PT94543B - Processo para a preparacao de trp-phe-e fenetilaminas alfa-substituidas por ciclo-alquilo e poli-ciclo-alquilo n-substituidos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO

Os agentes que actuam sobre os receptores cen trias de colecistoquinina (CCK) induzem a saciedade (Schick, Yaksh e Go, Regulatory Peptides 14:277-291, 1986). Espera-se, também, que actuem como analgésicos (Hill, Hughes e Pittaway, Neuropharmacology 26:289-300, 1987), e como anticonvulsantes, (MacVicar, Kerrin e Davison, Brian Research, 406:130-135, 1987).

Descobriu-se no cérebro de pacientes esquizofrénicos, níveis reduzidos de péptidos CCK, em comparação com

os dos controlos (Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone,Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, 0’Shaughnessey, Polak and Bloom. Brain Research 288, 199-211, 1983). Põs-se a hipótese de que as alterações na actividade dos neurónios CCK que se projectam para o núcleo lenticular, pudessem desempenhar uma função nos pro cessos esquizofrénicos influenciando a função dopaminérgica (Totterdell e Smith, Neuroscience 19, 181-192, 1986). Isto é con sistente em numerosas referências de que os péptidos CCK modulam a função dopaminérgica no gãnglio basal e, especialmente, o núcleo lenticular (Weiss, Tanzer, and Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 30, 309-317, 1988; Schneider, Allpert and Iversen, Peptides 4, 749-753, 1983). Pode, por isso, prever-se que os agentes que modifiquem a actividade do receptor de CCK possam ser valiosos do ponto de vista terapêutico em situações associadas com distúrbios da função dopaminérgica cen trai, tais como a esquizofrenia e a doença da Parkinson.

Os péptidos CCK e gastrina partilham de uma sequência pentapeptídica carboxi terminal e os péptidos CCK podem ligar-se ao receptor da gastrina da mucosa gástrica e induzir a separação ácida em muitas espécies incluindo os seres humanos. (Konturek, Gastrointestinal Hormones, Ch. 23, pp 529-564, 1980, ed. G. B. J. Glass, Raven Press, NY) . Também se prevê que os antagonistas do receptor CCK-B sejam antagonistas do receptor da gastrina gástrica, e esta facto também serã importante em situações que envolvam uma secreção ácida excessiva.

Os péptidos CCK e gastrina possuem efeitos tróficos sobre o pâncreas e sobre diversos tecidos do tracto gastrointestinal (Johnson, ibid. , pp 507-527), acções essas que se encontram associadas com um acréscimo na síntese do ADN e do ARN. Para além disso, as células que segregam a gastrina encontram-se associadas a determinados tumores gastrointestinais tal como o síndroma de Zollinger-Ellison (Stadil, ibid., pp 279-739), e também algund tumores colo-rectais podem ser dependentes de gastrina/CCK (Singh, Walker, Townsend and Thompson, Câncer Research, 46, 1612 (1986), and Smith, J.P., Gastroente2

rology, 95 1541 (1988)). Por este motivo os antagonistas dos re ceptores de CCK/gastrina podem ser valiosos do ponto de vista terapêutico como agentes anti-tumorais.

Os péptidos CCK encontram-se amplamente distribuídos em diversos órgãos do organismo incluindo o tracto gas trointestinal, as glândulas endócrinas e os nervos do sistema nervoso central e periférico. Identificaram-se diversas formas biologicamente activas incluindo uma hormona de 33 aminoácidos e diversos fragmentos carboxi-terminais deste péptido (como por exmeplo o octapeptido CC26-33 e o tetrapeptido CCK30-33). (G. J.

Dockray, Br. Med. Buli., 38 (No. 3):253-258, 1982).

Sabe-se que diversos péptidos CCK se encontram envolvidos no controlo da contractilidade do músculo liso, da secreção das glândulas endócrinas e exócrinas, da transmissão nervosa sensorial e de numerosas funções cerebrais. A administração de péptidos originais causa a contracção da vesícula biliar, a secreção de amilase a excitação dos neurõnios centrais, acções convulsionantes e outros efeitos de comportamento.(Cholecystokinin: Isolation, Structure and Functions, G. B. J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, pp 169-221; J. E. Morley, Life Sciences 27:355-368, Cholecystokinin in the Nervous System, J. de Belleroche and G. J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, Chichester, England, 1984, pp 110-127).

As elevadas concentrações de péptidos CCK em diversas áreas cerebrais também indica uma função cerebral prin cipal para esses péptidos (g. J. Dockray, Br. Med. Buli., 38 (No. 3): 253-258, 1982). A forma mais abundante de CCK que se descobriu a nível cerebral foi CCK26-33, apesar de existirem pe quenas quantidades de CCK30-33 (Rehfeld e Gotterman, J♦ Neurochem., 32:1339-1341, 1979). Não se sabe exactamente qual a função que CCK desempenha no sistema nervoso, mas encontra-se implicada no controlo da alimentação (Della-Fera and Baile, Science 206:471-473, 1979).

Os fármacos supressores do apetite actualmen- ι te disponíveis, actuam perifericamente aumentando a energia dis pendida (tal como a tiroxina) ou de um outro modo (tal como as biguanidas), ou actuam exercendo um efeito central sobre o apetite ou saciedade.

Os fármacos supressores que actuam a nível cen trai potenciam os percursores de catecolaminas centrais e tendem a ser estimulantes (como por exemplo as anfetaminas) ou influenciam os níveis serotonérgicos (como por exemplo a flenfuramina). Outras formas de terapia por fármacos inclui os agentes de enchimento que actuam preenchendo o estômago, induzindo por isso, uma sensação de saciedade.

Sabe-se que CCK se encontra presente nalguns interneurónios corticais que também contêm ãcido gama-aminobutí rico (GABA) (H. Demeulemeester et al, J. Neuroscience 8, 988-1000, 1988). Podem utilizar-se os agentes que modificam a acção de GABA como agentes ansiolíticos ou hipnóticos (S. C. Harvey, The Pharmacological Basis of Therapeutics (7th.) 1985, pp 339-371, MacMillan). Deste modo, os agentes que modificam a acção de CCK podem possuir actividades ansiolíticas ou hipnóticas paralelas.

RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula

H • e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que os radicais ’ R¹,R²,R³,R⁴,R⁹,R¹²,I<1 ³, os símbolos A e Ar se encontram de acor

do com o anteriormente referido.

A presente invenção também de refere a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula I, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, numa forma de dosagem unitária eficaz, para a supressão do apetite.

Os compostos também são úteis como agentes an siolíticos, antipsicóticos, especialmente para o tratamento de comportamento esquizofrénico, como agentes no tratamento de dis túrbios do sistema motor extrapiramidal, como agentes de bloqueio das acções tróficas e de estimulação do crescimento de CCK e da gastrina e como agentes para o tratamento da motilidade gastrointestinal.

Os compostos da presente invenção também são úteis como analgésicos e potenciam o efeito da morfina. Podem utilizar-se como adjuvantes da morfina e de outros opioides no tratamento de dores agudas tais como dores provocadas por cancros e reduzir a dose de morfina no tratamento da dor, quando a morfina é contra-indicada.

Uma outra utilização para o composto iodado do exemplo 26, é aquela em que o isotopo adequado marcado radio activamente com iodo-127, proporciona um agente adequado para o tratamento dos tumores dependentes da gastrina, tais como os que se descobriram nos cancros do colon. Também se pode utilizar o composto marcado radioactivamente com 1-125 do exemplo 26, como um agente de diagnóstico para a localização da gastrina e dos receptores de CCK-B nos tecidos do sistema nervoso central e pe | - ι riferico.

Para além disto, a presente invenção também se refere a um método para a supressão do apetite, que consiste na administração de uma quantidade eficaz para suprimir o apeti te, da composição anteriormente descrita, a um mamífero que necessita de tal tratamento.

A presente invenção também se refere a uma com posição farmacêutica para reduzir a secreção ácida gástrica, contendo uma quantidade eficas de um composto de fórmula I, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, sob a for ma de uma dosagem unitária eficaz, na redução da secreção ácida gástrica.

A presente invenção também se refere a um método para reduzir a secreção ácida gástrica, nos mamíferos, que consiste na administração de uma quantidade eficaz para a redução da secreção ácida gástrica da composição anteriormente descrita, a um mamífero que necessite de tal tratamento.

A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que consiste numa quantidade eficaz de um composto de fórmula I, em combinação com um veículo farmaceu ticamente aceitável, numa forma de dosagem unitária eficaz para reduzir a ansiedade.

A presente invenção também se refere a um método para reduzir a ansiedade nos mamíferos que consiste na administração de uma quantidade eficaz para reduzir a ansiedade, da composição anteriormente descrita, a um mamífero que necessi te de tal tratamento.

A presente invenção rambém se refere a uma composição farmacêutica que contenha uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, numa forma de dosagem unitária eficaz, para o tratamento de úlceras gastrointestinais.

A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de úlceras gastrointestinais em mamíferos, que consiste na administração de uma quantidade eficaz para o tratamento da úlcera gastrointestinal da composição anteriormente descrita a um mamífero que necessite de tal tratamento.

A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que contenha uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, em combinação comum veículo farmaceuticamente aceitável, numa forma de dosagem unitária eficaz para o tratamento de psicoses, por exemplo esquizofrenia.

A presente invenção refere-se ainda a um méto todo para o tratamento de psicoses em mamíferos que consiste na administração de uma quantidade eficaz para o tratamento de psi coses de uma composição, tal como anteriormente se descreveu, a um mamífero que necessite de tal tratamento.

A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas eficazes para estimular ou bloquear os receptores de CCK ou da gastrina, para alterar a actividade dos neurónios cerebrais, para a esquizofrenia, para o tratamento de distúrbios do sistema motor extrapiramidal, para bloqueio das acções estimuladoras tróficas e de crescimento de CCK e da gastrina e para o tratamento da motilidade gastrointestinal.

A presente invenção refere-se ainda a uma com posição farmacêutica para evitar a reacção ã retirada de fármacos, drogas ou ãlcool, por tratamento crónico ou por utilização abusiva dos mesmos.

A presente invenção também se refere a um método para o tratamento da reacção à interrupção de tratamentos crónicos ou utilização abusiva de fármacos, drogas ou ãlcool. Tais fármacos ou drogas incluem as benzodiazepinas, especialmen te o diazepam, a cocaína, o álcool e a nicotina. Tratam-se os sintomas de reacção à interrupção de medicamentos ou drogas por administração de uma quantidade eficaz para tratamento da recção à interrupção de um composto da presente invenção; são especialmente úteis os compostos 20 e 20A.

A presente invenção também se refere à utilização de compostos de fórmula I para se prepararem composições farmacêuticas e de diagnóstico para o tratamento e diagnóstico

das situações anteriormente descritas.

A presente invenção também proporciona um pro cesso para a preparação de compostos de fórmula I.

A presente invenção proporciona ainda novos intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula I e também proporciona processos para a preparação dos referidos in termediários.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Fig. 1 indica a inibição da secreção ácida | gástrica estimulada pela pentagastrina sobre Gosh e Schild, pe- Ϊ lo composto 20.

í

A Fig. 2 indica a actividade ansiolítica do composto 20, administrado por via oral, num ensaio de exploração claro/escuro, no rato.

A Fig. 3 indica a actividade antipsicótica do composto 20A por antagonismo de anfetamina administrada intra-lenticular.

A Fig. 4 indica a actividade antipsicótica do composto 20 por antagonismo de anfetamina administrada intra-lenticular.

A Fig. 5 indica o efeito de um tratamento pro longado com nicotina e da interrupção da mesma; intervenção com o composto 20.

A Fig. 6 indica o efeito dum tratamento prolongado com nicotina e da interrupção da mesma; intervenção com o composto 20A.

A Fig. 7 indica o efeito de um tratamento pro longado com diazepam e da retirada do mesmo; intervenção com o composto 20.

A Fig. 8 indica o efeito de um tratamento pro longado com diazepam e de retirada do mesmo; intervenção com o composto 20A.

A Fig. 9 indica o efeito de um tratamento pro longado com álcool e da interrupção do mesmo; intervenção com o composto 20.

A Fig. 10 indica o efeito de um tratamento prolongado com álcool e de interrupção do mesmo; intervenção com o composto 20A.

A Fig. 11 indica o efeito de um tratamento pro longado com cocaína e interrupção do mesmo; intervenção com o composto 20.

A Fig. 12 indica o efeito de um tratamento prolongado com cocaína e de interrupção do mesmo; intervenção com o composto 20A.

A Fig. 13 indica o efeito do-composto 20 no Ensaio de Interacção Social da Ratazana, para agentes ansiolíti cos.

A Fig. 14 indica o efeito do composto 20 no Ensaio do Labirinto Elevado a X para a Ratazana (tLabirinto) pa ra agentes ansiolíticos.

A Fig. 15 indica os efeitos de cinco compostos da presente invenção, em comparação com o veiculo e com o composto 20 no Ensaio do Labirinto elevado a X da Ratazana para agentes ansiolíticos.

A Fig. 16 indica que o composto 20 deprime a resposta flexora de modo idêntico ã morfina numa preparação de ratazana à qual se retirou o cérebro estimulada por via espinal.

O efeito (diagrama inferior) do composto 20 com morfina potência grandemente o efeito que perdura durante 3 horas.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção formam-se pela condensação de dois aminoácidos modificados e, que por isso, não são péptidos. Na maior parte das vezes são dipeptoides compostos relacionados com péptidos de síntese que diferem dos 2 pzptidos naturais pelo facto do substituinte do grupo R nao ser hidrogénio.

Os compostos da presente invenção representam

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que:

radical R¹ representa um hidrocarboneto ciclo- ou policicloalquílico de três a doze átomos de carbono,que possui de zero a quatro substituintes, seleccionados cada um de les, de um modo independente a partir do grupo que consiste em: um radical alquilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono, halogéneo, CN, OR*, CO2R, CF^, NR^R^, ou -(CH₂)_nOR^, em que o radical R* representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono, os radicais e representam cada um deles, de um modo independente, o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de um a seis átomos de carbono; e o símbolo n representa um número inteiro de zero a seis;

símbolo A representa -CH_) CO-, -S0„-, ² n 2 ii

-SO-, -NHCO-, -(CH_) -OC-, -SCO-O-(CH_) CO- ou -HC=CHCO- em que z η z n o símbolo n representa um número inteiro de zero a seis;

radical R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono,

-HC=CH₂, -C=CH, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂5CH, -CH₂Ar, -CH₂OR*, -CH₂OAr,

-(CH„) CO_R*, -(CH_O) Nr5r6, em que o símbolo n e os radicais 2, n 2. g x n

R¹, R° e R° se encontram de acordo com o anteriormente definido e Ar encontra-se definido adiante;

4

Os radicais R e R seleccionam-se de um modo , . . 2 independente entre o atomo de hidrogénio, o radical R e -(CH₂)_n'~B“D, em que n' representa um número inteiro de zero a três;

símbolo B representa uma ponte

-OCO(CH₂)_n~

-°'^CH2’n-NHCO(CH-) 2 n

-CONH(CH₂)_n-NHCOCH=CH-COO(CH₂)_n-CO(CH_) 2 n

-SO(CH₂)_n-³Ο₂(ΟΗ₂)η-c=cl₇l₈

R^ZR Η H

-C-CI₇I₈

R^ZR ,₈ em que os radicais R e R^w se seleccionam, de um modo indepen' ~ 2 dente a partir do atomo de hidrogénio e do radical R ou formam, em conjunto, um anel (^CH2^m ^em ^^ue ° sí^olo m representa um nú mero inteiro de um a cinco e o símbolo n se encontra de acordo com o anteriormente definido;

símbolo D representa

-COOR*,

-CONR⁵R⁶,

-CN,

-NR⁵R⁶,

-OH,

-H, e substituintes ácidos tais como

O

1,2,4oxadiazol

N-

H

rIO representa OH,NH₂ ,CH₃ou CI, ho₃s- { ho₂pJ ,

.11 _nll

R represen ta CN,CO₂H,

h₂nso-,

-ch₂or*,

-CHR²OR*,

-ch₂sr*,

-chr²sr*,

5 6 em que os radicais R*, R , R e R se encontram de acordo com o anteriormente definido;

radical R representa o atomo de H ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono,

-(CH,)_nCO₂R*, (CH₂)_nOAr', (CH₂)_nAr', (CH₂)_nNR³R®, em que o símbolo n, os radicais R*, R^ e R^ se encontram de acordo com o anteriormente definido ou se comportam como R³ e AR' se comporta como Ar tal como se definirá adiante;

um deles de um modo independente, o átomo de hidrogénio (caso em que o átomo de carbono ao qual se encontra ligado representa

- 3 4 um centro quiralico) ou pode m tornar-se os radicais R e R , respectivamente para formar um radical de ponte dupla para o átomo de carbono (caso em que o átomo de carbono não ê quirãlico); e

Ar representa'um radical mono- ou policíclico não substituido ou substituído carbo- ou heterociclico aromático ou hidro-aromático.

redical Ar preferencial representa 2 ou 3-tienilo, 2 ou 3-furanilo, 2, 3 ou 4-piridinilo ou um anel benzénico substituido ou não substituido.

em que os símbolos E e F representam de um modo independente o átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro, de bromo, de iodo, os grupos metilo, metoxi, trifluorometilo ou nitro.

Os substituintes cicloalquílicos ou policiclo -alquílicos preferenciais possuem de seis a dez átomos de carbo no.

Os compostos preferenciais da presente invenção são aqueles em que o grupo cicloalquilo representa um grupo substituido ou não substituido.

em que o grupo policicloalquílico se selecciona a partir de

em que os símbolos W, X, Y e Z representam cada unleles, de um modo independente, o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono CF^, Nr5r6, -(CH2)hCC^R*, ou CN, F, Cl, Br, OR*, SR*, em que o radical R* representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono e os radicais R³ e R® se encontram de acordo com o anteriormente definido e o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 3.

Outros compostos preferenciais da presente in venção são aqueles em que radical R^ representa 2-adamantilo ou 1-(S)-2-endobornilo;

símbolo A representa -NHCO, -OCO-, -S0₉, -S(=0)- ou CH CO;

2 2 radical R representa -CH^, ~CH₂CO₂CH₂ ou -CB^-CSCH;

radical R³ representa -CH_?-B-D ou H;

radical R representa -(CH_) ,-B-D ou H; e radical R representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo.

Os compostos da presente invenção a que se dá maior preferência são aqueles em que radical R^ representa 2-adamantilo ou 1-(S)-2-endobornilo, 0 II radical A representa -0-C-,

O radical R representa -CH^;

radical R³ representa H, -CH₂OH, -CH₂OCOCH₂CH₂CO₂H, -ch₂ococh=chco₂h ou -ch₂nhcoch₂ch₂co₂h, ou -ch₂nhcoch=chco^í e radical R representa H, -NHCOCH₂CH₂CO₂H (configuração [D]) ou -NHCOCH=CHCO₂H (configuração [D]).

As configurações D e L são possíveis nos centros quirálicos e encontram-se incluídas no âmbito da presente invenção:

1. Da-se preferência a que o radical R seja -CH^ de configuração [D] ;

- - 3

2. Da-se preferencia a que o radical R seja -C^OCOCI^C^CC^H ou -CH2NHCOCH2CH2CO2H com a configuração [D] no átomo de car bono oA de Trp e com a configuração [L] no átomo de carbono de Phe; e

3. Da-se preferencia a que o radical R seja -NHCOCI^C^CC^H de configuração [D] ou NHCOCHõCHCC^H de configuração [D], com a configuração [D] no átomo de carbono <%-de Trp.

Os compostos preferencuais da presente invenção são:

1. Acido [1S-[1<X,2^[S*[S*+(E) ] ] , 4<X] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletilamino]-4-oxo-2-butenoico,

2. Acido [IS-[ltf, 2/3 [S* [ (S*) ] , 4ú(] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il) -2-metil-l-oxo-2-[[[(1.7.7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]metilamino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-butanoico.

3. Acido [lS-[lZK,2tf[S*[(*)] ,4z*]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)amino] carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico,

4. Acido [R-(R*,R*)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[(triciclo[3.3.1.1.^,7]dec-2-ilsulfonil)amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico,

5. Acido [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[(triciclo[3.3.1.1^/7]dec-2-ilsufonil)amino]propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanoico,

6. Acido [1R-[1<X(R* (S*) ] ,2/3] ] e [ IS [ 1<X[S* (R*) ] , 2/3 ] ]-4- [ [ 2-[ [ 2-[[[2-fluorociclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-3-(lH-indol-3-il-2-metil-l-oxopropil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanoico.

Ί. Acido [1R-[1X[R*(S*)] ,-2β]] e [IS [1/[S* (R*) ] , 2/3] ]-4-[ [2-[ [2—[[[(2—fluorociclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxopropil]metilamino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanoico,

8. Ácido (lR-[ltf[R*(S*)]-20]] e [IS-[1^[S*(R*)],2#]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[[2-(trifluorometll)-ciclohexil]oxicarbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]amino-4-oxobutanoico,

9. Acido [1R-[BX[R*(S*) ] ,2/?] ] e [IS- [1<X[S* (R*) ] , 2fl\] -4-[ [2-[ [ [3

- (lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[[2-trifluorometil)-ciclo-hexil]-oxi]carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanoico,

10. Ácido [R-(R*,S*)[-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1.3,7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]metilamino]-3-fenil]propil]amino]-4-oxobutanoico,

11. Éster 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilico de ácido [lS-[l</,/?[S* (R*) ] ,4od] ]-[1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2- [ [2-[[l-oxo-3-(lH-tetrazol-5-il)propil]amino]-1-(fenilmetil)etil]amino]etil]carbâmico,

12. Éster 1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptílico de ácido [1S[lc<,2^[S* (R*) ] ,4^] ] - [l-H-indol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxo-2-[ [2-[[l-oxo-3-(lH-tetrazol-5-il)propil]amino]-2-feniletil]amino]etil]carbâmico,

13. N-[2-metil-N-[(triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)-carbonil]-D-triptofil]-L-fenilalanilglicina, . N— [2-metil-N- [ (triciclo [3.3.l.l^'?] dec-2-iloxi) -carbonil] -D-triptof il] -L-fenilalanil-/^-alanina, e

15. [1-(lH-indol-3-il-metil)-1-meti1-2-[metil(2-feniletil)amino] -2-oxo-etilcarbamato de (R)triciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-ilo

Para além destes, os compostos da presente invenção a que se dã especial preferência são:

16i[l-(lH^-indol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxo-2- [ (2-feniletil) amino] etil]carbamato de (±)-trans-2-clorociclo-hexilo

17. [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de 2-clorociclo-hexilo

18. butanodioato de 2-[[2-[[[(2-clorociclo-hexil)oxi]]carbonil]amino]-3-(lH-indol-3-11)-2-metil-l-oxopropil]amino]-3-fenilpropilo

19. butanodioato de 2-[[2-[[[(2-metilciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxopropil]amino]-3-fenilpropilo,

20. [1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-meti1-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino] -etilcarbamato de (i)-triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-ilo.

21. [2-[[1-hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxoetil]carbamato de triciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-ilo,

22. butanodioato de 2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-ilox)carbonil]amino]propol]amino]-3-fenilpropilo

23. butanodioato de 2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[tri ciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletilo,

24. Ácido [R-(R*,R*)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]ami no]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico,

25. Ácido [lS-[l<x:,Z3 [S*IS.*)],4<X] ] -4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo-2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil] amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico,

26. Ácido [R-[R*,S*-(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-11)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]-amino]-propil] amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

27. Ácido [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-11)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]-amino] -3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanoico,

28. [1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-[metil(2-feniletil)amino]-2-oxoetilcarbamato de (R)-triciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-ilo,

29. Éster etílico de ácido [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo(3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]sulfinil]acético,

30. Éster etílico de ácido [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^3,7]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]-amino]-3-fenilpropil]sulfonil]acético,

31. Ácido [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2[ [ (triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]-amino]-3-fenilpropil]sulfinil]acético,

32. Ácido [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-lo 7

-oxo-2-[triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-iloxi)carbonil]amino]propil]-amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

33. Ácido [R-(R*,S*)]-[[2-[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[(triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]-amino]-3-fenilpropil]tio]acético,

34. [IS-[loc,2/3[S* [S* (E) ] ] ,4o/] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil] amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico, (o sistema diciclo é lS-endo),

35. Ãcido [lS-[lztf,2/3[S*[S*(E) ] ] , 4X] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico (o sistema biciclo é lS-endo),

36. Ãcido [R-(R*,R*)]-3-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^3,7]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]-amino]-1-feniletil]amino]-3-oxo-propanoico,

37. Éster triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-ilico de ácido [[R-(R*,S*)] -3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,10-dioxo-6-(fenilmetil)-11-oxo-8-tia-2,5-diazatridecanoico,

38. Ácido [R-(R*,S*)]-$-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2- [ [triciclo[3.3.1.1³'⁷]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]amino] benzenobutanoico, . [R- (R* , S*) ] -/3~ [ [3 - (lH-indol-3-il) -2-meti 1-1-oxo-2- [ [ triciclo [3.3.1.I³'⁷ ]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]amino]-4-fe18

nilbutil]glicina,

40. Acido [R-[R*,S*-(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-biciclo[[[3.3.1]non-9-iloxi)carbonil]amino]-1-oxopropil]-amino-3-fenilpropil]amino-4-oxo-2-butenoico,

41. Butanodioato de mono [R-(R*,R*)]-2-[[3-lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1^'^]dec-2-iloxi)carbonil]amino -1-feniletilo,

42. Acido 3-[[3-[[3-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo [3.3.1.P' 7]dec-2-iloxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-oxo-2-fenilpropil]propanoico (TRP ê R, outro centro é RS),

43. Isómero (-) do ácido [R-[IX [R* (S*) ] , 2tf]]-4-[[-2-[[3-1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

44. Isómero (-) do ácido [IR-[10/[R* (S*) ] , 29] ]-4-[ [2-[ [3-lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-butanoico,

45. Isómero (-) do ácido [IR-M[R* (S*) ] , 2/3] ]-4-[ [2-[ [3-lH-indol-3-il)-2-meti1-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]-carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butanoico,

46. Isómero (-) do ácido [IR-[1X[R*(S*)],2$]]-4-[[2-[[3-1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico,

47. 2-metilciclo-hexil-[IR-[1# [R* (S*) ] ] ,2#]- [2- [ [1-(hidroximetil) -2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-οχοetil]carbamato,

48. Acido [R-[R* , S*-(Ε,E)]]-6-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-lo 7

-oxo-2-[[(triciclo-[3.3.1.1' ]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-7-fenil-2,4-heptadienoico,

49. Acido [R-(R*,R*)]-[2-[[1,4-dioxo-4-(lH-tetrazol-5-ilamino)butil]amino]-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-etil]carbâmico,

50. triciclo-[3.3.1.I³'⁷]dec-2-il-[S-[R*,S*-(E)]]-12-(lH-indol-3-ilmetil)-12-metil-3,ll-dioxo-9-(fenilmetil)-2-oxa-7,10,1319

triazatetradec-4-en-14-oato,

51. Acido [R-(R*,S*)]-3-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo—2 —[[(triciclo-[3.3.1.1^'⁷]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil] amono]-3-fenilpropil]-amino]-3-oxopropanoico,

52. [R-(R*,S*)]-[[2-[[2-[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2- [ [ (triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)-carbonil]-amino]propil]amino]-3-fenilpropil]-tio]acetato de etilo,

53. Acido [R- (R*,S*) ]-/?-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amijo]-4-iodo-benzenobutanoico,

54. Acido [R-(R*,R*)]-[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[ [ (1-(triciclo[[3.3.1.1^J' ]dec-2-iloxi)-carbonil]-amino]-propil] amino-l-feniletoxi]acético,

55. Acido [[3-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[tricicloo 7 (3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amijo]-l-oxo-2-fenilpropil]amino]-acético (o centro TRP é R, outro centro é RS) ,

56. Acido (R)-[[[3-[[3-(lH-indol-3-il)-l-oxo-2-metil-2-[[(triciclo [3 . 3 . 1 . 1^ ' 7] dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino]-1-feniletilideno]amino]oxi]acético,

57. Acido [R-(R*,S*)}/-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^,7]d_ec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]benzenobutanoico,

58. [R-(R*,S*)]-N-[3-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo-[3.3.1.1^'⁷]dec-2-iloxi)-carbonil]-propil]amino]-4-fenilbutil]glicina,

59. Acido 2-[[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[tricicio[3.3.1.1' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]carbonil]ciclopropanocarboxrlico (o anel de ciclopropano é trans-(i) outros centros são R) ,

60. Éster triciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-ílico do ãcido [R,(R*,S*)] -[1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[[2-[[l-oxo-3-(lH-tetrazol-5-il)propil]amino]-2-feniletil]-amino]etil]carbâmico,

61. Ácido [R,(R*,S*)]-N-l[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2[[(triciclo[3.3.1.1³'⁷]dec-2-iloxi)carboni1]amino]-propi1]amino] benzeno-heptanoico,

62. metil- ( + )-£-[[ (2-feniletil) amino] carbonil] -1/?- [ [ (triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-lH-indol-3-butanoato,

63. Ácido [R-(R*,S*)]-4-[[2-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1³'⁷]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butanoico,

64. Ácido [1R[1<X,2£,3^[R*,S*) ] ,4*] ]-3-[ [ [ [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]amino]carbonil]oxi]-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2-acético,

65. Isómero (-) do ácido [IR- [LX [R* (R*) ] 29] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-meti1-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-butanoico,

66. Isómero (-) do ácido [IR- [1^ [R* (R*) ] ] ]-4-[ [2- [ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

67. Isómero (-) do ácido [IR- [1<X[R* (S*) ] 2/3] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino] -1-oxopropil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-butanoico, e

68. Isómero (-) do ácido [IR- [1<X[R* (S*) ] 20] ] -4- [ [2-[ [3- (1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]-amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

Para além destes dá-se especial preferência aos compostos:

69. Ácido [[3-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1. I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-l-oxo-2-fenilpropil]amino]acético, (0 centro TRP é R, outro centro é RS)

70. Ácido [R-(R*,R*)]-[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(reiciclo[[3.3.1.1³'⁷]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletoxi]acético,

71. Acido [lR-[lpc,2^[R* (R*) ] ] ]-2-[ [ [2-[ [3-(lH-indol-3-il) -2-me til-l-oxo-2-[[triciclo(3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)acrbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]carbonil]ciclopropanocarboxíli co,

72. Acido [lS-íl/,2^ [S*(S*)]]]-2-[[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-me til-l-oxo-2-[[triciclo(3.3.1.1^7]dec-2-ilóxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]carbonil]ciclopropanocarboxíli co,

73. Acido [R-(R*,R*)]-3-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletoxi]-propanoico,

74. Acido [R-(R*,R*)]-mono-2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo -2-[[(triciclo[3.3.1.1^'dec-2-ilóxi)carbonil]amino]-1-feniletil]butanodioico,

75. Acido 3-[[3-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(tricicio[3.3.1.1' ]dec-2-ilóxi)carbonil]amino]propil]-amino]-1-oxo -2-fenilpropil]amino]propanoico, (TRP é R, outro centro é RS),

76. Acido [R-(R*,S*)]-^-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2[[(triciclo-[3.3.1.1^'7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino] -4-iodobenzenobutanoico,

77. Acido [ IR-[ lX [R* (S*) ]2/)] ]-4 [[2-[ [ 3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenoico, (Isómero(-))

78. Acido [lR-[l4[R*(S*)]^]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil] amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanoico (Isómero (-))

79. Acido [lR-[liX[R*(R*)]2^]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil] amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico, (Isõmero (-))

80. Ãcido [IR-[1<X [R* (R*) ] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico, (Isómero (-))

81. Ácido [R, (R*,S*) [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo [3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino] benzeno-heptanoico,

82. Ácido 2-[[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo (3.3.1.1³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil] amino]carbonil]ciclopropanocarboxílico, (o anel ciclopropílico é trans-(±) , outros centros são R)

83. [lR-[lX[R*(S*)]2/3]]-[2-[[l - (hidroximetil) - 2-feniletil] amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-etil] carbamato de 2-metil-ciclo-hexilo, (Isómero (-))

84. Ácido [R-[R*,S*-(Ε,E)]]-6-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2[[(triciclo-[3.3.1.1^'⁷]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil] amino]-7-fenil-2,4-heptadienoico,

85. [2-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxi-2-feniletil]-amino]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-metiletil]carbamato de triciclo[3.3.1.I³ ' ⁷]dec-2-ilo,

86. [R,(R*,R*)]-[1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[ [1-oxo-2-[[l-oxo-3-(lH-tetrazol-5-il)propil]amino]-2-feniletil]amino]etil]carbamato de triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-ilo,

87. Ácido [R-(R*,S*)]-2-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2[[(triciclo[3.3.l.l^'⁷]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]sulfinil]acético,

88. Ácido [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[2(triciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]sulfonil]acético,

89. [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo [3 . 3 . 1 . I³,7]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]sulfonil]acetato de etilo,

90. [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de 2-clorociclo-hexilo,

Isómero II

Os centros dos anéis são trans, o centro TRP é D, outro centro é S) .

Formas (-) ou (+)

91. Acido [R-[R*,R*(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-lo 7

-oxo-2-[[(triciclo-[3.3.1.1' ]dec-2-ilamino)-carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

92. Acido [R-[R*,R*]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo-[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobu anoico,

93. [R-(R*,S*)]-mono-[2-[[3-lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2o 7

-[[triciclo[3.3.1.1^,]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino] -3-fenilpropil]-butanodioato,

94. [R-(R*,S*)-[2-[[l-(hidroximetil)-2-feniletil]-amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de triciclo[ 3.3.1.1³'⁷]dec-2-ilo,

95. Acido [IS-[IX , 2/9 [S* [S* (E) ] ] , 4of ] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il) -2-metil-l-oxo-2-[[[1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico (o sistema biciclo é lS-endo),

96. Acido [ IS-[ IX , 3? [S* (S*) ] 4cZ ] ]-4-[ [ 2-[ [ 3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[1,7,7-trimetilbiciclo-[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico (o sistema biciclo é IS-endo),

97. Acido [R-[R*,S*-(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1^'7]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil] -3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

98. N-[2-metil-N-[(triciclo[3.3.1.1^,7]d_ec_2~iioxi)carbonil]-D-triptofil]-L-fenilalanilglicina,

99. Acido [R-[R*,S*]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo-[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]24

amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxobutanoico,

100. Ácido [R-(R*,R*)]-[2-[[2-[[1.4-dioxo-4-(lH-tetrazol-5-ilamino)butil]amino]-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-etil]carbâmico,

101. Ácido [R-(R*,R*)]-3-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2- [ [ (triciclo [3.3.1.1^,7] d_ec-2-iloxi) ] carbonil] amino] propil] amino]-1-feniletil]amino]-3-oxopropanoico,

102. Ácido [R-(R*,S*)]-3-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil] amino]-3-fenilpropil]amino]-3-oxopropanoico,

103. Ácido [R-[R*,S*-(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-3-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(biciclo[3.3.1]non-9-iloxi)-carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

104. Ácido [R-R*,S*)]-5-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]amino]-5-oxopentanoico,

105. [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1 , ]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]sulfinil]acetato de etilo,

106. Ácido [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1^,^]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico,

107. [R-(R*,S*)]-N-[3-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino] -l-oxo-4-fenilbutil] -z^-alanina,

108 . Ν- [N- [o(-metil-N- [ (triciclo [3.3.1.1^,⁷] dec-2-iloxi) carbonil] -D-triptofil]-L-fenilalanil]-L-alanina,

109. Ácido [R-(R*,S*)]—3—[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil]amino]-3-fenilpropil]tio]-propanoico,

110. Ácido [R-(R*,S*)]-[[2-[[2-[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^'⁷]dec-2-iloxi)]carbonil]amino]propil] amino]-3-fenilpropil]tio]-acético,

111. Acido [R-(R*,S*)]--[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1 ·']dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino] benzenobutanoico,

112. Acido triciclo[3.3.1.1^'dec-2-il-[R-(R*,S*)]-3-(lH-indol-3-ilmetil)-3-metil-4,10-dioxo-6-(fenilmetil-oxa-8-tia-2,5-diazatridecanoico.

Os Quadros I e II ilustram os compostos representativos da presente invenção, os números da coluna à esquerda correspondem aos números dos compostos anteriormente referidos. Não se indica no Quadro I a configuração estereoquímica.

Para além dos compostos dos quadros anteriores os compostos da presente invenção incluem compostos de fórmula I em que o radical indol representa o grupo 2-indolilo.

Os compostos incluem solvatos e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.

Os compostos da presente incenção podem possuir múltiplos centros quirálicos incluindo os designados na fórmula I anterior por um *, ff dependendo das suas estruturas 3

Por exemplo, no caso em que o radical R tomado em conjunto com o radical R^ e o radical R^ com o radical R^ formam pontes du pias para estes átomos de carbono, já não representam átomos quirálicos. Para além disso, os centros de^;assimetria podem exis

9 3 4 ~ tir nos substituintes de R , R , R , R e/ou Ar. Os compostos da presente invenção podem apresentar-se, especialmente, como diastereõmeros, misturas de diastereómeros, ou como enanteómeros ópticos individuais ou misturas dos mesmos. A presente invenção contempla todas estas formas dos compostos. Obtêm-se usu almente as misturas de diastereómeros como um resultado de reac ções que se descrevem mais pormenorizadamente adiante. Podem se parar-se os diastereómeros individuais a partir de misturas de diastereómeros de acordo com técnicas convencionais, tais como cromatografia em coluna, ou recristalizações repetitivas.

Podem separar-se os enanteómeros individuais, de acordo com métodos convencionais bam conhecidos na especiali dade, como por exemplo a conversão num sal, com um composto opticamente activo, seguindo-se-lhe a separação por cromatografia ou recristalização e reconversão numa forma não salina.

A configuração estereoquímica dos compostos da presente invenção é aquela que apresenta o composto do Exem pio 20.

