminol- 2- fenyletyl]- amino] etyll karbaminsyre- ester Trinn 1
Til en oppløsning av metyl-3-cyanopropionat (1 g, 8,8 mmol) i vannfritt DMF (15 ml) ble satt NaN^ (0,77 g, 11,9 mmol) og NH4Cl (0,65 g, 11,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet til 110°C i 48 timer. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom mettet NaHC03-oppløsning og Et20. Den vandige fasen ble fraskilt, surgjort til pH 3 med IM HCl og ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakten ble derefter tørret over MgS04og konsentrert i vakuum for å gi det ønskede tetrazol som en farveløs væske (0,75 g, 69%);
IR (film) 2400-3400 br, 1738cm<_1>;
NMR (CDC13) 3 2,89 (2H, t, J 7Hz), 3,30 (2H, t, J 7Hz), 3,70 (3H, s) .
Trinn 2
Til en oppløsning av tetrazolet fra trinn 1 (0,36 g, 2,9 mmol) i vannfritt DMF (7 ml) ble satt cesiumkarbonat (1,05 g, 3,2 mmol) og benzylbromid (0,53 g, 3,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og Et20 og det organiske lag ble tørret, MgS04, og inndampet for å gi et gummiaktig residuum (0,4 g). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, elueringsmiddel 50% EtOAc/n-heksan, for å gi den ønskede benzyltetrazol i de to tautomere former (0,25 g, 34%); tautomer-I (144 mg, den fraksjon som løp raskest);
IR (film) 3025, 1739 cm"<1>;
NMR (CDC13) a 2,83 (2H, t, J 7Hz), 3,20 (2H, t, J 7Hz), 3,65 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,35 (5H, s);
tautomer II (104 mg, den fraksjon som løp langsomst)
IR (som ovenfor);
NMR (CDC13) 5 2,90 (2H, t, J 7Hz), 3,00 (2H, t, J 7Hz), 3,70 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (3H, m).
Trinn 3
Til en isavkjølt oppløsning av de samlede tautomere former av benzyltetrazolen fra trinn 2 (248 mg, 1,0 mmol) i THF (15 ml) ble satt 0,IM LiOH-oppløsning (10,6 ml, 1,0 mmol) dråpevis i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter langsomt oppvarmet til romtemperatur i 16 timer. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 3 med IM HCl og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc, og det organiske lag ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den ønskede syren som en farveløs væske (151 mg, 65%) og en blanding av to tautomerer av benzyltetrazolen; IR (film) 2600-3600, 1729 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 2, 90 (a3H, m) og 3,20 (alH, t, J 7Hz) , 5,55 og 5,65 (2H, s), 7,35 (5H, s).
Trinn 4
Til en oppløsning av syren fra trinn 3 (13 5 mg, 0,58 mmol) i vannfritt EtOAc (10 ml) ble satt pentafluorfenol (108 mg, 0,58 mmol) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (120 mg, 0,58 mmol) . Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble aminet, tricyklo[3,3,1, l3'7]dec-2-yl[R-(R*,R*)]-[2-[(2-amino-2-fenyletyl) amino] -1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat fra trinn 3 (300 mg, 0,58 mmol) i EtOAc (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, elueringsmiddel 3:1 EtOAc/n-heksan, for å gi det ønskede amid som to tautomere former rundt benzyltetrazol-gruppen (115 mg, 27%); sm.p. 100-105°C;
IR (film) 3300, 2912, 1690 og 1661cm"<1>;
tautomer I (105 mg, den fraksjon som løp raskest);
NMR (CDC13) 5 1,47 (3H, s), 1,50-2,00 (14H, m), 2,73 (2H, t, J 7Hz), 3,20 (2H, t, J 7Hz), 3,33 (2H, d, J 15Hz og m), 3,45 (1H, d, J 15Hz) , 3,92 (1H, m) , 4,81 (1H, br s) , 5,10 (1H, m) , 5,13 (1H, s) , 5,65 (2H, s) , 6,39 (1H, m) , 6,93 (1H, d, J 7Hz) , 6,99 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,20 (7H, m), 7,32 (6H, s), 7,57 (1H, d, J 8Hz) , 8,50 (1H, s) ;
tautomer II (110 mg, den fraksjon som løp langsomst);
NMR (CDC13) 6 1,45 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,65-1,95 (12H, m), 2,75-2,95 (3H, m), 3,10 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,45 (1H, d, J 15Hz), 4,00 (1H, m), 4,75 (1H, br s), 5,05 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,47 (1H, m), 6,95-7,35 (14H, m), 7,45 (1H, d, J 7Hz) , 7,60 (1H, d, J 7Hz) , 8,80 (1H, s) ;
Analyse (C42H48<N>Q04•0,85 H20), C, H, N.
Trinn 5
En oppløsning av benzyltetrazol-tautomer-blandingen fra trinn 4 (100 mg, 0,14 mmol) i absolutt EtOH (50 ml) ble behandlet med Pearlmans katalysator (20 mg, 20% vekt/vekt). Blandingen ble plassert under en atmosfære av hydrogen ved 4 5 psi i 18 timer ved 50°C, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en gummi (100 mg). Residuet ble renset ved revers fase kolonnekromatografi - elueringsmiddel 3:1 MeOH:H20 - for å gi det ønskede tetrazol som et hvitt, fast stoff (30 mg, 34%); sm.p. 169-173°C;
IR (film) 3300, 2907, 1704, 1659 og 1535 cm"<1>;
NMR (d<6->DMS0) 5 1,28 (3H, s), 1,46 (2H, m), 1,65-1,95 (12H, m), 2,45 (2H, m), 2,89 (2H, t, J 7Hz), 3,20-3,50 (4H, m og H20), 4,67 (1H, br s), 4,98 (1H, m), 6,80-7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,46 (1H, d, J 8Hz), 8,35 (2H, m), 10,90 (1H, s); Analyse (C35<H>42Ng04•1H20), C, H, N.
Eksempel 34
Karbaminsyre, [ 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- okso- 2-[[ 2-r ri- okso- 3-( 1H- tetrazol- 5- yl) propyllaminol- 2- fenyletyl! amino] - etvll - . tricvklor3. 3. 1. 13-^-7- ldec- 2- vl- ester, TR. ( R-,S*1 -
Trinn 1
Til en oppløsning av metyl-3-cyanopropionat (1 g, 8,8 mmol) i vannfritt DMF (15 ml) ble satt NaN3(0,77 g, 11,9 mmol) og NH4C1 (0,65 g, 11,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet til 110°C i 48 timer. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom mettet NaHCO>3-oppløsning og Et20. Den vandige fasen ble fraskilt, surgjort til pH 3 med IM HC1 og ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakten ble- derefter tørret over MgSO^og konsentrert i vakuum for å gi det ønskede tetrazol som en farveløs væske (0,75 g, 69%);
IF (film) 2400-3400 br, 1738 cm"<1>;
NMR (CDC13) <5 2,89 (2H, t, J 7Hz) , 3,30 (2H, t, J 7 Hz), 3,70 (3H, s) .
Trinn 2
Til en oppløsning av tetrazolet fra trinn 1 (0,36 g, 2,9 mmol) i vannfritt DMF (7 ml) ble satt cesiumkarbonat (1,05 g, 3,2 mmol) og benzylbromid (0,53 g, 3,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og Et20 og det organiske lag ble tørret, MgS04, og inndampet for å gi et gummiaktig residuum (0,4 g). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, elueringsmiddel 50% EtOAc/n-heksan, for å gi det ønskede benzyltetrazol i sine to tautomere former (0,25 g, 34%) ;
tautomer I (144 mg, den fraksjon som løp raskest);
IR (film) 3025, 1739 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 2,83 (2H, t, J 7Hz), 3,20 (2H, t, J 7Hz) , 3,65(3H, s), 5,70 (2H, s), 7,35 (5H, s);
tautomer II (104 mg, den fraksjon som løp langsomst),
IR (som ovenfor);
NMR (CDC13) 5 2,90 (2H, t, J 7Hz), 3,00 (2H, t, J 7Hz), 3,70 (3H, s) , 5,60 (2H, s) , 7,25 (2H, m) , 7,35 (3H, m) .
Trinn 3
Til en isavkjølt oppløsning av de samlede tautomere former av benzyltetrazolet fra trinn 2 (248 mg, 1,0 mmol) i THF (15 ml) ble satt 0,IM LiOH-oppløsning (10,6 ml, 1,0 mmol) dråpevis i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk derefter oppvarmes langsomt til romtemperatur i 16 timer. Efter denne tid ble reaksjonen surgjort til pH 3 med IM HC1 og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc, og det organiske lag ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den ønskede syre som en farveløs væske (151mg, 65%) og som en blanding av to tautomerer av benzyltetrazolet ;
IR (film) 2600-3600,1729 cm"1; NMR (CDC13) 5 2,90 (-3H, m) og 3,20 («1H, t, J 7Hz), 5,55 og 5,65 (2H, s) , 7,35 (5H, s) .
