CN1049165A - N-取代的环烷基和多环烷基α-取代的色氨酸-苯丙氨酸-和苯乙胺衍生物 - Google Patents

N-取代的环烷基和多环烷基α-取代的色氨酸-苯丙氨酸-和苯乙胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明披露了新的非天然的α-取代的色氨酸- 苯丙氨酸衍生物类二肽，它用作治疗肥胖症、胃肠道 中胃酸分泌过多症，与胃泌素有关的肿瘤的药剂或作 为抗精神病药，进一步地，这些化合物是抗焦虑药和 抗溃疡药以及是预防因长期治疗或使用尼古丁、安 定、酒精或可卡因进行长期治疗后停止用药所产生的 停药反应的药剂。本发明也披露了一些药物组合物 和使用这些类二肽的治疗方法，以及制备类二肽和用 于其制备的新的中间体的方法。本发明的另一特征 是使用主题化合物制备药物和诊断组合物。

Description

作用于中枢缩胆囊素（CCK）受体的药剂会引起饱满感（Schick，Yaksh和GO，调节肽（Regulatory  Peptides）14：277-291，1986）。它们也被预期用作止痛药（Hill，Hughes和Pittaway，神经药理学（Neuropharmacology）26：289-300，1987）以及抗惊厥药（Mac  Vicar，Kerrin和Davison，脑研究（Brain  Research），406：130-135，1987）。
已经发现在精神分裂症病人的大脑中，与对照样相比，CCK-肽的含量减少了（Roberts，Ferrier，Lee，Crow，Johnstone，Owens，Bacarese-Hamilton，McGregor，O′Shaughnessey，Polak和Bloom，脑研究（Brain  Research）288，199-211，1983）。有人现已提出凸向伏隔核的CCK神经元的活性的改变可通过影响多巴胺能的功能在精神分裂过程中产生作用（Totterdell和Smith，神经科学（Neuro  Science）19，181-192，1986）。这与许多有关CCK肽调节基底神经节，特别是伏隔核中的多巴胺能的功能的报告相一致（Weiss，Tanzer和Ettenberg，药理学、生物化学和行为学（Pharmacology，Biochemistry  and  Behaviour）30，309-317，1988;Schneider，Allpert和Iversen，肽（Peptides）4，749-753，1983）。因此，可以预期改变CCK受体活性的药剂可对与中枢多巴胺能的失调功能有关的疾病如精神分裂症和帕金森氏病具有治疗价值。
CCK和胃泌素肽共有一个共同的羧基末端五肽序列，CCK肽能够与胃粘膜的胃泌素受体结合从而在许多物种包括人体内诱发出酸分泌物（Konturek，胃肠激素（Gastrointestinal  Hormones），Ch.，23，PP529-564，1980，ed.G.B.J.Glass，Raven  press，NY）。CCK-B受体的拮抗剂也将被预期为胃的胃泌素受体的拮抗剂，这对于包括过量的酸分泌在内的疾病也将具有价值。
CCK和胃泌素肽对胰腺和胃肠道的各种组织具有营养性作用（Johnson，出处同上，PP507-527），这些作用与DNA和RNA合成的增加有关。此外，胃泌素分泌细胞与某些胃肠肿瘤如在佐林格-埃利森综合症中的肿瘤有关（Stadil，出处同上，PP279-739），并且某些结肠直肠肿瘤可能也与胃泌素/CCK有关（Singh，Walker，Townsend和Thompson，癌研究（Cancer  Research），46，1612（1986），和Smith，J.P.，胃肠病学（Gastroenterology），95，1541（1988））。因此，CCK/胃泌素受体的拮抗剂作为抗肿瘤剂将具有治疗价值。
CCK肽广泛分布于身体的各种器官中包括胃肠道，内分泌腺以及外周和中枢神经系统的神经中。各种生物活性形式已被确定包括有33-氨基酸激素和这种肽的各种羧基末端片段（例如：八肽CCK26-33和四肽CCK30-33）（G.J.Dockray，Br.Med.Bull.，38（No.3）：253-258，1982）。
各种CCK肽被认为与平滑肌收缩性、外分泌和内分泌腺分泌、感觉神经传递和许多脑功能的控制有关。服用天然的肽会引起胆囊收缩、淀粉酶分泌、中枢神经兴奋、进食的抑制、抗惊厥作用和其它行为影响（“缩胆囊素：分离、结构和功能”G.B.J.Glass等，Raven  press，New  York，1980，pp169-221;J.E.Morley，生命科学（life  sciences）27：355-368，1980;“神经系统中的缩胆囊素”J.de  Belleroche和G.J.Dockray等，Ellis  Horwood、Chichester，England，1984，pp  110-127）。
在许多脑区域中CCK肽的高浓度也表明了这些肽的主要的脑功能（G.J.Dockray，Br.Med.Bull.，38（NO.3）：253-258，1982）。脑CCK的大量存在形式是CCK26-33，不过也有少量的CCK30-33存在（Rehfeld和Gotterman，J.Neurochem.，32：1339-1341，1979）。中枢神经系统CCK的作用仍未确切知道，但它与进食的控制有关（Della-Fera和Baile，科学（Science）206：471-473，1979）。
目前合适的食欲抑制药或是通过增加能量消耗（如甲状腺素）或以某些其它的方式（如双胍）对食欲或饱满感产生外周的作用，或者通过施加中枢的影响对食欲或饱满感产生作用。
中枢作用的食欲抑制药或是增强中枢儿茶酚胺通路而趋向于成为兴奋剂（如苯丙胺），或是影响5-羟色胺能通路（如芬氟明）。药物治疗的其它形式包括使那些通过填满胃而产生作用的药剂膨胀，从而引起饱满感的“感觉”。
已知CCK存在于某些也含有r-氨基丁酸（GABA）的皮层中间神经元中（H.Demeulemeester等，神经科学杂志（J.Neuroscience）8，988-1000，1988）。改变GABA作用的药剂可有效地用作抗焦虑药或安眠药（S.C.Harvey。治疗的药理基础（The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics）（7th  ed.）1985，pp  339-371，MacMillan）。因此，改变CCK作用的药剂可具有类似的抗焦虑或安眠的活性。
本发明涉及结构式如下的新化合物及其药物上可接受的盐：
Figure 901068047_IMG17
其中R1、R2、R3、R4、R9、R12、R13、A和Ar如下文所定义。
本发明还涉及一种药物组合物，它含有与药物上可接受的载体结合的有效量的根据式Ⅰ的化合物，该药物组合物以单位剂量形式有效地用于食欲抑制。
这些化合物也可用作抗焦虑药、抗精神病药，特别是用于治疗精神分裂行为，可用作治疗锥体外运动系统疾病的药剂，可用作阻滞CCK和胃泌素的营养性和生长刺激作用的药剂，以及可用作治疗胃 肠蠕动的药剂。
本发明的化合物也可以用作止痛药且能增强吗啡的药效。在治疗剧烈疼痛如癌症疼痛中，它们可用作吗啡和其它类鸦片的辅助物，并且可在禁用吗啡的疼痛治疗中减少吗啡的剂量。
这些化合物如实施例26的碘代化合物的另外的用途是经合适的碘-127同位素放射性标记得到了一种适于治疗与胃泌素有关的肿瘤如那些已在结肠癌中发现的肿瘤的药剂，实施例26的Ⅰ-125放射性标记的化合物也可作为一种通过将外周和中枢组织中的胃泌素和CCK-B受体定位的诊断剂。
本发明进一步涉及一种抑制哺乳动物食欲的方法，它包括给需要如此治疗的哺乳动物服用对于抑制食欲为有效量的上述组合物。
本发明还涉及一种减少胃酸分泌的药物组合物，它含有与药物上可接受的载体结合的有效量的式Ⅰ化合物，该药物组合物以单位剂量形式有效地减少胃酸分泌。
本发明也涉及一种减少哺乳动物胃酸分泌的方法，它包括给需要如此治疗的哺乳动物服用对于减少胃酸分泌为有效量的上述组合物。
本发明还涉及一种药物组合物，它含有与药物上可接受的载体结合的有效量的式Ⅰ化合物，该药物组合物以单位剂量形式有效地减少焦虑。
本发明也涉及一种减少哺乳动物焦虑的方法，它包括给需要如此治疗的哺乳动物服用对于减少焦虑为有效量的上述组合物。
本发明还涉及一种药物组合物，它含有与药物上可接受的载体结合的有效量的式Ⅰ化合物，该药物组合物以单位剂量形式有效地治疗胃肠溃疡。
本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物胃肠溃疡的方法，它包括给需要如此治疗的哺乳动物服用对于治疗胃肠溃疡为有效量的上述组合物。
本发明还涉及一种药物组合物，它含有与药物上可接受的载体结合的有效量的式Ⅰ化合物，该药物组合物以单位剂量形式有效地治疗精神病即精神分裂症。
本发明进一步涉及一种治疗哺乳动物精神病的方法，它包括给需要如此治疗的哺乳动物服用对于治疗精神病为有效量的上述组合物。
本发明还涉及一些药物组合物，这些药物组合物可有效地刺激或阻滞CCK或胃泌素受体、改变脑神经元的活性、有效地用于精神分裂症、治疗锥体外运动系统疾病、有效地阻滞CCK和胃泌素的营养和生长刺激作用，以及有效地治疗胃肠蠕动。
本发明还涉及一种用来预防由长期治疗或滥用药物或酒精而产生的停药反应的药物组合物。
本发明进一步涉及一种用于治疗停药反应的方法，该停药反应是由于长期治疗的停药或滥用药物或酒精的停药而产生的。这些药物包括苯并二氮杂 ，特别是安定、可卡因、酒精和尼古丁。治疗停药症状是通过服用对于治疗停药症状为有效量的本发明的化合物，特别有用的是化合物（20）和（20A）。
本发明进一步涉及使用式Ⅰ化合物制备用于治疗和诊断上述疾病的药物和诊断组合物。
本发明进一步提供了制备式Ⅰ化合物的方法。
本发明进一步提供了用于制备式Ⅰ化合物的新的中间体，也提供了制备这些中间体的方法。
图1表示化合物20对在Ghosh和Schild上因胃酸分泌刺激的五肽胃泌素的抑制。
图2表示在小鼠明/暗探查试验中口服的化合物20的抗焦虑活性。
图3表示化合物20A的抗精神病的活性，系通过伏隔内服用的苯丙胺的拮抗作用。
图4表示化合物20的抗精神病的活性，系通过伏隔内服用的苯丙胺的拮抗作用。
图5表示对因尼古丁产生的长期治疗和停药反应的作用效果;用化合物20进行干预。
图6表示对因尼古丁产生的长期治疗和停药反应的作用效果;用化合物20A进行干预。
图7表示对因安定产生的长期治疗和停药反应的作用效果;用化合物20进行干预。
图8表示对因安定产生的长期治疗和停药反应的作用效果;用化合物20A进行干预。
图9表示对因酒精产生的长期治疗和停药反应的作用效果;用化合物20进行干预。
图10表示对因酒精产生的长期治疗和停药反应的作用效果;用化合物20A进行干预。
图11表示对因可卡因产生的长期治疗和停药反应的作用效果;用化合物20进行干预。
图12表示对因可卡因产生的长期治疗和停药反应的作用效果;用化合物20A进行干预。
图13表示在鼠群居相互作用试验（Rat  Social  Interaction  Test）中化合物20用作抗焦虑剂的作用。
图14表示在鼠升高的×-迷宫（+迷宫）试验中（Rat  Elevated  ×-Maze（+Maze）Test）化合物20用作抗焦虑剂的作用。
图15表示在鼠升高的×-迷宫试验中，本发明的五个化合物与载体及与化合物20相比作为抗焦虑剂的作用。
图16表示化合物20抑制受刺激的棘肌去脑鼠制品的屈肌反应，类似于吗啡，所给化合物20与吗啡一起的作用（较低的曲线）大大地增强了药效作用，其作用延续了3小时。
本发明的化合物是通过两个改性氨基酸缩合而成的，因此它们不是肽。倒不如说它们是“类二肽”（dipeptoids），因为合成的类似肽的化合物不同于天然的二肽其中取代基R2不是氢。
本发明的化合物由下式或其药物上可接受的盐表示：
其中：R1是带有0至4个取代基的3至12个碳原子的单环或多环烷基烃基，每个取代基分别选自下列基团：一个1至6个碳原子的直链或支链烷基、卤素、CN、OR＊、SR＊、CO2R＊、CF2、 NR5R6或-（CH2）nOR5，其中R＊是氢、1至6个碳原子，的直链或支链烷基，R5和R6各自分别是氢或1至6个碳原子的烷基;n是0至6的整数;
A是-（CH2）nCO-、-SO2-、-SO-、-NHCO-、 -SCO-、-O-（CH2）nCO-或-HC＝CHCO-，其中n是0至6的整数;
R2是一个1至6个碳原子的直链或支链烷基、-HC＝CH2、-C≡CH、-CH2-CH＝CH2、-CH2C≡CH、-CH2Ar、-CH2OR＊、-CH2OAr、-（CH2）nCO2R＊、-（CH2）nNR5R6，其中n、R＊、R5和R6如上所定义，Ar如下所定义：
R3和R4各自分别选自氢、R2和-（CH2）n′-B-D、其中n′是0至3的整数;
B是一条键
-OCO（CH2）n-
-O（CH2）n-
-NHCO（CH2）n-
-CONH（CH2）n-
-NHCOCH＝CH-
-COO（CH2）n-
-CO（CH2）n-
-SO（CH2）n-
-SO2（CH2）n-
Figure 901068047_IMG21
其中R7和R8分别选自氢和R2，或一起形成环（CH2）m其中m是1至5的整数，n如上所定义;
D是：
-COOR＊，
-CONR5R6，
-CN，
-NR5R6、
-OH、
-H、和酸性取代物如：
-CH2OR＊，
-CHR2OR＊，
-CH2SR＊，
-CHR2SR＊，
其中R＊、R2、R5和R6如上所定义;R9是H、或一个1至6个碳原子的直链或支链烷基、-（CH2）nCO2R＊、（CH2）nOAr'、（CH2）nAr'、（CH2）nNR5R6、其中n、R＊、R5和R6如上所定义或取自R3，Ar'取自如下所定义的Ar;
R12和R16可各自分别为氢（在此情况下，所连接的碳原子为一手性中心）或各自分别并入R3和R4形成以双键连接碳原子的部分（在此情况下该碳原子不是手性的）;
Ar是单或多环的未取代的或取代的碳或杂环的芳香的或氢化芳 香的部分。
优选的Ar是2或3-噻吩基、2或3-呋喃基、2，3或4-吡啶基、或者是一个未取代的或取代的苯环：
Figure 901068047_IMG24
其中E和F各自分别是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基。
优选的环烷基或多环烷基取代基具有6至10个碳原子。
本发明优选的化合物是如下所定义的化合物，其中的环烷基是取代的或未取代的
Figure 901068047_IMG25
和其中的多环烷基选自：
Figure 901068047_IMG26
其中W、X、Y和Z各自分别是氢，1至6个碳原子的直链或支链烷基、CF3、NR5R6、-（CH2）nCO2R＊或CN、F、Cl、Br、OR＊、SR＊，其中的R＊是氢或1至6个碳原子的直链或支链烷基，R5和R6如上所定义，n是1至3的整数。
本发明的其它优选的化合物是如下所定义的化合物，其中：
R1是2-金刚烷基或1-（S）-2-内莰烷基;
A是-NHCO-、-OCO-、-SO2-、-S（＝O）-或-CH2CO-;
R2是-CH3、-CH2CO2CH3或-CH2C≡CH;
R3是-CH2-B-D或H;
R4是-（CH2）n′-B-D或H;以及
R9是氢或甲基。
本发明的较优选的化合物是如下所定义的化合物，其中：
R1是2-金刚烷基或1-（S）-2-内莰烷基;
A是
R2是-CH3;
R3是H、-CH2OH、-CH2OCOCH2CH2CO2H、-CH2OCOCH＝CHCO2H或-CH2NHCOCH2CH2CO2H、或-CH2NHCOCH＝CHCO2H;以及
R4是H、-NHCOCH2CH2CO2H（〔D〕构型）或-NHCOCH＝CHCO2H（〔D〕构型）
D和L构型可能位于手性中心，它们包括在本发明的范围中：
1.当R2是-CH3〔D〕构型时是优选的;
2.当R3是-CH2OCOCH2CH2CO2H或-CH2NHCOCH2CH2CO2H且位于色氨酸α-碳原子上是〔D〕构型和位于苯丙氨酸α-碳原子上是〔L〕构型时是优选的;以及
3.当R4是-NHCOCH2CH2CO2〔D〕构型或NHCOCH＝CHCO2H〔D〕构型，且位于色氨酸α-碳原子上是〔D〕构型时是优选的。
本发明的最佳化合物是：
1.〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊（E）〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸;
2.〔1S-〔1α，2β〔S＊（S＊）〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕甲氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
3.〔1S-〔1α，2β〔S＊（S＊）〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氨基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
4.〔R-（R＊、R＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H- 吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基磺酰基）氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
5.〔R-（R＊、S＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基磺酰基）氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
6.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕和〔1S-〔1α〔S＊（R＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔2-〔〔〔（2-氟环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
7.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕和〔1S-〔1α〔S＊（R＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔2-〔〔〔（2-氟环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代丙基〕甲氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
8.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕和〔1S-〔1α〔S＊（R＊）〕，2β〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔〔2-（三氟甲基）-环己基〕氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
9.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕和〔1S-〔1α〔S＊（R＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H- 吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔〔2-（三氟甲基）环己基〕氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕甲氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
10.〔R-（R＊、S＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕甲氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
11.〔1S-〔1α，2β〔S＊（R＊）〕，4α〕〕-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔〔2-〔〔1-氧代-3-（1H-四唑-5-基）丙基〕氨基〕-1-（苯基甲基）乙基〕氨基〕乙基〕氨基甲酸1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基酯;
12.〔1S-〔1α，2β〔S＊（R＊）〕，4α〕〕-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔〔2-〔〔1-氧代-3-（1H-四唑-5-基）丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕氨基甲酸1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基酯;
13.N-〔2-甲基-N-〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕-D-色氨酰〕-L-苯丙氨酰甘氨酸;
14.N-〔2-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕-D-色氨酰〕-L-苯丙氨酰-β-氨基丙酸;和
15.（R）-〔1-（1H-吲哚-3-基-甲基）-1-甲基-2-〔甲基（2-苯基乙基）氨基〕-2-氧代乙基氨基甲酸 三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯;
此外，本发明的特别最佳的化合物是：
16.（±）-反-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯基乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸2-氯环己基酯;
17.〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸2-氯环己基酯;
18.2-〔〔2-〔〔〔（2-氯环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯;
19.2-〔〔2-〔〔〔（2-甲基环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯;
20.（±）-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯基乙基）氨基〕-乙基氨基甲酸三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯;
21.〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯;
22.2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯;
23.2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1- 氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基丁二酸酯;
24.〔R-（R＊，R＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
25.〔1S-〔1α，2β〔S＊（S＊）〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
26.〔R-〔R＊，S＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸;
27.〔R-（R＊，S＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;
28.（R）-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-〔甲基（2-苯基乙基）氨基〕-2-氧代乙基氨基甲酸三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯;
29.〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1. 13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕-氨基〕-3-苯基丙基〕亚硫酰基〕乙酸乙酯。
30.〔R-（R＊、S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸乙酯，
31.〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亚硫酰基〕乙酸，
32.〔R-〔R＊，R＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，
33.〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔2-〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸，
34.〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊（E）〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，（二环体系为1S-内），
35.〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊（E）〕〕，4α〕〕 -4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，（二环体系为1S-内），
36.〔R-（R＊，R＊）〕-3-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-3-氧代-丙酸，
37.〔R-（R＊，S＊）〕-3-（1H-吲哚-3-基甲基）-3-甲基-4，10-二氧代-6-（苯基甲基）-11-氧代-8-硫杂-2，5-二氮杂十三烷酸三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，
38.〔R-（R＊，S＊）〕-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸，
39.〔R-（R＊，S＊）〕-N-〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-苯基丁基〕甘氨酸，
40.〔R-〔R＊，S＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔（二环〔3.3.1〕壬-9-基氧基）羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，
41.单〔R-（R＊，R＊）〕-2-〔〔3-（1H-吲哚 -3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕-1-苯基乙基丁二酸酯，
42.3-〔〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-2-苯基丙基〕氨基〕丙酸，（色氨酸为R，其他中心为RS），
43.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，（-）-异构体，
44.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，（-）-异构体，
45.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，（-）-异构体，
46.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，（一）-异构体，
47.2-甲基环己基-〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕〕，2β〕-〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1- （1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸酯，
48.〔R-〔R＊，S＊-（E，E）〕〕-6-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-7-苯基-2，4-庚二烯酸，
49.〔R-（R＊，R＊）〕-〔2-〔〔2-〔〔1，4-二氧代-4-（1H-四唑-5-基氨基）-丁基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸，
50.三环-〔3.3.1.13，7〕癸-2-基-〔S-〔R＊，S＊-（E）〕〕-12-（1H-吲哚-3-基甲基）-12-甲基-3，11-二氧代-9-（苯基甲基）-2-氧杂-7，10，13-三氮杂十四碳-4-烯-14-酸酯，
51.〔R-（R＊，S＊）〕-3-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-3-氧代丙酸，
52.〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔2-〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸乙基酯，
53.〔R-（R＊，S＊）〕-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三环〔3.3 1.13，7〕 癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-碘-苯丁酸，
54.〔R-（R＊，R＊）〕-〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙氧基〕乙酸，
55.〔〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-2-苯基丙基〕氨基〕乙酸，（色氨酸中心为R，其他中心为RS），
56.（R）-〔〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-1-氧代-2-甲基-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基亚乙基〕氨基〕氧基〕乙酸，
57.〔R-（R＊，S＊）〕-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸，
58.〔R-（R＊，S＊）〕-N-〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕丙基〕氨基〕-4-苯基丁基〕甘氨酸，
59.2-〔〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕环丙烷羧酸（环丙烷环为反-（±），其他中心为R），
60.氨基甲酸，〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔〔2-〔〔1-氧代-3-（1H-四唑-5-基）丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕-，三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，〔R，（R＊，S＊〕-，
61.苯庚酸，α-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-，〔R-（R＊，S＊）〕-，
62.甲基-（±）-β-〔〔（2-苯基乙基）氨基〕羰基〕-1β-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯，
63.〔R-（R＊，S＊）〕-4-〔〔2-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，
64.二环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酸，3-〔〔〔〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕氧基〕-4，7，7-三甲基-，〔1R-〔1α，2β，3α〔R＊（S＊）〕4α〕〕-，
65.丁酸，4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-，〔1R-〔1α〔R＊（R＊）〕2β〕〕-（（-）-异构体），
66.2-丁烯酸，4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3- 基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-，〔1R-〔1α〔R＊（R＊）〕，2β〕〕-（（-）-异构体），
67.丁酸，4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-，〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-（（-）-异构体），和
68.2-丁烯酸，4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-，〔1R〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-（（-）-异构体）。
此外，优选的化合物还有：
69.〔〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-2-苯基丙基〕氨基〕乙酸，
（色氨酸中心为R，其他中心为RS），
70.〔R-（R＊，R＊）〕-〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙氧基〕乙酸，
71.〔1R-〔1α，2β〔R＊（R＊）〕〕〕-2-〔〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2 -〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕环丙烷羧酸，
72.〔1S-〔1α，2β〔S＊（S＊）〕〕〕-2-〔〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕环丙烷羧酸，
73.〔R-（R＊，R＊）〕-3-〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙氧基〕丙酸，
74.〔R-（R＊，R＊）〕-单2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕-1-苯基乙基丁二酸，
75.3-〔〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-2-苯基丙基〕氨基〕丙酸，（色氨酸为R，其他中心为RS），
76.〔R-（R＊，S＊）〕-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-碘代苯丁酸，
77.〔1R-〔1α（R＊（S＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨 基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，（（-）-异构体），
78.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧代〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，（（-）-异构体），
79.〔1R-〔1α〔R＊（R＊），2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，（（-）-异构体），
80.1R-〔1α〔R＊（R＊）〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，（（-）-异构体），
81.〔R-（R＊、S＊）〕-！g/-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯庚酸，
82.2-〔〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕环丙烷羧酸，（环丙基环为反-（±），其他中心为R），
83.〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕〕，2β〕-〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基）氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕-氨基甲酸2-甲基环己 基酯，（（-）-异构体），
84.〔R-〔R＊、S＊-（E、E）〕〕-6-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-7-苯基-2，4-庚二烯酸，
85.〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-羟基-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基乙基〕氨基甲酸三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯
86.〔R-（R＊，R＊）〕-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔〔2-〔〔1-氧代-3-（1H-四唑-5-基）丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕氨基甲酸三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯
87.〔R-（R＊、S＊）〕-2-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亚硫酰基〕乙酸，
88.〔R-（R＊、S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸，
89.〔R-（R＊、S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸乙基酯，
90.〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸2-氯环己基酯（两种异构型（-）或（+）形式），环中心为反式，色氨酸中心为D，其他中心为S），
91.〔R-〔R＊，R＊（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氨基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，
92.〔R-（R＊，R＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，
93.〔R-（R＊，S＊）〕-单〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕丁二酸酯，
94.〔R-（R＊，S＊）-〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕-氨基甲酸三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，
95.〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊（E）〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕- 4-氧代-2-丁烯酸，（二环体系为1S-内），
96.〔1S-〔1α，2β〔S＊（S＊）〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，（二环体系为1S-内），
97.〔R-〔R＊，S＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，
98.N-〔2-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕-D-色氨酰基〕-L-苯丙氨酰甘氨酸，
99.〔R-（R＊，S＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，