Podem formar-se os compostos da presente invenção por ligação de tframinoácidos individuais substituidos, de acordo com métodos bem conhecidos na especialidade. (Ver por exemplo, os métodos de síntese normalizada expostos no tratado constituido por vários volumes The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, por Gross e Meienhofer, Academic Press, New York). Os materiais de partida alfa aminoácidos individuais substituidos são geralmente conhecidos e se não o forem, podem ser sintetizados e, se desejado, resolvidos de acordo com os métodos conhecidos na especialidade. (Síntese da forma racêmica de éster metíiico de [DL] -í/-metiltriptofano - Ver Brana, M. F., e outros, J. Heterocyclic Chem, 1980, 17:829).

Um dos principais intermediários na preparação de compostos de fórmula I é o composto de fórmula

ROCONH

II em que o radical R é seleccionado entre R¹, 9-fluorenilmetilo,

Bz e outros grupos de bloqueio N, adequados. Estes compostos são úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula I. Os compostos em que o radical R representa o grupo

--S:

1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-proto-adamantilo, exo-bornilo, endo-bornilo, exo-norbornilo, endonorbornilo, 2-metilciclo-hexilo, 2-clorociclo-hexilo ou canforilo são novos e são preferen ciais.

Inclui-se aqui como referência a descoberta da Patente 4 757 151 dos Estados Unidos. Descreve-se nesta Patente o grupo de bloqueio 9-fluorenilmetilo.

Preparam-se os compostos de fórmula II, fazen do reagir

ROH III em que o radical R se encontra de acordo com o anteriormente re ferido, com fosfogénio ou com um substituto de fosfogénio para se produzir o composto correspondente de fórmula

ROCOC1 IV e fazendo reagir depois um composto de fórmula IV com ct-metiltriptofano para se produzir o composto desejado de fórmula II anteriormente referido.

Como alternativa, pode fazer-se reagir um com posto de fórmula IV, com um éster metilico de cX-metiltriptofa no para se produzir

ROCONH

que pode ser convertido num composto de com procedimentos conhecidos, tais como do de lítio em solução aquosa.

fórmula II, de acordo hidrólise com hidróxi0 Esquema I, adiante, ilustra os procedimen28

tos para a preparação de intermediários úteis na produção de pro dutos finais de fórmula I.

Prepara-se o intermediário principal (2) a partir de uma forma alcoólica de um'radical seleccionado entre

1- adamantilo, 2-adamantilo, 4-protoadamantilo, 9-fluorenilmetilo, exo-bornilo, endo-bornilo, exo-norbornilo, endo-norbornilo,

2- metilciclo-hexilo, 2-clorociclo-hexilo e canforilo. Dissolve-se o álcool num dissolvente tal como cloreto de metileno. Depois é convertido no cloroformato correspondente por reacção com carbonato de bis (triclorometil) em piridina a cerca de 0°C. 0 produto é formado por condensação com tuna amina tal como éster metílico de <X-metil-D-triptofano. Efectua-se a reacção num solvente tal como THF, para se produzir, por exemplo, éster metílico de N. [ (2-adamantiloxi) carbonil]-^(-metil-D-triptofano. De pois trata-se este composto com hidróxido de lítio e agita-se ã temperatura ambiente, durante a noite, para se produzir o ácido carboxílico correspondente. Este novo intermediário principal (2) é útil na produção de compostos de fórmula I, como se descreverá adiante, nos Esquemas II e III.

De um modo alternativo, pode converter-se um cloroformato em (2) , fazendo-o reagir com uma solução alcalina de Λ-metil-DL-triptofano.

Num outro processo, trata-se terc-butil-oxicarbonil-L-fenilalaninol (sequência 3,4,5,6) em piridina com cloreto de p-tolueno-sulfonilo para se obter o tosilato correspondente. Trata-se o tosilato com azida de sódio em N,N-dimetil formamida para se produzir a azida correspondente. Esta é convertida na amino-azida livre (6) por reacção com ácido p-tolueno-sulfónico numa solução de diclorometano ã temperatura ambien te. Depois faz-se reagir com o composto desejado de fórmula 2 para se produzir um composto da presente invenção tal como se indica, por exemplo, nos esquemas I, II e III.

De modo idêntico, pode converter-se ter-butoxicarbonil-D-2-fenilglicinol (sequência 1-12) na azida aminosubstituida correspondente (10) , utilizando o procedimento ante rior. Faz-se reagir uma solução de hidrogeno-succinato de benzilo com uma mistura equimolar de N,N-didiclo-hexilcarbodi-imida e de 1-hidroxibenzotriazol. Leva-se a feito a reacção em ace tato de etilo, durante cerca de uma hora. A adição subsequente de amida (11) . Efectua-se a hidrogenação da porção azida de (11) sobre um agente catalítico de Lindlar para se formar a amina (12) .

Faz-se reagir uma solução de 2-adamantiloxicarbonil-<X-metil-D-triptofano em acetato de etilo com uma solução equimolar de N,N-didiclo-hexilcarbodi-imida e de 1-hidroxibenzotriazol. Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante cerca de uma hora. Subsequentemente, deixa-se reagir a amina (12) do Esquema I, em acetato de etilo, durante 18 horas, à temperatura ambiente para se formar o éster benzílico dipeptoidico (esquema II). Finalmente efectua-se a hidrogenólise do éster benzilico, durante 4 horas, utilizando o agen te catalítico palãdio-em-carbono. Após filtração e lavagem, o filtrado proporciona o produto desejado de fórmula I.

(continua)

ESQUEMA I (continuação)

•H

N c

o

	Λ
cn			<U
Eh			Ό
W
Z			0
			-μ
3			(0
0			C
			•H
3			o
C			o	SC
•H		CM	3	o
Ό		r-l	U3	-P
•H		u	1	ω
μ	fa	CM	0
Ή	X	SC	c	*»
CL	Q	U	Φ	μ
			Cn	3
			O	ι—1
Γ—1	CO	SC	μ	T5
u	z	o	τ:	c
cn	(3	ω	•H	rl
E-i	Z	Eh	SC	fa

> -Η -H	•H	x
— > -H	•H	•H
— >	Ή
'r'	>

(fl 4J

O C d)

•H	E	o
0 Ό	1		c
•Η ·Η			IÚ	0
c μ			X	3
<Φ ·μ	φ		0	«3
Cn CL	<3		•H	<μ
0				0
<4-1 -	O			P
cn o	0		TT	CL
0 -H	•H			Ή
<4-4 C	r-4		i—(	μ
cn <φ		0		-Ρ
•h tp	4-»	c	•	ι
Ί3 0	Φ	<ú	cr	ι—I
<4-1	E	<4-1		μ
- cn		0		-Ρ
CMO	μ	P	-	Φ
r-l <4-1	φ	CL	SC	ε
O -H	-P	•rl	o
ο μ	cn	μ	H	4
U -P	<φ	-P	fa
__'			_
Ή	H		•H	>
*-*	•H		•H	•Η
	*·»*		•H
			*—*
fa
fa

Sempre que o radical R num intermediário de fórmula II seja diferente de R¹, pode ser removido num ponto adequado de síntese de acordo com métodos conhecidos na especia lidade para cada grupo respectivo e por consequência substituir -se ó radical R¹ cinforme desejado.

No Esquema II, adiante, ilustram-se os proces sos para a preparação de compostos de fórmula I, utilizando um intermediário principal, o composto (2) do Esquema I.

Um dos processos, tal como se ilustra na sequência 2, 13, 14 envolve a reacção de 2-adamantiloxicarbonil-<3C-metil-D-triptofano com diciclo-hexilcarbodi-amida (DCCI) e com 1-hidroxibenzotriazol (HBOT) numa solução de acetato de eti lo.

A adição subsequente de 2-amino-l-fenil-etanol produz um álcool, tal como o composto (13) do Esquema. Depois faz-se reagir este ámcool com um anidrido succínico para se pro duzir o composto (14), um composto da presente invenção.

Um outro processo da presente invenção encontra-se ilustrado pela sequência 2, 16, 15 do Esquema II. Neste processo, o intermediário (2) reage com DCCI e pentafluorofenol em acetato de etilo. Após ter-se agitado a mistura durante uma hora ã temperatura ambiente, faz-se reagir com L-fenilalaninol para se obter um composto (16). Aquece-se então este composto até â temperatura de refluxo com anidrido succínico e DMAP durante 24 horas. Lava-se a mistura de reacção e seca-se a fase orgânica sobre MgSC>₄. A evaporação do solvente produz um compos to tal como se ilustra em 15.

Na sequência 2, 21, 22, trata-se o intermediá rio (2) (R representa 9-fluorenilmetilo) em solução com pentafluorofenol com uma solução de DCCI em acetato de etilo. Agita-se esta solução durante uma hora a 0°C e depois durante quatro horas à temperatura ambiente. Após filtração e lavagem do DCU

precipitado, fazem-se reagir os filtrados combinados com 2-feniletilamina para se produzir o composto (21). Este composto é convertido na amina livre (22) por reacção com piperidina a 20% numa solução de DMF. Pode tratar-se o produto obtido com um cio roformato substituído para produzir a amida (21) desejada.

Num outro processo, sequência 2, 16, 17 e depois 18 ou 19 ou 20, converte-se o composto (12) no composto (16) (R representa 9-fluorfenilmetilo) tal como anteriormente exposto. Converte-se a amida (16) numa amina livre (17) por reacção com piridina a 20% em DMF.

Faz-se reagir uma solução de amina (17) com um cloreto de acetilo substituído para se formar o acilamida substituído correspondente (18).

De um modo alternativo, fez-se reagir uma solução de amina livre (17) com um cloreto de sulfonilo substitui do para se formar a sulfonamida (19) correspondente. Efectua-se a reacção em THF e numa solução de dimetilaminopiridina (DMAP), à temperatura ambiente, durante cerca de quatro horas.

Para além disso, pode fazer-se reagir uma solução de amina livre (17) com um isocianato substituído para se produzir um composto (20) desejado. Este pode ser convertido, se desejado, num sal farmaceuticamente aceitável.

(continua) s

w

O o

cn w

z o

u

CN

Esquema III, que se segue, ilustra o processo para a preparação de compostos de fórmula I.

Um dos processos encontra-se indicado pela sequência 2, 23, 24 do esquema. Trata-se, sequencialmente, o intermediário 2-adamantiloxicarbonil- -metil-D-triptofano em acetato de etilo, com DCCI, HOBT e faz-se reagir posteriormente com uma amina (12 no Esquema I) para se produzir um ester benzi lico desejado (23) . Reduz-se este éster no ãcido carboxílico li vre (24) utilizando hidrogénio e um agente catalítico paládio-em-carbono a 10% durante cerca de quatro horas. Filtra-se a mistura de reacção, lava-se e concentra-se no vácuo para se produzir o composto (24).

Um outro processo encontra-se ilustrado pela sequência 2, 25, 26 e 27 ou 28. Neste processo faz-se reagir o composto (2) com DCCI e PFP em acetato de etilo. Após ter-se agitado durante uma hora ã temperatura ambiente, faz-se reagir a mistura com amido-azida (6 no esquema I), para se produzir um composto (25). Depois dissolve-se este composto em 5% de ácido acético: 95% de etanol e converte-se no acetato de amina bruto (26) por hidrogenação na presença de um agente catalítico tal como paládio-em-carbono a 10%.

Depois pode fazer-se reagir o composto 26 com anidrido succinico para se formar o ácido carboxílico livre (28) .

Também se fez reagir o composto 26 com dicloreto de fumarilo para se produzir o composto (27).

Podem converter-se, se se desejar, os compostos (27) ou (28) , num seu sal farmaceuticamente aceitável.

ESQUEMA III

ROCONH

(ii) 10% Pd/C, EtOH (iii) 6, Pd/C, PFP (iv) 10% Pd/C, 1% AcOH em EtOH (v) i.dicloreto de fumarilo; ii.OH^- (vi) Anidrido succinico

I

Esquema IV, a seguir, descreve a síntese de análogos de indol 2-substituido, de fórmula I.

Protege-se o composto indol-etil-2-carboxila- | to no átomo azoto de indol por tosilação para se produzir o com posto (6) que é reduzido por Red-Al no composto 2-hidroximetíli co correspondente (7). Converte-se o álcool (7), no brometo cor respondente (8) utilizando bromo e trifenilfosfeno. Utiliza-se o brometo (8) para se efectuar a alquilação do anião da base de Schiff (BA) derivada do éster metílico de alanina para se proporcionar a base de Schiff (9) sob a forma de um racemato. A hi j drólise da base de Schiff proporciona a amina livre (10) que se ί condensa com 2-adamantilcloroformato para se produzir o éster metílico (11) que se hidrolisa com hidróxido de potássio em eta nol, seguindo-se-lhe o processamento ãcido subsequente para se obter o ácido carboxílico livre (12).

Este ácido que é o análogo 2-indol do interme diário (2) também é condensado com aminas tal como se exemplifi cou previamente nos Esquemas I a V para se produzirem os produtos finais como por exemplo a condensação de (12) com feniletil amina proporciona o composto (13A) e com (S)-(-)-2-amino-3-fenil-l-propanol para se proporcionar o composto (13B) na forma de uma mistura de diastereoisómeros. Separam-se estes últimos por cromatografia para se obter o diáestereoisómero 1 e o diaestereoisõmero 2 na forma de uma espuma com Rf 0,70 e 0,65 em MeOH/Cí^C^, numa proporção de 1:9.

^CO2^C2^H5

Ts

+ H₃C-^ Λ—SO_nCl (p-TsCl)

Red-Al

THF, 0-5 C

NaH

THF

Ts ch₂oh

Ocx , CH₂Br Ts

Br₂/TPP ^CH2^C12

CH_oCH-C0_nCH_o J | Z J

8a N = CH-C₆H₅

KO-t.Bu/THF -40°C analogous J. Heterocyclic Chem. 16, 333 (1979)

CH_O

I ³

1) 2N HCl/EtOH

CH₂- C-C°2^CH3

N = CH-C_gH₅

2) Na₂CO₃

ESQUEMA IV (continuação)

CH.

CH<- C-CO-CH.

. ^{1 2} | ²² Ts

HN - C - O.

O

1) KOH/EtOH

2) H⁺

CH.

ch₂ -C — co₂h

HN - C - O O

1) CDI/THF

2) H₂N-R¹⁴

CH.

CH₂- C-CO-NH-R

HN - C - O O

13A R¹⁴ = -CH₂-CH₂-C₆H₅

13B R¹⁴ = -CH-CH₂-C₆H₅

CH₂OH

Esquema V, que se segue, ilustra a síntese 3 4 das cadeias C-terminais, colaterais, R e R utilizadas para se prepararem os produtos finais que se ilustram no Esquema VI.

Deste modo a conversão do composto (37) efectua-se por condensação do éster isobutilformílico do composto (35) com 2-(trimetilsililo)etanol para se obter o intermediário (36) , seguida de clivagem do grupo TMS com TFA para se obter o composto (37).

Prepara-se o intermediário éster de oxima (40), por acilação de ãcido clorídrico de amino-acetofenona (38) com etilcloroformato de 2-trimetilsililo em THF seguindo-se-lhe a condensação com hidrocloreto de hidroxilamina e acetato de sódio para se obter uma oxima. Depois preparou-se o composto 39, adicionando bromoacetato demetilo na presença de NaOH a 10% e TBAB em tolueno. Removeu-se depois, selectivamente, o grupo tri metilsililetilo com fluoreto de tetrabutilamónio.

Preparou-se o intermediário (42) a partir do álcool (41) através dos masso que envolvem a tosilação do álcool, a substituição do grupo tosilato por azida de sódio em DMF, seguida de redução catalítica.

Preparou-se o intermediário ácido carboxílico de tetrazol (44) a partir de nitrilo (43) em três passos, por adição de azida para se formar um tetrazol que se protegeu por benzilação seguida de hidrólise do ézter metílico em ávido carboxílico livre utilizando uma solução aquosa de hidróxido de lí tio em THF.

Preparou-se o éster diénico (47) a partir de fenilalanina Boc-protegida (45) através do aldeído (46) utilizando o reagente de Wittig Ph3P=CHCH=CHCO₂CH₃.

Preparou-se o éter intermediário (50), a partir do composto cloro-hidroxi (48) o que envolveu a substituição do grupo cloreto por azida de sódio, seguida da alquilação

do anião do grupo hidroxilo com iodo-acetato de metilo, para se obter o éter azido (49), que depois se reduziu sob condições ca talíticas.

Preparou-se o éster etílico (52) por hidrogenação catalítica de nitrilo (1).

ESQUEMA V

Ar^^Y C (35)

Ph^·^ (38)

NHBOC i) ii), co₂h

Ph

BnOCOHN

Ph

Λ^^0Η (41) vii)-ixl

BnOCONH (42)

MeO₂C·x)-xii) h₂o

N-N.

Λ Jí^Ph (43)

Ph^x''^s'^ NHBOC xiii) xivL (45) ^C°2^H (44) _ NF Ph^S^

OHO (46)

Ph'

OH

J^^CI (48) ví-ii) xvi)

NCx^CO^t

Ph (51) xvii)

Ph (49)

HC1.H₂N^

Ph^^ CO₂Et (52)

R representa metilo, quando Ar representa fenilo,

R representa 2-(trimetilsislil)etilo, quando Ar representa p-iodofenilo,

Legenda: i) N-metilmorfolina, cloroformato de isobutilo, THF;

ii) benzoato de prata, Net^, MeoH ou 2-(trimetilsilil)etanol;

iii) TFA, CH₂C1₂; iv) cloroformato de 2-(trimetilsilil)etilo, NEt₃, THF; v) NH^H.Cl, CH₃CO₂Na, EtOH/H₂O; depois [CH₃ (CH₂) NBr, BrCH₂CO₂Mz, NaOH a 10%, tolueno; vi) TBAF; pTSCl, NEt-j, CH₂C1₂; viii) NaN₃, DMF yS; ix) H₂, agente catalítico de Lindlar, ETOAc; (x) NaN₃, NH₄C1, DMF; xi) BzBr, CS₂CO₃, DMF A ; (xii) LiOH, morfolina aq., THF; xiii) CH₃NHOCH₃.HC1, cloroformato de isobutilo, N-metilmorfolina, THF; xiv) Ph₃P=CH.CH=CHCO₂CH₃, THF; xvi) NaH, ICH₂CO₂CH₃, TMEDA, THF; xvii) Pd/c a 10%, H₂, HCl/EtOH.

O esquema VI, adiante, indica a síntese de compostos ilustrando, para além disso, os exemplos preferenciais 3 4 dos radicais R e R de formula I.

O intermediário pribcipal (2) foi convertido no ácido carboxílico de cadeia lateral ligada a O-éter (54),por condensação com amina (50) do esquema V), tal como anteriormente se referiu, com hidrólise subsequente.

Preparou-se o composto (65) com um ácido -pentanoico de cadeia colateral, por hidrogenação, seguida de hidrólise do éster não saturado (64) que se preparou por condensação do ácido flexível (2) por condensação com uma amina (47) do esquema v).

Preparou-se o derivado glicínico (56)por con densação do éster benzílico de glicina com o ãcido (55) seguida de hidrogenação catalítica para se remover o grupo benzilo. Pre parou-se, por sua vez, o ácido (55) a partir do ácido flexível (2), por condensação com a amina (52 do esquema V).

Também se preparou o ãcido carboxílico (57) de éter de oxima a partir do ãcido flexível intermédio (2), por condensação com o intermediário (40) (Esquema V) seguida de hidrólise do éster etílico com uma solução saturada de hidróxido

de lítio em THF.

Preparou-se o tetrazol (62) por condensação da amina (60) com o ácido carboxílico de tetrazol benzilato (44 do esquema V) seguido da remoção do grupo benzilo por hidrogena ção catalítica.

Preparou-se o intermediário amina (60) a partir do ácido flexível (2) por condensação da amina (42) do Esquema V, seguindo-se-lhe a remoção do grupo benziloxicarbonilo por hidrogenação catalítica.

Preparou-se o derivado glicinato (59) por condensação do derivado do ácido !?—acético (58) com glicinato de etilo seguida da hidrólise do éster etílico com NaOH IM em etanol.

Preparou-se o ãcido (58) a partir do intermediário principal (2), por condensação com o composto (37) do es qurma V (em que R representa metilo e Ar representa fenilo) seguida da hidrólise do éster metílico com uma solução aquosa de hidróxido de lítio em THF.

Preparou-se o ácido ^-acético (53) a partir do ácido principal (2), por condensação com o composto (39) do Esquema v (em que R representa 2-trimetil-silil-etilo e Ar representa p-iodofenilo) seguindo-se-lhe a remoção do grupo de protecção 2-(trimetilsilil)etilo com fluoreto de tetrabutilamónio em THF.

Η >

s w

D α

cn

W

(57) i

VI (continuação)

-adamantilo

Esquema VII, a seguir, mostra a síntese do composto (71) que ilustra um exemplo de um composto de fórmula I em que o radical RPT2PT representa o grupo funcional Cí^CC^Me.

Protege-se o material de partida formil-triptofano (66) no átomo de azoto do grupo indol com Boc e protege-se o ácido carboxílico tal como o éster benzilico (67). Depois desidrata-se o grupo formilo com trifosgénio para se formar o isonitrilo correspondente, cujo anião se forma por tratamento com LDA e depois efectua-se a alquilação com bromoacetato de metilo para se obter o composto (68).

Hidrolisa-se o isonitrilo (68) utilizando HC1 i etanólico na amina correspondente que é directamente convertida no composto (69) por acilação com cloroformato de 2-adamantilo. Depois remove-se, selectivamente, o grupo éster benzilico de (69) por hidrogenação utilizando paládio-em-carbono a 10% e depois efectua-se a condensação do ãcido carboxílico livre resultante (70) com feniletilamina para se originar o produto final (71).

E S, Q U Ε Μ A VII

(66)

i) ii)

-_N^2AdocNH

H

CO₂Me

v) vi)

(69)

•viii) (70)

(71)

Legenda: (i) Cs₂CO₃, BnBr, DMF; (ii) (Boc)₂0, DMAP, DMF; (iii) Trifosgénio, NEt^, CH₂C1₂; (iv) BrCH₂CC>₂CH₃, LDA, HMPA, THF;

(v) HC1 etanólico; (vi) cloroformato de 2-adamantilo, NEt^, EtOAc; (vii) H₂, 10% Pd(C, etanol; (viii) DCC, PFP, fenetilamina, EtOAc.

O Esquema VIII que se segue, ilustra a smte3 se de um derivado bifuncional de formula O em que o radical R 4 representa hidroximetileno e o radical R representa um grupo hidroxilo. Efectua-se a condensação do intermediário (2) com L-(+)-Treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol, utilizando o éster PFP do composto (2).

ESQUEMA VIII)

3Reagentes:

(i) PFP, DCC, L-(+)threo-2-amino-l-fenil-1 propanodiol, EtOAc;

Esquema IX, a seguir, ilustra um procedimento moderado preferencial para se preparar o composto (82) em que se cliva o éster TMS (81) em ácido carboxílico (82) , sob condições moderadas, utilizando fluoreto de tetrabutilamónio em THF. O Esquema ilustra, também a preparação do composto (80) por acetilação da amina (60 K) com anidrido succínico em acetato de etilo.

ESQUEMA IX

ο ο

Ζ

Ο

Ο ο

Ζ <Μ

Ο

^s-Õ

ω

S

Η

CM

Ο

CM

CJ

II

II (Μ •Η •Η ζ

ο υ

ο

ο υ

ο ο

οο cn C rC S-r

P Cm 33

- Eh O U

Q I

Cm · + cu Z Cm CU •H •H

CQ

I c

U

O

-p w

•H •H •H

B

CM

O

U o υ •rl

C *H U

U

U cn

O

Ό •H

Sm

Ό •rl c

<

ω o

P c

<1>

CT ω

a

II a

u o

u o

CM a

o

CM a

u •r| cn n

ω

S

Verificou-se a actividade biológica dos compostos da presente invenção empregando, inicialmente, um ensaio de rastreio que media rápida e rigorosamente a ligação do composto de ensaio aos sítios dos receptores de CCK, conhecidos. Demonstrou-se que existiam receptores específicos de CCK no sis tema nervoso central. (Ver Hays et al, Neuropeptides 1:53-62, 1980; e Satuer et al, e outra Science, 208:1155-1156, 1980.

Neste ensaio de rastreio, dissecaram-se sobre gelo, pesaram-se e homogeneizaram-se em 10 volumes de tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 entre 0-4°C) os córtex cerebrais que se tomaram de ratos machos CLFP cujo peso oscilava entre 30 e 40 g. Centrifugou-se a suspensão resultante, pôs-se de parte o sobrenadante e lavou-se o sedimento, efectuando uma nova suspensão em tampão Tris-HCl, seguindo-se-lhe uma nova centrifugação. Efectuou-se uma nova suspensão do agregado final em 20 volumes de tampão Hepes 10 nM (a pH 7,2, a 23°C) contendo NaCH 130 mM, KC1 4,7 nM, MgC^ 5 nM, EDTA lnM, albumina de bovino 5 mg/ml e bacitracina (0,25 mg/ml).

Nos estudos de saturação incubaram-se as membranas do córtex cerebral a 23°C durante 120 minutos num volume final de 500 /il de tampão de incubação Hepes (pH 7,2) conjuntamente com pentagastrina titulada entre 0,2-20 nM (Amersham International England).

Nos ensaios de substituição, incubaram-se as membranas com uma concentração única (2nM) de ligando, conjunta mente com concentrações crescentes (10^_·*·θ a 10^-^^ M) do composto de ensaio, competitivo. Em cada um dos casos, definiu-se a ligação não específica como a que persistia na presença do octapeptido CCK2g_33 (10 ^M) não marcado radioactivamente.

A seguir à incubação separou-se a radioactividade ligada às membranas daquela que se encontrava livre, efe ctuando uma filtração rápida através de filtros Whatman GF/B e lavando três vezes com 4 ml de tampão Tris-HCl, arrefecido em gelo. Colocaram-se os filtros das amostras incubadas com pentagastrina titulada em ampolas de polietileno com 4 ml de uma mistura de cintilação e calculou-se a radioactividade por espec trometria de cintilação líquida (com uma eficiência entre 47-52%).

Definiu-se a ligação específica, aos receptores de CCK, como a pentagastrina titulada, totalmente ligada me nos a quantidade de pentagastrina titulada ligada na presença de 10 θ do octapeptido CCK²^^-33.

Analisaram-se as curvas de saturação para a ligação da pentagastrina titulada específica das membranas corticais do rato, de acordo com os métodos Scatchard (Ann. New York Acad. Sei. 51:660-672, 1949, e Hill (J. Physiol.40:IV-VIII, 1910, para se obterem cálculos do número máximo de sítios de ligação (B_max) e da constante de dissociação de equilíbrio (Ka).

Nas experiências de substituição, analisaram-se as curvas de inibição, de acordo com diagramas logit-log ou através da curva interactiva num computador equipado com um pro grama ALLFIT (Delean, Munson e Redbard, 1978) para se efectuarem os cálculos de ΟΙ^θ θ de nH (coeficiente aparente de Hill). (Definiu-se ΙΟ^θ como a concentração necessária do composto de ensaio para se produzir uma inibição de 50% da ligação específi ca) .

Calculou-se depois a constante de de inibição (K^) do composto de ensaio, de acordo com a equação de Cheng-Prusoff: __T ^e±50

K. = -—-¹ 1 + [L]/K

a.

em que [L], representa a concentração do marcador radioactivo e K_a representa a constante de dissociaçaão de equilíbrio.

No Quadro III apresentam-se os valores de K^/M de diversos compostos representativos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção são úteis como supressores do apetite, com base em ensaios que serão descritos adiante.

No ensaio alimentar dietético de sabor agrada vel, recolheram-se ratazanas macho, adultas Hooded Lister que pesavam entre 200-400 g, individualmente, e treinaram-se para se alimentarem com uma dieta agradável. Esta dieta consistia em leite condensado açucarado da Nestlé, alimentos em pó para rata zanas e água para ratazanas, os quais quando misturados em conjunto, adquiriam uma consistência firme. Forneceu-se a cada uma das ratazanas 20-30 g da dieta de sabor agradável, durante 30 minutos por dia, durante a fase clara do ciclo claro/escuro, du rante um período de treino de cinco dias. Mediu-se a ingestão da dieta agradável, pesando o teor de alimentos antes e depois do período de acesso de 30 minutos (limites de rigor de 0,1 g). Teve-se o cuidado de se recolher e corrigir qualquer perda da dieta. As ratazanas tinham livre acesso aos alimentos agregados e ã água com excepção do período de ensaio de 30 minutos. Após o período de treino, construiram-se as curvas dose-resposta para CCK8 e para diversos compostos representativos da presente invenção (n= 8-10 ratazanas por nível de dose). Obtiveram-se os valores de ΜΡΕ^θ (limites de segurança de ± 95%) para os efeitos anoréxicos destes compostos, tal como se indica no Quadro III

No uso terapêutico, como agentes supressores do apetite, os compostos da presente invenção administram-se ao paciente em graus de dosagem compreendidos entre cerca de 200 e cerca de 2800 mg, por dia.

O Quadro III a seguir apresenta os dados de ligação e de eficácia.

«η»

QUADRO III

Dados de Ligação e de Eficácia na Inibição na Inibição em Ratazanas

Exemplo NQ	Ligação aos receptores centrais da CCK	Inibição da alimentação num ensaio Dietético de sabor agradável para ratazanas
K£ (pjyi)	< \ a (n)
I.P. MPE5q (mg/kg)
1	1,23	(3)	NT
2	3,15	(3)	9,6
3	0,26	(3)	30,7
4	0,17	(3)	20
5	2,23	(3)	33,6
6	0,44	(3)	NE
7	0,76	(3)	NE
8	0,84	(3)	NE
9	7,50	(2)	NE
10	8,80	(2)	NE
11	0,054	(3)	NE
12	0,085	(3)	NE
13	0,127	(3)	NE
14	10,5	(1)	19,5
15	0,026	(3)	15,7
16	0,03	(2)	10,5
17	0,063	(2)	13,1
18	21,02	(1)	NE
19	0,014	(2)	NE
19A	0,00008	(1)	NE
20	0,0085	(2)	17,4
20A	0,003	(3)	NE
33	0,006	(1)	NE
32	0,0051	(1)	NE
40	0,0039	(1)	NE
41	0,00029	(1)	NE
43	0,004	(1)	NE

NE = Não ensaiado.

j* Significação de ΜΡΕ^θ = ã dose do composto que produz 50% do efeito máximo possível, que nestes ensaios deveria ser uma ingestão de alimentos igual a zero.

I (n)^a = número de ensaios.

|

Recolheram-se individualmente as ratazanas ma cho Hooded Lister (175-250 g) e deixaram-se em jejum, durante a noite (livre acesso à água). Anestesiaram-se com uretano (1,5 g/Kg, IP) e introduziu-se uma cânula na traqueia para auxiliar ~ ~ í a respiração espontânea. Perfundiu-se continuamente o estomago, ί utilizando uma modificação do método original de Ghosh & Schild í in Continuous recording of acid secretion in the rat, Br. J, Pharmac. 13:54-61, 1956 as described by Parsons in Quantitative studies of drug-induced gastric acid secretion, (Ph. D. The j sis, University of London, 1969). Perfundiu-se a cavidade gástrica com um débito de 3 ml/minuto, com uma solução de glicose a 5,4% p/v através da cânula esofágica e da cânula principal. Impulsionou-se o fluido através de uma bomba rotativa (Gilson, Minipuls 2), através de serpentina de aquecimento para trazer a sua temperatura para 37 ± 1°C. Recolheu-se o fluido de perfusão do funil de recolha fundido e passou-se para um electrodo de pH conectado com um medidor de pH Jenway (PHM6). Fez-se passar a saída de dados do medidor de pH para um registador de Rikadenki, para o registo em linha do pH do líquido perfundido através do estômago.

Armazenou-se a pentagastrina como uma alíquota congelada e dilui-se nas concentrações necessárias com NaCl esterilizado a 0,9%, p/v. Dissolveram-se os novos compostos em NaCl esterilizado a 0,9%, p/v, no dia do ensaio. Administraram-se os fãrmacos por via intravenosa através de uma cânula intro duzida na veia jugular sob a forma de um comprimido, numa dose com um volume de 1 ml/kg, lavado com 0,15 ml de NaCl a 0,9%, p/v. Deixou-se estabilizar o pH basal antes de se efectuar a adminis tração dos compostos. Decorreram, normalmente, 30 minutos entre • a intervenção cirúrgica e administração do primeiro composto.

I

composto (20) antagonizou a estimulação da secreção de ácido gástrico produzido por uma dose normalizada de 1 nM/Kg de pentagastrina (Figura 10). O composto (16) também atenuou a quantidade de ácido gástrico segragada como resposta a uma dose de 1 nmole/Kg de pentagastrina (resposta inicial de pentagastrina de 254 umoles/lH⁺, após a administração do compos ' + ~~ to (16) (resposta cumulativa de 1,1 ^mole/Kg 128 p.moles/lH ). Com ambos os compostos o antagonismo mostrou-se irreversível cctn recuperação total de resposta à pentagastrina.

Os compostos da presente invenção são também úteis como agentes anti-ulcerativos, tal como adiante se fará referência.

Verificaram-se os danos gástricos induzidos pela aspirina em grupos de dez ratos cada.

Fizeram-se jejuar todos os animais durante 24 horas antes e durante o ensaio. Administrou-se o fármaco ou o veículo 10 minutos antes de uma dose oral de 1 ml de uma suspen são de aspirina de 45 mg/ml em carboximetilcelulose a 0,5% (CMC).

Sacrificaram-se os animais cinco horas após a administração da aspirina e removeram-se os estômagos e abriram -se para se examinarem.

Escalonaram-se as lesões gástricas, conforme se segue:

Escala

Pequena hemorragia

Grande hemorragia

Pequena úlcera

Grande úlcera

Úlcera perfurada

A contagem média de úlceras no grupo de controlo com solução salina, foi de 12,1Í6,85 (±SD). O tratamento

com ranitidina (15 mg/Kg PO) inibiu em 74% a formação de úlce- í ras proporcionando um registo de úlceras de 3,2+2,35 (p<0,001 ' em comparação com os controlos). 0 tratamento com o ácido [R- J

-(R*,R*)-4- [[2 —[13—(lH-indol-3-il)-2-metil-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico (10 mg/Kg PO) originou um registo de úlceras de 6,3+4,14 (p<0,05 em comparação com os controlos), uma redução de 48% na formação de úlceras.

No entanto, as dosagens específicas empregues podem variar dependendo do paciente, da gravidade da situação a ser tratada e da actividade do composto. A determinação das dosagens óptimas é da competência do especialista.

Os compostos da presente invenção também são úteis como agentes ansiolíticos tal como adiante se farã referência.

A Figura 2 ilustra a eficácia dz administração oral do composto 20 no que se refere ã actividade ansiolíti ca. Verificou-se a actividade ansiolítica no ensaio de exploração claro/escuro no rato (B. J. Jones, et al, Br. J. Pharmacol. 93:985-993, 1988).

Na Figura 2, o número de ratos era de 5 e o tratamento prévio foi de 40 minutos. Forneceu-se o composto, PO, em doses de 0,1, 1 e 10 mg/Kg.

aparelho consistia numa caixa de topo aberto com 45 cm de comprimento, 27 cm de largura e 27 cm de altura, dividida numa pequena área (2/5) e numa grande área (3/5), por uma divisória que prolongava 20 cm acima das paredes. Existia uma abertura de 7,5 x 7,5 na divisória, a nível do pavimento. Pintou-se o compartimento grande de branco. Marcou-se o pavimento de cada um dos compartimentos com quadrados de 9 cm. Iluminou-se o compartimento branco com uma lâmpada de tungsténio de • 100 Watts colocada 17 cm da caixa e iluminou-se o compartimento . preto com uma lâmpada vermelha de 60 Watts, igualmente colocada.

Iluminou-se o laboratório com uma luz vermelha.

Efectuaram-se todos os ensaios entre 100 ho- ; ras 0 minutos e 1800 horas, 0 minutos. Ensaiou-se cada um dos ratos colocando-o no centro da área branca e permitindo que expiorasse o novo meio durante cinco minutos. Registou-se o seu ί comportamento num videotape e efectuou-se, subsequentemente, a ^análise de comportamento a partir do registo. Mediram-se cinco ‘parâmetros: o estado latente à entrada no compartimento escuro, o tempo de permanência em cada área, o número de transições entre os compartimentos, o número de linhas cruzadas em cada compartimento e o número de vezes que se levantaram em cada compar timento.

Neste ensaio, um acréscimo no período de tempo dispendido na área iluminada constitui uma medida sensível j que se encontra directamente relacionada com os efeitos ansiolí ticos de diversos fármacos ansiolíticos normalizados. Dissolveam-se os fármacos em água ou solução salina e administraram-se quer por via subcutânea, intraperitoneal ou através da boca (PO) através de uma sonda gástrica.

O composto 20 e o composto ácido <[R-(R*,R*) ]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-metil-l-oxo-2-[[2-[[(triciclo[3.3.

.Ρ,7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino] -4-oxobutanoico , mostraram-se activos, quando administrados por via subcutânea. Os animais de controlo indicaram 3% de cruzamentos na área escura durante períodos de medição de 5 minutos. Os ratos tratados com 1 mg/Kg (SC) do composto 20 efectuaram 85 cruzamentos na área clara e apenas 24 cruzamentos na área escura, uma diferença significativa (p<0,01) dos ratos de controlo ansiosos. O diazepam (0,25 mg/Kg, IP) demonstrou um efeito idêntico ao do composto (20) no mesmo ensaio. Num outro ensaio o composto ãcido [R-R*,R*)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1^/7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutenoico (amg/Kg, SC) e o composto (20) 1 mg/Kg, PO) aumentaram de modo significativo

(ρ<0,01) ο tempo dispendido na área luminosa da caixa de ensaio.

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes antipsicóticos. Ensaiou-se o composto (20) (que se indica no Esquema 3, como o composto 24) e o composto (20A)quan to ã sua capacidade para reduzirem os efeitos da anfetamina intra-accumbens tal como se descreve a seguir.