Trinn 4
Til en oppløsning av syren fra trinn 3 (135 mg, 0,58 mmol) i vannfritt EtOAc (10 ml) ble satt pentafluorfenol (108 mg, 0,58 mmol) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (120 mg, 0,58 mmol). Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble aminet, tricyklo[3.3.l.l3'7]dec-2-yl[R-(R*,R*)]-[2 -[(2-amino-2-fenyletyl) amino]-1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]karbamat fra trinn 3 (300 mg, 0,58 mmol) i EtOAc (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi>elueringsmiddel 3:1 EtOAc/n-heksan, for å gi det ønskede amid som to tautomere former rundt benzyltetrazol-gruppen (115 mg, 27%), sm.p. 100-105°C;
IR (film) 3300, 2912, 1690 og 1661 cm"<1>;
tautomer I (105 mg, den fraksjon som løp raskest);
NMR (CDC13) 5 1,47 (3H, s), 1,50-2,00 (14H, m), 2,73 (2H, t, J 7Hz), 3,20 (2H, t, J 7Hz), 3,33 (2H, d, J 15Hz og m), 3,45 (1H, d, J 15Hz), 3,92 (1H, m), 4,81 (1H, br s), 5,10 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,65 (2H, s), 6,39 (1H, m), 6,93 (1H, d, J 7Hz), 6,99 (1H, d, J 2Hz), 7,05-7,20 (7H, m), 7,32 (6H, s), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,50 (1H, s) ;
tautomer II (110 mg, den fraksjon som løp langsomst);
NMR (CDC13) 6 1,45 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,65-1,95 (12H, m), 2,75-2,95 (3H, m), 3,10 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,45 (1H, d, J 15Hz), 4,00 (1H, m), 4,75 (1H, br s), 5,05 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,45 (2H, s), 6,47 (1H, m), 6,95-7,35 (14H, m), 7,45 (1H, d, J 7Hz) , 7,60 (1H, d, J 7Hz), 8,80 (1H, s) ;
Analyse (C42H48<N>8<0>4'0'85H20)'C'H'N'
Trinn 5
En oppløsning av benzyltetrazol-tautomer-blandingen fra trinn 4 (100 mg, 0,14 mmol) i absolutt EtOH (50 ml) ble .behandlet med Pearlmans katalysator (20 mg, 20% vekt/vekt). Blandingen ble plassert under en atmosfære av hydrogen ved 45 psi i 18 timer ved 50°C, filtrert og konsentrert i vakuum for
å gi en gummi (100 mg). Residuet ble renset ved revers fase kolonnekromatografi - elueringsmiddel 3:1 MeOH:H20 - for å gi det ønskede tetrazol som et hvitt, fast stoff (30 mg, 34%); sm.p. 169-173°C;
IR (film) 3300, 2907, 1704, 1659 og 1535 cm"<1>;
NMR (d<6->DMSO) 5 1,28 (3H, s), 1,46 (2H, m), 1,65-1,95 (12H, m), 2,45 (2H, m), 2,89 (2H, t, J 7Hz), 3,20-3,50 (4H, m og H20), 4,67 (1H, br.s), 4,98 (1H, m), 6,80-7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m) , 7,46 (1H, d, J 8Hz) , 8,35 (2H, m) , 10,90 (1H, s) ; Analyse: (C35<H>42Ng04•1H20), C, H, N
Eksempel 35
Benzenhe<p>tansyre, or- [ \ 3 - ( 1H- indol- 3- yl) - 2- metyl- l- okso- 2-r f( tricvklo[ 3. 3. 1. 1—3 '—7] dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyll-aminol-, [ R-( R-, S~) ] -
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning av N-(t-butyloksykarbonyl)fenylalanin (13 g, 49,0 mmol) og N-metylmorfolin (11 ml, 100 mmol) i CH2C12(125 ml) ved -10°C ble satt isobutylklorformiat (6,5 ml, 50,0 mmol). Efter 15 minutter ved -10°C ble N,0-dimetyl-hydroksylamin-hydroklorid (5,02 g, 51,5 mmol) tilsatt, og den kalde oppløsningen ble omrørt i 1 time og derefter ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble hellet i vann (10 0 ml), og det organiske lag fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12(2 x 100 ml), de samlede organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlene fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved filtrering gjennom silika under anvendelse av 2% MeOH:98% CH2C12som elueringsmiddel, som ga produktet (14,39 g, 95%) som en olje;
NMR (CDC13) 5 1,38 (9H, s), 2,84-3,16 (5H, m), 3,65 (3H, s), 4,94-4,96 (1H, m), 5,22-5,25 (1H, m), 7,16-7,30 (5H, m).
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning av hydroksamatet fra trinn 1 (1,38 g, 4,48 mmol) i vannfritt THF (20 ml) ved 0°C ble satt dråpevis en oppløsning av 1,0M LiAH4i THF (11,7 ml, 11,70 mmol). Efter 30 minutter ble vått Et20 (100 ml) tilsatt, fulgt av en isavkjølt 20% sitronsyreoppløsning (100 ml). Efter ytterligere 30 minutter ble Et20-laget fraskilt, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert en gang med Et20 (100 ml). De samlede Et20-ekstraktene ble vasket med mettet NaHC03~oppløsning (50 ml), vann (50 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (50 ml) og vann (50 ml). Et20-oppløsningen ble derefter tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et hvitt, fast stoff (1,09 g, 97%);
IR (film) 3367, 1733 og 1689 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,43 (9H, s), 3,11 (2H, d, J 6Hz), 4,38-4,45 (1H, m), 5,10 (1H, m), 7,15-7,35 (5H, m), 9,62 (1H, s).
Trinn 3
Metyi-4-bromkrotonat (4,48 g, 25 mmol) og trifenylfosfin (6,55 g, 25 mmol) ble oppvarmet sammen ved 150°C i 25 minutt ter. Omkrystallisering av det brune residuet fra EtOH/Et20 ga fosfoniumsaltet (5,76 g, 52%) som et gråhvitt, fast stoff; sm.p. 180-181°C.
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning av fosfoniumsaltet fra trinn 3 (1,91 g, 4,33 mmol) i vann (100 ml) ble satt dråpevis IM NaOH (4,5 ml, 4,5 mmol). Efter 10 minutter ble produktet ekstrahert inn i CH2C12(50 ml) som ble tørret over MgSC<4, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble opløst i varm EtOAc, og uoppløselig materiale ble frafiltrert. Volumet av filtratet ble redusert og 40:60 bensin tilsatt, noe som forårsaket at ylidet ble utfelt (0,86, 55%); sm.p. 132-143°C.
Trinn 5
Til en omrørt oppløsning av ylidet fra trinn 4 (800 mg, 2,22 mmol) i vannfritt THF (20 ml) ved romtemperatur ble satt en oppløsning av 2-(t-butyloksykarbonylamino)-3-fenylpropanol (553 mg, 2,22 mmol) i THF (10 ml). Efter 3 timer ble opp-løsningsmidlene fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på silika under anvendelse av CH2C12og derefter 1% MeOH:99% CH2Cl2som elueringsmidler. Fjernelse av opp-løsningsmidlet i vakuum ga det ønskede produkt (271 mg, 37%) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff;
IR (film) 3357,1713 og1646 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,40 (9H, s), 2,78-2,92 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,53-4,81 (2H, m), 5,82 (1H, d, J 15,4Hz), 6,03 (1H, dd, J 5,4, 15,3Hz), 6,20 (1H, dd, J 10,8, 15,3Hz), 7,14-7,31 (6H,
m) .
Trinn 6
Til en omrørt oppløsning av esteren fra trinn 5 (335 mg, 1 mmol) i CH2C12(5 ml) ble satt trifluoreddiksyre (5 ml). Efter 1 time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum for å gi det ønskede amin som et residuum som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 7
Til en omrørt oppløsning av a-metyl-N-[(tricyklo-[3.3.1.13 , 7]dec-2-yloksy)karbonyl]-R-tryptofan (441 mg, 1,11 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (213 mg, 1,39 mmol) i EtOAc (20 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (252 mg, 1,22 mmol). Efter 1 time ved romtemperatur ble aminsaltet fra trinn 6 (349 mg, 1,01 mmol) og trietylamin (0,292 ml, 2,10 mmol) tilsatt dråpevis i EtOAc (10 ml) i løpet av 5 minutter. Efter 24 timer ble oppløsningen filtrert og filtratet ble vasket med 5% sitronsyre-oppløsning (2 x 25 ml), mettet NaHC03-oppløsning (2 x 25 ml), 5% sitronsyre-oppløsning (25 ml) og saltvann (25 ml). EtOAc-ekstrakten ble derefter tørret (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over silika under anvendelse av 1% MeOH:99% CH2Cl2som elueringsmiddel, som ga amid-produktet (286 mg, 46%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 111-125°C;
IR (film) 1703 og 1646 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,43 (3H, s), 1,50-1,98 (14H, m), 2,75-2,80 (2H, m), 3,26 (1H, d, J 14,7Hz), 3,52 (1H, d, J 14,7Hz), 3,73 (3H, s), 4,81-4,85 (2H, m), 5,07 (1H, s), 5,78 (1H, d, J 15,4Hz), 5,94 (1H, dd, J 15,4, 5,4Hz), 6,14 (1H, dd, J 10,6, 15,5Hz), 6,37 (1H, d, J 8,1Hz), 6,91 (1H, d, J 2,2Hz), 7,10-7,27 (8H, m), 7,34 (1H, d, J 8,0Hz), 7,58 (1H, d, J 7,9Hz), 8,15 (1H, s) ;
Analyse (C37H43N305), C, H, N.