100.〔R-（R＊，R＊）〕-〔2-〔〔2-〔〔1，4-二氧代-4-（1H-四唑-5-基氨基）丁基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸，
101.〔R-（R＊，R＊）〕-3-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-3-氧代丙酸，
102.〔R-（R＊，S＊）〕-3-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-3-氧代丙酸，
103.〔R-〔R＊，S＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔（二环〔3.3.1〕壬-9-基氧基）羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，
104.〔R-（R＊，S＊）〕-5-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-5-氧代戊酸，
105.〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亚硫酰基〕乙酸乙基酯，
106.〔R-〔R＊，R＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，
107.〔R-（R＊，S＊）〕-N-〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-4-苯基丁基〕-β-丙氨酸，
108.N-〔N-〔α-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕-D-色氨酰基〕-L-苯丙氨酰基〕-L-丙氨酸，
109.〔R-（R＊，S＊）〕-3-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕丙酸，
110.〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔2-〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸，
111.〔R-（R＊，S＊）〕-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸，
112.三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R-（R＊，S＊）〕-3-（1H-吲哚-3-基甲基）-3-甲基-4，10-二氧代-6-（苯基甲基）-11-氧杂-8-硫杂-2，5-二氮杂十三烷酸。
表Ⅰ和Ⅱ说明了本发明具有代表性的化合物。左栏中的编号对应于上面给出的化合物的编号。立体化学没有列在表Ⅰ中。
除了上表中的化合物之外，本发明的化合物还包括其中吲哚部分为2-吲哚基的式Ⅰ化合物。
这些化合物还包括式Ⅰ化合物的溶剂化物和水合物以及药物上可接受的盐。
本发明的化合物依据其结构可具有多个手性中心，它们包括上述式Ⅰ中用＊，+，≠所标示的。例如，当R3并入R12和R4并入R13形成双健连向这些碳原子时，这些碳原子则不再是手性的。此外，不对称中心可存在于取代基R1、R9、R3、R4和/或Ar中。特别是本发明的化合物可以以非对映体，非对映体的混合物存在，或以混合的或单个的旋光对映体存在。本发明预期了这些化合物的所有如此形式。下面详细描述的反应的结果一般是得到非对映体混合物。单个的非对映体可用常规的方法如柱色谱法或重复的重结晶法从非对映体混合物中分离出来。单个的对映体可用本领域已知的常规方法分离，如用一种旋光活性的化合物将其转化为盐，接着用色谱法或重结晶法分离，然后再转化为非盐形式。
本发明化合物的优选的立体化学是实施例20的化合物所表示的那样立体化学。
本发明的化合物可用本领域已知的方法将单个的取代的α-氨基酸偶合而成。（参见如在多卷专题论文“肽、分析、合成、生物学，”Gross和Meienhofer编、Academic  Press，New  York，中所讨论的标准合成方法。）单个的取代的α-氨基酸起始原料通常是已知的，如果不是已知的，则可合成，如果需要，可用本技术领域中的方法解决。（外消旋的〔DL〕-α-甲基色氨酸甲酯的合成，参见Brana，M.F.，等，J.Heterocyclic  Chem.，1980，17∶829.）。
在式Ⅰ化合物的制备中一个关键中间体是下式化合物：
Figure 901068047_IMG28
其中R选自R1，9-芴基甲基、Bz和其它合适的N-保护基。在式Ⅰ化合物的制备中它们可作为有用的中间体。其中的R为1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-原金刚烷基、外-冰片基、内-冰片基、外-降冰片基、内-降冰片基、2-甲基环己基、2-氯环己基或樟脑基的化合物是新的并且是优选的。
在此引入US-4，757，151所公开的内容作为参考文献，它描述了9-芴基甲基保护基。
式Ⅱ化合物的制备是将式Ⅲ化合物：
ROH  Ⅲ
其中R如上所定义，与光气或光气取代物反应得到相应的式Ⅳ化合物：
然后将式Ⅳ化合物与α-甲基色氨酸反应得到上述所需的式Ⅱ化合物。
另外，式Ⅳ化合物可与α-甲基色氨酸甲酯反应得到式Ⅴ化合物：
然后用已知的方法如用氢氧化锂水溶液水解将其转化为式Ⅱ化合物。
下面的图Ⅰ说明了制备用于制备式Ⅰ最终产物的中间体的步骤。
关键的中间体（2）是由一种基团的醇形式制备的，该基团选自1-金刚烷基、2-金刚烷基、4-原金刚烷基、9-芴基甲基，外-冰片基、内-冰片基、外-降冰片基、内-降冰片基、2-甲基环己基、2-氯环己基和樟脑基。将该醇溶于一种溶剂如二氯甲烷中，然后，在大约0℃下，于吡啶中通过与双（三氯甲基）碳酸酯反应而将其转化为相应的氯甲酸酯。产物是通过与一种胺如α-甲基-D-色氨酸甲酯缩合而形成的。该反应是在一种溶剂如THF中进行而得到如N-〔（2-金刚烷氧基）羰基〕-α-甲基-D-色氨酸甲酯，然后用氢氧化锂处理并在室温下搅拌过夜得到相应的羧酸。这种新的关键的中间体（2）用于下文图Ⅱ和Ⅲ中所描述的式Ⅰ化合物的制备。
另外，氯甲酸酯可与α-甲基-DL-色氨酸的碱溶液反应而转化为（2）。
在另一方法中（顺序3、4、5、6），将叔丁基氧基羰基-L-苯丙氨醇的吡啶溶液用对甲苯磺酰氯处理得到相应的甲苯磺酸酯，将此甲苯磺酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶液中用叠氮化钠处理得到相应的叠氮化物。然后在室温下与对甲苯磺酸的二氯甲烷溶液反应而将其转化为游离的氨基叠氮化物（6）。然后将其与所需的式2化合物反应得到本发明的化合物如在图Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的。
同样地（顺序7-12），可使用上述方法将叔丁基氧基羰基-D-2-苯基甘氨醇转化为相应的胺-取代的叠氮化物（10），将丁二酸氢苄酯溶液与等摩尔的N，N-二环己基-碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑的混合物反应，该反应在乙酸乙酯中进行约1小时。接 着向反应混合物中加入游离的胺（10）得到酰胺（11），（11）的叠氮化物部分用Lindlar催化剂氢化形成胺（12）。
将2-金刚烷基氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸的乙酸乙酯溶液与等摩尔的N，N-二环己基-碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑溶液反应，反应混合物在室温下搅拌约1小时。接着使图Ⅰ中的胺（12）的乙酸乙酯溶液在室温下反应18小时生成类二肽苄酯（图Ⅱ）。最后，该苄基酯用pd/c催化剂氢解四个小时。过滤和洗涤后，由滤液中得到所需的式Ⅰ产物。
每当式Ⅱ中间体中的R不是R1时，其每个相应的基团可用本领域中已知的方法在合成中的适当步骤除去，然后取代上所需的R1。
Figure 901068047_IMG30
注：（ⅰ）COCl2，二碳酰氯或三碳酰氯，吡啶
（ⅱ）2-甲基色氨酸甲酯
（ⅲ）LiOH，1，4-二恶烷水溶液
（ⅳ）2-甲基色氨酸
（ⅴ）TsCl，吡啶或NEt3
（ⅵ）NaN3，DMF
（ⅶ）TsOH，CH2Cl2
（ⅷ）丁二酸氢苄酯，DCCI，HOBT
（ⅸ）Lindlar，EtOH
下面的图Ⅱ说明了使用关键的中间体即来自图Ⅰ的化合物（2）制备式Ⅰ化合物的方法。
以序号2、13、14说明的一种方法包括2-金刚烷基氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸与二环己基碳化二亚胺（DCCI）和1-羟基苯并三唑（HOBT）在乙酸乙酯溶液中进行反应。
接着加入2-氨基-1-苯基乙醇生成一种醇即图中的化合物（13）。然后将该醇与丁二酸酐反应得到化合物（14），即为本发明的一种化合物。
本发明的另一种方法以图Ⅱ中的序号2、16、15说明，在此方法中，中间体（2）与DCCI和五氟苯酚在乙酸乙酯中进行反应。混合物在室温下搅拌1小时后与L-苯丙氨醇反应得到化合物（16）然后令其与丁二酸酐和DMAP一起回流24小时。洗涤反应混合物，用MgSO4干燥有机相。蒸发溶剂得到用（15）表示的化合物。
在序号2、21、22中，将中间体（2）（R是9-芴基甲基）的五氟苯酚溶液用DCCI的乙酸乙酯溶液处理，将此溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌四小时。过滤并洗涤沉淀的DCU后，将合并的滤液与2-苯基乙胺反应生成化合物（21）。然后通过与20%哌啶的DMF溶液反应而将此化合物转化为游离的胺（22）。这个化合物可用取代的氯甲酸酯处理得到所需的酰胺（21）。
在另一种方法（序号2、16、17及然后18或19或20）中，将化合物（12）转化为化合物（16）（R是9-芴基甲基）如上文讨论过的，然后通过与20%吡啶的DMF溶液反应将酰胺（16）转化为游离的胺（17）。
将胺（17）的溶液与取代的乙酰氯反应生成相应的取代的酰胺 （18）。
另外，将游离胺（17）的溶液与取代的磺酰氯反应生成相应的磺酰胺（19）。该反应在室温下于THF和二甲基氨基吡啶（DMAP）溶液中进行约四小时。
此外，游离胺（17）的溶液可与取代的异氰酸酯反应生成所需的化合物（20），如果需要的话，可将它转化为药物上可接受的盐。
Figure 901068047_IMG32
注（ⅰ）DCCI，HOBT，（+）或（-）2-氨基-1-苯基乙醇
（ⅱ）丁二酸酐，DMAP，（ⅲ）DCCI，PFP，2-苯乙胺
（ⅳ）20%哌啶的DMF溶液，（ⅴ）ROCOCl
（ⅵ）DCCI，PFP，L-苯基丙氨醇，（ⅶ）R-乙酰氯
（ⅷ）R-磺酰氯，（ⅸ）R-异氰酸酯。
下面的图Ⅲ说明了制备式Ⅰ化合物的方法。
一种方法是用图中的序号2、23、24所表示的。将2-金刚烷基氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸中间体的乙酸乙酯溶液依次用DCCI和HOBT处理，然后与胺（图Ⅰ中的12）反应得到所需的苄基酯（23）。用氢气和10%pd/c催化剂经过约4小时将其还原为游离的羧酸（24），将反应混合物过滤、洗涤，并在真空下浓缩得到（24）。
另一种方法是用序号2、25、26和27或28所说明的。在此方法中，将化合物（2）与DCCI和PFP的乙酸乙酯溶液反应，将混合物在室温下搅拌1小时后与氨基-叠氮化物（图Ⅰ中的6）反应得到化合物（25）。然后将其溶于5%的乙酸95%的乙醇中，在一种催化剂如10%的pd/c存在下通过氢化将其转化为粗的胺乙酸盐（26）。
然后将化合物（26）与丁二酸酐反应生成游离的羧酸（28）。
化合物（26）也可与富马酰二氯反应生成化合物（27）。
如果需要的话，化合物（27）或（28）可被转化为其药物上可接受的盐。
注：（ⅰ）12，DCCI，HOBT
（ⅱ）10%  pd/c，EtOH
（ⅲ）6，DCCI，PFP
（ⅳ）10%，pd/c，1%AcOH的EtOH溶液
（Ⅴ）ⅰ.富马酰二氯，ⅱ.OH-
（ⅵ）丁二酸酐，DMAP。
下面的图Ⅳ描述了式Ⅰ的2-取代的吲哚类似物的合成。
通过将吲哚上的氮原子甲苯磺酰化将吲哚2-羧酸乙酯保护得到（6），然后用Red-Al还原得到相应的2-羟甲基化合物（7）。用溴和三苯基膦将醇（7）转化为相应的溴化物（8）。用溴化物（8）将由丙氨酸甲酯衍生的席夫碱的阴离子烷基化得到席夫碱（9），为一外消旋体。水解席夫碱得到游离的胺（10），令其与2-金刚烷基氯甲酸酯缩合得到甲酯（11），然后用氢氧化钾的乙醇溶液水解，接着进一步用酸处理得到游离的羧酸（12）。
为中间体（2）的2-吲哚类似物的该酸也可与胺如以前的图Ⅰ和Ⅴ中所举例说明的进行缩合得到最终产物，例如：将（12）与苯乙胺缩合得到化合物（13A），与（S）-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇缩合得到（13B），为非对映异构体混合物。用色谱法将它们分离得到非对映异构体1和非对映异构体2泡沫，Rf（MeOH/CH2Cl2，1∶9）为0.70和0.65。
Figure 901068047_IMG35
下面的图Ⅴ说明了用于制备图Ⅵ中所说明的最终产物的优选的C-末端侧链R3和R4的合成。
（35）向（37）的转化是这样完成的，用2-（三甲基甲硅烷基）乙醇与（35）的异丁基甲酰酯缩合得到中间体（36），接着用TFA将TMS基团断裂掉得到（37）。
制备肟酯中间体（40）是用2-（三甲基甲硅烷基）乙基氯甲酸酯的THF溶液将氨基苯乙酮盐酸（38）酰化，接着用盐酸胲和乙酸钠缩合得到肟，然后在有10%NaOH和TBAB的存在下，于甲苯中加入溴乙酸甲酯制得化合物（39），再用四丁基氟化铵选择性地除去三甲基甲硅烷基乙基基团。
用下列步骤由醇（41）制备中间体（42），这些步骤包括醇的甲苯磺酰化，用叠氮化钠的DMF溶液进行甲苯磺酸酯的置换，接着催化还原。
用三个步骤由醇（43）制备四唑羧酸中间体（44），这些步骤是加入叠氮化物形成由苄化作用保护的四唑，接着用氢氧化锂的THF水溶液水解掉甲酯得到游离的羧酸。
用维悌希试剂Ph3P＝CHCH＝CHCO2CH3通过醛（46）由BOC保护的苯丙氨酸（45）制备二烯酯（47），
中间体醚（50）是由氯代羟基化合物（48）制备的，它包括用叠氮化钠进行氯化物的置换，接着用碘乙酸甲酯将羟基阴离子烷基化得到叠氮基醚（49），然后将其在催化条件下还原。
乙酯（52）是通过腈（51）的催化氢化制备的。
Figure 901068047_IMG36
当Ar是苯基时，R是甲基，
当Ar是对碘苯基时，R是2-（三甲基甲硅烷基）乙基。
注（ⅰ）.N-甲基吗啉，异丁基氯甲酸酯，THF;
（ⅱ）.苯甲酸银，NEt3，MeOH或2-（三甲基甲硅烷基）乙醇;
（ⅲ）.TFA，CH2Cl2;
（ⅳ）.2-（三甲基甲硅烷基）乙基氯甲酸酯，NEt3，THF;
（ⅴ）.NH2OH·HCl，CH3CO2Na，EtOH/H2O然后〔CH3（CH2）3〕4NBr，BrCH2CO2Me，10%NaOH，甲苯;
（ⅵ）TBAF;pTsCl，NEt3，CH2Cl2;
（ⅷ）.NaN3，DMF，△;
（ⅸ）.H2，Lindlar催化剂，EtoAc;
（ⅹ）.NaN3，NH4Cl，DMF，△;
（ⅹⅰ）.BzBr，Cs2CO3，DMF;
（ⅹⅱ）.LiOH，THF水溶液;
（ⅹⅲ）.CH3NHOCH3·HCl异丁基氯甲酸酯，N-甲基吗啉，THF;
（ⅹⅳ）.LAH，THF;
（ⅹⅴ）.ph3P＝CH·CH＝CHCO2CH3，THF;
（ⅹⅵ）.NaH，ICH2CO2CH3，TMEDA，THF;
（ⅹⅶ）.10% pd/c，H2，HCl/EtOH
下面图式Ⅵ表示化合物的合成，进一步说明Ⅰ式中R3和R4的优选例。
关键中间体（2）以上述方式与胺（图式Ⅴ中的50）缩合后水解转变成以氧醚键连的侧链羧酸（54）。
含α-戊酸侧链的化合物（65）由不饱和酯（64）加氢后水解制得，而不饱和酯（64）则由温和酸（2）和胺（图式Ⅴ中的47）缩合而得。
甘氨酰衍生物（56）是由甘氨酸苄酯和酸（55）缩合后，催化加氢脱苄基制得，而酸（55）则由温和酸（2）和胺（图式Ⅴ中的52）缩合而得。
肟醚羧酸（57）也由中间体温和酸（2）和中间体40（图式Ⅴ中）缩合后，在四氢呋喃中由氢氧化锂水溶液水解乙酯制备。
四唑（62）由胺（60）和苄化了的四唑羧酸（图式Ⅴ中的44）缩合后，通过催化加氢脱苄基而得。
中间体胺（60）由温和酸（2）和图式Ⅴ中胺（42）缩合后，再经催化加氢去掉苄氧基羰基制得。
α-甘氨酯衍生物（59）通过α-乙酸衍生物（58）和甘氨酸乙酯缩合后，在乙醇中用1M的NaOH水解乙酯而得。
酸（58）由关键中间体（2）和图式Ⅴ的（37）（其中R代表甲基，Ar为苯基）缩合后，在THF中用LiOH水溶液水解甲酯后得到。
α-乙酸（53）由酸（2）和图式Ⅴ中的（39）（其中R为2-（三甲硅乙基，Ar为对碘苯基）缩合后，在THF中，用氟化四丁铵脱掉2（三甲基硅）乙基保护基得到。
Figure 901068047_IMG37
R＝2-金刚基
注：（ⅰ）DCC，HOBt，37，EtOAC;
（ⅱ）.TBAF，THF;
（ⅲ）.DCC，HOBt，50，NEt3，EtOAC;
（ⅳ）.1M  NaOH，EtOH;
（ⅴ）.DCC，HOBt，52，NEt3，EtOAC;
（ⅵ）.LiOH，aq  THF;
（ⅶ）.DCC，HOBt，HCl.NH2CH2CO2Bn，NEt3，EtOAC;
（ⅷ）.20% pd（OH）2/C，H2EtOH;
（ⅸ）.DCC，HOBt，40，EtOAC，
（ⅹ）.DCC，HOBt，37，NEt3，EtOAC;
（ⅹⅰ）.DCC，HOBt，HCl.H2NCH2CO2Et，NEt3，EtOAC;
（ⅹⅱ）.DCC，HOBt，42，EtOAC;
（ⅹⅳ）.DCC，HOBt，环丙基二羧基单甲酯，EtOAC;
（ⅹⅴ）.DCC，PFP，44，EtOAC;
（ⅹⅵ）.DCC，HOBt，47，NEt3，EtOAC。
下面图式Ⅶ表示了化合物（71）的合成，它说明了当R2为官能团CH2CO2Me的式Ⅰ实例。
原料甲酰基色氨酸（66）的吲哚氮用BOC保护，羧酸以苄基酯（67）形式保护。然后N-甲酰基用三光气脱水生成对应异腈，用LDA处理得其阴离子，然后经溴乙酸乙酯烷基化得（68）。
异腈（68）用乙醇化了的HCl水解成对应的胺。该胺是用氯甲酸-2-金刚酯，进行酰化直接转化（69）。（69）的苄酯用含10%的钯-碳加氢选择性脱去。新得的游离酸（70）然后和苯基乙基胺缩合得最终产物（71）。
图式Ⅶ
注：（ⅰ）.Cs2CO3，BnBr，DMF;
（ⅱ）.（Boc）2O，DMAP，DMF;
（ⅲ）.三光气，NEt3，CH2Cl2;
（ⅳ）.BrCH2CO2CH3，LDA，HMPA，THF，
（ⅴ）.乙醇化的HCl;
（ⅵ）.氯甲酸-2-金刚酯，NEt3，EtOAC，
（ⅶ）.H2，10% pd/c，乙醇;
（ⅷ）.DCC，PFP，苯乙胺，EtOAC。
下面图式Ⅷ表示式Ⅰ的双官能团衍生物的合成，其中R3为羟基亚甲基，R4是羟基。用（2）的PFP酯中间体和L-（+）-苏式-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇缩合。
图式Ⅷ
Figure 901068047_IMG39
试剂：（ⅰ）.PFP，DCC，L-（+）苏-α-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，EtOAC;
下面图式Ⅸ表示化合物（82）优选的温和条件制备方法，即TMS酯三甲基硅酯（81），在温和条件下于THF中用氟化四丁基铵裂解成羧酸（82）、图式亦说明化合物（80）在乙酸乙酯中经胺（60K）和琥珀酐乙酰化作用的制备。
图式Ⅸ
试剂：（ⅰ）琥珀酐，EtOAC;
（ⅱ）.PFP，DCC，反式.
Me3SiCH2CH2OCOCH＝CHCO2H，EtOAC;
（ⅲ）.（n-Bu）4N+F-，THF。
本发明化合物的生物活性用初筛试验评估，它能迅速准确地测定试验化合物对已知缩胆囊素（CCK）受体点的结合。特定的CCK受体存在于中枢神经系统〔参阅Hay等，Neuropeptides，1∶53-62，1980;Satuer等，Science，208∶1155-1156，1980）。
在这个初筛试验中，在冰上切开重30-40克的雄性CFLP大鼠的大脑皮层（质），称重，在10倍体积的50mM  Tris-HCl的缓冲剂（PH7.4，0-4℃）中调匀，新得的悬浮液离心弃去上面清液，新得的片状物（Pellet）在Tris-HCl
缓冲剂中经再悬浮洗涤，然后再离心。最后的片状物在含有130mM NaCl，4.7nM KCl 5nM MgCl2，1nM EDTA，5毫克/毫升牛的白蛋白和杆菌肽（bacitracin，0.25mg/ml）的20体积的10nM海派斯（Hepes）缓冲液（PH7.2，23℃）中再悬浮。
在饱和的研究（In，Saturation  Studies）中，大脑皮层膜在23℃培养于最后体积为500微升的海派斯培养缓冲液（PH7.2）和0.2-20nM氚化了的五肽胃泌素（Amersham  International，England）在一起。
在置换试验中，膜用配体的单一浓度（2nM）和增加竞争试验 化合物的浓度（10-11-10-14M）在一起进行培养。每种情况下，非特定的结合可定义为坚持在未标记的八肽CCK26-33（10-6M）存在下的结合。
接着培养，结合于膜上的放射性通过用Whatman  GF/B过滤器快速过滤，分离出在溶液中游离放射性，然后用冰冷的Tris-HCl缓冲剂洗涤三次。用氚化了的五肽胃泌素培养的样品的滤器和4毫升的闪烁鸡尾酒置于聚乙烯小瓶中，放射性通过液体闪烁光谱测定法（效率47-52%）估价。
和CCK受体点特定的结合定义为总的结合氚化了的五肽胃泌素减去在10-6八肽，CCK26-33存在下氚化了的五肽胃泌素结合的量
结合于大鼠皮层膜特定的氚化了的五肽胃泌素的饱和曲线，通过用Scatchard方法分析（Ann.New  york  Acad.Sci.51∶660-672），1949;Hill，J.Physiol.40∶Ⅳ-Ⅷ，1910），以提供结合点的最大值（Bmax）的估价和平衡离解常数（Ka）。
在置换实验中，抑制曲线通过或用分对数一对数曲线或重复曲线连接于计算机ALLFIT程序（Delean，Munson and Redbard，1978）进行分析，以提供对IC50和nH值（表现Hill系数）的估价。（IC50值定义为对特定结合产生50抑制时所欲试验化合物的浓度）。
试验化合物抑制常数（Ki）根据Cheng-Prusoff方程计算：
Ki= (IC50)/(1+[L]/Ka)
式中〔L〕为放射性标记的浓度，Ka为平衡离解常数。
本发明几个代表化合物的Ki/M值列于表Ⅲ。
基于下述试验，本发明化合物可用作食欲抑制药。
在可口饮食喂养测定〔In  the  Palatable  Diet  Feeding  assay〕中，重200-400克成年雄性Hooded  Lister大鼠单独隔养。训练进食可口饮食。饮食由雀巢浓缩甜奶、粉末化的鼠食和鼠饮水组成，调合为固定的稠度。在五天的训练周期内，在光照/黑暗交替的光相中，每只大鼠每天供给20-30克可口饮食30分钟。可口饮食的进量根据30分钟的入口间隔前后称量食物容器的重量计算出（精确到0.1克）。小心收集和精确任何溢出的饮食。
在30分钟试验期外，大鼠可以自由入口片状食物和水。
训练期后，描绘出CCK8和本发明几个代表化合物（n＝8-10大鼠/剂量级）的剂量-反应曲线，可获得这些化合物厌食效果的MPE50值（置信界限为±95%），并列于表Ⅲ。
在食欲抑制药治疗使用中，本发明的化合物给患者药剂量每天约200-2800毫克。
下面表Ⅲ给出结合和效率数据。
表Ⅲ
对大鼠抑制喂养的结合和效率数据
对中心CCK受体的结合  抑制喂养鼠可口食物的测定
例号 Ki（μM） （n）aI.P.MPE50（mg/kg）
1  1.23  （3）  NT
2  3.15  （3）  9.6
3  0.26  （3）  30.7
4  0.17  （3）  ＞20
5  2.23  （3）  33.6
6  0.44  （3）  NT
7  0.76  （3）  NT
8  0.84  （3）  NT
9  7.50  （2）  NT
10  8.80  （2）  NT
11  0.054  （3）  NT
12  0.085  （3）  NT
13  0.127  （3）  NT
14  10.5  （1）  19.5
15  0.026  （3）  15.7
16  0.03  （2）  10.5
17  0.063  （2）  13.1
18  21.02  （1）  NT
19  0.014  （2）  NT
19A  0.00008  （1）  NT
表Ⅲ续
对大鼠抑制喂养的结合和效率数据
对中心CCK受体的结合  抑制喂养鼠可口食物的测定
Ki（μM） （n）aI.P.MPE50（mg/kg）
20  0.0085  （2）  17.4
20A  0.003  （3）  NT
33  0.006  （1）  NT
32  0.0051  （1）  NT
40  0.0039  （1）  NT
41  0.00029  （1）  NT
43  0.004  （1）  NT
NT＝未试验
＊MPE50值＝产生50%的最大可能效果的化合物剂量，在这些实验中食物进量可能为0
（n）a＝测定次数
雄性Hooded  Lister大鼠（175-250克）单独隔开，禁食过夜（入口水可以自由）。用氨基甲酸乙酯麻醉（1.5克/千克IP），气管插入导管以助自发呼吸。用Ghosh和Schild“连续记录大鼠酸分泌物”（Br.J.Pharmac.13∶54-61，1956）的改进原来方法连续灌胃，此方法由Parsons描述于“药物诱发胃酸分泌的定量研究”（Ph.D.Thesis，University  of  London，1969）。胃腔通过食管和插入身体的套管以3毫升/分的速度灌注5.4%W/V的葡萄糖溶液。通过加热线圈使流体达到37±1℃，用滚动泵 （roller  Pump）（Gilson，Minipuls  2）推进流体。灌注流体由基底（fundic）的收集漏斗收集，通到连接于Jenway  pH计（pHM6）的pH电极上，从pH计到Rikadenki图表计录器进行胃灌注物的pH联机记录流出量。
五肽胃泌素以冷冻的等分试样储存，用无菌的0.9%W/V的NaCl溶液稀释到所需浓度。在试验的那一天，新颖化合物溶于无菌的0.9%W/V的NaCl溶液中。以1ml/kg的体积剂量的大丸剂量用0.15毫升的0.9%W/V  NaCl洗涤通过插入静脉的导管给药Ⅳ。化合物开始给药之前，允许稳定基本的pH。一般经过在手术和第一个化合物给药之间的时间是30分钟。
化合物（20）对通过标准剂量1n摩尔/千克五肽胃泌素（图1）所产生的胃酸分泌物的刺激起反作用。根据1n摩尔/kg五肽胃泌素剂量反应，化合物（16）也减少胃酸分泌的量〔起初五肽胃泌素反应为254μ摩尔/升H+，化合物（16）之后，累积剂量1.1μ摩尔/kg，为128μ摩尔/升H+〕。这两种化合物一起，拮抗作用与五肽胃泌素全部恢复反应是可逆的。
本发明的化合物也可用作抗溃疡剂，讨论于后。
由阿司匹林诱导的胃损伤以每组10个大鼠来估价。
所有动物在实验前及整个试验中禁食24小时。口服45毫克/毫升阿司匹林（aspirin）于0.5%羟甲基纤维素（CMC）的悬浮液1毫升剂量前10分钟，给药或给赋形剂。
动物在阿司匹林给药五小时后处死，移去胃，打开检验。
胃损伤指数（score）如下：
指数
1  小量出血
2  大量出血
3  小面积溃疡
4  大面积溃疡
5  溃疡穿孔
在盐水对照组中的平均溃疡指数为12.1±6.85（±SD）。用呋喃硝胺（15毫克/千克，口服）治疗，可以抑止74%溃疡的形成，溃疡指数为3.2±2.35（和对照相比，P＜0.001）。用〔R-（R＊，R＊）-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔三环〔3，3，1，13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基）氨基〕-4-氧丁酸（10mg/kg，口服）治疗，所得溃疡指数为6.3±4.14（和对照相比，P＜0.05），减少48%的溃疡形成。
使用特殊剂量可以根据患者情况，治疗疾病的严重程度，以及所用化合物的活性情况而改变。最佳剂量的决定是在已知技术范围内。
本发明的化合物亦可用作抗焦虑剂，以下述及和讨论。
图2说明口服给药化合物（20）关于抗焦虑活性的效率。以大鼠在光照/黑暗中的研究实验（B.J.Jones，等，Br.J.Pharmacol.93∶985-993，1988）来估价抗焦虑活性。
在图2中，大鼠的数量为5，预处理时间为40分钟。化合物的 口服剂量为0.1、1、10毫克/千克。
设备是长45厘米，宽27厘米，高27厘米的顶部开口盒子，用隔板将其分为2/5的小区和3/5的大区，隔板在墙壁上延伸20厘米，在地板水平的隔板上开有7.5×7.5厘米的口，小的分隔空间染成黑色，大的分格空间染成白色，每个区的地板上标示出9cm2大小，每个分隔空间在盒子上方17cm处用100瓦钨电灯泡照明，黑色分隔空间则用类似的方法放置60瓦的红电灯泡，实验室以红光照明。
所有的实验在1千三百小时，0分和1千八百小时，0分钟之间进行。每只试验的大鼠置于白区的中央，允许其探究新环境五分钟，其行为记录于录像磁带上，随后从记录中对其行为进行分析。测量五个参数：进入黑暗的分隔空间潜伏状态，每个区域花费时间，两个分隔空间的变迁数，每个分隔空间中穿过路线的数目（number  of  line），每个分隔空间中竖立的数目（Number  of  rears）。
在此实验中，增加在光亮区域的花费时间，是直接相对几个标准的抗焦虑药物的抗焦虑效率敏感测量。药物可以溶在水中或盐水中，给药方式可以是皮下、腹膜内，或经胃针口服（PO）。
化合物（20）和化合物〔R-（R＊，R＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3，3，13.7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧丁烯酸通过皮下注射途径具有活性。在测量的五分钟内，3%的对照动物进入黑暗区域。以1毫克/千克（皮下注射）的化合物（20）治疗大鼠，有85进入光亮区，只有24进入黑暗区域，和对照的焦虑大鼠比较有显著差别（P＜0.01）。在相同实验中，安定（0.25毫克/千克IP）和化合物（20） 具有相同的效果。在另一试验中，化合物〔R-（R＊，R＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.13.7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧代丁烯酸（mg/kgSC）和化合物（20）（1毫克/千克，口服），则在试验盒的光亮区域花费时间明显增加（P＜0.01）。
本发明的化合物可用作抗精神病剂。下面试验说明化合物（20）（在图式Ⅲ中为化合物（24））和化合物（20A）试验它们能降低大鼠的伏隔内苯异丙胺的效果。
用雄性Sprague  Dawley（CD）Bradford种大鼠。大鼠以五个为一组隔开，在21±2℃，光照/黑暗循环周期为12小时的光照中，时间在07小时，00分和20小时，00分，大鼠喂CRM（Labsure）饮食，允许随意吃水。
大鼠用水合氯醛（400毫克/千克，皮下注射）麻醉，置于Kopf趋实体性框中，用标准趋实性工艺，使终止在伏隔核中心上方3.5mm（Ant，9.4，Vert.0.0，Lat.1.6）或扁桃体核中心上方5.0mm（Ant.5.8，Vert.-1.8，Lat.±4.5）（atlas  of  De  Groot，1959），慢慢地插入存在于内心中导子套管（在Parspex  holders托的东西中，两侧地托在不锈钢管0.65mm直径结构上）。在14天的恢复期内，导子用直径0.3mm的不锈钢通管丝保持开放（Patent），在导子尖那边延出0.5毫米。
人工控制大鼠，移去通管丝。插入直径0.3毫米的内脑注射套管，通过从由聚乙烯管连接Hamitton注射器到注射器到注射设备，将药物 在5秒（另55秒可用来沉积）内释放0.5微升的体积。只有在单独场合上用动物。
行为试验在22±2℃的安静房间内进行。时间介于07小时，30分和21小时，30分。大鼠从饲养处取出后，可用一小时适应新环境。运动活性用单个筛选的Perspex支架中〔25×15×15厘米（高）〕（30组排成一行）估价。每个配有从边沿较长的光轴3.5厘米处接上一个光电池设备，已发现此位置可将动物安静时由于打扮自己（Preening）和头部运动等假性活性数到最小。每五分钟记录光束被阻断情况，此时也要观测在运动活性中无任何特殊变化存在的动物，如镇静、虚脱、呆板运动等，这些与运动活性的记录冲突。
测量化合物（20）和（20A）对由注射苯异丙胺于大鼠伏隔核引起的抑制活动过度的能力。
双侧注射苯异丙胺（20微克）于伏隔核后，紧接着运动活性增加;注射后20-40分钟，表现轻微的活动过度（每5分钟50-60次）。
对大鼠内隔膜注射化合物（20A）（20毫克/千克或30毫克/千克）或化合物（20）（10毫克/千克），可减缓由伏隔内注射苯异丙胺（图3和4）引起的运动过度。已知此试验被抗神经活性所预测（Costall，Domeney和Naylor和Tyers，Brit.J.Pharmac.92∶881-894）。
图3表示化合物（20A）对伏隔内苯异丙胺（20微克）的拮抗作用。苯异丙胺对照由-口-表示，赋形剂表示为-◆-，-△-则表示以1毫克/千克IP化合物（20），-▲-则表示以10毫 克/千克IP的化合物。试验数目为5＊P＜0.05，对活性比较（次数/5分）用分为记时单位表示。
图4表示化合物（20）对伏隔内苯异丙胺（20微克）的拮抗作用，图中说明同图3。
本发明的化合物防止和治疗当长期药物治疗停止时或酒精恶习停止时产生的停药反应。下面描述讨论这些化合物用作长期服药和酒精恶习治疗剂。
本发明化合物如在大鼠“光亮/黑暗盒”中试验效果说明在图5-12。
在图5中，5只动物以0.1毫克/千克i.p.b.d（腹膜内，每天二次）剂量的尼古丁给药14天。24小时停药时间后，化合物（20）以1.0毫克/千克i.p.b.d给药。在光亮区域增加所花费时间，是化合物（20）对治疗尼古丁停药效果作试剂的敏感量度。
图6表示化合物（20A）对尼古丁长期治疗和停药反应的效果。五只大鼠以0.1毫克/千克i.p.b.d尼古丁给药14天，停药24小时后，化合物（20A）以10毫克/千克i.p.b.d给药，在光照区域增加花费时间可以看出化合物（20A）的治疗效果。
图7表示因安定长期治疗和停药与用化合物（20）进行干预的效果。五只大鼠以10毫克/千克i.p.b.d的安定给药7天，停药24小时后，化合物（20）以1.0毫克/千克i.p.b.d给药，光照部分花费时间的增加显示化合物（20）的效果。
图8表示化合物（20A）对用安定长期治疗和停药反应的效果。 五只大鼠以10毫克/千克i.p.b.d给药7天。停药24小时后，化合物（20A）以10毫克/千克i.p.b.d给药。给药化合物（20A）后，在光亮部分的花费时间数说明化合物的效果。
图9表示化合物（20A）对用酒精长期治疗和停药反应的效果。五只大鼠服用含8%w/v酒精的饮用水14天，停药期24小时后，化合物（20）以1.0毫克/千克i.p.b.d给药。化合物给药后，在光亮部分的花费时间数来说明化合物的效果。
图10表示化合物（20A）对用酒精长期治疗和停药反应效果。五只大鼠服用8%  w/v酒精的饮用水14天。停药24小时后，化合物（20A）以10毫克/千克i.p.b.d给药。在光亮部分花费时间的增加表示化合物（20A）对大鼠的效果。
图11表示用柯卡因（Cocaine）长期治疗和停药反应的效果。五只大鼠以1.0毫克/千克i.p.b.d剂量的柯卡因给药14天。光亮部分时间的增加表示化合物（20）的治疗效果。
图12表示因柯卡因长期治疗和停药与用化合物（20A）进行干预的效果。在停药24小时后，五只大鼠以1毫克/千克i.p.b.d剂量的柯卡因给药14天，化合物（20A）以1.0毫克/千克i.p.b.d给药。化合物（20A）的干预效果用在光亮部分花费的时间增加表示。
图13表示化合物（20）在大鼠群居的交互作用试验中，当配对大鼠以0.001-1.0毫克/千克皮下注射时的抗焦虑效果。化合物（20）的抗焦虑效果和对照值C相比，用在群居交互作用中花费时间的增加表示（Costall，B.，University  of  Bradford）。
图14表示化合物（20）在Rat  Elevated  X-Maze试验中以剂量0.01-1.0毫克/千克皮下注射时的抗焦虑效果。抗焦虑效果与对照C相比较，在开臂尾部（Open  arm  end  section）中所费时间表示。
图15表示本发明的五个化合物和单独的赋形剂以及化合物20相比较，在Rat  Elevated  X-Maze试验中的抗焦虑效果，每次药量等同于口服0.1毫克/千克的化合物（20）
图16表示化合物20在刺激棘肌去掉鼠大脑制品中抑制屈肌反应，类似于吗啡。所给化合物（20）和吗啡的效果（较低的曲线）大大加强了这个效果，延长三小时。
从本发明的化合物制备药物组合物，所用的惰性药物上可接受的载体可以是固体，亦可为液体。固体形式的药剂包括：粉末、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂、栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质。这些物质也可作为稀释剂、调味剂、加溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂，或片剂的崩解剂，它也可是密封物料。
药剂是粉末，载体是很细小的固体以便和分得很细的活性组分混合。如是片剂，则活性组分和适当比例具有必须粘着能力的载体相混合，压成所需的形状和规格。
制成栓剂，首先熔化低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物，如通过搅拌使活性组分分散。熔化的均匀混合物然后倾入适宜规格的模中，冷却固化。
优选地粉末和片剂含有5～约70%的活性组分。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、 甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠盐、低熔点的石蜡、可可油等等。
优选的药学上可接受的盐是N-甲基葡糖胺基。
术语“制剂”意指活性组分和作为载体的包围材料配制制成胶囊，其中与相关的载体包着活性组分（有或无有其它载体）。类似地，亦包括扁囊剂。
丸剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊等用作固体形式的制剂适合于口服给药。
液体形式的制剂包括溶液，悬浮液、乳液。活性化合物的无菌水溶液和水丙二醇溶液作为适合于肠胃外给药的液体制剂的例子。液体制剂亦可配成聚乙二醇的水溶液。
口服水溶性制剂可以通过把活性组分溶在水中，根据需要加上适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服悬浮水溶液是把分得很细的活性组分在水中和粘性物质如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧基甲基纤维钠盐，和其它悬浮制剂用已知的药物制剂技术而制得。
优选的药物制剂是以单位剂量形式。这种形式是把制剂分成含量适当活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是小型包装制剂。含较稀量的制剂包装，可以包裹成如丸剂、胶囊、以管形瓶或安瓿瓶装粉末。单位制剂形式也可是胶囊、扁囊剂，或丸剂本身，或者可以是任意这些小型包装形式的适当组合。
例A-I是例1-45（在图和实验中描述的相应化合物1-45）中所述最后产物的前体或中间体的制备方法说明，但不是如图式中给出的对应数字。
中间体例A
N-〔（1-金刚氧）羰基〕-α-甲基-DL-色氨酸
α-甲基-DL-色氨酸（2.18克，10毫摩尔）的1M NaOH溶液（10毫升）中，在0℃时加入NaHCO3（0.92克，11毫摩尔），再加入氟甲酸-1-金刚酯（2.18克，11毫摩尔）的10毫升1，4-二氧六环溶液。混合物先在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌24小时。
二恶烷在真空下脱去，水相用3×30毫升的醚萃取。水相用冰冷，用30毫升的乙酸乙酯覆盖。然后用硫酸氢钠溶液酸化至pH2-3。接着用有机溶剂或乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用30毫升的水洗，MgSO4干燥。真空脱去乙酸乙酯，得到1-金刚氧基羰基-α-甲基-DL-色氨酸（1.154克，29%）白色固体，用乙酸乙酯重结晶，
mp 206-218℃（EtOAc）：IR（film）1681cm-1;
NMR（CD3OD）δ1.43（3H，s），1.68（6H，br.s），2.13（9H，br.s），3.35（2H，ABq J 14Hz），6.95-7.56（5H，m）.