Utilizaram-se ratazanas macho estirpe Sprague Dawley (CD) Bradford. Recolheram-se as ratazanas em grupos de 5, a uma temperatura de 21 í 2°C, num ciclo claro/escuro de 12 horas, com as luzes acesas entre as 7 horas 00 minutos e as 20 horas 00 minutos. As ratazanas alimentaram-se com a dieta CRM e deixaram a água ad libitum.

Anestesiaram-se as ratazanas com hidrato de cloral (400 mg/Kg, SC) e colocaram-se numa estrutura de estereo taxia de Kopf. Utilizando técnicas de estereotaxia normalizadas, implantaram-se cânulas-sondas interiores (construídas de tubos de aço inoxidável de 0,65 mm de diâmetro, presas bilateralmente por cabos Parspex) de podo a terminarem 3,5 mm antes do centro do núcleo lenticulat (Ant. 9,4, Vert. o,0, Lat 1,6) ou 5,0 mm antes do núcleo central da amígdala (Ant. 5,8, Vert.-1,8, Lat.±

4,5 (atlas de DE Groot, 1959). Conservaram-se as sondas visíveis durante um período de recuperação de 14 dias utilizando es tiletes de aço inoxidável de 0,3 mm de diâmetro que se estendiam 0,5 mm para além das extremidades da sonda.

Imobilizaram-se manualmente as ratazanas e re moveram-se os estiletes. Inseriram-se cânulas de injecção intracerebral de 0,3 mm de diâmetro e libertaram-se os fármacos num volume de 0,5 μΐ durante 5 segundos (concedendo um período de mais 55 segundos para deposição), com seringas de Hamilton ligadas através de um tubo de politeno a unidades de injecção. Apenas se utilizaram animais numa única ocasião.

Efectuaram-se as experiências de comportamen59

to durante um período decorrido entre 7 horas e 30 minutos e 21 \ horas e 30 minutos, num compartimento tranquilo que se conser- i vou a 22Í2°C. Retiraram-se as ratazanas do compartimento onde se encontravam retidas e deixaram-se durante 1 hora para se ada ;

I ptarem ao novo meio. Examinou-se a actividade locomotora em com I partimentos individuais por visionamento em caixas Perspex (25x 15 cm (altura) (agrupados em grupos de 30) encontrando-se cada uma dessas caixas equipada com uma unidade de célula fotoeléctrica ao longo do eixo mais longo, a 3,5 cm de um dos lados; ί descobriu-se que esta posição minimizava os falsos cálculos de ί actividade devidos, por exemplo, a movimentos de cabeça e lim- ;

I peza, quando o animal se encontrava estacionário. Registaram-se ί de cinco em cinco minutos as interrupções do raio luminoso. Nes : ta altura também se observaram os animais para se verificar a i presença de qualquer alteração não específica na actividade lo- j comotora, como por exemplo sedação, prostação, movimentos estereotipados que podiam interferir no registo da actividade locomotora, Calculou-se as capacidades dos compostos (20) e (20A) para inibirem a hiperactividade originada pela injecção de anfetamina no interior do núcleo lenticular da ratazana.

Após injecção bilateral de anfetamina (20 ^ig) no interior do núcleo accumbens, seguiu-se um acréscimo na acti vidade locomotora; o pico de hiperactividade (50 a 60 contagens em 5 minutos^-1) ocorreu 20-40 minutos apõs a injecção.

A injecção intraperitoneal das ratazanas com i

o composto (20A) e (20 mg/Kg ou 30 mg/Kg) ou do composto (20) ^! (10 mg/Kg) reduziu a hiperactividade causada pela injecção in- j tra-lenticular de anfetamina (Figuras 3 e 4). Sabe-se que este j - i ensaio preve a actividade antipsicotica (Costall, Domeney & Nay I lor & Tyers, Brit j Pharmac 92:881-894).

A Figura 3 indica o antagonismo da anfetamina ί anti-lenticular (20 _pg) pelo composto (20A). Indica-se o contro j lo de anfetamina por -Q- , o veículo por-^-, o símbolo -£s~ indica o composto (20) a 1 mg/Kg IP e -As- indica o composto a 10 mg/Kg, IP. 0 número de ensaios foi de cinco. O *P é <0,05. Indica-se o tempo em minutos em função da actividade. (contagens/ /5 minutos).

A Figura 4 indica o antagonismo da anfetamina no interior do núcleo lenticular (20 jag) para o composto (20).

A descrição da Figura corresponde ã da Figura 3 anterior.

Os compostos da presente invenção previnem e tratam a reacção â interrupção, quando se interrompe um tratamento crónico com um fãrmaco ou quando se interrompe a ingestão abusiva de álcool. No entanto, estes compostos também são úteis como agentes terapêuticos, no tratamento de utilização abusiva crónica de fármacos de álcool, tal como adiante se farã referên cia.

O efeito dos compostos da presente invenção encontra-se ilustrado, por exemplo, num ensaio caixa escura/ /clara, no rato, nas Figuras 5-12.

Na Figura 5 forneceram-se a cinco animais, ni cotina, 0,1 mg/Kg, i.p. b.d. durante 14 dias. Após um período de retirada de 24 horas, forneceu-se o composto (20) a 1,0 mg/Kg i.p. b.d.. O acréscimo de tempo dispendido na área clara consti tui uma medida sensível do efeito do composto (20) como um agen te para tratar os efeitos de retirada da nicotina.

A Figura 6 ilustra o efeito do tratamento a longo prazo e de retirada de nicotina utilizando o composto (20A). Forneceu-se nicotina a cinco ratos a 0,1 mg/Kg i.p. b.d.₍ durante 14 dias. Após um período de interrupção de 24 horas, forneceu-se o composto (20A) a 10 mg/Kg i.p.b.d.. Pode observar -se o efeito do composto (20A) no acréscimo de tempo dispendido na área clara.

A figura 7 ilustra o efeito do tratamento pro longado e da interrupção de diazepam cpm a intervenção do composto (20). Forneceu-se diazepam a cinco ratos a 10 mg/Kg, i.p.

b.d. durante sete dias. Interrompeu-se a administração do fárma co durante um período de 24 horas; forneceu-se o composto (20) a 1,0 mg/Kg i.p. b.d.. 0 acréscimo de tempo dispendido no compartimento claro indicou o efeito do composto (20).

A figura 8 ilustra o efeito do composto (20A) no tratamento prolongado e interrupção de diazepam. Forneceu-se diazepam a cinco ratos a 10 mg/Kg i.p. b.d., durante sete dias. Após um período de retirada de 24 horas, administrou-se o composto (20A) a 10 mg/Kg i.p. b.d.. A quantidade de tempo dispendido na área clara após administração do composto (20A) demonstrou a eficácia do composto.

A figura 9 ilustra o efeito do composto (20A) num tratamento prolongado e interrupção de álcool. Forneceu-se álcool a cinco ratos, na água de beber a 8%, p/v, durante 14 dias. Após um período de retirada 24 horas, forneceu-se o composto 20 a 1,0 mg/Kg i.p. b.d.. A quantidade de tempo dispendido na secção luminosa após a administração do composto demonstrou a eficácia do composto.

A figura 10 indica o efeito do composto (20A) num tratamento prolongado e interrupção de álcool, Forneceu-se álcool a cinco ratos na água de beber a 8%, p/v, durante 14 dias. Após um período de interrupção de 24 horas, forneceu-se o composto (20A) a 10 mg/Kg i.p. b.d.. 0 acréscimo do tempo dispendi do na secção clara indicou o efeito do composto (20A) nos ratos.

A figura 11 ilustra a eficácia de um tratamen to prolongado e interrupção de cocaína. Forneceu-se cocaína a cinco ratos a 1,0 mg/Kg i.p. b.d., durante 14 dias. O acréscimo de tempo dispendido na secção clara, indica a eficácia do composto (20), no tratamento.

A figura 12 indica o efeito de um tratamento prolongado e interrupção de cocaína com intervenção do composto (20A). Forneceu-se cocaína a 1,0 mg/Kg i.p. b.d., a cinco ratos,

•UtUU_L«.

••Ϊ.-ΧΛ.

durante 14 dias, após um período de interrupção de 24 horas, administrou-se o composto (20A) a 1,0 mg/Kg, i.p. b.d.. 0 efeito da intervenção do composto (2QA) é indicado pelo acréscimo de tempo dispendido na secção clara.

A figura 13 indica os efeitos ansiolíticos do composto (20) no Ensaio de Interacção Social da Ratazana numa dosagem compreendida entre 0,001 a 1,0 mg/Kg, quando se adminis trou essa dosagem s.c. a ratazanas agrupadas aos pares. O efeito ansiolítico do composto 20 foi indicado pelo acréscimo do tempo dispendido em interacção social quando se comparou com o valor C de controlo. (Costall, B. University of Bradford).

A figura 14 indica os efeitos ansiolíticos do composto (20) no Ensaio do Labirinto Elevado a X com ratazanas, numa dosagem compreendida entre 0,1 a 1,0 mg/Kg, s.c.. O efeito ansiolítico é indicado pelo tempo dispendido, de um modo cordial, na secção final, quando comparado com o controlo C.

A figura 15 indica os efeitos ansiolíticos de cinco compostos da presente invenção em comparação apenas com veículo e com o composto (20) no Ensaio do Labirinto Elevado a X, com ratazanas. A dose foi equivalente a 0,1 mg/Kg p.o. do composto (20.

A figura 16 indica que o composto 20 deprime a resposta flexora numa preparação de ratazana ã qual se retirou o cérebro, estimulada por via espinal, de modo idêntico à morfina. O efeito (diagrama inferior) do referido composto 20, com morfina potência grandemente o efeito que perdura durante 3 horas.

Para se prepararem composições farmacêuticas dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamen te aceitáveis inertes, podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, pílulas e supositórios.

Um veículo sólido pode consistir numa ou mais I i substâncias que também podem actuar como diluentes, agentes aro ί ί matizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão,¹ ! _ I [ ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos. Também podei ί consistir num material de encapsulamento.

Nos pós, o veículo consiste num sólido finaI í mente dividido, que se encontra misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o ingrediente activo encontra-se misturado com o veículo, possuindo as propriedades I de ligação necessárias nas proporções adequadas e compactado com ί a configuração e dimensões pretendidas. !

i

Para se prepararem supositórios funde-se, em primeiro lugar, uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de gliceridos de ácidos gordos e de manteiga de cacau e dispersa-se aí o ingrediente activo, por exemplo por agitação. Coloca-se depois a mistura fundida homogénea em moldes de tama nho conveniente e deixa-se arrefecer e solidificar.

Os põs e comprimidos contêm, de preferência, entre 5 a cerca de 70% do ingrediente activo. Os veículos adequados são: carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, goma alcantira, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares.

Um sal farmaceuticamente aceitável, preferen- ; ciai, é o sal de N-metil-glucamina.

Como termo preparação pretende-se incluir a í

formulação do ingrediente activo com material de encapsulamento, ' ι

tal como o veículo que proporciona uma cápsula na qual o ingre- ;

diente activo (com ou sem outros veículos) se encontra rodeado por um veículo que se encontra, por isso, em associação com ele.

Incluem-se, de modo idêntico, os comprimidos.

Podem utilizar-se comprimidos, pós, pílulas e cápsulas como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.

As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Pode mencionar-se a água esterilizada ou soluções de água-propilenoglicol do composto activo, co mo exemplos de preparações líquidas adequadas para administração parenteral. Também se podem formular as preparações líquidas em solução, numa solução aquosa de polietileno-glicol.

Podem preparar-se as soluções aquosas para administração oral, dissolvendo o ingrediente activo em ãgua e adicionando agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes, conforme desejado. Podem efectuar-se as suspensões aquosas para administração oral, por dispersão do ingrediente activo, finamente dividido, em água, conjuntamente com um material viscoso tal como gomas de síntese ou naturais, resinas, me til-celulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na especialidade das formulações farmacêuticas .

De um modo preferencial, a preparação farmacêutica encontra-se sob a forma de uma dosagem unitária. Nesta forma, divide-se esta preparação em doses unitárias que contenham quantidades adequadas do ingrediente activo. A forma de do sagem unitária pode ser uma preparação embalada contendo a emba lagem quantidades discretas da preparação, por exmeplo, comprimidos embalados, cápsulas e pós em pequenos frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, um com primido ou uma pílula ou pode consistir num número adequado de qualquer uma dessas formas embaladas.

Os Exemplos A-I ilustram os métodos de preparação dos precursores ou intermediários dos produtos finais que se encontram ilustrados nos Exemplos de 1-45 (que correspondem aos compostos de 1-45 descritos nas figuras e nos ensaios) mas não correspondem ã numeração fornecida nos esquemas.

Intermediário do Exemplo A

N-[-(1-adamantiloxi)carbonil]-Ί-metil-DL-triptofano

Adicionou-se a uma solução de Λ-metil-DL-triptofano (2,28 g, 10 mmol) numa solução de NaOH IM (10 ml) a 0°C, NaHCO^ (0,92 g, 11 mmol) seguida de uma solução de fluoro-forma to de 1-adamantilo (2,18 g, 11 mmol) zm 1,4-dioxano (10 ml).Agi tou-se a mistura a 0°C, durante uma hora e depois durante 24 horas ã temperatura ambiente.

Removeu-se o dioxano no vácuo e extraiu-se a I

I fase aquosa com três porções de éter (30 ml). Arrefeceu-se a fase aquosa em gelo e cobriu-se com acetato deetilo (30 ml), an tes de se acidificar para pH 2-3 com uma solução de hidrogeno-sulfato de sódio. Após duas extracções da camada orgânica ou i

de acetato de etilo, combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com água (30 ml) e secaram-se sobre MgSO^. Removeu-se o acetato de etilo no vácuo para se obter 1-adamantiloxicarbonil-^-metil-DL-triptofano (1,154 g, 29%) sob a forma de um sólido branco que recristalizou a partir de acetato de etilo, p.f.206-218°C (EtOAc); IV (película) 1681 cm~b RMN (CD^OD) 1,43 (3H, s), 1,68 (6H, s. br.), 2,13 (9H, s.br), 3,35 (2H, ABq J 14Hz), 6,95-7,56 (5H, m).

Intermediário do Exemplo B

Cloro-formato de 2-adamantilo

A uma solução agitada de 2-adamantanol, (0,912 g, 6 mmol) em CH2CI2 (15 ml), adicionou-se bis(triclorometil)carbonato (0,653 g), piridina em CH₂C1₂ (10 ml) a 0°C. Aqueceu-se a mistura de reacção até ã temperatura ambiente e agitou-se ι durante 2 horas. Removeu-se o solvente no vãcuo, a 30°C, colocou-se em acetato de etilo (30 ml) e agitou-se durante 10 minutos. Filtrou-se o cloreto de piridínio precipitado e removeu-se o solvente no vácuo, a 30°C, para se obter um óleo que solidifi

cou após ter permanecido em repouso (1,29 g, 100%). IV (película) 1778 cm^-1; RMN (CDCl-j) oí 1,55-1,65 (2H, m) , 1,70-1,80 (4H, m) , 1,85-1,95 (4H, m), 2,00-2,10 (2H- m), 2,15-2,20 (2H, m) ,

5,02 (ÍH, 6, J 3,3Hz CHOCOC1).

Intermediário do Exemplo C

Ester metílico de N-[(2-adamantiloxi)carbonil]-^-metil-D-triptofano

A uma solução agitada de cloro-formato de 2-adamantilo (0,965 g, 4,5 mmol) em THF seco (10 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de éster metílico de q-metil-D-triptofano (0,928 g, 4 mmol) em THF seco (20 ml) seguida de uma solução de trietilamina 0,808 g, 8 mmol) em THF seco (20 ml). Decorridos 15 minutos, filtrou-se a mistura de reacção, removeu -se o solvente no vácuo para se produzir o composto em epígrafe (1,42 g, 89%) na forma de um xarope. IV (película) 1740-1695 b.r cm^-1; RMN (CDCl-j) cí 1,50-1,60 (2H, m) , 1,67 (3H, s) , 1,70-2,10 (12H, m), 3,38 (ÍH, d, J = 14,5Hz), 3,50-3,60 (ÍH, s.br), 3,68 (3H, s), 4,86 (ÍH, s.br), 5,28 (ÍH, s.br), 6,93 (ÍH, d, J 2,4Hz); 7,04-7,10 (2H, m), 7,33 (ÍH, d, J 8,2Hz) 7,54 (ÍH, d, J 7,8Hz), 8,18 (ÍH, s.br).

Intermediário do Exemplo D

N-[(2-adamantiloxi)carbonil] -^-metil-D-triptofano

A uma solução agitada de éster metílico de N-[(2-adamantiloxi)carbonil]-^-metil-D-triptofano (1,36 g, 3,3 mmol) em 1,4-dioxano em solução aquosa (1:2) (20 ml) adicionou-se uma quantidade excessiva de LiOH (0,210 g, 5 mmol) e agitou -se à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do sol vente no vãcuo, efectuou-se a cromatografia do resíduo, utilizando como eluente 5% de MeOH: 95% e depois 10% MeOH: 90% de ΟΗ₂Ο1 para se produzir o ácido (0,953 mg, 90%) sob a forma • de um sólido branco que cristalizou a partir de n-hexano, p.f.

. 210-215°C (EtOAc/n-hexano); IV (película) 1689 cm^-1; RMN

(CDC1₃-D₂O), of 1,3-2,2 (14H, m), 1,70 (3H, s), 3,26 (IH, d, J 13,5Hz), 3,63 (IH, d, 13,5Hz); 4,77 (IH, s.br), 6,85-760 (5H,m).

Intermediário do Exemplo E [1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de (í)-9H-fluoren-9-il-metilo

A uma solução de N- [ (9H-f luoren-9-ilmetiloxi)-carbonil]-£t-metil-DL-triptofano (8,80 g, 20 mmol) em acetato de etilo seco (350 ml) adicionou-se pentafluorofenol (3,68 g, mmol) e agitou-se durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção para 0°C e adicionou-se, gota a gota uma solução de diciclo-hexilcarbodi-imida (20 mmol) em acetato de etilo (25 ml). Agitou-se esta solução durante uma hora a 0°C, depois, ã temperatura ambiente durante quatro horas antes de se deixar em repouso a 4°C, durante a noite. Filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado com acetato de etilo (30 ml) frio e adicionou-se, gota a gota, aos filtrados combinados uma solução de 2-fenetilamina (2,66 g, 22 mmol) em acetato de etilo (30 ml). Deixou-se a mistura em agitação durante 48 horas ã temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o resíduo com acetato de etilo frio (2 x 30 ml) para se obter o composto em epígra fe (3,73 g, 75%). Combinaram-se os filtrados e removeu-se o sol vente no vácuo e colocou-se novamente em acetato de etilo (5 ml) para se obter uma segunda recolha de 1,67 g (15%), num rendimen to total de 90%, sob a forma de um sólido branco, p.f. 189-181¾ (EtOAc); IV (película) 1708, 1652 cml; RMN (DMSO d_g) of 1,30 (3H, s), 2,64 (2H, t, J 7,2Hz), 3,2-3,3 (4H, m), 4,19 (IH, t, J 6,7Hz), 4,25-4,40 (2H, m), 6,9-7,9 (20 H, m), 10,8 (IH, s).

Intermediário do Exemplo F (I)—X-amino-^-metil-N-(2-feniletil)-lH-indol-3-propanamida

Dissolveu-se [1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metil-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de (±)-9H-fluoren-968

-il-metilo (10 g, 18,4 mmol), numa solução de piperidina a 20% em DMF (50 ml) e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente no vácuo e efectuou-se a sua cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente CH₂C1₂, e depois 5% de MeOH:95% de CH₂C1₂. O composto em epígrafe cristalizou a partir de acetato de etilo (4,73 g, 80%);p.f. 106-110°C (EtOAc); IV (película) 1646 cm^-1; RMN (CDC1₃) <5 1,39 (3H, s) , 2,56-2,74 (2H, m) , 2,82 (1H, d, J 14 Hz), 3,28-3,40 (1H, m) ,

3,48 (1H, d, J 14Hz), 3,44-3,53 (1H, m), 7,1-7,7 (11H, m), 8,3 (1H, s); Anal. (^c20^H23^N3^O) C, Η, N.

Intermediário do Exemplo G

Mistura dos isómeros [S-(R*,R*)] e [R-(R*,S*)] de [2-[[1-(hidroximetil) -2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-oxo-etil]carbamato de 9H-fluoren-9-il-metilo

Tratou-se uma solução de N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-Λ-metil-DL-triptofano (10 g, 22,7) e de pentafluorofenol (4,18 g, 22,7 mmol) em acetato de etilo seco (200 ml), gota a gota, a 0°C, com uma solução de diciclo-hexilcarbo-di-imida (4,9 g, 24 mmol) em acetato de etilo (20 ml). Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante uma hora. Depois tratou-se esta mistura, gota a gota, com uma solução de L-fenilalaninol (3,775 g, 25 mmol) em acetato de etilo (15 ml) e deixou-se a mistura resultante em agitação durante 15 horas. Filtrou-se esta mistura e lavou-se sequencialmente o filtrado com uma solução de ácido cítrico 2 M, com uma solução de NaOH, com uma solução saturada de NaHCO₃ e depois com água antes desesecar sobre MgSO^ e concentrar num vãcuo, pe lo que se obteve um óleo. Submeteu-se este óleo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente 4% de MeOH:96% de CH₂C1₂ para se obter o composto em epígrafe (11,7 g, 90%) sob a forma de um sólido branco e como uma mistura de dois diastereoisómeros. Separaram-se estas duas formas diastereoisoméricas por purificação cromatográfica utilizando como eluente 1% de iPrOH:99% de CHC1₃ para se obterem iguais quantidades de diaes69

tereoisómeros puros sob a forma de sólidos brancos amorfos.

Isómero I [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil) -1-metil-oxoetil]carbamato de [R(R*,S*)]-9H-fluoren-9-il-metilo.

p.f. 89-93°C (CHC1₃; IV (KBr) 1696, 1651 cm¹; RMN (CDCl-j) J 1,35 (3H, s) 2,74 (2H, m), 3,30 (2H, Abq, J, 14,5 Hz), 3,45 (ÍH, dd, J 11 e 6Hz), 3,70 (ÍH, m), 4,14 (2H, m), 4,46 (2H, dq, J 10,5 e 6Hz), 5,09 (ÍH, s), 6,10 (ÍH, d, J 8Hz), 6,65 (ÍH, d, J 2Hz), 7,07-7,80 (17H, m) 7,98 (ÍH, s) ; Anal. (C_3gH₃₅N₃O₄), C, Η, N.

Isómero II [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de [S(R*,R*)]-9H-fluoren-9-il-metilo

p.f. 89-93°C (CHC1₃); IV (KBr) 1703 e 1646 cm¹; RMN (CDCip á 1,50 (3H, s), 2,70 (2H, dq, J 14 e 8Hz), 3,20 (2H,Abq J

14,5Hz) 3,41 (ÍH, dd, J 11,5 e 5Hz), 3,60 (ÍH, dd, J 11,5 e

3,5Hz), 4,12 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,37 (ÍH, s), 6,06 (ÍH, d,

J 8Hz), 6,75 (ÍH, d, J 2Hz), 7,08-7,77 (17H, m), 8.07 (ÍH, s); Anal. (C₃₆H₃₅N₃O₄.0,25H₂O) C, Η, N.

Intermediário do Exemplo H [2-[[2-hidroxi-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil] carbamato de (R)-ttriciclo [3.3.1^ >⁷] dec-2-ilo

Tratou-se uma solução de 2-adamantiloxicarbonil-<Z-metil-D-triptofano (0,60 g, 0,15 mmol) em acetato de etilo (7 ml) com diciclohexilcarbodi-imida (0,034 g, 0,165 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,022 g, 0,163 mmol). Após ter-se agitato durante duas horas ã temperatura ambiente, adicionou-se 2-amino-l-fenil-etanol (0,021 g, 0,153 mmol) em acetato de etilo

(2 ml·) e agitou-se a mistura de reacção durante mais duas horas. Depois filtrou-se a suspensão e concentrou-se o filtrado no vãcuo, obtendo-se uma goma incolor (0,175 g) . Efectuou-se a croma tografia do produto bruto sobre alumina utilizando como eluente 80% de EtOAc: 20% n-hzxano, para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido levemente impuro (0,058 g, 74%) ; IV (película) 3338, 2927, 2855, 1690 e 1622 cm^-1; RMN (entre outra) (CDC1₃ <$ 1,50-2,05 (17H, m) , 3,15-3,55 (4H, m) , 3,75 (IH, m), 4,85 (IH, m), 5,10 e 5,20 (cada 0,5H, s), 6,55 (IH, m), 7,00-7,40 (9H, m), 7,60 (IH, d, J 9Hz) 8,15 (IH, 2s).

Intermediário do Exemplo I [IR—(1 ,2 ,3 )]-2-[(clorocarbonil)-oxi]-1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano-3-acetato de (4-nitrofenil)metilo

O método foi idêntico ao descrito no Exemplo B, com excepção de se ter utilizado éster para-nitro-benzílico de ãcido [IR-(2-endo, biciclo[2.2.1]heptano-2-acético; IV (película 1773 e 1741 cm^-1; RMN (CDCip J 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,06-1,15 (ÍH, m) , 1,25-1,40 (ÍH, m), 1,50-1,80 (3H, m), 2,45 (IH, dd, J 7 e 15Hz), 2,55-2,85 (2H, m), 4,41 (IH, d, J 4Hz), 5,20 (2H, s), 7,50 (2H, d, 8Hz), 8,22 (2H, d, J 8Hz).

EXEMPLO 1 [1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de (í)-triciclo[3♦3.I³'7]dec-l-ilo

A uma solução de N-[(triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-iloxi) carbonil] -JÍ-metil-DL-triptofano (1,0 g, 2,5 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml), adicionou-se uma solução de pentafluorofenol (0,465 g, 2,5 mmol) em 1,4 dioxano (5 ml) e agitou-se, à temperatura ambiente durante 15 minutos, arrefeceu-se para 0°C e aficionou-se gota a gota, uma solução de diciclo-hexilcarbodi-imida (0,547 g, 2,65 mmol) em 1,4 dioxano (10 ml). Dei

xou-se em agitação à temperatura ambiente durante duas horas antes de se adicionar de uma só vez, fenetilamina (0,333 g, 2,75 j mmol). Deixou-se a mistura em agitação durante 24 horas. ;

i

Filtrou-se a mistura de reacção antes de se remover o solvente no vácuo e colocou-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml) e lavou-se com uma solução ce ácido cítrico IM (2 x 10 ml), com uma solução saturada de NaHCO^ (3 x 10 ml), com uma solução de NaOH IM (2 x 10 ml), com solução salina (2 x 10) e com ãgua (2 x 20 ml). Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se o solvente no vácuo para se obter um sólido ! branco (0,617 g, 49%), p.f. 84-86°C (EtOAc); IV (película) 1700,j 1660 cm^-1; RMN (CDCl-j, á 1,50 (3H, s) , 1,63 (6H, s.br), 2,00-2,05 (6H, m), 2,14 (3H, s.br), 2,66 (ÍH, t, J 7,2Hz), 2,67 (ÍH, t, J 6,9Hz), 3,19 (ÍH, d, J 14,5Hz), 3,4-3,50 (3H, m) ,

4,93 (ÍH, s, br), 6,30 (ÍH, s.br), 6,98-7,60 (10H, m), 8,24 j (ÍH, s.br).

exemplo 2 [1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-οχο-[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de (í)-trans-2-cloro-ciclo-hexilo

A uma solução agitada de cloroformato de trans(í)-2-clorociclo-hexilo (0,16 g, 0,75 mmol) em THF anidro (5 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de oe-metil-DL-triptofilfenetilamida (0,23 g, 0,7 mmol) em THF (5 ml), seguindo-se-lhe uma solução de trietilamina (0,07 g, 0,7 mmol) em THF (5 ml). A reacção encontrava-se completa após 30 minutos, tal como se verificou por cromatografia fina. Remoceu-se o solvente no vácuo e colocou-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml) e lavou-se sicessivamente com uma solução aquo j sa de ácido cítrico IM (2 x 20 ml), com uma solução saturada de [ NaHCOg (2 x 20 ml), com uma solução de NaOH (20 ml) e com água (4 x 20 ml). Secou-se a fase orgânica sobre MgSO₄ e filtrou-se,

A remoção do solvente por destilação no vácuo proporcionou o «

. composto em epígrafe (0,273 g, 81%) que cristalizou sob a forma

de um sólido a partir de éter-hexano, p.f. 69-78°C (éter-hexano) ; IV (película) 1709 e 1656 cm”¹; RMN (CDCl-j) eí 1,2-1,4 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,6-1,8 (3H, m), 2,03-2,23 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m) , 3,2-3,5 (4H, m) , 3,72-3,79 (ÍH, m), 4,67-4,73 (ÍH, m), 5,23 (ÍH, s.br), 6,1-6,2 (ÍH, m), 7,0-7,6 (10H, m), 8,08 (ÍH, s.br) ; Anal. (C^H^N^O-jCl) , C, H, Cl, N.

Exemplo 3 [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de (+)-trans-2-cloro-ciclo-hexilo.resíduo de D-triptofano: resíduo de L-fenilalanina).

A uma solução agitada de cloroformato de (+)-trans-2-clorociclo-hexilo (1,94 g, 9,1 mmol) em THF anidro (10 ml) ã temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota, uma solução de ot-metil-D-triptofano-L-fanilalanino (2,9 g, 8,3 mmol) em THF (20 ml), seguida de uma solução de trietilamina (9,92 g, 9,1 mmol) em THF (10 ml). A reacção encontrava-se completa decorridos 30 minutos tal como se verificou por cromatografia de camada fina. Filtrou-se a mistura de reacção e removeu-se o sol vente no vãcuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica utilizando como eluentes CH₂C1₂ e depois 4% de MeOH: 93% de H₂C1₂. A recristalização a partir de acetato de etilo propor cionou o produto (3,1 g, 73%), sob a forma de agulhas brancas, p.f. 117-127°C (EtOAc); IV (película) 1699 e 1699 cm”¹; RMN (CDC1₃ <5 1,20-1,45 (3H, m) , 1,32 (3H, s) , 1,40 (3H, s) , 1,70-1,80 (3H, m), 2,09- 2,25 (2H, m), 2,67-2,83 (2H, m) ; 3,28-3,52 (3H, m) ; 3,68-3,83 (2H, m) , 4,10-4,30 (ÍH, m) , 4,68-4,80 (ÍH, m) , 5,97 (ÍH, s) , 6,08 (ÍH, s), 6,09 ÍH, d, J 7,9 Hz), 6,19 (ÍH, d, J 7,6 Hz), 6,91-7,60 (loH, m), 8,08 (ÍH, m); Anal. ^{C28^H34^N3°4^C1,0'^{25 H}2⁰⁾' ^C' ^H' ^N' ^C1’

Exemplo 4

Butanodioato de 2-[[2-[[(2-clorociclo-hexil·)oxi]carbonil·]amino]

-3-(lH-indol-3-il)-metil-l-oxo-propil]amino-3-fenilpropilo

Aqueceu-se até ao refluxo, durante 18 horas, uma solução de 2-[2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]-amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de 2-cloro-ciclo-hexilo (1,3 g, 2,54 mmol), anidrido succínico (0,254 g,

2,54 mmol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina 0,62 g, 5,08 mmol) em acetato de etilo seco (50 ml). Depois lavou-se a mistura de reacção com uma solução de ácido cítrico IM, depois com água e se cou-se sobre MgSO^. A concentração no vácuo, proporcionou um óleo que se submeteu a cromatografia sobre gel se sílica utilizando como eluente uma mistura de 10% de MeOH:90% de CI^Cl^ o que proporcionou o composto em epígrafe (0,86 g, 55%) sob a for ma de um sólido amorfo, p.f. 75°C (EtOAc-hexano); IV (película) 3370, 1723 e 1659 cm¹; RMN (CDC1₃) Jl,30 (3H, m), 1,45 (1,5H

s), 1,58 (1,5H, s), 1,66 (3H, m) 2,16 (2H, m), 2,60 (5H, m),

2,79 (1H, dd J 11 e 6Hz), 3,28 (2H, Abq £_Αβ 14,5 Hz); 3,85 (3H, m) , 4,45 (1H, m) , 4,70 (1H, m), 5,45 (1H, s.br), 6,5 (1H, m), 6,90-7,70 (10H, Μ), 8,37 (0,5H, s) e 8,49 (0,5H, s).

Anal. (C₃₂H₃qN₃O₇C1), C, Η, N, Cl.

Exemplo 5 [R-(R*,S*)]-N-[1-(hidroximetil)-2-feniletil]- a-[(triciclo [3.33 7

1.1 ' ]dec-l-ilacetil)-amino]-lH-indol-3-propanamida

Tratou-se, gota a gota, uma solução de dL-metil -D-triptofil-L-fenilalanil (1 g, 2,85 mmol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,35 g, 2,87 mmol) em THF seco (50 ml), a 0°C, com agitação, com uma solução de cloreto de 1-adamantilacetilo (0,605 g, 2,85 mmol). Formou-se imediatamente um precipitado, deixou-se a mistura de reacção em repouso até osmateriais de partida se consumirem totalmente, o que se verificou por TLC e espectroscopia. A análise TLC final indicou três blocos (10% de MeOG:90% de C^C^) . Lavou-se a mistura de reacção com uma solução de ácido cítrico IM e extraiu-se em acetato de etilo. Depois lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre MgSO^.

A concentração no vácuo proporcionou um xarope (1,7 g) que se ’ cromatografou sobre sílica, utilizando como eluente 2% de MeOH:

98% de CH₂C1₂, obtendo-se o composto em epígrafe (1,35 g, 90%) sob a forma de um sólido branco que cristalizou a partir de ace tato de etilo-n-hexano. p.f. 91-94°C (EtOAc-hexano); IV (KLr) 3304 e 1652 cm^-1; RMN (CDC1₃) <$ 1,48 (9H, m) , 1,59 (6H, m) ,

1,76 (2H, q, J 13 Hz), 1,9 (3H, m), 2,74 (2H, d, J 7Hz), 3,21 (ÍH, metade de ABq J 14,5Hz), 3,30 (ÍH, 6, J 6Hz), 3,40 91H, metade de Abq J 14,5Hz), 3,45 (ÍH, m), 3,70 (ÍH, m), 4,16 (ÍH, m), 5,91 (ÍH, s), 6,38 (ÍH, d, J 8Hz), 6,92 (ÍH, d, J 3Hz), 7,07-7,27 (7 H, m), 7,35 (ÍH, d, J 8Hz), 7,56 (ÍH, d, J 8Hz) e

8,54 (ÍH, s); Anal. .0,25 H₂O), C, Η, N.

Exemplo 6 [1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[2(2-feniletil)amino]o 7 etil]carbamato de (í)-triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-ilo

O método foi idêntico ao aplicado no Exemplo 2, exceptuando o facto de se ter utilizado cloroformato de 2-adamantilo. Obteve-se o produto sob a forma de um sólido, a partir de CCl^-hexano (0,385 g, 77%, p.f. (não cristalino) 79-85°C;

IV (película) 1701 e 1656 cm¹, RMN (CDC1₃) J 1,5-1,6 (2H, m) ,

1,54 (3H, s), 1,7-2,0 (12H, m), 2,6 (2H, t, J 7Hz), 3,26 (ÍH, d, J 14,5 Hz), 3,40-3,50 (3H, m), 4,79 (ÍH, s. br), 5,15 (ÍH, s.br), 6,20 (ÍH, t), 6,95-7,11 (loH, m), 8,08 (ÍH, s);

Anal. (C₃^H₃^N₃O₃), C, Η, N.

Exemplo 7

Biciclo[2.2.1]-hept-2-il-(1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-οχο-2-[(2-feniletil)aminoetil]-carbamato de (t)-endo-1,7,7-trimetilo

O método foi idêntico ao descrito no Exemplo 2, mas utilizando cloroformato de 1-(S)-2-endobornilo. Efectuou-se a cromatografia do resíduo bruto sobre sílica utilizando como eluente CHC1₃, para se obter o produto (0,443 g, 88%) sob a for ma de uma espuma incolor, p.f. (não cristalino) 65-99°C; IV (pe lícula) 3327, 1702 e 1658 cm^-1; RMN (CDCl-j) 0,81 (3H, s) ,

0,89 (3Η, s) , 0,96-l,ol (IH, m) , 1,11-1,30 (3H, m), 1,54 (1,5H, s, ), 1,54 (1,5H, s), 1,65-1,82 (2H, m), 2,32 (IH, m), 2,65 (2H, t, J 7Hz), 3,25 (IH, metade de ABq, J 14,5Hz), 3,39-3,49 (3H, m), 4,84 (IH, m), 5,21 (IH, s.br), 6,14 (IH, s.br), 6,95 (IH, d, J 2Hz), 7,03-7,26 (7H, m), 7,35 (IH, d, J 8Hz), 7,58 (IH, d, J 8Hz) e 8,18 (IH, s).

Exemplo 8

Biciclo[2.2.1]hept-2-il-[1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-οχο-2-[(2-(feniul-etil)amino]etil]-carbamato de (í)-exo-1,7,7-trimetilo

O método foi idêntico ao descrito no Exemplo 2, mas utilizando cloroformato de (i)-exobornilo. Efectuou-se a cromatografia do resíduo bruto sobre gel de sílica utilizando como eluente CHCl^, para se obter o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma amarela clara (0,294 g, 59%), p.f. (não cristalino) 61-65°C; IV (película) 1705 e 1658 cm^-1; RMN (CDC1₃)

0,75-1,30 (13H, m), 1,45-1,82 (6H, m), 2,63 (2H, m), 3,23 (IH, metade de ABq J 14,5Hz), 3,35-3,52 (3H, m), 4,56 (IH, m), 5,18 (0,5H, s), 5,25 (0,5H, s), 6,16 (IH, m), 6,95 (IH, d, J 2Hz), 6,99-7,25 (7H, m), 7,34 (IH, d, J 8Hz), 7,57 (IH, d, J 8Hz), e 8,19 (IH, s).