Trinn 8
En oppløsning av den umettede ester fra trinn 7 (227 mg, 0,37 mmol) i absolutt EtOH (30 ml) ble hydrogenert over 10% Pd/C (25 mg) ved 30°C under en atmosfære av hydrogen ved 50 psi i 6,5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med oppløsningsmiddel. De samlede filtrater ble konsentrert i. vakuum for å gi produktet som et skum (145 mg, 64%);
IR (film) 1718 og 1657 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,22-1,98 (23H, m), 2,24 (2H, t, J 7,4Hz), 2,63 (1H, dd, J 6,9, 13,7Hz), 2,73 (1H, dd, J 6,1, 13,7Hz), 3,26 (1H, d, J 14,7Hz), 3,51 (1H, d, J 14,7Hz), 3,65 (3H, s), 4,12-4,14 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,14 (1H, s), 6,13 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,91 (1H, d, J 2,3Hz), 7,08-7,29 (7H, m), 7,34 (1H, d, J 7,9Hz), 7,60 (1H, d, J 7,7Hz), 8,34 (1H, s).
Trinn 9
Til en omrørt oppløsning av metylesteren fra trinn 8 (145 mg, 0,24 mmol) i THF (15 ml) ved 0°C ble satt dråpevis en vandig oppløsning av LiOH (2,6 ml av 0,IM oppløsning, 0,26 mmol). Oppløsningen ble omrørt og fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur i løpet av 24 timer. En 0,1M HCl- (2,9 ml, 0,29 mmol) oppløsning ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med Et20 (2 x 25 ml). Et20-ekstraktene ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi over revers fase silika under anvendelse av 75% MeOH:25% H20 som elueringsmiddel. Dette ga den ønskede syren (55 mg, 38%) som et hvitt, fast stoff; sm.p. 79-90°C;
IR (film) 1709 og 1655 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,20-1,97 (23H, m), 2,22 (2H, t, J 7,2Hz), 2,60 (1H, dd, J 6,8, 13,6Hz), 2,71 (1H, dd, J 6,0, 13,5Hz), 3,24 (1H, d, J 14,7Hz), 3,47 (1H, d, J 14,7Hz), 4,10 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,34 (1H, s), 6,20 (1H, d, J 8,5Hz), 6,93 (1H, d, J 2,0Hz), 7,05-7,24 (7H, m), 7,33 (1H, d, J 7,9Hz), 7,57 (1H, d, J 7,7Hz), 8,67 (1H, s);
Analyse (C_ Æ. A cN,Oc • 0, 25 H„0) , C, H, N.
36 4b 3 5 2
Eksempel 3 6
Metyl-( + )- 6-[[( 2- fenyletyl) aminol karbonyl! - 15-[[( tricyklo-[ 3. 3. 1. 1—3 7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl! aminol - lH- indol- 3- butanoat Trinn 1
(+)-N-formyltryptofan (10,00 g, 43 mmol) ble suspendert i H20 (100 ml). Cesium-karbonat (7,70 g, 23,5 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til oppløsningen. Oppløsningen ble omrørt inntil alt (±)-N-formyltryptofan var fullstendig oppløst. Opp-løsningsmidlet ble derefter avdampet i vakuum, residuet ble oppløst i vannfritt DMF (50 ml) og benzylbromid (7,50 g, 44 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen fikk stå under omrøring i 4 timer, Et20 (200 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble vasket med H20 (100 ml). Eter-laget ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den ønskede benzylester (14,32 g, al00%) ; sm.p. 85-86°C;
IR (film) 3294, 1739, 1673 cm'"1;
NMR (CDC13) 6 3,28 (2H, d, J 7Hz), 5,02 (3H, m), 6,66 (1H, d, J 8Hz), 6,77 (1H, s), 7,03-7,33 (8H, m), 7,50 (1H, d, J 7Hz), 7,98 (1H,S), 8,94 (1H, s);
Analyse (C19H18N2°3*0 >1 H20)'C'H'N-
Trinn 2
(±)-benzyl-N-formyltryptofan-esteren fra trinn 1 (8,16 g, 24,8 mmol) ble suspendert i vannfritt DMF (100 ml) under en atmosfære av nitrogen. 4-dimetylaminopyridin (ca. 0,1 g) oppløst i DMF (5 ml) ble injisert ved hjelp av en sprøyte. Di-t-butyldikarbonat (5,43, 24,8 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk stå under omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i Et20 (100 ml). Eter-oppløs-ningen ble vasket med 10% sitronsyre-oppløsning, tørret (MgS04), filtrert og konsentrert til tørrhet. Det ønskede indol-beskyttede produkt ble isolert ved kolonnekromatografi (75% EtOAc/n-heksan) for å gi en gul olje (3,58 g, 34%); IR (film) 3257, 1734, 1687 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,64 (9H, s), 3,22 (1H, d), 3,24 (1H, d), 5,04 (3H, m), 6,99 (1H, d, J 8Hz), 7,15-7,32 (7H, m), 7,41 (1H, s), 7,49 (1H, d, J 8Hz), 8,09 (1H, d, J 8Hz), 8,14 (1H, s);
Analyse (C^H^N^ • 0 , 33 H20) , C, H, N.
Trinn 3
1-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-N-formyl-DL-tryptofan-benzylesteren fra trinn 2 (3,04 g, 7,20 mmol) ble oppløst i CH2C1„ (10 ml) under en atmosfære av nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C i et is-salt-bad. Trietylamin (2,21 g, 21,6 mmol) ble tilsatt, fulgt av trifosgen (0,80 g, 2,4 mmol) i CH2C12 (15 ml). Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og fikk stå under omrøring i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble derefter konsentrert i vakuum, og residuet ble tatt opp i Et20. Trietylamin-hydroklorid ble frafiltrert, filtratet konsentrert til tørrhet og produktet ble isolert ved hurtig-kromatografi (75% EtOAc/n-heksan) for å gi det ønskede isonitril som en gul olje (2,54 g, 87%);
IR (film) 2149, 1735 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,67 (9H, s), 3,29 (1H, dd, J 7, 15Hz), 3,41 (1H, dd, J 7, 15Hz) , 4,60 (1H, dd, J 7, 7Hz) , 5,18 (2H, s) , 7,23-7,36 (7H, m) , 7,49 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, s) , 8,15 (1H, d, J 8Hz) ;
Analyse (C24H24N204'0'5 H20)'C'H'N"
Trinn 4
Isonitrilet fra trinn 3 (2,05 g, 5,1 mmol) ble oppløst i vannfritt THF (15 ml) og oppløsningen ble avkjølt til -78°C under en atmosfære av argon. HMPA (0,88 ml, 5,1 mmol) ble tilsatt, fulgt av en oppløsning av litium-bis-(trimetylsilyl)-amid (6,0 ml av 1,0M oppløsning). Efter omrøring i 30 minutter ved -78°C ble metyljodid (0,31 ml, 5,2 mmol) langsomt tilsatt. Efter ytterligere 3 timer fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 1 time. Opp-løsningsmidlet ble derefter konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i vann og ekstrahert med Et20 (2 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved hurtig-kromatografi (50% Et20/n-heksan) for å gi det ønskede alkylerte produkt som et hvitt, fast stoff (1,94 g, 79%); sm.p. 29-30°C;
IR (film) 2138, 1741 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,58 (9H, s), 2,72 (1H, d, J 17Hz), 3,13 (1H, d, J 17Hz), 3,20 (1H, d, J 15Hz), 3,29 (1H, d, J 15Hz), 3,54 (3H, s), 4,99 (1H, d, J 12Hz), 5,03 (1H, d, J 12Hz), 7,07-7,28 (7H, m), 7,42 (1H, d, J 8Hz), 7,54 (1H, s), 8,05 (1H, d, J 8Hz) ;
Analyse (C27H28H2Og) , C, H, N
Trinn 5
1-metyl-(+)-S-cyano-1-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-S-t (fenylmetoksy)karbonyl]-1H-indol-3-butanoat (0,241 g, 0,50 mmol) ble oppløst i EtOH (5 ml). Oppløsningen ble avkjølt til -5°C i et aceton-is-bad, og etanolisk HC1 ble tilsatt dråpevis. Vann (0,1 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur. Oppløsningen fikk stå under omrøring i 24 timer, og oppløsningsmidlet ble konsentrert i vakuum. Oljen ble oppløst i EtOAc (50 ml) og vasket med en 10% Na2C03~oppløsning (50 ml). Det organiske lag ble tørret (MgSO^), filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble isolert ved hurtig-kromatografi (50% EtOAc/n-heksan) for å gi det ønskede amin (0,120 g, 67%) som en gul olje;
IR (film) 3350, 3245, 1741 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 2,12 (2H, br s), 3,17 (1H, d, J 18Hz), 3,28 (1H, d, J 18Hz), 3,37 (1H, d, J 15Hz), 3,43 (3H, s), 3,53 (1H, d, J 15Hz), 4,82 (1H, d, J 12Hz), 4,92 (1H, d, J 12Hz), 6,73 (1H, d, J 2Hz), 6,95-7,21 (8H, m), 7,47 (1H, s), 8,42 (1H, s).