中间体例B
氯甲酸-2-金刚酯
向搅拌下2-金刚醇（0.912克，6毫摩尔）的15毫升干燥的CH2Cl2的溶液中，在0℃下加入碳酸二-（三氯甲基）酯（0.635克）、吡啶的干燥CH2Cl2（10毫升）的溶液，反应混合物加热至室温搅拌2小时。在30℃真空移去溶剂，溶解于30毫升乙酸乙酯中，搅拌10分钟。滤去吡啶鎓盐酸盐沉淀，溶剂在30℃下真空脱去，得一油状体，放置后固化（1.29克，100%）。
IR（film）1778cm-1;NMR（CDCl3）δ1.55-1.65（2H，m），1.70-1.80（4H，m），1.85-1.95（4H，m），2.00-2.10（2H，m），2.15-2.20（2H，m），5.02（1H，6，J 3.3Hz CHOCOCl）.
中间体例C
N-〔（2-金刚氧基）羰基〕-α-甲基-D-色氨酸甲酯。
搅拌下的含氯甲酸-2-金刚酯（0.965克，4.5毫摩尔）的干THF（10毫升）溶液中，加入α-甲基-D-色氨酸甲酯（0.928克，4毫摩尔）的干THF（20毫升）溶液，再滴加三乙胺（0.808克，8毫摩尔）的干THF（20毫升）溶液。15分钟后，反应混合物过滤，真空脱去溶剂，使用2%MeOH：98%CH2Cl2作淋洗剂经柱色谱得到浆状标题化合物（1.42克，89% IR（film）1740-1695b.r cm-1;NMR（CDCl3）δ1.50-1.60（2H，m），1.67（3H，s），1.70-2.10（12H，m），3.38（1H，d，J＝14.5Hz），3.50-3.60（1H，br.s），3.68（3H，s），4.86（1H，br.s），5.28（1H，br.s），6.93（1H，d，J 2.4Hz）;7.04-7.10（2H，m），7.33（1H，d，J 8.2Hz）7.54（1H，d，J 7.8Hz），8.18（1H，br.s）.
中间体例D
N-〔（2-金刚氧基）羰基〕-α-甲基-D-色氨酸
向搅拌下的N-〔（2-金刚氧基）羰基〕-α-甲基-D-色氨酸甲酯（1.36克，3.3毫摩尔）的1，4-二恶烷（1∶2）（20毫升）水溶液的溶液中，加入过量的LiOH（0.210）克，5毫摩尔），在室温搅拌过夜。真空脱去溶剂后，残渣先用5%MeOH∶95%CH2Cl2再用10%MeOH∶90%CH2Cl2 作淋洗剂经色谱柱得到白色固体的酸（0.953毫克，90%），用正己烷重结晶，MP 210-215℃（乙酸乙酯/正己烷）IR（film）1689cm-1;NMR（CDCl3-D2O），δ1.3-2.2（14H，m），1.70（3H，s），3.26（1H，d，J 13.5Hz），3.63（1H，d，13.5Hz）;4.77（1H，br.s），6.85-7.60（5H，m）.
中间体例  E
〔1-（1H-吲哚-3-基-甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸-（±）-9H-芴-9-基甲酯。
向N-〔（9H-芴-9-基-甲氧基）-羰基〕-α-甲基-DL-色氨酸（8.80克，20毫摩尔）的干乙酸乙酯（350毫升）溶液中，加入五氟苯酚（3.68克，20毫摩尔）搅拌10分钟。反应混合物冷到0℃，滴加二环己基碳二亚胺（20毫摩尔）的乙酸乙酯（25毫升）溶液。溶液在0℃搅拌1小时，然后于室温下4小时，再于4℃下过夜。过滤混合物，沉淀用冷的乙酸乙酯（30毫升）洗涤，向合并的滤液中滴加入2-苯乙基胺（2.66克，22毫摩尔）的乙酸乙酯（30毫升）溶液。混合物在室温搅拌48小时。反应混合物过滤，残留物用冷的乙酸乙酯（2×30毫升）洗涤，得标题化合物（3.73克，75%）。合并滤液，减压移去溶剂，再溶入乙酸乙酯（5毫升）中，得1.67克（15%）二次产品，总计得到收率为90%的白色固体产物。
mp 179-181℃（EtOAC）;IR（film）1708，1652cm-1;NMR（DMSO d6）δ1.30（3H，s），2.64（2H，t，J 7.2Hz），3.2-3.3（4H，m），4.19（1H，t，J 6.7Hz），4.25-4.40（2H， m），6.9-7.9（20H，m），10.8（1H，s）.
中间体例F
（±）-α-氨基-α-甲基-N-（2-苯乙基）-1H-吲哚-3-丙酰胺。
〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸-（±）-9H-芴-9-基-甲酯（10克，18.4毫摩尔）溶于20%哌啶的DMF溶液（50毫升）中，在室温搅拌12小时，真空蒸去溶剂，在硅胶色谱柱上层析，淋洗剂先用CH2Cl2，再用5%MeOH：95%CH2Cl2。从乙酸乙酯（4.73克，80%）中结晶标题化合物，mp106-110℃（乙酸乙酸）：IR（film）1646cm-1;NMR（CDCl3）δ1.39（3H，s），2.56-2.74（2H，m），2.82（1H，d，J 14Hz），3.28-3.40（1H，m），3.48（1H，d，J 14Hz），3.44-3.53（1H，m），7.1-7.7（11H，m），8.3（1H，s）;Anal.（C20H23N3O）C，H，N.
中间体例G
9H-芴-9基甲基-〔2-〔〔1-羟甲基-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-乙基〕氨基甲酸酯：〔S-（R＊，R＊）〕和〔R-（R＊，S＊）〕异构体混合物。
N-〔（9H-芴-9-基-甲氧基）羰基〕-2-甲基-DL-色氨酸（10克，22.7毫摩尔）和五氟苯酚（4.18克，22.7毫摩尔）的干乙酸乙酯（200毫升）溶液，在0℃滴加二环己基碳二亚胺（4.9克，24毫摩尔）的乙酸乙酯（20毫升） 溶液处理上述溶液。
允许温热至室温，再搅拌1小时。滴加L-苯丙氨醇（Phenylalaninol，3.775克，25毫摩尔）的乙酸乙酯（15毫升）溶液，处理该混合物。所得混合物搅拌15小时，过滤混合物，滤液依次用2M的柠檬酸溶液、1M NaOH溶液、饱和NaHCO3溶液，水洗，MgSO4干燥，真空浓缩得-油状物，油状物用4%MeOH∶96%CH2Cl2作淋洗剂在硅胶色谱上洗脱，得到白色固体标题化合物（11.7克，90%），为两个非对映异构体的混合物。它们可进一步经过柱色谱纯化，用1%的i-PrOH，99%CHCl3作淋洗剂，得白色无定形固体，等量的纯的非对映异构体。
异构体Ⅰ
〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-〔R-（R＊，S＊）〕-9H-芴-9-基甲酯。
mp 89-93℃（CHCl3）;IR（KBr）1696，1651cm-1;NMR（CDCl3）δ1.35（3H，s）2.74（2H，m），3.30（2H，Abq，J，14.5Hz），3.45（1H，dd，J 11 and 6Hz），3.70（1H，m），4.14（2H，m），4.46（2H，dq，J 10.5 and 6Hz），5.09（1H，s），6.10（1H，d，J 8Hz），6.65（1H，d，J 2Hz），7.07-7.80（17H，m）7.98（1H，s）;Anal.（C36H35N3O4），C，H，N.
异构体Ⅱ
〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-〔S-（R＊，R＊）〕-9H-芴-9-基甲酯。
mp 89-93℃（CHCl3）;IR（KBr）1703 and 1646cm-1;NMR（CDCl3）δ1.50（3H，s），2.70（2H，dq，J 14 and 8Hz），3.20（2H，Abq J 14.5Hz）3.41（1H，dd，J 11.5 and 5Hz），3.60（1H，dd，J 11.5 and 3.5Hz），4.12（2H，m），4.35（2H，m），5.37（1H，s），6.06（1H，d，J 8Hz），6.75（1H，d，J 2Hz），7.08-7.77（17H，m），8.07（1H，s）;Anal.（C36H35N3O4·0.25H2O）C，H，N
中间体例H
〔2-〔〔2-羟基-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-（R）-三环〔3，3，13.7〕癸-2-基酯
2-金刚氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸（0.060克，0.15毫摩尔）的乙酸乙酯（7毫升）溶液中，加入二环己基碳二亚胺（0.034克，0.165毫摩尔）和1-羟基苯并三唑（0.022克，0.163毫摩尔）处理。室温搅拌2小时后，加入2-氨基-1-苯基乙醇（0.021克，0.153毫摩尔）的乙酸乙酯（2毫升）溶液，反应混合物再搅拌2小时。悬浮液过滤， 滤液真空浓缩。得无色胶状物（0.175克），粗产物在氧化铝色谱柱上用80%乙酸乙酯∶20%正己烷淋洗，得稍有杂质的标题化合物，为一白色固体（0.058克，74%）。
IR（film）3338，2927，2855，1690 and 1622cm-1;NMR（inter alia）（CDCl3）δ1.50-2.05（17H，m），3.15-3.55（4H，m），3.75（1H，m），4.85（1H，m），5.10 and 5.20（each 0.5H，s），6.55（1H，m），7.00-7.40（9H，m），7.60（1H，d，J 9Hz）8.15（1H，2s）.
中间体例Ⅰ
〔1R-（1α，2α，3β）〕-2-〔（氯羰基）-氧〕-1，7，7-三甲基双环〔2，2，1〕庚烷-3-乙酸-（4-硝基苯基）甲酯。
除使用了〔1R-〔2-内，3-外）〕-3-羟基-4，7，7-三甲基双环〔2，2，1〕庚烷-2-乙酸-对硝基苄酯外，方法用中间体例B
IR（film）1773 and 1741cm-1;NMR（CDCl3）δ0.88（3H，s），0.89（3H，s），1.05（3H，s），1.06-1.15（1H，m），1.25-1.40（1H，m），1.50-1.80（3H，m），2.45（1H，dd，J 7 and 15Hz），2.55-2.85（2H，m），4.41（1H，d，J 4Hz）， 5.20（2H，s），7.50（2H，d，8Hz），8.22（2H，d，J  8Hz）.
例1
〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸-（±）三环〔3.3.13，7〕癸-1-基酯。
向N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-1-基氧）羰基〕-α-甲基-DL-色氨酸（1.0克，2.5毫摩尔）的1，4-二恶烷（40毫升）的溶液中，将五氟苯酚（0.465克，2.5毫摩尔）的1，4-二噁烷（5毫升）溶液加入，室温搅拌15分钟冷至0℃，滴加二环己基碳二亚胺（0.547克，2.65毫摩尔）的1，4-二噁烷（10毫升）溶液。室温搅拌2小时后，加入一分苯乙胺（0.333克，2.75毫摩尔），混合物保持搅拌24小时。
反应混合物过滤，真空脱去溶剂，残渣溶入乙酸乙酯（30毫升）以1M的柠檬酸溶液（2×10毫升），饱和NaHCO3溶液（3×10毫升），1M NaOH溶液（2×10毫升），盐水（2×10毫升），和水（2×20毫升）洗涤。有机相以MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得一白色固体（0.617克，49%）
mp 84-86℃（EtOAc）;IR（film）1700，1660cm-1;NMR（CDCl3），δ1.50（3H，s），1.63（6H，br.s），2.00-2.05（6H，m），2.14（3H，br.s），2.66（1H，t，J 7.2Hz），2.67（1H，t，J 6.9Hz），3.19（1H，d，J 14.5Hz），3.4-3.50 （3H，m），4.93（1H，br.s），6.30（1H，br.s），6.98-7.60（10H，m），8.24（1H，br.s）.
例2
〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸-（±）反式-2-氯环己酯。
向氯甲酸-反（±）-2-氯环己酯（0.16克，0.75毫摩尔）的无水THF（5毫升）溶液，室温搅拌滴加α-甲基-DL-色氨酰基苯乙酰胺（0.23克，0.7毫摩尔）的THF（5毫升）溶液。再加入三乙胺（0.07克，0.7毫摩尔）的THF（5毫升）溶液，30分钟后，反应由薄层色谱检测完成。真空脱去溶剂，残渣溶于乙酸乙酯（30毫升），依次用1M柠檬酸水溶液（2×20毫升），饱和NaHCO3溶液（2×20毫升），1M NaOH溶液（20毫升）水（4×20毫升）洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，真空蒸馏移去溶剂，得标题化合物（0.273克，81%），从醚-己烷中结晶出白色固体，mp69-78℃（醚-己烷
IR（film）1709 and 1656cm-1;NMR（CDCl3）δ1.2-1.4（3H，m），1.54（3H，s），1.6-1.8（3H，m），2.03-2.23（2H，m），2.63-2.69（2H，m），3.2-3.5（4H，m），3.72-3.79（1H，m），4.67-4.73（1H，m），5.23（1H，br.s），6.1-6.2（1H，m），7.0-7.6（10H，m），8.08（1H，br.s）;Anal.（C27H32N3O3Cl），C，H，Cl，N.
例3
〔2-〔〔1-（羟基甲基）-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸（±）-反-2-氯环己酯。（D-色氨酸残基;L-苯丙氨酸残基）
向氯甲酸-（±）反式-2-氯环己酯（1.94克，9.1毫摩尔）的无水THF（10毫升）溶液中，在室温搅拌下滴加α-甲基-D-色氨酸-L-苯丙氨醇（2.9克，8.3毫摩尔）的THF（20毫升）溶液，接着加入三乙胺（9.92克，9.1毫摩尔）的THF（10毫升）溶液，经薄层色谱检测，反应30分钟后完成。反应混合物过滤，真空脱去溶剂，残渣在硅胶色谱柱上纯化，淋洗剂先用CH2Cl2，然后用4%MeOH∶93%CH2Cl2。乙酸乙酯重结晶得产物（3.1克，73%），为一白色针状体，mp 117-127℃（EtOAC）：
IR（film）1699 and 1600cm-1;NMR（CDCl3）δ1.20-1.45（3H，m），1.32（3H，s），1.40（3H，s），1.70-1.80（3H，m），2.09-2.25（2H，m），2.67-2.83（2H，m）;3.28-3.52（3H，m）;3.68-3.83（2H，m），4.10-4.30（1H，m），4.68-4.80（1H，m），5.97（1H，s），6.08（1H，s），6.09 1H，d，J 7.9Hz），6.19（1H，d，J 7.6Hz），6.91-7.60（10H，m），8.08（1H，m）;Anal.（C28H34N3O4Cl·0.25H2O），C，H，N，Cl.
例4
丁二酸2-〔〔2-〔〔〔2-氯环己基）氧〕-羰基〕氨基-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-丙基〕氨基〕 -3-苯基丙酯。
〔2-〔〔1-（羟基甲基）-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸-2-氯环己酯（1.3克，2.54毫摩尔），丁二酸酐（0.254克，2.54毫摩尔）和4-N，N-二甲基氨基吡啶（0.62克5.08毫摩尔）的干乙酸乙酯（50毫升）溶液回流18小时。反应混合物依次用1M的柠檬酸溶液，水洗，MgSO4干燥。真空浓缩得一油，将其置于硅胶色谱，以10%MeOH∶90%CH2Cl2作淋洗剂，得到无定形固体的标题化合物（0.86克55%），熔点75℃（乙酸乙酯-己烷）
IR（film）3370，1723 and 1659cm-1;NMR（CDCl3）δ1.30（3H，m），1.45（1.5H，s），1.58（1.5H，s），1.66（3H，m）2.16（2H，m），2.60（5H，m），2.79（1H，dd J 11 and 6 Hz），3.28（2H，Abq JAB14.5Hz）;3.85（3H，m），4.45（1H，m），4.70（1H，m），5.45（1H，br.s），6.5（1H，m），6.90-7.70（10H，M），8.37（0.5H，s）and 8.49（0.5H，s）.Anal.（C32H38N3O7Cl），C，H，N，Cl.
例5
〔R-（R＊，S＊）-N-〔1-（羟基甲基）-2-苯乙基〕-α-甲基-α-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-1-基乙酰基）氨基〕-1H-吲哚-3-丙酰胺。
向α-甲基-D-色氨酰-L-苯丙氨醇酸（1克，2.85毫摩尔）和4-N，N-二甲基氨基吡啶（0.35克，2.87毫摩 尔）的干THF（50毫升）溶液，在0℃搅拌下滴加1-金刚基乙酰氯（0.605克，2.85毫摩尔）。沉淀马上形成，反应混合物保持到用TLC和红外光谱检测到反应原料耗尽为止，最后TLC显示三个点（10%MeOH∶90%CH2Cl2）。反应混合物用1M的柠檬酸溶液洗涤，乙酸乙酯萃取。有机相用水洗，MgSO4干燥，真空浓缩得-胶状物（1.7克），在硅胶色谱上用2%MeOH∶98%CH2Cl2的淋洗剂洗脱，得标题化合物（1.35克，90%），从乙酸乙酯-己烷中结晶出白色固体。mp.91-94℃（乙酸乙酯-己烷）。
IR（KBr）3304 and 1652cm-1;NMR（CDCl3）δ1.48（9H，m），1.59（6H，m），1.76（2H，q，J 13Hz），1.9（3H，m），2.74（2H，d，J 7Hz），3.21（1H，half ABq J 14.5Hz），3.30（1H，6，J 6Hz），3.40 91H，half Abq J 14.5Hz），3.45（1H，m），3.70（1H，m），4.16（1H，m），5.91（1H，s），6.38（1H，d，J 8Hz），6.92（1H，d，J 3Hz），7.07-7.27（7H，m），7.35（1H，d，J 8Hz），7.56（1H，d，J 8Hz）and 8.54（1H，s）;Anal.（C33H41N3O3·0.25H2O），C，H，N.
例6
〔1-（1H-吲哚-3-基-甲基）-1-甲基-2-氧-2-〔（2-苯乙基）氨基〕-乙基〕氨基甲酸（±）-三环〔3.3.1.13.7〕癸-2基-酯。
除使用氯甲酸-2-金刚酯外，方法同例2。固体产物（0.385克，77%）从CCl4-己烷中得到，mp（非晶体）79-85℃。
IR（film）1701 and 1656cm-1，NMR（CDCl3）δ1.5-1.6（2H，m），1.54（3H，s），1.7-2.0（12H，m），2.6（2H，t，J 7Hz），3.26（1H，d，J 14.5Hz），3.40-3.50（3H，m），4.79（1H，br.s），5.15（1H，br.s），6.20（1H，t），6.95-7.11（10H，m），8.08（1H，s）;Anal.（C31H37N3O3），C，H，N.
例7
（±）-内-1，7，7-三甲基双环〔2，2，1〕庚-2-基-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕-氨基甲酸酯。
方法同例2，但是用的是氯甲酸1-（S）-2-内冰片酯。粗品在硅胶色谱上，用CHCl3作淋洗剂洗脱得无色泡沫胶产物。（0.443克，88%），mp（无晶体）65-69℃。
IR（film）3327，1702 and 1658cm-1;NMR（CDCl3）δ0.81（3H，s），0.85（3H，s），0.89（3H，s），0.96-1.02（1H，m），1.11-1.30（3H，m），1.54（1.5H，s），1.54（1.5H，s），1.65-1.82（2H，m），2.32（1H，m），2.65（2H，t，J 7Hz），3.25（1H，half ABq，J 14.5Hz），3.39-3.49（3H，m），4.84（1H，m），5.21（1H，br.s），6.14（1H，br.s），6.95（1H，d，J 2Hz），7.03-7.26（7H，m），7.35（1H，d， J  8Hz），7.58（1H，d，J  8Hz）and  8.18（1H，s）.
例8
（±）-外-1，7，7-三甲基双环〔2，2，1〕庚-2-基-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕-氨基甲酸酯。
方法同例2描述，但用氯甲酸（±）-外-冰片酯。粗品通过硅胶柱色谱，以CHCl3作为淋洗剂，得到略带黄色泡沫胶（（0.294克，59%）的标题化合物，mp（非晶体）61-65℃。
IR（film）1705 and 1658cm-1;NMR（CDCl3）δ0.75-1.30（13H，m），1.45-1.82（6H，m），2.63（2H，m），3.23（1H，half ABq J 14.5Hz），3.35-3.52（3H，m），4.56（1H，m），5.18（0.5H，s），5.25（0.5H，s），6.16（1H，m），6.95（1H，d，J 2Hz），6.99-7.25（7H，m），7.34（1H，d，J 8Hz），7.57（1H，d，J 8Hz），and 8.19（1H，s）.