Exemplo 9 [1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de (í)-exo-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo

Utilizou-se um método idêntico ao descrito no Exemplo 2 mas utilizando cloroformato de (í)exo-norbornilo. Efe ctuoi-se a cromatografia do resíduo bruto sobre gel de sílica utilizando como eluentes H₂C1₂ e depois 2% de MeOH:98% de CH₂C1₂, para se obter o composto em epígrafe (0,346 g, 75%) sob a forma de uma espuma incolor, p.f. (não cristalino) 74-78°C; IV (pelí cuia) 3341, 1703 e 1656 cm¹? RMN (CDC1₃) <Jl,o6-l,16 (3H, m),

1,33-1,51 (3H, m), 1,53 (1,5H, s), 1,54 (1,5H, s), 1,65-1,70

(2H, m),	2,24 (2H,	s.	br) ,	2,65	(2H,	m) ,	3,21 (1H, m	etade de ABq
J 14,5Hz)	, 3,39-3,4	7	(3H,	m) , ‘	1,51	(1H,	d, J 6,5Hz)	, 5,09 (1H,
s) , 6,15	(1H, s.br)	/	6,95	(1H,	d, J	2Hz)	, 7,03-7,25	(7H, m),
7,35 (1H,	d, J 8Hz)	r	7,57	(1H,	d, J	8Hz)	, 8,24 (1H,	s) ;
Anal. 02θ	H33N3°3*0,	25	h20)	, c,	Η, N	•
			Exe	:mplo	10

[1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de (t)-endo-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo

Utilizou-se um método idêntico ao descrito no Exemplo 2 mas utilizando cloroformato de (i)endo-norbornilo. Efectuou-se a cromatografia do resíduo bruto sobre gel de sílica utilizando como eluente, 50% de EtOAc:50% de n-hexano para se obter o composto em epígrafe (0,318 g, 69%) sob a forma de uma espuma incolor, p.f. (nao cristalino) 62-68°C; IV (película) 3325, 1703, e 1654 cm¹; RMN (CDC1₃) ^0,94 (1H, m) , 1,19-1,40 (4H, m) , 1,48-1,72 (5H, m), 1,95 (1H, m), 2,19 (1H, s.br), 2,43 (1H, s.br), 2,65 (2H, t, J 7Hz), 3,23 (1H, metade de ABq J 14,5Hz), 3,39-3,48 (3H, m), 4,88 (1H, m), 5,17 (0,5H, s), 5,21 (0,5H, s), 6,16 (1H, m) , 6,94 (1H, d, J 2Hz) , 7,04-7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,16 (1H, s); Anal. (C_2gH₃₃N₃O₃·0,75 H₂O), C, Η, N.

Exemplo 11

2,5-mgtano-lH-inden-7-ll[2-[[1-(hidroximetil)-2-fenilmetil]amino] -1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato

O método de síntese foi idêntico ao descrito no Exemplo 2 mas utilizando cloroformato de 4-protoadamantilo. Efectuou-se a cromatografia do produto sobre gel de silica utilizando como eluentes, 4% de MeOH:96% de CH₂C1₂, para se obter o composto em epígrafe (80%) sob a forma de um sólido branco, amorfo e como uma mistura de dois diastereoisómeros (aproximada mente protoadamantano; resíduo de D-triptofano), p.f. 90-92°C

V

(EtOAc-hexano), IV (película) 3318, 1691 e 1662 cm \· RMN (CDC1₃) é 1,34 (1,5H, s) , 1,36 (1,5H, s) , 1,3-2,5 (14H, m) , 2,74-2,78 (2H, m), 3,13 (ÍH, s.br), 3,43 (ÍH, m), 3,67 (ÍH, m), 4,17 (ÍH, s.br), 4,95 (ÍH, dt, J 3 e 8Hz), 5,03 (0,5H, s), 5,06 (0,5H, s), 6,22 (ÍH, d, J 8Hz), 6,89 (ÍH, s), 7,05-7,26 (7Y, m), 7,33 (ÍH, d, J 8Hz), 7,54 (ÍH, d, J 8Hz) e 8,51 (ÍH, s.br);

Anal. (C₃₂H₃₉N₃O₄), C, Η, N.

Exemplo 12

2-[[[octa-hidro-2,5-metano-lH-inden-7-il)oxi]carbonil]-1-oxopropil]-3-fenilpropil-butanodioato de 2-[3-lH-indol-3-il)-2-metilo

Utilizou-se um método de síntese idêntico ao descrito no Exemplo 4 com excepção de ter utilizado o álcool do Exemplo 11. Efectuou-se a cromatografia do produto sobre gel de sílica utilizando como eluente 2% de MeOH:98% de CHC1₃, para se obter um sólido branco amorfo (80%) e uma mistura de dois diastereoisómeros (aproximadamente protoadamantano), p.f. 56-57°C (EtOAc-hexano); IV (película) 1714 e 1659 cm^-1; RMN (CDC1₃) <$

1,25-	2,50	(17H, m),	, 2,59 (6H,	m) , 3,25	(2H, 2x ABq, J 14,5Hz),
3,91	(2H,	m) , 5,51	(ÍH, br),	6,62 (ÍH,	m), 6,92-7,57 (10H, m),
8,65	(ÍH,	s.br), e	9,04 (ÍH,	h); Anal.	(C36H43N3°71'25H2°^'
C, H,	N.

Exemplo 13 [1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-οχο[(2-feniletil)amino]etil]carbamato de (R)-triciclo[3.3.1.I³'dec-l-ilo

Utilizou-se um método de síntese idêntico ao descrito no Exemplo 1 com excepção de ter utilizado 2-adamantil oxicarbonil-ót-metil-D-triptofano. Efectuou-se a cromatografia do produto sobre gel de sílica utilizando como eluente 4% de CH₂C1₂, para se obter o composto em epígrafe (0,13 g, 26%) sob a forma de um sólido branco, p.f. 82-88°C (CHCl₃-hexano); IV (película) 1699 e 1659 cm¹; RMN (CDC1₃) £ 1,5-1,6 (17H, m),

2,67 (2Η, 6, J 7Hz), 3,26 (1H, d, J 14,5Hz), 3,4-3,5 (3H, m),

4,80 (1H, s.lr), 5,15 (1H, s.lr), 6,17 (1H, s.lr), 6,95-7,60 (10H, m) , e 8,05 (1H, s, br), Anal. (C₃₁H_3?N₃O₃'0,25 H₂O), C, Η, N.

Exemplo 14 [2-[[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]-3-carbamato de (t)-trans-2-clorociclo-hexilo

Utilizou-se um método de síntese idêntico ao descrito no Exemplo 3 com excepção de ter utilizado o(-metil-L-triptofano-L-fenilalaninol. Efectuou-se a cromatografia do pro duto sobre gel de sílica utilizando como eluente 4% de MeOH:96% de CH₂C1₂, para se obter o composto em epígrafe (60%) sob a for ma de uma espuma incolor, p.f. (não cristalino) 82-86°C; IV (película) 3402, 1703 e 1657 cm¹; RMN (CDC1₃) <5 1,32 (3H, m),

1,54 (1,5H, s), 1,57 (l,h, s), 1,58-1,75 (4H, m), 2,04 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,66 (2H, m), 3,15 (1H, metade de ABq, J 14,5Hz), 3,26 (1H, metade de ABq, J 14,5Hz), 3,45 (1H, dd, J 6 e 11Hz), 3,60 (0,5H, m), 3,75 (1,5H, m), 4,05 (0,5H, m) , 4,17 (0,5H, m), 4,70 (1H, m), 5,27 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,12 (1H, m),

6,88 (0,5H, d, J 2Hz), 6,92 (0,5H, d, J 2Hz) , 7,08-7,28 (7H, m) , 7,30 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), e 8,13 (1H, s.lr); Anal. (C_2gH₃₄N₃O₄Cl), C, Η, N, Cl.

Exemplo 15 [2-[[1-(hidroxi-metil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de [R-(R*,S*)]-triciclo[3.3.l.l^-]dec-2-ilo

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo G, dissolveu-se Fmoc-<%-metil-D-triptofil-L-fenilalaninol (7 g,

12,2 mmol) numa solução a 20% de piperidina em DMF (50 ml) e deixou-se em agitação duraçte 12 horas, à temperatura ambiente.

Depois evaporou-se o solvente e efectuou-se a cromatografia do

do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluentes CH„C1. í z z j e depois 4% de MeOH: 96% de para se obter o produto (4 g , i

95%) sob a forma de uma espuma incolor. IV (película) 3305 e > 1646 cm^_1; RMN (CDCl/ £1,28 (3H, s), 2,71 (2H, ABx, J 8 e 13,5Hz), 2,78 (ÍH, metade de ABq, J 14Hz), 2,91 (3H, s.br),

3,43 (ÍH, metade de ABq, J 14Hz), 3,45 (2H, ABx, J 6 e 11Hz), 4,03 (ÍH, m), 6,96 (ÍH, d, J 2Hz), 7,03-7,23 (7H, m), 7,29 (ÍH, d, J 8Hz), 7,67 (ÍH, d, J 7,5Hz) e 8,64 (ÍH, s).

Passo 2

Tratou-se, gota a gota, uma solução de X-metil -D-triptofil-L-fenilalaninol (0,5 g, 1,42 mmol) e de 4-N,N-di- i metilaminopiridina (0,2 g, 1,64 mmol), em THF anidro (20 ml), í com uma solução de cloroformato de 2-adamantilo (1,4 mmol) em j THF anidro (20 ml), ã temperatura ambiente. Monitorizou-se a ι reacção por espectroscopia IV. Uma vez completa, diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo elavou-se com uma solução de ácido cítrico IM e depois com água. Evaporou-se a fase orgânica seca (MgSO/ e efectuou-se a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 2% de MeOH:

: 98% de CH2CI2. Obteve-se deste modo o composto pretendido (60% conjuntamente com 20% de impurezas constituidas por carbonatos. NOTA: com alguns dos uretanos ácidos mais lábeis, foi necessário efectuar-se a cromatografia nas fases estacionárias neutras, p.f. 96-100°C (EtOAc-hexano); IV (KBr) 3316, 1695 e 1658 cm¹; RMN (CD₃=D) 1,28 (3H, s), 1,55 (2H, m), 1,68-2,06 (12H, m),

2,76 (2H, ABx, J 13,5 e 17Hz), 3,31 (2H, Abq, J 14,5Hz), 3,45 (2H, m), 4,12 (ÍH, m), 4,78 (ÍH, s.br) e 6,8-7,5 (10H, m) ;

Anal. (C₃₂ ^h39N₃O₄), C, Η, N. j

Exemplo 16 ;

Butanodioato de [R-(R*,S*)]-2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^'dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino]-3-fenilpropilo

Seguindo os procedimentos descritos para a con

versão do Exemplo 4, preparou-se este composto a partir do pro- i i

duto do Exemplo 5. Isolou-se o produto como um único diastereo- ’ isómero, que se cromatografou sobre gel de sílica de fase inver ! sa em fase estacionária, utilizando como eluentes uma mistura ] de 50% de MeOH:50% de H₂O, e depois uma mistura de 75% de MeOH: 25% de H^O para se obter um sólido branco amorfo (98% de rendimento) , p.f.66-69°C (MeOH-H₂O); IV (película) 1718 e 1660 cmHH-1; RMN (CDC1₃) ci'l,54 (5H, m) , 1,70-2,00 (12H, m) , 2,62 (4H,

s) , 2,76 (2H, ABx, J 13 e 13,5Hz), 3,33 (2H,ABq, J 14,5Hz),

3,90 (2H, m), 4,35 (ÍH, m), 4,88 (ÍH, s.br), 6,8 (ÍH, s), 7,1- ! -7,3 (7H, m), 7,34 (ÍH, d, J 8Hz), 7,59 (ÍH, d, J 8Hz) , e 8,25 (ÍH, s); Anal. (^C36^H23^N3°7⁾' C, Η, N.

Exemplo 17

Butanodioato de 2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(trici3 7 cio[3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino]-1-feniletilo ι

Aqueceu-se até ao refluxo uma solução do álcool do Exmeplo H (0,058 g, 0,113 mmol) em acetato de etilo (10 ml), com avidrido succínico (0,013 g, 0,13 mmol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,027 g, 0,22 mmol), durante 24 horas. Depois lavou -se a mistura com uma solução de ácido cítrico IM, e secou-se a fase orgânica sobre MgSO^. A evaporação do solvente no vácuo proporcionou uma goma incolor (0,13 g) que se submeteu a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluentes misturas de 10% de MeOH:90% de CH₂C1₂ e de 20% MeOH:80% de CH₂C1₂, para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco não cristalino (0,021 g, 30%) e uma mistura de dois diastereoisómeros, p.f. 94-100°C (MeOH-CH₂Cl₂); IV (película) 3352, 2911, 2855, 1722 e 1665 cm^-1; RMN (CDC1₃) 1,45-2,10 (17H, m), 2,60 (4H, s.br), 3,15-3,50 (4H, m), 3,85 (1H, m.br), 4,90 (ÍH, 2 s.

br), 5,60 (0,5 H, s), 5,00 (0,5H, s), 6,95-7,60 (10H, m) ;

Anal. (C₃₃H₄₁N₃O₇-1,25H₂O), C, Η, N.

Exemplo 18

[[[7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il)-metil]sulfonil]- j amino]-N-[1-(hidroximetil)-2-fenil-etil] -fl-metil-lH-indol-3-propanamida-(TRP centro R, fenilalanilo centro S)

Tratou-se, gota a gota uma solução da base livre do Exemplo 15, Passo 1 (0,322 g, 0,92 mmol) e 4-N,N-dimetil aminopiridina (0,25 g, 2 mmol) em THF anidro (20 ml), com uma solução de cloreto de 10-(+)-canforsulfonilo (0,23 g, 0,92 mmol) em THF (15 ml). Agitou-se a mistura de reacção, à temperatura ambiente, durante quatro horas, antes de se arrefecer bruscamen te com água. Diluiu-se a mistura de reacção com acetaro de eti- i to e lavou-se com uma solução saturada de NaHCO^, depois com água, e depois com uma solução de ácido cítrico IM e com água. Evaporou-se a fase orgânica seca (MgSO^), no vácuo, e efectuou-se a cromatografia do resíduo sobre sílica utilizando como j eluentes uma mistura de 2% de MeOH; 98% de θ 4% de MeOH:

96% de C^C^, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma. Obteve-se um sólido amorfo a partir de EtOAc-hexano (0,4 g, 70%); p.f. 81-85°C (EtOAc-hexano); IV (KBr) 3259, 1742, 1672, 1359 e 1170 cm^-1; RMN (CDC1₃) β 0,75 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,28 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,64-1,99 (7H, m), 2,24 (1H, s.br), 2,29 (1H, s.br), 2,57 (1H, m), 2,76 e 3,33 (2H, ABq, J 14,5Hz), 3,40 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, m), 5,80 (3H, br.), 6,78 (2H, d, J 7Hz), 7,07-7,25 (5H, m), 7,40 (1H, d, J

8Hz), 7,51 (1H, d, J 8Hz), 7,57 91H, s) e 9,60 (1H, s).

Exemplo 19

Acido [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1^/7]-dec-2-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino] -3-fenil]propil]-amino]-4-oxobutanoico i

, I

Passo 1

Tratou-se uma solução arrefecida (banho de água gelada) de terc-butil-oxicarbonil-L-fenilalaninol (2,043 g,

8,14 mmol) em piridina anidra (9 ml) com cloreto de p-tolueno-sulfonilo (1,6 g, 8,14 mmol), com agitação. Deixou-se a mistu82

ra em repouso durante a noite, a 4θ(Ζ, antes de se verter em água ! gelada (600 ml). Filtrou-se o sólido formado, lavou-se com água gelada e depois com n-hexano e secou-se no vácuo para se obter o tosilato pretendido (3 g, 95%) suficientemente puro, que se utilizou no passo 2 sem purificação posterior, p.f. 96-98°C (EtOAc-hexano); IV (KBr), 3320, 3029, 2978 e 1713 cm^-1; RMN (CDC1₃) £ 1,38 (9H, s); 2,45 (3H, s) , 2,8 (2H, m) , 3,9 (3H, m),

4,71 (ÍH, lr.), 7,05-7,79 (9H, m).

Passo 2

Tratou-se uma solução dp tosilato do passo 1 (3 g, 7,4 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (20 ml) com azida de sódio (0,52 g, 8 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante até 120°C, durante 1,5 horas. Deixou-se arrefecer a mistura e depois concentrou-se no vãcuo. Diluiu-se o xarope com acetato de etilo e lavou-se com água (3 vezes). Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se para se obter a azida (1,31 g) como um sólido ceroso levemente impuro que se utilizou sem qualquer alteração no Passo 3, p.f. 44-45°C; IV (película) (entre outras) 3341, 2978, 2101 e 1698 cm^-1.

Passo 3

Dissolveu-se uma solução do uretano impuro (1,17 g), tal como se preparou no Passo 2, em diclorometano (25 ml) e agitou-se com ácido p-tolueno-sulfõnico (1 g, 5,3 mmol), à temperatura ambiente, durante 18 horas. Evaporou-se o solvente no vãcuo e redissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se esta solução com água, com uma solução saturada de NaHCO^ e depois com ãgua e secou-se a fase orgânica sobre MgSO^. Removeu-se o solvente no vácuo para se obter um xarope bruto (0,6 g) que se fraccionou sobre sílica, utilizando como eluente 5% de MeOH: 95% de para se obter a amina pura livre (0,4 g)

54%), sob a forma de um xarope. (IV) película, 2100 cm”¹, RMN (CDCL^) (£ 1,28 (2H, s) , 2,54 (ÍH, metade de ABx, J 18 e 12Hz) ,

2,76 (ÍH, metade de ABx, J 18 e 12Hz), 3,10-3,34 (3H, m), 7,14-7,31 (5H, m).

Passo 4

Tratou-se uma solução de 2-adamantiloxicarbonil-<X-metil-D-triptofano (0,9 g, 2,27 mmol) e pentafluorofenol (0,418 g, 2,27 mmol) em acetato de etilo anidro (35 ml) a 0°C, com uma solução de diciclohexilcarbodi-imida (0,468 g, 2,27 mmol) em acetato de etilo (6 ml). Deixou-se aquecer a mistura até ã temperatura ambiente e agitou-se durante duas horas, antes de se adicionar a amina (0,4 g, 2,27 mmol), tal como se pre parou no Passo 3. Deixou-se a mistura era repouso durante 48 horas, filtrou-se e lavou-se o filtrado com uma solução saturada j i

de NaHCO,, depois com água, depois com uma solução de ácido cí- !

- í trico IM e novamente com agua. Secou-se a fase organica sobre MgSO^ e evaporou-se o dolvente no vácuo, o que proporcionou um xarope que se cromatografou sobre sílica de fase inversa, utili zando como eluente 20% de 1^0:80% de MeOH. Isto proporcionou j [2-[[1-(azidometil)-2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)- j -l-metil-2-oxoetil]carbamato de [R-(R*,S*) ]-triciclo[3.3.1.l3,7]_ dec-2-ilo (0,6 g, 48%) que se cristalizou a partir de EtOAc-n-hexano, p.f. 77-78°C (EtOAc-n-hexano); IV (película) 3339,2909, 2102, 1699 e 1668 cm^-1; RMN (CDC1₃) 1,45-2,1 (17H, m), 2,73 (2H, m) , 3,10 (2H, m) , 3,40 (2H ABq, J 14Hz) , 4,25 (1H, m) ,

4,84 (1H, s), 5,17 (1H, s) , 6,45 (1H, d, J 8Hz), 6,95 (1H, d,

J 2Hz) , 7,00-7,60 (9H, m) , e 8,61 (1H, s) ; Anal. (Ο-^ί^θΝ^) .

Tratou-se uma solução de (2-[ [1-(azidometil) -2-feniletil]amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato de [R-(R*,S*)]-triciclo(3.3.1.1^t7]-dec-2-ilo (0,2 g, 0,36 mmol) em 5% de ácido acêtico:95% de etanol (100 ml) com pa ládio-em-carbono a 10%, (0,2 g, 10%, p/v), e colocou-se sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 51 psi, a 30θϋ, com agitação. Após ter terminado a captação de hidrogénio, filtrou-se a mistura sobre celite e concentrou-se no vácuo, para se ob ter uma espuma (0,25 g) que se utilizou imediatamente no passo

6. IV (película) 1676 lr cm .

Dissolveu-se o acetato de amina bruto (0,25 g) , que se preparou no Passo 5, em acetato de etilo anidro (30 ml) ei tratou-se com anidrido succinico (0,15 g, 1,5 mmol) e DMAP (0,15 ; g, 1,5 mmol) e DMAP (0,15 g, 1,23 mmol) e aqueceu-se até ao re- ι i

fluxo, durante 18 horas. Lavou-se depois a solução com uma solu ί ção de ãcido cítrico 1M e depois com água. Secou-se a fase orgâ i nica sobre MgSO^ e evaporou-se no vãcuo. Efectuou-se a cromato- { grafia do resíduo resultante sobre silica de fase inversa, uti- t lizando como eluente uma mistura de 20% de 1^0:80% de MeOH, parai se obter o composto em epígrafe (0,1 g, 44%, a partir do Passo

5) sob a forma de um solido branco, que cristalizou a partir de acetato de etilo-hexano, p.f. 110-114°C (EtOAc-hexano); IV (pe- < lícula) 3306, 2906, 2854, 1695 e 1651 cm^-1; RMN (CDC1₃) 1,34- j

-1,97 (17H, m), 2,38 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,98 (ÍH, m) , 3,27 (2H, m), 3,45 (ÍH, m) , 4,20 (ÍH, m) , 4,77 (ÍH, s) ,

5,43 (ÍH, s.lr), 6,05 (ÍH, s.lr), 6,43 (ÍH, s.lr), 6,85-755 (10H, m) e 8,91 (ÍH, s) ; Anal. (C-^H^N^g) , C, Η, N.

Exemplo 19A

Ãcido [R-(R*,S*(]-4-[[2-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[triciclo [3 . 3.1.z 7]dec-2-iloxicarbpnil]amino]propil]-amino] -3-fenilpropil] amino]-4-oxo-2-butenoico

Passo 1

Tratou-se uma suspensão de fumarato de mono-me tilo (200 mg, 1,54 mmol) em EtOAc (20 ml) com pentafluorofenol (340 mg, 1,85 mmol) e diciclo-hexilcarbodi-imida (349 mg, 1,69 mmol) e deixou-se agitar durante 3 horas. Decorrido este período de tempo, filtrou-se a suspensão e tratou-se o filtrado com i amina do Exemplo 19, Passo 5 (816 mg, 1,54 mmol) e deixou-se agitar durante 18 horas ã temperatura ambiente. Depois filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado no vácuo e efectuou-se a cromatografia do residuo sobre gel de sílica de fase inversa utilizando, como eluente, 75% de MeOH em H₂O, pelo

que se obteve um produto sob a forma de um sólido branco amorfo j (867 mg, 88%); p.f. 161-166°C (MeOH/H₂O); [*]²°D+ 13,3° (c=l,04j MeOH); IV (película) 1738, 1700 e 1666 cm¹; RMN (CDC13) £ 1,34 (3H, s) , 1,50-1,60 (2H, m) , 1,70-2,10 (12H, m), 2,73 (2H, d, J 7Hz), 3,10-3,25 (1H, m), 3,28 (1H, d, J 15Hz), 3,38, (1H, d, J 15Hz), 3,70-3,80 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,25-4,35 (1H, m), 4,80 (1H, s), 5,00 (1H, s), 6,12 (1H, d, J 8Hz), 6,80 (1H, d, J 16Hz), 6,92 (1H, d, J 16Hz), 6,93 (1H, d, J 2Hz), 7,o5-7,30 (8H, m), 7,35 (1H, d, J 8Hz), 7,57 (1H, d, J 8Hz), 8,21 (1H, s); Anal. C₃₇H₄₄N₄O₃-H₂O; C, Η, N.

Passo 2

Tratou-se, gota a gota, o éster metílico do passo 1 (867 mg, 1,35 mmol) sob a forma de uma solução em THF (35 ml) a 0°C, com uma solução aquosa de LiOH (13,5 ml de uma solução 0,1 M, 1,35 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 0°C, durante 4,5 horas e deixou-se aquecer até â temperatura am biente e acidificou-se com uma solução de ácido cítrico. Concen trou-se a mistura para um terço do seu volume original e extraiu-se o resíduo com EtOAc (75 ml) e lavou-se com H₂O (75 ml). Secou-se a fase orgânica sobre MgSO₄, filtrou-se e evaporou-se no vácuo. Depois purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica de fase inversa utilizando 75% de MeOH em H₂O, co mo eluente, para se obter o produto sob a forma de um sólido branco amorfo (611 mg, 72%); p.f. 166-170°C (MeOH/H₂O); [X]²°_D+ 105° (c = 1,07, MeOH); IV (película) 3341, 1706 e 1665 cm¹;

RMN (CDC1₃) £ 1,38 (3H, s), 1,45-1,55 (2H, m), 1,70-2,10 (12H, m) , 2,00 (CO₂H e H₂O), 2,60-2,80 (2H, m) , 3,10-3,20 (1H, m.lr), 3,22 (1H, d, J 12Hz), 3,34 (1H, d, J 14Hz), 3,50-3,60 (1H, m.

Ir), 4,20-4,30 (1H, m lr), 4,78 (1H, s), 5,23 (1H, s), 6,35-6,45 (1H, m lr), 6,75 (1H, d, 15,5Hz), 6,89 (1H, d, J 15,5Hz), 6,90 (1H, d, J 2Hz), 7,00-7,30 (8H, m), 7,31 (1H, d, J 8Hz),

7,54 (1H, d, J 8Hz), 8,54 (1H, s); Anal. ^C36^H42^N4^O6^{? C}’ ^H' ^N*

Exemplo 20 (composto 20)

Acido [R-(R*,R*)-4-[[2— [[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-286

-[[(triciclo[3.3.1.1^/7]-dec-iloxi)carbonil]amino]-propil]amino] -1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico

Passo 1

A uma solução de terc-butiloxicarbonil-D-2-fenilglicinol (5,85 g, 24,7 mmol) em diclorometanoanidro (60 ml) a 0°C, adicionou-se trietilamina (5,08 g, 50,3 mmol), seguida de cloreto de p-toluenosulfonilo (6,8 g, 35,7 mmol) como uma so lução em diclorometano (10 ml). Deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente, e deixou-se em repouso durante 18 horas. Diluiu-se de seguida a mistura com diclorometano (100 ml) e lavou-se com uma solução de ácido cítrico IM. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO₄ e evaporou-se no vácuo para se obter um sólido que recristalizou a partir de acetato de etilo-hexano (6,8 g, 70%), p.f. 114-118°C (EtOAc-hexano); IV (película) 3388, 2978, 1713, 1365 e 1176 cm¹; RMN (CDC1₃) <£ 1,40 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,20 (2H, m), 4,89 (ÍH, s lr), 5,10 (ÍH, s lr), 7,27 (2H, m) , 7,31 (5H, m) , 7,65 (2H, d, J 8Hz) ; Anal. (^c20^H25^N°5^S)' C, Η, N.

Passo 2

O método utilizado foi idêntico ao descrito no Exemplo 19, Passo 2, mas utilizando o tosilato preparado no Exem pio 20, Passo 1, (2,37 g, 70%), não purificado, p.f. 76-78°C;

IV (película), 3380, 2095, 1682 e 1515 cm^-1; RMN (CDC1₃) ^1,44 (9H,s), 3763 (2H, m), 4,87 (ÍH, s lr.), 5,03 (ÍH, s lr,), 7,30-7,40 (5H, m).

Passo 3

O método utilizado foi idêntico ao descrito no Exemplo 19, Passo 3, mas utilizando uretano, preparado no Exemplo 20, Passo 2 (3,43 g, > 100%) que se utilizou sem purificação posterior no Passo 4;IV (película) 3030 e 2104 cm^-1; RMN (CDC1₃) <Ú3,37 (ÍH, dd, J 8 e 12Hz) , 3,52 (ÍH, dd, J 5 e 12Hz) , 4,13 (ÍH, dd, J 5 e 8 Hz), 7,20 -7,40 (5H, m) .

Passo 4

A uma solução de hemi-succinato de benzilo (3,14 g, 15,1 mmol) em acetato de etilo (60 ml), adicionou-se N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida (3,42 g, 16,6 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (2,24 g, 16,6 mmol). Deixou-se em repouso a mistura de reacção durante uma hora antes de se adicionar a amina (2,23 g) preparada no Passo 3, como uma solução em acetato de etilo (5 ml). Agitou-se esta mistura final, em agitação, durante 3 horas antes de se filtrar e de efectuar a evaporação do filtrado no vãcuo, para se obter uma goma (10 g) que se cromato grafou sobre gel de sílica utilizando como eluentes misturas de 25% EtOAc:75% n-hexano e de 50% de EtOAc:50% de n-hexano, para se obter a amidoazida necessária (3,96 g, 70%) sob a forma de um sólido branco, p,f, 51-54°C (EtOAc-hexano); IV (película) 3295, 3065, 2103, 1736 e 1651 cm¹; RMN (CDC1₃) J 2,55 (2H, t,

J 7Hz), 2,72 (2H, t, J 6Hz), 3,63 (2H, d, J 7Hz), 5,12 (2H, s), 5,16 (1H, m), 6,25 (1H, d lr.), 7,30-7,40 (10H, m);

Anal. (C₁₉H_2QN₁₂O₂), C, Η, N.

Passo 5

A uma solução de amidoazida (1,659 g, 4,7 mmol) tal como se preparou no Passo 4, em etanol absoluto (45 ml), adi cionou-se agente catalítico de Lindlar (0,664 g, 40%, p/v). Colocou-se então a mistura de reacção sob atmosfera de hidrogénio durante três horas. Depois filtrou-se a mistura de reacção sobre celite e lavou-se com etanol. Evaporou-se o solvente no vácuo e utilizou-se imediatamente o resíduo, sem posterior purifi cação, no Passo 6 (1,07 g, ca. 70%). IV (película) 3325, 1733, 1703 e 1651 cm^-1; RMN ((CD₃)SO) 2,65 (2H, m), 2,70 (2H, m),

4,74 (1H, q lr.), 5,08 (2H, s), 7,20-7,40 (10H, m), 8,25 (lH,d).

Passo 6

Tratou-se sequeneialmente uma solução de 2-ada mantiloxicarbonil-Q-metil-D-triptofano (1,36 g, 3,4 mmol), sob a forma de uma solução em acetato de etilo (30 ml), com N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida (0,778 g, 3,8 mmol) e com 1-hidroxiben zotriazol (0,51 g, 3,8 mmol), e deixou-se em agitação durante

uma hora antes de se adicionar a amina (1,07 g), tal como se preparou no Passo 5, como uma solução em acetato de etilo (5 ml) Deixou-se em agitação a mistura de reacção resultante, à temperatura ambiente, durante 18 horas, antes de se filtrar. Concentrou-se o filtrado no vácuo, obtendo-se uma goma (3,4 g) que se cromatografou sobre gel de sílica de fase inversa, utilizando como eluentes 30% de 1^0:70% de MeOH e depois 20% de ^:80% de MeOH, obtendo-se o produto pretendido (1,043 g, 41%, a partir do Passo 5) sob a forma de um sólido não cristalino. IV (pelícu la) 3305, 2856, 1729, 1695 e 1651 cm^-1; RMN (CDC1₃) 1,47 (3H,

s), 1,50-2,05 (14H, m), 2,57 (2H, m), 2,70 (2H, q, J- 5Hz),

3,35 (ÍH, m), 3,40 (2H, dd, J 15Hz), 3,95 (ÍH, m), 4,86 (ÍH, s lr.), 5,11 (3H, s), 6,40 (ÍH, s lr.), 7,00 (ÍH, d), 7,05-7,35 (9H, m) , 7,57 (ÍH, d, J 7Hz) , 3,27 (ÍH, s) ,

Passo 7

Tratou-se uma solução de éster benzílico, tal como se preparou no Passo 6 (1,403 g, 2,0 mmol), em etanol abso luto (50 ml) com 10% de paládio-em-carbono (0,14 g, 10%, p/v e colocou-se sob atmosfera de hidrogénio, durante quatro horas. Filtrou-se depois a mistura de reacção sobre celite e lavou-se com etanol e depois com acetona. Concentrou-se o filtrado no vácuo para se obter o composto em epígrafe (0,967 g, 79% que cris talizou a partir de metanol, p.f. 142-146°C (MeOH); IV (película) 3306, 2908, 1713 e 1670 cm¹; RMN ((CD^SO) ($ 1,20 (3H, s) , 1,49 (2H, s lr), 1,65-1,85 (8H, m), 1,95 (4H, m), 2,39 (4H, s lr.), 3,40 (4H, m lr.), 4,69 (ÍH, s lr.), 4,96 (ÍH, d lr. J 6Hz), 6,70 (ÍH, s), 6,90 (2H, s), 7,01 (ÍH, 5, J 7Hz), 7,22 (ÍH, m) , 7,31 (5H, s lr.), 7,44 (ÍH, d, J 7Hz), 7,78 (ÍH, s lr.),

8,30 (ÍH, s) e 10,85 (ÍH, s); Anal. (^C33^H42^N4^O6* ⁰'^5H2^O) ' C,H, N

Exemplo 20A

Preparou-se de um modo idêntico, mas utilizando 1-(S)-2-endoborniloxicarbonil-[D] -^C-metiltriptofano, o ácido [ IS-[ 10(, 2/9 [S* (S*) ] ,4/9] ]-4-[ [ 2— [ [3-(lH-indol-3-il) -2-metil-l-oxo-2-[[[1,7,7-trimetilbiciclo-2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]89

amino]propil]amino]-1-fenetil]amino]-4-oxobutanoico.

Exemplo 21 [1-(lH-indol-3-il-metil)-l-metil-2-[metil(2-feniletil)amino]2-oxoetil]carbamato de (R)-triciclo[3.3.1.1^/7]-dec-2-ilo método é idêntico ao descrito no Exemplo 19, Passo 4, com a excepção de seter utilizado N-metil-fenetilamina. Obtiveram-se 50 mg (61% de rendimento) sob a forma de um sólido branco amorfo, p.f. 90-95°C (MeOH-H₂O); IV (película), 3295, 2855, 1698 e 1625 cm'¹; RMN (CDCl-j) tfí,5-2,0 (17H, m) 2,84 (2H t lr.), J 7Hz), 3,07 (3H, s lr.), 3,4-3,8 (4H, m), 4,86 (ÍH, s lr.), 5,28 (ÍH, s lr), 6,95-7,30 (8H, m); 7,35 (ÍH, d, J 8Hz), 7,56 (ÍH, d, J 8Hz), 8,2 (ÍH, s lr.);

Anal. (C₃₂H₃₉N₃O₃), C, Η, N.

Exemplo 22

Acido [R-R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^/7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]-amino] -1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico

Passo 1

A uma solução de terc-butiloxicarbonil-D-fenil -glicinol (5,85 g, 24,7 mmol) em diclorometano anidro (60 ml) a 0°C, adicionaou-se trietilamina (5,08 g, 50,3 mmol) seguindo-se-lhe cloreto de p-tolueno-sulfonilo (6,8 g, 35,7 mmol) sob a forma de uma solução em diclorometano (10 ml). Deixou-se que a reacção atingisse a temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante 18 horas. Depois diluiu-se a mistura com diclorometano (100 ml) e lavou-se com uma solução de ãcido cítrico 1M (lOOml) Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ anidro e evaporou-se no vã cuo obtendo-se um sólido que recristalizou a partir de acatato de etilo/n-hexano; (6,8 g, 70%). p.f. 114-118°C (EtOAc/n-hexano); IV (película) 3388, 1978, 1713, 1365 e 1176 cm^-1; RMN (CDC1₃) qJ 1,40 (9H, s) , 2,43 (3H, s) , 4,20 (2H, m) , 4,89 (ÍH, s lr.), 7,27 (2H, m), 7,31 (5M, m), 7,65 (2H, d, J 8Hz):

Anal. (C₂₀H₂₅NO₅S), C, Η, N.

Passo 2

Tratou-se uma solução de tosilato (4,67 g,

11,9 mmol) em DMF anidro (60 ml) com azida de sódio (868 mg, 13,4 mmol). Aqueceu-se a mistura até 120°C, durante 1,5 horas. Após arrefecimento, verteu-se a solução em água (250 ml) e extraiu-se acamada aquosa com igual volume de éter. Lavou-se a fase etérea com água, secou-se sobre MgSO^ e removeu-se o solvente no vácuo, para se obter a azida desejada sob a forma de um sólido branco, cristalino que se utilizou sem purificação ul terior (2,37 g, 70%), p.f. 76-78°C; IV (película) 3380, 2095, 1682 e 1515 cm^-1; RMN (CDCl-j) 1,44 (9H, s) , 3,76 (2H, m) ,

4,87 (IH, s lr.), 5,03 (IH, s lr.), 7,30-7,40 (5H, m) .

Passo 3

Submeteu-se uma solução de azida (6,44 g, 24,6 mmol) em acetato de etilo anidro (100 ml) a uma atmosfera de hi drogénio a uma pressão de 45 psi sobre agente catalítico de Lin dlar (2,58 g, p/p), durante 6 horas ã temperatura ambiente. Decorrido este período de tempo, filtrou-se a mistura de reacção através de um filtro auxiliar e lavou-se com mais acetato de etilo. Utilizou-se o produto bruto, em solução, no passo seguin te da sequência de reacção. IV (película) 3350, 3000 e 1696 cm^-1; RMN (CDCl-j) 1,43 (9H, s) , 2,10 (2H, s lr.), 3,10 (2H, s lr,), 4,70 (IH, m), 5,45 (IH, s lr.), 7,25-7,40 (5H, m).