Trinn 6
Metyl-(±)-fi-amino-S-[(fenylmetoksy)karbonyl]-lH-indol-3-butanoat (120 mg, 0,33 mmol) fra trinn 5 ble oppløst i vannfritt THF (10 ml) under argon. Trietylamin (55 fil, 0,40 mmol) ble injisert. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C i et is-salt-bad, og 2-adamantylklorformiat (77 mg, 0,36 mmol) oppløst i THF (5 ml) ble injisert. Oppløsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur før trietylamin-hydrokloridet ble frafiltrert. Diklormetan (50 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble vasket med vann (2 x 25 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble isolert ved hurtig-kromatografi (50% Et20/n-heksan) for å gi det ønskede uretan (105 mg, 58%); sm.p. 61-62°C;
IR (film) 3412, 1738 cm-1,
NMR (CDC13) 5 1,49-2,09 (14H, m), 3,12 (1H, d, J 15Hz), 3,30 (1H, d, J 15Hz), 3,38 (3H, s), 3,72 (1H, d, J 15Hz), 3,80 (1H, d, J 15Hz), 4,83 (1H, br s), 4,98 (1H, d, J 12Hz), 5,11 (1H, d, J 12Hz), 6,88 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,03 (1H, t, J 7Hz), 7,14 (1H, t, J 7Hz) , 7,17-7,34 (6H, m) , 7,48 (1H, d, J 8Hz) , 8,30 (1H, s);
Analyse (C32H3<gN>2Og), C, H, N.
Trinn 7
Til metyl-(±)-S-[(fenylmetoksy)karbonyl]-S-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]-lH-indol-3-butanoatet (105 mg, 0,19 mmol) fra trinn 6 i et 250 ml kar ble satt palladium-på-trekull (10%, Ca 20 mg) og EtOH (75 ml). Karet ble forseglet i et Parr hydrogeneringsapparat og fylt med H2~gass (4 5 psi). Rysting ble satt igang efter oppnådd trykk og fortsatt i 12 timer. Da dette var fullført ble palladium-på-trekull filtrert fra, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtig-kromatografi 2:1 MeOH/H20 for å gi den ønskede syren som et hvitt pulver (77 mg, 88%); sm.p. 108-109°C;
IR (film) 3413, 1733 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 1,47-2,07 (14H, m), 3,14 (1H, d, J 16Hz), 3,26 (1H, d, J 16Hz), 3,64 (3H, s), 3,76 (1H, d, J 15Hz), 3,84 (1H, d, J 15Hz), 4,83 (1H, br s), 5,75 (1H, br s), 5,96 (1H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,10 (1H, d, J 7Hz), 7,28 (1H, d, J 8Hz), 7,61 (1H, d, J 8Hz), 8,34 (1H, s);
Analyse (C25H30<N>2<Og>),C, H, N.
Trinn 8
Metyl-(±)-S- [ [(tricyklo-[3.3.1.13 ' 7]dec-2-yloksy) - karbonyl]amino]-1H-indol-3-butanoat (200 mg, 0,44 mmol) fra trinn 7 ble oppløst i vannfritt THF (10 ml). Pentafluorfenol (88 mg, 0,48 mmol) ble tilsatt, fulgt av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (100 mg, 0,48 mmol). Oppløsningen fikk stå under omrøring i 2 timer før fenyletylamin (60 mg, 0,50 mmol) ble injisert i oppløsningen. Blandingen fikk stå under omrøring i16 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, EtOAc ble tilsatt, og dicykloheksylurinstoff ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og produktet ble isolert ved hurtig-kromatograf i (25% EtOAc/n-heksan) for å gi et hvitt, fast stoff (180 mg, 73%; sm.p. 78-79°C;
IR (film) 3333, 1730, 1659 cm<-1>;
NMR (CDC13) 5 1,51-2,04 (14H, m), 2,61 (2H, m), 2,94 (1H, d, J 16Hz), 3,21 (1H, d, J 16Hz), 3,37 (1H, d, J 7Hz), 3,41 (1H, d, J 7Hz), 3,46 (1H, d, J 15Hz), 3,57 (1H, d, J 15Hz), 3,62 (3H, s) , 4,78 (1H, br s) , 5,88 (1H, br s) , 6,58 (1H, br s) , 6,92 (1H, d, J 2Hz), 7,03-7,26 (7H, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,56 (1H, d, J 8Hz);
Analyse (<C>33<H>39<N>3<0>5•<0>,75H20), C, H, N.
Eksempel 3 7
Karbaminsyre, [ 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 1- f f( 2- fenyletyl) aminol - karbonyll - 3- butynyl- , ( tricyklo- [ 3. 3. 1. I*3 *-*—7 1 dec- 2- yl- ester, 1+1
Eksempel 37 fremstilles ved å anvende propargyl-bromidet i trinn 4 i eksempel 36.
Eksempel 3 8
Bicyklo[ 2. 2. 11 heptan- 2- eddiksyre, 3- rT \ 12 - f fl-( hydroksymetyl)-2- fenyletyllaminol - 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- l- metyl- 2- oksoetyl] - amino] karbonyl] oksy]- 4, 7, 7- trimetyl-, flR-ria. 25, 3a rR*(S-) 1 , 4a1 1 -
Trinn 1
Fremgangsmåte nøyaktig som for eksempel 5, bortsett fra at (4-nitrofenyl)-metyl[IR-(la, 2a,35)]-2-[(klorkarbonyl)-oksy]-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptan-3-acetat ble anvendt; sm.p. 78-81°C; [a]2°D +6,2° (c = 0,62; MeOH);
IR (film) 1729, 1696 og 1660 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 0,79 (3H, s), 0,85 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,05-1,20 (1H, m), 1,20-2,00 (7H, m), 2,43 (1H, dd, J 8 og 15Hz), 2,60-2,70 (1H, m) , 2,75-2,90 (3H, m) , 3,00-3,10 (1H, m) , 3,29 (1H, d, J 15Hz), 3,35-3,50 (2H, m), 3,40 (1H, d, J 14Hz), 4,10-4,30 (2H, m), 5,07 (1H, br s), 5,13 (2H, s), 6,23 (1H, br d, J 7Hz), 6,98 (1H, d, J 2Hz), 7,00-7,25 (7H, m), 7,32 (1H, d, J 8Hz), 7,43 (2H, d, J 8Hz), 8,15 (2H, d, J 8Hz), 8,39 (1H, s) ;
Analyse<C>^<H>^<OgN>^<->C, H, N.
Trinn 2
Esteren fra trinn 1 (430 mg, 0,59 mmol) som en oppløsning i absolutt EtOH (100 ml) ble behandlet med 10% Pd/C (43 mg, 10% vekt/vekt), og den resulterende blanding ble plassert under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 50 psi med agitering i 1 time. Efter denne tid ble blandingen filtrert over en filterhjelp, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert over revers fase silikagel under anvendelse av 50% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi syren som et hvitt, fast stoff (130 mg, 37%); sm.p. 93,7-97,5°C (MeOH/H20); [a]<2>°D+7,7° (c = 0,96, MeOH);
IR (film) 1708 og 166o cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 0,75 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,05-1,40 (2H, m) , 1,46 (3H, s) , 1,50-1,65 (3H, m) , 2,27 (1H, dd, J 8 og 13Hz), 2,35-2,49 (1H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J 7 og 14Hz), 2,90 (1H, dd, J 7 og 14Hz), 3,12 (1H, d, J 15Hz), 3,28 (1H, d, J 15Hz), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, d, J 4Hz), 4,40-4,70 (1H, br), 5,21 (1H, br s), 6,57 (1H, d, J 9Hz), 6,94 (1H, br s), 7,05-7,30 (7H, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,55 (1H, d, J 8Hz), 8,54 (1H, s);
Analyse C^H^^Og • 0 , 5H20) ; C, H, N.