例9
〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸（±）-外-双环〔2，2，1〕庚-2-基酯。
方法如例2描述，但使用氯甲酸（±）外-降冰片酯。粗品通过硅胶柱色谱，先用CH2Cl2然后2%MeOH∶98%CH2Cl2作淋洗剂，得一无色泡状标题化合物（0.346克，75%）。mp（非晶性）74-78℃;IR（film）3341，1703 and 1656cm-1;NMR（CDCl3）δ1.06-1.16（3H，m），1.33-1.51（3H，m），1.53（1.5H，s），1.54（1.5H，s），1.65-1.70（2H，m），2.24（2H，br.s），2.65（2H，m），3.21（1H，half ABq J 14.5Hz），3.39-3.47（3H，m），4.51（1H，d，J 6.5Hz），5.09（1H，s），6.15（1H，br.s），6.95（1H，d，J 2Hz），7.03-7.25（7H，m），7.35（1H，d，J 8Hz），7.57（1H，d，J 8Hz），8.24（1H，s）;Anal.
（C28H33N3O3·0.25H2O），C，H，N.
例10
〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸（±）-内-双环〔2，2，1〕庚-2-基酯。
方法如例2描述，但使用的是氯甲酸（±）-内-降冰片酯。粗品通过硅胶柱色谱，以50%乙酸乙酯∶50%正己烷为洗脱剂，得-无色泡状标题化合物（0.318克，69%），mp（非晶体）62-68℃。
IR（film）3325，1703，and 1654cm-1;NMR（CDCl3）δ0.94（1H，m），1.19-1.40（4H，m），1.48-1.72（5H，m），1.95（1H，m），2.19（1H，br.s），2.43（1H，br.s），2.65（2H，t，J 7Hz），3.23（1H，half ABq J 14.5Hz），3.39-3.48（3H，m），4.88（1H，m），5.17（0.5H，s），5.21（0.5H，s），6.16（1H，m），6.94（1H，d，J 2Hz），7.04-7.25（7H，m），7.35（1H，d，J 8Hz），7.57（1H，d，J 8Hz），8.16（1H，s）;Anal.（C28H33N3O3·0.75H2O），C，H，N.
例11
〔2-〔〔1-（羟基甲基）-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-2，5-亚甲基-1H-茚-7-基酯。
合成方法如例3描述，但用的是氯甲酸-4-原金刚酯。产品经硅胶柱色谱获得，淋洗剂为4%MeOH∶96CH2Cl2，得到的标题化合物（80%）为一白色无定形固体和两种非对映异构体混合物（大约原金刚烷;D-色氨酸残渣）。mp90-92℃（乙酸乙酯-己烷）
（IR）film）3318，1691 and 1662cm-1;NMR（CDCl3）δ1.34（1.5H，s），1.36（1.5H，s），1.3-2.5（14H，m），2.74-2.78（2H，m），3.13（1H，br.s），3.43（1H，m），3.67（1H，m），4.17（1H，br.s），4.95（1H，dt，J 3 and 8Hz），5.03（0.5H，s），5.06（0.5H，s），6.22（1H，d，J 8Hz）， 6.89（1H，s），7.05-7.26（7Y，m），7.33（1H，d，J  8Hz），7.54（1H，d，J  8Hz）and  8.51（1H，br.s）;Anal.
（C32H39N3O4），C，H，N.
例12
丁二酸-2-〔3-1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（八氢-2，5-亚甲基-1H-茚-7-基）氧〕-羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕-3-苯丙酯。
合成方法如例4描述，除去用实施例11的醇外。通过硅胶柱色谱，以2%MeOH∶98CHCl3为淋洗剂获得一白色无定形固体（80%）产物和两个非对映异构体的混合物（大约原金刚烷），mp56-57℃（乙酸乙酯-己烷）;
IR（film）1724 and 1659cm-1;NMR（CDCl3）δ1.25-2.50（17H，m），2.59（6H，m），3.25（2H，2x ABq，J 14.5Hz），3.91（2H，m），5.51（1H，br），6.62（1H，m），6.92-7.57（10H，m），8.65（1H，br.s），and 9.04（1H，br）;Anal.
（C36H43N3O7·1.25H2O），C，H，N.
例13
（R）-三环〔3.3.1.13.7〕癸-1-基-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸酯。
合成方法如例1描述，但使用2-金刚基氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸。产物经硅胶柱色谱获得，淋洗剂为4%MeOH∶96%CH2Cl2，得标题化合物（0.13克，26%）为一白色固体，mp82-88℃（氯仿-己烷）;
IR（film）1699 and 1659cm-1;NMR（CDCl3）δ1.5-1.6（17H，m），2.67（2H，6，J 7Hz），3.26（1H，d，J 14.5Hz），3.4-3.5（3H，m），4.80（1H，br.s），5.15（1H，br.s），6.17（1H，br.s），6.95-7.60（10H，m）and 8.05（1H，br.s）;Anal.（C31H37N3O3·0.25H2O），C，H，N.
例14
（±）-反式-2-氯环己基-〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧乙基〕-氨基甲酸酯。
合成方法如例3，除了使用了α-甲基-L-色氨酸-L-苯丙氨醇。产物通过硅胶色谱柱，以4%MeOH∶96%CH2Cl2作洗脱剂获得，标题化合物（60%）为一无色泡状，mp（非晶形） 82-86℃;
IR（film）3402，1703 and 1657cm-1;NMR（CDCl3）δ1.32（3H，m），1.54（1.5H，s），1.58-1.75（4H，m），2.04（1H，m），2.20（1H，m），2.66（2H，m），3.15（1H，half ABq，J 14.5Hz），3.26（1H，half ABq，J 14.5Hz），3.45（1H，dd，J 6 and 11Hz），3.60（0.5H，m），3.75（1.5H，m），4.05（0.5H，m），4.17（0.5H，m），4.70（1H，m），5.27（0.5H，s），5.29（0.5H，s），6.12（1H，m），6.88（0.5H，d，J 2Hz），6.92（0.5H，d，J 2Hz），7.08-7.28（7H，m），7.30（1H，d，J 8Hz），7.57（1H，d，J 8Hz），and 8.13（1H，br.s）;Anal.（C28H34N3O4Cl），C，H，N，Cl.
例15
R-（R＊，S＊）-三环〔3.3.1.13.7〕癸-2-基-〔2-〔〔1-（羟基甲基）-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸酯。
步骤1
例G方法后，FMOC-α-甲基-D-色氨酰-L-苯丙氨醇（7克，12.2毫摩尔）溶于20%的哌啶DMF（50毫升）溶液中，室温保持搅拌12小时，蒸发去溶剂，残渣经硅胶色谱柱，依次以CH2Cl2和4%MeOH∶96CH2Cl2为淋洗剂，得 无色泡状产品（4克，95%）;
IR（film 3305 and 1646cm-1;NMR（CDCl3）δ1.28（3H，s），2.71（2H，ABx，J 8 and 13.5Hz），2.78（1H，half ABq，J 14Hz），2.91（3H，br.s），3.43（1H，half ABq，J 14Hz），3.45（2H，ABx，J 6 and 11Hz），4.03（1H，m），6.96（1H，d，J 2Hz），7.03-7.23（7H，m），7.29（1H，d，J 8Hz），7.67（1H，d，J 7.5Hz）and 8.64（1H，s）.
步骤2
室温下，向α-甲基-D-色氨酰-L-苯丙氨醇（0.5克，1.42毫摩尔）和4-N，N-2甲基氨基吡啶（0.2克，1.64毫摩尔）的无水THF（20毫升）溶液中滴加氯甲酸-2-金刚酯（1.4毫摩尔）的THF（20毫升）溶液。反应以红外光谱分光镜监测，一旦完成，反应混合物用乙酸乙酯稀释，以1M的柠檬酸溶液、水洗涤，用MgSO4干燥的有机相蒸发至干，使用2%MeOH∶98%CH2Cl2在硅胶色谱柱上淋洗，得到需要的化合物（65%）和20%的不纯碳酸盐。注：一些偏酸性不稳定的氨基甲酸乙酯需要中性固定相色谱。mp96-100℃（乙酸乙酯-己烷）
IR（KBr）3316，1695 and 1658cm-1;NMR（CD3OD）δ1.28（3H，s），1.55（2H，m），1.68-2.06（12H，m），2.76（2H， ABx，J 13.5 and 17Hz），3.31（2H，Abq，J 14.5Hz），3.45（2H，m），4.12（1H，m），4.78（1H，br.s）and 6.8-7.5（10H，m）;Anal.（C32H39N3O4），C，H，N.
例16
丁二酸-〔R-（R＊，S＊）〕-2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯丙酯。
接着步骤描述如例4的转化，此化合物由例15的产品制得。产物是单一的非对映异构体。色谱用反相硅胶固定相，依次以50%MeOH∶50%H2O，75%MeOH∶25%H2O淋洗，得一白色无定形固体（98%产率），mp66-69℃（MeOH-H2O）
IR（film）1718 and 1660cmHH-1;NMR（CDCl3）δ1.54（5H，m），1.70-2.00（12H，m），2.62（4H，s），2.76（2H，ABx，J 13 and 13.5Hz），3.33（2H，ABq，J 14.5Hz），3.90（2H，m），4.35（1H，m），4.88（1H，br.s），6.8（1H，s），7.1-7.3（7H，m），7.34（1H，d，J 8Hz），7.59（1H，d，J 8Hz）and 8.25（1H，s）;Anal.（C36H23N3O7），C，H，N.
例17
丁二酸-2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙酯。
例H（0.058克，0.113毫摩尔）醇的乙酸乙酯（10毫升）溶液和丁二酸酐（0.013克，0.13毫摩尔）、4-N，N-二甲基氨基吡啶（0.027克，0.22毫摩尔）一起回流24小时。反应混合物然后用1M的柠檬酸溶液洗涤，有机相用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得一无色胶状物（0.13克），将其移至硅胶色谱柱上，分别用10%MeOH∶90%CH2Cl220%MeOH∶80CH2Cl2的淋洗剂淋洗，得无晶形白色固体（0.021克，30%）的标题化合物以及两种非对映异构体的混合物。mg 94-100℃（MeOH-CH2Cl2）;
IR（film）3352，2911，2855，1722 and 1665cm-1;NMR（CDCl3）δ1.45-2.10（17H，m），2.60（4H，br.s），3.15-3.50（4H，m），3.85（1H，br.m），4.90（1H，2 br.s），5.60（0.5H，s），5.00（0.5H，s），6.95-7.60（10H，m）;Anal.（C35H41N3O7·1.25H2O），C，H，N.
例18
α-〔〔〔（7，7-二甲基-2-氧代双环〔2，2，1〕 -庚-1-基）-甲基〕磺酰〕氨基〕-N-〔1-羟甲基）-2-苯基-乙基〕-α-甲基-1H-吲哚-3-丙酰胺-（色氨酸中心是R，苯丙氨酰中心是S）
向例15，步骤1（0.322克，0.92毫摩尔）的游离碱和4-N，N-二甲基氨基吡啶（0.25克，2毫摩尔）的无水THF（20毫升）溶液中，滴加10-（+）-樟脑磺酰氯（0.23克，0.92毫摩尔）的THF（15毫升）溶液。反应混合物保持室温搅拌4小时后，用水骤冷，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3、溶液、水，1M的柠檬酸溶液，水洗涤，经干燥（MgSO4）的有机相真空蒸发，残渣依次用2%MeOH∶98%CH2Cl24%MeOH∶96%CH2Cl2作淋洗剂在硅胶色谱柱上纯化，得到泡状标题化合物，从乙酸乙酯-己烷中得到无定形固体（0.4克，70%）。
mp 81-85℃（EtOAc-己烷）;IR（KBr）3259，1742，1672，1359，and 1170cm-1;NMR（CDCl3）δ0.75（3H，s），1.01（3H，s），1.28（1H，m），1.48（1H，m），1.64-1.99（7H，m），2.24（1H，br.s），2.29（1H，br.s），2.57（1H，m），2.76 and 3.33（2H，ABq，J 14.5Hz），3.40（2H，m），3.39（1H，m），4.10（2H，m），5.80（3H，br.），6.78（2H，d，J 7Hz），7.07-7.25（5H，m），7.40（1H，d，J 8Hz），7.51（1H，d，J 8Hz），7.57 91H，s）and 9.60（1H，s）.
例19
〔R-（R＊，S＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13.7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕-丙基〕氨基〕-3-苯丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸
步骤1
向搅拌下的叔-丁基-氧基羰基-L-苯丙氨醇（2.043克，8.14毫摩尔）的无水吡啶（9毫升）冷的溶液加入对甲苯磺酰氯（1.6克，8.14毫摩尔）。反应混合物4℃时放置过夜，将其倾入冰水（600毫升）中。形成的固体过滤，用冰水洗涤，再用正己烷洗，真空干燥，得到所要的甲苯磺酸酯（3克，95%），其纯度足以进行步骤2的反应而不用进一步纯化。mp.96-98℃（乙酸乙酯-己烷）;IR（KBr），3320、30 2978 and 1713cm-1;NMR（CDCl3）δ1.38（9H，s）;2.45（3H，s）;2.8（2H，m）;3.9（3H，m）;4.71（1H，br.）;7.05-7.79（9H，m）。
步骤2
向步骤1（3克，7.4毫摩尔）的甲苯磺酸酯的无水N，N-二甲基甲酰胺（20毫升）溶液，加入叠氮化钠（0.52克，8毫摩尔），所得的混合物加热至120℃1.5小时，将其冷却，真空浓缩，浆状物由乙酸乙酯稀释，水洗三次。有机相以MgSO4干燥。蒸发得叠氮化物（1.31克）为稍不纯的蜡状固体，用于步骤3，mp44-45℃;
IR（film）（inter alia）3341、2978、2101 and 1698cm-1。
步骤3
步骤2制得的不纯氨基甲酸乙酯（1.17克）溶液溶于二氯甲烷（25毫升）中，室温搅拌加入对甲苯磺酸（1克，5.3毫摩尔）18小时。真空蒸发溶剂，残渣再溶入乙酸乙酯。依次以水，饱和NaHCO3溶液，水洗涤，有机相以MgSO4干燥。真空脱去溶剂，得粗品浆状物（0.6克），以5%MeOH∶95%CH2Cl2为洗脱剂在硅胶色谱柱上分级得纯的浆状游离胺（0.4克，54%）。
（IR）film，2100cm-1，NMR（CDCl3）δ1.28（2H，s），2.54（1H，half ABx，J 18 and 12Hz），2.76（1H，half ABx，J 18 and 12Hz），3.10-3.34（3H，m）7.14-7.31（5H，m）.
步骤4
2-金刚基氧羰基-α-甲基-D-色氨酸（0.9克，2.27毫摩尔）和五氟苯酚（0.418克，2.27毫摩尔）的无水乙酸乙酯（35毫升）溶液在0℃时加入二环己基碳二亚胺（0.468克，2.27毫摩尔）的乙酸乙酯（6毫升）溶液。将混合物热至室温，搅拌2小时，加入步骤3制得的胺（0.4克，2.27毫摩尔）。混合物放置48小时。过滤，滤液依次以饱和NaHCO3溶液，水，1M柠檬酸溶液，水洗涤。有机相以MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得到的浆状物以20%H2O∶80%MeOH为淋洗剂，经过反相硅胶色谱柱。得到〔2-〔〔1-（叠氮基甲基）-2-苯乙 基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-〔R-（R＊，S＊）〕-三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯。（0.6克，48%）。用乙酸乙酯-正己烷结晶。mp77-78℃（乙酸乙酯-正己烷）;
IR（film）3339，2909，2102，1699 and 1668cm-1;NMR（CDCl3）δ1.45-2.1（17H，m），2.73（2H，m），3.10（2H，m），3.40（2H ABq，J 14Hz），4.25（1H，m），4.84（1H，s），5.17（1H，s），6.45（1H，d，J 8Hz），6.95（1H，d，J 2Hz），7.00-7.60（9H，m），and 8.61（1H，s）;Anal.（C32H38N6O3）.
步骤5
〔2-〔〔1-（叠氮基甲基）-2-苯乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-〔R-（R＊，S＊）〕-三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯（0.2克，0.36毫摩尔）的5%乙酸∶95%乙醇（100毫升）溶液加入10%的钯碳（0.02克，10%重量比），30℃时搅拌下，置于51磅/平方英寸的氢气压力下。在无氢气消耗后，混合物在硅藻土上过滤，真空浓缩得一泡状物（0.25克），马上用于步骤6。IR（film）1676 br Cm-1。
步骤6
步骤5制备的粗的胺乙酸酯（amine  acetate）（0.25克）溶于无水乙酸乙酯（30毫升）中，加入丁二酸酐（0.15克，1.5毫摩尔）和DMAP（0.15克，1.23毫摩尔）加热回 流18小时。溶液先用1M的柠檬酸溶液洗涤，再用水洗，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发。所得的残渣用20%H2O∶80%MeOH作为淋洗剂，通过反相硅胶色谱柱得标题化合物（0.1克，44%，以步骤5计），乙酸乙酯-己烷中结晶出白色固体，mp110-114℃（乙酸乙酯-己烷）;
IR（film）3306，2906，2854，1695 and 1651cm-1;NMR（CDCl3）δ1.34-1.97（17H，m），2.38（2H，m），2.55（2H，m）2.62（2H，m），2.98（1H，m），3.27（2H，m），3.45（1H，m），4.20（1H，m），4.77（1H，s），5.43（1H，br.s），6.05（1H，br.s），6.43（1H，br.s），6.85-7.55（10H，m）and 8.91（1H，s）;Anal.（C36H44N4O6），C，H，N.
例19A
〔R-（R＊，S＊）〕-4-〔〔2-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧羰基〕氨基〕丙基〕-氨基〕-3-苯丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸。
步骤1
向富马酸单甲酯（200毫克，1.54毫摩尔）的乙酸乙酯（20毫升）的悬浮液中，加入五氟苯酚（340毫克，1.85毫摩尔），二环己基碳二亚胺（349毫克，1.69毫摩尔），搅拌3小时。此后，过滤悬浮液，滤液加入例19步骤5的胺（816毫克，1.54毫摩尔），室温保持搅拌18小时。反应混合物过滤，真空蒸发滤液，残渣用75%MeOH的水溶液作淋洗剂通过反相硅 胶色谱柱，得到一无定形白色固体产物（867毫克，88%）mp 161-166℃（MeOH/H2O）;[α]20D+13.3°（C＝1.04，MeOH）;IR（film）1728，1700 and 1666cm-1;NMR（CDCl3）δ1.34（3H，s），1.50-1.60（2H，m），1.70-2.10（12H，m），2.73（2H，d，J 7Hz），3.10-3.25（1H，m），3.28（1H，d，J 15Hz），3.38，（1H，d，J 15Hz），3.70-3.80（1H，m）3.75（3H，s），4.25-4.35（1H，m），4.80（1H，s），5.00（1H，s），6.12（1H，d，J 8Hz），6.80（1H，d，J 16Hz），6.92（1H，d，J 16Hz），6.93（1H，d，J 2Hz），7.05-7.30（8H，m），7.35（1H，d，J 8Hz），7.57（1H，d，J 8Hz），8.21（1H，s）;Anal.C37H44N4O3·H2O;C，H，N.
步骤2
向步骤1的甲酯（867毫克，1.35毫摩尔）的THF（35毫升）溶液，在0℃时滴加LiOH水溶液（13.5毫升的0.1M溶液，1.35毫摩尔）。所得混合物在0℃时搅拌4.5小时，允许其升至室温，用1M柠檬酸溶液酸化，混合物浓缩至初体积的1/3，以EtOAc（75毫升）萃取残留物，以水（75毫升）洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。残渣用75%MeOH的水溶液作淋洗剂在反相硅胶色谱柱上纯化，得到无定形白色固体产物（611毫克72%）;mp 166-170℃
（MeOH/H2O）;[α]20D+105.2°（C＝1.07，MeOH）;
IR（film）3341，1706 and 1665cm-1;NMR（CDCl3）δ1.38（3H，s），1.45-1.55（2H，m），1.70-2.10（12H，m），2.00（CO2H and H2O），2.60-2.80（2H，m），3.10-3.20（1H，br m），3.22（1H，d，J 14Hz），3.34（1H，d，J 14Hz），3.50-3.60（1H，br m），4.20-4.30（1H，br m），4.78（1H，s），5.23（1H，s），6.35-6.45（1H，br m），6.75（1H，d，J 15.5Hz），6.89（1H，d，J 15.5Hz），6.90（1H，d，J 2Hz），7.00-7.30（8H，m），7.31（1H，d，J 8Hz），7.54（1H，d，J 8Hz），8.54（1H，s）;Anal.C36H42N4O6;C，H，N.
例20（化合物20）
〔R-（R＊，R＊）-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕-丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸。
步骤1
向叔-丁基氧基羰基-D-2-苯基甘氨醇（5.85克，24.7毫摩尔）的无水二氯甲烷（60毫升）溶液在0℃时加入三乙胺（5.08克，50.3毫摩尔），再加入对甲苯磺酰氯（6.8克，35.7毫摩尔）的二氯甲烷（10毫升）溶液。反应混合可升至室温，放置18小时。混合物用二氯甲烷（100毫升）稀释，1M的柠檬酸溶液洗涤，有机相经MgSO4干燥，真空蒸发，残留的固体用乙酸乙酯-己烷重结晶（6.8克，70%），mp114-118℃（乙酸乙酯-己烷）
IR（film）3388，2978，1713，1365 and 1176cm-1;NMR（CDCl3）δ1.40（9H，s），2.43（3H，s），4.20（2H，m），4.89（1H，br.s），5.10（1H，br.s），7.27（2H，m），7.31 （5H，m），7.65（2H，d，J 8Hz）;Anal.（C20H25NO5S），C，H，N.
步骤2
方法如例19，步骤2描述，但所用的是例20，步骤1制得的甲苯磺酸酯（2.37克，70%），未纯化
mp 76-78℃;IR（film），3380，2095，1682 and 1515cm-1;NMR（CDCl3）δ1.44（9H，s），3.763（2H，m），4.87（1H，br.s），5.03（1H，br.s），7.30-7.40（5H，m）.
步骤3
方法如例19，步骤3所述，但所用的是例20，步骤2（3.43克，＞100%）制得的氨基甲酸乙酯，在步骤4中使用的未经进一步纯化。
IR（film）3030 and 2104cm-1;NMR（CDCl3）δ3.37（1H，dd，J 8 and 12Hz），3.52（1H，dd，J 5 and 12Hz），4.13（1H，dd，J 5 and 8Hz），7.20-7.40（5H，m）.
步骤4
向半琥珀酸苄酯（3.14克，15.1毫摩尔）的乙酸乙酯（60毫升）的溶液中，加入N，N-二环己基碳二亚胺（3.42克，16.6毫摩尔）和1-羟基苯并三唑（2.24克，16.6毫摩尔）。反应混合物放置1小时后，加入步骤3制得的胺（2.23克）的乙酸乙酯（5毫升）溶液。最后的混合物再搅拌3小时，过滤，滤液真空蒸发得到一胶状物（10克），依次以25%乙酸乙酯∶
75%正己烷，50%乙酸乙酯∶50%正己烷为洗脱剂，通过硅胶色谱柱，得到所要的白色固体酰氨基叠氮化物（3.96克，70%），mp51-54℃（乙酸乙酯-己烷）。
IR（film）3295，3065，2103，1736 and 1651cm-1;NMR（CDCl3）δ2.55（2H，t，J 7Hz），2.72（2H，t，J 6Hz），3.63（2H，d，J 7Hz），5.12（2H，s），5.16（1H，m），6.25（1H，br.d），7.30-7.40（10H，m）;Anal.（C19H20N12O2），C，H，N.
步骤5
向步骤4制得的酰氨基叠氮化物（1.659克，4.7毫摩尔）的绝对乙醇（45ml）溶液中加入林德勒（Lindlar）催化剂（0.664克40%重量比）。反应在氢气氛中3小时。反应混合物通过硅藻土过滤，乙醇洗涤。真空蒸去溶剂，残渣马上用于步骤6的反应而未进一步纯化（1.07克，ca.70%）
IR（film）3325，1733，1703 and 1651cm-1;NMR（（CD3）2SO）δ2.65（2H，m），2.70（2H，m），4.74（1H，br.q），5.08（2H，s），7.20-7.40（10H，m），8.25（1H，d）.
步骤6
向2-金刚基氧羰基-α-甲基-D-色氨酸（1.36克，3.4毫摩尔）的乙酸乙酯（30毫升）溶液，连续加入N，N-二环己基碳二亚胺（0.778克，3.8毫摩尔）和1-羟基苯并三唑（0.51克，3.8毫摩尔），搅拌1小时后，加入步骤5制得的胺（1.07克）的乙酸乙酯（5毫升）溶液。所得的反应混合物 在室温下搅拌18小时后过滤。滤液真空浓缩得到一胶状物（3.4克）。依次用30%H2O∶70%MeOH，20%H2O∶80%MeOH作淋洗剂在反相硅胶色谱柱上纯化，得到所要无晶固体产物（1.403克，41%从步骤5计）。
IR（film）3305，2856，1729，1695 and 1651cm-1;NMR（CDCl3）δ1.47（3H，s），1.50-2.05（14H，m），2.57（2H，m），2.70（2H，q，J 5Hz），3.35（1H，m），3.40（2H，dd，J 15Hz），3.95（1H，m），4.86（1H，br.s），5.11（3H，s），6.40（1H，br.s），7.00（1H，d），7.05-7.35（9H，m），7.57（1H，d，J 7Hz），3.27（1H，s）.
步骤7
向步骤6（1.403克，2.0毫摩尔）制得的苄酯的绝对乙醇（50毫升）溶液;加入10%的钯-碳（0.14克，10%重量比）置于氢气氛中4小时。反应混合物在硅藻土上过滤。用乙醇洗涤，再用丙酮洗。滤液真空浓缩，得标题化合物（0.967克，79%），从甲醇中重结晶。
mp 142-146℃（MeOH）;IR（film 3306，2908，1713 and 1670cm-1;NMR（（CD3）2SO）δ1.20（3H，s），1.49（2H，br.s），1.65-1.85（8H，m），1.95（4H，m），2.39（4H，br.s），3.40（4H，br.m），4.69（1H，br.s），4.96（1H，br.d J 6Hz），6.70（1H，s），6.90（2H，s），7.01（1H，5，J 7Hz），7.22（1H，m），7.31（5H，br.s），7.44（1H，d，J 7Hz），7.78（1H，br.s），8.30（1H，s）and 10.85（1H，s）; Anal.（C35H42N4O6·0.5H2O），C，H，N.
例20A
用类似的方法，但是用1-（S）-2-内冰片基氧基羰基-〔D〕-α-甲基色氨酸，制备〔1S-〔1α，2β〔S＊（S＊）〕4β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基双环〔2，2，1〕庚-2-基）氧〕羰基〕氨基〕-丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧丁酸。
例21
〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-〔甲基（2-苯乙基）氨基〕-2-氧乙基〕氨基甲酸-（R）-三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯
除用N-甲基-苯乙胺外，方法如例19的步骤4描述。得到50毫克无定形白色固体（61%产率）
mp 90-95℃（MeOH-H2O）;IR（film），3295，2855，1698 and 1625cm-1;NMR（CDCl3）δ1.5-2.0（17H，m）2.84（2H，br.t，J 7Hz），3.07（3H，br.s），3.4-3.8（4H，m）4.86（1H，br.s），5.28（1H，br.s），6.95-7.30（8H，m）;7.35（1H，d，J 8Hz），7.56（1H，d，J 8Hz），8.2（1H，br.s）;Anal.（C32H39N3O3），C，H，N.
例22
〔R-〔R＊，R＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕-氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸。
步骤1
向叔-丁氧基羰基-D-苯基-甘氨醇（5.85克，24.7毫摩尔）的无水二氯甲烷（60毫升）溶液在0℃下，加入三乙胺（5.08克，50.3毫摩尔），再加入对甲苯磺酰氯（6.8克，35.7毫摩尔）的二氯甲烷（10毫升）溶液。反应混合物可热至室温，放置18小时。混合物然后用二氯甲烷（100毫升）稀释，用1M的柠檬酸溶液（100毫升）洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，真空蒸发，得固体，用乙酸乙酯/正己烷重结晶，（6.8克70%）mp114-118℃（乙酸乙酯/正己烷）
IR（film）3388，2978，1713，1365，and 1176cm-1;NMR（CDCl3）δ1.40（9H，s），2.43（3H，s），4.20（2H，m），4.89（1H，br.s），7.27（2H，m），7.31（5H，m），7.65（2H，d，J 8Hz）;Anal.（C20H25NO5S），C，B，N.
步骤2
向甲苯磺酸酯（4.67克，11.9毫摩尔）的无水DMF（60毫升）溶液，加入叠氮化钠（868毫克，13.4毫摩尔）。混合物加热至120℃1.5小时。冷却后，溶液倾入水中（250毫升），水溶液层用等体积的醚萃取。醚相用水洗，MgSO4干燥，真空脱去溶剂，得到所要的叠氮化物白色无定形固体。用时未进一步纯化（2.37克，70%），
mp 76-78℃;IR（film）3380，2095，1682，and 1515cm-1;NMR（CDCl3）δ1.44（9H，s），3.76（2H，m），4.87（1H，br.s），5.03（1H，br.s），7.30-7.40（5H，m）.