Passo 4

A uma solução de Fmoc-íC-Me-D-trp-OH (1,800 mg, 4,091 mmol) em acetato de etilo (35 ml) adicionou-se N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (927 mg, 450 mmol) e hidrato de 1-hidro xibenzotriazol (689 mg, 4,50 mmol). Após ter-se agitado ã temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se a amina (965 mg, 4,04 mmol), em acetato de etilo (5 ml), ã suspensão. Após ter91

-se agitado mais três horas, filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado no vácuo, produzindo-se uma goma (2,9 g). Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna utilizando como eluente de 25% a 75% de EtOAc em n-hexano, para se produzir a amida pretendida sob a forma de um sólido amarelo não cristalino (1970 mg, 73%), p.f. 78-82°C; IV (película) 3300, 3100-2900, 1695 e 1660 cm^-1; RMN (CDCl-j) £ 1,40 (9H, s lr.),

1,50 (3H, s), 3,30-3,50 (3H, m), 3,65 (IH, m), 4,15 (IH, s lr.), 4,41 (2H, s lr.), 4,75 (IH, m), 5,35 (IH, s), 5,45 (IH, m),

6,55 (IH, s lr.), 6,83 (IH, s lr.), 7,10-7,45 (12H, m), 7,50-7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m), 8,05 (IH, s lr.).

Passo 5

A uma solução arrefecida (0°C) de uretano (3,611 g, 5,488 mmol) em diclorometano anidro (40 ml) adicionou -se ácido p-tolueno-sulfónico (1,301 g, 6,839 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante 18 horas. Depois adicionou-se dicloro metano (100 ml) e lavou-se a mistura com uma solução saturada de hidrogeno-carbanato de sódio (100 ml). Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se para se produzir a amina sob a forma de um sólido amarelo não cristalino que se purificou por cromatografia em coluna utilizando como eluente MeOH a 5% em CH₂C1₂ (2,915 g, 95%), p.f. 84-88°C; IV (película) 3300-3400, 1713 e 1658 cm^_1; RMN (CDC1₃) ^1,50 (3H, s), 1,65 (2H, s lr.), 3,15 (IH, m), 3,25 (IH, Ha de ABq, J 15Hz), 3,45-3,55 (2H, m), 3,95 (IH, m) , 4,15 (IH, t, J 8Hz), 4,35-4,50 (2H, m) , 5,32 (IH, s) ,

6,43 (IH, t lr.), 6,77 (IH, d, J 12Hz), 7,05-7,45 (12H, m), 7,50-7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m), 8,05 (IH, s); m/e 559 (M+, base peak); Anal. (C₃₅H₃₄N₄O₃·0,25C_gH₁₄), C, Η, N.

Passo 6

Fmoc-^.-Me-D-TrpNHCH₂CH (NHCOCHCHCO₂Me) Ph;

fister metílico de ácido [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-carbonil]amino]-3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-nutenoico

A uma solução de fumarato de mono-metilo (330 mg, 2,54 mmol) a acetato de etilo (50 ml) adicionou-se hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (390 mg, 2,55 mmol) seguido de N,N' -diciclohexilcarbodi-imida (570 mg, 2,77 mmol). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se a amina do passo 5 (1,40 g, 2,51 mmol) em acetato de etilo (3 ml) e agitou -se durante 18 horas a suspensão resultante. Depois filtrou-se a mistura de reacção, evaporou-se o filtrado no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizan do como eluente 75% de EtOAc em n-hexano para se produzir o pro duto sob a forma de um sólido branco, amorfo, p.f. 78-82°C;

IV (película) 3309, 3064, 2950, 1724 e 1668 cm^-1; RMN (CDC13) £ 1,39 (3H, s) , 3,30 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,05 (1H, m) , 4,16 (1H, t, J 8Hz), 4,40 (1H, dd, J 8 e 11Hz), 5,16 (1H, s), 5,21 (1H, m), 6,21 (1H, m) , 6,78 (1H, d, J 15Hz), 6,79 (1H, d, J 2Hz), 7,03 (1H, d, J 15Hz), 7,15-7,60 (16H, m), 7,77 (2H, t, J 8Hz), 8,17 (1H, s); Anal. (C40^H38^N4°₆*5H₂O), C, Η, N.

Passo 7

H-flú-Me-D-TrpNHCH^CH(NHCOCHCHCC^Me)Ph:

Ester metílico de ácido [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[2-amino-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-l-oxopropil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoixo

Adicionou-se piperidina (156 mg, 1,84 mmol) a uma solução de uretano (1,21 g, 1,81 mmol) em DMF anidro (20 ml) a 0°C. Deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente e decorridos 4 horas concentrou-se, obtendo-se uma goma. Efectuou-se a cromatografia do produto sobre gel de sílica utilizando como eluente 2,5% a 5% de MeOH em CHjC^ para se obter a amina sob a forma de um sólido amarelo pálido não cristalino (801 mg, 97%). p.f. 75-77°C; IV (película) 3400-3300, 3100,2900 1728, 1660 e 1646 cm¹; RMN (CDCl-j) <$“1,41 (3H, s) , 1,60 (2H, s lr.), 2,81 (1H, Ha de ABq, J 15Hz), 3,45-3,60 (3H, m), 5,00 (1H, m), 6,80 (1H, d, J 16Hz), 6,90-7,20 (9H, m), 7,40 (1H, d,

J 8Hz), 7,64 (2H, d lr.), J 8Hz), 7,90 (1H, t, J 6Hz), 8,31 (1H, s lr.); Anal. ^₂5^Η28^Ν4°4⁾' ^C' ^H' ^N’

Passo 8

2-Adoc-<ai'-Me-D-TrpNHCH₂CH(NHC0CHCHC0₂Me) Ph:

Ester metilico de ácido [R-[R*,R*-(Ê)]-4-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[[3.3.1.1³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico

A uma solução arrefecida em gelo da amina (794 mg, 1,77 mmol) em THF (10 ml), adicionou-se cloroformato de 2-adamantilo (380 mg, 1,77 mmol) em THF (3 ml) seguindo-se-lhe a adição gota a gota de trietilamina (215 mg, 2,13 mmol) em TBF (2 ml). Agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente durante 3 horas e depois concentrou-se no vácuo para se obter um residuo castanho (11 g). Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna utilizando como eluente 60% de acetato de etilo/n-hexano para seobter o uretano desejado (51 c) sob a

forma de	um sólido	amorfo (734 mg, 66%)	• P·	f. 109-112°C; IV (pe
lícula)	3440-3300,	2900	, 1720 e	1667 cm-1;	RMN (CDC13) 1,42
(3H, s),	1,54 (2H,	m) ,	1,70-2,05	(12H,	m) ,	3,34 (ÍH, Ha de ABq,
J 14Hz),	3,42 (ÍH,	m) ,	3,50 (ÍH,	Hb de	ABq,	J 14 Hz), 3,79
(3H, s) ,	4,05 (ÍH,	m) ,	4,84 (ÍH,	s lr.)	, 5,	03 (ÍH, s), 5,20
(ÍH, m) ,	6,35 (ÍH,	m) ,	6,82 (ÍH,	d, J 15Hz)	, 6,95-7,35 (10H,
m) , 7,57	(2H, d, J	8Hz)	, 8,30 (ÍH, s);	Anal	’ <C36H42N4°6-°'5H2O)

C, Η, N.

Passo 9

2-Adoc-fl-Me-D-TrpNHCH₂CH (NHCOCHCHCC>₂H) Ph;

Acido [R-[R*,R*(E)]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]-amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxo-2-butenoico

Adicionou-se gota a gota hidróxido de lítio em I solução aquosa (12,16 ml de uma solução 0,1 M, 1,22 mmol) a uma !

I solução de éster metilico (726 mg, 1,16 mmol) em THF (73 ml) a

0°C durante um período de 2 horas. Depois deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente e deixou-se em agita94

ção durante 18 horas. Decorrido este período de tempo, adicionou-se ácido clorídrico (1,34 ml de uma solução IM, e concentrou-se a mistura. Depois adicionou-se acetato de etilo (150 ml) e ãgua e secou-se a fase orgânica separada sobre MgSO^ e evaporou-se para seobter um sólido bruto. Efectuou-se a cromato grafia deste produto sobre sílica de fase inversa utilizando co mo eluentes 75% de MeOH para se produzir o produto desejado sob

Ο Λ a forma de um sólido amorfo (324 g, 46%), p.f. 145-150°C; [tf]^z + 13,70 (c = 0,24, CHC1₃); IV (película) 3300, 2910, 1706 e 1667 cm ; RMN (DMSO-d6) £ 1,18 (3H, (12H, m), 3,30-3,50 (4H + H₂O), 6,52 (ÍH, d, J 15Hz), 6,77 (ÍH, 7,20-7,35 (6H, m), 7,44 (ÍH, d, 8,78 (ÍH, s lr.), 10,85 (ÍH, s) Η, N.

s) , 1,74 (2H, m),	1,65-2,00
4,66 (ÍH, s lr.),	5,06 (ÍH,	m) ,
s lr.), 6,90-7,10	(4H, m),
J 8Hz), 7,82 (ÍH,	t, J 6Hz)	t
; Anal. (C^H^O	6·0,5Η2Ο),	C,

Exemplo 23

Acido [R-(R*,R*)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1^,7]dec-2-iloxi)carbonil]-aminopropil]amino]

-3-fenilpropil]sulfinil]acético

Passo 1

Adicionou-se gota a gota periodato de sódio (908 mg, 4,24 mmol) em água (10 ml) a um sulfeto BOCNHCH(CH₂)SH₂CO₂Et)CH₂Ph (750 mg, 2,12 mmol) em metanol (20 ml), ã temperatura ambiente. Deixou-se esta mistura em repouso durante 2 ho ras, concentrou-se o seu volume para um terço e repartiu-se entre acetato de etilo e uma solução de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se no vácuo para se obter um sólido branco (782 mg; 100%) que consistia numa mistura de dois diastereoisómeros e que se utilizou sem purificação posterior. IV (película) 1739, 1689 e 1046 cm \ RMN (CDC1₃) $ 1,27 (3H, t, J 7Hz) , 1,41 (4,5H, s), 1,42 (4,5H, s) , 2,92-3,20 (4H, m), 3,66-3,84 (2H, m) , 4,18-4,29 (3H, m),

4,80 (0,5H, lr.), 5,30 (0,5H, lr.), 7,19-7,35 (5H, m).

Passo 2

-acético

Agitou-se sulfóxido N-Boc-protegido (426 mg, 1,25 mmol), em diclorometano contendo ácido trifluoroacético (5 ml de uma mistura de 1:1) durante 1 hora, ã temperatura ambiente. Removeram-se todos os produtos voláteis no vácuo para ! se obter um xarope que se utilizou sem purificação posterior (479 mg).

i

I

Passo 3

2-Adoc-<t-Me-D-TrpNHCH (CH₂SOCH₂CO₂Et) CH₂Ph:

Ester etilico de ácido [R-(R*,R*)]-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2- [ [triciclo [3.3.l.l^.-⁷] dec-2-iloxi) carbonil] aminopropil]amino]-3-fenilpropil]sulfinil]acético

Adicionou-se Ν,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (165 mg, 0,801 mmol) a uma solução de 2-ADOC Me-D TrpOH (286 mg, 0,720 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (122 mg, 0,797 mmol) em acetato de etilo (10 ml). Decorrida 1 hora, adicionou-se gota a gota o sal de amina bruto, (63) (345 mg, 0,9 mmol) e trietilamina (243 mg, 2,40 mmol) em acetato de etilo (10 ml) e deixou-se a mistura em agitação, à temperatura ambiente durante 22 horas. Filtrou-se esta mistura e lavou-se o filtrado com uma solução de ácido cítrico 1 M (2 x 10 ml), com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (2 x 10 ml) e com uma solu ção de cloreto de sódio (10 ml). Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se no vãcuo e efectuou-se a croma- ! tografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente MeOH a 2% em CH₂C1₂, obtendo-se uma mistura de dois diastereoisómeros, p.f. 87-99°C; IV (película) 1719, 1659 e 1072 cm¹;

RMN (CDC1) £ 1,22-1,28 (3H, m) , 1,47-2,00 (17H, m), 2,81-3,14

(4Η, m) , 3,22-3,49 (2H, m), 3,56-3,79 (2H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 4,48 (ÍH, m) 4,80 (ÍH, s), 5,21 (ÍH, s), 6,77-7,62 (11H, m); EM m/e (EI) 648 (72) 130 (100); Anal. (C,_cH._CN,O_CS), C, H,

N, S.

Passo 4

2-Adoc-^-Me-D-TrpNHCH(CH₂S0CH₂C0₂H)CH₂Ph;

Ãcido [T-(R* , R*) ] - [ [ 2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[tri3 7 ciclo[3.3.1.1——]dec-2-iloxi)carbonil]-aminopropil]amino]-3fenilpropil]sulfinil]acético

Adicionou-se, gota a gota, hidróxido de lítio, (8,3 ml de uma solução IM, 0,83 mmol) a uma solução arrefecida de éster (487 mg, 0,752 mmol) em THF (45 ml). Agitou-se a mistu ra durante 6 horas à temperatura ambiente, depois adicionou-se ãcido clorídrico (9,1 ml de uma solução IM, 0,91 mmol), e evapo rou-se THF. Colocou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água, secou-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se para um resíduo que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como eluente 80% de MeOH em H₂ obtendo-se o produto sob a forma de um sólido branco, amorfo (304 mg, 65%, p.f. 125-141°C; IV (película) 1706 e 1664 cm^-1; RMN (CDC1₃) 1,50-2,04 (17 H, m) 2,68-3,05) (4H, m), 3,16-3,77 (4H, m),

4,39-4,46 (ÍH, m), 4,80 (ÍH, s lr.), 5,46 (2H, lr.), 6,99-7,34 (10H, m), 7,54 (ÍH, d, J 8Hz), 8,79 (ÍH, lr.); EM m/e (FAB) 620 (100); Anal. ^H^N^UHjO) , C, Η, N, S.

Exemplo 24

Ãcido [R-(R*,R*(]- [ [2- [[3-(IH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2- — . —

-Ç[triciclo[3.3.1.1——]dec-2-iloxi)carbonil]-aminopropil]amino] -3-fenilpropil]acético

Passo 1

BOCNHCH(CH₂OMS)CH₂Ph;

ί i

Ester etílico de 1,1-dimetilo de ácido (S) - [1-[ [ (metilsulfonil)-j oxi]metil]-2-feniletil]-carbâmico

Adicionou-se, gota a gota, cloreto de metanoi

-sulfonilo (2,51 g, 21,9 mmol) em THF anidro (10 ml), a uma sot_ lução de N-tert-Boc-L-fenilalaninol (5,00 g, 19,9 mmol) e trietilamina (2,77 g, 27,4 mmol) em THF anidro (20 ml) a 0°C. Após uma hora, filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o fil trado no vácuo para se obter um sólido que se recristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo-n-hexano (6,35 g, 97%), p.f. 106-108°C (EtOAc/n-hexano); IV (película) 1681, 1356e1167 cm^-1; RMN (CDC1₃) 1,38 (9H, s), 2,81-2,91 (2H, m), 3,01 (3H,

s), 4,09-4,25 (3H, m), 4,72 (1H, s lr.), 7,20-7,35 (5H, m).

Passo 2

BocNHCH(CH₂SCH₂CO₂Et)CH₂Ph;

Ester etílico de ácido (S)-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-fenilpropil]acético

Adicionou-se, gota a gota, 2-mercaptoato de etilo (1,206 g, 10,4 mmol) em THF anidro (10 ml), à temperatura ambiente, a uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (400 mg,

10,0 mmol), agitada em THF (30 ml). Decorridas 1,5 horas, adicionou-se, gota a gota, o mesilato (2) (3,0 g, 9,11 mmol) em

THF (15 ml) durante um período de 5 minutos. Após agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, removeu-se o solvente no vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solu ção de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo para se obter um óleo que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como eluente CH₂C1₂, obtendo-se o produto sob a forma de um xarope (1,58 g, 49%) , IV (película) 1733 e 1713 cm¹; RMN (CDCip

1,26 (3H, t, J 7Hz), 1,41 (9H, s), 2,66-2,89 (4H, m), 3,25 (2H, dd, J 4 e 14Hz), 4,03 (1H, m), 4,18 (2H, q, J 7Hz), 4,75 (1H,

s), 7,18-7,32 (5H, m).

Passo 3

H₂NClUÇH₂SCH₂CO₂Et)_CH₂Ph/CF₃CO₂H£

Trifluoroacetato (SAL) (1:1) de éster etílico de ácido (S)-[(2-amino-3-fenilpropil)tio]acético

Agitou-se o éster N-protegido, (225 mg, 0,637 mmol), durante 30 minutos em ácido trifluoroacético nítido (3 ml), ã temperatura ambiente. Evaporou-se o excesso de ácido tri fluoroacético no vácuo para se obter o sal bruto trifluoroaceta to, que se utilizou imediatamente sem posterior purificação, produzindo-se 321 mg de produto.

Passo 4

2-Adoc-#—Me-D-TrpNHCH(CH₂SCH₂CO₂Et)CH₂Ph;

Ester metílico de ácido [[R-(R*,R*)]-[[3-(lH-indol-3-il)-2-me3 7 til-l-oxo-2-[(triciclo[3.3.1.1——] dec-2-iloxi)carbonil]-amino]propil]amino]-3-fenilpropil]tio]acético

Adicionou-se Ν,N'-didiclo-hexilcarbodi-omida (145 mg, 0,704 mmol), a uma solução agitada de 2-AdocMe-D-trpOH (254 mg, 0,640 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (122 g, 0,797 mmol) em acetato de etilo (10 ml). Decorrida uma hora, adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmol), seguindo-se-lhe uma solução de trifluoroacetato (59) 235 mg,

0,64 mmol) e trietilamina (152 mg, 1,50 mmol) em acetato de eti lo (10 ml). Após agitação ã temperatura ambiente durante 24 horas, filtrou-se a mistura de reacção, lavou-se como uma solução de ácido cítrico IM (2 x 20 ml), com uma solução saturada de hi drogeno-carbonato de sódio (2 x 20 ml) e depois com uma solução de cloreto de sódio (20 ml). Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado no vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluentes CH₂C1₂ e depois 2% MeOH em CH₂C1₂ para se obter o produto como uma espuma branca (293 mg, 73%), p.f. 63-68°C; IV (película) 1713 e 1658 cm^{1 * 3 * * * * * * lo}; RMN (CDCl-j) £1,25 (3H, t, J 7Hz) , 1,52-2,00 (17H, m), 2,64-2,86 (4H, m), 3,21 (2H, dd, J 4 e 15Hz),

3.31 (ÍH, Ha de AB_g, J 15Hz) 3,49 (ÍH, Hb de AB_g, J 15Hz),

4,16 (2H, q, J 7Hz), 4,31 (ÍH, m), 4,8 (ÍH, lr.), 5,23 (ÍH, lr.), 6,72 (ÍH, d, J 8Hz) 6,94 (ÍH, d, J, 2Hz), 7,07-7,26 (7H, m) , 7,34 (ÍH, d, J 8Hz) 7,62 (ÍH, d, J 8Hz), 8,17 (ÍH, lr.);

EM m/e (BAR) 632 (100); Anal. (C^H^N^S) ; C, Η, N, S.

Passo 5

2-Adoc-^-Me-D-TrpNHCH(CH₂SCH₂CO₂H)CH₂Ph;

Acido [[R-(R*,S*)]-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[trici3 7 cio[3.3.1.1——]-dec-2-iloxi)carbonil]-amino]-propil]amino]-3-fenil]propil]tio]acético

A uma solução de éster etílico (100 mg, 0,16 mmol) em etanol (2 ml), adicionou-se uma solução de NaOH IM (0,17 ml). Agitou-se a mistura homogénea resultante ã temperatu ra ambiente durante 2 horas. Decorrido este período de tempo concentrou-se a solução no vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução de cloreto de sódio, secou-se so bre MgSO^ e concentrou-se para se obter um sólido amorfo (80 mg) Depois purificou-se este produto bruto por cromatografia em coluna de base inversa utilizando como eluente MeOH a 66% em H₂O para se produzir o produto desejado (61) sob a forma de um sóli do (61 mg, 63%) p. f. 112-130,5°C; IV (película) 1709 e 1657 cm¹; RMN (CDC1₃) <£ 1,50-1,99 (16H, m) , 2,45-2,85 (4H- m) , 3,15-3,25 (3H, m), 3,44 (ÍH, Ha de AB_g, J 15Hz), 4,29 (ÍH, m), 4,82 (ÍH, s lr.), 5,40 (ÍH, s lr.), 6,79 (ÍH, m lr.), 6,98-7,25 (9H, m) ,

7.31 (ÍH, d, J 8Hz), 7,56 (ÍH, d, J 8Hz) 8,44 (ÍH, s lr.), EM m/e. (BAR) 135 (100) 604 (13) Anal. (C^H^N^S * 0,1HO) , C, H, N, S.

Exemplo 25

Acido [[R-(R*,S*)]-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[trici- - - . cio[3.3.1.1—*—] -dec-2-iloxi)carbonil]-amino]-propil]amino]-3-fenil]propil]sulfonil]acético

Passo 1

100

BocNHCH(CH₂SO₂CH₂CO₂Et)CH₂Ph;

Ester etílico de ãcido (S)-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-fenilpropil]sulfonil]acético

Adicionou-se, gota a gota, durante um período de 5 minutos, uma solução de permanganato de potássio (411 mg, 2,60 mmol) em água (5 ml) a uma solução do sulfeto, BOCNHCH-(CH₂SCH₂CO₂Et)CH₂Ph (459 mg, 1.3 mmol) em ácido acético em solução aquosa a 50%. Decorrida uma hora adicionou-se uma solução de peróxido de hidrogénio a 30% até a mistura se tornar incolor. Depois diluiu-se a mistura em acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Filtrou-se a fase orgânica seca (MgSO^) e removeu-se o solvente no vácuo para se obter a sulfona, sob a forma de um sólido branco amorfo, p.f. 141-142°C; IV (película), 1741, 1692, 1323 e 1138 cm¹; RMN (CDC1₃) <$1,28 (3H, t, J 7Hz) , 1,41 (9H, s) , 2,99-3,03 (2H, m), 3,43-3,51 (2H, m), 4,00-4,11 (2H, m), 4,23 (2H, q, J 7Hz), 4,40 (1H, m), 4,95 (1H, lr.), 7,20-7,34 (5H, m).

Passo 2

H₂NCH(CH₂SO₂CH₂CO₂Et)CH₂Ph-CF₃CO₂H;

Trifluoroacetato (SAL) (1:1) do éster etílico do ácido (S)—[(2—

-amino-3-fenilpropil)sulfonil]acético

Utilizou-se um método idêntico ao descrito no Exemplo 24, Passo 3, com a excepção de ter utilizado o éster an terior N-protegido, (produziu-se 439 mg de 424 mg).

Passo 3

2-Adoc-<X-Me-D-TrpNHCH (CH₂SO₂CH₂CO₂Et) CH₂Ph;

Ester etílico do ácido [[R-(R*,S*)]-[[3-(lH-indol-3-il)-2-me- - .

til-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.1——]-dec-2-iloxi)carbonil]-amino]— propil]amino]-3-fenilpropil]sulfonil]acético

O método foi idêntico ao descrito no Exemplo

101

24, Passo 4, com a excepção de se ter utilizado a amina anterior (55% de rendimento), p.f. 69-80°C; IV (película) 1739, 1704 e 1665 cm^-1; RMN (CDC1₃) £ 1,25 (3H, t, J 7Hz), 1,46 (3H, s), 1,52-2,04 (14H, m), 2,91 (ÍH, dd, J 7 e 14Hz), 3,02 (ÍH, dd, J 7 2 14Hz), 3,18-3,52 (4H, m), 3,85 (ÍH, Ha de AB_g, J 15Hz),

4,01 (ÍH, Hb de AB_g, J 15Hz) , 4,13-4,22 (2H, m) , 4,64-4,68 (ÍH, m) , 4,79 (ÍH, s), 5,07 (ÍH, s), 6,95-7,39 (10H, m), 7,59 (ÍH, d, J 8Hz) 8,15 (ÍH, lr.)? EM m/e 664 (100); Anal. (C₃₆H₄₅N₃O_?S), C, Η, N, S.

Passo 4

2-Adoc-*-Me-D-TrpNHCH (CH₂SO₂CH₂CC>₂H) CH₂Ph;

Acido [[R-(R*,S*(]-[[3-(lH-indol-3-il)-2-meti1-1-oxo-2-[[trici3 7 cio[3.3.1.1—*—]dec-2-iloxi)carbonil]-amino]propil]amino]-3-fenilpropil] sulfonil]acético

O método foi idêntico ao do Exemplo 24, Passo 5, com a excepção de se ter utilizado o éster carbónico (63% de rendimento). Obteve-se um sólido branco amorfo, p.f. 121-136°C; IV (película) 1713, 1664, 1317 e 1116 cm^-1; RMN (CDC1₃) £ 1,46-2,01 (17H, m), 2,94 (2H, d, J 6Hz), 3,17-3,44 (4H, m), 3,92 (2H, lr.), 4,63 (ÍH, m), 4,80 (ÍH, s lr.), 5,32 (2H, lr.) 6,95-7,25 (9H, m), 7,31 (ÍH, d, J 8Hz), 7,54 (ÍH, d, J 8Hz), 8,46 (ÍH, s lr.); EM m/e 658 (BAR) (100); Anal. (C₃₄H₄₁N₃O_?S·0,1H₂O), C, Η, N, S.

Exemplo 26

Acido [[R-(R*,S*)]-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[trici_ - .

cio[3.3.1.1—^:—]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino-4-iodo-benzenobutanoico

Passo 1

Dissolveu-se ácido (S)-2-t-butiloxicarbonil• amino-3-(4-iodofenil)propiónico (0,79 g, 2,0 mmol) em THF ani. dro (10 ml) sob atmosfera de azoto e adicionou-se N-metilmorfo102

lina 0,20 g, 2,0 mmol). Arrefeceu-se a mistura em gelo/sal e adicionou-se, gota a gota, cloroformato de isobutilo (0,27 g , 2,0 mmol). Após agitação durante 20 minutos, filtrou-se a mistu ra e lavou-se o precipitado com THF. Adicionou-se, de uma só vez, uma solução de diazometano (aproximadamente 7 mmol) em Et₂O, ao filtrado arrefecido e agitou-se a solução durante a noite. Após evaporação até ã secagem, dissolveu-se o resíduo em EtOAc e lavou-se com água, com uma solução de ãcido cítrico a 10%, com uma solução saturada de NaHCO^ e ãgua. Após ter-se secado sobre MgSO₄, evaporaram-se os solventes e o resíduo recristalizou a partir de EtOAc para se obter o composto em epígrafe sob a forma de cristais de uma cor amarela pálida. (0,43 g, 52%). p.f. 119-122°C; IV (película) 2114 cm^-1; RMN (CDCl-j) J 1,41 (9H, s) , 2,85-3,05 (2H, m), 4,30-4,50 (IH, m) , 5,00-5,10 (IH, m) , 5,20-5,30 (IH, s), 6,93 (2H, d, J 8Hz), 7,62 (2H, d, J 8Hz); Anal. (Ο₁₅Η_1θΙΝ₃Ο₃), C, Η, N.

Passo 2

Efectuou-se uma suspensão da diazo-cetona obti da no Passo 1 (1,07 g, 2,58 mmol) em 2-(trimetilsililo)etanol e adicionou-se, gota a gota, uma solução de benzoato de prata (0,10 g) em trietilamina (1 ml). Após ter cessado a evolução do azoto, adicionou-se mais benzoato de prata (0,01 g) e trimetilamina (0,10 ml). Após agitação durante 15 minutos, diluiu-se a mistura em RtOAc, tratou-se com carvão e filtrou-se. Lavou-se a solução com uma solução de NaHCO₃ 1M, ãgua, ãcido clorídrico 1M, água, uma solução de NaHCO₃ e água. Secou-se a fase orgânica so bre MgSO₄, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia ultra-rápida eluindo com EtOAc a 20%/n-hexano, pe lo que se obteve um óleo amarelo pálido (0,80 g, 61%); RMN (CDC1₃) £ 0,05 (9H, s), 0,95-1,00 (2H, m), 1,40 (9H, s), 2,40 (IH, dd, J 6, 16Hz), 2,47 (IH, dd, J 6, 16Hz), 2,76 (IH, dd, J 7, 14Hz), 2,80-2,95 (IH, m), 4,05-4,20 (3H, m) , 5,00-5,10 (IH, bd), 6,94 (2H, d, J 8Hz), 7,61 (2H, d, J 8Hz);

Anal. (C₂qH₃₃INO₄Sí), C, Η, N.

Passo 3

103

A uma solução de (S)-trimetilsililetil-3-t-butiloxicarbonilamino-4-(4-iodofenil)butirato (0,75 g, 1,5 mmol) do Passo 2 em Cí^C^ (10 ml), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,6 mmol), 7,8 mmol). Após ter-se agitadoè temperatura am biente durante a noite, lavou-se a solução com uma solução saturada de NaHCOg e água. Após secagem sobre MgSO^ filtrou-se e evaporou-se a solução até ã secagem para se obter a amina desejada sob a forma de um óleo (0,60 g, 99%). RMN (CDCl^) J 0,04 (9H, s), 0,95-1,00 (2H, m), 2,29 (1H, dd, J 6, 16Hz), 2,45 (1H, dd, J 4, 16Hz), 2,55 (1H, dd, J 8, 13Hz), 2,71 (1H, dd, J 6, 13Hz), 3,45-3,50 (1H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 6,96 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz); Anal. (^c15^H24^INO2^Si), C, Η, N.

Passo 4

Agitou-se 0C-metil-N- [ (triciclo [3.3. 1.1 ' ⁷ ] dec-2-iloxi]carbonil]-R-triptofano (0,55 g, 1,4 mmol), em RtOAc (20 ml), sob atmosfera de azoto. Adicionou-se hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (0,21 g, 1,4 mmol), seguido de N,N'-diciclocarbodi-imida. Após ter-se agitado durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura e adicionou-se ao filtrado uma solução de 3-amino-4-(4-iodofenil)butirato de (S)-trimetilsililetilo (0,60 g, 1,5 mmol), do Passo 3 em EtOAc (10 ml).

Após ter-se agitado durante 16 horas, concentrou-se a mistura no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia ultra-rápida eluindo-se com 30% de EtOAc/n-hexano para se obter a amida pretendida sob a forma de cristais incolores (0,4 g, 36%); p.f. 98-103°C; RMN (CDC1₃) é 0,02 (9H, s), 0,90-1,00 (2H, m), 1,45-2,05 (17H, m), 2,32 (2H, d, J 5Hz), 2,62 (1H, dd, J 8, 14Hz), 2,75 (1H, dd, J 7, 14Hz), 3,30 (1H, d, J 15Hz), 3,45 (1H, d, J 15Hz) , 4,03-4,16 (2H, m) , 4,30-4,45 (1H, m) , 4,78 (1H, s) ,

5,11 (1H, s), 6,87 (2H, d, J 9Hz), 6,90 (1H, d, J 3Hz), 7,07 (1H, d, J 7Hz), 7,09 (1H, t, J 7Hz), 7,15 (1H, t, J 8Hz), 7,32 (IH, d, J 8Hz), 7,54 (2H, d, J 8Hz), 7,58 (1H, d, J 8Hz), 8,06 (1H, s) .

Passo 5

104

A uma solução arrefecida em gelo do éster obti do no passo 4, (0,30 g, 0,38 mmol) em THF (25 ml) sob atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em THF, 1,0 ml, 1,0 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrou-se a mistura de reacção no vácuo. Colocou-se o resíduo em EtOAc e lavou -se com uma solução de;ácido cítrico a 10% seguida de uma solução salina. Secou-se a solução orgânica sobre MgSO^ e concentrou-se no vácuo obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido incolor (0,12 g, 59%); p.f. 104-109°C; RMN (d_g-DMSO) (Ç' 1,21 (3H, s) , 1,45-1,60 (2H, m) , 1,70-2,05 (12H, m) , 2,30-2,50 (2H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 3,14 (ÍH, d, J 15Hz),

3,37 (ÍH, d, J 15Hz), 4,20-4,35 (ÍH, m), 4,69 (ÍH, s), 6,73 (ÍH, bs), 6,90-7,20 (5H, m), 7,33 (ÍH, d, J 8Hz), 7,48 (ÍH, d,

J 8Hz), 7,61 (2H, d, J 8Hz), 7,65 (ÍH, d, J 9Hz), 10,90 (ÍH, s), 12,25 (ÍH, bs); Anal. (C^H^IN^) , C, Η, N.

Exemplo 27

Ácido [[R-(R*,R*)]-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[1(tri3 7 ciclo[3.3.1.1——]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletoxi]acético

Passo 1

A uma solução agitada de (R)-2-cloro-l-feniletanol (3,56 g, 22,89 mmol) em DMF anidro (40 ml), adicionou-se, de uma só vez, azida de sódio (1,64 g, 25,18 mmol). Decorridas 8 horas a 100°C, verteu-se a mistura sobre gelo e extraiu-se com Et₃O (3 x 100 ml). Lavaram-se os extractos Et₂ com ãgua (3 x 50 ml), secaram-se sobre MgSO₄, filtraram-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente CH₂C1₂, o que proporcionou a azida desejada (3,10 g, 85%) sob a forma de um óleo incolor; IV (película) 3413 e 2107 cm^-1; RMN (CDClg) <§ 2,86 (ÍH, d, J 3,0Hz), 3,32-3,44 (2H, m), 4,75-4,80 (ÍH, m), 7,26-7,37 (5H, m) ; Anal. (CgHgNgO) , C, Η, N.

105

Passo 2

A uma suspensão de NaH a 60% (149 mg, 3,71 mmoh em THF anidro (3 ml) a 0°C sob atmosfera de H^, adicionou-se te trametiletilenodiamina (0,90 ml) 5,94 mmol) seguida de uma solu ção de (R)-2-azido-l-feniletanol, do Passo 1, (485 mg, 2,97 mmol) em THF anidro ( 3 ml), que se adicionou durante 3 minutos. Agitou-se a solução arrefecida durante 1,5 horas e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de iodoacetato de metilo (742 mg, 3,71 mmol), em THF anidro (3 ml). Após 24 horas ã temperatura ambiente, diluiu-se a solução com Et₂O (25 ml) e lavou -se com uma solução de ãcido cítrico a 5% (2 x 25 ml) e com solução salina (25 ml). Secou-se (MgSO^) a camada Et₂O, filtrou-se e removeram-se os solventes no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluen te CH₂C1₂, o que proporcionou o éter desejado (275 mg, 37%),sob a forma de um sólido ceroso; p.f. 37-41°C; IV (película) 2105 e 1757 cm¹; RMN (CDClj 3,29 (1H, dd, J 3,9, 12,9Hz), 3,60 (1H, dd, J 8,1, 12,9Hz), 3,74 (3H, s), 3,95 (1H, d, J 16,1Hz), 4,12 (1H, d, J 16,4 Hz), 4,67 (1H, dd, J 4,0, 8,1Hz), 7,32-7,42 (5H, m) ; Anal. (ΟμΗ^Ν^) , C, Η, N.

Passo 3

Reduziu-se uma solução de azido-éster do Passo 2 (247 mg, 1,05 mmol) e uma solução de HCl 10 M (0,53 ml, 5,3 mmol) em EtOH absoluto (50 ml) sobre Pd(C a 10% (25 mg) a 40°C, sob uma atmosfera de H₂ a 45 psi, durante 5 horas. Filtrou-se o agente catalítico e removeu-se o solvente no vácuo para se obter hidrocloreto de amina (287 mg) que se utilizou sem purifica ção posterior no passo seguinte; IV (película) 1738 cm^-1.

Passo 4

A uma solução agitada de fl(-metil-N-[(triciclo3 7

-[ (3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptofano (333 mg, 0,84 mmol) e de hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (161 mg, 1,05 mmol) em EtOAc (30 ml), adicionou-se N,N¹-diciclo-hexilcarbodi-imida

106

(191 mg, 0,92 mmol). Decorrida 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se trietilamina (0,174 ml, 1,25 mmol) seguida da adição, gota a gota, de uma solução do hidrocloreto de amina do passo 3 (272 mg, 1,05 mmol) em EtOAc (10 ml). Decorridas 24 horas filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de ãcido cítrico a 5% (2 x 25 ml), com uma solução saturada de NaHCO^ (2 x 25 ml), com uma solução de ácido cítrico a 5% (25 ml) e com solução salina (25 ml). Secaram-se os extractos EtOAc sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluentes misturas de 30% de EtOAc/n-hexano e depois 70% de EtOAC-n-hexano para se obter a amida desejada sob a forma de um sólido branco (200 mg, 40%); p.f. 74-81°C; IV (película) 1743, 1705 e 1659 cm^-1; RMN (CDC1₃)

1,26 (3H, t, J 7,2Hz), 1,48-2,04 (17H, m) , 3,17-3,26 (IH, m) , 3,48-3,60 (2H, m), 3,61-3,68 (IH, m), 3,81 (IH, d, J 16,8Hz), 4,07 (IH, d, J 17,0Hz), 4,15-4,32 (3H, m), 4,84 (IH, s), 5,60 (IH, s lr.), 7,03-7,42 (10H, m), 7,68 (IH, d, J 7,8Hz), 8,14 (IH, s) ; Anal. (C-^H^N-jOg) , C, Η, N.

Passo 5

A uma solução agitada do éster do Passo 4, (178 mg, 0,30 mmol) em EtOH (10 ml) a 0°C, adicionou-se, gota a gota,uma solução de NaOH l,o M (0,33 mmol). Agitou-se a solução arrefecida durante 2,5 horas e depois a temperatura ambiente durante 21 horas. Adicionou-se uma solução de HC1 1,0 M (0,36 ml), 0,36 mmol) e removeram-se os solventes no vácuo. Dissolveu -se o resíduo em EtOAc (25 ml) e depois lavaram-se com solução salina (25 ml). Secou-se o extracto EtOAc sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica de fase inversa utilizando como eluentes MeOH a 67%:H₂O a 33% e depois MeOH a 75%:H₂O a 25%, obtendo-se o ácido sob a forma de um sólido branco (67 mg, 39%); p.f. 198-212°C; IV (película) 1700 e 1649cm^-1; RMN (CDC1₃) 5 1,54-2,01 (17H, m) , 3,13-3,17 (IH, m) , 3,21-3,55 (3H, m) ,

3,70-3,75 (IH, m), 3,95 (IH, d, J 16,6Hz), 4,12 (IH, m), 4,18 (IH, s lr.), 7,01-7,63 (1OH, m) ; Anal (^C33^H39^N3^O6 · 0,5 H₂O) , C,

107

Η, Ν.