Eksempel 3 9
riR- riof. 2arR*(s*) 111 oa ns- ria. 2ars*(R-) m r T2- r r r r2- r n-( hydroksymetyl)- 2- fenyletyl] aminol- 1-( lH- indol- 3- vlmetyl)- 1-metyl- 2- oksoetvl] amino] karbonyl] oksy]- 1- metylcykloheksyl]-karbonyl] glyein
Trinn 1
Fremgangsmåte som for eksempel 5, bortsett fra at fenyl-metyl-cis- (±)-[[[2- [ (klorkarbonyl)oksy]-1-metyl-l-cyklo-heksyl]karbonyl]amino]acetat ble anvendt, sm.p. 78-81°C;
IR (film) 3600-3200, 3000-2800, 1760,1705 og 1651 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,16 (1,5H, s), 1,19 (1,5H, s), 1,20-2,20 (11H, m) , 2,78 (2H, d, J 8Hz) , 3,20-3,75 (4H, m) , 3,80-4,00 (1H, m) , 4,10-4,30 (2H, m), 4,78 (0,5H, t J 6Hz), 4,90-5,10 (2,5H, m), 5,26 (0,5H, br s), 5,52 (0,5H, br s), 6,38 (0,5H, d, J 8Hz), 6,48 (0,5H, d, J 8Hz) , 6,52-6,65 (1H, m), 6,90-7,00 (1H, m) , 7,00-7,50 (13H, m), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,05 (1H, br); Analyse<C>39<H>4<gN>4<0>7•<0>,5H20; C, H, N.
Trinn 2
Esteren fra trinn 1 (60 mg, 0,09 mmol) og 10% Pd/C (50 mg) i absolutt EtOH (50 ml) ble plassert under en atmosfære av hydrogen ved 50 psi og 25°C med agitering i 4 timer. Efter denne tid ble blandingen filtrert over en filterhjelp og konsentrert i vakuum, og residuet ble kromatografert over revers fase silikagel under anvendelse av 6 0% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi produktet som et ikke-krystallinsk, fast stoff (40 mg, 80%); sm.p. 94-99°C;
IR (film) 1709 og 1694 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,10-2,00 (13H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J 6 og 14Hz), 2,84 (1H, dd, J 7 og 14Hz), 3,15-3,60 (4H, m) , 3,75-4,05, (2H, m) , 4,15-4,30 (1H, br s) , 4,55-4,75 (0,5H, m) , 4,80-5,00 (0,5H, m), 6,90-7,10 (3H, m) .
Eksempel 4 0
Smørsyre. 4- r \ 2 - \ 13 -( lH- indol- 3- vl)- 2- metvl- 2- f r \ ( 2- metvl- l-cvkloheksyl) oksylkarbonyl] amino]- 1- oksopropyl] aminol - l- fenyletyl! aminol - 4- okso- FIR- TIq? rR-( R-) 1 2611 - ( (-) - isomer)
Aminet 60K i Skjema IX (100 mg, 0,21 mmol) som en oppløs-ning i EtOAc (3 0 ml) ble behandlet med ravsyreanhydrid (30 mg, 0,3 mmol) og fikk stå under omrøring ved romtemperatur i 18 timer før oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert over revers fase silikagel under anvendelse av 60% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi produktet (93 mg, 77%); sm.p. 106-111°C (MeOH/H20); [a] 2°D -33 , 5° (c = 0,81, MeOH),
IR (film) 3320, 2933, 2860, 1714 og 1661 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 0,88 (3H, d, J 6,5Hz), 1,0-1,35 (4H, m) , 1,47 (3H, s), 1,40-1,80 (4H, m), 1,95-2,05 (1H, br m), 2,40-2,65 (4H, m), 3,20-3,35 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m) , 4,90-5,00 (1H, br s) , 5,30-5,40 (1H, br s) , 6,40-6,50 (1H, br s), 6,97 (1H, s), 7,05-7,30 (8H, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,54 (1H, d, J 8Hz), 8,60 (1H, s); MS(FAB) m/e 577,2 (M+l) og 217,0 (100); Analyse C32H4QN406•0,5H20; C, H, N.
Eksempel 41
2- butensvre. 4- r\ 2 - f\ 3 -( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- 2- f\\( 2- metvl-1- cykloheksyl)- oksyl karbonyl1aminol - 1- oksopropyl] aminol - 1-fenyletyl] amino]- 4- okso-, [ IR- fla[ R-( R-) 1 , 2 &)]-((-)- isomer)
En omrørt oppløsning av mono-(2-trimetylsilyl)-etyl-fumarat (350 mg, 0,7 mmol) i EtOAc (20 ml) og pentafluorfenol (184 mg, 1,00 mmol) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (218 mg, 1,05 mmol) og aminet 6K (Skjema IX) (1 mmol) og fikk stå 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, og filtratet ble vasket med H20 (2 x 20 ml) og tørret over MgS04. Oppløsningsmidlet ble derefter fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert over revers fase silikagel under anvendelse av 75% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi en litt uren ester (400 mg) som ble oppløst i THF (20 ml) og behandlet med tetrabutylammoniumfluorid i THF (3 ml av en IM oppløsning, 3 mmol) og fikk stå under omrøring ved romtemperatur i 1,5 time. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, og residuet ble tatt opp i EtOAc (30 ml) og vasket med IM sitronsyre-oppløsning (30 ml) og derefter H20 (3 0 ml). Den organiske fasen ble tørret over MgS04 og konsentrert i vakuum, og residuet ble kromatografert over revers fase silikagel under anvendelse av 75% MeOH i H20 som elueringsmiddel for å gi produktet som et hvitt, fast stoff (200 mg, 47%); sm.p. 131-135°C (MeOH/H20);
<[a]20>D-36,1° (c = 1, MeOH);
IR (film) 3307, 2933, 2858, 1707 og 1666 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 0,85 (3H, d, J 6,5Hz), 1,00-1,75 (11H, m) , 1,95-2,05 (1H, br m), 3,22 (1H, d, J 14,5Hz), 3,33 (1H, d, J 14,5Hz), 3,50-3,80 (2H, m), 3,50-4,20 (1Hz br), 4,20-4,30 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, br s), 5,30 (1H, br s), 6,64 (1H, br s), 6,79 (1H, d, J 15Hz), 6,90-7,35 (10H, m), 7,50 (1H, d, J 8Hz), 7,79 (1H, br s), 8,59 (1H, s); MS (FAB) m/e 575,1 (M+l) og 288,9 (100);
Analyse C33H38<N>4<O>g•0,25H20; C, H, N.
Eksempel 42
Smørsyre. 4- r\ 2 - \ 13 -( lH- indol- 3- vi)- 2- metvl- 2-\\\( 2- metvl- l-cykloheksyl) oksylkarbonyl] aminol- 1- oksopropyll aminol- 3- fenylpropyl] aminol - 4- okso- TIR- [" lo- [ R-( S~) 1 , 261 1 - ( (- ) - isomer)
Fremgangsmåten var nøyaktig som for eksempel 19, bortsett fra at trans(-)-2-metylcykloheksyloksykarbonyl-a-metyl-R-tryptofan (2K i Skjema I) (216 mg, 61%) ble anvendt; sm.p. 97-102°C (MeOH/H20); [a]2°D +37° (c = 0,22, MeOH);
IR (film) 3315, 2930, 2859, 1700 og 1660 cm"<1>;
NMR (CDC13) 5 0,82 (3H, d, J 6,5Hz), 1,00-1,75 (11H, m), 1,90-2,00 (1H, br s), 2,40-2,70 (6H, m), 2,85-3,00 (1H, br m), 3,23 (1H, d, J 14,5Hz), 3,30 (1H, d, J 14,5Hz), 3,45-3,65 (1H, br s), 4,20-4,30 (2H, br ra), 5,26 (1H, s), 5,10-5,80 (1H, br), 6,15-6,25 (1H, br s), 6,90-7,20 (9H, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,53 (1H, d, J 8Hz), 8,72 (1H, s); MS (FAB) m/e 591,2 (M+l, 100); Analyse C33H42N40g; C, H, N.