步骤3
叠氮化物（6.44克，24.6毫摩尔）的无水乙酸乙酯（100毫升）溶液在室温下置于45磅/平方英寸氢气压下，加入林德勒（Lindlar）催化剂（2.58克，40%重量比）6小时。此后，反应混合物通过助滤剂过滤，用较多的乙酸乙酯洗涤。以溶液形式的粗产品立即用作下一步反应步骤。
IR（film）3350，3000，and 1696cm-1;NMR（CDCl3）δ1.43（9H，s），2.10（2H，br.s），3.10（2H，br.s），4.70（1H，m），5.45（1H，br.s），7.25-7.40（5H，m）.
步骤4
向Fmoc-α-甲基-D-色氨酸醇（1.800毫克，4.091毫摩尔）的乙酸乙酯（35毫升）溶液中，加入N，N′-二环己基碳二亚胺（927毫克，4.50毫摩尔），和1-羟基苯并三唑水合物（689毫克，4.5毫摩尔）。室温搅拌1小时后，该胺（965毫克，4.09毫摩尔）的5毫升乙酸乙酯加入到上述悬浮液中。再搅拌3小时后，反应混合物过滤，滤液真空蒸发得到一胶状物（2.9克）。粗产物通过柱色谱纯化，淋洗剂为含25%到75%乙酸乙酯的己烷。得到所要的酰胺为一黄色无晶形固体（1970毫克，73%），
mp 78-82℃;IR（film）3300，3100-2900，1695，and 1660cm-1;NMR（CDCl3）δ1.40（9H，br.s），1.50（3H，s），3.30-3.50（3H，m），3.65（1H，m），4.15（1H，br.s）， 4.41（2H，br.s），4.75（1H，m），5.35（1H，s），5.45（1H，m），6.55（1H，br.s），6.83（1H，br.s），7.10-7.45（12H，m），7.50-7.65（3H，m），7.75（2H，m），8.05（1H，br.s）.
步骤5
向氨基甲酸乙酯（3.611克，5.488毫摩尔）的冷的无水二氯甲烷（40毫升）溶液（0℃）中，加入对甲苯磺酸（1.301克，6.839毫摩尔）。反应混合物热至室温，放置18小时。加入二氯甲烷（100毫升），混合物用饱和碳酸氢钠溶液（100毫升）洗涤。有机相干燥（MgSO4），蒸发得到的胺为黄色无晶体固体，通过色谱纯化，以5%MeOH的CH2Cl2作淋洗剂。（2.915克，95%），mp 84-88℃;IR（film）3300-3400，1713，and 1658cm-1;NMR（CDCl3）δ1.50（3H，s），1.65（2H，br.s），3.15（1H，m），3.25（1H，Ha of ABq，J 15Hz），3.45-3.55（2H，m），3.95（1H，m），4.15（1H，t，J 8Hz），4.35-4.50（2H，m），5.32（1H，s），6.43（1H，br.t），6.77（1H，d，J 12Hz），7.05-7.45（12H，m），7.50-7.65（3H，m），7.75（2H，m），8.05（1H，s）;m/e 559（M+，base peak）;Anal.（C35H34N4O3·0.25C6H14），C，H，N.
步骤6
Fmoc-α-Me-D-TrpNHCH2CH
（NHCOCHCHCO2Me）Ph;
〔R-〔R＊，R＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔2- 〔〔（9H-芴-9-基甲氧基）-羰基〕氨基〕-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸甲酯。
向富马酸单甲酯（330毫克，2.54毫摩尔）的乙酸乙酯（50毫升）溶液中，加入1-羟基苯并三唑水合物（390毫克，2.55毫摩尔），再加入N，N′-二环己基碳二亚胺（570毫克，2.77毫摩尔）。室温搅拌1小时后，加入步骤5制得的胺（1.40克，2.51毫摩尔）的乙酸乙酯（3毫升）溶液。所得的悬浮液搅拌18小时。反应混合物过滤，滤液真空蒸发，残渣用硅胶色谱纯化，用50到75%乙酸乙酯的正己烷作淋洗剂，所得产物为一白色无定形固体。（1.21克，72%），
mp 78-82℃;IR（film）3309，3064，2950，1724，and 1668cm-1;NMR（CDCl3）δ1.39（3H，s）3.30（3H，m），3.69（3H，s），4.05（1H，m）4.16（1H，t，J 8Hz），4.40（1H，dd，J 8 and 11Hz），5.16（1H，s），5.21（1H，m），6.21（1H，m）6.78（1H，d，J 15Hz），6.79（1H，d，J 2Hz），7.03（1H，d，J 15Hz），7.15 to 7.60（16H，m），7.77（2H，t，J 8Hz），8.17（1H，s）;Anal.（C40H38N4O6·5H2O），C，H，N.
步骤7
H-α-Me-TrpNHCH2CH
（NHCOCHCO2Me）Ph;
〔R-〔R＊，R＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔2-氨基-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧丙基〕氨基〕- 1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸甲酯。
在0℃，哌啶（156毫克，1.84毫摩尔）加到氨基甲酸乙酯（1.21克，1.81毫摩尔）的无水DMF（20毫升）溶液中。反应混合物升至室温，4小时后，浓缩至胶状。粗产物用2.5%到5%MeOH的CH2Cl2作洗脱剂，通过硅胶色谱，得到无晶形，浅黄色固体胺（801毫克，97%）。mp75-77℃。IR（film）3400-3300，3100，2900，1728，1660，and 1646cm-1;NMR（CDCl3）δ1.41（3H，s），1.60（2H，br.s），2.81（1H，Ha of ABq，J 15Hz），3.45-3.60（3H，m），5.00（1H，m），6.80（1H，d，J 16Hz），6.90-7.20（9H，m），7.40（1H，d，J 8Hz），7.64（2H，br.d，J 8Hz），7.90（1H，t，J 6Hz），8.31（1H，br.s）;Anal.（C25H28N4O4），C，H，N.
步骤8
2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH2CH
（NHCOCHCHCO2Me）ph
〔R-〔R＊，R＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸甲酯。
向上述胺（794毫克，1.77毫摩尔）的无水THF（10毫升）冷溶液，加入氯甲酸-2-金刚酯（380毫克，1.77毫 摩尔）的THF（3毫升）溶液，再滴加三乙胺（215毫克，2.13毫摩尔）的TBF（2毫升）溶液。反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩得一紫色残渣（11克）。粗产品通过柱色谱，以60%乙酸乙酯/正己烷为淋洗剂纯化，得到所要的氨基甲酸乙酯（51C），为一无定形固体（734毫克，66%），
mp 109-112℃;IR（film）3440-3300，2900，1720，and 1667cm-1;NMR（CDCl3）δ1.42（3H，s），1.54（2H，m），2.70-2.05（12H，m），3.34（1H，Ha of ABq，J 14Hz），3.42（1H，m），3.50（1H，Hb of ABq，J 14Hz），3.79（3H，s），4.05（1H，m），4.84（1H，br.s），5.03（1H，s），5.20（1H，m），6.35（1H，m），6.82（1H，d，J 15Hz），6.95-7.35（10H，m），7.57（2H，d，J 8Hz），8.30（1H，s）;Anal.（C36H42N4O6·0.5H2O），C，H，N.
步骤9
2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH2CH
（NHCOCHCHCO2H）ph：
〔R-〔R＊，R＊（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸。
氢氧化锂水溶液（12.16毫升0.1M溶液，1.22毫摩尔）在0℃，2小时内滴加到上述甲酯（726毫克，1.16毫摩尔）的THF（73毫升）溶液中。反应混合物升至室温，搅拌18小时。此后加入盐酸（1.34毫升的1M溶液），混合物浓缩，加入乙酸乙酯（150毫升）和水，分离的有机相用MgSO4干燥，蒸发得到固体粗品。以75%MeOH的水为淋洗剂，经过反相硅胶色谱，得到所欲的无定形固体产物（324毫克，46%）
mp 145-150℃;[α]20+1-3.70（C＝0.24，CHCl3）;IR（film）3300，2910，1706，and 1667cm-1;NMR（DMSO-d6）δ1.18（3H，s），1.74（2H，m），1.65-2.00（12H，m），3.30-3.50（4H+H2O），4.66（1H，br.s），5.06（1H，m），6.52（1H，d，J 15Hz），6.77（1H，br.s），6.90-7.10（4H，m），7.20-7.35（6H，m），7.44（1H，d，J 8Hz），7.82（1H，t，J 6Hz），8.78（1H，br.s），10.85（1H，s）;Anal.（C35H40N4O6·0.5H2O），C，H，N.
例23
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-氨基丙基〕氨基〕-3-苯丙基〕亚磺酰〕乙酸。
步骤1
高碘酸钠（908毫克，4.24毫摩尔）水溶液（10毫升）在室温下滴加到硫化物BOCNHCH（CH2SOH2COOEt）CH2ph （750毫克，2.12毫摩尔）的甲醇（20毫升）中。混合物放置2小时，浓缩至其体积的1/3，将其分成乙酸乙酯相和氯化钠水溶液。有机相用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到一白色固体（782毫克，100%）它是两种非对映异构体的混合物，不经过进一步纯化即使用。
IR（film）1739，1689，and 1046cm-1;NMR（CDCl3）δ1.27（3H，t，J 7Hz），1.41（4.5H，s），1.42（4.5H，s），2.92-3.20（4H，m），3.66-3.84（2H，m），4.18-4.29（3H，m），4.80（0.5H，br.），5.30（0.5H，br.），7.19-7.35（5H，m）.
步骤2
H2NCH（CH2SOCH2CO2Et）CH2ph：
（S）-〔（2-氨基-3-苯基丙基）亚磺酰〕乙酸乙酯
室温下，将N-BOC保护基的亚砜（462毫克，1.25毫摩尔）在二氯甲烷和三氟乙酸（5毫升1∶1混合物）中搅拌1小时。所有的挥发性物质真空除去，得一浆状物，未纯化使用（479毫克）。
步骤3
2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH（CH2SOCH2CO2Et）CH2ph：
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基）氨基〕-丙基〕氨基〕-3-苯丙基〕亚磺酰〕乙酸乙酯：
将N，N′-二环己基碳二亚胺（165毫克，0.801毫摩尔）加到2-Adoc-α-Me-D-TrpoH（286毫克，0.720毫摩尔）和1-羟基苯并三唑水合物（122毫克，0.797毫摩尔）的乙酸乙酯（10毫升）溶液中。1小时后，滴加粗品胺盐（63）（345毫克，0.9毫摩尔）和三乙胺（243毫克，2.40毫摩尔）的乙酸乙酯（10毫升）溶液，混合物在室温搅拌22小时。过滤，滤液用1M的柠檬酸溶液（2×10毫升），饱和NaHCO3溶液（2×10毫升）氯化钠溶液（10毫升）。洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，残渣用2%MeOH的CH2Cl2作淋洗剂，通过硅胶色谱柱，得到白色无定形固体产物（263毫克，56%），其为两种非对映异构体的混合物：
mp 87-99℃;IR（film），1719，1659，and 1072cm-1;NMR（CDCl）δ1.22-1.28（3H，m），1.47-2.00（17H，m），2.81-3.14（4H，m），3.22-3.49（2H，m），3.56-3.79（2H，m），4.16-4.23（2H，m），4.48（1H，m），4.80（1H，s），5.21（1H，s）6.77-7.62（11H，m）;MS m/e（EI）648（72）130（100）;Anal.（C36H45N3O6S），C，H，N，S.
步骤4
2-Adoc-α-Me-TrpNHCH（CH2SOCH2CO2H）CH2ph：
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕-丙基〕氨基〕-3-苯丙基〕亚磺酰〕 乙酸
氢氧化锂溶液（8.3毫升0.1M溶液，0.83毫摩尔）滴加到冷的上述酯（487毫克，0.752毫摩尔）的THF（45毫升）溶液中，混合物在室温搅拌6小时，然后加入盐酸（9.1毫升的0.1M溶液，0.91毫摩尔），蒸发掉THF。残渣溶于乙酸乙酯中，用水洗，有机相在MgSO4干燥，过滤，浓缩得到的残留物，用含80%MeOH的水为淋洗剂，通过反相硅胶色柱，得无定形白色固体产物（304毫克，65%）
mp 125-141℃;IR（film）1709 and 1664cm-1;NMR（CDCl3）δ1.50-2.04（17H，m），2.68-3.05（4H，m），3.16-3.77（4H，m），4.39-4.46（1H，m），4.80（1H，br.s），5.46（2H，br.），6.99-7.34（10H，m），7.54（1H，d，J 8Hz），8.79（1H，br.）;620（100）;Anal.（C34H41N3O6·1.2H2O），C，H，N，S.
实施例24
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸
步骤1
BOCNHCH（CH2OMs）CH2Ph;
（S）-〔1-〔〔（甲基磺酰基）氧〕甲基〕-2-苯基乙基〕氨基甲酸1，1，-二甲基乙酯
在0℃条件下，把在无水THF（10ml）中的甲磺酰氯（2.51g，21.9mmol），滴入N-特-BOC-L-苯基氨基丙醇（5.00g，19.9mmol）和三乙基胺（2.77g，27.4mmol）的无水THF（20ml）溶液中。1小时后，过滤反应混合物，在真空条件下浓缩过滤物至固体，该固体用乙酸乙酯-正-己烷重结晶;（6.35g，97%），mp 106-108℃（EtOAc/n-己烷）;IR（薄膜）1682，1356，and 1167cm-1;NMR（CDCl3）δ1.38（9H，s），2.81-2.91（2H，m），3.01（3H，s），4.09-4.25（3H，m），4.72（1H，br.s），7.20-7.35（5H，m）.
步骤2
BOCNHCH（CH2SCH2CO2Et）CH2Ph;
（S）-〔〔2-〔〔（1，1-二甲基乙氧）羰基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸乙酯
在室温下，把在无水THF（10ml）中的乙基-2-巯基乙酸酯（1.206g，10.4mmol），滴加在搅拌下的THF（30ml）的60%氢化钠悬浮液（400mg，10.0mmol）中。1.5小时后，在5分钟的时间内滴加在THF（15ml）中的甲磺酸盐（2）（3.0g，9.11mmol）。在室温下搅拌24小时后，在真空条件下除去溶剂，残留物在乙酸乙酯和氯化钠溶液之间分离开。有机相用MgSO4干燥，过滤且在真空条件下蒸发溶剂，得到的油状物用硅胶色谱分离，用CH2Cl2作为洗脱液，得到浆状的产物（1.58g，49%）IR（薄膜）1733和1713cm-1;NMR（CDCl3）δ1.26（3H，t，J 7Hz），1.41（9H，s），2.66-2.89（4H，m），3.25（2H，dd，J 4和14Hz），4.03（1H，m），4.18（2H，q，J  7Hz），4.75（1H，s），7.18-7.32（5H，m）.
步骤3
H2NCH（CH2SCH2CO2Et）CH2PhCF3CO2H;
（S）-〔（2-氨基-3-苯基丙基）硫代〕乙酸乙酯三氟乙酸盐（盐）（1∶1）
在室温下搅拌于纯净的三氟乙酸（3ml）中的N-保护的酯（225mg，0.637mmol）约30分钟。真空条件下蒸发出多余的三氟乙酸，生成三氟乙酸盐粗产物，该产物不经提纯，直接应用，产量为321mg。
步骤4
2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH（CH2SCH2CO2Et）CH2Ph;
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕-丙基〕氨基-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸乙酯
在搅拌的2-Adoc-α-Me-D-TrpOH（254mg，0.640mmol）和1-羟苯并三唑水合物（122mg，0.797mmol）的乙酸乙酯溶液中（10ml），加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（145mg，0.704mmol）。1小时后，加入4-二甲基氨基吡啶（20mg，0.16mmol）。接着加入三氟乙酸酯盐（59）（235mg，0.64mmol）和三乙胺（152mg，1.50mmol）的乙酸乙酯（10ml）溶液。在室温下搅拌24小时后，过滤反应混合物并用1M的柠檬酸 溶液（2×20ml），饱和碳酸氢钠溶液（2×20ml），然后用氯化钠溶液（20ml）洗涤滤过的产物。有机相用MgSO4干燥并过滤。在真空下蒸发滤液。残留物用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷，然后用2%甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，生成白色泡沫状的产物（293mg，73%），mp 63-68℃;IR（薄膜）1713和1658cm-1;NMR（CDCl3）δ1.25（3H，t，J 7Hz），1.52-2.00（17H，m），2.64-2.86（4H，m）3.21（2H，dd，J 4和15Hz），3.31（1H，ABq的Ha J 15Hz）3.49（1H，ABq的HbJ 15Hz），4.16（2H，q，J 7Hz），4.31（1H，m），4.8（1H，br.），5.23（1H，br.），6.72（1H，d，J 8Hz）6.94（1H，d，J，2Hz），7.07-7.26（7H，m）7.34（1H，d，J 8Hz）7.62（1H，d，J 8Hz），8.17（1H，br.）;MS m/e（FAB）632（100）;
分析值（C36H45N3O5S）;C，H，N，S.
步骤5
2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH（CH2SCH2CO2H）CH2Ph;
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13.7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸
对于在乙醇（2ml）的乙酯（100mg，0.16mmol）溶液中加入1M NaOH（0.17ml）溶液。在室温下搅拌所得的均匀的反应混合物2小时。然后溶液在真空下浓缩，且残留物在乙酸乙酯和1M HCl溶液之间分离。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩得到不定形的固体产物（80mg）。粗产物用反相柱色谱法提纯。用66%的甲醇水溶液作洗脱液。得到 需要的产物（61），产物为不定形固体（61mg，63%），mp 112-130.5℃;IR（薄膜）1709和1657cm-1;NMR（CDCl3）δ1.50-1.99（16H，m），2.45-2.85（4H，m），3.15-3.25（3H，m），3.44（1H，Aq的Ha J 15Hz），4.29（1H，m），4.82（1H，br.s），5.40（1H，br.s），6.79（1H，br.m），6.98-7.25（9H，m），7.31（1H，d，J 8Hz），7.56（1H，d，J 8Hz）8.44（1H，br.s）.MS m/e.（FAB）135（100）604（13）分析值（C34H41N3O5S·0.1H2O），C，H，N，S.
实施例25
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸
步骤1
BocNHCH（CH2SO2CH2CO2Et）CH2Ph;
（S）-〔〔2-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸乙酯
把高锰酸钾（411mg，2.60mmol）的水（5ml）溶液，在5分钟的时间，滴加到硫化物，BOCNHCH-（CH2SCH2CO2Et）CH2Ph，（459mg，1.3mmol）的50%的乙酸溶液（10ml）中。1小时后，加30%的过氧化氢溶液直到混合物变为无色。然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。过滤干燥（MgSO4）的有机相，真空条件下除去溶剂，得到白色不定形固体砜
（424mg，85%），mp 141-142℃;IR（薄膜），1741，1692，1323，和1138cm-1;NMR（CDCl3）δ1.28（3H，t，J 7Hz），1.41（9H，s），2.99-3.03（2H，m），3.43-3.51（2H，m），4.00-4.11（2H，m），4.23（2H，q，J 7Hz），4.40（1H，m），4.95（1H，br.），7.20-7.34（5H，m）.
步骤2
H2NCH（CH2SO2CH2CO2Et）CH2ph·CF3CO2H;
（S）-〔（2-氨基-3-苯基丙基）磺酰基〕乙酸乙酯三氟乙酸盐（盐）（1∶1）
除了采用上述N-被保护的酯，本方法如实施例24，步骤3，（产率一从424mg原料得到439mg）。
步骤3
2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH（CH2SO2CH2CO2Et）CH2ph;
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13.7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸乙酯
除了采用上述胺，本方法如实施例24，步骤4，（产率55%）mp 69-80℃;IR（薄膜）1739，1704，和1665 2.04（14H，m），2.91（1H，dd，J 7和14Hz），3.02（1H，dd，J 7cm-1;NMR（CDCl3）δ1.25（3H，t，J 7Hz），1.46（3H，s），1.52-和14Hz），3.18-3.52（4H，m），3.85（1H，ABq的Ha，J 15hz），4.01（1H，ABq的Hb，J 15Hz），4.13-4.22（2H，m），4.64-4.68（1H，m）4.79（1H，s）5.07（1H，s），6.95-7.39（10H，m），7.59（1H，d，J 8Hz）8.15（1H，br.）;MS m/e 664（100）：分析值（C36H45N3O7S），C，H，N，S.
步骤4
2-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH（CH2SO2CH2CO2H）CH2ph;
〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸
除了采用碳酸酯，本方法如实施例24，步骤5。（产率63%）白色不定形固体，mp 121-136℃;IR（薄膜）1713，1664，1317，和1116cm-1;NMR（CDCl3）δ1.46-2.01（17H，m），2.94（2H，d，J 6Hz），3.17-3.44（4H，m），3.92（2H，br.）4.63（1H，m），4.80（1H，br.s），5.32（2H，br.）6.95-7.25（9H，m），7.31（1H，d，J 8Hz），7.54（1H，d，J 8Hz），8.46（1H，br.s）;MS m/e 658（FAB）（100）;分析值（C34H41N3O7S·0.1H2O），C，H，N，S.
实施例26
〔R-（R＊，S＊）-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-碘代-苯丁酸
步骤1
在氮气条件下把（S）-2-t-丁基氧羰基氨基-3-（4-碘代苯基）丙酸（0.79g，2.0mmol）溶于无水THF（10ml）中，加入N-甲基吗啉（0.20g，2.0mmol）。 混合物用冰/盐冷却，并滴加异丁基氯甲酸酯（0.27g，2.0mmol）。搅拌20分钟后过滤混合物，沉淀物用THF洗涤。对冷却的滤液一次加入重氮甲烷（大约7mmol）的乙醚溶液，把溶液搅拌过夜。溶液蒸发至干后，残留物溶于乙酸乙酯中并用水，10%柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。用MgSO4干燥后，蒸发溶剂，残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物（0.43g，52%）;
mp 119-122℃;IR（薄膜）2114cm-1;NMR（CDCl3）δ1.41（9H，s），2.85-3.05（2H，m），4.30-4.50（1H，m），5.00-5.10（1H，m），5.20-5.30（1H，s），6.93（2H，d，J 8Hz），7.62（2H，d，J 8Hz）;分析值（C15H18IN3O3），C，H，N.
步骤2
从步骤1得到的重氮酮（1.07g，2.58mmol）悬浮于2-（三甲基甲硅烷基）乙醇中，在其中滴加三乙胺（1ml）中的苯甲酸银（0.10g）溶液。在停止产生氮气后，继续加入在三乙胺（0.10ml）中的苯甲酸银（0.01g）。搅拌15分钟后，混合物用乙酸乙酯稀释，用活性碳处理并过滤。溶液用1M NaHCO3溶液，水，1M氢氯酸，水，1M NaHCO3溶液和水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物用快速色谱法提纯。用20%EtOAC/n-己烷洗脱，得到浅黄的油;（0.80g，61%）;NMR（CDCl3）δ0.05（9H，s），0.95-1.00（2H，m），1.40（9H，s），2.40（1H，dd，J 6，16Hz），2.47（1H，dd，J 6，16Hz），2.76（1H，dd，J 7，14Hz），2.80-2.95（1H，m），4.05-4.20（3H，m），5.00-5.10（1H，bd），6.94（2H，d，J 8Hz），7.61（2H，d，J 8Hz）;分析值 （C20H32INO4Si），C，H，N.
步骤3
对于步骤2的（S）-三甲基甲硅烷基-3-t-丁氧基羰基氨基-4-（4-碘代苯基）丁酸酯（0.75g，1.5mmol）的CH2Cl2（10ml）溶液，加入三氟乙酸（0.6ml，7.8mmol）。在室温下搅拌过夜后，该溶液用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。在MgSO4干燥后，过滤溶液并蒸发至干，得到需要的油状的胺（0.60g，99%）;NMR（CDCl3）δ0.04（9H，s），0.95-1.00（2H，m），2.29（1H，dd，J 6，16Hz），2.45（1H，dd，J 4，16Hz），2.55（1H，dd，J 8，13Hz），2.71（1H，dd，J 6，13Hz），3.45-3.50（1H，m），4.15-4.20（2H，m），6.96（2H，d，J 8Hz），7.63（2H，d，J 8Hz）;分析值（C15H24INO2Si），C，H，N.
步骤4
在氮气条件下α-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-R-色氨酸（0.55g，1.4mmol）在乙酸乙酯中（20ml），搅拌。加入1-羟基苯并三唑水合物（0.21g，1.4mmol），接着加入N，N′-二环己基碳化二亚胺。在室温下搅拌2小时后，过滤混合物并对于滤液中加入从步骤3得到的，（S）-三甲基甲硅烷基乙基3-氨基-4-（4-碘代苯基）丁酸酯（0.60g，1.5mmol）的EtOAC（10ml）溶液。搅拌16小时后，在真空条件下浓缩混合物，残留物用快速色谱法提纯，用30%的EtOAC/n-己烷作为洗脱液。产物用EtOAC/n-己烷重结晶两次，得到需要的无色结晶 酰胺（0.4g，36%）;mp 98-103℃;NMR（CDCl3）δ0.02（9H，s），0.90-1.00（2H，m），1.45-2.05（17H，m），2.32（2H，d，J 5Hz），2.62（1H，dd，J 8，14Hz），2.75（1H，dd，J 7，14Hz），3.30（1H，d，J 15Hz），3.45（1H，d，J 15Hz），4.03-4.16（2H，m），4.30-4.45（1H，m），4.78（1H，s），5.11（1H，s），6.87（2H，d，J 9Hz），6.90（1H，d，J 3Hz），7.07（1H，d，J 7Hz），7.09（1H，t，J 7Hz），7.15（1H，t，J 8Hz），7.32（1H，d，J 8Hz），7.54（2H，d，J 8Hz），7.58（1H，d，J 8Hz），8.06（1H，s）.
步骤5
对于用冰冷却的步骤4中得到的酯（0.30g，0.38mmol）的THF（25ml）溶液，在氮气条件下滴加四丁基氟化铵（1.0M的THF溶液，1.0ml，1.0mmol）。在室温下搅拌1小时后，在真空条件下浓缩混合物。残留物用EtOAC吸收并且用10%的柠檬酸溶液。接着用盐水洗涤。有机溶液用MgSO4干燥并在真空条件下浓缩。残留物用甲醇吸收，并加入水，得到无色固体状的标题化合物（0.12g，59%）;mp 104-109℃;NMR（OSWD-9p）δ1.21（3H，s），1.45-1.60（2H，m），1.70-2.05（12H，m），2.30-2.50（2H，m），2.65-2.85（2H，m），3.14（1H，d，J 15Hz），3.37（1H，d，J 15Hz），4.20-4.35（1H，m），4.69（1H，s），6.73（1H，bs），6.90-7.20（5H，m），7.33（1H，d，J 8Hz），7.48（1H，d，J 8Hz），7.61（2H，d，J 8Hz），7.65（1H，d，J 9Hz），10.90（1H，s），12.25（1H，bs）;分析值（C33H38IN3O5），C，H，N.
实施例27
〔R-（R＊，R＊）〕-〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（1（三环〔〔（3.3.1.13，7）癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙氧基〕乙酸
步骤1
对于搅拌的（R）-2-氯-1-苯基乙醇（3.56g，22.89mmol）的无水DMF（40ml）的溶液，一次加入叠氮化钠（1.64g，25.18mmol）。100℃，8小时后，该混合物被倒在冰上，并用Et2O（3×100ml）提取。用水（3×50ml）洗涤合并的Et2O的提取液，用MgSO4干燥。过滤并在真空条件下除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用CH2Cl2作为洗脱液，得到需要的无色油状的重氮化物（3.10g，85%）IR（薄膜）3413和2107cm-1;NMR（CDCl3）δ2.86（1H，d，J 3.0Hz），3.32-3.44（2H，m），4.75-4.80（1H，m），7.26-7.37（5H，m）;分析值（C8H9N3O），C，H，N.
步骤2
对于在0℃条件下，60%的NaH（149mg，3.71mmol）的无水THF（3ml）悬浮液中并且在N2条件下加入四甲基亚乙基二胺（0.90ml，5.94mmol），接着加入从步骤1得到的（R）-2-叠氮基-1-苯基乙醇（485mg，2.97mmol）的无水THF（3ml）溶液，滴加上述溶液的时间是3分钟。搅拌该冷溶液1.5小时，然后滴加甲基碘代乙酸酯（742mg，3.71mmol）的无水THF的溶液，在室温24小时后，用Et2O（25ml）稀释溶液，并用5%柠檬酸溶液（2×25ml）和盐水（25ml）洗涤。干燥Et2O层（MgSO4），过滤并在真空条件下除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用CH2Cl2作为洗脱液，得到需要的白色蜡状固体的醚（257mg，37%）;mp 37-41℃;IR（薄膜）2105和1757cm-1;NMR（CDCl3）δ3.29（1H，dd，J 3.9，12.9Hz），3.60（1H，dd，J 8.1，12.9Hz），3.74（3H，s，），3.95（1H，d，J 16.1Hz），4.12（1H，d，J 16.4Hz），4.67（1H，dd，J 4.0，8.1Hz），7.32-7.42（5H，m）;分析值（C11H13N3O3），C，H，N.
步骤3
从步骤2（247mg，1.05mmol）得到的重氮酯和10M HCl（0.53ml，5.3mmol）的无水乙醇（50ml）溶液，在10% pd/c（25mg）40℃ 45psi的H2条件下还原5小时。滤出催化剂，在真空条件下除去溶剂，得到胺的氢氯化物（287mg）它在下一步中将不需要进一步地提纯;IR（薄膜）1738cm-1。
步骤4
对于搅拌的α-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-R-色氨酸（333mg，0.84mmol）和1-羟基苯并三唑水合物（161mg，1.05mmol）的 EtOAc（30ml）溶液，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（191mg，0.92mmol）。室温下，一小时后，加入三乙胺（0.174ml，1.25mmol），接着滴加步骤3的胺的氢氯化胺（272mg，1.05mmol）的EtOAC（10ml）溶液。24小时后，过滤反应混合物，用5%柠檬酸溶液（2×25ml），饱和NaHCO3溶液（2×25ml），5%柠檬酸溶液（25ml）和盐水（25ml）洗涤EtOAc溶液。EtOAc提取物用MgSO4干燥，过滤，真空除溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用30%EtOAc/n-己烷然后用70%EtOAc/n-己烷作为洗脱液，得到需要的白色固体状的酰胺（200mg，40%）;mp 74-81℃;IR（薄膜）1743，1705和1659cm-1;NMR（CDCl3）δ1.26（3H，t，J 7.2Hz），1.48-2.04（17H，m），3.17-3.26（1H，m），3.48-3.60（2H，m），3.61-3.68（1H，m），3.81（1H，d，J 16.8Hz），4.07（1H，d，J 17.0Hz），4.15-4.32（3H，m），4.84（1H，s），5.60（1H，br s），7.03-7.42（10H，m），7.68（1H，d，J 7.8Hz），8.14（1H，s）;分析值（C35H43N3O6），C，H，N.
步骤5
对于在0℃，搅拌着的步骤4酯（178mg，0.30mmol）的EtOH（10ml）溶液，滴加1.0M  NaOH溶液（0.33ml，0.33mmol）。搅拌冷却的溶液2.5小时，然后在室温下搅拌21小时。加入1.0M  HCl溶液（0.36ml，0.36mmol），并在真空下除去溶剂，残留物溶于EtOAc （25ml）中，然后用盐水（25ml）洗涤。用MgSO4干燥EtOAc提取液，过滤提取液并在真空条件下除去溶剂。残留物用反相硅胶色谱法提纯，用67%MeOH∶33%H2O，然后用75%MeOH∶25%H2O作为洗脱液，得到白色的固体酸（67mg，39%）;mp 198-212℃;IR（薄膜）1700和1649cm-1;NMR（CDCl3）δ1.54-2.01（17H，m），3.13-3.17（1H，m），3.21-3.55（3H，m），3.70-3.75（1H，m），3.95（1H，d，J 16.6Hz），4.12（1H，m），4.18（1H，br s），7.01-7.63（10H，m）;分析值（C33H39N3O6·0.5H2O），C，H，N.
实施例28
〔〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔三环（3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧-2-苯基丙基〕氨基〕乙酸（TRP中心是R，另外的中心是RS）
步骤1
RS-乙基苯基氰基乙酸酯（5.0g，26.43mmol）和10M HCl（13.2ml，132mmol）的EtOH（200ml）溶液，在30℃氢气条件下，在10%Pd/C和45PSi中还原18小时，滤出催化剂，在真空条件下除去溶剂，得到固体残留物。该固体用EtOH∶Et2O（1∶3，100ml）重结晶，得到白色棱柱形的胺（4.90g，81%），
mp 158-160℃（EtOH∶Et2O）;NMR（d4-MeOH）δ1.22（3H，t，J 7.1Hz），3.22（1H，dd，J 6.0，12.9Hz），3.55（1H，dd，J 8.9，12.9Hz），4.09-4.28（3H，m），7.28-7.43（5H，m）;分析值（C11H16ClNO2·0.1H2O），C，H，N.
步骤2
对于搅拌的α-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-R-色氨酸（397mg，1.0mmol）和1-羟苯并三唑水合物（191mg，1.25mmol）的EtOAc（40ml）溶液，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（227mg，1.10mmol）。1小时后，加入从步骤1得到的氨基酯的氢氯化物（253mg，1.10mmol），接着滴入三乙胺（0.153ml，1.10mmol）的EtOAc（5ml）溶液。在室温下搅拌20小时后，过滤混合物，用5%柠檬酸溶液（2×25ml），饱和NaHCO3溶液（2×25mlml），5%柠檬酸溶液（25ml）和盐水（25ml）洗涤EtOAc溶液。然后用MgSO4干燥得EtOAc提取液，过滤并在真空条件下除去溶剂，残留物用硅胶色谱法提纯，用1%MeOH∶99%CH2Cl2作为洗脱液，得到需要的白色固体酰胺（361mg，63%），
mp 68-77℃;IR（薄膜）1719和1661cm-1;NMR（CDCl3）δ1.17（3H，t，J 7.1Hz），1.47-1.99（17H，m），3.24-3.44（2H，m），3.61-3.90（3H，m），4.05-4.14（2H，m），4.80（1H，br s），5.05-5.20（1H，m），6.50-6.70（1H，m），6.92-7.59 （10H，m），8.16-8.18（1H，m）;分析值（C34H41N3O5·0.25H2O），C，H，N.
步骤3
在0℃条件下对于搅拌步骤2得到的酯（1.28g，2.23mmol）的THF（130ml）溶液，在75分钟的时间滴加0.1M LiOH溶液（24.6ml，2.46mmol）。搅拌冷却的溶液27小时，把溶液逐渐升温到室温。在溶液中加入1.0M HCl溶液（2.7ml，2.7mmol）并在真空条件除去THF。残留物用EtOAc（2×50ml）提取，把合并的有机提取液用盐水洗涤（1×50ml）。EtOAc层用MgSO4干燥，过滤并在真空条件下除去溶剂。残留物用反相硅胶色谱法提纯，用67%MeOH∶33%H2O作为洗脱液，得到需要的2个非对映异构体的酸混合物，它是白色固体;
mp 179-188℃;IR（薄膜）1700，1657cm-1;NMR（d4-MeOH）δ1.31和1.33（3H，2s），1.54-2.03（14H，m），3.18-3.81（5H，m），4.75（1H，br s），6.94-7.50（10H，m）;分析值（C32H37N3O5·1.0H2O），C，H，N.
步骤4
对于搅拌步骤3得到的酸（272mg，0.50mmol）和1-羟基苯并三唑水合物（96mg，0.63mmol）的EtOAc（30ml）溶液，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（124mg，0.60mmol）。在室温下1小时后，加入甘氨 酸苯甲基酯氢氯化物（151mg，0.75mmol），接着加入三乙胺（0.112ml，0.80mmol）。在室温下搅拌混合物24小时然后过滤。EtOAc溶液用5%柠檬酸溶液（2×25ml），饱和NaHCO3溶液（2×25ml），5%柠檬酸溶液（25ml）和盐水（25ml）洗涤。用MgSO4干燥EtOAc溶液，过滤并在真空条件下除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用50%EtOAc∶50%n-己烷作洗脱液，得到需要的白色固体酰胺，该酰胺为2个非对映异构体的混合物
（222mg，64%）;mp 86-95℃;IR（薄膜）1742，1710和1661cm-1;NMR（CDCl3）δ1.49-2.03（17H，m），3.22-3.53（4H，m），3.68-3.80（2H，m），3.94-4.13（1H，m），4.80（1H，m），5.06-5.40（3H，m），5.74-5.78（1H，m），6.78-7.39（10H，m），7.57和7.65（1H，2d，J 8Hz），8.06和8.22（1H，2s）;分析值（C41H46N4O6·0.25H2O），C，H，N.
步骤5
从步骤4得到的苯甲基酯（145mg，0.21mmol）的无水EtOH（50ml）溶液，在40℃氢气条件下，用Pd（OH）2/C（15mg）45PSi还原6小时。过滤掉催化剂并在真空条件下除去溶剂，得到泡沫状物质。用反相硅胶色谱法提纯，用67%MeOH∶33%H2O然后用75%MeOH∶25%H2O作为洗脱液，得到白色固体产物，该产物是2个非对映 异构体的混合物。
（62mg，49%）;mp 122-131℃;IR（薄膜）1700和1661cm-1;NMR（d6-DMSO）δ1.22-1.97（17H，m），3.17-3.67（6H，m），3.90（1H，dd，J 7.5，15.1Hz），4.71（1H，br s），6.61-6.65（1H，m），6.92-7.08（3H，m），7.24-7.48（7H，m），7.62和7.81（1H，2br s），8.29-8.36（1H，m），10.88（1H，s）;分析值（C34H40N4O6·0.75H2O），
实施例29
（R）-〔〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-1-氧-2-甲基-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基亚乙基〕氨基〕氧〕乙酸
步骤1
在0℃下，对于搅拌α-氨基乙酰苯氢氯化物（6.60g，38.5mmol）的无水THF（100ml）溶液，加入2-〔三甲基甲硅烷基）乙基氯甲酸酯（7.0g，38.5mmol），接着加入三乙胺（7.78g，76.9mmol）的THF溶液（30ml）。反应完成10小时后，用薄层色谱法检定。过滤反应混合物并在真空条件下除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用25%EtOAc/n-己烷作洗脱液，得到需要的黄色结晶的固体尿烷（5.62g，53%）;
IR（薄膜）1692cm-1;NMR（CDCl3）δ0.05（9H，s），1.19（2H，t，J 7Hz），4.16（2H，t，J 4Hz），4.64（2H，d，J 4Hz），5.72（1H，bs），7.42（2H，t，J  7Hz），7.52-7.57（1H，m），7.90（2H，d，J  7Hz）.
步骤2
对于搅拌的步骤1得到的酮（5.62g，20.1mmol）的无水EtOH（50ml）溶液，加入羟胺氢氯化物（2.31g，33.2mmol）和乙酸钠（3.30g，40.2mmol）的水溶液（25ml）。回流反应混合物，18小时后完成反应，用薄层色谱法检定。反应物在室温下冷却，并在真空条件下除去溶剂。有机物用EtOAc（2×100ml）提取，用水（2×50ml）洗涤，并用MgSO4干燥。在真空条件下除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用25%EtOAc/n-己烷，然后用50%EtOAc/n-己烷作洗脱液，得到浅黄色结晶状固体的肟（3.01g，51%）
mp 61-65℃;IR（薄膜）1692cm-1;NMR（CDCl3）δ0.02（9H，s），1.23-1.28（2H，t，J 7Hz），4.16（2H，t，J 8Hz），4.45（2H，d，J 6Hz），5.37（1H，bs），7.38（3H，t，J 3Hz），7.74（2H，bs），8.30（1H，bs）.
步骤3
对于搅拌从步骤2得到的肟（1.85g，6.3mmol）的甲苯（30ml）溶液，加入四丁基溴化铵（0.37g，1.1mmol）和甲基2-溴乙酸酯（1.93g，12.6mmol）。对于该反应混合物滴加NaOH溶液（5ml，10%W/W）。反应4小时后完成，用薄层色谱法检定反应。反应混合物用Et2O（50ml）稀释，用水洗涤有机层，用MgSO4干燥并在真空条 件下除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用25%EtOAc/n-己烷，然后用50%EtOAc/n-己烷作洗脱液，得到浅黄色油状的所需的肟醚（1.02g，49%）。在氮气条件下，产物被贮藏在冰箱中，直到需要为止。IR（薄膜）
1751，1717cm-1;NMR（CDCl3）δ0.03（9H，s），0.99-01.02（2H，m），3.79（3H，s），4.16-4.22（2H，m），4.45（2H，d，J 6Hz），4.81（2H，s），6.05（1H，bs），7.36-7.39（3H，m），7.75-7.77（2H，m）.
步骤4
在氮气条件下，对于搅拌的步骤3得到的酯（1.00g，2.7mmol）的乙腈溶液（50ml），加入1M四丁基氟化铵的THF溶液（2ml，6.9mmol），70小时后反应完成，用薄层色谱法检定反应。在真空条件下除去溶剂，残留物用EtOAc（2×50ml）提取，用饱和NaHCO3溶液，水洗涤并用MgSO4干燥溶液，在真空条件下除去溶剂，残留物用硅胶色谱法提纯，用5%MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到黄色油状的胺（0.265g，44%）;IR（薄膜）
1757cm-1;NMR（CDCl3）δ1.67（2H，bs），3.77（3H，s），3.92（2H，bs），4.78（2H，s），7.37-7.40（3H，m），7.61-7.64（2H，m）.
步骤5
对于搅拌α-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸- 2-基氧）羰基〕-R-色氨酸（446mg，1.13mmol）的EtOAc（20ml）溶液，加入1-羟基苯并三唑水合物（189mg，1.23mmol）接着加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（278mg，1.35mmol）的EtOAc（5ml）溶液。搅拌混合物1小时后，加入步骤4得到的胺（250mg，1.13mmol）的EtOAc（10ml）溶液。搅拌混合物24小时，过滤并在真空条件下除去溶剂，残留物用色谱法提纯，用25%EtOAc/n-己烷，然后用50%EtOAc/n-正己烷作为洗脱液。得到所需要的白色泡沫状的酰胺（379mg，56%），NMR（CDCl3）δ1.47-1.96（17H，m），3.46（2H，bs），3.72（3H，s），4.53（2H，d，J 5Hz），4.75（2H，s），4.81（1H，bs），6.58（1H，bs），6.87-7.72（12H，m），7.90（1H，bs）.
步骤6
在-15℃条件下，对于步骤5得到的甲基酯（100mg，0.17mmol）的THF（8ml）溶液，1小时的时间内滴加0.1MLiOH（1.75ml，0.175mmol）在10小时内，使所得到的溶液慢慢升温到室温。用1M HCl使反应混合物酸化到pH4，并在真空条件下除溶剂。用EtOAc（2×20ml）提取有机残留物，用水洗涤，用MgSO4干燥并过滤有机相。然后在真空条件下除去溶剂。粗产物用反相色谱法提纯，用2.5∶1 MeOH∶H2O作为洗脱液。得到需要的白色泡沫（55mg，56%）状的酸;
mp 138-142℃;IR（薄膜）1726，1703cm-1;NMR（d6-DMSO）δ1.08（3H，bs），1.47-1.90（14H，m），3.16（2H，s），4.43（2H，d，J 4Hz），4.64（1H，bs），4.70（2H，bs），6.56（1H，bs），6.87-7.54（10H，m），8.04（1H，bs），10.8（1H，bs）;
分析值（C33H38N4O6），C，H，N.
实施例30
〔R-（R＊，S＊）〕-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-α-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸
在-10℃，对于搅拌的N-t-丁基氧羰基-S-苯基氨基丙酸（7.12g，26.8mmol）和N-甲基吗啉（3.0ml，26.8mmol）的无水THF（50ml）溶液，滴加异丁基-氯甲酸酯（3.4ml，26.8mmol）。20分钟后，滤出N-甲基-吗啉氢氯化物，把重氮甲烷（33.4mmol）的Et2O（50ml）溶液于-10℃一次加入滤液中。搅拌冷却的溶液30分钟，然后在室温下搅拌16小时。在真空条件下除去溶剂，残留物溶于EtOAc（50ml）中，用水（2×25ml），5%柠檬酸溶液（2×25ml），1M NaHCO3（25ml）和盐水（2×25ml）洗涤。用MgSO4干燥EtOAc溶液，过滤并在真空条件下除去溶剂，得到浅黄色固体状的重氮酮
（7.04g，90%）;IR（薄膜）2109，1709 and 1641cm-1;NMR（CDCl3）δ1.41（9H，s），3.02（2H，d，J 6.8Hz），4.40（1H，br s），5.08-5.21（2H，m），7.17-7.33（5H，m）.
步骤2
对于搅拌步骤1得到的2-氧-3-（t-丁基氧羰基氨基）-3-苯基丙醇（7.04g，24.0mmol）的MeOH（70ml）溶液，加入7ml的苯甲酸银盐（I）（1.37g，6.0mmol）的三乙胺（14ml）溶液，使得产生氮气。当停止发生氮气时，再加入一份苯甲酸银盐（I）（0.28ml）的溶液并搅拌所得的棕色溶液15分钟。用活性碳处理溶液后，过滤并在真空条件下除去溶剂，得到溶于EtOAc（50ml）中的残留物。用水（2×25ml），1M NaHCO3（2×25ml），1M HCl（2×25ml），1M NaHCO3（25ml）和盐水（25ml）洗涤黄色的EtOAc溶液。然后干燥EtOAc溶液（MgSO4），过滤并在真空条件下除去溶剂，得到油状的甲酯（5.27，75%）;IR（薄膜）1741和1713cm-1;NMR（CDCl3）δ1.40（9H，s），2.40-2.55（2H，m），2.77-2.95（2H，m），3.67（3H，s），4.08-4.17（1H，m），4.97（1H，br s），7.11-7.31（5H，m）.
步骤3
对于搅拌的步骤2得到的甲基-3-（t-丁基氧羰基氨基）-4-苯基丁酸酯（4.16g，14.19mmol）的CH2Cl2（10ml）溶液，加入三氟乙酸（10ml）。在室温下搅拌1小时后，在真空条件下除去溶剂，得到所需的油状的胺，这种胺在下一步的反应中使用，不需要进一步的提纯。
步骤4
对于在室温下，搅拌的α-甲基-N-〔（三环〔3.3.1. 13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-R-色氨酸（4.5g，11.35mmol），和1-羟苯并三唑水合物（1.92g，12.54mmol）的EtOAc（100ml）溶液。在其中加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（2.93g，14.19mmol）。1小时后，加入4-二甲基氨基吡啶（0.14g，1.14mmol）。接着滴加从步骤3得到的甲基-3-氨基-4-苯基丁酸酯三氟乙酸盐（4.36g，14.19mmol），和三乙胺（4.5ml，32.00mmol）的EtOAc（25ml）的溶液，在室温下搅拌混合物72小时。然后过滤反应混合物，用5%柠檬酸溶液（2×25ml），饱和NaHCO3溶液（2×25ml），5%柠檬酸溶液（50ml）和盐水（50ml）洗涤EtOAc溶液。干燥EtOAc层（MgSO4），过滤并在真空条件下除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用1%MeOH∶99%CH2Cl2作为洗脱液，得到需要的白色固体的酰胺（3.27g，50%）;mp 78-84℃;IR（薄膜）1722和1658cm-1;NMR（CDCl3）δ1.45（3H，s），1.50-2.16（14H，m），2.40（2H，d，J 5.1Hz），2.71（1H，dd，J 7.9，13.7Hz），2.84（1H，dd，J 6.6，13.7Hz），3.30（1H，d，J 14.7Hz），3.47（1H，d，J 14.7Hz），3.60（3H，s），4.42-4.45（1H，m），4.81（1H，s），5.14（1H，s），6.89-7.28（9H，m），7.33（1H，d，J 8.0Hz），7.59（1H，d，J 7.8Hz），8.20（1H，s）;分析值（C34H41N3O5·0.25H2O），C，H，N.
步骤5
对于在0℃条件下，步骤4得到的甲酯（2.5g，4.37mmol）THF（250ml）溶液中，在50分钟的时间内滴加0.1M LiOH（48ml，4.80mmol）的水溶液。让冷却的溶液2小时温热到室温，在室温下再搅拌20小时。然后加入1M HCl（5.3ml，5.3mmol），溶液用Et2O（2×100ml）洗涤，干燥Et2O提取液（MgSO4），过滤并在真空条件下除去溶剂，得到白色固态的酸
（2.24g，92%;mp 123-137℃;IR（薄膜）1708和1658cm-1;NMR（CDCl3）δ1.51-2.00（17H，m），2.27-2.34（2H，m），2.70（1H，dd，J 8.1，13.5Hz），2.82（1H，dd，J 6.3，13.6Hz），3.23（1H，d，J 14.7Hz），3.43（1H，d，J 14.7Hz），4.42（1H，m），4.81（1H，s），5.41（1H，br s），6.87-7.31（10H，m），7.55（1H，d，J 7.8Hz），8.50（1H，s）;分析值（C33H39N3O5·0.1H2O），C，H，N.
实施例31
〔R-（R＊，S＊）〕-N-〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基〕-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环-〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕丙基〕氨基〕-4-苯基丁基〕甘氨酸
步骤1
对于搅拌步骤5得到的酸（291mg，0.52mmol）和1-羟基苯并三唑水合物（88mg，0.65mmol）的 EtOAc（30ml）溶液，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（129mg，0.62mmol）。在室温条件下反应1小时，加入4-二甲基氨基吡啶（6mg，0.05mmol），接着加入三乙胺（0.109ml，0.78mmol）和甘氨酸乙酯氢氯化物（109mg，0.78mmol）。在室温下搅拌混合物2小时。然后过滤。用5%柠檬酸溶液（2×25ml），饱和NaHCO3溶液（2×25ml），5%柠檬酸溶液（25ml）和盐水（25ml）洗涤EtOAc溶液。用MgSO4干燥EtOAc溶液，过滤并在真空条件下除去溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用2%MeOH∶98%CH2Cl2作为洗脱液，得到所需的白色固态的酰胺（212mg，64%）;mp 82-94℃;IR（薄膜）1741，1705和1651cm-1;NMR（CDCl3）δ1.27（3H，t，J 7Hz），1.37（3H，s），1.50-2.01（14H，m），2.30（1H，dd，J 4.4，14.0Hz），2.51（1H，dd，J 3.9，13.7Hz），2.70-2.85（2H，m），3.31（2H，s），3.75（1H，dd，J 5.2，17.8Hz），4.09-4.23（3H，m），4.39-4.48（1H，m），4.74（1H，br s），5.17（1H，s），6.73（1H，m），6.81（1H，d，J 2.1Hz），7.06-7.28（8H，m），7.32（1H，d，J 7.9Hz），7.57（1H，d，J 7.8Hz），8.16（1H，br s）;分析值（C37H46N4O6），C，H，N.
步骤2
对于搅拌的步骤1得到的乙酯（788mg，1.23mmol）的EtOH（75ml）溶液，在0℃10分钟内加入NaOH溶液（0.1M溶液13.5ml，1.35mmol）。搅拌冷却的溶液。用5.5小时使溶液逐渐升温到室温。在真空条件下除去乙醇，把5%的柠檬酸溶液加到残留物中。水溶液用Et2O（2×25ml）提取，用MgSO4干燥Et2O提取液，过滤并在真空条件下除去溶剂，得到所需的白色泡沫状的酸（553mg，73%）;
mp 98-103℃;IR（薄膜）1700 and 1657cm-1;NMR（CDCl3）δ1.37-1.98（17H，m），2.25-2.32（2H，m），2.69-2.79（2H，m），3.20（1H，d，J 14.6Hz），3.29（1H，d，J 14.5Hz），3.76（1H，dd，J 4.7，18.1Hz），4.04（1H，dd J 5.8，17.7Hz），4.36-4.40（1H，m），4.75（1H，s），5.37（1H，br s），6.83-7.19（10H，m），7.29（1H，d，J 8.0Hz），7.53（1H，d，J 7.8Hz），8.40-8.65（1H，m）;分析值（C35H42N4O6·1H2O），C，H，N.
实施例32
2-〔〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕环丙烷羧酸（环丙烷环是反式-（±），其它中心是R）
步骤1
用三乙胺（2.88g，28.5mmol）处理（R）-β-〔1-（苯基甲基）氨基〕苯乙醇（6.44g，23.8mmol）的无水CH2Cl2（50ml）溶液，接着用p-甲苯磺酰氯（5.43g，28.5mmol）的CH2Cl2溶液（20ml）处理。在室温下搅拌18个小时后，反应混合物用1M柠檬酸溶液（2×50ml）洗涤，用MgSO4干燥有机相，过滤并在真空条 件下除去溶剂，得到粗的，浅黄色的固体。
（8.49g）mp 103-105，5℃（EtOAc/n-己烷）;IR（薄膜）3410，1703，1361 and 1190cm-1;NMR（CDCl3）δ2.42（3H，s），4.25（2H，m），4.98（1H，br s），5.07（2H，s），5.35（1H，br s），7.20-7.40（12H，m），7.65（2H，d，J 8Hz）;
分析值（C16H17NO3）C，H，N.
把粗的固体（7.57g）溶于无水DMF（100ml）中并用叠氮钠（1.21g，18.6mmol）处理，然后加热到80℃三小时，冷却溶液并倒入冰水中（200ml）。混合物用Et2O（2×200ml）提取，用水（200ml）洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，并在真空下蒸发，得到黄色的油（4.95g）;IR（薄膜）3300，2130和1697cm-1;NMR（CDCl3）δ3.66（2H，m），4.95（1H，m），5.09（1H，d，J 11Hz），5.12（1H，d，J 11Hz），5.31（1H，m），7.25-7.45（10H，m）.
在EtoAO（100ml）中的粗的油状物（5g）用Lindlar催化剂（2g，40%w/w）处理，并且放在45psi氢气条件下，30℃处理6小时，然后通过助滤剂过滤，得到所需的胺（R）-β-〔1-（苯基甲基）氨基〕苯乙醇溶液，以定量的产率立即使用;IR（薄膜）3300、1703cm-1。
步骤2
α-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-R-色氨酸（4.60g，11.6mmol）的EtOAc （30ml）酸溶液，用1-羟基苯并三唑水合物（1.96g，12.8mmol）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（2.87g，13.9mmol）处理，在室温下搅拌2小时，然后加入从步骤1得到的胺（4.46g，16.9mmol）的EtOAc（10ml）溶液。再搅拌18小时后，过滤混合物，在真空条件下浓缩，用硅胶色谱法提纯，得到需要的白色固态的尿烷
（6.17g，56%）;mp 69-73℃;[α]20D+8.9°（C＝1，MeOH）;IR（薄膜）3350，1700和1662cm-1;NMR（CDCl3）δ1.54（5H，br），1.60-1.95（14H，m），3.23（1H，d，J 14Hz），3.35（1H，m），3.43（1H，d，J 14Hz），3.72（1H，m）4.79（2H，br s），5.07（2H，s），5.13（1H，s），5.90（1H，br s），6.43（1H，br s），6.93（1H，s），7.10-7.40（13H，m），7.55（1H，d，J 8Hz），7.95（1H，s）;分析值（C39H44N4O5·0.5H2O）C，H，N.
步骤3
从步骤2得到的苯甲基尿烷（6.17g，8.94mmol）的无水EtOH（50ml）溶液，用pearlman′s催化剂（620mg，10%w/w）处理于25℃，45psi的氢气条件下处理混合物18小时，过滤并真空浓缩，得到胺三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R-（R＊，R＊）〕-〔2-〔（2-氨基-2-苯乙基）氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸酯的白色泡沫，纯到足以直接用于下一步骤
（4.44g，89%）;mp 91-94℃;[α]20D+10.3°（C＝1，MeOH）;IR（薄膜）3340，1701和1658cm-1;NMR（CDCl3）δ1.54（5H，br s），1.70-2.05（14H，m），3.15（1H，ddd，J 6，8和14Hz），3.31（1H，d，J 15Hz），3.54（1H，d，J 15Hz），3.55（1H，m），3.97（1H，m）4.82（1H，s），5.15（1H，s），6.49（1H，br s），6.96（1H，d，J 2Hz），7.10-7.40（8H，m），7.59（1H，d，J 8Hz），8.19（1H，s）;分析值（C31H38N4O3·0.75H2O），C，H，N.
步骤4
RS-单甲基，环丙烷二羧酸酯（126mg，0.88mmol）的无水EtOAc（10ml）溶液，用1-羟基苯并三唑水合物（132mg，0.86mmol）和N，N′-二环己烷碳化二亚胺（186mg，0.90mmol）处理，在室温下搅拌2小时，然后加入从步骤3得到的胺（300mg，0.58mmol）。进一步搅拌3小时后，过滤反应混合物，在真空条件下浓缩并用硅胶色谱法提纯，得到所需的2个非对映异构体的混合酰胺
（258mg，69%）;mp 118～122℃;IR（薄膜）S 3320，2909，2855，1720，1700，1659和1531cm-1;NMR（CDCl3）δ1.25-2.05（20H，m），2.15（2H，m），3.32（2H，m），3.48（1H，d，J 14Hz），3.67和3.69（3H，2s），3.95（1H，m），4.84（1H，br s），5.04（1H，s），5.11（1H，br s），6.40（1H，br s），6.95和6.97（1H，2d，J 3Hz），7.10-7.35（9H，m）7.55和7.58（1H，2d，J 4Hz），8.24（1H，s）;分析值（C37H42N4O6·0.5H2O），C，H，N.
步骤5
步骤4得到的甲酯（238mg，0.37mmol）的THF（20ml）溶液，在0℃，滴入LiOH水溶液（3.72ml，0.1M的溶液，0.37mmol）进行处理。得到的混合物在0℃搅拌4小时，然后使之温热到室温16小时。然后用1M HCl（0.5ml）酸化反应物，真空浓缩后，用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空蒸发溶剂。残留物用反相柱色谱法提纯，洗脱液是2.5∶1 MeOH∶H2O，得到所需的无定形的白色固态的酸，该酸是2个非对映异构体的混合物
（45mg，20%）;mp 138-142℃;NMR（d6-DMSO）δ1.14（2H，m），1.28（3H s），1.52（2H，br s），1.70-2.15（14H，m），3.10-3.50（4H，m，+H2O），4.71（1H，s），5.05（1H，m），6.46（1H，br s），6.94（2H，br s），7.03（1H，t，J 7Hz），7.24（1H，m），7.31（5H，br s），7.46（1H，d，J 7Hz），7.68（1H，m），8.43（1H，br s），10.75（1H，br s）;分析值（C36H42N4O6·0.5H2O），C，H，N.
实施例33
三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R，（R＊，S＊〕-1-〔1-（1H-吲哚-3-基甲基〕-1-甲基-2-氧-2-〔〔2-〔〔1-氧-3-（1H-四唑-5-基）丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕氨基甲酸酯，
步骤1
对于3-氰基丙酸甲酯（1g，8.8mmol）的无水DMF（15ml）溶液中，加入NaN3（0.77g，11.9mmol） 和NH4Cl（0.65g，11.9mmol）。反应物加热到110℃48小时，然后真空浓缩反应混合物，残留物在饱和NaHCO3溶液和Et2O之间分离。分离出水相，用1M HCl酸化到pH3并用EtOAc提取。然后用MgSO4干燥提取的有机相，并真空浓缩，得到所要的无色液态的四唑
（0.75g，69%）;IR（薄膜）2400-3400br，1738cm-1;NMR（CDCl3）δ2.89（2H，t，J 7Hz），3.30（2H，t，J 7Hz），3.70（3H，s）.
步骤2
对于步骤1得到的四唑（0.36g，2.9mmol）的无水DMF（7ml）溶液中，加入碳酸铯（1.05g，3.2mmol）和溴苄（0.53g，3.1mmol）。在室温下搅拌反应混合物72小时。然后过滤反应混合物并真空浓缩。残留物在水和Et2O之间分离，干燥有机相（MgSO4），蒸发，得到胶粘状的残留物（0.4g）。残留物用柱色谱法提纯，50%EtOAc/n-己烷为洗脱液，得到所需的苯甲基四唑的两种互变的形态（0.25g，34%）;互变体-Ⅰ（144mg，最初快速馏分）IR（薄膜）3025，1739cm-1;NMR（CDCl3）δ2.83（2H，t，J 7Hz），3.20（2H，t，J 7Hz），3.65（3H，s），5.70（2H，s），7.35（5H，s）;互变体Ⅱ（104mg，慢速最后馏分IR（如上述）NMR（CDCl3）δ2.90（2H，t，J 7Hz），3.00（2H，t，J 7Hz），3.70（3H，s），5.60（2H，s），7.25（2H，m），7.35（3H，m）.
步骤3
对于冰冷却的合并的互变形式的步骤2的苯甲基四唑（248mg，1.0mmol）的THF（15ml）的溶液中，在2小时的时间内滴加0.1M LiOH溶液（10.6ml，1.0mmol）。然后让反应混合物慢慢热到室温16小时。在其后用1M HCl酸化反应物到pH3，并真空浓缩，残留物在水和EtOAc之间分离，有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到需要的无色液态的酸（151mg，65%）为苯甲基四唑两种互变体的混合物IR（薄膜）2600-3600，1729cm-1;NMR（CDCl3）δ2.90（α3H，m）和3.20（α1H，t，J 7Hz），5.55 and 5.65（2H，s），7.35（5H，s）.
步骤4
对于步骤3的酸（135mg，0.58mmol）的无水EtOAc（10ml）溶液中，加入五氟苯酚（108mg，0.58mmol）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（120mg，0.58mmol）。在室温下搅拌1小时后，加入步骤3的胺，三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R-（R＊，R＊）〕-〔2-〔（2-2-氨基-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸酯（300mg 0.58mmol）的EtOAc（2ml）溶液。搅拌反应混合物16小时，过滤并在真空浓缩。残留物用柱色谱法提纯，洗脱液为3∶1 EtOAc/n-己烷，得到所需的酰胺，该酰胺围绕苯甲基四唑部分有两个互变体形式
（115mg，27%）;mp 100-105℃;IR（薄膜）3300，2912，1690 and 1661cm-1;互变体Ⅰ（105mg，快速最初馏分
NMR（CDCl3）δ1.47（3H，s），1.50-2.00（14H，m），2.73（2H，t，J 7Hz），3.20（2H，t，J 7Hz），3.33（2H，d，J 15Hz和m），3.45（1H，d，J 15Hz），3.92（1H，m），4.81（1H，br s），5.10（1H，m），5.13（1H，s），5.65（2H，s），6.39（1H，m），6.93（1H，d，J 7Hz），6.99（1H，d，J 2Hz），7.05-7.20（7H，m），7.32（6H，s），7.57（1H，d，J 8Hz），8.50（1H，s）;互变体Ⅱ（110mg，慢速最后馏分 NMR（CDCl3）δ1.45（3H，s），1.50（2H，m），1.65-1.95（12H，m），2.75-2.95（3H，m），3.10（1H，m），3.25（2H，m），3.45（1H，d，J 15Hz），4.00（1H，m），4.75（1H，br s），5.05（1H，m），5.10（1H，s），5.45（2H，s），6.47（1H，m），6.95-7.35（14H，m），7.45（1H，d，J 7Hz），7.60（1H，d，J 7Hz），8.80（1H，s）;分析值（C42H48N8O4·0.85H2O），C，H，N.
步骤5
步骤4的苯甲基四唑互变体混合物（100mg，0.14mmol）的无水EtOH（50ml）溶液中，用Pearlman′S催化剂（20mg 20%W/W）处理。在50℃，把混合物在45PSi的氢气条件下处理18小时，过滤并真空浓缩得到胶状物（100mg）。残留物用反相柱色谱法提纯，一洗脱液为3∶1MeOH∶H2O-得到所需的白色固态的四唑
（30mg，34%）;mp 169-173℃;IR（薄膜）3300，2907，1704，1659和1535cm-1;NMR（d6-DMSO）δ1.28（3H，s），1.46（2H，m），1.65-1.95（12H，m），2.45（2H，m），2.89（2H，t， J 7Hz），3.20-3.50（4H，m，和H2O），4.67（1H，br s），4.98（1H，m），6.80-7.05（4H，m），7.25（6H，m），7.46（1H，d，J 8Hz），8.35（2H，m），10.90（1H，s）;分析值（C35H42N8O4·1H2O），C，H，N.
实施例34
氨基甲酸，〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧-2-〔〔2-〔〔1-氧-3-（1H-四唑-5-基）丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕-，三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，〔R，（R＊，S＊〕-
步骤1
对于3-氰基丙酸甲酯（1g，8.8mmol）的无水DMF（15ml）溶液中，加入NaN3（0.77g，11.9mmol）和NH4Cl（0.65g，11.9mmol）。然后把反应物加热到110℃48小时。此后，真空浓缩反应混合物，残留物在饱和NaHCO3溶液和Et2O之间分离。分离的水相。用1M的HCl酸化到pH3，并用EtOAc提取，然后用MgSO4干燥有机提取物并真空浓缩，得到所需的无色液态的四唑
（0.75g，69%）;IR（薄膜）2400-3400br，1738cm-1;NMR（CDCl3）δ2.89（2H，t，J 7Hz），3.30（2H，t，J 7Hz），3.70（3H，s）.
步骤2
对于步骤1的四唑（0.36g，2.9mmol）的无水DMF（7ml）溶液中，加入碳酸铯（1.05g，3.2mmol） 和溴苄（0.53g，3.1mmol）。在室温下搅拌反应混合物72小时。然后过滤并真空浓缩反应混合物，残留物在水和Et2O之间分离，并干燥有机层（MgSO4）蒸发得到胶状残留物（0.4g）。残留物用柱色谱法提纯，洗脱液为50%EtOAc/n-己烷，得到所需的苯甲基四唑，它具有两种互变形式
（0.25g，34%）;互变体Ⅰ（144mg，快速初馏分）;IR（薄膜）3025，1739cm-1;NMR（CDCl3）δ2.83（2H，t，J 7Hz），3.20（2H，t，J 7Hz），3.65（3H，s），5.70（2H，s），7.35（5H，s）;互变体Ⅱ（104mg，慢速末馏分）.IR（如上）NMR（CDCl3）δ2.90（2H，t，J 7Hz），3.00（2H，t，J 7Hz），3.70（3H，s），5.60（2H，s），7.25（2H，m），7.35（3H，m）.
步骤3
对于冰冷却，合并的步骤2的苯甲基四唑互变体（248mg，1.0mmol）的THF（15ml）溶液，2小时滴加0.1M LiOH溶液（10.6ml，1.0mmol）。然后把混合物缓慢加热到室温16小时。而后用1M HCl酸化到pH3，并在真空浓缩反应物。残留物在水和EtOAc之间分离，干燥有机层（MgSO4）并真空浓缩，得到所需的无色液态的酸（151mg，65%）为苯甲基四唑的两种互变体的混合物;IR（薄膜）2600-3600，
1729cm-1;NMR（CDCl3）δ2.90（≈3H，m）和3.20（≈1H，t，J 7Hz），5.55和5.65（2H，s），7.35（5H，s）.
步骤4
对于步骤3的酸（135mg，0.58mmol）的无水EtOAc（10ml）的溶液中，加入五氟苯酚（108mg，0.58mmol）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（120mg，0.58mmol）。在室温下搅拌约1小时后加入步骤3的胺，三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R-（R＊，R＊）〕-〔2-〔（2-氨基-2-苯基乙基）氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸酯（300mg，0.58mmol）的EtOAc（2ml）溶液。搅拌反应混合物16小时，过滤并真空浓缩反应物。残留物用柱色谱法提纯，洗脱液为3∶1EtOAc/n-己烷，得到所需的围绕苯甲基四唑部分的两种互变形式的酰胺
（115mg，27%）;mp 100-105℃;IR（薄膜）3300，2912，1690和1661cm-1;互变体Ⅰ（105mg，快速初馏分 NMR（CDCl3）δ1.47（3H，s），1.50-2.00（14H，m），2.73（2H，t，J 7Hz），3.20（2H，t，J 7Hz），3.33（2H，d，J 15Hz和m），3.45（1H，d，J 15Hz），3.92（1H，m），4.81（1H，br s），5.10（1H，m），5.13（1H，s），5.65（2H，s），6.39（1H，m），6.93（1H，d，J 7Hz），6.99（1H，d，J 2Hz），7.05-7.20（7H，m），7.32（6H，s），7.57（1H，d，J 8Hz），8.50（1H，s）;互变体Ⅱ（110mg，慢速未馏分 NMR（CDCl3）δ1.45（3H，s），1.50（2H，m），1.65-1.95（12H，m），2.75-2.95（3H，m），3.10（1H，m），3.25（2H，m），3.45（1H，d，J 15Hz），4.00（1H，m），4.75（1H，br s），5.05（1H，m），5.10 （1H，s），5.45（2H，s），6.47（1H，m），6.95-7.35（14H，m），7.45（1H，d，J 7Hz），7.60（1H，d，J 7Hz），8.80（1H，s）;分析值（C42H48N8O4·0.85H2O），C，H，N.
步骤5
步骤4的苯甲基四唑互变混合物（100mg，0.14mmol）的无水EtOH（50ml）溶液，用Pearlman′S催化剂（20mg，20%W/W）处理。在50℃把混合物放在45PSi的氢气条件下处理18小时，过滤并真空浓缩得到胶状物（100mg）。残留物用反相柱色谱法提纯一洗脱液为3∶1MeOH∶H2O-得到所需的白色固态的四唑（30mg，34%）;mp 169-173℃;IR（薄膜）3300，2907，1704，1659和1535cm-1;NMR（d6-DMSO）δ1.28（3H，s），1.46（2H，m），1.65-1.95（12H，m），2.45（2H，m），2.89（2H，t，J 7Hz），3.20-3.50（4H，m，和H2O），4.67（1H，br s），4.98（1H，m），6.80-7.05（4H，m），7.25（6H，m），7.46（1H，d，J 8Hz），8.35（2H，m），10.90（1H，s）;分析值（C35H42N8O4·1H2O），C，H，N.
实施例35
苯庚酸，α-〔〔3-（1H-吲哚-3-基〕-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基基〕氨基〕丙基〕氨基〕-，〔R-（R＊，S＊）〕-
对于搅拌的N-（t-丁基氧羰基）苯基丙氨酸（13g，49.0mmol）和N-甲基吗啉（11ml，100mmol）的CH2Cl2（125ml）溶液，在-10℃加入异丁基氯甲酸酯 （6.5ml，50.0mmol）。15分钟后，在-10℃把N，O-二甲基羟基胺氢氯化物（5.02g，51.5mmol）加入并把冷却的该溶液搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。把该混合物倒入水中（100ml）并分离有机层。水层用CH2Cl2（2×100ml）提取，干燥合并的有机层（MgSO4），过滤并真空除溶剂。残留物通过硅胶过滤提纯，用2%MeOH∶98%CH2Cl2作洗脱液得到油状的产物（14.39g，95%）NMR（CDCl3）δ1.38（9H，s），2.84-3.16（5H，m），3.65（3H，s），4.94-4.96（1H，m），5.22-5.25（1H，m），7.16-7.30（5H，m）.
步骤2
对于搅拌的步骤1的异羟肟酸酯（1.38g，4.48mmol）的无水THF（20ml）溶液，在0℃滴加1.0M LiAH4的THF（11.7ml，11.70mmol）的溶液。30分钟后加入湿Et2O（100ml），接着加入冰冷却的20%柠檬酸溶液（100ml）。再过30分钟后，分离Et2O层，水层用Et2O（100ml）提取一次。合并的Et2O提取液用饱和NaHCO3溶液（50ml），水（50ml），5%柠檬酸溶液（50ml）和水（50ml）洗涤。Et2O溶液用MgSO4干燥，过滤并真空除溶剂，得到白色的固体
（1.09g，97%）;IR（薄膜）3367，1733和1689cm-1;NMR（CDCl3）δ1.43（9H，s），3.11（2H，d，J 6Hz），4.38-4.45（1H，m），5.10（1H，m），7.15-7.35（5H，m），9.62（1H，s）.
步骤3
甲基-4-溴丁烯酸酯（4.48g，25mmol）和三苯基膦（6.55g，25mmol））一起在125℃加热25分钟。用EtOH/Et2O重结晶棕色的残留物，得到淡白色固态鏻盐（5.76g，52%）;mp180-181℃。
步骤4
对于搅拌的步骤3鏻盐（1.91g，4.33mmol）的水（100ml）溶液，滴加1M NaOH（4.5ml，4.5mmol）。10分钟后用CH2Cl2（50ml）提取产物，用MgSO4干燥产物，过滤并在真空除溶剂。残留物溶解于热的EtOAc中，滤出不溶的物质。缩小滤液体积，加入40∶60的汽油，使膦内鎓盐产物沉淀出来（0.86mg，55%）;mp 132-143℃。
步骤5
对于搅拌的步骤4膦内鎓盐（800mg，2.22mmol）的无水THF（20ml）溶液，在室温下加入2-（t-丁基氧羰基氨基）-3-苯基丙醇（553mg，2.22mmol）的THF的溶液（10ml）。3小时后，真空除溶剂并且残留物用硅胶色谱法提纯，用CH2Cl2，然后用1%MeOH∶99%CCH2Cl2作为洗脱液。真空除去溶剂，得到白色晶状固态的所需的产物（271mg，37%）;
IR（薄膜）3357，1713和1646cm-1;NMR（CDCl3）δ1.40（9H，s），2.78-2.92（2H，m），3.73（3H，s），4.53-4.81（2H， m），5.82（1H，d，J  15.4Hz），6.03（1H，dd，J  5.4，15.3Hz），6.20（1H，dd，J  10.8，15.3Hz），7.14-7.31（6H，m）.
步骤6
对于搅拌的步骤5酯（335mg，1mmol）的CH2Cl2（5ml）溶液，加入三氟乙酸（5ml）。在室温下搅拌1小时后。真空除溶剂，得到的残留物为所需的胺，在下一步骤中该胺不经进一步提纯而直接采用。
步骤7
对于搅拌的α-甲基-N-〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕-R-色氨酸（441mg，1.11mmol）和1-羟苯并三唑水合物（213mg，1.39mmol）的EtOAc（20ml）溶液，加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（252mg，1.22mmol）。在室温下反应1小时后，在5分钟的时间内，滴加入步骤6的胺盐（349mg，1.01mmol）和三乙胺（0.292ml，2.10mmol）的EtOAc溶液（10ml）。24小时后，过滤溶液，该滤液用5%柠檬酸溶液（2×25ml），饱和NaHCO3溶液（2×25ml），5%柠檬酸溶液（25ml）和盐水（25ml）洗涤。然后干燥EtOAc提取液（MgSO4），过滤并在真空除溶剂。残留物用硅胶色谱法提纯，用1%MeOH∶99%CH2Cl2作为洗脱液，得到白色固态产物酰胺（286mg，46%）;
mp 111-125℃;IR（薄膜）1703和1646cm-1;NMR（CDCl3）δ1.43（3H，s），1.50-1.98（14H，m），2.75-2.80（2H，m），3.26（1H，d，J 14.7Hz），3.52（1H，d，J 14.7Hz），3.73 （3H，s），4.81-4.85（2H，m），5.07（1H，s），5.78（1H，d，J 15.4Hz），5.94（1H，dd，J 15.4，5.4Hz），6.14（1H，dd，J 10.6，15.5Hz），6.37（1H，d，J 8.1Hz），6.91（1H，d，J 2.2Hz），7.10-7.27（8H，m），7.34（1H，d，J 8.0Hz），7.58（1H，d，J 7.9Hz），8.15（1H，s）;分析值（C37H43N3O5），C，H，N.
步骤8
步骤7的不饱和酯（227mg，0.37mmol）的无水EtOH（30ml）溶液，在30℃下，用10%Pd/C（25mg）并在50PSi的氢气条件下氢化6.5小时。滤出催化剂。用溶剂洗涤。真空浓缩合并的滤液。得到泡沫状的产物
（145mg，64%）;IR（薄膜）1718和1657cm-1;NMR（CDCl3）δ1.22-1.98（23H，m），2.24（2H，t，J 7.4Hz），2.63（1H，dd，J 6.9，13.7Hz），2.73（1H，dd，J 6.1，13.7Hz），3.26（1H，d，J 14.7Hz），3.51（1H，d，J 14.7Hz），3.65（3H，s），4.12-4.14（1H，m），4.80（1H，s），5.14（1H，s），6.13（1H，d，J 8.5Hz），6.91（1H，d，J 2.3Hz），7.08-7.29（7H，m），7.34（1H，d，J 7.9Hz），7.60（1H，d，J 7.7Hz），8.34（1H，s）.
步骤9
对于搅拌的步骤8甲基酯（145mg，0.24mmol）的THF（15ml）的溶液，在0℃下，滴加LiOH的水溶液（2.6ml的0.1M的溶液，0.26mmol）。搅拌溶液并 使之缓慢升温到室温（在24小时内），加入0.1M HCl（2.9ml，0.29mmol）溶液，然后用Et2O提取反应混合物（2×25ml）。用MgSO4干燥Et2O提取液，过滤并在真空下除去溶剂，残留物用反相硅胶色谱法提纯，用75%MeOH∶25%H2O作为洗脱液。得到需要的白色固态的酸产物（55mg 38%）;mp 79-90℃;IR（薄膜）1709和1655cm-1;NMR（CDCl3）δ1.20-1.97（23H，m），2.22（2H，t，J 7.2Hz），2.60（1H，dd，J 6.8，13.6Hz），2.71（1H，dd，J 6.0，13.5Hz），3.24（1H，d，J 14.7Hz），3.47（1H，d，J 14.7Hz），4.10（1H，m），4.80（1H，s），5.34（1H，s），6.20（1H，d，J 8.5Hz），6.93（1H，d，J 2.0Hz），7.05-7.24（7H，m），7.33（1H，d，J 7.9Hz），7.57（1H，d，J 7.7Hz），8.67（1H，s）;分析值（C36H45N3O5·0.25H2O），C，H，N.
实施例36
甲基-（±）-β-〔〔（2-苯基乙基）氨基〕羰基〕-1β-〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯
步骤1
把（±）-N-甲酰色氨酸（10.00g，43mmol）悬浮在水（100ml）中。向溶液中分批添加碳酸铯（7.70g，23.5mmol）。搅拌溶液直到所需的（±）-N-甲酰色氨酸全部溶解。然后在真空中蒸发溶剂，残留物溶于无水DMF（50 ml）中并加入苯甲基溴（7.50g，44mmol）。让溶液搅拌约4小时，加入Et2O（200ml），用水洗涤溶液（100ml）。干燥醚层（MgSO4）并真空浓缩得到所需的苯甲基酯（14.32g，α100%）;mp 85-86℃;IR（薄膜）3294，1739，1673cm-1;NMR（CDCl3）δ3.28（2H，d，J 7Hz），5.02（3H，m），6.66（1H，d，J 8Hz），6.77（1H，s），7.03-7.33（8H，m），7.50（1H，d，J 7Hz），7.98（1H，s），8.94（1H，s）;分析值（C19H18N2O3·0.1H2O），C，H，N.
步骤2
步骤1的（±）-苯甲基-N-甲酰色氨酸酯（8.16g，24.8mmol），氮气条件下。悬浮于无水DMF（100ml）中，通过注射器注入溶于DMF（5ml）中的4-二甲基氨基吡啶（约0.1g）。滴加DMF（10ml）中的二-t-丁基二碳酸酯（5.43，24.8mmol）。让混合物在室温下搅拌24小时，真空浓缩溶液，且残留物溶于Et2O中（100ml）。用10%柠檬酸溶液洗涤醚溶液;干燥（MgSO4），过滤并浓缩至干燥。所需的吲哚被保护产物通过柱色谱法分离（75% EtOAc/n-己烷），得到黄色的油
（3.58g，34%）;IR（薄膜）3257，1734，1687cm-1;NMR（CDCl3）δ1.64（9H，s），3.22（1H，d），3.24（1H，d）5.04（3H，m），6.99（1H，d，J 8Hz），7.15-7.32（7H，m），7.41（1H，s），7.49（1H，d，J 8Hz），8.09（1H，d，J 8Hz），8.14（1H，s）;分析值（C24H26N2O5·0.33H2O），C，H，N.
步骤3
步骤2的1-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-N-甲酰基-DL-色氨酸苯甲基酯（3.04g，7.20mmol），氮气条件下溶于CH2Cl2（10ml）中。用冰盐浴把溶液冷却到0℃。加入三乙胺（2.21g，21.6mmol），接着加入溶于CH2Cl2（15ml）中的三光气（0.80g，2.4mmol）让溶液温热到室温，再搅拌10小时。真空浓缩溶剂，残留物用Et2O吸收。过滤掉三乙胺氢氯化物，把滤液浓缩至干燥，产物用快速色谱法分离（75% EtOAc/n-己烷），得到所需的黄色油状的异腈（2.54g，87%）;IR（薄膜片）
2149，1735cm-1;NMR（CDCl3）δ1.67（9H，s），3.29（1H，dd，J 7，15Hz），3.41（1H，dd，J 7，15Hz），4.60（1H，dd，J 7，7Hz），5.18（2H，s），7.23-7.36（7H，m），7.49（1H，d，J 8Hz），7.57（1H，s），8.15（1H，d，J 8Hz）;分析值（C24H24N2O4.0.5H2O），C，H，N.
步骤4
在氩气条件下，步骤3的异腈（2.05g，5.1mmol）溶于无水THF（15ml）中，把溶液冷却到-78℃。加入HMPA（0.88ml，5.1mmol），接着加入双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂（6.0ml，1.0M的溶液）。在-78℃搅拌约30分钟后，慢慢加入甲基碘（0.31ml，5.2mmol）。再过3小时后，使混合物温热到室温并再搅拌1小时。真空浓缩溶剂，残留物溶在水中并用Et2O（2×25ml）提取。干燥合并的有机相，（MgSO4），过滤并真空浓缩。粗产物用快速色谱法提纯 （50%Et2O/n-己烷）得到所需的白色固态的烷基化产物（1.94g，79%）;mp 29-30℃;IR（薄膜）2138，1741cm-1;NMR（CDCl3）δ1.58（9H，s），2.72（1H，d，J 17Hz），3.13（1H，d，J 17Hz），3.20（1H，d，J 15Hz），3.29（1H，d，J 15Hz），3.54（3H，s），4.99（1H，d，J 12Hz），5.03（1H，d，J 12Hz），7.07-7.28（7H，m），7.42（1H，d，J 8Hz），7.54（1H，s），8.05（1H，d，J 8Hz）;分析值（C27H28H2O6），C，H，N.
步骤5
1-甲基-（±）-β-氰-1-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-β-〔（苯基甲氧基）羰基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯（0.241g，0.50mmol）溶于EtOH（5ml）中。在丙酮-冰浴中，把溶液冷却到-5℃，并滴加入乙醇化的HCl。加入水（0.1ml）并使反应物温热到室温。让溶液继续搅拌24小时，真空浓缩溶剂。该油溶于EtOAc（50ml）中，并用10%Na2CO3溶液（50ml）洗涤。干燥有机层（MgSO4），过滤并真空浓缩。产物通过快速色谱法分离（50%EtOAc/n-己烷），得到所需的黄色油状的胺
（0.120g，67%）;IR（薄膜）3350，3245，1741cm-1;NMR（CDCl3）δ2.12（2H，br s），3.17（1H，d，J 18Hz），3.28（1H，d，J 18Hz），3.37（1H，d，J 15Hz），3.43（3H，s），3.53（1H，d，J 15Hz），4.82（1H，d，J 12Hz），4.92（1H，d，J 12Hz），6.73（1H，d，J 2Hz），6.95-7.21（8H，m），7.47（1H，s），8.42（1H，s）.
步骤6
步骤5的甲基-（±）-β-氨基-β-〔（苯基甲氧基）羰基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯（120mg，0.33mmol），在氩气条件下，溶于无水THF（10ml）中，注入三乙胺（55μl，0.40mmol）。用冰-盐浴把溶液冷却到0℃，并注入2-金刚烷基氯甲酸酯（77mg，0.36mmol）的THF（5ml）溶液。在三乙胺氢氯化物滤出之前，在室温下搅拌溶液12小时。加入二氯甲烷（50ml）并用水洗涤溶液（2×25ml）。干燥有机层（MgSO4），过滤并真空浓缩。通过快速色谱法分离（50% Et2O/n-己烷）得到所需的产物尿烷（105mg，58%）mp 61-62℃;IR（薄膜）3412，1738cm-1;NMR（CDCl3）δ1.49-2.09（14H，m），3.12（1H，d，J 15Hz），3.30（1H，d，J 15Hz），3.38（3H，s），3.72（1H，d，J 15Hz），3.80（1H，d，J 15Hz），4.83（1H，br s），4.98（1H，d，J 12Hz），5.11（1H，d，J 12Hz），6.88（1H，s），6.79（1H，s），7.03（1H，t，J 7Hz），7.14（1H，t，J 7Hz），7.17-7.34（6H，m），7.48（1H，d，J 8Hz），8.30（1H，s）;分析值（C32H36N2O6），C，H，N.
步骤7
对在250ml容器中步骤6的甲基-（±）-β-〔（苯基甲氧基）羰基〕-β-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯（105mg，0.19mmol）中，加入活性碳上附着的钯（10%，约20mg）和EtOH（75ml）。容器密封于Parr氢化设备上并通入H2 （45PSi）。加压后持续振荡并持续12小时。反应完成后，滤出活性碳上附着的钯，真空浓缩滤液，产物用快速色谱法提纯，2∶1MeOH/H2O作为洗脱液，得到白色粉末状的所需的酸（77mg，88%）;mp108-109℃，IR（薄膜）3413，1733cm-1;NMR（CDCl3）δ1.47-2.07（14H，m），3.14（1H，d，J 16Hz），3.26（1H，d，J 16Hz），3.64（3H，s），3.76（1H，d，J 15Hz），3.84（1H，d，J 15Hz），4.83（1H，br s），5.75（1H，br s），5.96（1H，s），6.98-7.04（2H，m），7.10（1H，t，J 7Hz），7.28（1H，d，J 8Hz），7.61（1H，d，J 8Hz），8.34（1H，s）;分析值（C25H30N2O6），C，H，N.
步骤8
步骤7的甲基-（±）-β-〔〔（三环-〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯（200mg，0.44mmol）溶于无水THF（10ml）中。加入五氟苯酚（88mg，0.48mmol），接着加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（100mg，0.48mmol）。在注入溶液中苯基乙基胺（60mg，0.50mmol）之前，搅拌溶液2小时。继续搅拌混合物16小时。真空浓缩溶液，加入EtOAc并滤出二环己基脲。真空浓缩滤液，通过快速色谱法分离（25%EtOAc/n-己烷），得到白色固态的产物
（180mg，73%）;mp78-79℃;IR（薄膜）3333，1730，1659cm-1;NMR（CDCl3）δ1.51-2.04（14H，m），2.61（2H，m），2.94（1H，d，J 16Hz），3.21（1H，d，J 16Hz），3.37（1H，d，J 7Hz），3.41（1H，d，J 7Hz），3.46（1H， d，J 15Hz），3.57（1H，d，J 15Hz），3.62（3H，s），4.78（1H，br s），5.88（1H，br s），6.58（1H，br s），6.92（1H，d，J 2Hz），7.03-7.26（7H，m），7.33（1H，d，J 8Hz），7.56（1H，d，J 8Hz）;分析值（C33H39N3O5.0.75H2O），C，H，N.
实施例37
氨基甲酸〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-〔〔（2-苯基乙基）氨基〕羰基〕-3-丁炔基〕-，（三环-〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，（±）
通过实施例36步骤4，采用炔丙基溴可以制备实施例37的化合物。
实施例38
二环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酸，3-〔〔〔〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧乙基〕氨基〕羰基〕氧〕-4.7.7-三甲基-，〔1R-〔1α，2β，3α〔R＊（S＊）〕，4α〕〕-
步骤1
本方法除了采用（4-硝基苯基）甲基〔1R-（1α，2α，3β）〕-2-〔（氯羰基）氧〕-1，7，7-三甲基-二环〔2.2.1〕庚烷-3-乙酸酯外，采用同实施例5完全相同的方法，mp 78-81℃;[α]20 D+6.2°（c＝0.62;MeOH.）;IR（薄膜）1729，1696和1660cm-1;NMR（CDCl3）δ0.79（3H，s），0.85（3H，s），0.96（3H，s），1.05-1.20（1H，m），1.20-2.00（7H，m），2.43（1H，dd，J 8 and 15Hz），2.60-2.70（1H，m），2.75-2.90（3H，m），3.00-3.10（1H，m）， 3.29（1H，d，J 15Hz），3.35-3.50（2H，m），3.40（1H，d，J，14Hz），4.10-4.30（2H，m），5.07（1H，br s），5.13（2H，s），6.23（1H，br d，J 7Hz），6.98（1H，d，J 2Hz），7.00-7.25（7H，m），7.32（1H，d，J 8Hz），7.43（2H，d，J，8Hz），8.15（2H，d，J 8Hz），8.39（1H，s）;分析值C41，H48O8N4;C，H，N.
步骤2
步骤1的酯（430mg，0.59mmol）的无水EtOH（100ml）溶液，用10%Pd/C（43mg，10%W/W）处理，同时把生成的混合物在50PSi压力的氢气条件下搅拌约1小时。然后用助滤剂过滤混合物，并真空除溶剂。残留物用反相硅胶色谱法分离，用50%MeOH的水溶液作为洗脱液，得到白色固态的酸（130mg，37%），mp93.7-97.5℃（MeOH/H2O）;[α]20D+7.7°（c＝0.96，MeOH）;IR（薄膜）1708和1660cm-1;NMR（CDCl3）δ0.75（3H，s），0.82（3H，s），0.93（3H，s），1.05-1.40（2H，m），1.46（3H，s），1.50-1.65（3H，m），2.27（1H，dd，J 8和13Hz），2.35-2.49（1H，m），2.50-2.60（1H，m），2.67（1H，dd，J 7和14Hz），2.90（1H，dd，J 7和14Hz），3.12（1H，d，J 15Hz），3.28（1H，d，J 15Hz），4.05-4.20（1H，m），4.31（1H，d，J 4Hz），4.40-4.70（1H，br），5.21（1H，br s），6.57（1H，d，J 9Hz），6.94（1H，br s），7.05-7.30（7H，m），7.33（1H，d，J 8Hz），7.55（1H，d，J 8Hz），8.54（1H，s）;分析值C34H43N3O60.5H2O;C，H，N.
实施例39
〔1R-〔1α，2α〔R＊（S＊）〕〕〕和〔1S-〔1α，2α〔S＊（R＊）〕〕〕〔〔2-〔〔〔〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧乙基〕氨基〕羰基〕氧〕-1-甲基环己基〕羰基〕甘氨酸
步骤1
除了采用苯甲基CiS-（±）-〔〔〔2-〔（氯羰基）氧〕-1-甲基-1-环己基〕羰基〕氨基〕乙酸酯外，采用如实施5的方法，mp78-81℃;IR（薄膜）3600-3200，3000-2800 1760，1705和1651cm-1;NMR（CDCl3）δ1.16（1.5H，s），1.19（1.5H，s），1.20-2.20（11H，m），2.78（2H，d，J 8Hz），3.20-3.75（4H，m），3.80-4.00（1H，m），4.10-4.30（2H，m），4.78（0.5H，t J 6Hz），4.90-5.10（2.5H，m），5.26（0.5H，br s），5.52（0.5H，br s），6.38（0.5H，d，J 8Hz），6.48（0.5H，d，J 8Hz），6.52-6.65（1H，m），6.90-7.00（1H，m），7.00-7.50（13H，m），7.57（1H，d，J 8Hz），8.05（1H，br）;分析值C39H46N4O7.0.5H2O;C，H，N.
步骤2
步骤1的酯（60mg，0.09mmol）和10%  pd/c（50mg），的无水EtOH（50ml）溶液，在25℃下，在50psi压力的氢气条件下搅拌4小时。然后用助滤剂过滤混合物，并真空浓缩，残留物用反相硅胶色谱法分离，用60%MeOH的水溶液作为洗脱液，得到非结晶的固态产物
（40mg，80%）;mp 94-99℃;IR（film）1709 and 1694cm-1;NMR（CDCl3）δ1.10-2.00（13H，m），2.10-2.30（1H，m），2.72（1H，dd，J 6 and 14Hz），2.84（1H，dd，J 7 and 14Hz），3.15-3.60（4H，m），3.75-4.05，（2H，m），4.15-4.30（1H，br s），4.55-4.75（0.5H，m），4.80-5.00（0.5H，m），6.90-7.10（3H，m）.
实施例40
丁酸，4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧〕羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧-〔1R-〔1α〔R＊（R＊）〕2β〕〕-（（-）-异构体）
图Ⅸ中的60K胺（100mg，0.21mmol）的EtOAc（30ml）的溶液，用琥珀酸酐（30mg，0.3mmol）处理，然后在室温下搅拌18小时，然后真空除溶剂，残留物用反相硅胶色谱法分离，用60%MeOH的水溶液作洗脱液，得到产物（93mg，77%）;mp106-111℃（MeOH/H2O）;[α]20D-33.5°（c＝0.81，MeOH），IR薄膜3320，2933，2860，1714和1661cm-1;NMR（CDCl3）δ0.88（3H，d，J 6.5Hz），1.0-1.35（4H，m），1.47（3H，s），1.40-1.80（4H，m），1.95-2.05（1H，br m），2.40-2.65（4H，m），3.20-3.35（3H，m），3.75-3.85（1H，m），4.20-4.30（1H，m），4.90-5.00（1H，br s），5.30-5.40（1H，br s），6.40-6.50（1H，br s），6.97（1H，s），7.05-7.30（8H，m），7.33（1H，d，J 8Hz），7.54（1H，d，J 8Hz），8.60（1H，s）;MS（FAB）m/e577.2（M+1）和217.0（100）;分析值C32H40N4O6.0.5H2O;C，H，N。
实施例41
2-丁烯酸，4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔2-甲基-1-环己基）氧〕羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧-，〔1R-〔1α〔R＊（R＊）〕，2β〕〕-（（-）-异构体）;
搅拌的单（2-三甲基甲硅烷基）乙基及丁烯二酸酯（350mg，0.7mmol）的EtOAc（20ml）和五氟苯酚（184mg，1.00mmol）溶液，用二环己基碳化二亚胺（218mg，1.05mmol）和6K胺（图Ⅸ）（1mmol）处理，在室温下放置18小时。然后过滤反应混合物，用H2O（2×20ml）洗涤滤液，并用MgSO4干燥。真空降去溶剂，残留物用反相硅胶色谱法分离。用75%MeOH的水溶液作为洗脱液，得到不太纯的酯（400mg），把该酯溶于THF（20ml）中，用的四丁基氟化铵的THF液处理（3ml，1M溶液，3mmol）并使之在室温下搅拌1.5小时。然后真空浓缩反应混合物。残留物用EtOAc吸收（30ml），并用1M的柠檬酸溶液（30ml）而后用H2O（30ml）洗涤。用MgSO4干燥有机相，真空浓缩，且残留物用反相硅胶色谱法分离，用75%的MeOH水溶液作为洗脱液，得到白色固体的产物，（200mg，47%）;mp 131-135℃（MeOH/H2O）;[α]20D-36.1°（c＝1，MeOH）;IR（薄膜）3307，2933，2858，1707和1666cm-1;NMR（CDCl3）δ0.85（3H，d，J 6.5Hz），1.00-1.75（11H，m），1.95-2.05（1H，br m），3.22（1H，d，J 14.5Hz），3.33（1H，d，J 14.5Hz），3.50-3.80（2H，m），3.50-4.20（1Hz br），4.20-4.30（1H，m），5.10-5.20（1H，br s），5.30 （1H，br s），6.64（1H，br s），6.79（1H，d，J 15Hz），6.90-7.35（10H，m），7.50（1H，d，J 8Hz），7.79（1H，br s），8.59（1H，s）;MS（FAB）m/e 575.1（M+1）和288.9（100）;分析值C33H38N4O6.0.25H2O;C，H，N.
实施例42
丁酸，4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧〕羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧-，〔1R-〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-（（-）-异构体）
除了采用trans（-）-2-甲基环己基氧羰基-α-甲基-R-色氨酸（在图Ⅰ中的2K），使用如实施例19完全相同的方法，（216mg，61%）;mp 97-102℃（MeOH/H2O）;[α]20D+37°（c＝0.22，MeOH）;IR薄膜3315，2930，2859，1700和1660cm-1;NMR（CDCl3）δ0.82（3H，d，J 6.5Hz），1.00-1.75（11H，m），1.90-2.00（1H，br s），2.40-2.70（6H，m），2.85-3.00（1H，br m），3.23（1H，d，J 14.5Hz），3.30（1H，d，J 14.5Hz），3.45-3.65（1H，br s），4.20-4.30（2H，br m），5.26（1H，s），5.10-5.80（1H，br），6.15-6.25（1H，br s），6.90-7.20（9H，m），7.33（1H，d，J 8Hz），7.53（1H，d，J 8Hz），8.72（1H，s）;MS（FAB）m/e591.2（M+1，100）;分析值C33H42N4O6;C，H，N.
实施例43
2-丁烯酸，4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔〔（2-甲基-1-环己基）氧〕羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧-，〔1R〔1α〔R＊（S＊）〕，2β〕〕-（（-）-异构体）。
除了应用trans（-）-2-甲基环己基氧羰基-α-甲基-R-色氨酸外，使用与实施例19A完全相同的方法
（170mg，7.3%）;mp 118-128℃（MeOH/H2O）;[α]20D+74°（c＝0.42，MeOH）;IR（薄膜）3500-3200，2933，2858，1695和1662cm-1;NMR（CD3OD）δ0.89（3H，d，J 6.5Hz），1.00-1.80（11H，m），2.00-2.10（1H，br m），2.65-2.75（2H，m），2.95-3.05（1H，m），3.16（1H，d，J 14.5Hz），3.36（1H，d，J 14.5Hz），3.60-3.70（1H，m），4.30-4.40（2H，m），6.72（1H，d，J 15Hz），6.90-7.30（9H，m），7.30（1H，d，J 8Hz），7.50（1H，d，J 8Hz）;MS（FAB）m/e 589.2（M+1）220.2（100）;分析值C33H40N4O6.H2O;C，H，N.
实施例44
氨基甲酸，〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-羟基-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基乙基〕-，三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯
除了应用的胺是L（+）-苏型-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇外，使用与实施例19，步骤4完全相同的方法，产量2g，73%;mp 69-73℃;[α]20D+47.3°（c＝0.97，MeOH）;IR（薄膜）3396，1695和1663cm-1;NMR（CDCl3）δ1.48 （3H，s），1.52-1.97（14H，m），3.10（1H，br s），3.17（1H，d，J 15Hz），3.27（1H，d，J 15Hz），3.72-4.10（4H，m），4.77（1H，br s），5.01（1H，d，J 3.5Hz），5.26（1H，s），6.69（1H，d，J 7.5Hz），6.81（1H，d，J 2Hz），7.09-7.40（8H，m），7.55（1H，d，J 8Hz），8.13（1H，s）;分析值C32H39N3O5.0.25H2，C，H，N.
实施例45
氨基甲酸，〔1-（1H-吲哚-2-基甲基）-1-甲基-2-氧-2-〔（2-苯基乙基）氨基〕乙基〕-，三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，（±）-
步骤1
1-（4-甲基苯基）磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
对于搅拌的氢化钠（3.7g，120mmol，80%的石蜡油中）的干燥THF（75ml）的悬浮液，加入吲哚-2-羧酸乙酯（18.9g，100mmol）的干燥THF（75ml）的溶液，搅拌1小时，同时反应内部温度保持在30℃以下。搅拌反应混合物30分钟。然后把P-甲苯磺酰氯（22.9g，120mmol）的干燥THF（75ml）的溶液滴加到搅拌的反应物中。在室温搅拌2小时。在45℃1小时后，真空除去溶剂。残留物在水和乙醚间分离。在MgSO4上干燥有机相，并挥发溶剂，得到一种固体，用二异丙基醚重结晶（26.8g，78%），mp.92-95℃。
步骤2
2-羟甲基-1-（4-甲基苯基）磺酰基-1H-吲哚
对于搅拌的Red-Al（二氢化-双（2-甲氧乙氧）铝酸钠盐≈70%的甲苯溶液）（30ml）干燥的THF（100ml） 溶液，冷却到5℃，并在氮气条件下，在该温度下滴加步骤1化合物（26.8g，78mmol）的干燥THF（75ml）溶液。在5℃搅拌1小时，室温一小时后，混合物冷却到10℃，滴入2N NaOH处理，发生中间体配合物的水解。分离有机相，真空蒸发溶剂。残留物溶于乙醚中，用水洗涤溶液用MgSO4干燥，蒸发得到需要的黄色油状的醇。（23.3g，98%）;IR（薄膜）3500、1597cm-1。
步骤3
2-溴甲基-1-（4-甲基苯基）磺酰基-1H-吲哚
对于三苯基膦（20.2g，77mmol）的干燥CH2Cl2（80ml）的溶液，滴加干燥CH2Cl2（40ml）的溴溶液（11.9g，77mmol）。持续搅拌1小时，然后滴加入干燥CH2Cl2（40ml）中的步骤2的化合物（23.2g，77mmol）得到的混合物继续搅拌12小时。除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯吸收，并用水洗涤。用MgSO4干燥有机提取液，真空蒸发溶剂。残留物用硅胶色谱法分离，用甲苯作为洗脱液，得到黄色的油（21.0g，75%）;IR（薄膜）1600cm-1，MS（70eV）：M/Z363（M+，12.6），129（100）。
步骤4
外消旋2-甲基-3-〔〔1-（4-甲基苯基）磺酰基〕-1H-吲哚-2-基〕-N-（苯基亚甲基）氨基丙酸甲酯
对于冷却到-40℃搅拌的KOt-Bu（5.1g，45mmol）的干燥THF（25ml）溶液，在N2条件下，滴加在该温度下的N-（苯基亚甲基）-DL-氨基丙酸甲酯（8.7g， 45mmol）的干燥THF（40ml）溶液。在-40℃下，搅拌混合物一小时，保持在该温度下，滴加入步骤3的化合物（16.5g，45mmol）的干燥的THF（50ml）溶液。滴加完后，混合物在-20℃搅拌二小时，然后加热到室温过夜。真空除去溶剂得到一种树酯，用乙醚和水研制，得到需要的白色固体的化合物（16.5g，75%）。m.p.151-154℃。
步骤5
外消旋2-甲基-3-〔〔1-（4-甲基苯基）磺酰基〕-1H-吲哚-2-基〕氨基丙酸甲酯
步骤4化合物（16.1g，34mmol）的乙醇（100ml）的悬浮液和2N氢氯酸（20ml）搅拌过夜。真空除去溶剂后，残留物悬浮于水中（400ml），用Na2CO3碱化，用乙醚提取，MgSO4干燥。蒸发溶剂得到油状物。用硅胶色谱法提纯产物，采用乙酸乙酯/甲苯8∶92（v/v）。然后用甲醇/甲苯1∶99（v/v）作为洗脱液，得到油状的所需化合物（9.9g，75%）;IR（薄膜）1735cm-1。
步骤6
外消旋  N-〔（2-金刚烷基氧基）羰基〕-2-甲基-3-〔〔1-（4-甲基苯基）磺酰基〕-1H-吲哚-2-基〕丙氨酸甲酯
对于搅拌的步骤5化合物（9.9g，25mmol）的干燥THF（100ml）的溶液，滴加2-金刚烷基氯甲酸酯（6.4g，30mmol）的干燥THF（15ml）的溶液。搅拌1小时后，过滤反应混合物并真空除溶剂，残留物用石油醚（100ml） 和乙醚（20ml）的混合物搅拌，得到无色固体的所需化合物，溶剂通过过滤除去（13.9g，96%），m.p.119-122℃。
步骤7
外消旋  N-〔（2-金刚烷基氧基）羰基〕-2-甲基-3-〔〔1-（4-甲基苯基）磺酰基〕-1H-吲哚-2-基〕丙氨酸
对于搅拌的步骤6化合物（0.54g，0.95mmol）的1，4-二噁烷（10ml）和水（2ml）混合物的溶液，加入LiOH（11.5mg，4.8mmol）并搅拌5天，真空除去溶剂后，把残留物悬浮于水中，用1M柠檬酸溶液酸化到pH4.5，并用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥有机相，真空蒸发得到几乎无色的泡沫状酸（0.5g，96%），m.p.（非结晶）106℃（熔结）。
步骤8
外消旋  N-〔（2-金刚烷基氧基）羰基〕-2-甲基-3-（1H-吲哚-2-基〕丙氨酸
把步骤7化合物（6.8g，12mmol）和KOH（2.7g，48mmol）的乙醇中（100ml）的混合物，在70℃搅拌60小时。真空除去溶剂后，残留物在水（150ml）和乙醚间分离。分离开澄清的水相，酸化到pH4.5，此时油沉淀出并缓慢固化。过滤收集固体，用水充分洗涤，干燥，得到白色固态的所需的羧酸（3.9g，81%）m.p.210-216℃。
步骤9
对于步骤8的化合物（0.53g，1.3mmol）和1，1′ -羰基二咪唑（0.22g，1.3mmol）在干燥THF（8ml）的混合物，搅拌1小时。对该混合物中滴加2-苯乙基胺（0.17g，1.4mmol）的干燥THF（4ml）溶液，搅拌过夜后真空除溶剂。残留物溶于乙醚中，用水洗涤。MgSO4干燥，蒸发溶剂得到无色泡沫，把其用二异丙醚重结晶得到标题化合物（0.42g，64%），m.p.168-169℃。
实施例46A+B
氨基甲酸，〔2-〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-2-基甲基）-1-甲基-2-氧〕乙基-，三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯
本方法如上述实施例45所述，但在步骤9中用（S）-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，粗残留物用硅胶色谱法提纯。用1%MeOH/99%CH2Cl2作洗脱液。
非对映体1
所得泡沫状的非对映体1（0.26g，24%e）在87℃软化，Rf0.70（MeOH/CH2Cl21∶99）。
非对映体2
所得泡沫状的非对映体2（0.20g，18%）在90℃软化，Rf0.65（MeOH/CH2Cl21∶99）。
实施例47A+B
4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-2-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2基氨）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧丁酸苯甲酯
本方法如上述实施例45所述，但采用实施例20步骤5中的胺。 粗的残留物在硅胶上用色谱法提纯。用1%MeOH/99%CH2Cl2作洗脱溶。
非对映体1
所得的不定形的浅灰色的固体的非对映体1（0.17g，13%）mp86-90℃，Rf0.40（MeOH/CH2Cl21∶99）。
非对映体2
所得的不定形的浅灰色的固体的非对映体2（0.21g，17%），mp88-92℃;Rf0.35（MeOH/CH2Cl21∶99）。
实施例48
4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-2-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸（非对映体1）。
本方法如上述实施例20步骤7的方法，但是采用实施例47A的化合物。
实施例49
4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-2-基）-2-甲基-1-氧-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸（非对映体2）
本方法如上述实施例20步骤7所述。但是采用实施例47B的化合物。
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Claims (50)

1、一种结构式如下的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure 901068047_IMG1
其中：
R1是带有0至4个取代基的3至12个碳原子的单环或多环烷基羟基，其取代基各自分别选自1至6个碳原子的直链或支链烷基、卤素、CN、OR*、SR*、CO2、R*、CF3、NR5R6或-(CH2)nOR5其中R*是氢或1至6个碳原子的直链或支链烷基，R5和R6各自分别是氢或1至6个碳原子的烷基，n是0至6的整数；
A是-(CH2)nCO-，-SO2-，-S(=0)-，－NHCO-,-(CH2)N
Figure 901068047_IMG2
-O-(CH2)nCO-或-HC=CHCO-其中n是0至6的整数；
R2是1至6个碳原子的直链或支链烷基，-HC=CH2、-C三CH、-CH2-CH=CH2、-CH2 CH、=CH2Ar、-CH2OR、-CH2OAr、-(CH2)nCO2R＊或-(CH2)nNR5R6，其中n、R＊、R5和R6如上所定义，Ar如下所定义；
R3和R4各自分别选自氢、R2和-(CH2)n′-B-D，其中：n′是0至3的整数；
B是一条键：-OCO(CH2)n-，
-O(CH2)n-，
-NHCO(CH2)n-，
-CONH(CH2)n-，
-NHCOCH=CH-，
-COO(CH2)n-，
-CO(CH2)n-，
-S-(CH2)n-，
-S(=O)-(CH2)n-，
-SO2-(CH2)n-，
其中R7和R8分别选自氢和R2，或一起形成环(CH2)m，其中m是1至5的整数，n如上所定义：
D是：-COOR＊、
-CONR5R6、
     -CN、
-NR5R6、
     -OH
     -H、和酸性取代物如：
Figure 901068047_IMG5
-CH2OR*
-CHR2OR*
-CH2SR*
-CHR2SR*
其中R*、R2、R5和R6如上所定义：
R9是氢或1至6个碳原子的直链或支链烷基、-(CH2)nCO2R*-(CH2)nOAr′-(CH2)nAr′或-(CH2)nNR5R6、其中n、R*、R5和R6如上所定义或取自R3，Ar′取自如下所定义的Ar；
R12和R13各自分别为氢或各自分别并入R3和R4形成以双键连接碳原子的部分；
Ar是单或多环的未取代的或取代的碳或杂环的芳香的或氢化芳香的部分。
2、根据权利要求1的化合物，其中环烷基或多环烷基具有约6至10个碳原子。
3、根据权利要求1的化合物，其中位于环烷基或多环烷基上的每一个取代基分别是甲基、F、Cl或Br。
4、根据权利要求1的化合物，其中多环烷基选自：
Figure 901068047_IMG6
其中W、X、Y、和Z各自分别为氢、1至6个碳原子的直链或支链烷基、CF3、NR5R6、-（CH2）nCO2R＊、CN、F、Cl、Br、OR＊、SR＊，其中R＊、R5和R6如权利要求1中所定义，n是1至3的整数。
5、根据权利要求1的化合物，其中A是-NHCO-、-OC（＝O）-、-SO2-、-S（＝O）-、-SCO-或-CH2CO-。
6、根据权利要求1的化合物，其中Ar是2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，或一个未取代的或取代的苯基，如有取代的，则取代基各自分别为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基。
7、根据权利要求1的化合物，其中：
R1是2-金刚烷基或1-（S）-2-内茨烷基;
A是-NHCO-、-OCO-、-SO2-、-S（＝O）-或-CH2CO-;
R2是-CH3、-CH2CO2H或-CH2C三CH;
R3是-CH2-B-D或H;
R4是-（CH2）n-B-D或H;
R9是氢或甲基。
8、根据权利要求1的化合物，其中：
R1是2-金刚烷基或1-（S）-2-内茨烷基;
A是-OC（＝O）-;
R2是-CH3;
R3是H、CH2OH、CH2OCOCH2CH2CO2H、CH2OCOCH＝CHCO2H，CH2NHCOCH2CH2CO2H或CH2NHCOCH＝CHCO2H
R4是H、-NHCOCH2CH2CO2H（〔D〕构型）或NHCOCH＝CHCO2H（〔D〕构型）。
9、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯基-乙基）氨基〕乙基）氨基甲酸（±）-反-2-氯环己基酯。
10、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸2-氯环己基酯。
11、根据权利要求1的化合物，所指定的是：2-〔〔2-〔〔〔（2-氯环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯。
12、根据权利要求1的化合物，所指定的是：2-〔〔2-〔〔〔（2-甲基环己基）氧基〕羰基〕氨基〕-3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯。
13、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯基乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸（±）-三环〔3，3，1，13，7〕癸-2-基酯。
14、根据权利要求1的化合物，所指定的是：（+）或（-）〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代-2-〔（2-苯基乙基）氨基〕乙基〕氨基甲酸2-氯环己基酯。
15、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔2-〔〔1-（羟甲基）-2-苯基乙基〕氨基〕-1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯。
16、根据权利要求1的化合物，所指定的是：2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯。
17、根据权利要求1的化合物，所指定的是：2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基丁二酸酯。
18、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，R＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸。
19、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔1S-〔1α，2β〔S＊（S＊）〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2，2，1〕庚-2-基）氨基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸。
20、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-〔R＊、S＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸。
21、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸。
22、根据权利要求1的化合物，所指定的是：（R）-三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔1-（1H-吲哚-3-基甲基）-1-甲基-2-〔甲基-（2-苯基乙基）氨基〕-2-氧代乙基氨基甲酸酯。
23、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-2-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亚硫酰基〕乙酸。
24、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸。
25、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-〔R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亚硫酰基〕乙酸乙酯。
26、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸。
27、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-〔R＊，R＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸。
28、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-〔〔2-〔〔2-〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸。
29、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊（E）〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，（二环体系为1S-内）。
30、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊（E）〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔（1，7，7-三甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基）氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，（二环体系为1S-内）。
31、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，R＊）〕-3-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-3-氧代丙酸。
32、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-3-（1H-吲哚-3-基甲基）-3-甲基-4，10-二氧代-6-（苯基甲基）-11-氧代-8-硫杂-2.5-二氮杂十三烷酸，或三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯。
33、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸。
34、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-β-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-碘-苯丁酸，其中碘基可是Ⅰ-125或Ⅰ-127。
35、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-（R＊，S＊）〕-N-〔3-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-1-氧代-2-〔〔（三环〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基）羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-苯基丁基〕甘氨酸。
36、根据权利要求1的化合物，所指定的是：〔R-〔R＊，S＊-（E）〕〕-4-〔〔2-〔〔3-（1H-吲哚-3-基）-2-甲基-2-〔〔（二环〔3.3.1〕壬-9-基氧基）羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸。
37、一种药物组合物，它包括适量的能有效抑制哺乳动物食欲的根据权利要求1的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
38、一种药物组合物，它包括适量的能有效减少哺乳动物的胃酸分泌的根据权利要求1的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
39、一种药物组合物，它包括适量的能有效减少哺乳动物的焦虑的根据权利要求1的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
40、一种结构式如下的化合物：
Figure 901068047_IMG7
其中R1如权利要求1中所定义。
41、一种结构式如下的化合物：
Figure 901068047_IMG8
其中R是1-金刚烷基，2-金刚烷基，4-原金刚烷基，9-芴基甲基，外-冰片基、内-冰片基、外-降冰片基、内-降冰片基，2-氯环己基、2-甲基环己基或樟脑基。
42、一种制备根据权利要求41的化合物的方法，它包括将下式的化合物：
与光气或光气取代物反应生成下式的化合物：
然后将式Ⅳ化合物与〔D〕-α-甲基色氨酸反应生成权利要求41的化合物。
43、一种制备下式化合物的方法：
Figure 901068047_IMG9
其中R是1-金刚烷基，2-金刚烷基，4-原金刚烷基，9-芴基甲基，外-冰片基，内-冰片基，外-降冰片基，内-降冰片基，2-氯环己基、2-甲基环己基或樟脑基，该方法包括将下式的游离胺：
与取代的乙酰氯：
反应生成式Ⅰ化合物，如果需要的话，将其转化为药物上可接受的盐。
44、一种制备下式磺酰胺的方法，
Figure 901068047_IMG11
其中R是1-金刚烷基，2-金刚烷基，4-原金刚烷基，9-芴基甲基，外-冰片基，内-冰片基，外-降冰片基，内-降冰片基，2-氯环己基，2-甲基环己基或樟脑基，该方法包括将下式的游离胺：
与取代的磺酰氯：
反应生成式Ⅰ化合物，如果需要的话，将其转化为药物上可接受的盐。
45、一种制备下式化合物的方法，
其中R是1-金刚烷基，2-金刚烷基，4-原金刚烷基，9-芴基甲基，外-冰片基，内-冰片基，外-降冰片基，内-降冰片基，2-氯环己基，2-甲基环己基或樟脑基，该方法包括将下式的游离胺：
与取代的异氰酸酯：
反应生成式Ⅰ化合物，如果需要的话，将其转化为药物上可接受的盐。
46、一种药物组合物，它包括适量的能有效治疗哺乳动物的胃肠溃疡的根据权利要求1的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
47、一种药物组合物，它包括适量的能有效治疗哺乳动物的精神病行为的根据权利要求1的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
48、一种药物组合物，它包括适量的能有效阻滞哺乳动物因停止服用药物或酒精所引起的反应的根据权利要求1的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
49、一种药物组合物，它包括适量的能有效增强吗啡和其它类鸦片在治疗疼痛中的作用的根据权利要求1的一种化合物。
50、一种制备式Ⅰ化合物的方法，它包括使用一种合适的缩合剂和一种合适的溶剂，在温度约为20℃至80℃下，将下式的化合物：
Figure 901068047_IMG15
与合适的下式的胺缩合：
Figure 901068047_IMG16
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