Exemplo 28 |

j ί Ácido [[3-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo(3.3.3 7

1.1—^—]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-l-oxo-2-fenilί propil]amino]acético (o Centro TRP representa R, ou outro cenH tro é RS) ii (i Passo 1 í;

Ij ¹ Reduziu-se uma solução de RS-etilfenilcianoacetato (5,0 g, 26,43 mmol) e HC1 10 M (13,2 ml, 132 mmol) em EtOH (200 ml) sobre Pd/C a 10%, a 30°C sob atmosfera de a psi, durante 18 horas. Filtrou-se o agente catalítico e removeu-se o solvente no vácuo o que proporcionou um resíduo sólido. A recristalização a partir de EtOH:Et₂O (1:3), 100 ml) proporcionou a amina (4,90 g, 81%) sob a forma de prismas bran cos; p.f. 158-160°C (EtOH : Et₂O); RMN (d⁴-MeOH) cT 1,22 (3H, t, J 7,1Hz), 3,22 (IH, dd, J 6,0, 12,9Hz), 3,55 (IH, dd, J 8,9, 12,9Hz), 4,09-4,28 (3H, m) , 7,28-7,43 (5H, m); Anal.

^(C11^H16^{C1 N} °2 ^{0,1 H}2⁰⁾' ^C' ^H' ^N·

Passo 2

A uma solução agitada de <3(-metil-N-[(triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptofano (397 mg, 1,0 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (191 mg, 1,25 mmol) em EtOAc (40 ml), adicionou-se Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodi-imida (227 mg, 1,10 mmol). Decorrida 1 hora, adicionou-se o cloreto do amino-éster do Passo 1, (253 mg, 1,10 nunol) seguindo-se-lhe a adição, gota a gota, de uma solução de trietilamina (0,153 ml, 1,10 ml) em EtOAc (5 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 20 horas, filtrou-se a mistura e lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de ácido cítrico a 5% (2 x 25 ml), com uma solução saturada de NaHCO^ (2 x 25 ml), com uma solução de ácido cítrico a 5% (25 ml) e com solução salina (25 ml) . Depois secou-se o extracto EtOAc sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se

108

o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente 1% de MeOH:99% de CH₂C1₂, o que deu origem ã amida desejada (361 mg, 63%) sob a forma de sólido branco; p.f. 68-77°C; IV (película) 1719 e 1661cm^_1; RMN (CDCl-j) £ 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,47-1,99 (17H, m) , 3,24-3,44 (2H, m) , 3,61-3,90 (3H, m), 4,05-4,14 (2H, m) ,

4,80 (1H, s lr.), 5,05-5,20 (1H, m) , 6,50-6,70 (1H, m), 6,92-7,59 (10H, m), 8,16-8,18 (1H, m); Anal (^C34^H41^N3^O5* 0,25 H₂O), C, Η, N.

Passo 2

A uma solução agitada de /X-metil-N-[ triciclo- [3.3.1.1³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptofano (397 mg, 1,0 mmol) e de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (191 mg, 1,25 mmol) em EtOAc (40 ml), adicionou-se N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (227 mg, 1,10 mmol). Decorrida 1 hora, adicionou-se o hidrocloreto de amino-éster do Passo 1 (253 mg, 1,10 mmol), por adição, gota a gota, a uma solução de trietilamina (0,153 ml, 1,10 ml) em EtOAc (5 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 20 horas, filtrou-se a mistura e lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de ácido cítrico a 5% (2 x 25 ml), com uma solução saturada de NaHCO3 (2 x ml), com uma solução de ácido cítrico (25 ml) e com uma solução salina (25 ml). Depois secou-se o extracto de EtOAc sobre MgSO4, filtrou-se e removeu-se o solvente no vãcuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 1% de MeOH: 99% de CH2C12 que proporcionou a amida desejada (361 mg, 63%) sob a forma de um sólido branco; p.f. 68-77°C; IV (pelicula) 1719 e 1661cm^-1; RMN (CDC13) 1,17 (3H, t, J 7,1Hz), 1,47-1,99 (17H, m), 3,24-3,44 (2H, m) , 3,61-3,90 (3H, m) , 4,05-4,14 (2H, m), 4,80 (1H, s lr.), 5,05-5,20 (1H, m), 6,50-6,70 (1H, m) , 6,92-7,59 (10H, m), 8,16-8,18 (1H, m); Anal ^(C34^H41^N3°5* °'^{25 H}2⁰⁾' ^C' ^H' ^N·

Passo 3

A uma solução agitada do éster do passo 2

109

(1,28 g, 2,23 mmol) em THF a 0°C, adicionou-se gota a gota, durante 75 minutos, uma solução de LiOH 0,1 M (24,6 mmol). Agitou i -se a solução arrefecida durante 27 horas com gradual aquecimen to, até ã temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de HC1

1,0 M (2,7 ml, 2,7 mmol) e removeu-se THF no vãcuo. Extraiu-se o resíduo com EtOAc (2 x 50 ml) e lavaram-se os extractos orgâ nicos combinados com solução salina 1x50 ml). Secou-se a cama da de EtOAc sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sí lica de fase inversa utilizando como eluente 67% de MeOH:33% de H₂O, o que proporcionou o ãcido desejado sob a forma de uma mis tura de 2 diaestereoisómeros e na forma de um sólido branco; p.f. 179-188°C; IV (película) 1700, 1657cm^-1; RMN (d⁴-MeOH) <£ 1,31 e 1,33 (3H, 2s), 1,54-2,03 (14H, m), 3,18-3,81 (5H, m), 4,75 (ÍH, s lr), 6,94-7,50 (10H, m);

Anal (C₃₂H₃₇N₃O₅- 1,0 H₂O) C, Η, N.

Passo 4

A uma solução agitada de ácido do Passo 1 (272 mg, 0,50 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (96 mg, 0,63 mmol) em EtOAc (30 ml), adicionou-se N,N'-didiclo-hdxilcarbodi-imida (124 mg) 0,60 mmol). Decorrida 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se hidrocloreto de éster benzílico de glicina (151 mg, 0,75 mmol), seguindo-se-lhe a adição de trietilamina (0,112 ml, 0,80 mmol). Agitou-se a mistura ã temperatura ambien te durante 24 horas e depois filtrou-se. lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de ácido cítrico a 5% (2 x 25 ml), com uma solução saturada de NaOHCO₃ (2 x 25 ml), com uma solução de áci do cítrico a 5% (25 ml) e com uma solução salina (25 ml). Secou -se a solução de EtOAc sobre MgSO^ filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 50% de EtOAc: 50% de n-hexano para se obter a amida desejada sob a for ma de um sólido branco e como uma mistura de dois diastereoisómeros (22 mg, 64%); p.f. 86-95°C; IV (película) 1742, 1710 e • 1661cm^-1; RMN (CDC1₃) 1,49-2,03 (17H, m), 3,22-3,53 (4H, m) , • 3,68-3,80 (2H, m), 3,94-4,13 (ÍH, m), 4,80 (ÍH, m), 5,06-5,40

110

(3Η, m) , 5,74-5,78 (ÍH, m) , 6,78-7,39 (10H, m), 7,57 e 7,65 (ÍH, 2d, J 8Hz), 8,06 e 8,22 (ÍH, 2s); Anal (^C41^H46^N4°6 ‘ ⁰ / ^25H2°) C, Η, N.

Passo 5

Reduziu-se uma solução de éster benzílico do Passo 4 (145 mg, 0,21 mmol) em EtOH absoluto (50 ml), sobre Pd(OH)₂/C (15 mg) a 40°C sob atmosfera de H₂ a 45 psi, durante horas.

A filtragem do agente catalítico e a remoção do solvente no vácuo proporcionaram uma espuma. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica de fase inversa utilizando como eluente uma mistura de 67% de MeOH : 33% de H₂O e depois de 75% de MeOH: 25% de H₂0 proprocionou o produto sob a forma de um sólido branco e como dois diastereoisómeros (62 mg, 49%); p.f. 122-131°C; IV (película) 1700 e 1661cm^-1; RMN (d^{* 6 * * * 10}-DMSO) «§ 1,22-1,97 (17H, m) , 3,17-3,67 (6H, m) , 3,90 (ÍH, dd, J 7,5, 15,1Hz), 4,71 (ÍH, s lr), 6,61-6,65 (ÍH, m), 6,92-7,08 (3H, m) , 7,24-7,48 (7H, m), 7,62 e 7,81 (ÍH, 2s lr), 8,29-8,36 (ÍH, m) , 10,88 (ÍH, s) ; Anal (^C34^H40^N4^O6* ⁰'^75H2^O) ' C, Η, N.

Exemplo 29

Acido (R)-[[2-[[3-(lH-xndol-3-il)-l-oxo-2-metil-2-[[triciclo3 7 [3.3.1.1—*—]dec-2-iloxi)carbonil]aminopropil]amino]-1-feniletiledeno]amino]acético

Passo 1

A uma suspensão agitada de hidrocloreto de «X -aminoacetofenona (6,60 g, 38,5 mmol) em THF anidro (100 ml) a 0°C, adicionou-se etilcloroformato de 1-(trimetilsililo) (7,0 g,

38,5 mmol) seguida de uma solução de trietilamina (7,78 g, 76,9 mmol) em THF (30 ml). Deu-se por completa a reacção decorridas horas, o que se verificou por cromatografia de camada fina. Filtrou-se a mistura de reacção e removeu-se o solvente no vá111

cuo. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando 25% de EtOAc/n-hexano para se obter o uretano desejado (5,62 g, 53%) sob a forma de um sólido amarelo cristalino; IV (película) 1692 cm¹; RMN (CDC1₃) d 0,05 (9H, s), 1,19 (2H, t, J 7Hz), 4,16 (2H, t, J 4Hz), 4,64 (2H, d, J 4Hz), 5,72 (ÍH, sb), 7,42 (2H, t, J 7Hz), 7,52-7,57 (ÍH, m), 7,90 (2H, d, J 7Hz).

Passo 2

A uma solução agitada da cetona do Passo 1 (5,62 g, 20,1 mmol) em EtOH absoluto (50 ml), adicionou-se uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (2,31 g, 33,2 mmol) e de acetato de sódio (3,30 g, 40,2 mmol) em ãgua (25 ml). Aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo e deu-se por completa a reacção decorridas 18 horas, tal como se verificou por cro matografia de camada fina. Arrefeceu-se a reacção para a temperatura ambiente e removeu-se o solvente em vãcuo. Extraiu-se o material orgânico com EtOAc (2 x 100 ml), lavou-se com ãgua (2x 50 ml) e secou-se sobre MgSO^. Removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de 50% de EtOAc/n-hexano para se ob ter a oxima (3,01 g, 51%) sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido; p.f. 61-65°C; IV (película) 1692cm^_1; RMN (CDC1₃) cT 0,02 (9H, s), 1,13-1,28 (2H, t, J 7Hz), 4,16 (2H, t,

J 8Hz), 4,45 (2H, d, J 6Hz), 5,37 (ÍH, sb), 7,38 (3H, t, J (3Hz), 7,74 (2H, sb), 8,30 (ÍH, sb).

Passo 3

A uma solução agitada da oxima do Passo 2 (1,85 g, 6,3 mmol) em tolueno (30 ml) adicionou-se brometo de tetrabutilamonio (0,37 g, 1,1 mmol) e 2-bromo-acetato de metilo (1,93 g, 12,6 mmol). Esta mistura de reacção adicionou-se, gota a gota, uma solução de NaOH (5 ml, 10% p/p). A reacção encontra va-se completa passadas 4 horas, conforme se verificou por cromatografia de camada fina. Diluiu-se a mistura de reacção com Et₂O (50 ml), lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre MgSO^ e removeu-se o solvente no vãcuo. Purificou-se o re112

síduo por cromatografia sobre sílica utilizando como eluente 25% de EtOAc/n-hexano e 50% de EtOAc/n-hexano para se obter o éter de oxima desejado (1,02 g, 40%) sob a forma de um óleo amarelo pálido. Armazenou-se sob atmosfera de azoto no frigorífico até ser necessário; IV (película) 17,51, 1717cm^-1; RMN (CDCl-j) <£ 0,03 (9H, s), 0,99-1,02 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,16-4,22 (2H, m) , 4,45 (2H, d, J 6Hz), 4,81 (2H, s), 6,05 (1H, sb) , 7,36-7,39 (3H, m), 7,75-7,77 (2H, m).

Passo 4

A uma solução agitada do éster do Passo 3 (1,00 g, 2,7 mmol) em acetonitrilo (50 ml) sob atmosfera de azo to adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio IM em THF (2 ml, 6,9 mmol). A reacção encontrava-se completa passadas 70 horas, tal como se verificou por cromatografia de cama da fina. Removeu-se o solvente no vácuo, extraiu-se o resíduo com EtOAc (2 x 50 ml) lavou-se com uma solução saturada de NaHCO^, com ãgua e secou-se sobre MgSO₄· Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 5% de MeOH/CH₂C1₂ para se obter a amina (0,265 g, 44%) sob a forma de um óleo amarelo; IV (película) 1757cm RMN (CDCl^) cf 1,67 (2H, sn), 3,77 (3H, s), 3,92 (2H, sb), 4,78 (2H, s), 7,37-7,40 (3H, m) , 7,61-7,64 (2H, m) .

Passo 5

A uma solução agitada de 0(-metil-N- [ (triciclo3 7

-[3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptofano (446 mg, 1,13 mmol) em EtOAc (20 ml) adicionou-se hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (189 mg, 1,23 mmol) seguida de uma solução de N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (278 mg, 1,35 mmol) em EtOAc (5 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora, após o que se adicionou a amina do Passo 4 (250 mg, 1,13 mmol) em EtOAc (10 ml). Agitou-se a mistura durante 24 horas, filtrou-se e removeu-se o solvente no vãcuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia, utilizando como eluentes misturas de 25%/n-hexano e de 50% de

113

[

EtOAc/n-hexano. Obteve-se assim a amida desejada (379 mg, 56%)

sob a forma de uma espuma branca; RMN (CDCl^) cS 1,47-1,96 ι	(17H, (2H,
m) ,	3,46	(2H,	sb) ,	3,72	(3H,	s), 4,53 (2H, d, J	5Hz), 4,75
s) ,	4,81	(1H,	sb) ,	6,58	(1H,	sb), 6,87-7,72 (12H	, m), 7,90
(1H,	sb) .

Passo 6

A uma solução de éster metílico do passo 5 (100 mg, 0,17 mmol) em THF (8 ml) a -15°C, adicionou-se, gota a gota, LiOH 0,1 M (1,75 ml, 0,175 mmol), durante um período de 1 hora. Deixou-se aquecer lentamente até ã temperatura ambiente a solução resultante, durante 10 horas. Acidificou-se a mistura de reacção com HC1 IM, para pH 4 e removeu-se o solvente no vácuo. Extraiu-se o resíduo orgânico com EtOAc (2 x 20 ml), lavou-se com água, secou-se sobre MgSO^ e filtrou-se. Depois remo veu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o produto bruto por cro matografia de fase inversa utilizando como eluente uma mistura de 2,5:1 de MeOHxH^O. Obteve-se assim o ácido desejado (55 mg, 56%) sob a forma de uma espuma branca; p.f. 138-142°C; IV (película) 1726, 1703cm^_1; RMN (dg-DMSO) <£l,08 (3H, sb), 1,47-1,90 (14H, m), 3,16 (2H, s), 4,43 (2H, d, J 4Hz), 4,64 (1H, sb), 4,70 (2H, sb), 6,56 (1H, sb), 6,87-7,54 (10H, m), 8,04 (1H, sb), 10,8 (1H, sb); Anal (^ο33^Η38^Ν4θ6)/ C, Η, N.

Exemplo 30

Acido [R-(R*,S*)]-#-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[ [(triciclo [3.3.1.1——] dec-2-iloxi) carbonil] amino] propil] amino] benzenobutanoico

Passo 1

A uma solução agitada de N-t-butiloxicarbonil-S-fenilalanina (7,12 g, 2,68 mmol) e de N-metilmorfolina (3,0 ml, 26,8 mmol) em THF anidro (50 ml) a -10°C, adicionou-se gota a gota, cloroformato de isobutilo (3,4 ml, 26,8 mmol). De• corridos 20 minutos filtrou-se o hidrocloreto de N-metilmorfo114

lina e adicionou-se, de uma só vez, ao filtrado, uma solução de diazometano (33,4 mmol) em Et₂O (50 ml), a 0°C. Agitou-se a solução fria durante 30 minutos e depois durante 16 horas à tempe ratura ambiente. Removeram-se os solventes no vácuo e dissolveu -se o resíduo em EtOAc (50 ml) e lavou-se com água (2 x 25 ml), com uma solução de ácido cítrico a 5% (2 x 25 ml) com NaHCO^ 1K (25 ml) e com solução salina (25 ml). Secou-se a solução de EtOAc sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo, obten do-se a diazocetona sob a forma de um sólido amarelo pálido. (7,04 g, 90%); IV (película) 2109, 1709 e 1641cm^_1; RMN (CDC1₃)

1,41 (9H, s) , 3,02 (2H, d, J 6,8Hz), 4,40 (IH, s lr) , 5,08-5,21 (2H, m), 7,17-7,33 (5H, m) .

Passo 2

A uma solução agitada de 2-oxo-3-(t-butiloxicarbonilamino)-3-fenilpropanol (7,04 g, 24,0 mmol) do Passo 1, em MeOH (70 ml) adicionou-se 7 ml de uma solução de benzoato de prata (I) (1,37 g, 6,0 mmol) em trietilamina (14 ml) o que originou a evolução de azoto. Após ter cessado a evolução do azoto, adicionou-se mais uma porção de solução de prata (I) (0,28 ml) e agitou-se a solução castanha resultante durante 15 minutos. Decorrido este período de tempo, tratou-se a solução com carvão, filtrou-se e removeram-se os solventes no vácuo, proporcionando um resíduo que se dissolveu em EtOAc (50 ml). Lavou-se a solução de EtOAc amarela, com água (2 x 25 ml), com NaHCO₃ 1M (2 x 25 ml), com HCl 1M (2 x 25 ml), com NaHCO₃ 1M (25 ml) e com solução salina (25 ml). Secou-se a solução de EtOAc (MgSO₄), filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo, proporcionando o éster metíiico sob a forma de um óleo (5,27 , 75%; IV (película) 1741 e 1713cm^_1; RMN (CDC1₃) £ 1,40 (9H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 2,77-2,95 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,08-4,17 (IH, m), 4,97 (IH, s lr), 7,11-7,31 (5H, m).

Passo 3

A uma solução agitada de butirato de metil-3-butiloxicarbonil-amino)-4-fenilo (4,16 g, 14,19 mmol) do Passo

115

em CH₂C1₂ (10 ml), adicionou-se ácido trif luoroacético (10 ml). Após agitação durante 1 hora, ã temperatura ambiente, removeram -se os solventes no vácuo, o que proporcionou a amina desejada sob a forma de um óleo que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação.

Passo 4

A uma solução agitada de cC-metil-N-[ (triciclo- [3.3.1.1^'?!dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptofano (4,5 g, 11,35 mmol), e de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,92 g, 12,54 mmol) em EtOAc (100 ml) ã temperatura ambiente, adicionou-se N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida (2,93 g, 14,19 mmol). Decorrida uma hora, adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (0,14 g, 1,14 mmol), seguindo-se-lhe a adição, gota a gota, de uma solução de sal de ãcido trifluoroacético butirato de metil-3-amino-4-fenilo (4,36 g, 14,19 mmol) do Passo 3 e de trietilamina (4,5 ml, 32,00 mmol) em EtOAc (25 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Depois filtrou-se a mistura de re acção e lavou-se a solução em EtOAc com uma solução de ácido cí trico a 5% (2 x 35 ml), com uma solução saturada de NaHCO^ (2 x 25 ml), com uma solução de ácido cítrico a 5% (50 ml) e com solução salina (50 ml). Secou-se (MgSO₄) a camada de EtOAc, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de 15 MeOH:99% de CH₂C1₂ o que proporcionou a amida desejada (3,27 g, 50%) sob a forma de um sólido branco; p.f. 78-84°C; IV (película) 1722 e 1658cm^_1; RMN (CDCl-j) <5 1,45 (3H, s) 1,50-2,16 (14H, m), 2,40 (2H, d, J5,lHz); 2,71 (ÍH, dd, J 7,9, 13,7Hz), 2,84 (ÍH, dd, J 6,6, 13,7Hz), 3,30 (ÍH, d, J 14,7Hz), 3,47 (ÍH, d, J 14,7Hz), 3,60 (3H, s), 4,42-4,45 (ÍH, m), 4,81 (ÍH, s), 5,14 (ÍH, s), 6,89-7,28 (9H, m), 7,33 (ÍH, d, J 8,0Hz), 7,59 (ÍH, d, J 7,8Hz), 8,20 (ÍH, s);

Anal (^C34^H4i^N3°5- °'^{25 H}2⁰⁾' ^C' ^H' ^N·

Passo 5

A uma solução do éster metílioo do Passo 4 (2,5

116

g, 4,37 mmol) em THF (250 ml) a 0°C adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos, uma solução aquosa de LiOH 0,1 M (48 ml, 4,8 mmol). Depois deixou-se a solução arrefecida atingir a tempera tura ambiente durante 2 horas e agitou-se a esta temperatura du rante mais 20 horas. Decorrido este período de tempo adieionou-se HC1 IM (5,3 ml, 5,3 mmol) e lavou-se a solução com Et₂O (2x 100 ml), secou-se (MgSO^) o extracto Et₂O, filtrou-se e removeram-se os solventes no vácuo o que proporcionou o ãcido sob a forma de um sólido branco. (2,24 g, 92%); p.f. 123-137°C; IV (película) 1708 e 1658cm^_1; RMN (CDC1₃) £ 1,51-2,00 (17H, m) , 2,27-2,34 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J 8,1, 13,5Hz), 2,82 (1H, dd,

J 6,3, 13,6Hz), 3,23 (1H, d, J 14,7Hz), 3,43 (1H, d, J 14,7Hz),

4,42 (1H, m), 4,81 (1H, s), 5,41 (1H, s lr), 6,87-7,31 (10H, m) , 7,55 (1H, d, J 7,8Hz), 8,50 (1H, s) ; Anal (C^H^N^. 0,1H₂O), C, Η, N.

Exemplo 31 [R-(R*,S*)]-N-[3-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(trici3 7 cio[3.3.1.1—— ]dec-2-iloxi)carbonil]propil]amino]-4-fenilbutil]glicina

Passo 1

A uma solução agitada do ãcido do passo 5 (291 mg, 0,52 mmol) e de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol) em EtOAc (30 ml), adicionou-se N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (129 mg, 0,62 mmol). Decorrida uma hora ã temperatura ambiente, adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol), seguindo-se-lhe trietilamina (0,109 ml, 0,78 mmol) e hidrocloreto de éster etílico de glicina (109 mg, 0,78 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois filtrou-se. lavou-se a solução de EtOAc com uma solução de ãcido cítrico a 5% (2 x 25 ml), com uma solução saturada de NaHCO₃ (2 x 25 ml), com uma solução de ácido cítrico a 5% (25 ml) e com solução salina (25 ml). Secou-se a solução de EtOAc sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica utilizando

117 como eluente uma mistura de 2% de MeOH:98% de Ct^C^, proporcio] nando a amida desejada sob a forma de um sólido branco (212 mg, ! 64%); p.f. 82-94°C; IV. (película) 1741, 1705 e 1651cm^-1; RMN (CDC1₃) £ 1,27 (3H, t, J 7Hz), 1,37 (3H, s), 1,50-2,01 (14H, m), 2,30 (ÍH, dd, J 4,4, 14,0Hz), 2,51 (ÍH, dd, J 3,9, 13,7Hz), 2,70-2,85 (2H, m), 3,31 (2H, s), 3,75 (ÍH, dd, J 5,2, 17,8Hz), 4,09-4,23 (3H, m), 4,39-4,48 (ÍH, m), 4,74 (ÍH, s lr), 5,17 (ÍH, s), 6,73 (ÍH, m), 6,81 (ÍH, d, J 2,1Hz), 7,06-7,28 (8H- m), 7,32 (ÍH, d, J 7,9Hz), 7,57 (ÍH, d, 7,8Hz), 8,16 (ÍH, s lr) ;

Anal (C_3?H₄₆N₄O₆), C, Η, N.

Passo 2

A uma solução agitada de éster etílico do Passo 1 (788 mg, 1,23 mmol) em EtOH (75 ml) a O°C, adicionou-se uma solução de NaOH (13,5 ml de uma solução 0,lM, 1,35 mmol) durante 10 minutos. Agitou-se a solução arrefecida com gradual aumen to de temperatura, até atingir a temperatura ambiente, durante

5,5 horas. Removeu-se EtOH no vãcuo e adicionou-se ao resíduo uma solução de ãcido cítrico a 5% (25 ml). Extraiu-se a solução aquosa com Et₂O (2 x 25 ml). Secou-se o extracto de Et₂O sobre MgSO₄, filtrou-se e removeu-se o solvente no vãcuo para se obter o ãcido desejado sob a forma de uma espuma branca (535 mg, 73%); p.f. 98-103°C; IV (película) 1700 e 1657cm^_1; RMN (CDC1₃) <$ 1,37-1,98 (17H, m) , 2,25-2,32 (2H, m) , 2,69-2,79 (2H, m) ,

3,20 (ÍH, d, J 14,6Hz), 3,29 (ÍH, d, J 14,5Hz), 3,76 (ÍH, dd,

J 4,7, 18,1Hz), 4,04 (ÍH, dd, J 5,8, 17,7Hz), 4,36-4,40 (ÍH, m), 4,75 (ÍH, s), 5,37 (ÍH, s lr), 6,83-7,19 (10H, m), 7,29 (ÍH, d, J 8,0Hz), 7,53 (ÍH, d, J 7,8Hz), 8,40-8,65 (ÍH, m) ;

Anal ^<C35^H42^N4°6

ΙΗ,Ο) , C, Η, N.

Exemplo 32

Acido 2-[[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-meti1-1-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1—]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-fenoletil]amino]carbonil]ciclopropanocarboxílico (o anel de ciclopropano é trans-(+)-outros centros são R)

118

Passo 1

Tratou-se uma solução de (R) -f)~ [1- (feniImetil)amino]benzeno-etanol (6,44 g, 23,8 mmol) em CH₂C1₂ (50 ml) com trietilamina (2,88 g, 28,5 mmol), seguindo-se-lhe uma solução de cloreto de p-tolueno-sulfonilo (5,43 g, 28,5 mmol) em CH₂C1₂ (20 ml). Após ter-se agitado durante 18 horas ã temperatura ambiente, lavou-se a mistura de reacção com uma solução de ãcido cítrico IM (2 x 50 ml) e secou-se a fase orgânica sobre MgSO₄, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo para se obter um sólido amarelo claro, bruto, (8,49 g) p.f. 103-105,5°C (EtOAc/n-hexano; IV (película) 3410, 1703, 1361 e 1190cm^-1; RMN (CDC1₃)

2,42 (3H, s) , 4,25 (2H, m) , 4,98 (1H, s lr) , 5,07 (2H, s) , 5,35 (1H, s lr), 7,20-7,40 (12H, m), 7,65 (2H, d, J 8Hz)? Anal (C16H17NO3) C, Η, N. Dissolveu-se este sólido bruto (7,57 g) em DMF anidro (100 ml) e tratou-se com azida de sódio (1,21 g, 18,6 mmol) e depois aqueceu-se até 8o°C, durante 3 horas, arrefeceu-se e verteu-se sobre água gelada (200 ml). Extraiu-se a mistura com Et₂O (2 x 200 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com H₂O (200 ml), secaram-se sobre MgSO^ e evaporou-se no vácuo para se produzir um óleo amarelo (4,95 g); IV (película) 3300, 2130 e 1697^-1; RMN (CDC1₃) J 3,66 (2H, m), 4,95 (1H, m), 5,09 (1H, d, J 11Hz), 5,12 (1H, d, J 11Hz), 5,31 (1H, m) , 7,25-7,45 (10H, m). Tratou-se este óleo bruto (5 g) em EtOAc (100 ml) com agente catalítico de Lindlar (2 g, 40% p/p) e colocou-se sob atmosfera ce hidrogénio a 45 psi, a 30°C, durante 6 horas, depois filtrou-se através de um filtro auxiliar obtendo-se uma solução da amida (R)-/3~ [ 1-fenilmetil) amino]-benzeno-etanol] que se utilizou imediatamente numa percentagem quantitativa; IV (película) 3300, 1703cm^-^.

Passo 2

Tratou-se uma solução de tfrmetil-N-[(triciclo3 7 [3.3.1.1 ' ]dec-2-iloxo)carbonil]-R-triptofano ácido, (4,60 g,

11,6 mmol) em EtOAc (30 ml) com hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,96 g, 12,8 mmol) e N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (2,87 g, 13,9 mmol) e agitou-se ã temperatura ambiente durante

119

horas antas de se adicionar a amina do Passo 1 (4,46 g, 16,9 mmol) em EtOAc (10 ml). Após agitação durante mais 18 horas, filtrou-se a mistura, concentrou-se no vácuo e purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o uretano desejado sob a forma de um sólido branco (6,17 g, 56%); p.f. 69-73° C; [A]²⁰d + 8,9° (c = 1, MeOH); IV (película) 3350, 1700 e 1665 cm¹; RMN (CDC1₃) 1,54 (5H, ls) , 1,60-1,95 (14H, m) , 3,23 (ÍH, d, J 14Hz), 3,35 (ÍH, m), 3,43 (ÍH, d, J 14Hz), 3,72 (ÍH, m), 4,79 (2H, s lr), 5,07 (2H, s), 5,13 (ÍH, s), 5,90 (ÍH, s lr), 6,43 (1H, s lr), 6,93 (ÍH, s), 7,10-7,40 (13H, m), 7,55 (ÍH, d, J 8Hz), 7,95 (ÍH, s); Anal (C39H44N4O5.0,5H₂O) C, Η, N.

Passo 3

Tratou-se uma solução do uretano benzilico do passo 2 (6,17 g, 8,94 mmol) em EtOH absoluto (50 ml) com agente catalítico de Pearlman (620 mg, 10%, p/p). Colocou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio a 45 psi, durante 18 horas a 25°C, filtrou-se e concentrou-se no vácuo produzindo-se a amina, triciclo [3.3.1.I³'⁷] dec-2-il[R-(R*,R*)]-[2-[(2-amino-2-feniletil)amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato, sob a forma de uma espuma branca, suficientemente pura se poder uti lizar directamente no passo seguinte (4,44 g, 89%); IV (película) 3340, 1701 e 1658cm^_1; RMN (CDC1₃) qJ 1,54 (5H, s lr), 1,70-2,05 (14H, m), 3,15 (ÍH, ddd, J 6, 8 e 14Hz), 3,31 (ÍH, d, J 15Hz), 3,54 (ÍH, d, J 15Hz), 3,55 (ÍH, m), 3,97 (ÍH, m), 4,82 (ÍH, s), 5,15 (ÍH, s), 6,49 (ÍH, s lr), 6,96 (ÍH, d, J 2Hz), 7,10-7,40 (8H, m), 7,59 (ÍH, d, J 8Hz), 8,19 (ÍH, s); Anal (C₃₁H₃₈N₄O₃. 0,75 H₂O), C, Η, N.

Passo 4

Tratou-se uma soluçãociclopropanodicarboxilato de RS-amino-metilo (126 mg), 0,88 mmol) em EtOHc anidro (10 ml), com hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (132 mg, 0,86 mmol) e Ν,Ν ¹-diciclo-hexilcarbodiimida (186 mg, 0,90 mmol) e agitou-se ã temperatura ambiente durante 2 horas antes de se adicionar a amina do Passo 3 (300 mg, 0,58 mmol). Após agitação durante mais

120

horas, filtrou-se a mistura de reacção, concentrou-se no vãcuo e purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se a amida desejada sob a forma de uma mistura de 2 diastereoisómeros (258 mg, 69%); p.f. 118-122°C; IV (película) s 3320, 2909, 2855, 1720, 1700, 1659 e ^lcm¹; RMN (CDCl.^) J 1,25-2,05 (20H, m), 2,15 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,48 (ÍH, d, J 14Hz), 3,67 e 3,69 (3H, 2s), 3,95 (ÍH, m), 4,84 (ÍH, s lr), 5,04 (ÍH, s), 5,11 (ÍH, s lr), 6,40 (ÍH, s lr), 6,95 e 6,97 (ÍH, 2d, J 3Hz), 7,10-7,35 (9H, m), 7,55 e 7,58 (ÍH, 2d, J 4Hz), 8,24 (ÍH, s); Anal (^C37^H42^N4^O6· 0,5H₂O), C, Η, N.

Passo 5

Tratou-se, gota a gota, o éster metílico do Passo 4 (238 mg, 0,37 mmol), sob a forma de uma solução em THF (20 ml), a 0°C, com uma solução aquosa de LiOH (3,72 ml, de solução 0,lM, 0,37 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 0°C, durante 4 horas e depois deixou-se aquecer até à temperatura am biente durante 16 horas. Decorrido este período de tempo acidificou-se a reacção com HC1 1M (0,5 ml), concentrou-se no vãcuo e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO₄, filtrou-se e evaporou-se no vãcuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de fase inversa, utilizando como eluente uma mistura de 2,5:1 de MeOH:H₂O, obtendo-se o ãcido desejado sob a forma de um sólido branco, amorfo e como uma mistura de dois diastereoisómeros (45 mg, 20%); p.f. 138-142°C; RMN (d⁶· -DMSO) j 1,14 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,52 (2H, s lr), 1,70-2,15 (14H, m), 3,10-3,50 (4H, m, +H₂O), 4,71 ÍH), s), 5,05 (ÍH, m), 6,46 (ÍH, s lr), 6,94 (2H, s lr), 7,03 (ÍH, t, J 7Hz), 7,24 (ÍH, m), 7,31 (5H, s lr), 7,46 (ÍH, d, J 7Hz), 7,68 (ÍH, m),

8,43 (ÍH, s lr), 10,75 (ÍH, s lr); Anal (^C36^H42^N4°6·

C, Η, N.

Exemplo 33

Éster de ácido Triciclo-[3.3.1.1·^^·] dec-2-il [R, (R* ,S*] - [1-(1H-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[[2 —[[l-oxo-3-(lH-tetrazol-5-il)propil]amino]-2-feniletil]amino]-etil]carbâmico

121

Passo 1

A uma solução de 3-cianopropionato de metilo (1 g, 8,8 mmol) em DMF anidro (15 ml) adicionou-se NaN^ (0,77 g,

11.9 mmol) e NH^Cl 0ç65 g, 11,9 mmol). Depois aqueceu-se a mistura de reacção até 110°C, durante 48 horas. Decorrido este período de tempo, concentrou-se a mistura de reacção, no vãcuo, e repartiu-se o resíduo entre uma solução saturada de NaHCO^ e Et₂O. Separou-se a fase aquosa, acidificou-se para pH 3, com HCl IM e extraiu-se sobre MgSO^ e concentrou-se no vãcuo obtendo-se o tetrazol desejado sob a forma de um líquido incolor (0,75 g, 69%); IV (película) 2400-3400 lr, 1738cm^-1; RMN (CDCl-j) J 2,89 (2H, t, J 7Hz), 3,30 (2H, t, J 7Hz), 3,70 (3H, s).

Passo 2

A uma solução de tetrazol do Passo 1 (0,36 g,

2.9 mmol) em DMF anidro (7 ml) adicionou-se carbonato de césio (1,05 g, 3,2 mmol) e brometo de benzilo (0,53 g, 3,1 mmol). Agi tou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente durante 72 horas. Decorrido este período de tempo, filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se no vãcuo. Repartiu-se o resíduo entre água e Et₂O e secou-se a camada orgânica sobre MgSO₄ e evaporou -se para se obter um resíduo gomoso (0,4 g). Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando como eluente uma mistura de 50% de EtOAc/n-hexano, obtendo-se o tetrazol benzílico desejado, nas suas duas formas tautoméricas (0,25 g, 34%); tautómero-I (144 mg, fracção mais rápida; IV (película) 3025, 1739em^-1; RMN (CDC1₃) j 2,83 (2H, t, J 7Hz), 3,20 (2H, t, J 7Hz), 3,65 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,35 (5H, s); tautõmero II 104 mg, fracção mais lenta) IV (idêntica ao anterior); RMN (CDC1₃) ó 2,90 (2H, t, J 7Hz), 3,00 (2H, t, J 7Hz), 3,70 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (3H, m).

Passo 3

A uma solução arrefecida em gelo das formas tautoméricas combinadas do benzil-tetrazol do Passo 2 (248 mg, 1,0 mmol) em THF (15 ml) adicionou-se, gota a gota, durante 2

122

horas uma solução de LiOH 0,1M (10,6 ml, 1,0 mmol). Depois deixou-se aquecer lentamente a mistura de reacção até atingir a tem peratura ambiente, durante 16 horas. Decorrido este período de tempo acidificou-se a reacção para pH 3 com HCl 1M e concentrou -se no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre água e EtOAc e secou-se a fase orgânica (MgSO^) e concentrou-se no vãcuo, obtendo-se o ácido desejado sob a forma de um líquido incolor (151 mg, 65%) e como uma mistura de dois tautõmeros de benzil-tetrazol;

IV (película) 2600-3600, 1729cm^_1; RMN (CDCl-j) $ 2,90 (*3H, m) e 3,20 (otlH, t, J 7Hz) , 5,55 e 5,65 (2H, s) , 7,35 (5H, s) .