Eksempel 43
2- butensvre. 4- r \ 2 - \ \ 3 -( 1H- indol- 3- vi)- 2- metvl- 2- \ \ \ ( 2- metvl-1- cykloheksyl) oksy] karbonyl 1 aminol- 1- oksopropyl] aminol- 3-fenvlpropyllamino]- 4- okso- flR fla[ R~( S—) 1 , 261 ]-((-)- isomer)
Fremgangsmåten var nøyaktig som for eksempel 19A, bortsett fra at trans-(-)-2-metylcykloheksyloksykarbonyl-a-metyl-R-tryptofan ble anvendt (170 mg, 7,3%); sm.p. 118-128°C (MeOH/H20); [a]2°D +74° (c = 0,42, MeOH);
IR (film) 3500-3200, 2933, 2858, 1695 og 1662 cm"<1>;
NMR (CD30D) 6 0,89 (3H, d, J 6,5Hz), 1,00-1,80 (11H, m), 2,00-2,10 (1H, br m), 2,65-2,75 (2H, m) , 2,95-3,05 (1H, m), 3,16 (1H, d, J 14,5Hz), 3,36 (1H, d, J 14,5Hz), 3,60-3,70 (1H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 6,72 (1H, d, J 15Hz), 6,90-7,30 (9H, m), 7,30 (1H, d, J 8Hz), 7,50 (1H, d, J 8Hz); MS (FAB) m/e 589,2 (M+l) 220,2 (100); Analyse C33H4QN406-H20; C, H, N.
Eksempel 44
Karbaminsyre, f 2-[\ 1 -( hydroksymetyl)- 2- hydroksy- 2- fenyletyl1 - aminol- 1-( 1H- indol- 3- ylmetyl)- 1- metvletyll -, tricyklo-T3 . 3 . 1. l3-1-7-! dec- 2- vi- ester
Fremgangsmåten var nøyaktig som for eksempel 19, trinn 4, bortsett fra at det anvendte amin var L(+)-threo-2-amino-l-fenyl-1,3-propandiol. Utbytte 2 g, 73%; sm.p. 69-73°C;
[a]<20>D+47,3° (c = 0,97, MeOH);
IR (film) 3396, 1695 og 1663 cm"<1>;
NMR (CDC13) 6 1,48 (3H, s), 1,52-1,97 (14H, m), 3,10 (1H, br
s), 3,17 (1H, d, J 15Hz), 3,27 (1H, d, J 15Hz), 3,72-4,10 (4H, m), 4,77 (1H, br s), 5,01 (1H, d, J 3,5Hz), 5,26 (1H, s), 6,69 (1H, d, J 7,5Hz), 6,81 (1H, d, J 2Hz), 7,09-7,40 (8H, m), 7,55 (1H, d, J 8Hz), 8,13 (1H, s);
Analyse C32H39N305•0,25H2, C, H; N.
Eksempel 45
Karbaminsyre, fl -( 1H- indol- 2- ylmetyl)- l- metvl- 2- okso- 2- f( 2-fenyletyl) aminoletyll-, tricyklo F3. 3. 1. 1—3 7 1 dec- 2- yl- ester,
Trinn 1
1-( 4- metvlfenvl) sulfonvl- lH- indol- 2- karboksylsvre- etvlester
Til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (3,7 g, 120 mmol, 80% i paraffinolje) i tørt THF (75 ml), ble en oppløs-ning av indol-2-karboksylsyre-etylester (18,9 g, 100 mmol) i tørt THF (75 ml) tilsatt i løpet av én time under omrøring mens den indre temperaturen ble holdt under 3 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og derefter ble en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (22,9 g, 120 mmol) i tørt THF (75 ml) tilsatt dråpevis til reaksjonen under omrøring. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur og en time ved 45°C ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann og etyleter. Den organiske fasen ble tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra diisopropyleter (26,8 g, 78%), sm.p. 92-95°C.
Trinn 2
2- hydroksymetyl- 1-( 4- metylfenyl) sulfonyl- 1H- indol
Til en omrørt oppløsning av Red-Al (natrium-dihydro-bis(2-metoksyetoksy)aluminat =70% i toluen) (30 ml) i tørt THF (100 ml) avkjølt til 5°C og under nitrogen ble satt dråpevis og ved denne temperatur, en oppløsning av forbindelsen fra trinn 1 (26,8 g, 78 mmol) i tørt THF (75 ml). Efter omrøring i en time ved 5°C og derefter en time ved romtemperatur, ble blandingen avkjølt til 10°C og behandlet dråpevis med 2N NaOH, for å frembringe hydrolyse av mellomprodukt-komplekset. Den organiske fasen ble fraskilt, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble løst i etyleter, oppløsningen vasket med vann, tørret over MgS04og inndampet for å gi den., ønskede alkohol (23,3 g, 98%) som en gul olje;
IR (film) 3500, 1597 cm<-1>.
Trinn 3
2- brommetvl- l-( 4- metvlfenyl) sulfonyl- 1H- indol
Til en oppløsning av trifenylfosfin (20,2 g, 77 mmol) i tørr CH2C12(80 ml) ble satt dråpevis en oppløsning av brom (11,9 g, 77 mmol) i tørr CH2Cl2(40 ml). Omrøring ble fortsatt i en time og derefter ble en oppløsning av forbindelsen fra trinn 2 (23,2 g, 77 mmol) i tørr CH2Cl2(40 ml) dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding fikk stå under omrøring i 12 timer. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ble residuet tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Den organiske ekstrakten ble tørret over MgS04og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel under anvendelse av toluen som elueringsmiddel for å gi en gul olje (21,0 g, 75%);
IF (film) 1600 cm<-1>, MS ((70eV): m/z 363 (M+, 12,6), 129
(100) .
Trinn 4
Racemisk 2- metvl- 3-\[ 1-( 4- metylfenyl) sulfonyl!- lH- indol- 2- yll-N-( fenylmetvlen) alanin- metylester
Til en omrørt oppløsning av KOt.Bu (5,1 g, 45 mmol) i tørt THF (25 ml) avkjølt til -40°C ble satt dråpevis ved denne temperatur en oppløsning av N-(fenylmetylen)-DL-alanin-metyl ester (8,7 g, 4 5 mmol) i tørt THF (4 0 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt i en time ved -40°C og derefter ble, mens temperaturen ble holdt, dråpevis tilsatt en oppløsning av forbindelsen fra trinn 3 (16,5 g, 45 mmol) i tørt THF (50 ml). Efter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i to timer ved -20°C, og fikk derefter oppvarmes til romtemperatur og fikk stå natten over. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å gi en harpiks som ved utgnidning med etyleter og vann ga den ønskede forbindelse (16,5 g, 75%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 151-154°C.
Trinn 5
Racemisk 2- metvl- 3-\ fl-( 4- metylfenyl) sulfonyl]- lH- indol- 2-yl] alanin- metylester
En suspensjon av forbindelsen fra trinn 4 (16,1 g, 34 mmol) i etanol (100 ml) og 2N saltsyre (20 ml) ble omrørt natten over. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet suspendert i vann (400 ml), gjort basisk med Na2C03, ekstrahert med etyleter og tørret over MgS04. Opp-løsningsmidlet ble avdampet for å gi en olje. Denne ble underkastet silikagelkromatografi under anvendelse av etylacetat /toluen 8:92 (volum/volum) og derefter metanol/toluen 1:99 (volum/volum) som elueringsmidler for å gi den ønskede forbindelse (9,9 g, 75%) som en olje;
IR (film) 1735 cm<-1>.
Trinn 6
Racemisk N-[( 2- adamantyloksy) karbonyl]- 2- metyl- 3- f Tl-( 4-metylfenyl) sulfonyl]- 1H- indol- 2- yl] alanin- metylester
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra trinn 5 (9,9 g, 25 mmol) i tørt THF (100 ml) ble satt dråpevis en oppløs-ning av 2-adamantylklorformiat (6,4 g, 3 0 mmol) i tørt THF (15 ml). Efter en times omrøring ble reaksjonsblandingen filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble omrørt med en blanding av lettpetrol (100 ml) og etyleter (20 ml) for å gi den ønskede forbindelse som et farveløst, fast stoff, som ble fjernet ved filtrering (13,9 g, 96%), sm.p. 119-122°C.
Trinn 7
Racemisk N-[ 2- adamantyloksv) karbonyl]- 2- metyl- 3-[[ 1-( 4- metylfenyl) sulfonyl]- lH- indol- 2- vll alanin
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra trinn 6 (0,54 g, 0,95 mmol) i en blanding av 1,4-dioksan (10 ml) og vann (2 ml) ble satt LiOH (11,5 mg, 4,8 mmol) og omrørt i 5 dager. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet i vakuum ble residuet suspendert i vann, surgjort med IM sitronsyre-oppløs-ning til pH 4,5 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørret over MgS04og inndampet i vakuum for å gi syren (0,5 g, 96%) som et nesten farveløst skum, sm.p. (ikke-krystallinsk) 106°C (sintring).