Passo 4

A uma solução do ácido do Passo 3 (135 mg, 0,58 mmol) em EtOAc anidro (10 ml), adicionou-se pentafluorofenol (108 mg, 0,58 mmol) e N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida (120 mg,

0,58 mmol). Após ter-se agitado à temperatura ambiente, duran3 7 te uma hora, adicionou-se a amina, triciclo [3.3.1.1 ]dec-2il] [R- (r*,R*)]-[2-[(2-amino-2-feniletil)amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato, do Passo 3, (300 mg, 0,58 mmol) em EtOAc (2 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando como eluente uma mistura de 3:1 de EtOAc/n-hexano, para se obter a amida desejada como duas formas tautoméricas em redor do radical benzil-tetrazol (115 mg, 27%); p.f. 100-105°C; IV (película) 3300, 2912, 1690 e 1661cm ; tautõmero I (105 mg, fracção mais rápida) ; RMN (CDC1₃) ú 1,47 (3H, s), 1,50-2,00 (14H, m) , 2,73 (2H, t, J 7Hz), 3,20 (2H, t, J 7Hz), 3,33 (2H, d, J 15Hz e m), 3,45 (ÍH, d, J 15Hz), 3,92 (ÍH, m) , 4,81 (ÍH, s lr), 5,10 (ÍH, m) , 5,13 (ÍH, s), 5,65 (2H, s), 6,39 (ÍH, m) , 6,93 (ÍH, d, J 7Hz), 6,99 (ÍH, d, J2Hz), 7,05-720 (7H, m), 7,32 (6H, s) , 7,57 (ÍH, d, J 8Hz), 8,50 (ÍH, s); tautómero II (110 mg, fracção mais len ta); RMN (CDC1₃) 1,45 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,65- 1,95 (12H, m) , 2,75-2,95 (3H, m), 3,10 (ÍH, m) , 3,25 (2H, m) , 3,45 (ÍH, d, J 15Hz) , 4,oo (ÍH, m) , 4,75 (ÍH, s lr) , 5,05 (ÍH- m) ,

5,10 (ÍH, s), 5,45 (2H, s), 6,47 (ÍH, m), 6,95-7,35 (14H, m),

7,45 (ÍH, d, J 7Hz) , 7,60 (ÍH, d, J 7Hz), 8,80 (ÍH, s); Anal

123

<^C42^H48^N8°4· ^{0,85 H}2⁰⁾' ^C' ^H' ^N’

Passo 5

Tratou-se uma solução das misturas tautoméricas de oenziltetrazol do passo 4 (100 mg, 0,14 mmol) em EtOH absoluto (50 ml) com agente catalítico de Pearlman (20 mg, 20%, p/p). Colocou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio a 45 psi, durante 18 horas a 50°C, filtrou-se, concentrou-se no vácuo para se obter uma goma (100 mg). Purificou-se o resíduo por croma tografia em coluna de fase inversa, utilizando como eluente uma mistura de 3:1 de MeOH:H₂O para se obter o tetrazol desejado sob a forma de um sólido branco (30 mg, 34%); p.f. 169-173°C; IV (película) 3300, 2907, 1704, 1659 e 1535cm^_1; RMN (d⁶-DMSO) JJ 1,28 (3H, s), 1,46 (2H, m), 1,65-1,95 (12H, m), 2,45 (2H, m), 2,89 (2H, t, J 7Hz), 3,20-3,50 (4H, m) e H₂O), 4,67 (IH, s lr), 4,98 (IH, m), 6,80-7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m), 7,46 (IH, d, J 8Hz) , 8,35 (2H, m) , 10,90 (IH, s) ; Anal (Ο^Η^ΝθΟ^ 1H₂O) , C,

Η, N.

Exemplo 34

Ester de ácido triciclo-[3.3.1. l·^²-^·] dec-2-il [R, (R* ,S*]-[ 1-(1H-indol-3-ilmetil)-1-meti1-2-oxo-2-[[2-[[l-oxo-3-(lH-tetrazol-5-il)propil]amino]-2-feniletil]amino]etil]carbâmico

Passo 1

A uma solução de 3-cianopropionato de metilo (1 g, 8,8 mmol) de DMF anidro (15 ml), adicionou-se NaN^ (0,77 g, 11,9 mmol) e NH^Cl (0,65 g, 11,9 mmol). Depois aqueceu-se a mistura de reacção até 110°C, durante 48 horas. Decorrido este intervalo de tempo, concentrou-se a mistura de reacção no vácuo e repartiu-se o resíduo entre uma solução saturada de NaHCOg e Et₂. Separou-se a fase aquosa, acidificou-se para pH^ com HC1 IM e extraiu-se com EtOAc. Depois secou-se o extracto orgânico sobre MgSO^ e concentrou-se no vácuo para se obter o tetrazol desejado sob a forma de um líquido incolor (0,75 g, 69%); IV

124

(película) 2400-3400 lr, 1738cm^-1; RMN (CDC1₃) 2,89 (2H, t,

J 7Hz), 3,30 (2H, t, J 7Hz), 3,70 (3H, s).

Passo 2

A uma solução de tetrazol do Passo 1 (0,36 g,

2,9 mmol) em DMF anidro (7 ml) adicionou-se carbonato de césio (1,05 g, 3,2 mmol) e brometo de benzilo (0,53 g, 3,1 mmol). Agi tou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 72 horas. Decorrido este espaço de tempo filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre ãgua e Et₂O e secou-se a camada orgânica sobre MgSO^ e evaporou -se para se obter um resíduo pastoso (0,4 g). Purificou-se o re síduo por cromatografia em coluna, utilizando como eluente uma mistura de 50% de EtOAc/n-hexano, para se obter o desejado benzil-tetrazol nas suas duas formas tautoméricas (0,25 g, 34%) tautómero I (144 mg, fracção mais rápida); IV (película) 3025, 1739cm~^L; RMN (CDC1₃) £ 2,83 (2H, t, J 7Hz), 3,20 (2H, t, J 7Hz), 3,65 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,35 (5H, s); tautómero II 104 mg, fracção mais lenta) IV (idêntico ao anterior); RMN (CDC1₃) 2,90 (2H, t, J 7Hz), 3,00 (2H, t, J 7Hz), 3,70 (3H,

s), 5,60 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (3H, m).

Passo 3

A uma solução arrefecida em gelo das formas tautoméricas combinadas do benzili-tetrazol do Passo 2 (248 mg, 1,0 mmol) em THF (15 ml) adicionou-se, gota a gota, durante 2 horas uma solução de LiOH 0,IM (10,6 ml, 1,0 mmol). Depois deixou-se a mistura de reacção atingir, lentamente, a temperatura ambiente, durante um período de 16 horas. Decorrido este espaço de tempo acidificou-se a reacção para pH 3 com HC1 IM e concentrou-se no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre ãgua e EtOAc e secou-se a camada orgânica sobre MgSO^ e concentrou-se no vácuo para se obter o ácido desejado sob a forma de um líquido incolor (151 mg, 65%) e como uma mistura das duas formas tautoméricas de benzil-tetrazol; IV (película) 2600-3600, 1729cm^-1; RMN (CDC1₃) 2,90 ( = 3H, m) e 3,20 ( = 1H, t, J 7Hz) , 5,55 e 5,65

125 (2Η, s)

7,35 (5H, s) .

Passo 4 j

A uma solução do ácido do Passo 3 (135 mg, 0,58 mmol) em EtOAc anidro (10 ml) adicionou-se pentafluorofenol (108 mg, 0,58 mmol) e N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (120 mg, ί

0,58 mmol). Após ter-se agitado, à temperatura ambiente durante 3 7 hora, adicionou-se a amina do Passo 3, triciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-il[R-(R*,R*)]-[2-[(2-amino-2-feniletil)amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxoetil]carbamato (300 mg, 0,58 mmol) em EtOAc (2 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. Purificou-se o resí- < duo por cromatografia em coluna, utilizando como eluente uma mistura de 3:1 de EtOAc/n-hexano, para se obter a amida desejada como duas formas tautoméricas em redor do radical benzil-tetrazol (115 mg, 27%); p.f. 100-105°C; IV (película) 3300, 2912, 1690 e 1661cm tautómero I (105 mg, fracção mais rápida); j

RMN (CDClg 1,47 (3H, s), 1,50-2,00 (14H, m), 2,73 (2H, t, J ! 7Hz), 3,20 (2H, t, J 7Hz), 3,33 (2H, d, J 15Hz e m), 3,45 (ÍH, d, J 15Hz), 3,92 (ÍH, m), 4,81 (ÍH, s lr), 5,10 (ÍH, m), 5,13 (ÍH, s), 5,65 (2H, s), 6,39 (ÍH, m), 6,93 (ÍH, d, J 7Hz), 6,99 (ÍH, d, J 2Hz), 7,05-7,20 (7H, m), 7,32 (6H, s), 7,57 (ÍH, d,

J 8Hz), 8,50 (ÍH, s); tautómero II (110 mg, fracção mais lenta); RMN (CDClg) <5 1,45 (3H, s) , 1,50 (2H, m) , 1,65-1,95 (12H, m) ,

2,75-2,95 (3H, m), 3,10 (ÍH, m), 3,25 (2H, m), 3,45 (ÍH, d, J

15Hz), 4,00 (1H, m), 4,75 (ÍH, s lr), 5,05 (ÍH, m), 5,10 (ÍH,

s), 5,45 (2H, s), 6,47 (ÍH, m), 6,95-7,35 (14H, m), 7,45 (ÍH, d, J 7Hz), 7,60 (ÍH, d, J 7Hz), 8,80 (ÍH, s); Anal (C₄₂ ^H48^N8°4· 0,85 H₂O), C, Η, N.

passo 5

Tratou-se uma solução da mistura de tautómeros de benzil-tetrazol, do Passo 4 (100 mg, 0,14 mmol) em EtOH absoluto (50 ml), com agente catalíticp de Pearlman (20 mg, 20%, p/p). Colocou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio a 45 psi, durante 18 horas, a 50°C, filtrou-se e concentrou-se no vácuo

126

proporcionando uma goma (100 mg). Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de fase inversa, utilizando como eluente uma mistura de 3:1 de MeOH:1^0 para se obter o tetrazol desejado sob a forma de um sólido branco (30 mg, 34%); p.f. 169-173°C; IV (película) 3300, 2907, 1704, 1659 e 1535cm^-1; RMN (d⁶-DMSO) 1,28 (3H, s), 1,46 (2H, m), 1,65-1,95 (12H, m),

2.45 (2H, m), 2,89 (2H, t, J 7Hz), 3,20-3,50 (4H, m, e H₂0), 4,67 (1H, s lr), 4,98 (1H, m), 6,80-7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m),

7.46 (1H, d, J 8Hz), 8,35 (2H, m), 10,90 (1H, s); Anal. (Ο₃₅Η₄₂Ν_θΟ₄.1Η₂Ο), C, Η, N.

Exemplo 35

Ãcido [R- (R*,S*) ] -«X- [ [3- (lH-indol-3-il) -2-metil-l-oxo-2- [ [triciclo [3 .3.1.12,7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]benzeno-heptanoico

A uma solução agitada de N-(t-butiloxicarbonil)fenilalanina (13 g, 49,0 mmol) e de N-metilmorfolina (11 ml) 100 mmol) em CH₂C1₂ (125 ml) a -10°C, adicionou-se cloroformato de isobutilo (6,5 ml) 50,0 mmol). Decorridos 15 minutos a -10°C adicionou-se hidrocloreto de N,0-dimetil-hidroxilamina (5,02 g,

51,5 mmol) e agitou-se a solução arrefecida durante 1 hora, depois à temperatura ambiente, durante 3 horas. Verteu-se a mistu ra em água (100 ml) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com CH₂C1₂ (2 x 100 ml), secaram-se as camadas or gãnicas sobre MgSC>₄, filtraram-se e removeram-se os solventes no vácuo. Purificou-se o resíduo por filtração através de silica utilizando como eluente uma mistura de 2% de MeOH:98% de CH₂C1₂, o que proporcionou o produto (14,39 g, 95%) sob a forma de um óleo; RMN (CDC1₃) £ 1,38 (9H, s), 2,84-3,16 (5H, m), 3,65 (3H, s), 4,94-4,96 (1H, m), 5,22-5,25 (1H, m) , 7,16-7,30 (5H,m).

Passo 2

A uma solução agitada do hidroxamato do Passo

127

(1,38 g, 4,48 mmol) em THF anidro (20 ml) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de LiAH^ 1,0 M (11,7 ml, 11,70 mmol). Decorridos 30 minutos adicoonou-se Et₂O humectado (100 ml), seguido por uma solução de ácido cítrico a 20% arrefecida em gelo (100 ml). Decorridos mais 30 minutos, separou-se a camada de Et₂O e extraiu-se a solução aquosa uma vez com Et₂O (100 ml). lavaram-se os extractos combinados de Et₂O com uma solução saturada de NaHCO^ (50 ml), com água (50 ml), com uma solução de ácido cítrico a 5% (50 ml) e com água (50 ml). Depois secou-se a solução de Et₂O sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se o solven te no vácuo, obtendo-se assim um sólido branco (1,09 g, 97%);

IV (película) 3367, 1733 e 1689cm^-1; RMN (CDCl-j) £ 1,43 (9H, s), 3,11 (2H, d, J 6Hz), 4,38-4,45 (ÍH, m), 5,10 (ÍH, m), 7,15-7,35 (5H, m), 9,62 (ÍH, s).

Passo 3

Aqueceu-se, em conjunto, 4-bromocrotonato de metilo (4,48 g, 25 mmol) e trienilfenilfosfina (6,55 g, 25 mmol), a 150°C, durante 25 minutos. A recristalização do resíduo castanho a partir de EtOH/Et₂O proporcionou o de fosfónio (5,76 g, 52%) sob a forma de um sólido branco sujo; p.f. 180-181°C.

Passo 4

A uma solução agitada de sal fosfónio do Passo 3 (1,91 g, 4,33 mmol) em água (100 ml) adicionou-se, gota a gota, NaOH IM (4,5 ml, 4,5 mmol). Decorridos 10 minutos extraiu-se o produto em CH₂C1₂ (50 ml) secou-se sobre MgSO₄, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc quente e filtrou-se o material insolúvel. Reduziu-se o vo lume do filtrado e adicionou-se 40:60 de petróleo originando a precipitação do iledo (0,86 g; p.f. 132-143°C.

Passo 5

A uma solução agitada do iledo do Passo 4, (800 mg, 2,22 mmol) em THF anidro (20 ml), ã temperatura ambiente,

128

adicionou-se uma solução de 2-(t-butiloxicarbonilamino)-3-fenilpropanol (553 mg), 2,22 mmol) em THF (10 ml). Decorridas 3 horas removeram-se os solventes no vãcuo e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica, utilizando como eluentes CH₂C1₂ e depois uma mistura de 1% de meOH:99% de CH₂C1₂. A remoção do solvente no vácuo proporcionou o produto desejado (271 mg, 37%) sob a forma de um sólido branco cristalino; IV (película) 3357, 1713 e 1646^_1; RMN (CDC1₃) 1,40 (9H, s), 2,78-2,92 (2H, m), 3,73, (3H, s), 4,53-4,81 (2H, m), 5,82 (1H, d, J 15,4Hz), 6,03 (1H, dd, J 5,4, 15,3Hz), 6,20, (1H, dd, J 10,8, 15,3Hz), 7,14-7,31 (6H, m).

Passo 6

A uma solução agitada do éster do Passo 5 (335 mg, 1 mmol) em CH₂C1₂ (5 ml) adicionou-se ãcido trifluoroacético (5 ml). Decorrida 1 hora à temperatura ambiente, removeram-se os solventes no vácuo proporcionando a amina desejada como um resíduo sue se utilizou sem purificação posterior, no passo seguinte.

Passo 7

A uma solução agitada de -metil-N-[(triciclo-[3.3.1.1^»7]dec-2-iloxi)carbonil]-R-triptofano (441 mg, 1,11 mmol) e de hidrato de 1-hidroxitriazol (213 mg, 1,39 mmol) em EtOAc (20 ml) adicionou-se N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (252 mg, 1,22 mmol). Decorrida 1 hora, ã temperatura ambiente, adicionaram-se gota a gota, o sal de amina do Passo 6 (349 mg, 1,01 mmol) e trietilamina (0,292 ml, 2,10 mmol) em EtOAc (10 ml) durante 5 minutos. Decorridas 24 horas, filtrou-se a solução e lavou-se o filtrado com uma solução de ácido cítrico a 5% (2 x 25 ml), com uma solução saturada de NaHCO₃ (2 x 25 ml), com uma solução de ãcido cítrico a 5% (25 ml) e com solução salina (25 ml). Depois secou-se o extracto de EtOAc sobre MgSO^,filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purifi cou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizan do como eluente 1% de MeOH;99% de CH₂C1₂ o que proporcionou a

129

amida (286 mg, 46%) sob a forma de um sólido branco; p.f. 111-125°C; IV (película) 1703 e 1646cm^-1; RMN (CDC1₃) 1,43 (3H,

3), 1,50-1,98 (14H, m), (14H, m) , 2,75-2,80 (2H, m) , 3,26 (ÍH, d, J 14,7 Hz), 3,52 (ÍH, d, J 14,7Hz), 3,73 (3H, s), 4,81-4,85 (2H, m), 5,07 (ÍH, s), 5,78 (ÍH, d, J 15,4Hz), 5,94 (ÍH, dd, J 15,4, 5,4 Hz), 6,14 (ÍH, dd, J 10,6, 15,5Hz), 6,37 (ÍH, d, J 8,1Hz), 6,91 (ÍH, d, J 2,2Hz), 7,10-7,27 (8H, m), 7,34 (ÍH, d,

J 8,0Hz), 7,58 (ÍH, d, J 7,9Hz), 8,15 (ÍH, s) ; Anal (N^H^N^) , C, Η, N.

Hidrogenou-se uma solução de éster não saturado do Passo 7 (227 mg, 0,37 mmol) em EtOH absoluto (30 ml) sobre 10% de Pd/C (25 mg), a 30°C, sob atmosfera de hidrogénio a 50 psi, durante 6,5 horas. Filtrou-se o agente catalítico e lavou-se com solvente. Concentraram-se os filtrados combinados no vácuo para se proporcionar o produto sob a forma de uma espuma (145 mg, 64%); IV (película) 1718 e 1657^-1; RMN (CDCl₃) 1,22-1,98 (23H, m), 2,24 (2H, t, J 7,4Hz), 2,63 (ÍH, dd, J 6,9, 13,7Hz), 2,73 (ÍH, dd, J 6,1, 13,7Hz), 3,26 (ÍH, d, J 14,7Hz), 3,51 (ÍH, d, J 14,7Hz), 3,65 (3H, s), 4,12-4,14 (ÍH, m), 4,80 (ÍH, s), 5,14 (ÍH, s), 6,13 (ÍH, d, J 8,5Hz), 6,91 (ÍH, d, J 2,3Hz), 7,08-7,29 (7H, m), 7,34 (ÍH, d, J 7,9Hz), 7,60 (ÍH, d,

J 7,7Hz) , 8,34 (ÍH, s) .

Passo 9

A uma solução agitada de éster metílico do Pas so 8 (145 mg, 0,24 mmol) em THF (15 ml), a 0°C, adicionou-se go ta a gota, uma solução aquosa de LiOH (2,6 ml), de uma solução 0,lM, 0,26 mmol). Agitou-se a solução e deixou-se aquecer lenta mente até atingir a temperatura ambiente, durante 24 horas. Depois adicionou-se uma solução de HCI 0,IM (2,9 ml, 0,29 mmol) e extraiu-se a mistura de reacção com Et₂O (2 x 25 ml). Secaram-se os extractos de Et₂<3 sobre MgSO^, filtraram-se e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica de fase inversa utilizando como eluente uma mistu130

ra de 75% de MeOH:25% de H₂O. proporcionou-se deste modo o áci do pretendido (55 mg, 38%) sob a forma de um sólido branco; p.f. 79-90°C; IV (película) 1709 e 1655cm^_1; RMN (CDC1₃) 1,20-1,97 (23H, m), 2,22 (2H, t, J 7,2Hz), 2,60 (IH, dd, J 6,8, 13Hz), 2,71 (IH, dd, J 6,0, 13,5Hz), 3,24 (IH, d, J 14,7Hz),

3,47 (IH, d, J 14,7Hz), 4,10 (IH, m), 4,80 (IH, s), 5,34 (IH, s), 6,20 (IH, d, J 8,5Hz), 6,93 (IH, d, J 2,0Hz), 7,05-7,24 (7H, m), 7,33 (IH, d, J 7,9Hz), 7,57 (IH, d, J 7,7Hz), 8,67 (IH, s); Anal. (^C36^H45^N3^O5· 0,25 H₂O), C, Η, N.

Exemplo 36 (í) -b-[ [2-feniletil) amino] carbonil] -iQ- [ [triciclo [3-3-1-1-^ > 7] dec-2-iloxi)carbonil]amino]-lH-indol-3-butanoato de metilo

Passo 1

Efectuou-se uma suspensão de (±)-N-formiltriptofano (10,00 g, 43 mmol), em H₂O (100 ml). Adicionou-se à solu ção, porção a porção, carbonato de césio (7,70 g, 23,5 mmol). Agitou-se a solução até todo o (í)-N-formiltriptofano se haver dissolvido completamente. Depois evaporou-se o solvente no vãcuo, dissolveu-se o resíduo em DMF anidro (50 ml) e adicionou-se brometo de benzilo (7,50 g, 44 mmol). Deixou-se a solução em agitação durante 4 horas, adicionou-se Et₂O (200 ml) e lavou-se a solução com H₂0(100 ml). Secou-se a camada etérea com MgSC>₄ e concentrou-se no vácuo para se produzir o éster benzílico desejado (14,32 g, a 100%); p.f. 85-86°C; IV (película) 3294, 1739, 1673cm^_1; RMN (CDCl-j) 3,28 (2H, d, J 7Hz) , 5,02 (3H, m) , 6,66 (IH, d, J 8Hz), 6,77 (IH, s) , 7,03-7,33 (8H, m) , 7,50 (IH, d, J 7Hz), 7,98 (IH, s), 8,94 (IH, s); Anal. ^(C19^H18^N2°3· ^{0,1 H}2⁰⁾' ^C' ^H' ^N·

Passo 2

Efectuou-se uma suspensão do éster de (Í)-Benzil-N-formiltriptofano do Passo 1 (8,16 g, 24,8 mmol) em DMF anidro (100 ml) sob uma atmosfera de azoto. Injectou-se, atra131

vés de uma seringa, 4-dimetilaminopiridina (Ca. 0,1 g) dissolvida em DMF (5 ml). Adicionou-se, gota a gota, di-t-butildicarbonato (5,43, 24,8 mmol) em DMF (10 ml). Deixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente, durante 24 horas. Concentrou-se a solução no vácuo e dissolveu-se o resíduo em Et₂O (100 ml). Lavou-se a solução etérea com uma solução de ãcido cítrico a 10%, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se por secagem. Isolou-se o indol protegido, desejado por cromatografia em coluna (75% EtOAc/n-hexano) proporcionando um óleo amare lo (3,58 g, 34%); IV (película) 3257, 1734, 1687cm¹; RMN (CDCl^ *51,64 (9H, s) , 3,22 (ÍH, d), 3,24 (ÍH, d) 5,04 (3H, m) , 6,99 (ÍH, d, J 8Hz), 7,15-7,32 (7H, m), 7,41 (ÍH, s), 7,49 (ÍH, d,

J 8Hz), 8,09 (ÍH, d, J 8Hz) , 8,14 (ÍH, s) ; Anal (C^H^N^. 0,33 H₂0), C, Η, N.

Passo 3

Dissolveu-se o éster benzílico de l-[(l,l-dimetiletoxi]-N-formil-DL-triptofano do Passo 2 (3,04 g, 7,20 mmol) em CH₂C1₂ (10 ml) sob atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução até o°C num banho de sal gelado. Adicionou-se trietilamina (2,21 g, 21,6 mmol) seguida de trifosgénio (0,80 g, 2,4 mmol) em CH₂C1₂ (15 ml). Deixou-se a mistura aquecer até atingir a temperatura ambiente e deixou-se em agitação durante lo horas. Depois concentrou-se o solvente no vácuo e colocou-se o resíduo em Et₂O. Filtrou-se o hidrocloreto de trietilamina,con centrou-se o filtrado por secagem e isolou-se o produto por cromatografia ultra-rápida (75% de EtOAc/n-hexano) para se produzir o isonitrilo desejado sob a forma de um óleo amarelo (2,54 g, 87%); IV (película) 2149, 1735cm^-1·; RMN (CDC13) íT 1,67 (9H, s), 3,29 (ÍH, dd, J 7, 16Hz), 3,41 (ÍH, dd, J 7, 15Hz), 4,60 (ÍH, dd, J 7, 7Hz), 5,18 (2H, s), 7,23-7,36 (7H, m), 7,49 (ÍH, d, J 8Hz), 7,57 (ÍH, s) , 8,15 (ÍH, d, J 8Hz) ; Anal (^24^Η24^Ν2°4· 0,5 H2O), C, Η, N.

Passo 4

Dissolveu-se o isonitrilo do Passo 3 (2,05 g,

132

5,1 mmol) em THF anidro (15 ml) e arrefeceu-se a solução a -78°

C sob uma atmosfera de ãrgon. Adicionou-se HMPA (0,88 ml, 5,1 mmol) seguida de uma solução de lítio-bis-(trimetilsilil)amida (6,0 ml de uma solução 1,0 M). Após agitação durante 30 minutos a -78°C, adicionou-se lentamente metil-iodeto (0,31 ml, 5,2 mmol). Decorridas mais 3 horas deixou-se a mistura aquecer até atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante mais uma hora. Depois concentrou-se o solvente np vácuo, dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se com Et₂O (2 x 25 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) filtraram-sé e concentra ram-se no vácuo. Purificou-se o produto bruto por cromatografia ultra-rápida (50% Et₂0/n-hexano) para se produzir o produto alquilado desejado sob a forma de um sólido branco (1,94 g, 79%); p.f. 29-30°C; IV (película) 2138, 1741cm^_1; RMN (CDCip J 1,58 (9H, s), 2,72 (IH, d, J 17Hz), 3,13 (IH, d, J 17Hz), 3,20 (IH, d, J 15Hz), 3,29 (IH, d, J 15Hz), 3,54 (3H, s), 4,99 (IH, d, J

12Hz), 5,03 (IH, d, J 12Hz), 7,07-7,28 (7H, m), 7,42 (IH, d, J

8Hz), 7,54 (IH, s), 8,05 (IH, d, J 8Hz); Anal (C₂₇H₂₈H₂O_g),

C, Η, N.

Passo 5

Dissolveu-se (±) -/3-ciano-l- [ (1,1-dimetiletoxi) carbonil]-225-[(fenilmetoxi)carbonil]-lH-indol-3-butanoato de 1-metil (0,241 g, 0,50 mmol), em EtOH (5 ml). Arrefeceu-se a so lução para 5°C num banho de acetona-gelo e adicionou-se gora a gota HCl etanólico. Adicionou-se ãgua (0,1 ml) e deixou-se a reacção aquecer até atingir a temperatura ambiente. Deixou-se a solução em agitação durante 24 horas e concentrou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o óleo em EtOAc (50 ml) e lavou-se com uma solução de Na₂CO₃ a 10% (50 ml). Secou-se (MgSO₄) a fase or gãnica, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. Isolou-se o produto por cromatografia ultra-rápida (50% EtOAc /n-hexano) para se produzir a amina desejada (0,120 g, 67%), sob a forma de um óleo amarelo; IV (película) 3350, 3245, 1741cm^-1; RMN (CDCl-j) £

2,12	(2H,	s lr), 3,17	(IH,	d, J	18Hz), 3,28	(IH,	d, J	(18Hz),
3,37	(IH,	d, J 15Hz),	3,43	(3H,	s) , 3,53 (IH	, d,	J 15Hz), 4,82
(IH,	d, J	12Hz), 4,92	(IH,	d, J	12Hz), 6,73	(IH,	d, J	2Hz) ,

133

6,95-7,21 (8Η, m), 7,47 (1H, s) , 8,42 (1H, s).

Passo 6

Dissolveu-se (±) -fl- amino-/^- [(fenilmetoxi) carbonil] -lH-indol-3-butanoato de metilo (120 mg, 0,33 mmol) do Passo 5 em THF anidro (10 ml) sob atmosfera de árgon. Injectou-se trietilamina (55 μΐ, 0,40 mmol). Arrefeceu-se a solução para 0°C num banho de sal gelado e injectou-se cloroformato de 2-adamantilo (77 mg, 0,36 mmol) dissolvido em THF (5 ml). Agitou -se a solução durante 12 horas, ã temperatura ambiente antes de se filtrar o hidrocloreto de trietilamina. Adicionou-se dicloro metano (50 ml) e lavou-se a solução com água (2 x 25 ml). Secou-se a camada orgânica (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se no vácuo. Isolou-se o produto por cromatografia ultra-rápida (50% de Et₂0/n-hexano) para se obter o uretano desejado (105 mg,58%); p.f. 61-62°C; IV (película) 3412, 1738cm^_1; RMN (CDCip 1,49-2,09 (14H, m), 3,12 (1H, d, J 15Hz), 3,30 (1H, d, J 15Hz),

3,38 (3H, s), 3,72 (1H, d, J 15Hz), 3,80 (1H, d, J 15Hz), 4,83 (1H, s lr), 4,98 (1H, d, J 12Hz), 5,11 (1H, d, J 12Hz), 6,88 (1H, s) , 6,79 (1H, s) , 7,03 (1H, t, J 7Hz) , 7,14 (1H, t, J 7Hz), 7,17-7,34 (6H, m), 7,48 (1H, d, J 8Hz), 8,30 (1H, s);

Anal. (^C32^H36^N2°6⁾' ^C' ^H' ^N*

Passo 7

Adicionou-se ao composto (±)- - [ (fenilmetoxi)carbonil]-225-[[(triciclo[3.3.1.1^/7]dec-2-iloxi)carbonil]amino] -lH-indol-3-butanoato de metilo (105 mg, 0,19 mmol) do Passo 6, num tubo de 250 ml, paládio-em-carvão (10%, Ca 20 mg) e EtOH (75 ml). Vedou-se o tubo num dispositivo de hidrogenação de Parr e carregou-se com H₂ gasoso (45 psi). Iniciou-se a agitação após a pressurização e continuou-se durante 12 horas. Depois da reac ção se encontrar completa, filtrou-se o paládio em carvão e con centrou-se o filtrado no vácuo. Purificou-se o produto por cromatografia ultra-rápida, utilizando como eluente uma mistura de 2:1 de MeOH/H₂O para se obter o ácido desejado sob a forma de um pó branco (77 mg, 88%); p.f. 108-109°C; IV (película) 3413,

134

1733cm^-1; RMN (CDC1₃) J 1,47-2,07 (14H, m) , 3,14 (1H, d, J (16Hz), 3,26 (1H, d, J 16Hz), 3,64 (3H, s) , 3,76 d, J 15Hz), 3,84 (1H, d, J 15Hz), 4,83 (1H, s lr), 5,75 (1H, s lr), 5,96 (1H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,10 (1H, t, J 7Hz9, 7,28 (1H, d, J 8Hz) , 7,61 (1H, d, J 8Hz) , 8,34 (1H, s) ; Anal. , C,

Η, N.

Passo 8

Dis solveu-se (±) -fl- [ [ (triciclo- [3.3-1.1~*-⁷] deç -2-iloxi)carbonil]-lH-indol-3-butanoato de metilo (200 mg, 0,44 mmol) do Passo 7, em THF anidro (10 ml). Adicionou-se pentafluo rofenol (88 mg, 0,48 mmol), seguindo-se-lhe Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida (100 mg, 0,48 mmol). Deixou-se a solução em agita ção durante 2 horas antes de injectar na solução de feniletilamina (60 mg, 0,50 mmol). Deixou-se a mistura em agitação duran te 16 horas. Concentrou-se a solução no vácuo, adicionou-se EtOAc e filtrou-se a diciclo-hexilureia. Concentrou-se o filtra do no vácuo e isolou-se o produto por cromatografia ultra-rápida (15% de EtOAc/n-hexano), obtendo-se um sólido branco (180 mg, 73%; p.f. 78-79°C; IV (película) 3333, 1730, 1659cm^_1; RMN (CDC1₃) 1,51-2,04 (14H, m), 2,61 (2H, m), 2,94 (lh, d, J

16Hz), 3,21 (1H, d, J 15Hz), 3,37 (1H, d, J 7Hz), 3,41 (1H, d,

J 7Hz), 3,46 (1H, d, J 15Hz), 3,57 (1H, d, J 15Hz), 3,62 (3H, s), 4,78 (1H, s lr), 5,88 (1H, s lr), 6,58 (1H, s lr), 6,92 (1H, d, J 2Hz), 7,03-7,26 (7H, m), 7,33 (1H, d, J 8Hz), 7,56 (1H, d, J 8Hz); Anal. (C^H^N·^. 0,75 H₂O) , C, Η, N.

Exemplo 37

Ester (í) (triciclo-[3.3.1.I^3,7]dec-2-ilo de ácido [l-(lH-indol-3-ilmetil)-1-[(2-fenetil)-amino]carbonil]-3-butinil]-carbâmico

Preparou-se o Exemplo 37 utilizando o brometo de propargilo do Passo 4 do Exemplo 36.

Exemplo 38

135

Acido [IR-[ 1<3Í, 2/3, 34-[R* ,S*) ] , 4X.] ]-3 [ [ [ [2-[ [ 1-(hidroximetil)-2-feniletil·]amino]-1-(lH-indol-3-ilmtil)-l-metil-2-oxoetil]amino] carbonil]oxi]-4,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2-acético

Passo 1 método foi exactamente idêntico ao do Exemplo 5, com excepção de ter utilizado metil [IR- (1Λ4 7.0L, ) ]-2-[(clorocarbonil)oxi]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-3-acetato de (4-nitrofenol)-metilo; p.f. 78-81°C; [#] + 6,2° (c = 0,62; MeOH.); IV (película) 1729, 1696 e 1660cm^-1; RMN (CDC1₃) 0,79 (3H, s) , 0,85 (3h, s) , 0,96 (3H, s) , 1,05-1,20 (ÍH, m) , 1,20-2,00 (7H, m), 2,43 (ÍH, dd, J 8 e 15Hz), 2,60-270 (ÍH, m) , 2,75-2,90 (3H, m) , 3,00-3,10 (ÍH, m), 3,29 (ÍH, d, J 15Hz), 3,35-3,50 (2H, m), 3,40 (ÍH, d, J, 14Hz), 4,10-4,30 (2H, m) , 5,07 (ÍH, s lr) , 5,13 (2H, s) , 6,23 (ÍH, s lr) , J 7Hz), 6,98 (ÍH, d, 2Hz), 7,00-7,25 (7H, m), 7,32 (ÍH, d, J 8Hz), 7,43 (2H, d, J, 8Hz), 8,15 (2H, d, J 8Hz), 8,39 (ÍH, s); Anal. C₄₁H₄gOgN₄; C, Η, N.

Passo 2

Tratou-se o éster do Passo 1 (430 mg, 0,59 mmol) sob a forma de uma solução em EtOH absoluto (100 ml) com Pd/C a 10% (43 mg, 10%, p/p) e colocou-se a mistura resultante sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 50 psi, com agitação durante 1 hora. Decorrido este período de tempo filtrou-se a mistura com o auxílio de um filtro e removeu-se o sol vente no vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica de fase inversa utilizando como eluente 50% de MeOH em H₂O, para se obter o ácido com a forma de um sólido branco (130 mg, 73%); p.f. 93,7-97,5°C (MeOH/H₂O); [Λ] ²°_D + 7,7° (c = 0,96,

MeOH); IV (película) 1708 e 1660 cm¹; RMN (CDCl-j) J 0,75 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,05-1,40 (2H, m), 1,46 (3H, s) , 1,50-1,65 (3H, m), 2,27 (ÍH, dd, J 8 e 13Hz), 2,35-2,49 (ÍH, m) , 2,50-2,60 (lH,m), 2,67 (ÍH, dd, J 7 e 14Hz), 2,90 (ÍH, dd, J 7 e 14Hz), 3,12 (ÍH, d, J 15Hz), 3,28 (ÍH, d, J 15Hz), 4,05-4,20 (ÍH, m), 4,31 (ÍH, d, J 4Hz), 4,40-4,70 (ÍH,

136 lr), 5,21 (ÍH, s lr), 6,57 (ÍH, d, J 9Hz), 6,94 (ÍH, s lr) , 7,05-7,30 (7H, m), 7,33 (ÍH, d, J 8Hz), 7,55 (ÍH, d, J 8Hz), 8,54 (ÍH, s); Anal. C₃₄ ^H43^N3°₆ =,5H₂O), C, Η, N.

Exemplo 39 [lR-[l<^2Pt[R*(S*)]]3 e [IS-[1^ 2Z[S* (R*) ]]][ [2-[[[ [2-[ [1-(hidroximetil) -2-feniletil] amino]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-oxoetil]amino]carbonil]oxi]-1-metilciclo-hexil]-carbonil]glicina

Passo 1

O méto foi idêntico ao descrito no Exemplo 5, com excepção de se ter utilizado cis-(+)-[[[2-[(clorocarbonil)oxi]-1-metil-l-ciclo-hexil]carbonil]amino]acetato de fenil-metilo. P.f. 78-81°C; IV (película) 3600-3200, 3000-2800, 1760, 1705 e 1651cm^_1; RMN (CDCl.^) <5 1,16 (1,5H, s) , 1,19 (1,5H, s) , 1,20-2,20 (11H, m), 2,78 (2H, d, J 8Hz), 3,20-3,75 (4H, m), 3,80-4,00 (ÍH, m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,78 (0,5H, t, J 6Hz),

4.90- 5,10 (2,5H, m) , 5,26 (0,5H, s lr), 5,52 (0,5H, s lr), 6,38 (0,5H, d, J 8Hz), 6,48 (0,5H, d, J 8Hz), 6,52-6,65 (ÍH, m) ,

6.90- 7,00 (ÍH, m), 7,00-7,50 (13H, m), 7,57 (ÍH, d, J 8Hz),

8,05 (ÍH, lr); Anal. C₃₉H_4gN₄O₇.=,5H₂O; C, Η, N.

Passo 2

Colocou-se o éster do Passo 1 (60 mg, 0,09 mmol) e 10% de Pd/C (50 mg), em EtOH absoluto (50 ml), sob atmosfera de hidrogénio a 50 psi, a 25°C, com agitação durante 4 horas. Decorrido este período de tempo filtrou-se a mistura com o auxílio de um filtro, concentrou-se no vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica de fase inversa utilizando co mo eluente 60% de MeOH em H₂O, para se obter o produto sob a forma de um sólido não cristalino. (40 mg, 80%); p.f. 94-99°C; IV (película) 1709 e 1694 cm¹; RMN (CDC1₃) tf 1,10-2,00 (13H, m) 2,10-2,30 (ÍH, m), 2,72 (ÍH, dd, J 6 e 14Hz), 2,84 (ÍH, dd, J 7 e 14Hz), 3,15-3,60 (4H, m), 3,75-4,05, (2H, m) , 4,15-4,30

137 (ÍH, s br), 4,55-4,75 (0,5H, m) , 4,80-5,00 (0,5H, m) , 6,90-7,10 (3H, m).

Exemplo 40

Isómero (-) do ácido-[IR-[líX-[R* (R*) ] 2/3] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico.

Tratou-se a amina 60 K do Esquema IX (100 mg, 0,21 mmol) sob a forma de uma solução em EtOAc (30 ml), com ani drido succínico (30 mg, 0,3 mmol) e deixou-se em agitação à tem peratura ambiente durante 18 horas antes de se efectuar a remoção do solvente no vácuo e de se efectuar a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica de fase inversa utilizando como eluente 60% de MeOH em H₂O como eluente para se obter o produto (93 mg, 77%); p.f. 106-lll°C (MeOH/H₂O); [Λ]²°ο -33,5° (c=0,81, MeOH), IV (película) 3320, 2933, 2860, 1714 e 1661 cm¹; RMN (CDC13)£ 0,88 (3H, d, J 6,5Hz), 1,0-1,35 (4H, m), 1,47 (3H, s), 1,40-1,80 (4H, m), 1,95-2,05 (ÍH, m lr), 2,40-2,65 (4H, m) , 3,20-3,35 (3H, m), 3,75-3,85 (ÍH, m) , 4,20-4,30 (ÍH, m), 4,90-5,00 (ÍH, s lr), 5,30-5,40 (ÍH, s lr), 6,40-6,50 (ÍH, s lr), 6,97 )1H, s), 7,05-7,30 (8H, m), 7,33 (ÍH, d, J 8Hz), 7,54 (ÍH, d, J 8Hz), 8,60 (ÍH, s); EM(FAB) m/e 577.2 (M+l) e 217,0 (100); Anal. ^c32^H40^N4°6' ^θ'^5Η2^{0? C}' ^H' ^N·

Exemplo 41

Isómero (-) do ácido [IR-[!<*.-[R* (R*) ] ,2fl] ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol)-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-1-feniletil]amino]oxo-2-butenoico.

Tratou-se uma solução agitada de fumarato de etilo de mono-(2-trimetilsililo) (350 mg, 0,7 mmol) em EtOAc (20 ml) e de pentafluorofenol (184 mg, 1,00 mmol), com diciclohexilcarbodi-imida (218 mg, 1,05 mmol) e com a amina 6K (Esquema IX) (1 mmol) e deixou-se permanecer durante 18 horas ã tempe ratura ambiente. Depois filtrou-se a mistura de reacção e la138

vou-se o filtrado com H₂0 (2 x 20 ml) e secou-se sobre MgSO^. Depois removeu-se o solvente no vácuo e efectuou-se a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica de fase inversa utilizando como eluente 75% de MeOH em H₂O para se obter o éster levemente impuro (400 mg) que se dissolveu em THF (20 ml) e se tratou com fluoreto de tetrabutilamónio em THF (3 ml de uma solução IM, 3 mmol) e deixou-se permanecer à temperatura ambiente durante 1,4 horas. Decorrido este período de tempo, concentrou-se a mistura de reacção no vácuo e colocou-se o resíduo em EtOAc (30 ml) e lavou-se com uma solução de ácido cítrico IM (30 ml) e depois com H₂ (30 ml). Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e concentrou-se no vãcuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica de fase inversa utilizando como eluente 75% de MeOH em H₂0 para se obter o produto sob a forma de um sólido branco (200 mg, 47%); p.f. 131-135°C (MeOH/H₂O); [4]²°_D - 36,1° (c = 1, MeOH); XV (película) 3307, 2933, 2858, 1707 e 1666cm^-1; RMN (CDC1₃) <$ 0,85 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,00-1,75 (11H, m), 1,95-2,05 (IH, s lr), 3,22 (IH, d, J 14,5Hz), 3,33 (IH, d, J 14,5Hz), 3,50-3,80 (2H, m), 3,50-4,20 (1Hz lr), 4,20-4,30 (IH, m) , 5,10-5,20 (IH, s lr), 5,30 (IH, s lr), 6,64 (IH, s lr),

6.79 (IH, d, J 15Hz), 6,90-7,35 (10H, m), 7,50 (IH, d, J 8Hz),

7.79 (IH, s lr), 8,59 (IH, s); EM (BAR) m/e 575,1 (M+l) e 288,9 (100); Anal. C^H^N^g. 0,25₂O; C, Η, N.

Exemplo 42

Isómero (-) do ácido [IR-[10Í[R* (S*) ]-4-[ [2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-butanoico.

Empregaram-se exactamente os mesmos métodos que se aplicaram no Exemplo 19, exceptuando o facto de se ter utilizado trans-(-)-2-metilciclo-hexiloxicarbonil- -metil-R-tri ptofano (2K no Esquema I) (216 mg, 61%); p.f. 97-102°C (MeOH/H₂0); [*]²°_d + 37° (c = 0,22, MeOH); IV (película) 3315, 2930, 2859, 1700 e 1660 cm¹; RMN (CDCl-j) <£ 0,82 (3H, d, J 6,5Hz), 1,00-1,75 (11H, m), 1,90-2,00 (IH, s lr), 2,40-2,70 (6H, m) ,

139

2,	85-3,00 (1H, m lr), 3,	23 (1H, d, J	14,5Hz),	3,30 (1H,	d, J
14	,5Hz), 3,45-3,65	(1H,	s lr), 4,20-4	,30 (2H,	m lr), 5,	26 (1H
s)	, 5,10-5,80 (1H,	lr) ,	6,15-6,25 (1H	, s lr),	6,90-7,20	(9H,
m)	, 7,33 (1H, d, J	8Hz) ,	7,53 (1H, d,	J 8Hz),	8,72 (1H,	s) ;
EM	(BAR) m/e 591,2	(M+l)	, 100); Anal.	C33H42N	4θ6' CH'	N.

Exemplo 43

Isómero (-) do ãcido [IR[10C[R* (R*) , 2#]]-4-[[2-[[3-lH-indol-3-il)-2-metil-2-[[[(2-metil-l-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]-3-fenilpropil]amino]-4-oxo-2-butenoico.

Empregaram-se exactamente os mesmos métodos que se aplicaram no Exemplo 19A com a excepção de ter utilizado trans (-) -2-metilciclohexiloxicarbonil-hf-metil-R-triptofano.

(170 mg, 7,3%); p.f. 118-128°C (MeOH/H₂O); [Λ] ^2θβ + 74° (c = 0,42, MeOH); IV (película) 3500-3200, 2933, 2858, 1695 e 1662 cm^-1; RMN (CD₃OD) 0,89 (3H, d, J 6,5Hz), 1,00-1,80 (11H, m), 2,00-2,10 (1H, m lr), 2,65-2,75 (2H, m), 2,95-3,05 (1H, m) ,

3.16 (1H, d, J 14,5Hz), 3,36 (1H, d, J 14,5Hz), 3,60-3,70 (1H, ! m) , 4,30- 4,40 (2H, m) , 6,72 (1H, d, J 15Hz), 6,90-7,30 (9H, m), 7,30 (1H, d, J 8Hz), 7,50 (1H, d, J 8Hz); EM (BAR) m/e

589,2 (M+l) 220,2 (100); Anal. ^C33^H4o^N4°6- ^H2°^{; c}' ^H' ^N·

Exemplo 44

Ester triciclo [3.3.1.1~3'7] ã_ec_2-jlo de ácido [2-[ [1-(hidroximetil) -2-hidroxi-2-feniletil]-1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metiletil]carbâmico

Empregaram-se exactamente os mesmos métodos utilizados no Exemplo 19, exceptuando o facto de se ter utilizado L(+)-treo-2-amino-l-fenil-l,3-propanodiol. Produção 2g,73% de rendimento; p.f. 69-73°C; [Λ]²°_D + 47,3° (c = 0,97, MeOH);

IV (película) 3396, 1695 e 1663 cm'¹; RMN (CDC1₃) £ 1,48 (3H,

s), 1,52-1,97 (14H, m), 3,10 (1H, s lr), 3,17 (1H, d, J 15Hz),

3,27 (1H, d, J 15Hz), 3,72-4,10 (4H, m), 4,77 (1H, s lr), 5,01

140

(1Η, d, J 3,5Hz), 5,26 (1H, s), 6,69 (1H, d, J 7,5Hz), 6,81 (1H, d, J 2Hz), 7,09-7,40 (8H, m) , 7,55 (1H, d, J 8Hz) , 8,13 (1H, s),: Anal. ^C32^H39^N3°5· θ/25Η₂, C, Η, N.

Exemplo 45

Ester (í)-triciclo[3.3.3³'⁷]dec-2-ilo de ãcido [1-(lH-indol-2-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-feniletil)amino]etil]-carbãmico

Passo 1

Ester etílico de ácido 1-(4-metilfenil)sulfonil-lH-indol-2-carboxílico

A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (3,7 g, 120 mmol), 80% em óleo de parafina) em THF seco (75 ml), adicionou-se uma solução de éster etílico deácido indol-2-carboxílico (18,9 g, 100 mmol) em THF seco (75 ml), durante lhora, com agitação enquanto se conservava a temperatura interna a 30° C. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos e depois adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de p-tolueno-sulfonilo (22,9 g, 120 mmol) em THF seco (75 ml), ã mistura em agitação. Decorridas 2 horas com agitação à temperatura ambiente e uma hora a 45°C, evaporou-se o solvente no vácuo e repartiu-se o resíduo entre ãgua e éter etílico. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se o solvente para se obter um só lido que recristalizou a partir de éter diisopropílico (26,8 g, 78%), p.f. 92-95°C.

Passo 2

2-hidroxi-metil-l-(4-metilfenil)-sulfonil-lH-indol

14.1

A uma solução agitada de Red-Al (di-hidro-bis-metoxietoxi)aluminato de sódio 70% em tolueno) (30 ml) em THF seco (100 ml) arrefecida a 5°C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota e a esta temperatura, uma solução do composto do Passo 1 (26,8 g, 78 mmol) em THF seco (75 ml) . Após

ter-se agitado durante 1 hora a 5°C e depois durante uma hora ã temperatura ambiente, arrefeceu-se a mistura a 10°C e tratou-se gota a gota com NaOH 2N, para se efectuar a hidrólise do comple xo intermédio. Separou-se a fase orgânica e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter etílico, lavou-se a solução com água, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se para se obter o álcool pretendido (23,3 g, 98%) sob a forma de um óleo amarelo; IV (película) 3500, 1597 cm

Passo 3

2-bromometil-l-(4-metilfenil)-sulfonil-lH-indol

A uma solução de trifenilfosfina (20,2 g, 77 mmol) em CH₂C1₂ (80 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de bromina (11,9 g, 77 mmol) em CH₂C1₂ seco (40 ml). Prosseguiu -se a agitação durante uma hora e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução do composto do passo 2 (23,1 g, 77 mmol) em CH₂C1₂ (40 ml). Deixou-se a mistura resultante em agitação durante 12 horas. Após remoção do solvente, colocou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se o extracto or gânico sobre MgSO^ e evaporou-se o solvente no vãcuo. Efectuou-se a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente tolueno, pelo que se produziu um óleo amarelo (21,0 g, 75%); IV (película) 1600 cm’¹, EM (70eV): m/z 363 (M+,12,6), 129 (100).

Passo 4

Ester metílico 2-metil-3-[[1-(4-metilfenil)sulfonil)-lH-indol-2-il]-N-(fenilmetileno)alanina racémica

A uma solução agitada de Kot.Bu (5,1 g, 45 mmol) em THF seco (25 ml) arrefecida a -40°C, adicionou-se gota a gota, a esta temperatura, uma solução de éster metílico de N-(fenilmetileno)-DL-alanina (8,7 g, 45 mmol) em THF seco (40 ml) sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante uma hora a -40°C e depois adicionou-se, gota a gota, mantendo a temperatu142

ra, uma solução do composto do passo 3 (16,5 g, 45 mmol) em THF seco (50 ml). Apõs ter-se completado a adição, agitou-se a mistura durante duas horas a -20°C, depois deixou-se aquecer até atingir a temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante a noite. Evaporou-se o solvente no vácuo, proporcionando uma resi na, cuja trituração com éter etílico e água proporcionou o composto pretendido (16,5 g, 75) sob a forma de um sólido branco, P.f. 151-154°C.

Passo 5

Ester metilico de 2-metil-3-[[1-(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-2-il]alanina racémica

Agitou-se durante a noite uma suspensão do com posto do passo 4 (16,1 g, 34 mmol) em etanol (100 ml) e ãcido clorídrico 2N (20 ml). Após remoção do solvente no vácuo, efectuou-se a suspensão do resíduo em água (400 ml), tornou-se alca lino com NaCO^, extraiu-se com éter etílico e secou-se sobre MgSO₄· Evaporou-se o solvente proporcionando um óleo. Submeteu-se este óleo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando co mo eluentes misturas de acetato de etilo/tolueno numa proporção de 8:93 (v/v) e demetanol/tolueno numa proporção de 1:99 (v/v), para se obter o composto desejado (9,9 g, 75%) sob a forma de um óleo; IV (película) 1735 cm

Passo 6

Ester metílico racémico de N-[(2-adamantiloxi)carbonil]-2-metil-3-[[1-(4-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-2-il]alanina racémica

A uma solução agitada do composto do passo 5 (9,9 g, 25 mmol) em THF seco (100 ml) adicionou-se, gota a gota uma solução de 2-adamantilcloroformato (6,4 g, 30 mmol) em THF sdco (15 ml). Após uma horas de agitação, filtrou-se a mistura de reacção e removeu-se o solvente no vácuo. Agitou-se o resíduo com uma mistura de petróleo límpido (100 ml) e éter metíli143 co (20 ml) para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido incolor, que se removeu por filtração (13,9 g, p.f. 119-122°C.

Passo 7

N-[2-adamantiloxi)carbonil]-2-metil-3-[[1-(4-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-2-il]alanina racémica

A uma solução agitada do composto do passo 6 (0,54 g, 0,95 mmol) numa mistura de 1,4-dioxano (10 ml) em ãgua (2 ml) adicionou-se LiOH (11,5 mg, 4,8 mmol) e agitou-se durante 5 dias. Após remoção do solvente no vácuo, efectuou-se uma suspensão do resíduo em água, acidificou-se com uma solução de ácido cítrico IM, para pH 4,5 e extraiu-se com acetato de etilo. Sdcou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se no vácuo,pro duzindo o ácido (0,5 g, 96%) sob a forma aproximada de uma espu ma incolor, m.p. (não cristalina) 106°C (sedimentação).

Passo 8

N-[(2-adamantiloxi)carbonil]-2-metil-3-(lH-indol-2-il]alanina racémica

Agitou-se durante 60 horas a 70°C, tuna mistura do composto do passo 7 (6,8 g, 12 mmol) e KOH (2,7 g, 48 mmol) em etanol (100 ml). Após remoção do solvente no vácuo, repartiu -se o resíduo entre ãgua (150 ml) e éter etílico. Separou-se a fase.aquosa límpida, acidificou-se para pH 4,5, quando se preci pitou um óleo que solidificou lentamente. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se sucessivamente com água e secou-se para se obter o ácido carboxílico desejado (3,9 g, 81%) sob a forma de um sólido branco, p.f. 210-216°C.

Passo 9

Agitou-se durante uma hora uma mistura do com posto do passo 8 (0,53 g, 1,3 mmol) e de 1,1'-carbonil-di-imi144

dazol (0,22 g, 1,3 mmol) em THF seco (8 ml). Depois adicionou-se a esta mistura, gota a gota, uma solução de 2-feniletilamina (0,17 g, 1,4 mmol) em THF seco (4 ml). Após agitação durante a noite, evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter etílico, lavou-se com água, secou-se sobre MgSO₄ e evaporou-se para se obter uma espuma incolor que cristalizou a partir de éter di-isopropílico para se produzir o composto em epígrafe (0,42 mg, 64%), p.f. 168-169°C.

Exemplo 46A + B

Ester triciclo[3.3.1.1^3,7]dec-2-ilo de [2-[1-(hidroximetil)-2-feniletil]amino-1-(lH-indol-2-ilmetil)-l-metil-2-οχο]-carbãmico

Utilizou-se o método descrito no Exemplo 45, anterior, mas utilizando (S)-(-)-2-amino-3-fenil-l-propanol do passo 9. Efectuou-se a cromatografia do produto bruto sobre gel de sílica utilizando como eluente 1% de MeOH/99% de CH₂C1₂·

Diesteroisómero 1

Obteve-se o diestereoisómero 1 (0,26 g, 24%) sob a forma de uma espuma macia a 87°C, Rf 0,70 (MeOH/CH₂Cl₂ 1:99) .

Diaestereoisómero 2

Obteve-se o diaestereoisómero 2 (0,20 g, 18%) sob a forma de uma espuma macia a 90°C, R.f. 0,65 (MeOH/CH₂Cl₂

1:99) .

Exemplo 47A + B

Ester benzílico de ácido a-[[2-[[3-(lH-indol-2-il)-2-metil-l-oxo-([(triciclo-[3.3.1.1³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico

Utilizou-se o método idêntico ao descrito no

Exemplo 45, referido antes, mas utilizando a amina do passo 5

145

do Exemplo 20. Efectuou-se a cromatografia do resíduo bruto so bre gel de sílica, utilizando como eluente 1% de MeOH/99% de ch₂ci₂.

Diaestereoisómero 1

Obteve-se o diaestereoisómero 1 (0,17 g, 13%) sob a forma de um sólido amorfo de cor bege, clara, p.f. 86-90° C; Rf 0,40 (MeOH/CH₂Cl₂ 1:99).

Diaestereoisómero 2

Obteve-se o diaestereoisómero 2 (0,21 g, 17%) sob a forma de um sólido amorfo cor bege clara, p, 88-92°C; Rf 0,35 (MeOH/CH₂Cl₂, 1:99).

Exemplo 48

Ãcido 4-[[2-[[3-(lH-indol-2-il)-2-metil-l-oxo-[[(triciclo[3.3.

.1.1 ' ]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico (Diaestereoisómero 1)

Seguiu-se o método descrito no Passo 7 do Exemplo 20, anterior, mas utilizando o composto do Exemplo 47A.

Exemplo 49

Ãcido 4-[[2-[[3-(lH-indol-2-il)-2-metil-l-oxo-[[triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-feniletil]amino]-4-oxobutanoico (Diaestereoisómero 2)

Seguiu-se o método descrito no Passo 7 do Exem pio 20, anterior, mas utilizando o composto do Exemplo 47 B.

146 ν

«—u — «

CN rd

Oi ”

-Ó-Oi

ΟΊ

CN ,=J *

QUADRO I a

(X

CN

B

O η

πΗ oi

CN rd m

Oi σι

Oi

CN

Oi

Oi

B

O o

o sa o

II sa u

o u

SC z

Λ

Pd

Pd

Pd

SC o

o u

a o

CN	U
CN	CN
SC	r·*
o	CN sa
|	u
O u 1	o u
as z	a z

a	a	B
a	a	a
a	<u z	a
V z	<D z	ω z
o o	1 O o I	1 o u
o 1	o 1	a z

-S0„- Me Η Η H -NHCO(CH„)_COOH

CN cn

147

H Λ < CU jC

CU n

r-4 oi

X	X	X	X	X _
o	o	o	o	o	33
o	o	o	o	o	o
u	u	o	u	u	o
CN	CN	CN	CN	CN	CJ

CN	CN	CN	CN	CN
X	X	X	X	X	CN	CN
u	o	u	O	O	X	X
		-			u	u
o	o	o	o	o	—
u	u	υ	o	u	o	o
X	X	X	X	X	u	u
2	2	2	2	2	X	X
CN	CN	CN	CN	CN	2	2
X	X	X	X	X	CN	CN
u	u	u	u	u	X	X
1	1	1	1	1	u 1	u 1
		Φ		φ
X	X	2	X	2	Φ 2	X
φ .	Φ	Φ	Φ	Φ
2	2	2	2	2	Φ 2	Φ 2

1 CN	1 O u	o u	1 O u	1 o o	1 o	o
O	1	1		1	CJ	o
cn	o	o	o	o	1	1
1	1	t	1	1	o	o

r» oo

148

149

QUADRO I (continuação)

150

151

QUADRO I (continuação) m

i—4 fa μ· fa

ΓΜ fa m

fa tn fa

CM fa

xs	xs	X3	X3	x;
fa	fa	fa	fa	fa
33	ss	33	33	33

SS

SS ss ss ss ss

O o

u

CM

SS u

I ss SS

4J w

o o

o

CM ss

4J w

o o

u

CM ss u

I

	O II cn I	o 1 CM o cn I	Ô II cn
	CM	1 CM	CM
	X	X	X
	o	o	o
X	1	1	1

Φ
2	X	X

Φ	Φ	Φ	Φ
2	2	2	2

O	o	o	o
U I	u |	u |	o
o	1 o	1 o	1 o

I I l

CM σ

CM

-CO- Me Η Η H -NHC0CH=CHC00H

O ι-l CM cn m cn

152

153

-CO- Me Η Η H -CONH- (CHJ „COOH

154 n

r-l ei ei

CN rH (X

Oi σι oi

CN

QUADRO I (continuação)

X	43	43	43	43
&	ft	ft	ft	ft
X	X	33	X	X

X	X o
O	o
o	υ
o	CN
X
u	CN
II	X
X	u
u |
1 o	1 o
o	u
X	X
z	z

X	X	X	X
	X
X	o
o	o
o	CJ
u	CN
X
u	CN
II	X
X	u
u I	|
1 o	I o
u 1	o t
1 X	1 X
z	z
CN	CN
X	X
u	u
1	1	X	X
X	X	X	X

<u	1)	0)	<D
s	s	s	£
1 o	ό	ò	1 o
u	u I	u I	o
o	1 O	1 O	1 o

'111 m

cr

-S.

-CO- Me H CH„OH n· m uo

N* Tf tT r-~ rr

155

156

QUADRO II

157

QUADRO II (continuação)

158

QUADRO II (continuação)

159

160

QUADRO II (continuação)

77. ^Ph

161

QUADRO II (continuação)

162

QUADRO II (continuagão)

163

QUADRO II (continuação)

164

QUADRO II (continuação)

165

166

QUADRO II (continuação)

167

QUADRO II (continuação)

168

QUADRO II (continuação)

169

QUADRO II (continuação)

170

QUADRO II (continuação)

171

QUADRO II (continuação)

NH

172

QUADRO II (continuação)

173 tagmra.'

QUADRO II (continuação)

103.

174

QUADRO II (continuação)

105.

175

107.

176

QUADRO II (continuação)

177

QUADRO II (continuação)

il

178

QUADRO II (continuação)

110.

179

180

QUADRO II (continuação) ' -- ]

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 13 Processo para a preparação de um composto da fórmula I

   H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R^ é um hidro carboneto ciclo-alquílico ou poli-ciclo-alquílico de três a doze átomos de carbono com até quatro substituintes independentemente seleccionados no grupo constituido por alquilo linear ou ramificado com um a cerca de 6 átomos de carbono, halogêneo, CN, OR*, SR*, CO₂H*, CF₃, NR⁵R⁶ e -(CH^OR⁵ em que R* é hidrogénio ou um alquilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbo no, cada R^ e R^ é independentemente hidrogénio, ou alquilo de um a seis átomos de carbono aproximadamente e n é um número inteiro entre zero e 6;

   A é -(CH₀) CO-, -S0--, -S(=0)-, -NHCO-, -(CHJ -OC-, -SCO-,

   £. π z z n

   -O-(CH₂)_nCO- ou -HC=CHCO- em que n é um número inteiro de 0 a 6 2

   R e alquilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbo no -HC=CH₂, -C=CH, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂C=CH, -CH₂Ar, -CH₂OR*, -CH₂OAr, -(CH₂)_nCO₂R*, ou -(CH₂)_nNR⁵R⁶ em que n, R*, R⁵ e R⁶ são como definido anteriormente e Ar é como definido adiante;

   3 4-.

   cada R e R e independentemente seleccionado entre hidrogénio, 2

   R e -(CH₂)_n, -B-D em que:

   n' é um número inteiro entre zero a três;

   182

   B é uma ligação:

   -OCO(CH₂)_n,

   -°(^CH2)_n-,

   -NHCO(CH₂)_n-,

   -CONH(CH₂)_n,

   -NHCOCH=CH-,

   -COO(CH₂)_n-CO(CH₂)_n-,

   -SHCÍ^-,

   -S(=O)-(CH₂)_n-,

   -c=cl₇l₈

   RR ou

   Η H

   I I —c—c— r⁷r⁸

   7 8 em que R e R são independentemente seleccionados de entre hi2 drogemo e R ou em conjunto formam um anel (CH₂)_m em que m e um número inteiro entre 1 e 5 e n é como definido anteriormente;

   -COOR*

   -CONR⁵R⁶,

   -CN,

   -NR⁵R⁶,

   -OH,

   -H e substituintes ácidos, tais como .10 e OH, NH₂, CH₃ ou CI, ^H3<H ^HO2^P4

   HS r=\

   HN. N w

   Ν N \N^

   H .11 11 ¹ R¹¹ e CN, co₂h, cf₃,

   183

   PhSO₂NHCOcf₃conhcoCF₃SO₂NHCOH₂NSO- ,

   -CH₂OR*

   -chr²or*,

   -CH₂SR*,

   -chr²sr*,
2. 2 5 6 em que R*, R , R e R são como definido anteriormente;

   q

   R e hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado de um a 6 atomos de carbono aproximadamente, -C(CH_) CO.R*, -(CH.) OAr', cr 2 n 2 . 2 n

   -(CH₂)_n ^Ar' ^ou (CH₂)_nNR R , em que n, R*, R³ e R° são como definido anteriormente, ou como R³ e Ar' é considerado como Ar definido adiante;

   12 13 - - cada R e R e mdependentemente hidrogénio ou e independente
3. 3 4 “ mente considerado com R e R respectivamente para formar um ra dical duplamente ligado ao átomo de carbono; e Ar é uma parte mono- ou policíclica não substituída ou substituída por carboou heterocíclico aromático ou monoaromãtico, caracterizado por se condensar um composto de fórmula

   H com uma amina adequada de fórmula ,12

   H₂ ⁿ-Ç

   R¹³

   I

   C-Ar

   184 utilizando um agente de condensação adequado e um solvente ade quado a uma temperatura compreendida entre 20° e 8o°C aproximadamente .

   - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o ciclo-alquilo ou o poli-ciclo-alquilo possuir desde cerca de 6 até cerca de 10 ãtomos de carbono.

   - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que, cada substituinte no ciclo-alquilo ou poli-ciclo-alquilo é independentemente metilo, F, Cl ou Rr.

   - 4ô Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o policicloalquilo é escolhido no grupo consistindo em em que W, X, Y e Z são cada um, independentemente, hidrogénio, . um alquilo linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,CF^, ; NR⁵R⁶, -(CH₂)_nCO₂R*, CN, F, Cl, Br, OR*, SR*, em que R*, R⁵ e

   185 r6 são como definido na reivindicação 1 e n é um número inteiro entre 1 e 3.

   - 53 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que A é -NHCO-, 0C(=0)-, —so₂—, ,S(=0)-, -SCO- ou -ch₂co-.

   - 63 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que A é 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furanilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou um fenilo eventualmente substituído cujos eventuais substituintes são indepen dentemente hidrogénoo, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, metoxi, trifluoro-metilo ou nitro.

   - 73 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R¹ é 2-adamantilo ou 1-(S)-2-endobornilo;

   A é -NHCO-, -OCO-, -S0₂-, -S(=0)- ou -CH₂CO-;

   R² é -CH₃, -CH₂CO₂H ou -CH₂C=CH;

   R³ é -CH₂-B-D ou H;

   R⁴ é -(CH₉) -B-D ou H;

   R é hidrogénio ou metilo.

   - 83 186

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R¹ é 2-adamantilo ou 1-(S)-2-endobornilo;

   A é -0C(=0)-;

   R² é -CH₃;

   R³ é H, CH₂OH, CH₂OCOCH₂CH₂CO₂H, CH₂OCOCH=CHCC>₂H, ch₂nhcoch₂ch₂co₂h ou ch₂nhcoch=chco₂h;

   R⁴ é H, -NHCOCH₂CH₂CO₂H (configuração [D]) ou NHCOCH=CHCO2H (configuração [D]).

   - 93 Processo de acordo com a reivindicação 6, ca racterizado por se obter o composto carbamato de (í)-trans-2-cloro-ciclo-hexil[1-(lH-indol-3-il-metil)-l-metil-2-oxo-2-[(2 -fenil-rtil)amino]etilo].

   - 10a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter carbamato de 2-cloro-ciclo-hexil[2-[[1-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-amino]-1-(lH-indol-3-il-metil)-l-metil-2-oxo-etilo].

   - lia Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o butano-dioato de 2-[[2-[[[(2-cloro-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-propil]amijo]-3-fenil-propilo.

   187

   123

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o butano-dioato de 2-[[2-[[[(2-metil-ciclo-hexil)oxi]carbonil]amino]-3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-propil]amino]-3-fenil-propilo.

   - 133 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o carbamato de (±)-triciclo [3.3.1.1^ , 7] dec-2-il[1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-fenil-etil)amino]etilo].

   - 143 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o carbamato de (+) ou (-)-2-cloro-ciclo-hexil[1-(lH-indol-3-il-metil)-l-metil-2-oxo-2-[(2-fenil-etil)amino]etilo.

   - 153 Processo de acordo com a reivindicação 1, ca3 7 racterizado por se obter o carbamato de triciclo [3.3.1.1 ]dec-2-il[2-[[1-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]amino]-1-(lH-indoL-3-il-metil)-l-metil-2-oxo-etilo].

   - 163 188

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o butano-dioato de 2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo-[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonilamino]propil]amino]-3-fenil-propilo.

   - 173 Processo de acordo com a reivindicação,1, caracterizado por se obter butano-dioato de 2-[ [3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo-[3.3.1.1^3,7]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-fenil-etilo.

   - 183 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido [R-(R*,R*)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-1-fenil-etil]-amino]-4-oxobutanoico.

   - 193 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido [1S-[1X,2#[S* (S*) ] ,40(] ]-4-[ [2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetil-biciclo -2.2.1]hept-2-il)amino]carbonil]amino]propil]amino]-1-fenil-etil]amino]-4-oxobutanoico.

   - 203 Processo de acordo com a reivindicação 6, ca189 (ϊ

   1...

   racterizado por se obter o ácido [R-[R* , S*-(E) ] ]-4-[ [2-[ [3-(1H-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil] amino]-3-fenil]propil]amino]-4-oxo-2-butenoico.

   - 2ia Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ãcido [R-(R*,S*)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1. I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-3-fenil-propil]amino]-4-oxo-butanoico.

   - 223 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o carbamato de (R)-triciclo[3.3.1.I³'³]dec-2-il-[1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-[metil-(2-fenil-etil)amino]-2-oxo-etilo.

   - 233 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter ácido [R-(R*,S*)]-2-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2[[(triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil] amino]propil]amino]-3-fenil-propil]sulfinil]acético.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(lH-indol- 143 190

   -3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^3,7]dec-2-ilóxi)]carbonil]amino]propil]amino]-3-fenil-propil]sulfonil]acético.

   - 25â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o éster etílico do ãcido [R-(R*,S*)]~ - [ (2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-[[2-trieiclo[3.3.1.1³'⁷ dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-3-fenil-propil]sulfinil]acético.

   - 263 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido [R-(R*,S*)]-[[2-[[3-(lH-indol -3-il)-2-metil-oxo-2-[[triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil] amino] propil-amino]-3-fenil-propil]sulfonil]acético.

   - 273 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ãcido [R-[R*,R*-(E)]]-4-[[2-[[3-(IH -indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(tri-ciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-fenil-etil]amino]-4-oxo-2-butenoico.

   - 273 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido [R-(R* ,S*) ] - [ [2-[ [2-[3-(1H191

   -indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2[[(triciclo[3.3.1.I³'⁷] dec-2-iloxi)-carbonil]amino]propil]amino]-3-fenil-propil]tio]acético.

   - 293 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o éster metílico do ácido [1S-[1<X,2(?[S*[S*(E)]],4 ]]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]carbonil]-amino] propil]amino]-1-fenil-rtil]amino]-4-oxo-2-butenoico (o siste ma biciclo é lS-endo).

   - 303 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido [IS-[lót, 20[S* (Ε) ] ] , 4X] ] -4- [[2-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[[(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-11)oxi]carbonil]amino]propil]amino]-1-fenil-etil]amino]-4-oxo-2-butenoico (o sistema biciclo é lS-endo).

   - 313 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido [R-(R*,R*)]-3-[[2-[[3-(lH-indol-3-il)-e-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.I³'⁷]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-1-fenil-etil]amino]-3-oxo-propanoi co.

   Processo de acordo com a reivindicaação 1, ca- 323 192

   - 3 7 racterizado por se obter o ester triciclo[3.3.1.1. ' ]dec-2-ílico do ãcido [R-(R*,S*)]-3-(lH-indol-3-il-metil)-3-metil-4,10-dioxo-6-(fenil-metil)-ll-oxo-8-tia-2,5-diazatridecanoico.

   - 333 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ãcido (R- (R*, S*) ] -/9- [ [3-(lH-indol-3- il) -2-metil-l-oxo-2- [ [ (triciclo [3.3.1.I²' ] dec-2-iloxi) carbonil) -amino]propil]amino]benzeno-butanoico.

   - 343 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter ãcido [R-(R*,S*)]-fi-[[3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.I²'?]dec-2-iloxi)carbonil] amino] propil] amino] -4-iodo-benzeno-butanoico, onde o grupo iodo pode ser 1-125 ou 1-127.

   - 353 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter [R-(R* ,S*) ]-N-[3-[ (.3-(lH-indol-3-il)-2-metil-l-oxo-2-[[(triciclo[3.3.1.1^{2 z} ^]dec-2-iloxi)carbonil]amino]propil]amino]-4-fenil-butil]glicina.

   - 363 Processo de acordo com a reivindicação 1, ca193 racterizado por se obter o ácido [R-[R*,S*-(E) ] ]-4-[ [2-[ [3-(1H-indol-3-il)-2-metil-2-[[(biciclo[3.3.1]non-9-iloxi)carbonil]amino]-1-oxo-propil]amino]-3-fenil-propil]amino]-4-oxo-2-butenoico.

   - 373 Processo para a preparação de um composto de fórmula II em que R é 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-proto-adamantilo, 9-fluorenil-metilo, exo-bornilo, endo-bornilo, exo-norbornilo, endo-norbornilo, 2-cloro-ciclo-hexilo, 2-metil-ciclo-h.exilo ou canforilo, caracterizado por se fazer reagir um composto de fõr mula

   ROH (III) com um fosgeno ou um substituto de fosgeno para produzir um com posto de fórmula

   ROCOC1 (IV) e se fazer reagir um composto de fórmula (IV) com [D]-t^-metil-triptofano para produzir um composto de fórmula II.

   - 383 Processo para a preparação de um composto de fórmula

   194 em que R é 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-proto-adamantilo, 9-fluorenil, exo-bornilo, endo-bornilo, exo-nor*bornilo, endo-norbornilo, 2-cloro-ciclo-hexilo, 2-metil-ciclo-hexilo ou canforilo, caracterizado por se fazer reagir uma amina livre de com um cloreto de acetilo substituído rch₂coci para formar um composto de fórmula I e convertê-lo, se desejado, num sal farmaceuticamente aceitável.

   195 em que R é 1-adamantilo, 2-adamantilo, 2-adamantilo, 4-proto-adamantilo, 9-fluoronil-metilo, exo-bornilo, endo-bornilo, exo -norbornilo, endo-norbornilo, 2-cloro-ciclo-hexilo, 2-metil-ciclo-hexilo ou canforilo, caracterizado por se fazer reagir uma amina livre com um cloreto de sulfonilo substituído rso₂ci para obter um composto de num sal farmaceuticamente fórmula I e convertê-lo, aceitável.

   se desejado,

   - 403 Processo para a preparação de um composto de fórmula

   R CH₂CONH em que R é 1-adamantilo, 2-adamantilo, 4-proto-adamantilo, 9-fluorenil-metilo, exo-bornilo, endo-bornilo, exo-norbornilo, endo-norbornilo, 2-cloro-ciclo-hexilo, 2-metil-ciclo-hexilo ou canforilo, caracterizado por se fazer reagir uma amina livre

   196 com um isocianato substituido

   R-N=C=O para obter um composto de fórmula I e converte-lo, se desejado, num sal farmaceuticamente aceitável.

   - 413 Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento úlceras gastrointestinais em mamíferos caracterizado por se incorporar um ingrediente activo numa quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de fõrmu la 1, quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores .

   A requerente reivindica as prioridades dos pedidos Norte-americanos apresentados em 29 de Junho de 1989, 16 de Outubro de 1989 e 5 de Junho de 1990 sob os números de série 374,327; 422,486 e 530,811, respectivamente.