Trinn 8
Racemisk N- T( 2- adamantyloksv) karbonyl]- 2- metvl- 3-( 1H- indol- 2-<y>llalanin
En blanding av forbindelsen fra trinn 7 (6,8 g, 12 mmol) og KOH (2,7 g, 48 mmol) i etanol (100 ml) ble omrørt i 60 timer ved 70°C. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet fordelt mellom vann (150 ml) og etyleter. Den klare vannfasen ble fraskilt, surgjort til pH 4,5 da en olje ble utfelt som stivnet sakte. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann og tørret for å gi den ønskede karboksylsyren (3,9 g, 81%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 210-216°C.
Trinn 9
En blanding av forbindelsen fra trinn 8 (0,53 g, 1,3 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (0,22 g, 1,3 mmol) i tørt THF (8 ml) ble omrørt i en time. Til denne blandingen ble derefter satt dråpevis en oppløsning av 2-fenetylamin (0,17 g, 1,4 mmol) i tørt THF (4 ml). Efer omrøring natten over ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum. Residuet ble løst i etyleter, vasket med vann, tørret over MgS04#og oppløsnings-midlet ble avdampet for å gi et farveløst skumm som ble krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen (0,42 g, 64%), sm.p. 168-169°C.
Eksempel 4 6A + B
Karbaminsyre, \ 2 - Tl-( hydroksymetyl)- 2- fenvletvl] amino- 1( 1H-indol- 2- ylmetyl)- l- metvl- 2- okso] etyl-, tricvklo[ 3. 3. 1. 1—3 *—7 1 dec-2- yl- ester
Fremgangsmåten var som beskrevet i eksempel 45 ovenfor, bortsett fra at det istedet ble anvendt (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol i trinn 9. Det urensede residuum ble kromatografert over silikagel under anvendelse av 1% MeOH/99% CH2C12som elueringsmiddel.
Diastereomer 1
Diastereomer 1 (0,26 g, 24%) ble oppnådd som et skum, mykner ved 87°C, Rf 0,70 (MeOH/CH2Cl2 1:99).
Diastereomer 2
Diastereomer 2 (0,20 g, 18%) ble oppnådd som et skum, mykner ved 90°C, Rf 0,65 (MeOH/CH2Cl21:99)
Eksempel 47A + B
4- r\ 2 - r T3-( 1H- indol- 2- vi)- 2- metvl- l- okso- 2- f \ ( tricvklo-[ 3. 3. 1. 1—3 '—7 1 dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl] aminol - 1-fenvletyllaminol - 4- oksosmørsyre- benzylester
Fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 45, bortsett fra at aminet fra trinn 5 i eksempel 20 ble anvendt. Det urensede residuum ble kromatografert over silikagel under anvendelse av 1% MeOH/99% CH2Cl2som elueringsmiddel.
Diastereomer 1
Diastereomer 1 (0,17 g, 13%) ble opnådd som et amorft, blek-beige, fast stoff, sm.p. 86-90°C; Rf 0,40 (MeOH/CH2Cl21:99)
Diastereomer 2
Diastereomer 2 (0,21 g, 17%) ble oppnådd som et amorft, blek-beige, fast stoff, sm.p. 88-92°C; Rf 0,35 (MeOH/CH2Cl21:99).
Eksempel 4 8
4- r\ 2 - f T3-( lH- indol- 2- vl)- 2- metvl- l- okso- 2-\\( tricvklo-f 3. 3. 1. 1—3 1—7 1 dec- 2- vloksy) karbonvll amino] propyl] aminol - 1-fenyletyl 1 aminol- 4- oksosmørsyre (Diastereomer 1)
Fremgangsmåte som beskrevet for trinn 7 i eksempel 20 ovenfor, men under anvendelse av forbindelsen ifølge eksempel 47A.
Eksempel 49
4- f 12 - f 13 -( lH- indol- 2- vl)- 2- metvl- l- okso- 2- \ \ ( tricvklo-f3. 3. 1.1—3 '—7] dec- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl1aminol - 1-fenyletyl 1 aminol- 4- oksosmørsyre (Diastereomer 2)
Fremgangsmåte som beskrevet for trinn 7 i eksempel 20 ovenfor, men under anvendelse av forbindelsen ifølge eksempel 47B.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor:R<1>er et cykloalkyl- eller polycykloalkyl-hydrokarbon med fra 3 til 12 karbonatomer med fra 0 til 4 substituenter, hver uavhengig valgt fra gruppen som består av: en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, halogen, CO^ U og CF3; A er -(CH„) CO- eller -0-(CH„) CO- hvor n er et helt tall 2 n 2 n fra 0 til 6; R 2 er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til4 karbonatomer, -G=CH, eller -(CH2)nC02R hvor n er som angitt ovenfor, og R<*>er alkyl med fra 1 til 4 karbon atomer; R 3 og R 4 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og -(CH2) ,-B-D, hvor n' er et helt tall fra 0 til 3; B er en binding, -0C0(CH2)n-, -0(CH2)n-' -NHC0(CH2)n-, -C0NH(CH2)n-, -NHC0CH=CH-, -S-(CH2)n-, -S(=0)-(CH2)n-, -S02-(CH2)n-, D er -COOH, -OH, tetrazol R 9 er H eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og Ar er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom, karakterisert veda) kondensering av en forbindelse med formelen
med et passende amin med formelen b) omsetning av et fritt amin av
med et substituert acetylklorid R<1>CH2C0C1 hvor R<1>er som ovenfor angitt, for å danne en forbindelse med formel I, eller c) omsetning av et fritt amin med et substituert sulfonylklorid R^-SOCl hvor R- 1 er som ovenfor angitt, for å danne en forbindelse med formel I, eller d) omsetning av et fritt amin med et substituert isocyanat R<1->N=C=0 hvor R<1>er som ovenfor angitt, for å danne en forbindelse med formel I, og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse fremstilt ved en av de ovenfor angitte fremgangsmåter til et farmasøytisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav1for fremstilling av en forbindelse valgt fra (±)-Trans-2-klorcykloheksyl-[1-(1H-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-okso-2-[(2-fenyletyl)amino]etyl]karbamat, 2-klorcykloheksyl-[2-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmetyl)-1-metyl-2 -oksoety1]karbamat,
2- [[2-[[[(2-klorcykloheksyl)oksy]karbonyl] amino]-3-(1H-indol-
3- yl)-2-metyl-l-oksopropyl]amino]-3-fenylpropyl-butandioat, 2-[[2-[[[(2-metylcykloheksyl)oksy]karbonyl]amino]-3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-oksopropyl]amino]-3-fenylpropyl-butandioat, (±)-tricyklo[3.3.1.1<3>,<7>]dec-2-yl-[1-(lH-indol-3- ylmetyl)-1-metyl-2-okso-2- [ (2 - fenyletyl)amino]etylkarbamat, (+) eller (-)-2-klorcykloheksyl[1-(lH-indol-3-ylmetyl)-1-metyl-2-okso-2- [ (2-fenyletyl)amino]etyl]karbamat, tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yl-[2-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenyletyl]amino]-1-(lH-indol-3-ylmetyl)-l-metyl-2-oksoetyl]-karbamat, 2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-3 7 [3.3.1.1 ' ]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-3-fenylpropyl-butandioat, 2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo-[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino] propyl]amino]-l-fenyletyl -butandioat, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra <*>[R-(R ,R )]-4-[[2-[ [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 / ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-l-fenyletyl]amino]-4-oksobutansyre, [IS- [la;, 26 [S (S ) ] , 4a] ] -4-[ [2-[ [3-(1H-indol-3-yl) -2- metyl-1-okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo-2.2.1]hept-2-yl)amino]-karbonyl] amino]propyl]amino]-1-fenyletyl] amino]-4-oksobutansyre , [R-[R ,S -(E)]]-4- [ [2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]amino]-4-okso-2-butensyre, [R-(R ,S )]-4-[[2-[ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[ (tricyklo[3 .3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino] -3-fenylpropyl]amino]-4-oksobutansyre, (R)-tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yl-[1-(1H-indol-3-ylmetyl)-1-metyl-2-[metyl (2-fenyletyl)amino]-2-oksoetylkarbamat, [R-(R<*>,S<*>)]-2-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo [3.3.1.1 3 i ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]sulfinyl]eddiksyre, [R-(R ,S )]-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]sulfonyl]eddiksyre, [R-(R<*>,S<*>)]-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino] -3-fenylpropyl]sulfinyl]eddiksyre-etylester, [R-(R ,S )]-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]sulfonyl]eddiksyre, [R-[R ,R -(E)]]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-<y>l)-2-met<y>l-1-okso-2-[[(tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino] -l-fenyletyl]amino]-4-okso-2-butensyre, [R-(R ,S )]-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl]-amino]-3-fenylpropyl]tio]eddiksyre, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra [IS- [la,26[S* [S<*>(E) ] ] , 4a] ] -4- [ [2- [ [3- (1H-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo-[2.2.1]hept-2-yl)-oksy] karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]-4-okso-2-butensyre-metylester, (Bicyklo systemet er lS-endo), [IS- [la, 26 [S [S (E) ] ] ,4a] ] -4- [ [2- [ [3- (1H-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2-[[[(1,7,7-trimetylbicyklo-[2.2.1]hept-2-yl)-oksy]karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]-4-okso-2-butensyre, (Bicyklo systemet er lS-endo),
[R-(R*,R*)]-3-[[2-[ [3- (lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo [3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)]karbonyl]amino]propyl]-amino]-1-fenyletyl]amino]-3-okso-propansyre, [R-(R ,S )]-3-(1H-indol-3-ylmetyl)-3-metyl-4,10-diokso-6-(fenylmetyl) -ll-okso-8-tia-2,5-diazatridekansyre, tricyklo-3 7 [3.3.1.1 ' ]dec-2-yl eller ester, [R-(R ,S ) ] -&-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' / 7]dec-2-yloksy)]karbonyl]amino]propyl]amino]-benzenbutansyre, [R-(R<*>,S<*>)]-S-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[ (tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)karbonyl]-amino]propyl]-amino]-4-jod-benzenbutansyre, hvor jodgruppen kan være 1-125 eller 1-127, [R-(R ,S ) ] -N-[3-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.1 3 ' 7]dec-2-yloksy)]karbonyl]amino]propyl]- - amino]-4-fenylbutyl]glycin, [R-[R*,S*-(E) ] ]-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-2[[(bicyklo [3.3.1]non-9-yloksy)karbonyl]amino]-1-oksopropyl]amino]-3-fenylpropyl] amino]-4-okso-2-butensyre,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Mellomprodukt,karakterisert ved formelen
hvor R<1>er som angitt i krav 1.
6. Mellommprodukt,karakterisert vedformelen:
hvor R er 1-adamantyl, 2-adamantyl, 4-protoadamantyl, 9-fluorenylmetyl, exo-bornyl, endo-bornyl, exo-norbornyl, endo-norbornyl, 2-klorcykloheksyl, 2-metylcykloheksyl eller kamforyl.
NO915122A 1989-06-29 1991-12-27 N-substituerte cykloalkyl- og polycykloalkyl-<alfa>-substituerte Trp-Phe- og fenetylamin-derivater NO301831B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37432789A 1989-06-29 1989-06-29
US42248689A 1989-10-16 1989-10-16
US53081190A 1990-06-05 1990-06-05
PCT/US1990/003553 WO1991000274A1 (en) 1989-06-29 1990-06-28 N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO915122D0 NO915122D0 (no) 1991-12-27
NO915122L NO915122L (no) 1992-02-27
NO301831B1 true NO301831B1 (no) 1997-12-15

Family

ID=27409174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO915122A NO301831B1 (no) 1989-06-29 1991-12-27 N-substituerte cykloalkyl- og polycykloalkyl-<alfa>-substituerte Trp-Phe- og fenetylamin-derivater

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0405537B1 (no)
JP (1) JP2972331B2 (no)
KR (2) KR0167315B1 (no)
CN (1) CN1049165A (no)
AT (1) ATE275546T1 (no)
AU (1) AU644088B2 (no)
CA (2) CA2344707C (no)
DE (1) DE69034162T2 (no)
DK (1) DK0405537T3 (no)
ES (1) ES2229202T3 (no)
FI (1) FI106197B (no)
IE (1) IE902347A1 (no)
IL (1) IL94903A0 (no)
NO (1) NO301831B1 (no)
NZ (1) NZ234264A (no)
PT (1) PT94543B (no)
WO (1) WO1991000274A1 (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162336A (en) * 1990-06-21 1992-11-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists
US5244915A (en) * 1990-08-31 1993-09-14 Warner-Lambert Company Amico acid derivatives cyclized at the c-terminal
ES2167312T3 (es) * 1990-08-31 2002-05-16 Warner Lambert Co Profarmacos para antagonistas de la colecistoquinina.
EP0547178A4 (en) * 1990-08-31 1994-07-06 Warner Lambert Co Novel cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use
US5593967A (en) * 1990-08-31 1997-01-14 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use
US5340825A (en) * 1990-08-31 1994-08-23 Warner-Lambert Company Pro drugs for CCK antagonists
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0668770A1 (en) * 1991-04-24 1995-08-30 Warner-Lambert Company $g(a)-SUBSTITUTED POLYPEPTIDES HAVING THERAPEUTIC ACTIVITY
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
AU665562B2 (en) * 1991-07-12 1996-01-11 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful in the treatment of panic attacks
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
US5153191A (en) * 1991-08-20 1992-10-06 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4137490A1 (de) * 1991-11-14 1993-05-19 Goedecke Ag Synthese von tricyclo(3.3.1.13,7)dec-2.yl(r-(r*,r*))-3- (1h-indol-3-yl-methyl)-3-methyl-4,9-dioxo- 7,11-diphenyl-10-oxa-2,5,8-triaza-undecanat
US6492531B1 (en) 1992-02-18 2002-12-10 Warner-Lambert Company Method of treating cognitive disorders
GB9316722D0 (en) * 1993-08-12 1993-09-29 Black James Foundation Bicyclo (2.2.2)octane derivatives
US5514683A (en) * 1992-02-20 1996-05-07 James Black Foundation Limited Bicyclo 2,2,2!octane derivatives
ATE152095T1 (de) * 1992-02-20 1997-05-15 Black James Foundation Bicyclo(2.2.2.>oktan derivate als cholestocystokinin harnstoffe
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5674905A (en) * 1992-06-19 1997-10-07 James Black Foundation Limited Bicyclooctane and bicycloheptane derivatives
US5380872A (en) * 1992-07-14 1995-01-10 Glaxo Inc. Modulators of cholecystokinin
US5922681A (en) * 1992-09-14 1999-07-13 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0667773A4 (en) * 1992-10-14 1996-09-25 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
CA2150550A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
FR2700540B1 (fr) * 1993-01-15 1995-02-17 Irj alpha-méthyl-(R)-tryptophyl-arylcycloalkylalkylamides ligands aux récepteurs des gastrines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5912260A (en) * 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US7375093B2 (en) 2002-07-05 2008-05-20 Intrexon Corporation Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
ES2386365T3 (es) 2005-01-05 2012-08-17 Abbott Laboratories Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006074330A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
ES2916449T3 (es) * 2017-04-10 2022-07-01 Univ Michigan Regents Inhibidores de DCN1 de molécula pequeña covalentes y métodos terapéuticos de uso de los mismos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482567A (en) * 1982-10-07 1984-11-13 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. N-hexanoyl to n-heptadecanoyl 5-hydroxy tryptophan-5-hydroxytryptophanamides and use as analgesics
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2972331B2 (ja) 1999-11-08
CN1049165A (zh) 1991-02-13
EP0405537B1 (en) 2004-09-08
EP0479910A1 (en) 1992-04-15
PT94543A (pt) 1991-03-20
EP0405537A1 (en) 1991-01-02
IE902347A1 (en) 1991-01-16
WO1991000274A1 (en) 1991-01-10
IE902347L (en) 1990-12-29
NO915122D0 (no) 1991-12-27
DK0405537T3 (da) 2005-01-10
IL94903A0 (en) 1991-04-15
NO915122L (no) 1992-02-27
KR0167315B1 (ko) 1999-01-15
FI916060A0 (fi) 1991-12-20
DE69034162T2 (de) 2005-09-22
CA2344707C (en) 2002-07-30
ATE275546T1 (de) 2004-09-15
ES2229202T3 (es) 2005-04-16
CA2060652C (en) 2001-08-21
JPH04506079A (ja) 1992-10-22
CA2344707A1 (en) 1991-01-10
PT94543B (pt) 1997-04-30
FI106197B (fi) 2000-12-15
KR920702678A (ko) 1992-10-06
CA2060652A1 (en) 1990-12-30
AU5962890A (en) 1991-01-17
KR0180539B1 (en) 1999-05-01
DE69034162D1 (de) 2004-10-14
NZ234264A (en) 1993-05-26
AU644088B2 (en) 1993-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301831B1 (no) N-substituerte cykloalkyl- og polycykloalkyl-&lt;alfa&gt;-substituerte Trp-Phe- og fenetylamin-derivater
US5397788A (en) Amino acid derivatives cyclized at the C-terminal
US5631281A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
AU649077B2 (en) Pro-drugs for CCK antagonists
US5278316A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
US5593967A (en) Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use
IE67290B1 (en) Novel cholecystokinin antagonists their preparation and therapeutic use
US5574013A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp derivatives
US5340825A (en) Pro drugs for CCK antagonists
US5580896A (en) Treatment of pain and colorectal cancer with dipeptoids of α-substituted Trp-Phe derivatives
AU651390C (en) Novel cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees