CN110740996A - 共价小分子dcn1抑制剂和使用其的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

公开DCN1的小分子共价抑制剂和含有其的组合物。还公开使用所述DCN1共价抑制剂来治疗DCN1的抑制提供益处的疾病和病况的方法，所述疾病和病况如氧化应激相关疾病和病况、神经退行性疾病和病况、代谢障碍和肌肉神经退化。

Description

共价小分子DCN1抑制剂和使用其的治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年4月10日提交的美国临时专利申请第62/483,640号的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及与蛋白质共价结合的小分子DCN1抑制剂，并且涉及治疗其中DCN1的抑制提供益处的病况和疾病的治疗方法。
背景技术
细胞内蛋白质的受调控破坏是通过在蛋白质上标记泛素而由泛素-蛋白酶体系统(UPS)控制的，并且对于细胞蛋白质稳态是必不可少的(1、2)。UPS已广泛用作药物标靶(3、4)，其中两种蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib)和卡非唑米(Carfilzomib)已被批准用于治疗多发性骨髓瘤(5-7)。
Cullin-Ring接合酶(CRL)是UPS的重要组分，可调控大约20％的细胞蛋白周转率，并且CRL的失调在多种人类疾病(包括癌症、心血管疾病、神经退行性病症和病毒感染)中起关键作用(8-11)。CRL的激活受NEDD8(神经前驱细胞表达的发展性下调的蛋白8)控制，所述NEDD8是一种泛素样蛋白(9、10、12)。类似于泛素化的过程，类泛素化是一种过程，通过所述过程泛素样蛋白NEDD8与其靶蛋白缀合。
类泛素化级联以由E1酶、NEDD8活化酶(NAE)激活NEDD8开始，然后将激活的NEDD8转移到两种NEDD8特异性E2酶UBC12和UBE2F中的一种。在这一级联的最后一步，E3酶催化NEDD8从E2向标靶底物的转移(13)。NEDD8路径的酶用作潜在的治疗标靶(14-17)，并且E1酶NAE的抑制剂MLN4924在体外和体内均展示能抑制肿瘤细胞生长(18)。从机制上讲，MLN4924通过形成共价NEDD8-MLN4924加合物来抑制NAE酶活性，这反过来又使CRL失活，导致CRL底物的堆积(18，19)。MLN4924目前正在临床试验中测试以治疗人类癌症(20)。
Schulman等人已定义NEDD8路径中E1-E2-E3级联反应基础的结构和生化机制(13、21-23)。Schulman等人进一步证明，DCN1是一种支架样E3接合酶，其通过其与UBC12的相互作用促进NEDD8从UBC12转移到cullin，并且增强cullin的酶活性(13、22、23)。DCN1-UBC12络合物22、23的共晶体结构表明，UBC12通过两个不同位点与DCN1相互作用，并且N端乙酰化UBC12肽与DCN1中定义明确的口袋结合。
迄今为止，尚未将DCN1-UBC12相互作用的小分子抑制剂推进临床研发。因此，在本领域中仍然需要UBC12-DCN1蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂，其具有物理和药理学特性，以允许在许多治疗应用中使用这类抑制剂，其中调节cullin的活性可具有治疗益处。
蛋白间相互作用的抑制剂通常被认为是很难研发的药物，因为即使在其中一种蛋白上有明确定义的结合袋可靶向时，其很少是两个实体之间相互结合表面的总数。当抑制受体或酶时，通常存在可与之竞争的小分子配体或辅因子，或不受与底物结合无关干扰的催化机制，并且这使得相对低亲和力的抑制剂成为潜在的药物。但是，使用蛋白-蛋白相互作用抑制剂(PPI抑制剂)通常无法阻断两种蛋白质之间的整个相互作用位点，并且如果仅阻断一部分相互作用位点，那么需要非常高的亲和力配体以与伴侣蛋白竞争，所述伴侣蛋白将与比抑制剂大得多的蛋白表面相互作用。即使有非常好的结合袋，也很难将结合亲和力推到频繁需要的低皮摩尔范围内。
实现对蛋白-蛋白相互作用的高度有效抑制的一个答案是使用一种抑制剂，所述抑制剂与其靶蛋白形成共价键，因为键形成使抑制剂与靶蛋白之间的有效结合更牢固得多。近年来，这种方法已经系统化，特别是在激酶抑制剂领域，已经显示出固有的高亲和力配体与非常精确放置的弱亲电试剂(通常接近高度亲核半胱氨酸残基)的结合可产生抑制剂，其实际上与靶蛋白非常牢固地结合，但是本质上具有足够低的化学反应性，以具有可用的药代动力学和可接受的偏离靶毒性分布。举例来说，阿法替尼(Afatinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)和奥西替尼(Osimertinib)都是成功的抗癌药物，其在小子集激酶中与ATP结合域边缘上的半胱氨酸共价连接。
DCN1在其深UBC12结合袋的边缘上以及在合适的位置中具有半胱氨酸(Cys115)，其中先前专利申请[美国临时申请第62/477,498号]中描述并且在本文中说明的化学类型的DCN1抑制剂应当能够以允许在半胱氨酸硫原子与上文所提及的亲电试剂之间形成共价键的方式呈现合适的亲电试剂。本发明的化合物可以作为DCN1与UBC12之间的相互作用的共价抑制剂与DCN1结合，并且与其非共价抑制剂对应物相比，这导致其对这些分子的效能大大提高。
发明内容
本发明是针对设计成与DCN1中的UBC12结合位点结合并且在其亲电子部分与DCN1的Cys115之间形成共价键的小分子抑制剂(下文称为DCN1抑制剂)，是针对包含所述抑制剂的组合物和在其中DCN1中的UBC12结合位点的抑制提供益处的病况和疾病的治疗性治疗中使用抑制剂的方法。特定来说，本发明化合物是DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用的有效抑制剂。抑制剂阻断cullin 3的类泛素化。抑制剂也能阻断其它cullin的类泛素化，尽管其浓度高于用于抑制cullin 3的类泛素化的浓度。
更特定来说，本发明是针对具有结构式(I)的化合物，
Figure BDA0002309018600000031
其中；
Q为C＝O、C＝S或SO2；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
X选自键、CR7R8、CR7R8NR12、CR7R8NR12CO、CR7R8NR12CONR12、CR7R8NR12SO2、CR7R8O、CR7R8S(O)x CONR12；
Y选自C1-6亚烷基、C3-6亚环烷基、C4-7杂亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、芳基亚(甲)乙基、杂芳基亚(甲)乙基、稠合C5-8双亚环烷基或C5-9螺亚环烷基；
或Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元杂环或杂芳基环，任选地包括一个到三个选自O、C＝O、N、NR5和S的基团的任何化学稳定组合；
Z为
Figure BDA0002309018600000041
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R7和R8可独立地为H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基，或与其所连接的C原子连在一起形成羰基、亚硫酰基、肟、腙、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基或C4-7杂环烷基：
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、F、Cl、CF3、CHF2、(CH2)nNR3R4、CH2SO2R12、CH2OCOR12、CN或R12；
R11e为H，R12，(CH2)nR2，CF2(CH2)xR2，COR5，CO2R5或CONR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2R12或R12；
或者R11e和R11z可以与两个键合在一起的sp2碳原子一起形成一个4至7个成员的脂环，其中一个环原子可以是NR12，O或S(O)x，任选地被卤素，氧代，OH，OR5，NR3R4取代；
或连在一起的R11e和R11z可为R11eR11zC＝，形成联烯基；
或R10和R11e可与其所连接的sp2 C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环可被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
T为卤素、SS-C1-6低碳烷基、五氟苯氧基、四氟苯氧基：
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施例中，本发明提供通过向有需要的个体施用治疗有效量的结构式(I)的化合物来治疗病况或疾病的方法。所关注的疾病或病况可通过抑制DCN1来治疗，例如氧化应激相关疾病或神经退行性疾病。
本发明的另一个实施例是提供一种组合物，其包含(a)结构式(I)的DCN1抑制剂和(b)可用于治疗其中DCN1的抑制提供益处的疾病或病况的赋形剂和/或药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施例是在治疗其中DCN的抑制提供益处的个体的疾病或病况的方法中，使用包含结构式(I)的化合物和任选第二治疗活性剂的组合物。
在另一实施例中，本发明提供包含结构式(I)的DCN1抑制剂和任选第二治疗剂的组合物在制造用于治疗所关注的疾病或病况(例如癌症)的药物中的用途。
本发明的再另一个实施例是提供用于人类药学用途的试剂盒，其包含(a)容器，(b1)包含结构式(I)的DCN抑制剂的包装组合物，以及任选地，(b2)包含可用于治疗所关注的疾病或病况的第二治疗剂的包装组合物，和(c)含有一种或多种组合物在治疗疾病或病况中同时或依序施用的使用说明的包装说明书。
另一个实施例是在细胞中阻断DCN1与其结合伴侣(包括但不限于UBC12和UBC2E)之间的相互作用的方法，所述方法包含使细胞与结构式(I)的化合物接触。
在其它实施例中，通过使细胞与结构式(I)的化合物接触来阻断细胞中DCN1与其结合伴侣之间的相互作用导致以下一种或多种：(a)cullin 3活性的选择性抑制；(b)cullin 3蛋白质底物的堆积；(c)已知cullin 3底物NRF2的上调；(d)由NRF2调控的一组基因的调节；(e)通过调节cullin 3的活性对人类疾病或病况的治疗益处；和(f)通过调节NRF2的活性对人类疾病或病况的治疗益处。
附图说明
图1描绘代表性非共价和共价DCN1抑制剂的实例的化学结构。
图2A展示DCN1载脂蛋白的质谱分析。图2B展示与共价DCN1抑制剂实例4一起培育的DCN1载脂蛋白。图2C是实例7。图2D是实例9。数据展示在DCN1蛋白与这三种代表性共价抑制剂中的每一种之间形成共价键。
图3展示共价抑制剂实例9(参见图1)和非共价抑制剂B(参见图1)对HullG2细胞中的cullin 1和cullin 3的类泛素化和NRF2的蛋白质含量的作用。将HepG2细胞按指示浓度处理20小时，通过蛋白质印迹法检查NRF2、Cullin 1和Cullin 3蛋白。GAPDH用作上样对照。数据展示，与代表性非共价抑制剂实例B相比，代表性共价抑制剂实例9在抑制cullin 3的类泛素化和增加NRF2蛋白含量方面具有强得多的生物活性。
图4展示共价抑制剂实例21(参见图1)、共价对照化合物21b(DI-1859DD，参见图1)和非共价抑制剂B(参见图1)对cullin 1和cullin 3的类泛素化和永生化肝THLE2细胞系细胞中NRF2的蛋白含量的作用。通过一定剂量范围的共价DCN1抑制剂实例21(DI-1859)、21b(DI-1859DD)、非共价实例B(DI-591)类泛素化泛抑制剂MLN4924将永生化肝THLE2细胞系处理24小时。通过蛋白质印迹分析检查未类泛素化的cullin3、cullin1和NRF2含量的蛋白质含量。GAPDH用作上样对照。
图5展示共价抑制剂实例9(DI-1548)(参见图1)对小鼠肝组织中Nrf2蛋白含量的作用。用RIAP缓冲液裂解从以25mg/kg通过腹膜内(IP)注射的实例9(DI-1548)处理的C57BL/6雄性小鼠中收集的肝组织。通过蛋白质印迹法检查Nrf2蛋白的表达量。GAPDH用作上样对照。单次剂量的实例9(DI-1548)有效地增加肝组织中Nrf2蛋白的含量。
图6展示共价抑制剂实例21(DI-1859)(参见图1)对小鼠肝组织中Nrf2蛋白含量的作用。用RIAP缓冲液裂解从以25mg/kg通过腹膜内(IP)注射的实例21(DI-1859)处理的C57BL/6雄性小鼠收集的肝组织。通过蛋白质印迹法检查Nrf2蛋白的表达量。GAPDH用作上样对照。单次剂量的实例21(DI-1859)有效地增加肝组织中Nrf2蛋白的含量。
图7展示共价抑制剂实例22(DI-1860)(参见图1)对小鼠肝组织中Nrf2蛋白含量的作用。用RIAP缓冲液裂解从以25mg/kg通过腹膜内(IP)注射的实例22(DI-1860)处理的C57BL/6雄性小鼠中收集的肝组织。通过蛋白质印迹法检查Nrf2蛋白的表达量。GAPDH用作上样对照。单次剂量的实例22(DI-1860)有效地增加肝组织中Nrf2蛋白的含量。
图8展示共价抑制剂实例21(DI-1859)(参见图1)在有效减轻小鼠中对乙酰氨基酚(APAP)诱发的肝组织损伤中的作用。用APAP、DI-1859、磷酸盐缓冲液(PBS)处理小鼠，先用DI-1859预处理，再用APAP或APAP处理，再用DI-1859后处理。测定每组小鼠的丙氨酸转氨酶(ALT)的血清含量。数据展示，DI-1859有效阻断或减少小鼠中APAP诱导的丙氨酸转氨酶(ALT)的增加，指示DI-1859有效阻断或减少由APAP诱发的肝组织损伤。
具体实施方式
结合优选实施例描述本发明。然而，应该理解，本发明不限于所公开的实施例。应该理解，考虑到本文中本发明的具体实施方式，本领域技术人员可以进行各种修改。这类修改涵盖在下面的权利要求中。
如本文所用，术语“DCN1”是指充当支架型E3接合酶以进行cullin类泛素化的蛋白质。
术语“其中DCN1的抑制提供益处的疾病或病况”涉及其中DCN1和/或DCN1的作用对于例如所述疾病或病况的发作、恶化、表达是重要或必需的病况，或已知用DCN1抑制剂治疗的疾病或病况。这类病况的实例包括但不限于氧化应激相关疾病、神经退行性疾病、癌症、心血管疾病或组织再生。本领域普通技术人员能够例如通过可方便地用于评估特定化合物的活性的检定容易地确定化合物是否治疗由DCN1介导的任何特定细胞类型的疾病或病况。
术语“第二治疗剂”是指不同于结构式(I)的DCN1抑制剂，并且已知治疗所关注的疾病或病况的治疗剂。举例来说，当癌症是所关注的疾病或病况时，第二治疗剂可以是已知的化学治疗药物，如紫杉醇(taxol)或放射。
术语“疾病”或“病况”表示通常被认为是病理病况或功能的干扰和/或异常，并且其可以表现为特定体征、症状和/或功能障碍。如下所述，结构式(I)的化合物是DCN1的有效抑制剂，并且可用于治疗其中DCN1的抑制提供益处的疾病和病况。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”等是指消除、减轻或改善疾病或病况和/或与其相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病况不需要完全消除与其相关的疾病、病况或症状。如本文所用，术语“治疗治疗(treat/treating/treatment)”等可以包括“预防性治疗”，其是指在未患有但有风险或易于重新罹患疾病或病况或疾病或病况的复发的个体中，降低重新罹患疾病或病况的可能性，或降低先前控制的疾病或病况的复发的可能性。术语“治疗”和同义词涵盖向需要这类治疗的个体施用治疗有效量的结构式(I)的化合物。
在本发明的含义内，“治疗”包括急性或慢性体征、症状和/或功能障碍的治疗。可以对症治疗例如以抑制症状。这可以在短期内实现，在中期内对症，或者可以是长期治疗，例如在维持疗法的背景下。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本发明方法施用时，足以向有需要的个体有效递送活性成分以用于治疗所关注的病况或疾病的活性成分的量。在癌症或氧化应激相关病症的情况下，治疗有效量的药剂可以减少(即，在一定程度上延迟并且优选地终止)不需要的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上延迟并且优选地终止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，在一定程度上延迟并且优选地终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；减少靶细胞中的DCN1相互作用；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在施用的化合物或组合物阻止生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。
术语“容器”是指因此适合于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何容器和封盖。
术语“说明书”是指伴随药物产品的信息，其提供如何施用产品的描述，以及允许医师、药剂师和患者就产品的使用做出明智决定所需的安全性和功效数据。包装说明书通常被认为是药物产品的“标签”。
“同时施用(concurrent administration)”、“组合施用”、“同时施用(simultaneous administration)”和类似短语是指向所治疗的个体同时施用两种或更多种药剂。“同时地”是指每种药剂同时或在不同时间点以任何顺序依序施用。然而，如果不同时施用，那么意味着其按顺序施用于个体，并且时间足够接近，以提供所期望的治疗效果，并且可以共同起作用。举例来说，结构式(I)的DCN1抑制剂可以与第二治疗剂同时或在不同时间点以任何顺序依序施用。本发明DCN1抑制剂和第二治疗剂可以任何适当的形式，并且通过任何合适的途径分开施用。当本发明DCN1抑制剂和第二治疗剂不同时施用时，应该理解其可以任何顺序向有需要的个体施用。举例来说，在施用第二治疗剂治疗模式(例如，放射疗法)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)，可以向有需要的个体施用本发明DCN1抑制剂。在各种实施例中，结构式(I)的DCN1抑制剂和第二治疗剂的施用间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时、间隔1小时到2小时、间隔2小时到3小时、间隔3小时到4小时、间隔4小时到5小时、间隔5小时到6小时、间隔6小时到7小时、间隔7小时到8小时、间隔8小时到9小时、间隔9小时到10小时、间隔10小时到11小时、间隔11小时到12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时。在一个实施例中，组合疗法的组分以间隔1分钟到24小时施用。
除非另外指示，否则在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用术语“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”以及类似的指代词应解释为覆盖单数和复数两者。除非本文另外指示，否则本文中对数值范围的引用仅旨在用作个别提及落入所述范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中个别引用一样。除非另外主张，否则本文所提供的任何和所有实例或例示性语言(例如，例如”)的使用旨在更好地说明本发明，并且不是对本发明的范围的限制。本说明书中的任何语言都不应理解为将任何未要求保护的要素指示为实践本发明所必须的。
迄今为止，大多数靶向UPS组件的小分子调节剂都含有化学反应性基团并且充当共价抑制剂。这些包括FDA批准的硼替佐米(5、6)、卡非唑米(7)和富马酸二甲酯(38)以及MLN4924(18)、RTA402和RTA408(39-41)，这些药物目前正在临床研发中。因此，尽管上文所提及的共价抑制剂以S26蛋白酶体或KEAP1为标靶，但是在这种通用的疾病调节机制方法中使用共价抑制剂已有很好的先例，而本发明的化合物抑制泛素化路径中一个非常特定的步骤，这将预期向已知的UPS不可逆抑制剂提供截然不同的生物表型。
本发明靶向DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用作为调节蛋白周转的策略。DCN1是类泛素化E3接合酶的组分，并且在调节cullin的活性中起作用。DCN1与UBC12复合的共晶体结构表明，DCN1中的UBC12肽结合袋可容纳用于阻断DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂。所述共晶结构还展示，针对溶剂的抑制剂部分以将允许将抑制剂部分上的弱亲电试剂紧密放置的方式和合适的定向与DCN1结合以与Cys119的硫原子形成共价键。因此，本发明是针对新型的DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用的有效共价抑制剂，其与DCN1的Cys119形成共价键。
最近的证据表明，cullin 3的功能障碍与多种人类疾病有关，包括代谢障碍、神经退化和癌症(42-44)。因此，对cullin 3的调节可具有治疗人类疾病的治疗潜力。与通过MLN4924整体抑制所有cullin的类泛素化相比，结构式(I)的化合物是细胞CUL3的类泛素化的选择性抑制剂。结构式(I)的化合物增加NRF2蛋白的含量，其是cullin 3的众所周知的底物，引起两种解毒酶NQO1和HO1的上调。相比之下，NAE抑制剂MLN4924总体上增加所有被检查的靶向cullin的蛋白质的丰度。因此，结构式(I)的化合物充当研究cullin 3和其在不同生物过程和人类疾病中的作用的优良化学探针。
作为抗氧化反应的主要调节剂，NRF2调控涉及细胞保护、脂质代谢和基因转录的约200个基因。NRF2的激活可以对多种氧化应激相关疾病(包括癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、急性肺损伤、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病和炎症)具有治疗益处(36、45、46、47)。FDA最近批准了一种NRF2诱导剂富马酸二甲酯作为复发缓解型多发性硬化症(MS)的一线疗法(38)。正在临床研发的另一系列NRF2诱导剂是油酸的合成衍生物(39、40)。这些化合物的常见机制是其为靶向Keap1的共价调节剂。相比之下，结构式(I)的化合物通过阻断DCN1-UBC12蛋白-蛋白的相互作用并且选择性抑制cullin 3的活性来激活NRF2，从而接合不同的作用机制。因此，本发明的DCN1抑制剂可用于治疗需要这种治疗的个体的多种疾病和病况。
本发明是针对具有结构式(I)的化合物。
其中；
Q为C＝O、C＝S或SO2；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
T为卤素、SS-C1-6低碳烷基、五氟苯氧基、四氟苯氧基：
X选自键、CR7R8、CR7R8NR12、CR7R8NR12CO、CR7R8NR12CONR12、CR7R8NR12SO2、CR7R8O、CR7R8S(O)x CONR12；
Y选自C1-6亚烷基、C3-6亚环烷基、C4-7杂亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、芳基亚(甲)乙基、杂芳基亚(甲)乙基、稠合C5-8双亚环烷基或C5-9螺亚环烷基；
或Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元杂环或杂芳基环，任选地包括一个到三个选自O、C＝O、N、NR5和S的基团的任何化学稳定组合；
Z为
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R7和R8可独立地为H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基，或与其所连接的C原子连在一起形成羰基、亚硫酰基、肟、腙、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基或C4-7杂环烷基：
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、F、Cl、CF3、CHF2、(CH2)nNR3R4、CH2SO2R12、CH2OCOR12、CN或R12；
R11e为H、R12、(CH2)nR2、CF2(CH2)xR2、COR5、CO2R5或CONR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2R12或R12；
或R11e和R11z能够与其两者所键合的sp2碳原子连在一起以形成4到7元脂环族环，其中所述环原子中的一种可以是NR12、O或S(O)x，任选地被卤素、氧代基、OH、OR5、NR3R4取代；
或连在一起的R11e和R11z可为R11eR11zC＝，形成联烯基；
或R10和R11e可与其所连接的sp2 C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环可被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物
Figure BDA0002309018600000151
其中；
Q为C＝O；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
X选自键、CR7R8、CR7R8NR12、CR7R8NR12CO、CR7R8NR12CONR12、CR7R8NR12SO2、CR7R8O、CR7R8S(O)x CONR12；
Y选自C1-6亚烷基、C3-6亚环烷基、C4-7杂亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、芳基亚(甲)乙基、杂芳基亚(甲)乙基；
或Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元杂环或杂芳基环，任选地包括一个到三个选自O、C＝O、N、NR5和S的基团的任何化学稳定组合；
Z为
Figure BDA0002309018600000161
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R7和R8可独立地为H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基，或与其所连接的C原子连在一起形成羰基、亚硫酰基、肟、腙、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基或C4-7杂环烷基：
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、F、CF3、CHF2、(CH2)nNR3R4、CN或R12；
R11e为H、R12、(CH2)nR2、CF2(CH2)xR2、COR5、CO2R5或CONR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2；
或R11e和R11z能够与其两者所键合的sp2碳原子连在一起以形成4到7元脂环族环，其中所述环原子中的一种可以是NR12、O或S(O)x，任选地被卤素、氧代基、OH、OR5、NR3R4取代；
或R10和R11e可与其所连接的sp2 C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环可被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
T是卤素；
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的另一个实施例中，化合物是式(1)的化合物
Figure BDA0002309018600000181
其中；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
T是卤素：
X-Y选自由以下组成的群组：
Figure BDA0002309018600000182
使得Ar2为单环亚芳基或亚杂芳基；
Z为
Figure BDA0002309018600000191
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、(CH2)nNR3R4、CN或R12；
R11e为H、R12或(CH2)nNR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2；
或R10和R11e可与其所连接的sp2 C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环可被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
l为2-4；
m为2-6；
n为1、2或3；
x独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的另一个实施例中，化合物是式(1)的化合物
其中；
Q为C＝O；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
X、Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成选自由以下组成的群组的环：
Z是
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R10为H、(CH2)nNR3R4、CN或R12；
R11e为H、R12或(CH2)nNR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2；
或R10和R11e可与其所连接的sp2 C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环可被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
T是卤素：
m为2-6；
n为1、2或3；
x独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的某些优选实施例中，所述化合物是式(1)的化合物
Figure BDA0002309018600000221
Figure BDA0002309018600000231
其中；
Q为C＝O；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
X-Y选自由以下组成的群组：
Figure BDA0002309018600000232
使得Ar2为单环亚芳基或亚杂芳基；
Z为
Figure BDA0002309018600000233
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R9为H；
R10为H、CN或CH2NR3R4；
R11e和R11z为H，或一者可为R12；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
l为2-4；
m为2-6；
n为1、2或3；
x独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的某些优选实施例中，所述化合物是式(1)的化合物
Figure BDA0002309018600000251
其中；
Q为C＝O；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
X、Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成选自由以下组成的群组的环：
Figure BDA0002309018600000252
Z为
Figure BDA0002309018600000253
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R10为H、CN或CH2NR3R4；
R11e和R11z为H，或一者可为R12；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
m为2-6；
n为1、2或3；
x独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在某些更优选的实施例中，化合物具有式(II)
Figure BDA0002309018600000261
Figure BDA0002309018600000271
其中：
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、F、Cl、CF3、CHF2、(CH2)nNR3R4、CH2SO2R12、CH2OCOR12、CN或R12；
R11e为H、R12、(CH2)nR2、CF2(CH2)xR2、COR5、CO2R5或CONR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2R12或R12；
或R11e和R11z能够与其两者所键合的sp2碳原子连在一起以形成4到7元脂环族环，其中所述环原子中的一种可以是NR12、O或S(O)x，任选地被卤素、氧代基、OH、OR5、NR3R4取代；
或连在一起的R11e和R11z可以是R11eR11zC＝，形成联烯基；
或R10和R11e可与其所连接的sp2 C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环可被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一些高度优选的实施例中，所述化合物具有式(III)
Figure BDA0002309018600000291
其中：
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一些更高度优选的实施例中，所述化合物具有式(III)
Figure BDA0002309018600000301
其中：
Ar1为苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、萘-2-基、4-甲基-5-苯基噻唑、4-甲基-5-苯基噁唑和咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，其中每个6元芳环可被至多两个选自C1-6低碳烷基、CF3和卤素的R2取代基取代；
R1为甲基、乙基、甲氨基、环丙基、异丙基或正丙基；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5为C1-4烷基、C1-4酰基、C2-4羟烷基、C1-2烷氧基-C2-4烷基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基、噁烷-4-基、N-甲基氮杂环丁-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基或N-甲基哌啶-4-基；
R6为苯甲基、异丙基、[R]-或[S]-2-丁基、3-戊基、环戊基、环己基、环己基甲基、环戊基甲基、4-四氢呋喃基或异丙基；
R9为H、C1-4烷基、C2-4羟烷基、C1-2烷氧基-C2-4烷基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基、噁烷-4-基、N-甲基氮杂环丁-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基或N-甲基哌啶-4-基；
在一些优选的实施例中，Ar1可以是但不限于：
以上实例说明了具有单个R2取代基的实施例，应理解Ar1基团可不含R2取代基或含有一个至四个R2取代基。
在一些实施例中，R1可以是但不限于：
Figure BDA0002309018600000312
在一些实施例中，R6可以是但不限于：
Figure BDA0002309018600000313
Figure BDA0002309018600000321
在一些实施例中，R9可以为H。
在一些实施例中，X可以是键或CH2或CO或CONR12。
在一些实施例中，Y可以是亚甲基、亚芳基、亚杂芳基、芳基亚甲基、杂芳基亚甲基。
在一些实施例中，R9可以为H。
在某些实施例中，Z可以是
Figure BDA0002309018600000322
在某些优选的实施例中，在式(1)的化合物中：
Ar1选自2-苯并噻吩基、2-萘基、2-苯并噁唑基、2-咪唑并[1,2-a]吡啶基或4-甲基-5-(3-卤苯基)噻唑-2-基，其中双环的B环上存在一个或R2取代基，其选自氯基、溴基、甲基、CF3、甲基乙基异丙基和环丙基。
R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氨基和甲氧基。
R6选自[S]-丁基、环戊基、环己基、4-四氢吡喃基、苯甲基、环己基甲基、2-吡啶基亚甲基、3-吡啶基亚甲基和4-吡啶基亚甲基和反式-4-氨基甲基环己基亚甲基。
X是键、CH2、CH2NH或CH2O。
Y为CH2、亚芳基、亚杂芳基。
或R9与Y连在一起是氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基。
Z为
Figure BDA0002309018600000323
在化合物具有式(I)的更优选实施例中：
Ar1是苯并噻唑-2-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-2-基或5-苯基噻唑-2-基或2-萘基。
R1是甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氨基。
其中双环的B环上存在一个或R2取代基，其选自氯基、溴基、甲基、CF3、甲基乙基异丙基和环丙基。
R6为环戊基、环己基、4-四氢吡喃基、[S]-2-丁基、苯甲基、3-四氢呋喃基、环己基甲基。
X是键；
Y为CH2；
Z为
式(I)的化合物抑制DCN1，并且可用于治疗多种疾病和病况。特定来说，结构式(I)的化合物用于治疗其中DCN1的抑制提供益处的疾病或病况的方法，所述疾病或病况例如氧化应激相关疾病，包括癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、急性肺损伤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、炎症和多发性硬化症。所述方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的结构式(I)的化合物。除了结构式(I)的化合物之外，本发明方法还涵盖向个体施用第二治疗剂。第二治疗剂选自已知可用于治疗折磨有需要的个体的疾病或病况的药物，例如已知可用于治疗特定癌症的化学治疗剂和/或放射。
如本文所用，术语“卤基”定义为涵盖氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”定义为-OH。
术语“烷氧基”定义为-OR，其中R是烷基。
术语“氨基”定义为-NH2，并且术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”定义为-NR2，其中至少一个R为烷基，并且第二个R为烷基或氢。
术语“硝基”定义为-NO2。
术语“氰基”定义为-CN。
术语“三氟甲基”定义为-CF3。
术语“三氟甲氧基”定义为-OCF3。
术语“叠氮基”定义为-N3。
术语“羧基”定义为-CO2R，其中R为H或烷基。
术语“氨基甲酰基”定义为-CON(R)2，其中R独立地为H或烷基。
术语“烷硫基”定义为-SR，其中R是烷基。
术语“烷基亚磺酰基”定义为-S(O)R，其中R为烷基。
术语“烷基磺酰基”定义为-S(O2)R，其中R为烷基。
术语“烷基磺酰胺基”定义为-S(O2)NHR，其中R为烷基。
术语“烷基氨磺酰基”定义为-NHS(O2)R，其中R是烷基。
术语“烯丙基”被定义为CH2＝CHCH2-。
术语“炔丙基”定义为CH＝CCH2-。
如本文所使用，例如的基团为
Figure BDA0002309018600000342
的缩写，并且
Figure BDA0002309018600000343
为
Figure BDA0002309018600000344
的缩写。
低碳烷基是直链或支链的C1-6烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、[R]-或[S]-异丁基、叔丁基、正戊基、[R]-或[S]-2-戊基、3-戊基、[R]-或[S]-3-甲基丁-2-基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、[R]-或[S]-2-己基、[R]-或[S]-3-己基、[R]-或[S]-2-甲基戊-1-基、[R]-或[S]-2-甲基戊-3-基、[R]-或[S]-4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、[RR]-、[RS]-、[SR]-或[SS]-3-甲基戊-2-基、[R]-或[S]-3-甲基戊-1-基、4-甲基戊-1-基、2-甲基戊-2-基、3-甲基戊-3-基、2,2-二甲基丁-1-基、3,3-二甲基丁-1-基、[R]-或[S]-3,3-二甲基丁-2-基或[R]-或[S]-2,3-二甲基丁-1-基、2,3-二甲基丁-2-基。
低碳数烯基为直链或支链的C2-6烯基。实例包括乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、E-和Z-丁-1-烯-1-基、E-或Z-丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、[R]-或[S]-丁-3-烯-2-基、E-或Z-丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、E-或Z-戊-1-烯-1-基、E-或Z-戊-2-烯-1-基、E-或Z-戊-2-烯-2-基、E-或Z-戊-2-烯-3-基、E-或Z-戊-3-烯-1-基、[R]-或[S]-E-或[R]-或[S]-Z-戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-1-基、[R]-或[S]-戊-1-烯-3-基、[R]-或[S]-戊-4-烯-2-基、E-或Z-2-甲基丁-1-烯-1-基、[R]-或[S}-2-甲基丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-1-烯-2-基、[R]-或[S}-3-甲基丁-1-烯-1-基、[R]-或[S}-2-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-2-基、[R]-或[S}-3-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-3-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基、E-或Z-己-1-烯-1-基、己-1-烯-2-基、[R]-或[S]-己-1-烯-3-基、[R]-或[S]-己-5-烯-3-基、[R]-或[S]-己-5-烯-2-基、己-5-烯-1-基、E-或Z-己-2-烯-1-基、E-或Z-己-2-烯-2-基、E-或Z-己-2-烯-3-基、[R]-或[S]-E-或[R]-或[S]-Z-己-4-烯-3-基、[R]-或[S]-E-或[R]-或[S]-Z-己-4-烯-2-基、E-或Z-己-4-烯-1-基、E-或Z-己-3-烯-1-基、[R]-或[S]-E-或[R]-或[S]-Z-己-3-烯-2-基、E-或Z-己-3-烯-3-基、E-或Z-2-甲基戊-1-烯-1-基、2-丙基丙-2-烯-1-基、[R]-或[S}-2-甲基戊-1-烯-3-基、[R]-或[S}-4-甲基戊-4-烯-2-基、4-甲基戊-4-烯-1-基、E-或Z-2-甲基戊-2-烯-1-基、2-甲基戊-2-烯-3-基、[R]-或[S]-4-甲基戊-3-烯-2-基、4-甲基戊-3-烯-1-基、[R]-或[S]-E-或[R]-或[S]-Z-2-甲基戊-2-烯-1-基、E-或Z-2-甲基戊-3-烯-2-基、E-或Z-2-甲基戊-3-烯-3-基、E-或Z-4-甲基戊-2-烯-2-基、E-或Z-4-甲基戊-2-烯-1-基、[R]-或[S]-2-甲基戊-4-烯-1-基、[R]-或[S]-4-甲基戊-1-烯-3-基、E-或Z-4-甲基戊-1-烯-1-基、2-甲基戊-4-烯-2-基、4-甲基戊-1-烯-2-基、E-或Z-3,3-二甲基丁-1-烯-1-基、3,3-二甲基丁-1-烯-2-基、2,2-二甲基丁-3-烯-1-基、E-或Z-2,3-二甲基丁-1-烯-1-基、2,3-二甲基丁-3-烯-2-基、[R]-或[S]-2,3-二甲基丁-3-烯-1-基、2-(1甲基乙基)丙-2-烯-1-基,或2,3-二甲基丁-2-烯-1-基。
低碳数炔基为直链或支链的C2-6炔基。实例包括乙炔基，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、[R]-或[S]-丁-3-炔-2-基、3-甲基丁-1-炔-1-基、2-甲基丁-3-炔-3-基、[R]-或[S]-2-甲基丁-3-炔-1-基、己-1-炔-1-基、[R]-或[S]-己-1-炔-3-基、[R]-或[S]-己-5-炔-3-基、[R]-或[S]-己-5-炔-2-基、己-5-炔-1-基、己-2-炔-1-基、[R]-或[S]-己-4-炔-3-基、[R]-或[S]-己-4-炔-2-基、己-4-炔-1-基、己-3-炔-1-基、[R]-或[S]-己-3-炔-2-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、[R]-或[S]-4-甲基戊-1-炔-3-基、2-甲基戊-4-炔-2-基、[R]-或[S]-2-甲基戊-4-炔-1-基、[R]-或[S]-3-甲基戊-1-炔-1-基、[R]-或[S]-3-甲基戊-1-炔-3-基、[RR]-、[RS]-、[SR]-或[SS]-3-甲基戊-4-炔-2-基、[R]-或[S]-3-甲基戊-4-炔-1-基、[R]-或[S]-2-乙基丁-3-炔-1-基、3,3-二甲基丁-1-炔-1-基或3,3-二甲基丁-3-炔-1-基。
低碳数环烷基为C3-8环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
低碳数环烯基为C4-8环烯基。实例包括环丁-1-烯-1-基、[R]-或[S]-环丁-2-烯-1-基、环戊-1-烯-1-基、[R]-或[S]-环戊-2-烯-1-基、环戊-3-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、[R]-或[S]-环己-2-烯-1-基、[R]-或[S]-环己-3-烯-1-基、环庚-1-烯-1-基、[R]-或[S]-环庚-2-烯-1-基、[R]-或[S]-环庚-3-烯-1-基、环庚-4-烯-1-基、环辛-1-烯-1-基、[R]-或[S]-环辛-2-烯-1-基、[R]-或[S]-环辛-3-烯-1-基和[R]-或[S]-环辛-4-烯-1-基。
杂环定义了四个到八个原子的环，这些原子含有一个到三个选自O、NR5和S(O)x的杂原子，其限制条件为所述物种符合化合价定律并且是化学稳定的。环可在化合价定律允许的任何位置连接，包括N、N+和SIV或SVI杂原子。代表性实例包括氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氧杂环戊烷、吡咯烷、硫杂环戊烷、哌啶、噁烷、噻烷、氮杂环庚烷、氧杂环丁烷、氮杂环辛烷、氧杂环辛烷、硫杂环辛烷、吡唑烷、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烷、1,2-二硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、1,2-二氮杂环己烷、1,3-二氮杂环己烷、哌嗪、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二噻烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、1,2-二氮杂环庚烷、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、1,3-二氧杂环庚烷、1,4-二氧杂环庚烷、1,2-二硫杂环庚烷、1,3-二硫杂环庚烷、1,4-二硫杂环庚烷、1,2-二氮杂环辛烷、1,3-二氮杂环辛烷、1,4-二氮杂环辛烷、1,5-二氮杂环辛烷、1,3-二氧杂环辛烷、1,4-二氧杂环辛烷、1,5-二氧杂环辛烷、1,2-二硫杂环辛烷、1,3-二硫杂环辛烷、1,4-二硫杂环辛烷、1,5-二硫杂环辛烷、1,2-噁唑烷、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑啶、1,3-氧硫杂环戊烷、1,2-恶嗪烷、1,3-恶嗪烷、吗啉、1,3-噻嗪烷、硫代吗啉、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己烷、1,2-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧硫杂环庚烷、1,4-氧硫杂环庚烷、1,3-硫氮杂环庚烷、1,4-硫氮杂环庚烷、1,2-氧氮杂环辛烷、1,3-氧氮杂环辛烷、1,4-氧氮杂环辛烷、1,5-氧氮杂环辛烷、1,3-氧硫杂环辛烷、1,4-氧硫杂环辛烷、1,5-氧硫杂环辛烷、1,3-硫氮杂环辛烷、1,4-硫氮杂环辛烷、1,5-硫氮杂环辛烷、1,2,5-三氮杂环庚烷、1,4,5-氧二氮杂环庚烷、1,2,5-氧二氮杂环庚烷、1,4,5-二氧氮杂环庚烷、1,4,5-硫二氮杂环庚烷、1,2,5-三氧杂环辛烷、1,4,5-氧二氮杂环辛烷、1,2,5-氧二氮杂环辛烷、1,2,6-氧二氮杂环辛烷、1,4,8-二氧氮杂环辛烷、1,5,8-二氧氮杂环辛烷、1,3,6-二氧氮杂环辛烷、1,3,6-氧硫氮杂环辛烷、1,4,5-氧硫氮杂环辛烷、1,5,6-氧硫氮杂环辛烷、1,4,5-氧二氮杂环辛烷、1,3,6-二氧硫杂环辛烷、1,3,7-二氧硫杂环辛烷、1,3,6-氧二硫杂环辛烷、1,4,7-氧二硫杂环辛烷、1,3,6-氧二硫杂环辛烷、1,3,6-三硫杂环辛烷、1,2-硫氮杂环戊烷-1,1,二氧化物、1,2,5-硫二氮杂环戊烷-1,1,二氧化物、1,2-噻嗪烷-1,1,二氧化物、1,2,6-硫二氮杂环己烷-1,1,二氧化物、1,4-二噻烷-1,1-二氧化物、1,4-二噻烷-1,1,4,4-四氧化物、1,4-氧硫杂环己烷-1,1-二氧化物、1,4-噻嗪烷-1,1-二氧化物、1,4-氧硫杂环庚烷-1,1-二氧化物、1,2-硫氮杂环庚烷-1,1-二氧化物、1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物、1,4-二硫杂环庚烷-1,1-二氧化物、1,4-二硫杂环庚烷-1,1,4,4-四氧化物、1,2,5-硫二氮杂环庚烷-1,1-二氧化物、1,2,7-硫二氮杂环庚烷-1,1-二氧化物、1,4,7-氧硫氮杂环庚烷-1,1-二氧化物、1,4,7-二硫氮杂环庚烷-1,1-二氧化物、1,4,7-二硫氮杂环庚烷-1,1,4,4-四氧化物、1,4-二硫杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,5-二硫杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,4-二硫杂环辛烷-1,1,4,4-四氧化物、1,5-二硫杂环辛烷-1,1,5,5-四氧化物、1,4,8-氧硫氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,5,8-氧硫氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,4,5-氧硫氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,5,6-氧硫氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,4,8-硫二氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,5,8-硫二氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,4,5-硫二氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,2,8-硫二氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,3,6-氧二硫杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,3,6-氧二硫杂环辛烷-1,1,3,3-四氧化物、1,3,6-二硫氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,3,6-二硫氮杂环辛烷-1,1,3,3-四氧化物、1,3,8-二硫氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,3,8-二硫氮杂环辛烷-1,1,3,3-四氧化物、1,4,8-二硫氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,4,8-二硫氮杂环辛烷-1,1,4,4-四氧化物、1,5,2-二硫氮杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,5,2-二硫氮杂环辛烷-1,1,5,5-四氧化物、1,3,6-三硫杂环辛烷-6,6-二氧化物、1,3,6-三硫杂环辛烷-1,1-二氧化物、1,3,6-三硫杂环辛烷-1,1,3,3-四氧化物、1,3,6-三硫杂环辛烷-1,1,6,6-四氧化物和1,3,6-三硫杂环辛烷-1,1,3,3,6,6-六氧化物。
双环烷基是具有5-12个碳原子的双环结构，其两个环可能具有稠合、桥连或螺环接合点。所述定义中包括所有化学上可行的非对映异构体和对映异构体，如针对以下双环[2.1.0]戊基所说明，其中连接点标记为1。
Figure BDA0002309018600000381
杂双环包括针对双环烷基定义的结构，其中一个到四个碳原子已被选自O、NR5和S(O)x的杂原子置换，其限制条件为所述物种遵守化合价定律并且在化学上稳定，并且其限制条件进一步为，除非明确陈述，否则没有杂原子置于三元环中，或不超过一个杂原子置于四元环中。环可在化合价定律允许的任何位置连接，包括N、N+和SIV或SVI杂原子。
芳基为苯基、茚基、茚基、萘基、薁基、芴基、蒽基、菲基，其全部可任选地被至多四个独立地选自以下的取代基取代：卤素、低碳烷基、低碳数烯基、低碳数炔基、OH、低碳数烷氧基、低碳数酰氧基、氨基、低碳数酰胺基、低碳烷基氨基、低碳数二烷基氨基、低碳数S(O)x烷基、三氟甲基、甲醛、羧基、低碳数羧基烷基、甲酰氨基、低碳数甲酰氨基烷基和低碳数甲酰氨基二烷基。
杂芳基为吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噻吩、噻唑、异噻唑、1,2,4-恶二唑、1,2,5-恶二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪或1,2,4,5-四嗪。
聚环杂芳基是具有8到12个原子的稠合双环或三环芳香族环系统，其中至少一个但不超过五个(对于双环)或七个(对于三环)必须是O、N、NR或S。这类多环可以包括这类多环可包括吡咯并[2,3-b]吡咯、吡咯并[3,2-b]吡咯、吡咯并[2,3-c]吡咯、吡咯并[3,4-c]吡咯、吡咯并[2,3-b]呋喃、吡咯并[3,2-b]呋喃、吡咯并[3,4-b]呋喃、吡咯并[2,3-c]呋喃、吡咯并[3,4-c]呋喃、吡咯并[2,3-b]噻吩、吡咯并[3,4-b]噻吩、吡咯并[3,2-b]噻吩、吡咯并[2,3-c]噻吩、吡咯并[3,4-c]噻吩、呋喃并[2,3-b]呋喃、呋喃并[3,2-b]呋喃、呋喃并[2,3-c]呋喃、呋喃并[3,4-c]呋喃、呋喃并[2,3-b]噻吩、呋喃并[3,4-b]噻吩、呋喃并[3,2-b]噻吩、呋喃并[2,3-c]噻吩、呋喃并[3,4-c]噻吩、噻吩并[2,3-b]噻吩、噻吩并[3,2-b]噻吩、噻吩并[2,3-c]噻吩、噻吩并[3,4-c]噻吩、吡咯并[2,3-c]吡唑、吡咯并[3,2-c]吡唑、吡咯并[3,4-c]吡唑、呋喃并[2,3-c]吡唑、呋喃并[3,2-c]吡唑、呋喃并[3,4-c]吡唑,噻吩并[2,3-c]吡唑、噻吩并[3,2-c]吡唑、噻吩并[3,4-c]吡唑、吡咯并[2,3-d]咪唑、吡咯并[3,4-d]咪唑、呋喃并[2,3-d]咪唑、呋喃并[3,4-d]咪唑、噻吩并[2,3-d]咪唑、噻吩并[3,4-d]咪唑、吡咯并[2,3-d]-1,2,3-三唑、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑、呋喃并[2,3-d]-1,2,3-三唑、呋喃并[3,4-d]-1,2,3-三唑、噻吩并[2,3-d]-1,2,3-三唑、噻吩并[3,4-d]-1,2,3-三唑、吡咯并[3,2-d]异噁唑、吡咯并[2,3-c]异噁唑、吡咯并[3,4-d]异噁唑、吡咯并[3,4-c]异噁唑、吡咯并[2,3-d]异噁唑、吡咯并[3,2-c]异噁唑、呋喃并[3,2-d]异噁唑、呋喃并[2,3-c]异噁唑、呋喃并[3,4-d]异噁唑、呋喃并[3,4-c]异噁唑、呋喃并[2,3-d]异噁唑、呋喃并[3,2-c]异噁唑、噻吩并[3,2-d]异噁唑、噻吩并[2,3-c]异噁唑、噻吩并[3,4-d]异噁唑、噻吩并[3,4-c]异噁唑、噻吩并[2,3-d]异噁唑、噻吩并[3,2-c]异噁唑、吡咯并[3,2-d]噁唑、吡咯并[2,3-d]噁唑、吡咯并[3,4-d]噁唑、呋喃并[3,2-d]噁唑、呋喃并[2,3-d]噁唑、呋喃并[3,4-d]噁唑、噻吩并[3,2-d]噁唑、噻吩并[2,3-d]噁唑、噻吩并[3,4-d]噁唑、吡咯并[3,2-d]异噻唑、吡咯并[2,3-c]异噻唑、吡咯并[3,4-d]异噻唑、吡咯并[3,4-c]异噻唑、吡咯并[2,3-d]异噻唑、吡咯并[3,2-c]异噻唑、呋喃并[3,2-d]异噻唑、呋喃并[2,3-c]异噻唑、呋喃并[3,4-d]异噻唑、呋喃并[3,4-c]异噻唑、呋喃并[2,3-d]异噻唑、呋喃并[3,2-c]异噻唑、噻吩并[3,2-d]异噻唑、噻吩并[2,3-c]异噻唑、噻吩并[3,4-d]异噻唑、噻吩并[3,4-c]异噻唑、噻吩并[2,3-d]异噻唑、噻吩并[3,2-c]异噻唑、吡咯并[3,2-d]噻唑、吡咯并[2,3-d]噻唑、吡咯并[3,4-d]噻唑、呋喃并[3,2-d]噻唑、呋喃并[2,3-d]噻唑、呋喃并[3,4-d]噻唑、噻吩并[3,2-d]噻唑、噻吩并[2,3-d]噻唑、噻吩并[3,4-d]噻唑、吡咯并[3,2-d]-1,2,3-噻二唑、吡咯并[2,3-d]-1,2,3-噻二唑、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑、呋喃并[3,2-d]-1,2,3-噻二唑、呋喃并[2,3-d]-1,2,3-噻二唑、呋喃并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑、噻吩并[3,2-d]-1,2,3-噻二唑、噻吩并[2,3-d]-1,2,3-噻二唑、噻吩并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑、吡咯并[2,3-c]-1,2,5-恶二唑、吡咯并[3,4-c]-1,2,5-恶二唑、呋喃并[2,3-c]-1,2,5-恶二唑、呋喃并[3,4-c]-1,2,5-恶二唑、噻吩并[2,3-c]-1,2,5-恶二唑、噻吩并[3,4-c]-1,2,5-恶二唑、吡咯并[2,3-c]-1,2,5-噻二唑、吡咯并[3,4-c]-1,2,5-噻二唑、呋喃并[2,3-c]-1,2,5-噻二唑、呋喃并[3,4-c]-1,2,5-噻二唑、噻吩并[2,3-c]-1,2,5-噻二唑、噻吩并[3,4-c]-1,2,5-噻二唑、吡唑并[3,4-c]吡唑、吡唑并[4,3-c]吡唑、咪唑并[4,5-c]吡唑、吡唑并[4,3-d]三唑、咪唑并[4,5-d]三唑、吡唑并[3,4-c]异噁唑、吡唑并[4,3-d]异噁唑、吡唑并[4,3-c]异噁唑、吡唑并[3,4-d]异噁唑、吡唑并[4,3-d]噁唑、吡唑并[3,4-d]噁唑、咪唑并[4,5-c]异噁唑、咪唑并[5,4-d]异噁唑、异噁唑并[3,4-d]三唑、噁唑并[4,5-d]三唑、吡唑并[3,4-c]异噻唑、吡唑并[4,3-d]异噻唑、吡唑并[4,3-c]异噻唑、吡唑并[3,4-d]异噻唑、吡唑并[4,3-d]噻唑、吡唑并[3,4-d]噻唑、咪唑并[4,5-c]异噻唑、咪唑并[5,4-d]异噻唑、异噻唑并[3,4-d]三唑、噻唑并[4,5-d]三唑、异噁唑并[3,4-c]异噁唑、异噁唑并[4,5-d]异噁唑、异噁唑并[5,4-c]异噁唑、异噁唑并[4,3-c]异噁唑、异噁唑并[4,5-c]异噁唑、异噁唑并[5,4-d]异噁唑、异噁唑并[3,4-d]噁唑、异噁唑并[4,3-d]噁唑、异噁唑并[4,5-d]噁唑、异噁唑并[5,4-d]噁唑、噁唑并[4,5-d]噁唑、噁唑并[5,4-d]噁唑、异噁唑并[3,4-c]异噻唑、异噁唑并[4,5-d]异噻唑、异噁唑并[5,4-c]异噻唑、异噁唑并[3,4-d]异噻唑、异噁唑并[4,3-c]异噻唑、异噁唑并[4,5-c]异噻唑、异噁唑并[3,4-d]异噻唑、异噁唑并[5,4-d]异噻唑、异噁唑并[3,4-d]噻唑、噁唑并[5,4-d]异噻唑、异噁唑并[4,3-d]噻唑、噁唑并[4,5-d]异噻唑、异噁唑并[4,5-d]噻唑、噁唑并[5,4-c]异噻唑、异噁唑并[5,4-d]噻唑、噁唑并[4,5-c]异噻唑、噁唑并[4,5-d]噻唑、噁唑并[5,4-d]噻唑、异噻唑并[3,4-c]异噻唑、异噻唑并[4,5-d]异噻唑、异噻唑并[5,4-c]异噻唑、异噻唑并[4,3-c]异噻唑、异噻唑并[4,5-c]异噻唑、异噻唑并[5,4-d]异噻唑、异噻唑并[3,4-d]噻唑、异噻唑并[4,3-d]噻唑、异噻唑并[4,5-d]噻唑、异噻唑并[5,4-d]噻唑、噻唑并[4,5-d]噻唑、噻唑并[5,4-d]噻唑、吡唑并[5,4-d]-1,2,3-噻二唑、吡唑并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑、咪唑并[4,5-d]-1,2,3-噻二唑、异噁唑并[4,3-d]-1,2,3-噻二唑、异噻唑并[4,3-d]-1,2,3-噻二唑、异噁唑并[4,5-d]-1,2,3-噻二唑、异噻唑并[4,5-d]-1,2,3-噻二唑、异噁唑并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑、异噻唑并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑、异噁唑并[5,4-d]-1,2,3-噻二唑、异噻唑并[5,4-d]-1,2,3-噻二唑、噁唑并[4,5-d]-1,2,3-噻二唑、噻唑并[4,5-d]-1,2,3-噻二唑、噁唑并[5,4-d]-1,2,3-噻二唑、噻唑并[5,4-d]-1,2,3-噻二唑、吡唑并[4,3-d]-1,2,5-噻二唑、吡唑并[4,3-d]-1,2,5-恶二唑、异噁唑并[4,3-d]-1,2,5-噻二唑、异噻唑并[4,3-d]-1,2,5-噻二唑、异噁唑并[4,3-d]-1,2,5-恶二唑、异噻唑并[4,3-d]-1,2,5-恶二唑、异噁唑并[4,5-d]-1,2,5-噻二唑、异噻唑并[4,5-d]-1,2,5-噻二唑、异噁唑并[4,5-d]-1,2,5-恶二唑、异噻唑并[4,5-d]-1,2,5-恶二唑、咪唑并[4,5-d]-1,2,5-噻二唑、咪唑并[4,5-d]-1,2,5-恶二唑、噁唑并[4,5-d]-1,2,5-噻二唑、噻唑并[4,5-d]-1,2,5-噻二唑、噁唑并[4,5-d]-1,2,5-恶二唑、噻唑并[4,5-d]-1,2,5-恶二唑、吡咯并[1,2-b]噻唑、咪唑并[1,2-b]吡唑、咪唑并[1,2-a]咪唑、咪唑并[2,1-b]噻唑、咪唑并[2,1-c]-1,2,4-三唑、噻唑并[2,3-c]-1,2,4-三唑、咪唑并[1,2-b]-1,2,4-三唑、噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三唑、噁唑并[3,2-b]-1,2,4-三唑、噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三唑、三唑并[1,5-b]1,3,4-恶二唑、三唑并[1,5-b]1,3,4-噻二唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲哚嗪、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并三唑、苯并-1,2,5-恶二唑苯并-1,2,3-噻二唑,苯并-1,2,5-噻二唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶、吡唑并[3,4-c]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-b]吡啶、异噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,4-c]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、异噻唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、1,2,3-噻二唑并[5,4-b]吡啶、1,2,3-噻二唑并[5,4-c]吡啶、1,2,3-噻二唑并[4,5-c]吡啶、1,2,3-噻二唑并[4,5-b]吡啶、1,2,5-噻二唑并[4,5-c]吡啶、1,2,5-噻二唑并[4,5-b]吡啶、1,2,5-恶二唑并[4,5-c]吡啶、1,2,5-恶二唑并[4,5-b]吡啶、吡唑并[2,3-b]哒嗪、咪唑并[3,4-b]哒嗪、咪唑并[3,2-b]哒嗪、吡唑并[2,3-c]嘧啶、咪唑并[3,4-c]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、吡唑并[5,1-c]吡嗪、咪唑并[5,1-c]吡嗪、咪唑并[1,2-c]吡嗪、吡唑并[2,3-a]嘧啶、咪唑并[3,4-a]嘧啶、咪唑并[3,2-a]嘧啶、吡咯并[2,3-c]哒嗪、呋喃并[2,3-c]哒嗪、噻吩并[2,3-c]哒嗪、吡咯并[3,2-c]哒嗪、呋喃并[3,2-c]哒嗪、噻吩并[3,2-c]哒嗪、吡咯并[2,3-d]哒嗪、呋喃并[2,3-d]哒嗪、噻吩并[2,3-d哒嗪、吡咯并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、呋喃并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、呋喃并[2,3-b]吡嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1,2,3-三唑并[1,5-b]哒嗪、1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪、1,2,4-三唑并[1,5-b]哒嗪、1,2,3-三唑并[1,5-c]嘧啶、1,2,4-三唑并[4,3-c]嘧啶、1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶、1,2,3-三唑并[1,5-a]吡嗪、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪、1,2,4-三唑并[1,5-a]吡嗪、1,2,3-三唑并[1,5-a]嘧啶、1,2,4-三唑并[4,3-a]嘧啶、1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶、吡唑并[3,4-c]哒嗪、异噻唑并[5,4-c]哒嗪、异噁唑并[5,4-c]哒嗪、咪唑并[4,5-c]哒嗪、噻唑并[5,4-c]哒嗪、噁唑并[5,4-c]哒嗪、吡唑并[3,4-d]嘧啶、异噻唑并[5,4-d]嘧啶、异噁唑并[5,4-d]嘧啶、咪唑并[4,5-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶、噁唑并[5,4-d]嘧啶、吡唑并[4,3-d]嘧啶、异噻唑并[4,5-d]嘧啶、异噁唑并[4,5-d]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶、噁唑并[4,5-d]嘧啶、吡唑并[3,4-b]吡嗪、异噻唑并[4,5-b]吡嗪、异噁唑并[4,5-b]吡嗪、咪唑并[4,5-b]吡嗪、噻唑并[4,5-b]吡嗪、噁唑并[4,5-b]吡嗪、1,2,3-三唑并[1,5-b]-1,2,4-三嗪、1,2,3-三唑并[5,1-f]-1,2,4-三嗪、1,2,3-三唑并[1,5-d]-1,2,4-三嗪、1,2,3-三唑并[5,1-c]-1,2,4-三嗪、1,2,4-三唑并[5,1-f]-1,2,4-三嗪、1,2,4-三唑并[3,4-f]-1,2,4-三嗪、1,2,4-三唑并[4,3-d]-1,2,4-三嗪、1,2,4-三唑并[1,5-d]-1,2,4-三嗪、1,2,3-三唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪、1,2,4-三唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪、1,2,4-三唑并[4,3-a]-1,3,5-三嗪、1,2,4-三唑并[3,4-c]-1,2,4-三嗪、1,2,4-三唑并[5,1-c]-1,2,4-三嗪、1,2,3-三唑并[4,5-c]哒嗪、1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶、1,2,3-三唑并[4,5-b]吡嗪、1,2,3-三唑并[4,5-d]哒嗪、1,2,3-噻二唑并[4,5-d]哒嗪、1,2,3-噻二唑并[4,5-d]嘧啶、1,2,3-噻二唑并[5,4-d]嘧啶、1,2,5-噻二唑并[3,4-d]嘧啶、1,2,5-恶二唑并[3,4-d]嘧啶、1,2,5-恶二唑并[3,4-d]哒嗪、1,2,5-噻二唑并[3,4-d]哒嗪、1,2,5-恶二唑并[3,4-d]吡嗪、1,2,5-噻二唑并[3,4-d]吡嗪、吡唑并[3,4-d]-1,2,3-三嗪、吡唑并[4,3-e]-1,2,4-三嗪、吡唑并[3,4-e]-1,2,4-三嗪、吡唑并[4,3-d]-1,2,3-三嗪、咪唑并[4,5-d]-1,2,3-三嗪、咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪、噁唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪、噁唑并[5,4-e]-1,2,4-三嗪、噁唑并[4,5-d]-1,2,3-三嗪、噻唑并[4,5-d]-1,2,3-三嗪、噻唑并[5,4-d]-1,2,3-三嗪、噻唑并[5,4-e]-1,2,4-三嗪、噻唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪、异噻唑并[4.5-d]-1,2,3-三嗪、异噁唑并[4.5-d]-1,2,3-三嗪、异噁唑并[5,4-d]-1,2,3-三嗪、异噁唑并[4.5-e]-1,2,4-三嗪、异噁唑并[4.3,d]-1,2,3-三嗪、异噻唑并[4.3,d]-1,2,3-三嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、酞嗪、喹喔啉、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,5-萘啶、2,6-萘啶、2,7-萘啶、吡啶并[2,3-c]哒嗪、吡啶并[3,4-c]哒嗪、吡啶并[4,3-c]哒嗪、吡啶并[3,2-c]哒嗪、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]哒嗪、吡啶并[3,4-d]哒嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、哒嗪并[3,4-c]哒嗪、哒嗪并[4,5-c]哒嗪、哒嗪并[4,5-c]哒嗪、嘧啶并[5,4-c]哒嗪、嘧啶并[4,5-c]哒嗪、吡嗪并[2,3-c]哒嗪、嘧啶并[4,5-d]哒嗪、吡嗪并[2,3-d]哒嗪、嘧啶并[4,5-d]-1,2,3-三嗪、嘧啶并[5,4-d]-1,2,3-三嗪、嘧啶并[4,5-e]-1,2,4-三嗪、嘧啶并[5,4-e]-1,2,4-三嗪和吡嗪并[2,3-e]-1,2,4-三嗪。三环可通过苯基或前面提及的杂芳环中的任一个与上文所提及的双环中的任一个的两个相邻非桥接原子的1,2-稠合产生，其限制条件为必须遵守化合价规则，所得三环是芳香族实体，并且稠合三环含有总共不超过七个杂原子。
所有烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基和烷氧基可任选地被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氧代基、低碳数酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰基、杂环基、芳基、杂芳基，其限制条件为没有碳连接的取代基总共可重复超过两次，并且取代基产生化学稳定的分子。
除了在手性中心描绘特异性立体化学以外，要求保护化合物的所有立体异构体。
还要求保护用氘置换氢的所有类似物。
另外，结构式(I)的化合物的盐也包括在本发明中，并且可以用于本文公开的方法中。本发明进一步包括结构式(I)的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体。本发明包括外消旋化合物和光学活性异构体两者。当期望结构式(I)的化合物作为单一对映体时，其可以通过拆分最终产物或通过由异构纯的起始材料立体特异性合成或使用手性辅助试剂获得，例如参见Z.Ma等人，《四面体：不对称(Tetrahedron:Asymmetry)》，8(6)，第883-888页，(1997)。最终产物、中间体或起始材料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法实现。另外，在结构式(I)的化合物的互变异构体是可能的情况下，本发明旨在包括化合物的所有互变异构形式。
本发明的各种化合物可以盐的形式存在。在本发明的方法中，通常优选的是结构式(I)的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指结构式(I)的化合物的盐或两性离子形式。式(I)化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使化合物与具有合适相对离子的酸或碱反应而单独制备。结构式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以是由药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸，例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本发明的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。另外，可用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基的溴化物和苯乙基的溴化物将存在于本发明化合物中的可用氨基季铵化。鉴于前述内容，本文出现的对本发明的化合物的任何提及旨在包括结构式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐。
本发明的特定化合物以及对DCN1蛋白的代表性结合亲和力包括但不限于具有下表1中所阐述的结构的化合物。
Figure BDA0002309018600000481
Figure BDA0002309018600000491
本发明的代表性化合物包括但不限于以下化合物。
Figure BDA0002309018600000501
Figure BDA0002309018600000511
Figure BDA0002309018600000521
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Figure BDA0002309018600000651
Figure BDA0002309018600000661
本发明提供用于治疗其中DCN1的抑制提供有益效果的多种疾病和病况的结构式(I)的DCN1抑制剂。在一个实施例中，本公开涉及治疗罹患其中DCN1的抑制提供益处的疾病或病况的个体的方法，所述方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的结构式(I)的化合物。
本发明的方法可以通过施用作为纯化合物或作为药物组合物的结构式(I)的化合物来实现。可以在所关注的疾病或病况发作期间或之后进行结构式(I)的化合物的药物组合物或纯化合物的施用。通常，药物组合物是无菌的，并且不含在施用时会引起不良反应的有毒性、致癌性或诱变性合物。还提供了试剂盒，其包含单独或一起包装的结构式(I)的化合物和任选的第二治疗剂，所述第二治疗剂可用于治疗其中DCN1的抑制提供益处的疾病和病况，以及说明如何使用这些活性剂的说明书。
在一个实施例中，结构式(I)的化合物与可用于治疗其中DCN1的抑制提供益处的疾病或病况的第二治疗剂联合施用。第二治疗剂不同于结构式(I)的化合物。结构式(I)的化合物和第二治疗剂可以同时或依序施用以达到期望效果。另外，结构式(I)的化合物和第二治疗剂可以单一组合物或两个单独的组合物施用。
第二治疗剂以提供其期望治疗效果的量施用。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，并且在这类确定的范围内，向有需要的个体施用第二治疗剂。
结构式(I)的化合物和第二治疗剂可以作为单一单位剂量一起施用或作为多单位剂量单独施用，其中结构式(I)的化合物在第二治疗剂之前施用，或反之亦然。可以施用一次或多次剂量的结构式(I)的化合物和/或一次或多次剂量的第二治疗剂。因此，结构式(I)的化合物可以与一种或多种第二治疗剂联合使用，所述第二治疗剂例如但不限于抗癌剂。设想了可以施用一次或多次剂量的结构式(I)的DCN1抑制剂和/或一次或多次剂量的第二治疗剂。
本发明的DCN1抑制剂可用于治疗多种疾病和病况，包括例如代谢障碍、氧化应激相关疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、病毒感染、炎症、急性肺损伤、慢性阻塞性肺病、代谢障碍、多发性硬化症、炎症、多发性骨髓瘤和自身免疫性疾病。
可以根据本发明治疗的疾病和病况包括例如癌症。癌瘤，包括膀胱癌(包括加速和转移性膀胱癌)、乳腺癌、结肠癌(包括结直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、子宫颈癌、甲状腺癌、肾癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burketts lymphoma)；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、骨髓白血病和早幼粒细胞性白血病；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡状癌、畸胎癌、肾细胞癌(RCC)、胰腺癌、骨髓瘤、骨髓和淋巴母细胞白血病、神经母细胞瘤和神经胶母细胞瘤。
可由本发明的DCN1抑制剂治疗的额外形式的癌症包括例如成人和儿童肿瘤、实体肿瘤/恶性肿瘤的生长、粘液样和圆细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人类软组织肉瘤(包括尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))、癌转移(包括淋巴癌转移)、尤其头颈部的鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和毛状细胞白血病)、积液淋巴瘤(体腔类淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤肺癌(包括小细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质的癌症、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌、包括小细胞癌和乳腺管癌)、胃肠道癌(包括胃癌、结肠癌、结直肠癌和与结直肠结直肠赘瘤相关的息肉)、胰腺癌、肝癌、泌尿癌(包括膀胱癌，例如原发性浅表性膀胱肿瘤、膀胱的浸润性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道的恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮细胞赘瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡中的实体肿瘤)、男性生殖道的恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、神经母细胞瘤、星形胶质细胞脑肿瘤、神经胶质瘤和转移瘤细胞浸润到中枢神经系统中)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括恶性黑素瘤、人类皮肤角化细胞的肿瘤恶化和鳞状细胞癌)、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、威廉姆氏肿瘤(Wilms's tumor)、胆囊癌、滋养细胞赘瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
在本发明方法中，向有需要的人施用治疗有效量的结构式(I)的化合物，所述化合物通常根据药学实践配制。是否指示此类治疗取决于个体情况，并且需要进行医学评估(诊断)，其中考虑到存在的体征、症状和/或功能障碍，发生特定体征、症状和/或功能障碍的风险，以及其它因素。
结构式(I)的化合物可以通过任何合适的途径施用，例如通过口服、颊内、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或经由腰椎穿刺的鞘内、经尿道、经鼻、经皮，即透皮或肠胃外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或特定部位的手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针和注射器或使用高压技术来实现。
药物组合物包括其中以有效量施用结构式(I)的化合物以实现其预期目的的那些。确切的配制、施用途径和剂量由个体医师根据诊断的病况或疾病确定。剂量和间隔可以单独调节，以提供足以维持治疗效果的结构式(I)的化合物的含量。
结构式(I)的化合物的毒性和治疗功效可通过细胞培养物或实验动物的标准药学程序确定，例如，用于测定化合物的最大耐受剂量(MTD)，其定义为不引起动物毒性的最高剂量。最大耐受剂量与治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。剂量可取决于所用剂型和所用施用途径在此范围内变化。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的具体实施方式。
用于治疗所需的结构式(I)的化合物的治疗有效量随正在治疗的病况的性质、所期望活动的时间长度以及患者的年龄和病况而变化，并且最终由巡诊医生确定。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持所期望治疗效果的DCN1抑制剂的血浆含量。所期望剂量可以方便地以单次剂量施用，或作为以适当间隔施用的多次剂量施用，例如每天一次、两次、三次、四次或更多次子剂量。通常期望或需要多次剂量。举例来说，可以以下频率施用本发明的DCN1抑制剂：每天一次剂量，持续2天，休息5天，持续2周；每天一次剂量，持续3天，休息4天，持续3周；每周一次给药，持续2周；每周一次给药，持续4周；或者，确定适合于所述情况的任何剂量方案。
用于本发明的方法的结构式(I)的化合物可以每剂约0.005到约500毫克、每剂约0.05到约250毫克或每剂约0.5到约100毫克的量施用。举例来说，结构式(I)的化合物可以每剂约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫克的量施用，包括0.005与500毫克之间的所有剂量。
含有结构式(I)的DCN1抑制剂或含有其的组合物的剂量可以为约1ng/kg到约200mg/kg、约1μg/kg到约100mg/kg或约1mg/kg到约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、225μg/kg、250μg/kg、275μg/kg、300μg/kg、325μg/kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg/kg、550μg/kg、575μg/kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。上述剂量是平均情况的示例，但是可以存在其中应为更高或更低剂量的个别情况，并且这类都在本发明的范围内。在实践中，医生确定最适合于个体患者的实际给药方案，其可以随着特定患者的年龄、体重和反应而变化。
在癌症的治疗中，可以将结构式(I)的化合物与化学治疗剂和/或放射一起施用。
本发明的实施例采用以下电磁放射：γ放射(10-20到10-13m)、X射线放射(10-12到10-9m)、紫外线(10nm到400nm)、可见光(400nm到700nm)、红外放射(700nm到1mm)和微波放射(1mm到30cm)。
许多癌症治疗方案目前采用由电磁放射，例如X射线活化的放射增敏剂。X射线活化的放射增敏剂的实例包括但不限于甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫唑(nimorazole)、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FUdR)、羟基脲、顺铂以及治疗有效的类似物和其衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)使用可见光作为增敏剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括以下但不限于：血卟啉(hematoporphyrin)衍生物、
Figure BDA0002309018600000721
苯并卟啉(benzoporphyrin)衍生物、NPe6、锡初卟啉(tin etioporphyrin)(SnET2)、苯博瑞德-a(pheoboride-a)、细菌叶绿素-a、萘菁、酞菁、锌酞菁和治疗有效的类似物和其衍生物。
除了本发明的DCN1化合物外，放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种化合物联合施用，这类化合物包括但不限于促进放射增敏剂掺入靶细胞的化合物、控制治疗剂、营养素和/或氧流动到靶细胞的化合物、在有或没有额外放射的情况下作用于肿瘤的化学治疗剂、或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。可以与放射增敏剂联合使用的另外的治疗剂的实例包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸、氧、卡波金(carbogen)、红细胞输血、全氟化碳(例如，
Figure BDA0002309018600000731
)、2,3-DPG、BW12C、钙通道阻断剂、己酮可可碱、抗血管生成化合物、肼苯哒嗪(hydralazine)和L-BSO。
化学治疗剂可以是诱导细胞凋亡的任何药理剂或化合物。药理剂或化合物可以是例如小的有机分子、肽、多肽、核酸或抗体。可以使用的化学治疗剂包括但不限于烷基化剂、抗代谢物、激素和其拮抗剂、天然产物和其衍生物、放射性同位素、抗体以及天然产物和其组合。举例来说，本发明的DCN1抑制剂可以与抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)和其它蒽环类似物)、氮芥(例如环磷酰胺)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶)、顺铂、羟基脲、紫杉醇以及其天然和合成衍生物等一起施用。作为另一个实例，在混合肿瘤的情况下，例如乳房腺癌，其中肿瘤包括促性腺激素依赖性和促性腺激素非依赖性细胞，所述化合物可以与亮丙立德(leuprolide)或戈舍瑞林(goserelin)(LH-RH的合成肽类似物)联合施用。其它抗肿瘤方案包括将抑制剂化合物与另一种治疗模式(例如手术或放射)一起使用，在本文中也称为“辅助抗肿瘤模式”。可用于本发明的额外化学治疗剂包括激素和其拮抗剂、放射性同位素、抗体、天然产物和其组合。
下表列出可用于本发明方法的化学治疗剂的实例。
Figure BDA0002309018600000741
Figure BDA0002309018600000751
微管影响剂干扰细胞有丝分裂，并且由于其细胞毒性活性而在本领域中是众所周知的。适用于本发明的微管影响剂包括但不限于别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC406042)、软海绵素B(halichondrin B)(NSC 609395)、秋水仙碱(colchicine)(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如，NSC 33410)、海兔毒素10(dolastatin 10)(NSC 376128)美登素(maytansine)(NSC 153858)、根霉素(rhizoxin)(NSC 332598)、太平洋紫杉醇(NSC125973)、衍生物(例如，NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、天然和合成埃博霉素(epothilone)，包括但不限于埃博霉素A、埃博霉素B和迪斯德莫来(discodermolide)(参见see Service,(1996)Science,274:2009)、雌莫司汀、诺考达唑(nocodazole)、MAP4等。这类药剂的实例也描述于以下中：Bulinski(1997)《细胞科学杂志(J.Cell Sci.)》110:3055 3064；Panda(1997)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》94:10560-10564；Muhlradt(1997)《癌症研究(Cancer Res.)》57:3344-3346；Nicolaou(1997)《自然(Nature)》397:268-272；Vasquez(1997)《细胞分子生物学(Mol.Biol.Cell.)》8:973-985；和Panda(1996)《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》271:29807-29812。
可使用的细胞抑制剂包括但不限于激素和类固醇(包括合成类似物)：17-α-炔雌醇、己烯雌酚、睾固酮、泼尼松氟羟甲基睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲基睾酮、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺托瑞米芬(toremifene)和诺雷德(zoladex)。
其它细胞抑制剂是：抗血管生成剂，例如基质金属蛋白酶抑制剂；和其它VEGF抑制剂，例如抗VEGF抗体；和小分子，例如ZD6474和SU668。也可以使用抗Her2抗体。EGFR抑制剂是EKB-569(不可逆抑制剂)。还包括对EGFR和Src抑制剂具有免疫特异性的抗体C225。
Figure BDA0002309018600000761
(比卡鲁胺(bicalutamide)，Astra Zeneca)也适合用作细胞抑制剂，其使雄激素依赖性癌症不增殖。细胞抑制剂的又另一个实例是抗雌激素
Figure BDA0002309018600000762
其抑制雌激素依赖性乳腺癌的增殖或生长。细胞增殖信号转导的抑制剂是细胞抑制剂。代表性实例包括表皮生长因子抑制剂、Her-2抑制剂、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂、Src激酶抑制剂和PDGF抑制剂。
本发明的化合物通常与药物载体混合施用，所述药物载体是根据预期的施用途径和标准医药实践来选择的。使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制根据本发明使用的药物组合物，所述载体包含有助于加工结构式(I)的化合物的赋形剂和助剂。
这些药物组合物可以通过例如常规的混合、溶解、粒化、制糖衣、乳化、包封、包覆或冻干方法制造。适当的配制物取决于所选择的施用途径。当口服施用治疗有效量的结构式(I)的化合物时，所述组合物通常呈片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂形式。当以片剂形式施用时，所述组合物另外可以含有固体载体，例如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉末含有约0.01％到约95％，并且优选约1％到约50％的结构式(I)的化合物。当以液体形式施用时，可以加入液体载体，例如水、石油或动物或植物来源的油。液体形式的组合物可以进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，所述组合物含有约0.1重量％到约90重量％，并且优选约1重量％到约50重量％的结构式(I)的化合物。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的结构式(I)的化合物时，所述组合物呈无热原的肠胃外可接受的水溶液形式。在适当考虑pH、等渗性、稳定性等的情况下制备这类肠胃外可接受的溶液在本领域的技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常含有等渗媒剂。
结构式(I)的化合物可以容易地与本领域熟知的药学上可接受的载体组合。这类载体使得活性剂能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以用于待治疗患者的口服。口服的药物制剂可以通过将结构式(I)的化合物加入固体赋形剂中，任选地研磨所得混合物，并且在期望时加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核心来获得。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果期望，可以加入崩解剂。
结构式(I)的化合物可以配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注进行肠胃外施用。用于注射的配制物可以单位剂型存在于例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。组合物可以采取如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的这类形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶形式的活性剂的水溶液。另外，结构式(I)的化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度，并且允许制备高浓度溶液的试剂。或者，本发明组合物可以呈粉末形式，用于在使用之前用合适的媒剂，例如无菌无热原水构建。
结构式(I)的化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，其例如含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂之外，结构式(I)的化合物还可以配制成长效制剂(depot preparation)。这类长效配制物可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，结构式(I)的化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制。
特定来说，结构式(I)的化合物可以含有赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂的形式或者以胶囊或珠剂的形式(单独或与赋形剂掺合)，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液形式口服、颊或舌下施用。这类液体制剂可以用药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂制备。结构式(I)的化合物还可以肠胃外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用，DCN1抑制剂最好以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物质，例如盐或单糖，例如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
作为额外实施例，本发明包括试剂盒，所述试剂盒包含一种或多种化合物或组合物，其以便于其用于实践本发明的方法的方式包装。在一个简单的实施例中，试剂盒括包包装在容器，例如密封的瓶子或容器中可用于实践方法的本文所述的化合物或组合物(或包含结构式(I)的化合物和任选第二治疗剂的组合物)，其中标签贴在容器上或括包于试剂盒中，用于描述使用化合物或组合物来实践本发明的方法。优选地，化合物或组合物以单位剂型包装。试剂盒还可包括适于根据预期施用途径施用组合物的装置。
除了用于治疗药物以外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐还适用作体外和体内测试系统的研发和标准化中的药理学工具，所述测试系统用于评估DCN1抑制剂在例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠的实验动物中的作用，作为搜寻新治疗剂的一部分。
根据本发明的一个重要特点，合成结构式(I)的化合物并且评估其作为DCN1的抑制剂。举例来说，本发明的化合物与DCN1的结合亲和力(IC50)通常小于500nM。
使用以下合成程序制备结构式(I)的化合物。
A.中间体氨基酸的合成：
流程1.中间体氨基酸3的合成.
如流程1中所示，化合物3通过将化合物1的甲酸转化为苯并噻唑来获得。采用报导过的方法1来形成苯并噻唑环。
Figure BDA0002309018600000792
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酸烯丙酯(2a)：在0℃下向(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(烯丙氧基)-4-氧代丁酸(1，5g，12.6mmol)于CH2Cl2(300mL)中的溶液中添加乙二酰氯(3.3mL，38.0mmol)和催化量的DMF。在搅拌0.5小时之后浓缩反应混合物。将残余物悬浮于甲苯(250mL)中，并且用2-氨基-5-异丙基苯硫酚(2.1g，12.6mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，并且用饱和碳酸氢钠、1.0M HCl、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并且通过硅胶上的快速色谱来纯化粗产物，得到中间体2a(3.5g，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.75(m,2H),7.72(s,1H),7.65(t,J＝7.1Hz,2H),7.49-7.36(m,3H),7.33-7.27(m,2H),6.46(d,J＝8.5Hz,1H),5.98-5.88(m,1H),5.36(d,J＝17.2Hz,1H),5.25(dd,J＝10.4,0.8Hz,1H),5.02(dt,J＝8.5,5.3Hz,1H),4.72(d,J＝4.9Hz,2H),4.46(d,J＝7.3Hz,2H),4.30(t,J＝7.3Hz,1H),3.75(qd,J＝15.7,5.3Hz,2H),3.08(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.37(d,J＝6.9Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.46,165.13,156.11,151.53,146.40,143.98,143.89,141.35,135.55,131.60,127.75,127.14,125.38,125.30,122.69,120.04,118.86,118.74,67.36,66.42,53.35,47.19,35.76,34.30,24.30。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C31H31N2O4S+527.20,实验值527.26[M+H]+。
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)丙酸烯丙酯(2b)：中间体2b通过与2a类似的程序以46％产率制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝1.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,2H),7.67-7.54(m,2H),7.52-7.37(m,3H),7.36-7.22(m,2H),6.12(d,J＝8.1Hz,1H),5.95-5.82(m,1H),5.32(d,J＝17.3Hz,1H),5.23(d,J＝10.3Hz,1H),5.03-4.85(m,1H),4.68(d,J＝5.1Hz,2H),4.43(d,J＝7.1Hz,2H),4.27(t,J＝7.0Hz,1H),3.71(qd,J＝15.8,4.9Hz,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.16,166.49,155.90,151.56,143.72,141.31,136.40,131.32,131.20,127.74,127.07,126.97,125.15,123.70,121.17,120.02,119.05,67.30,66.52,52.98,47.11,35.79。
Figure BDA0002309018600000802
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3a)：将苯基硅烷(1.9g，17.1mmol)添加到2a(3.0g，5.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(658mg，0.57mmol)于DCM中的溶液中。在浓缩前搅拌所得溶液1小时。通过硅胶上的快速色谱来纯化残余物，得到3a(2.24g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01-7.82(m,5H),7.64(dd,J＝11.7,7.6Hz,2H),7.41-7.37(m,3H),7.29-7.25(m,1H),7.23-7.13(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.30-4.16(m,3H),3.60(dd,J＝15.1,4.6Hz,1H),3.44(dd,J＝15.0,9.9Hz,1H),3.03(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.71,167.25,156.39,151.46,146.13,144.23,144.14,141.15,135.65,128.06,127.49,125.71,125.65,125.51,122.45,120.55,119.48,66.18,54.10,47.04,35.53,33.97,24.55,24.54。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C28H27N2O4S+487.17,实验值487.19[M+H]+。
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3b)：通过与3a类似的程序以79％产率由2b制备中间体3b。1H NMR(300MHz,CD3OD:CCl3D＝1:10)δ7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.57-7.54(m,2H),7.43-7.30(m,3H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),4.95-4.66(m,1H),4.45-4.25(m,2H),4.19(t,J＝7.0Hz,1H),3.67-3.64(m,2H)。13C NMR(75MHz,CD3OD:CCl3D＝1:10)δ172.19,167.48,156.13,151.13,143.66,141.24,136.32,131.19,127.68,127.02,126.96,125.06,123.37,121.15,119.93,67.15,52.92,47.03,35.67。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C25H20ClN2O4S+479.08,实验值479.19[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000812
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3c)：使用与3a类似的程序以两步以41％产率由1制备中间体3c。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.04(br,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.67-7.94(m,2H),7.48(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.30-7.22(m,2H),4.54(td,J＝9.5,4.6Hz,1H),4.29-4.27(m,2H),4.20(t,J＝6.8Hz,1H),3.63(dd,J＝15.2,4.5Hz,1H),3.47(dd,J＝15.1,9.9Hz,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.59,170.94,156.41,153.89,144.21,144.15,141.17,134.25,131.33,128.07,127.48,125.64,125.57,124.05,122.28,120.57,66.15,53.92,47.05,35.62。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C25H20ClN2O4S+479.08,实验值479.22[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000821
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3d)：使用与3a类似的程序以两步以36％产率由1制备中间体3d。1H NMR(400MHz,DMSO),δ13.0(br.1H),7.97-7.87(m,4H),7.66-7.64(m,2H),7.87(d,J＝7.5,2H),7.48-7.22(m,6H),4.54(dt,J＝4.0,8.8,1H),4.28(d,J＝6.3,2H),4.20(t,J＝6.8,1H),3.65(dd,J＝4.6,15.1,1H),3.49(dd,J＝9.9,15.1,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)。
Figure BDA0002309018600000822
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3e)：使用与3a类似的程序以两步以39％产率由1制备中间体3e。:1H NMR(400MHz,DMSO),δ13.0(br.1H),8.12-8.09(m,1H),7.94(d,J＝8.6,1H),7.87(d,J＝7.5,2H),7.79(dd,J＝2.5,9.9,1H),7.67-7.64(m,2H),7.41-7.23(m,5H),4.55(dt,J＝4.0,9.4,1H),4.29(d,J＝6.7,2H),4.20(t,J＝6.8,1H),3.63(dd,J＝4.5,15.1,1H),3.47(dd,J＝9.8,15.1,1H)；13CNMR(75MHz,CD3OD)。
Figure BDA0002309018600000831
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3f)：使用与3a类似的程序以两步以32％产率由1制备中间体3f。:1H NMR(400MHz,DMSO),δ13.0(br.1H),7.99-7.92(m,3H),7.88(d,J＝7.5,2H),7.67-7.64(m,2H),7.42-7.34(m,3H),7.30-7.23(m,2H),4.54(dt,J＝4.4,8.6,1H),4.28(d,J＝7.0,2H),4.20(t,J＝6.8,1H),3.60(dd,J＝4.3,15.1,1H),3.45(dd,J＝9.8,15.1,1H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)。
Figure BDA0002309018600000832
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3g)：使用与3a类似的程序以两步以35％产率由1制备中间体3g。ESI-MS m/z:计算值C25H20ClN2O4S+479.1,实验值479.4[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000833
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3h)：使用与3a类似的程序以两步由1制备中间体3h。ESI-MS m/z:计算值C26H23N2O4S+459.1,实验值459.8[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000841
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-乙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3i)：使用与3a类似的程序以两步由1制备中间体3i。ESI-MS m/z:计算值C27H25N2O4S+473.2,实验值473.5[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000842
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-(1,1-二甲基乙基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3j)：使用与3a类似的程序以两步由1制备中间体3j。ESI-MS m/z:计算值C29H29N2O4S+501.2,实验值501.9[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000843
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3k)：使用与3a类似的程序以两步由1制备中间体3k。ESI-MS m/z:计算值C25H20BrN2O4S+523.0,实验值523.6[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000851
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)丙酸(3s)：使用与3a类似的程序以两步由1制备中间体3s。ESI-MS m/z:计算值C25H18Cl2N2O4S+512.0,实验值512.5[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000852
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(苯并[d]噁唑-2-基)丙酸(3l)：3l：在0℃下向(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(烯丙氧基)-4-氧代丁酸(1.5g，12.6mmol)于CH2Cl2(300mL)中的溶液中添加乙二酰氯(3.3mL，38.0mmol)和催化量的DMF。在搅拌0.5小时之后浓缩反应混合物。将残余物悬浮于CH2Cl2(250mL)中，并且用2-氨基-5-异丙基苯硫酚(2.1g，12.6mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(5mL)处理。将所得混合物搅拌3小时，并且用水处理。将分离的有机相经Na2SO4干燥，并且浓缩，得到3l-1。在0℃下将三氟甲磺酸酐(3.2ml，18.9mmol)缓慢添加到三苯基膦氧化物(10.5g，37.8mmol)于干燥CH2Cl2(250mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10分钟之后，随后在相同温度下添加3l-1。使反应物升温到室温并且搅拌5小时。反应混合物用10％NaHCO3水溶液淬灭。用CH2Cl2萃取水层，并且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶上的快速色谱来纯化粗产物，得到3l。ESI-MS m/z:计算值C25H21N2O5 +429.1,实验值429.6。
Figure BDA0002309018600000861
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)丙酸(3m)：使用与3l类似的程序以两步由1制备中间体3m。ESI-MS m/z:计算值C25H20ClN2O5 +463.1,实验值463.0[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000862
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)丙酸(3n)：使用与3l类似的程序以两步由1制备中间体3n。ESI-MS m/z:计算值C25H20ClN2O5 +463.1,实验值463.2[M+H]+。
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)丙酸(3o)：使用与3l类似的程序以两步由1制备中间体3o。ESI-MS m/z:计算值C26H23N2O5 +443.1,实验值443.2[M+H]+。
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-乙基苯并[d]噁唑-2-基)丙酸(3p)：使用与3l类似的程序以两步由1制备中间体3p。ESI-MS m/z:计算值C27H25N2O5 +457.2,实验值457.4[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000871
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)丙酸(3q)：使用与3l类似的程序以两步由1制备中间体3q。ESI-MS m/z:计算值C26H23N2O6 +459.2,实验值459.2[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000872
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(6-三氟甲基苯并[d]噁唑-2-基)丙酸(3r)：使用与3l类似的程序以两步由1制备中间体3r。ESI-MS m/z:计算值C26H20F3N2O5 +497.2,实验值497.8[M+H]+。
Figure BDA0002309018600000873
3s
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(5-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基)丙酸(3s)
将(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(烯丙氧基)-4-氧代丁酸(10.6g，27.3mmol)溶解于二氯甲烷中，随后向溶液中添加碳酸铵(4.3g，54.6mmol)、HBTU(16.6g，43.68mmol)、HOBt(6.7g，43.68mmol)和DIEA(14ml，81.9mmol)。将混合物在室温下搅拌，并且由TLC监测。反应完成后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液，并且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，并且随后蒸发以用于下一反应。
将(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-天冬氨酸烯丙酯(10g，28.6mmol)和2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(11.56g，28.6mmol)于THF(500mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。随后将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液(300ml)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。将有机洗脱份合并，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物。ESI-MS m/z:411.7。
在冰浴和N2氛围下将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氨基-4-硫酮基丁酸烯丙酯(700mg，1.7mmol)和Na2CO3(550mg，5.1mmol)溶解于DME中。将1-溴-1-(3-氯苯基)丙-2-酮(500mg，3.4mmol)缓慢添加到混合物中，并且使其在冰浴中搅拌10分钟，随后缓慢升温到室温维持30分钟。向TFAA(0.7ml，5.11mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(1.02ml，8.16mmol)中添加白色悬浮混合物并且在冰浴中再搅拌1小时。向溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层蒸发并且过快速柱色谱法纯化。ESI-MS m/z:559.4。
在N2氛围中将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(5-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基)丙酸烯丙酯(100mg，0.178mmol)溶解于二氯甲烷中。将四(三苯基膦)钯(0)(31.6mg，0.026mmol)和苯基salen(0.09ml，0.715mmol)依序添加到溶液中。使溶液在室温下搅拌1小时。将有机溶剂蒸发，并且浓缩，得到粗(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(5-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基)丙酸(3s)，其不经过纯化即用于下一反应。ESI-MS m/z:519.3。
Figure BDA0002309018600000891
使用适当的溴酮，其易于通过相应甲基酮的热力学溴化作用获得，上述5-取代的噻唑氨基酸(3t-3z)也使用上述程序制备。
A2.叠氮基胺10的合成.
(R)-(2-叠氮基-1-环己基乙基)氨基甲酸叔丁酯，10CH：通过参考报导过的方法制得10CH。3在0℃下将MsCl(710mg，6.2mmol，1.5当量)逐滴到N-Boc-L-环己基甘氨醇(1.00g，4.1mmol，1当量)和Et3N(1.7mL，12.3mmol，3当量)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌3小时，并且用CH2Cl2稀释。将混合物用NaHCO3饱和水溶液(2×20mL)、1M HCl和盐水洗涤。(Na2SO4)干燥有机层，并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解于DMF中，并且添加NaN3(802mg，12.3mmol，3当量)。将这一反应混合物在60℃下搅拌过夜，并且冷却到室温。将EtOAc和H2O添加到这一混合物中，并且用EtOAc萃取水层。用H2O和盐水洗涤有机层。(Na2SO4)干燥有机层，并且在真空下去除溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化，这得到10CH(在两个步骤内617mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.60(d,J＝8.6Hz,1H),3.63-3.29(m,3H),1.79-1.65(m,5H),1.54-1.36(m,11H),1.33-0.86(m,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.57,79.48,54.82,52.72,39.31,29.77,28.86,28.36,28.29,26.16,25.97,25.96。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C13H25N4O2 +269.20,实验值[M+H]+。
其它2-叠氮基乙基胺、10Il、10CP、10CHM 10Bn和10No通过类似方法制得。
Figure BDA0002309018600000901
B.二肽中间体的合成.
流程2.中间体二酰胺基胺6的合成.
Figure BDA0002309018600000902
(S)-2-氨基-N-((2S,3S)-1-叠氮基-3-甲基戊-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺，(4aIl)向3a(2.0g，4.1mmol，1当量)、HBTU(2.3g，6.2mmol，1.5当量)和DIEA(2.1mL，12.3mmol，3当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加(2S,3S)-1-叠氮基-3-甲基戊-2-胺盐酸盐10Il(0.8g，4.5mmol，1.1当量，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将溶液用EtOAc稀释，并且用H2O、饱和碳酸氢钠、1.0M HCl、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂后，残余物用含3mL二乙基胺的乙腈(27mL)处理1小时。蒸发反应混合物，并且通过硅胶上的快速色谱来纯化残余物，得到4aIl(1.2g 77％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.57(dd,J＝7.8,5.2Hz,1H),3.87(td,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.77(dd,J＝16.6,5.2Hz,1H),3.68(dd,J＝16.6,7.8Hz,1H),3.47(dd,J＝12.8,3.9Hz,1H),3.41-3.35(m,1H),3.06(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.70-1.60(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.24-1.12(m,1H),0.96-0.91(m,6H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ167.35,164.24,151.02,146.98,135.29,125.36,122.10,118.60,53.74,52.01,36.06,34.11,34.05,24.98,23.15,14.16,10.11。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C19H29N6OS+389.21,实验值389.36[M+H]+。
(S)-2-乙酰胺基-N-((2S,3S)-1-叠氮基-3-甲基戊-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺，(5aIlAc)：将乙酸酐(46mg，0.45mmoL，2当量)添加到4aIl(87mg，0.22mmoL，1当量)和DIEA(156μL，0.89mmol，4当量)于DCM(10mL)中的溶液中。将所得反应混合物搅拌半小时，并且随后蒸发。通过硅胶上的快速色谱来纯化残余物，得到化合物(5aIlAc)：(89mg，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),5.06(q,J＝6.4Hz,1H),4.02-3.82(m,1H),3.64(d,J＝6.3Hz,2H),3.37(qd,J＝12.6,5.3Hz,2H),3.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.08(s,3H),1.65-1.58(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.21-1.03(m,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.12,169.86,168.43,148.60,147.43,134.34,126.28,121.25,118.98,53.54,52.41,52.37,36.15,35.62,34.29,25.06,24.10,22.97,15.39,11.19。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C21H31N6O2S+431.22,实验值431.36[M+H]+。
(S)-2-乙酰胺基-N-((2S,3S)-1-氨基-3-甲基戊-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(6aIlAc)：向化合物5aIlAc(45mg，0.11mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd-C(20mg)。在通过硅藻土过滤并且浓缩之前，将溶液在室温下在1个大气压的H2下搅拌3小时。通过HPLC纯化所得胺，得到6aIlAc(38mg，91％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92-7.77(m,2H),7.49-7.36(m,1H),4.87-4.85(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.69(dd,J＝15.2,5.9Hz,1H),3.55(dd,J＝15.2,6.9Hz,1H),3.30-3.19(m,1H),3.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.97(dd,J＝12.6,11.3Hz,1H),2.03(s,3H),1.68-1.54(m,1H),1.48-1.41(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.21-1.06(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ172.45,171.81,167.06,150.90,146.80,135.18,125.31,121.29,118.67,53.09,52.09,41.76,36.51,34.60,34.08,24.77,23.14,21.18,14.22,9.75。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C21H33N4O2S+405.23,实验值405.25[M+H]+。
(S)-N-((2S,3S)-1-叠氮基-3-甲基戊-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺，5aIlPr：将丙酸酐(58mg，0.45mmoL，2当量)添加到4aIl(87mg，0.22mmoL，1当量)和DIEA(156μL，0.89mmol，4当量)于DCM(10mL)中的溶液中。将所得反应混合物搅拌半小时，并且随后蒸发。通过硅胶上的快速色谱来纯化残余物，得到化合物5aIlPr(86mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,6.8Hz,1H),4.00-3.88(m,1H),3.75(dd,J＝15.3,5.3Hz,1H),3.63(dd,J＝15.3,7.2Hz,1H),3.39(qd,J＝12.6,5.4Hz,2H),3.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.31(q,J＝7.6Hz,2H),1.68-1.56(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.20-1.05(m,4H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.27,169.85,169.08,147.86,147.47,133.89,126.67,120.89,119.04,53.65,52.49,52.36,36.20,35.35,34.30,29.42,25.07,24.05,24.04,15.32,11.17,9.61。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C22H33N6O2S+445.24,实验值445.37[M+H]+。
(S)-N-((2S,3S)-1-氨基-3-甲基戊-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺(6aIlPr)：向化合物5aIlPr(52mg，0.12mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd-C(20mg)。在通过硅藻土过滤并且浓缩之前，将溶液在室温下在1个大气压的H2下搅拌3小时。通过HPLC纯化所得胺，得到6aIlPr(36mg，86％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90-7.80(m,2H),7.43(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.91-4.89(m,1H),4.09-3.92(m,1H),3.69(dd,J＝15.2,5.9Hz,1H),3.55(dd,J＝15.2,7.0Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),3.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.02-2.93(m,1H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.67-1.56(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.20-1.07(m,4H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.05,171.86,167.09,150.90,146.78,135.16,125.30,121.28,118.66,52.92,52.07,41.77,36.54,34.55,34.07,28.54,24.74,23.14,14.24,9.76,8.71。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C22H35N4O2S+419.25,实验值419.29[M+H]+。
(S)-N-((2S,3S)-1-氨基-3-甲基戊-2-基)-2-甲酰胺基-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺(5aIlFo)：将4aIl(100mg，0.26mmol)溶解于DIEA(1mL)和甲酸乙酯(5mL)的混合物中，并且保持所得反应混合物搅拌3天。在真空中去除溶剂，并且将残余物溶解于MeOH(10ml)中。随后添加10％Pd-C(20mg)，并且在通过硅藻土过滤并且浓缩之前，将所得反应混合物在室温下在1个大气压的H2下搅拌3小时。通过HPLC纯化所得胺，得到5aIlFo(58mg，58％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(d,J＝0.7Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.43(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.99(t,J＝5.6Hz,1H),4.04-3.98(m,1H),3.69(dd,J＝15.3,5.8Hz,1H),3.63(dd,J＝15.3,6.1Hz,1H),3.27(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H),3.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.98(dd,J＝12.9,11.1Hz,1H),1.68-1.55(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.21-1.08(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ171.17,166.62,162.68,150.95,146.81,135.20,125.30,121.29,118.67,52.15,52.06,51.53,41.84,36.56,34.73,34.07,24.76,23.13,14.20,9.73。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C20H31N4O2S+391.22,实验值391.22[M+H]+。
(S)-N-((2S,3S)-1-氨基-3-甲基戊-2-基)-2-异丁酰胺基-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺6aIlIB：通过与化合物6aIlAc类似的程序在两步内以72％产率由4aIl制备6aIB。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.85-7.83(m,2H),7.43(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.91-4.88(m,1H),4.09-3.90(m,1H),3.69(dd,J＝15.2,5.9Hz,1H),3.55(dd,J＝15.2,7.1Hz,1H),3.26(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),3.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.02-2.93(m,1H),2.53(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.68-1.57(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.23-1.04(m,7H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.04,171.85,167.11,150.91,146.78,135.14,125.30,121.24,118.67,52.71,52.02,41.85,36.59,34.59,34.45,34.07,24.69,23.13,18.48,18.17,14.25,9.78。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C23H37N4O2S+433.26,实验值433.29[M+H]+。
N-((S)-1-(((2S,3S)-1-氨基-3-甲基戊-2-基)氨基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-1-氧代丙-2-基)丁酰胺6aIlBu：通过与化合物6aIlAc类似的程序在两步内以70％产率由4aIl制备6aIlBu。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91-7.75(m,2H),7.43(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.91-4.88(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.69(dd,J＝15.2,5.9Hz,1H),3.54(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),3.25(dd,J＝13.1,3.1Hz,1H),3.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.98(dd,J＝12.8,11.1Hz,1H),2.35-2.18(m,2H),1.71-1.55(m,3H),1.49-1.41(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.19-1.12(m,1H),0.96-0.85(m,9H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.14,171.86,167.08,150.93,146.77,135.17,125.29,121.28,118.66,52.90,52.06,41.78,37.32,36.56,34.61,34.07,24.74,23.14,18.76,14.23,12.56,9.78。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C23H37N4O2S+433.26,实验值433.29[M+H]+。
(S)-N-((2S,3S)-1-氨基-3-甲基戊-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(3-甲基脲基)丙酰胺6aIlIC：将异氰酸甲酯(18mg，0.31mmol，2当量)添加到4aIl(60mg，0.15mmol，1当量)和DIEA(54μL，0.31mmol，2当量)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中，并且在室温下将所得溶液搅拌过夜。浓缩反应混合物，并且将残余物溶解于MeOH(10ml)中。随后添加10％Pd-C(20mg)，并且在通过硅藻土过滤并且浓缩之前，将所得反应混合物在室温下在1个大气压的H2下搅拌3小时。通过HPLC纯化所得胺，得到6aIlIC(58mg，74％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.74(t,J＝5.8Hz,1H),3.99-3.94(m,1H),3.61(d,J＝5.8Hz,2H),3.24(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),3.07(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.98(dd,J＝12.8,11.3Hz,1H),2.74(s,3H),1.58(dtd,J＝8.8,7.3,3.7Hz,1H),1.44-1.35(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.12-1.04(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ172.94,167.09,159.77,150.97,146.68,135.23,125.18,121.40,118.59,53.78,52.00,41.73,36.52,35.24,34.07,25.54,24.79,23.15,14.24,9.70。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C21H34N5O2S+420.24,实验值419.29[M+H]+。
(S)-N-((S)-2-叠氮基-1-环己基乙基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺，5aCHPr：通过与化合物5aIlPr类似的程序以三步以65％产率由3a和10CH制备化合物5aCHPr。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.04(td,J＝7.0,4.8Hz,1H),3.91-3.76(m,1H),3.66(dd,J＝15.9,4.7Hz,1H),3.43(dd,J＝15.9,7.0Hz,1H),3.35(dd,J＝5.0,1.1Hz,2H),3.04(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.32(q,J＝7.6Hz,2H),1.70-1.60(dd,J＝28.1,15.3Hz,6H),1.52-1.41(m,1H),1.32-0.87(m,14H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.11,170.30,167.09,150.97,146.46,135.25,125.39,121.98,118.79,53.54,52.31,51.92,38.95,35.50,34.24,29.69,29.65,28.51,26.09,25.91,25.85,24.18,9.68。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C24H35N6O2S+471.25,实验值471.27[M+H]+。
(S)-N-((S)-2-氨基-1-环己基乙基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺：通过与6aIlPr类似的程序以88％产率由6aCHPr制备化合物6aCHPr。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.86-7.84(m,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.87-4.84(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.68(dd,J＝15.3,5.8Hz,1H),3.56(dd,J＝15.2,6.9Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),3.12-2.91(m,2H),2.31(q,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.63(m,5H),1.54-1.46(m,1H),1.36-0.90(m,14H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.08,171.86,167.03,150.94,146.76,135.15,125.30,121.33,118.65,52.99,52.48,41.73,39.59,34.51,34.08,29.39,28.57,28.25,25.70,25.50,25.43,23.14,8.70。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C24H37N4O2S+445.26,实验值445.27[M+H]+。
(S)-N-((S)-2-氨基-1-环戊基乙基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6bCPPr：通过与6aIlPr类似的程序由3b和10CP制备化合物6bCPPr。MS实验值：423.3
(S)-N-((S)-2-氨基-1-环己基乙基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6bCHPr：通过与6aIlPr类似的程序由3b和10CH制备化合物6bCHPr。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.71(dd,J＝15.4,5.6Hz,1H),3.57(dd,J＝15.4,7.5Hz,1H),3.24(dd,J＝13.0,3.2Hz,1H),3.05-2.93(m,1H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.60(m,5H),1.58-1.45(m,1H),1.37-0.84(m,8H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.15,171.83,168.87,151.32,136.44,130.95,126.73,122.77,121.21,52.90,52.51,41.57,39.61,34.53,29.40,28.56,28.24,25.73,25.51,25.46,8.71。
(S)-N-((S)-3-氨基-1-环己基丙-2-基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6bCHMPr：通过与6aIlPr类似的程序由3b和10CHM制备化合物6bCHMPr。MS实验值：451.5
((S)-N-((S)-3-氨基-1-苯基丙-2-基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6bBnPr：通过与6aIlPr类似的程序由3b和10Bn制备化合物6bBnPr。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.38-7.14(m,5H),4.84-4.82(m,1H),4.46-4.32(m,1H),3.59(dd,J＝15.4,5.3Hz,1H),3.43(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),3.17(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),3.08(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),2.98-2.79(m,2H),2.24(q,J＝7.6Hz,2H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.05(s),171.66(s),168.80(s),151.27(s),136.79(s),136.46(s),130.93(s),128.79(s),128.31(s),126.65(d,J＝13.1Hz),122.76(s),121.21(s),52.76(s),49.42(s),42.95(s),37.43(s),34.72(s),28.50(s),8.59(s)。
(S)-N-(1-氨基乙-2-基)-2-异丁酰胺基-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺6aNoIB：通过与6aIlPr类似的程序由3a和10No制备化合物6aNoIB。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),3.66(dd,J＝15.0,5.3Hz,1H),3.51(dd,J＝13.8,8.0Hz,3H),3.17-2.99(m,3H),2.52(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.40-1.27(m,6H),1.16-0.99(m,6H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺，6aBnPr.通过与化合物6aIlAc类似的程序在四步内以53％产率由3a和10Bn制备化合物6aBnPr。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86-7.80(m,2H),7.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.33-7.18(m,5H),4.81(dd,J＝7.6,5.5Hz,1H),4.47-4.32(m,1H),3.58(dd,J＝15.2,5.5Hz,1H),3.42(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),3.18(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H),3.10-3.04(m,2H),2.93-2.84(m,2H),2.24(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.96,171.68,167.04,150.86,146.74,136.78,135.18,128.77,128.31,126.58,125.27,121.31,118.64,52.86,49.38,43.08,37.43,34.73,34.07,28.49,23.14,8.60。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C25H33N4O2S+453.23,实验值453.24[M+H]+。
(S)-N-(1-氨基乙-2-基)-2-异丁酰胺基-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺6aNoCPR：通过与6aIlPr类似的程序由3a和10No制备化合物6aNoCPR。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(t,J＝5.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(dd,J＝7.8,5.8Hz,1H),3.66(dd,J＝15.1,5.8Hz,1H),3.55-3.47(m,3H),3.17-2.97(m,3H),1.80-1.59(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),0.95-0.73(m,4H)。
流程3.中间体二酰胺基胺6的替代合成1.
Figure BDA0002309018600000971
(S)-N-(2-氨基乙基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺(6aNoPr)：向3a(120mg，0.25mmol，1当量)、HBTU(140mg，0.37mmol，1.5当量)和DIEA(129μL，0.74mmol，3当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.27mmol，1.1当量)，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将溶液用EtOAc稀释，并且用H2O、饱和碳酸氢钠、1.0M HCl、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂后，残余物用含1mL二乙基胺的乙腈(9mL)处理1小时。将反应混合物蒸发并且溶解于DCM(5mL)中。这一溶液用丙酸酐(64mg，0.49mmoL，2当量)和DIEA(171μL，0.99mmol，4当量)处理。将所得反应混合物搅拌半小时，并且随后蒸发。残余物用含TFA(1ml)的DCM(5mL)处理并且搅拌5小时。将这一反应混合物浓缩并且通过HPLC纯化，得到6aNoPr(54mg，61％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.83(dd,J＝8.2,5.5Hz,1H),3.67(dd,J＝15.1,5.5Hz,1H),3.56-3.43(m,3H),3.10-3.03(m,3H),2.28(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.04,172.38,166.94,150.80,146.73,135.22,125.26,121.46,118.60,53.15,39.46,36.83,34.93,34.07,28.50,23.14,8.56。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C18H27N4O2S+363.18,实验值363.18[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-氨基丙-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6aMePr：通过与化合物6aNoPr类似的程序在四步内以57％产率由3a制备6aMePr。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86-7.83(m,2H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.84(dd,J＝7.1,5.8Hz,1H),4.31-4.15(m,1H),3.69(dd,J＝15.0,5.8Hz,1H),3.51(dd,J＝15.0,7.2Hz,1H),3.17-2.91(m,3H),2.28(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.90,171.51,166.97,150.86,146.75,135.21,125.29,121.29,118.65,52.91,44.65,43.71,35.02,34.07,28.52,23.14,16.39,8.65。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C19H29N4O2S+377.20,实验值377.23[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6aBnPr：通过与6aNoPr类似的程序在四步内以53％产率由3a制备6aBnPr。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.86-7.80(m,2H),7.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.33-7.18(m,5H),4.81(dd,J＝7.6,5.5Hz,1H),4.47-4.32(m,1H),3.58(dd,J＝15.2,5.5Hz,1H),3.42(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),3.18(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H),3.10-3.04(m,2H),2.93-2.84(m,2H),2.24(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.96,171.68,167.04,150.86,146.74,136.78,135.18,128.77,128.31,126.58,125.27,121.31,118.64,52.86,49.38,43.08,37.43,34.73,34.07,28.49,23.14,8.60。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C25H33N4O2S+453.23,实验值453.24[M+H]+。
使用上文所述的方法和上文所述的中间体Fmoc保护的氨基酸和2-叠氮基乙基胺，同样合成以下化合物。
(S)-N-((S)-1-氨基-2-环戊基乙基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6bCPPr：MS实验值：423.3
(S)-N-((S)-1-氨基-2-环己基乙基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6bCHPr：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.71(dd,J＝15.4,5.6Hz,1H),3.57(dd,J＝15.4,7.5Hz,1H),3.24(dd,J＝13.0,3.2Hz,1H),3.05-2.93(m,1H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.60(m,5H),1.58-1.45(m,1H),1.37-0.84(m,8H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.15,171.83,168.87,151.32,136.44,130.95,126.73,122.77,121.21,52.90,52.51,41.57,39.61,34.53,29.40,28.56,28.24,25.73,25.51,25.46,8.71。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-环己基丙an-1-基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6bCHMPr：MS实验值：451.5
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-1-基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺6bBnPr：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.38-7.14(m,5H),4.84-4.82(m,1H),4.46-4.32(m,1H),3.59(dd,J＝15.4,5.3Hz,1H),3.43(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),3.17(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),3.08(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),2.98-2.79(m,2H),2.24(q,J＝7.6Hz,2H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.05(s),171.66(s),168.80(s),151.27(s),136.79(s),136.46(s),130.93(s),128.79(s),128.31(s),126.65(d,J＝13.1Hz),122.76(s),121.21(s),52.76(s),49.42(s),42.95(s),37.43(s),34.72(s),28.50(s),8.59(s)。
(S)-N-((S)-1-氨基-2-环己基乙基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-异丁酰胺基丙酰胺6bNoIB：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),3.66(dd,J＝15.0,5.3Hz,1H),3.51(dd,J＝13.8,8.0Hz,3H),3.17-2.99(m,3H),2.52(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.40-1.27(m,6H),1.16-0.99(m,6H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-2-环己基乙基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-环丙基甲酰胺基丙酰胺6bNoCPr：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(t,J＝5.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(dd,J＝7.8,5.8Hz,1H),3.66(dd,J＝15.1,5.8Hz,1H),3.55-3.47(m,3H),3.17-2.97(m,3H),1.80-1.59(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),0.95-0.73(m,4H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-异丙基-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6tBnPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.36-7.29(m,2H),7.28-7.21(m,3H),4.64(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),4.47-4.26(m,1H),3.44(dd,J＝15.1,5.1Hz,1H),3.28-3.22(m,2H),3.16(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H),3.06(dd,J＝12.9,10.4Hz,1H),2.90(dd,J＝7.4,3.4Hz,2H),2.34(d,J＝6.4Hz,3H),2.23(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(dd,J＝6.8,2.0Hz,6H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6xBnPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.27-7.19(m,5H),4.69(dd,J＝7.9,5.2Hz,1H),4.51-4.30(m,1H),3.45(dd,J＝15.1,5.1Hz,1H),3.28(dd,J＝15.1,7.9Hz,1H),3.18(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H),3.12-3.01(m,1H),2.91(dd,J＝7.4,3.9Hz,2H),2.40(s,3H),2.26(q,J＝7.4Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-苯基-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6uBnPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.50-7.37(m,5H),7.34-7.28(m,2H),7.28-7.17(m,3H),4.70(dd,J＝7.8,5.2Hz,1H),4.48-4.33(m,1H),3.47(dd,J＝15.1,5.2Hz,1H),3.32-3.25(m,1H),3.18(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H),3.09(dd,J＝12.9,10.4Hz,1H),2.91(dd,J＝7.4,3.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.26(dt,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6wBnPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54-7.45(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.28-7.18(m,3H),4.69(dd,J＝7.9,5.2Hz,1H),4.48-4.32(m,1H),3.45(dd,J＝15.1,5.1Hz,1H),3.28(dd,J＝15.1,7.9Hz,1H),3.18(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H),3.08(dd,J＝12.9,10.4Hz,1H),2.91(dd,J＝7.4,3.7Hz,2H),2.42(s,3H),2.25(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6sBnPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54-7.40(m,3H),7.39-7.29(m,3H),7.28-7.15(m,3H),4.70(dd,J＝7.8,5.2Hz,1H),4.42-4.39(m,1H),3.45(dd,J＝15.1,5.2Hz,1H),3.31-3.23(m,1H),3.18(dd,J＝13.0,3.4Hz,1H),3.07(dd,J＝15.8,7.6Hz,1H),2.98-2.84(m,2H),2.43(s,3H),2.26(q,J＝7.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-(2-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6vBnPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59-7.53(m,1H),7.48-7.37(m,3H),7.35-7.19(m,5H),4.59(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),4.49-4.32(m,1H),3.22-3.09(m,3H),3.00(dd,J＝12.9,10.6Hz,1H),2.92(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H),2.82(dd,J＝13.9,8.7Hz,1H),2.34-2.16(m,5H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-(4-氰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6yBnPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92-7.78(m,2H),7.68-7.59(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.28-7.18(m,3H),4.71(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),4.41-4.38(m,1H),3.46(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),3.18(dd,J＝13.1,3.7Hz,1H),3.11-3.02(m,1H),2.92-2.90(m,2H),2.47(s,3H),2.25(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-(4-硝基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6zBnPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47-8.26(m,2H),7.79-7.56(m,2H),7.38-7.29(m,2H),7.25(dd,J＝7.5,4.2Hz,2H),4.72(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),4.40(d,J＝6.9Hz,1H),3.47(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),3.18(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H),3.13-3.03(m,1H),2.91(dd,J＝7.4,3.8Hz,2H),2.49(s,3H),2.26(q,J＝7.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H)。
(S)-N-((S)-1-氨基-2-环己基乙基)-3-(5-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.6sCHPr:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52-7.33(m,4H),4.82-4.81(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.51(dd,J＝15.0,5.6Hz,1H),3.38-3.36(m,1H),2.45(s,3H),2.29(q,J＝7.6Hz,2H),1.81-1.55(m,6H),1.31-0.98(m,8H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.58,170.92,164.54,147.55,134.34,133.56,130.71,130.08,128.54,127.77,127.24,61.30,56.07,53.03,38.27,34.52,29.68,28.64,28.51,26.04,25.85,14.43,8.88。
咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基衍生物的合成.
Figure BDA0002309018600001021
这些化合物使用上文所示的合成途径合成，并且代表性实例描述于以下。
Figure BDA0002309018600001022
(S)-N-((S)-1-氨基-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.89(d,J＝0.8Hz,1H),7.87-7.84(m,3H),7.35-7.16(m,5H),4.70(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),3.24-2.99(m,4H),2.91(d,J＝7.5Hz,2H),2.22(q,J＝7.6Hz,2H),1.05(td,J＝7.5,0.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.06,171.65,139.36,136.91,136.30,132.72,128.84,128.27,126.54,126.31,124.21,113.31,112.91,52.51,49.47,42.73,37.41,28.35,27.52,8.50。
流程4.环状连接基团三肽胺的合成流程.
Figure BDA0002309018600001031
N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)哌啶-4-甲酰胺9aCHPr46：将化合物6aCHPr(150mg，0.34mmol，1当量)添加到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(93mg，0.40mmol，1.2当量)、HBTU(192mg，0.51mmol，1.5当量)和DIEA(176μL，1.01mmol，3当量)于DCM(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，并且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，并且用H2O、饱和碳酸氢钠、1.0M HCl、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂后，残余物用含TFA(2ml)的DCM(10mL)处理并且搅拌5小时。将这一反应混合物浓缩并且通过HPLC纯化，得到9aCHPr46(139mg，74％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),4.89(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),3.80(ddd,J＝10.2,7.0,3.5Hz,1H),3.63(dd,J＝15.4,5.5Hz,1H),3.53-3.36(m,4H),3.12-3.04(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.49-2.38(m,1H),2.32(q,J＝7.6Hz,2H),1.98-1.81(m,4H),1.72-1.62(m,5H),1.39-0.92(m,15H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.87,174.55,171.35,167.22,150.93,146.73,135.21,125.25,121.57,118.63,54.31,53.02,42.89,40.66,39.79,39.39,34.95,34.08,29.54,28.66,28.32,25.89,25.72,25.66,25.14,25.08,23.16,8.70。UPLC-MS(ESI-MS)m/z:计算值C30H46N5O3S+556.33,实验值556.22[M+H]+。
N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺9aCHPr34：化合物9aCHPr34由如上文针对化合物9aCHPr46所述的化合物6aCHPr和1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-4-甲酸制得。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝0.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,0.5Hz,1H),4.85(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H),4.31-4.11(m,4H),3.87-3.76(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.53-3.46(m,2H),3.15(dd,J＝13.7,10.0Hz,1H),3.06(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.34(dt,J＝15.0,4.2Hz,2H),1.71-1.60(m,5H),1.38-0.88(m,15H)。
N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)哌啶-4-磺酰胺9aCHPrS46：化合物9aCHPrS46由化合物6aCHPr和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-磺酰氯在DIPEA存在下制得，随后为TFA/DCM去保护和HPLC纯化。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝0.6Hz,1H),7.79(d,J＝9.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.54-3.46(m,3H),3.39-3.35(m,2H),3.29-3.22(m,1H),3.16-3.02(m,4H),2.37-2.23(m,4H),1.99-1.91(m,2H),1.69(dd,J＝25.9,10.8Hz,6H),1.35-0.94(m,15H)。最后不将其添加到DB中而是添加到I中。
N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-N'-哌啶-4-基脲9aCHPrU46.化合物9aCHPrU46由化合物6aCHPr和异氰酸1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基酯制得，随后为TFA/DCM去保护和HPLC纯化。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.61(dd,J＝15.3,4.9Hz,1H),3.48(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),3.42-3.34(m,3H),3.18-2.99(m,4H),2.30(q,J＝7.5Hz,2H),2.14-2.08(m,2H),1.78-1.54(m,7H),1.41-0.93(m,15H)。
N1-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-1,2,3-三唑-4-基甲胺9aCHPrTZ.化合物9aCHPrTZ由化合物5aCHPr和N-(叔丁氧基羰基)炔丙胺在CuI催化剂存在下制得，随后为TFA/DCM去保护和HPLC纯化。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),4.75(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),4.69(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),4.45(dd,J＝14.0,10.1Hz,1H),4.23(s,2H),4.16-4.12(m,1H),3.46(dd,J＝15.5,4.6Hz,1H),3.41-3.34(m,1H),3.07(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.37-2.23(m,2H),1.85-1.61(m,5H),1.55-1.47(m,1H),1.37-0.94(m,15H)。
C.最终化合物的合成.
实例1.N-((S)-2-((S)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)丙烯酰胺：将化合物6bBnPr(40mg，0.09mmol，1当量)添加到丙烯酸(8mg，0.11mmol，1.2当量)、HBTU(51mg，0.13mmol，1.5当量)和DIEA(47μL，0.27mmol，3当量)于DCM(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，并且浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到实例1(37mg，81％)。1H NMR(400MHz,MeOD:CCl3D＝1:1)δ7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.29-7.11(m,5H),6.21-6.08(m,2H),5.59(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),4.80(dd,J＝7.5,5.6Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),3.53(dd,J＝15.2,5.6Hz,1H),3.44-3.34(m,3H),2.80(d,J＝7.1Hz,2H),2.22(q,J＝7.6Hz,2H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例2.(E)-N-((S)-2-((S)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6bBnPr制备实例2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.35-7.11(m,5H),6.69(dt,J＝14.9,7.3Hz,1H),6.33(d,J＝15.3Hz,1H),4.82(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),4.37-4.17(m,1H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.53(dd,J＝15.3,5.1Hz,1H),3.47(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),3.40-3.34(m,2H),2.90(s,6H),2.88-2.74(m,2H),2.25(q,J＝7.6Hz,2H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例3.N-((S)-2-((S)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6bBnPr制备实例3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.35-7.08(m,5H),6.18(s,1H),5.96(s,1H),4.81(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),4.43-4.30(m,1H),4.12-3.73(m,6H),3.62-3.34(m,5H),3.32-3.03(m,3H),2.89-2.78(m,2H),2.29(tt,J＝7.7,4.0Hz,2H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.95,171.33,171.25,168.78,167.42,151.30,137.72,136.48,132.70,130.89,128.94,128.82,128.11,126.70,126.22,122.91,121.19,63.47,58.50,52.95,51.80,51.18,43.00,37.76,34.91,28.63,8.66。
实例4.N-((S)-2-((S)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-2-环己基乙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6bCHPr制备实例4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.19(s,1H),5.96(s,1H),4.90-4.88(m,1H),4.24-3.74(m,6H),3.64(dd,J＝15.5,5.4Hz,1H),3.60-3.34(m,6H),3.30-3.00(m,3H),2.34(qd,J＝7.6,1.4Hz,2H),1.75-1.65(m,5H),1.50-1.39(m,1H),1.36-0.80(m,8H)。
实例5.N-((S)-2-((S)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-环己基丙yl)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6bCHMPr制备实例5。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.20(s,1H),5.96(s,1H),4.85-4.79(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.06-3.87(m,5H),3.65-3.35(m,7H),3.17-3.11(m,3H),2.33(qd,J＝7.6,1.2Hz,2H),1.79-1.60(m,5H),1.50-0.62(m,11H)。
实例6.N-((S)-2-((S)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-2-环戊基乙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6bCPPr制备实例6。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.18(s,1H),5.94(s,1H),4.94-4.92(m,1H),4.25-3.74(m,6H),3.64(dd,J＝15.4,5.5Hz,1H),3.56-3.36(m,6H),3.24-3.15(m,3H),2.42-2.24(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.74-1.44(m,4H),1.43-1.03(m,6H)。
实例7.N-((S)-2-((S)-3-(6-丙-2-基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aBnPr制备实例7。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.35-7.03(m,5H),6.19(s,1H),5.95(s,1H),4.78(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),4.45-4.28(m,1H),4.18-3.67(m,6H),3.56-3.38(m,4H),3.31-3.23(m,2H),3.21-2.98(m,3H),2.90-2.73(m,2H),2.28(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.91,171.34,167.40,167.05,150.91,146.70,137.72,135.22,132.71,128.97,128.82,128.10,126.21,125.22,121.53,118.61,63.44,58.47,53.16,51.80,51.14,43.04,37.76,34.91,34.08,28.63,23.16,8.65。
实例8.N-((S)-2-((S)-3-(6-乙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6iBnPr制备实例8。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.32-7.17(m,4H),6.18(s,1H),5.94(s,1H),4.78(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),4.38-4.35(m,1H),4.18-3.65(m,6H),3.56-3.39(m,3H),3.31-2.99(m,6H),2.91-2.75(m,3H),2.28(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例9.(DI-1548).N-((S)-2-((S)-3-(6-丙-2-基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-2-环己基乙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例9。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.20(s,1H),5.96(s,1H),4.85(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),4.16-3.73(m,7H),3.62(dd,J＝15.3,5.5Hz,1H),3.54-3.43(m,4H),3.29-2.95(m,4H),2.34(qd,J＝7.6,0.9Hz,2H),2.34(qd,J＝7.6,0.9Hz,2H),1.72(t,J＝12.5Hz,2H),1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.20(s,1H),5.96(s,1H),4.85(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),4.16-3.73(m,7H),3.62(dd,J＝15.3,5.5Hz,1H),3.54-3.43(m,4H),3.29-2.95(m,4H),2.34(qd,J＝7.6,0.9Hz,2H),1.80-1.56(m,5H),1.53-1.36(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.26-0.80(m,8H)。
实例10.N-((S)-2-((S)-3-(6-丙-2-基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-2-环己基乙基)-2-(2-吗啉基乙基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例10。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.77(s,1H),5.53(s,1H),4.86(dd,J＝7.7,5.9Hz,1H),4.09-4.05(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.78(t,J＝12.5Hz,2H),3.68-3.49(m,4H),3.43(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),3.24(t,J＝7.0Hz,2H),3.19-2.99(m,4H),2.76-2.69(dt,J＝13.9,6.8Hz,1H),2.67-2.54(m,1H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.58(m,5H),1.51-1.39(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.27-0.87(m,8H)。
实例11.(E)-N-((S)-2-((S)-3-(6-丙-2-基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例11。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.75-6.63(m,1H),6.35(dt,J＝15.3,1.1Hz,1H),4.86-4.82(m,1H),3.90(dd,J＝7.3,1.2Hz,2H),3.85-3.80(m,1H),3.59(dd,J＝15.3,5.1Hz,1H),3.53(dd,J＝13.7,4.0Hz,1H),3.46(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),3.32-3.24(m,1H),3.11-3.04(m,1H),2.90(s,6H),2.37-2.26(m,2H),1.79-1.57(m,5H),1.47-1.41(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.28-0.88(m,8H)。
实例12.N-((S)-2-((S)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6bBnPr制备实例12。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.08-7.98(m,1H),7.94-7.84(m,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.33-7.11(m,5H),6.67(s,1H),4.82(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),3.83-3.33(m,7H),3.24-3.07(m,1H),3.00(s,3H),2.89-2.75(m,2H),2.59(s,2H),2.25(q,J＝7.6Hz,2H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例13.N-((S)-2-((S)-3-(6-丙-2-基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例13。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.67(s,1H),4.86-4.84(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.89-3.39(m,6H),3.30-3.03(m,3H),2.99(s,3H),2.66-2.52(m,2H),2.32(qd,J＝7.6,1.0Hz,2H),1.71-1.63(m,5H),1.47-1.39(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.26-0.83(m,8H)。
实例14.N-((S)-2-((S)-3-(6-丙-2-基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-2-环己基乙基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例14。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.13(s,1H),5.93(s,1H),4.85(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),3.98(d,J＝1.7Hz,2H),3.89-3.84(m,1H),3.68-3.56(m,3H),3.53-3.40(m,2H),3.25(dd,J＝13.7,10.4Hz,1H),3.17-3.00(m,3H),2.34(qd,J＝7.6,1.7Hz,2H),2.20-1.99(m,4H),1.78-1.56(m,5H),1.48-1.38(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.24-0.89(m,8H)。
实例15.N-((S)-2-((S)-3-(6-丙-2-基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-2-环己基乙基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)丙烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例15。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.76(s,1H),5.52(s,1H),4.87-4.84(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.65-3.52(m,2H),3.44(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),3.23(t,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.01(m,2H),2.93(s,6H),2.77-2.55(m,2H),2.31(q,J＝7.6Hz,2H),1.79-1.58(m,5H),1.49-1.38(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.27-0.87(m,8H)。
实例16.(E)-N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例16。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86-7.83(m,2H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.23(td,J＝7.0,1.4Hz,1H),4.86-4.83(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.63-3.56(m,3H),3.53-3.41(m,6H),3.28-3.22(m,5H),3.07(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.91(s,3H),2.34-2.28(m,2H),1.89(d,J＝1.2Hz,3H),1.80-1.58(m,5H),1.49-1.40(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.25-0.91(m,8H)。
实例17.N-((S)-2-((S)-3-(6-丙-2-基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-4-(二甲基氨基)丁-2-基氨基：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例17。ESI-MS m/z:计算值C30H44N5O3S+554.3,实验值554.5[M+H]+。
实例18.(S)-N-((S)-1-环己基-2-(乙烯基磺酰胺基)乙基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺：在0℃下向6aCHPr(45mg，0.1mmol)和DIEA(47μL)于DCM(5mL)中的混合物中添加乙磺酰氯(15mg，0.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，并且浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到实例18。ESI-MS m/z:计算值C26H39N4O4S2+535.2,实验值535.3[M+H]+。
实例19.(S)-N-((S)-1-环己基-2-(乙炔基磺酰胺基)乙基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺：通过与实例18类似的程序由6aCHPr制备实例19。ESI-MSm/z:计算值C26H37N4O4S2+533.2,实验值533.7[M+H]+。
实例20.(S)-N-((S)-1-(2-氯乙酰胺基)-3-苯基丙-2-基)-3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺：通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6bBnPr制备实例20。1H NMR(400MHz,MeOD:CCl3D＝1:1)δ7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.25-7.15(m,5H),4.85-4.75(m,1H),4.28-4.14(m,1H),3.94(s,2H),3.52(dd,J＝15.3,5.6Hz,1H),3.44-3.36(m,2H),3.31-3.23(m,1H),2.78(d,J＝7.1Hz,2H),2.22(q,J＝7.6Hz,2H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例21.(DI-1859)：N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例21。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.18(s,1H),5.93(s,1H),4.86(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),3.99-3.82(m,3H),3.62(dd,J＝15.3,5.5Hz,1H),3.53-3.43(m,2H),3.24(dd,J＝13.7,10.3Hz,1H),3.07(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.88(s,6H),2.34(qd,J＝7.6,1.5Hz,2H),1.79-1.57(m,5H),1.47-1.38(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.24-0.88(m,8H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.17,170.62,166.49,166.30,150.15,145.89,134.37,132.78,127.28,124.44,120.76,117.80,58.60,53.62,52.26,41.33,40.31,38.94,34.00,33.28,28.79,27.89,27.61,25.07,24.86,24.78,22.36,7.89。HRMS(ESI-MS)m/z:计算值C30H46N5O3S+556.3316,实验值556.3321[M+H]+。
实例22.(DI-1860)：N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-((二乙基氨基)甲基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例22。ESI-MS m/z:计算值C32H50N5O3S+584.4,实验值584.7[M+H]+。
实例23.N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-(哌啶-1-基甲基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例23。ESI-MS m/z:计算值C33H50N5O3S+596.4,实验值596.5[M+H]+。
实例24. 2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例24。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.94(t,J＝1.4Hz,1H),7.91-7.75(m,2H),7.62-7.56(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.46-7.37(m,1H),6.04(s,1H),5.78(s,1H),5.06(q,J＝14.7Hz,2H),4.85-4.83(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.58(dd,J＝15.2,5.8Hz,1H),3.50(dd,J＝13.7,3.7Hz,1H),3.42(dd,J＝15.2,7.8Hz,1H),3.20-3.02(m,2H),2.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.80-1.54(m,5H),1.42-1.35(m,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H),1.26-0.84(m,8H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.77,171.34,167.08,166.67,150.97,146.69,137.93,135.70,135.23,125.21,124.17,122.01,121.55,119.66,118.61,54.22,52.98,50.10,41.11,39.69,34.91,34.09,29.56,28.63,28.31,25.89,25.71,25.65,23.17,23.15,8.73。HRMS(ESI-MS)m/z:计算值C31H43N6O3S+579.3112,实验值579.3112[M+H]+。
实例25. 2-(氮杂环丁-1-基甲基)-N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例25。ESI-MS m/z:计算值C31H46N5O3S+568.3,实验值568.9[M+H]+。
实例26.N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-((3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例26。ESI-MS m/z:计算值C31H44F2N5O3S+604.3,实验值604.4[M+H]+。
实例27.N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例27。ESI-MS m/z:计算值C31H51N6O3S+611.4,实验值611.8[M+H]+。
实例28.N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-((1,1-二氧离子基硫代吗啉基)甲基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例28。ESI-MS m/z:计算值C32H48N5O5S2 +646.3,实验值646.5[M+H]+。
实例29.N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例29。ESI-MS m/z:计算值C34H53N6O4S+641.4,实验值641.4[M+H]+。
实例30.N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例30。ESI-MS m/z:计算值C33H48F2N5O3S+632.3,实验值632.6[M+H]+。
实例31.N-((S)-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-(吡啶-4-基)丙基)丙烯酰胺.实例31由通过与针对实例1所述的类似的程序制备。ESI-MS m/z:计算值C27H34N5O3S+508.2,实验值508.4[M+H]+。
实例32.N-((S)-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-(吡啶-3-基)丙基)丙烯酰胺.实例32由通过与针对实例1所述的类似的程序制备。ESI-MS m/z:计算值C27H34N5O3S+508.2,实验值508.3[M+H]+。
实例33.(S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基-N-((S)-1-(吡啶-3-基)-3-(乙烯基磺酰胺基)丙-2-基)丙酰胺.实例33由通过与针对实例1所述的类似的程序制备。ESI-MS m/z:计算值C26H34N5O4S2 +544.2,实验值544.3[M+H]+。
实例34.N-((S)-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-(吡啶-3-基)丙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺.实例34由通过与针对实例1所述的类似的程序制备。ESI-MS m/z:计算值C32H43N6O4S+607.3,实验值607.7[M+H]+。
实例35.N-((S)-2-((S)-3-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)-3-苯基丙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺.实例35由通过与针对实例1所述的类似的程序制备。ESI-MS m/z:计算值C30H38ClN6O4 +581.3,实验值581.5[M+H]+。
实例36.N-((S)-3-(4-氟苯基)-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)丙基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺.实例36由通过与针对实例1所述的类似的程序制备。ESI-MS m/z:计算值C33H43FN5O4S+624.3.3,实验值624.7[M+H]+。
实例37.N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)丙烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例37。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.50-7.31(m,2H),6.96-6.94(m,2H),6.24(dd,J＝17.0,1.3Hz,1H),6.09(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),5.58(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),3.94-3.76(m,1H),3.64(dd,J＝15.3,4.8Hz,1H),3.57-3.42(m,2H),3.39-3.22(m,1H),3.06(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.36(q,J＝7.6Hz,2H),1.66-1.61(m,5H),1.45-1.27(m,7H),1.25-0.83(m,8H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.43,170.68,166.83,166.52,150.40,146.95,134.95,130.71,126.46,125.82,121.80,118.87,54.66,52.63,41.77,40.08,35.45,34.27,29.62,29.52,28.58,26.07,25.95,25.89,24.16,9.61。HRMS(ESI-MS)m/z:计算值C27H39N4O3S+499.2737,实验值499.2741[M+H]+。
实例38.(S)-N-((S)-2-(2-氯乙酰胺基)-1-环己基乙基)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例38。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.23-＝7.14(m,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(dd,J＝11.3,6.3Hz,1H),4.06(d,J＝14.9Hz,1H),3.94(d,J＝15.0Hz,1H),3.90-3.79(m,1H),3.69(dd,J＝15.6,4.5Hz,1H),3.48-3.28(m,3H),3.06(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H),1.69-1.47(m,5H),1.39-1.28(m,7H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H),1.15-0.77(m,5H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.27,170.85,167.29,166.83,150.82,146.74,135.05,125.62,121.92,118.83,54.44,52.24,42.52,41.72,40.21,35.32,34.26,29.66,29.44,28.39,26.02,25.95,25.87,24.17,9.53。HRMS(ESI-MS)m/z:计算值C26H38ClN4O3S+521.2348,实验值521.2350[M+H]+。
实例39.(E)-N-((S)-2-环己基-2-((S)-3-(6-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)-2-丙酰胺基丙酰胺基)乙基)-4-吗啉基丁-2-烯酰胺.通过与针对实例1所述的类似的程序由化合物6aCHPr制备实例39。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.70(dt,J＝15.0,7.4Hz,1H),6.37(d,J＝15.3Hz,1H),4.85(dd,J＝8.2,5.1Hz,1H),4.16-3.91(m,4H),3.85-3.76(m,3H),3.59(dd,J＝15.3,5.1Hz,1H),3.54-3.43(m,4H),3.31-3.01(m,4H),2.31(q,J＝7.6Hz,2H),1.73-1.61(m,5H),1.49-1.39(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.25-0.90(m,8H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ175.78,171.38,167.09,165.21,150.95,146.70,135.23,132.88,129.03,125.23,121.57,118.61,63.70,56.84,54.48,53.08,51.58,40.53,39.81,35.10,34.08,29.52,28.68,28.34,25.89,25.73,25.67,23.17,23.15,8.73。HRMS(ESI-MS)m/z:计算值C32H48N5O4S+598.3422,实验值598.3425[M+H]+。
实验步骤
竞争性FP结合检定
进行荧光偏振(FP)竞争结合检定，以准确测定我们的DCN1抑制剂的结合亲和力。基于我们的一种有效的小分子DCN1抑制剂，设计并且合成一种新型的FAM标记的荧光探针化合物(46)。46与DCN1和DCN2蛋白质的平衡解离常数(Kd)值通过监测固定浓度下的荧光探针与浓度增加直到完全饱和的蛋白质组成的混合物的总FP值由蛋白质饱和度实验测定。在检定缓冲液(100mM磷酸盐缓冲液，pH＝6.5，其具有0.02％Tween-20和2％DMSO)中，将蛋白质的系列稀释液与46混合到最终体积为200μl。两次检定的最终探针浓度都为5nM。将盘在室温下培育30分钟并且轻轻摇动以确保平衡。以毫极化单位(mP)为单位的FP值使用Infinite M-1000盘读取器(美国帝肯(Tecan U.S.),三角研究园(Research TrianglePark),NC)在Microfluor 1 96孔黑色圆底盘(赛默科技(Thermo Scientific),Waltham,MA)中在485nm的激发波长和530nm的发射波长下测量。通过使用Graphpad Prism 6.0软件(格拉夫帕德软件(Graphpad Software),San Diego,CA)将S形剂量依赖性FP增量拟合为蛋白质浓度的函数来计算46的Kd值。
DCN蛋白的克隆和纯化
将人类DCN1(残基58-259)克隆到含有N端His6标记物的pDEST17质粒中。将DCN2(残基62-259)、DCN3(残基86-304)、DCN4(残基102-292)和DCN5(残基47-237)克隆到N端His6-TEV表达载体中。纯蛋白质衍生自相同的表达和纯化方案。将质粒转化到Rosetta2细胞中，使细胞在极品肉汤(Terrific Broth)中于37℃下生长到O.D.600>1.0，并且在20℃下用0.4mM异丙基β-D-1-硫代半乳糖吡喃糖苷诱导过夜。将沉淀的细胞重新悬浮于含有25mMTris-HCl pH 7.5、200mM NaCl和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液中，进行超声处理并且在34,000xg下离心45分钟以去除碎片。将澄清的裂解液与预先用裂解缓冲液洗涤过的Ni-NTA树脂(Qiagen)一起在4℃下培育1小时。将基质负载到柱中，然后用25mM Tris-HCl pH 7.5、200mM NaCl和10mM咪唑洗涤。蛋白用25mM Tris-HCl pH 7.5、200mM NaCl和300mM咪唑洗脱，浓缩并且应用到预先用25mM Tris pH 7.5、200mM NaCl和1mM DTT平衡的Superdex 75(GE Healthcare)柱上。对于DCN2-5，在进行凝胶过滤之前，先去除N端的His6标记物。在针对25mM Tris pH 7.5、200mM NaCl和1mM DTT以及第二Ni-NTA柱透析过夜期间通过与TEV蛋白酶一起培育实现标记物去除。DCN2-5蛋白在-80℃下储存于含有1mg/mL洗脱份的5％甘油中。未裂解的DCN1蛋白在无甘油的情况下储存于-80℃下。
细胞系和培养条件.
永生化肝THLE2(CRL-2706TM)细胞系购自ATCC(Rockville,MD)。细胞系在37℃下于具有5％CO2的含湿气培育箱中保存在来自Lonza/Clonetics Corporation(CC3170,Walkersville,MD)的补充有10％FBS和青霉素-链霉素的BEGM支气管上皮细胞生长培养基中。食道癌KYSE140细胞系(ACC 348)购自DSMZ(Braunschweig,Germany)。所述细胞系在37℃下于具有5％CO2的含湿气培育箱中保存在补充有10％FBS和青霉素-链霉素的RPMI1640中。
免疫印迹分析和抗体
用补充有蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解处理过的细胞。通过蛋白质印迹分析检查指定蛋白质的表达量。GAPDH用作上样对照。购买抗体：Santa Cruz Biotech.(SantaCruz、CA)的Cullin 1(sc-11384)、Cullin2(sc-10781)、Cullin5(sc-13014)和Cullin7(sc-134565)；赛默飞世尔科学(ThermoFisher Scientific)(Wayne、MI)的Cullin 4A(PA5-14542)、Cullin 4B(PA5-35239)、Cullin9(PA5-20277)、DCN2(DCUN1D2、PA5-31607)和DCN3(DCUN1D3、PA5-44000)；赛信通技术公司(Cell Signaling Technology)(Boston、MA)的Cullin 3(2759)、NRF2(12721)、HO-1(70081)、NQO1(3187)、Cyclin E(4129)、Bim(2819)、Keap1(8047)和UBC12(4913)；GenWay Biotech(San Diego、CA)的DCN1(GWB-E3D700)。结果代表三个独立实验。
DCN1蛋白培育的质谱
25mM Tris 7.5、200mM NaCl、1mM DTT缓冲液中的重组DCN1蛋白(380M)在4℃下与1.2倍过量的选定DCN1抑制剂一起培育过夜。将反应混合物用水稀释十倍，并且通过Q-TOF质谱分析蛋白质。未处理或用先前描述的非共价抑制剂处理的DCN1在26.085.75amus下产生同位素去卷积峰。在所述条件下与实例4、7和9一起培育导致质谱中母峰消融95-99％，其中对于实例4在26588.96amu(道尔顿)下、对于实例7在26604.34amu下并且对于实例9在26596.18amu下出现大部分(>90％)新峰。在每种情况下，这对应于将抑制剂添加到蛋白质中，与吗啉基的损失耦合，来自蛋白质与小分子之间的初始迈克尔加合物(Michaeladduct)。数据显示进一步示于图2中。
图2A显示DCN1载脂蛋白质量为26085.75Da。根据蛋白质序列计算的质量为26.2kDa。
图2B显示载脂DCN1加上实例4的质量为26588.96Da。与DCN1载脂蛋白的差值是503.21Da。实例4的计算分子量为589.25Da。复合质量差为86.04Da。吗啉基的计算分子量为87.07Da。
图2C显示DCN1加上实例7的质量为26604.34Da。DCN1载脂蛋白的差值为518.59Da。实例的计算分子量为7605.3Da。复合质量差为86.71Da。吗啉基的计算分子量为87.07Da。
图2D显示DCN1加上实例9的质量为26596.56Da。与DCN1载脂蛋白的差值为510.81Da。实例9的计算分子量为597.33Da。复合质量差为86.52Da。吗啉基的计算分子量为87.07Da。
共价DCN1抑制剂对小鼠的作用分析
检查几个代表性共价DCN1抑制剂(实例9、21和22)对小鼠肝中的Nrf2蛋白含量的作用。以25mg/kg向小鼠施用单次剂量的实例9(DI-1548)、实例21(DI-1859)或实例22(DI-1860)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，全部通过腹膜内(IP)注射在不同时间点处死小鼠，并且收集肝组织以用于Nrf2蛋白含量的蛋白质印迹分析。数据分别显示在图5、6和7中。数据表明，单次剂量的实例9(DI-1548)、实例21(DI-1859)或实例22(DI-1860)可有效提高小鼠肝组织中的Nrf2蛋白含量。
共价DCN1抑制剂实例21(DI-1859)在保护小鼠免受对乙酰氨基酚诱发的肝损伤中 的作用分析
药物诱发的肝损伤在全球仍然是重要的临床问题。在美国，对乙酰氨基酚(APAP或扑热息痛(Tylenol))用药过量造成超过50％的与用药过量相关的急性肝衰竭和约20％的肝移植病例(Yoon等人2016)。实例21(DI-1859)有效诱导小鼠肝中的NRF2蛋白的上调。通过上调NRF2的潜在治疗应用之一是保护对乙酰氨基酚(APAP)诱发的组织损伤。因此，评估实例21(DI-1859)在小鼠中保护或减少APAP诱发的肝损伤的能力，数据总结于图8中。
为诱发急性肝损伤，对小鼠通过腹膜内(I.P.)注射施用大剂量(400mg/kg)的APAP，并且48小时后处死。为检查DI-1859的保护作用(预处理)，用DI-1859对动物进行I.P.注射维持连续三天(在APAP注射之前一天、在APAP注射之前三小时和APAP注射后第二天的第三次剂量)。为检查DI-1859的恢复作用(后处理)，在APAP施用三小时后，用DI-1859处理小鼠，随后两天再注射两次。将两个对照组的小鼠分别用磷酸盐缓冲盐水(PBS)或DI-1859处理。每天进行血液样品采集。
血液中丙氨酸转氨酶(ALT)的活性是临床上常用的一种测量方法，是对肝损伤进行诊断评估以确定肝健康的一部分。因此，使用ALT试剂盒(Pointe Scientific Inc.,Canton,MI)测量血液的ALT活性。数据显示，用DI-1859进行预处理可以有效降低由APAP以剂量依赖性方式诱导的丙氨酸转氨酶(ALT)活性的显著升高的水平(图8)。50mg/kg的DI-1859完全可以预防APAP升高ALT活性。此外，用50mg/kg的DI-1859对APAP进行后处理可使APAP诱导的ALT含量升高约50％。这些数据(图8)证明DI-1859在预防或治疗环境中在减少APAP诱发的肝组织损伤方面非常有效。
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Claims (27)

1.一种具有以下结构式(I)的化合物
Figure FDA0002309018590000011
其中；
Q为C＝O、C＝S或SO2；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
T为卤素、SS-C1-6低碳烷基、五氟苯氧基、四氟苯氧基：
X选自键、CR7R8、CR7R8NR12、CR7R8NR12CO、CR7R8NR12CONR12、CR7R8NR12SO2、CR7R8O、CR7R8S(O)xCONR12；
Y选自C1-6亚烷基、C3-6亚环烷基、C4-7亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、芳基亚(甲)乙基、杂芳基亚(甲)乙基、稠合C5-8双亚环烷基或C5-9螺亚环烷基；
或Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元杂环或杂芳基环，任选地包括一个到三个选自O、C＝O、N、NR5和S的基团的任何化学稳定组合；
Z为
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R7和R8能够独立地为H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基，或与其所连接的C原子连在一起形成羰基、亚硫酰基、肟、腙、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基或C4-7杂环烷基：
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、F、Cl、CF3、CHF2、(CH2)nNR3R4、CH2SO2R12、CH2OCOR12、CN或R12；
R11e为H、R12、(CH2)nR2、CF2(CH2)xR2、COR5、CO2R5或CONR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2R12或R12；
或R11e和R11z能够与其两者所键合的sp2碳原子连在一起以形成4到7元脂环族环，其中所述环原子中的一种可以是NR12、O或S(O)x，任选地被卤素、氧代基、OH、OR5、NR3R4取代；
或连在一起的R11e和R11z可以是R11eR11zC＝，形成联烯基；
或R10和R11e能够与其所连接的sp2C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环能够被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物
Figure FDA0002309018590000031
其中；
Q为C＝O；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
T是卤素：
X选自键、CR7R8、CR7R8NR12、CR7R8NR12CO、CR7R8NR12CONR12、CR7R8NR12SO2、CR7R8O、CR7R8S(O)xCONR12；
Y选自C1-6亚烷基、C3-6亚环烷基、C4-7亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、芳基亚(甲)乙基、杂芳基亚(甲)乙基；
或Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元杂环或杂芳基环，任选地包括一个到三个选自O、C＝O、N、NR5和S的基团的任何化学稳定组合；
Z为
Figure FDA0002309018590000041
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R7和R8能够独立地为H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基，或与其所连接的C原子连在一起形成羰基、亚硫酰基、肟、腙、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基或C4-7杂环烷基：
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、F、CF3、CHF2、(CH2)nNR3R4、CN或R12；
R11e为H、R12、(CH2)nR2、CF2(CH2)xR2、COR5、CO2R5或CONR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2；
或R11e和R11z能够与其两者所键合的sp2碳原子连在一起以形成4到7元脂环族环，其中所述环原子中的一种可以是NR12、O或S(O)x，任选地被卤素、氧代基、OH、OR5、NR3R4取代；
或R10和R11e能够与其所连接的sp2C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环能够被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
3.根据权利要求1所述的化合物
Figure FDA0002309018590000061
其中；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
T是卤素：
X-Y选自由以下组成的群组：
Figure FDA0002309018590000062
使得Ar2为单环亚芳基或亚杂芳基；
Z为
Figure FDA0002309018590000071
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、(CH2)nNR3R4、CN或R12；
R11e为H、R12或(CH2)nNR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2；
或R10和R11e能够与其所连接的sp2C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环能够被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
l为2-4；
m为2-6；
n为1、2或3；
x独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的化合物
Figure FDA0002309018590000081
其中；
Q为C＝O；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
T是卤素：
X、Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成选自由以下组成的群组的环：
Figure FDA0002309018590000091
Z为
Figure FDA0002309018590000092
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R10为H、(CH2)nNR3R4、CN或R12；
R11e为H、R12或(CH2)nNR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2；
或R10和R11e能够与其所连接的sp2C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环能够被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
m为2-6；
n为1、2或3；
x独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
5.根据权利要求1所述的化合物
Figure FDA0002309018590000111
其中；
Q为C＝O；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
X-Y选自由以下组成的群组：
Figure FDA0002309018590000112
使得Ar2为单环亚芳基或亚杂芳基；
Z为
Figure FDA0002309018590000113
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R9为H；或
R10为H、CN或CH2NR3R4；
R11e和R11z为H，或一者可以是R12；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
l为2-4；
m为2-6；
n为1、2或3；
x独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
6.根据权利要求1所述的化合物
Figure FDA0002309018590000131
其中；
Q为C＝O；
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
X、Y和R9与其所连接的氮原子连在一起以形成选自由以下组成的群组的环：
Figure FDA0002309018590000132
Z为
Figure FDA0002309018590000133
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R10为H、CN或CH2NR3R4；
R11e和R11z为H，或一者可以是R12；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
m为2-6；
n为1、2或3；
x独立地为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)
Figure FDA0002309018590000141
Figure FDA0002309018590000151
其中：
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
R10为H、F、Cl、CF3、CHF2、(CH2)nNR3R4、CH2SO2R12、CH2OCOR12、CN或R12；
R11e为H、R12、(CH2)nR2、CF2(CH2)xR2、COR5、CO2R5或CONR3R4；
R11z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2R12或R12；
或R11e和R11z能够与其两者所键合的sp2碳原子连在一起以形成4到7元脂环族环，其中所述环原子中的一种可以是NR12、O或S(O)x，任选地被卤素、氧代基、OH、OR5、NR3R4取代；
或连在一起的R11e和R11z可以是R11eR11zC＝，形成联烯基；
或R10和R11e能够与其所连接的sp2C原子连在一起以形成具有5-7个原子的部分饱和碳环或杂环，其中所述环原子中的至多两个为O、S(O)x、NR12，并且所述环能够被羟基、氧代基、C1-6烷氧基取代，
R11t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C4-7杂环烷基、CH2NR3R4；
R12为H或直链或支链的C1-6烷基；
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)
Figure FDA0002309018590000171
其中：
Ar1为具有8-12个原子的五元或六元芳环或杂芳环或双环芳环或杂芳环，所述原子包括至多四个化学稳定排列的选自N、O和S的杂原子，所述环任选地被至多四个R2取代基取代；
R1选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH-环丙基、OMe、OEt、O-环丙基；
R2独立地选自由以下组成的群组：卤基、CN、N3、CF3、NO2、H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、经取代的C2-6烯基、C2-6炔基、经取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基、OR5、NR3R4、COOR5、CONR3R4；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-6杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5选自由以下组成的群组：氢、CF3、CHF2、C1-6烷基、烯丙基、炔丙基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6酰基、C3-6环烷基羰基、C4-7杂环烷基羰基、芳酰基、杂芳酰基，其各自任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氧代基、硫基、硫羰基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C4-7杂环烷基、芳基和杂芳基；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C4-6环烯基、C4-7杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基-C4-6环烯基、C1-6烷基-C4-7杂环烷基、芳基、C1-6烷芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、C5-10双环烷基和C1-6烷基-C5-10双环烷基；
R9选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基、经取代的C1-6烷基、C3-6烯基、经取代的C3-6烯基、C3-6炔基、经取代的C3-6炔基、C3-6环烷基、经取代的C3-6环烷基、C4-6环烯基、经取代的C4-6环烯基、苯基、经取代的苯基、单环杂芳基、经取代的单环杂芳基或C4-7杂环烷基：
n为1、2或3；
x为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
9.根据权利要求8所述的化合物，其具有式(III)
Figure FDA0002309018590000181
其中：
Ar1为苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、萘-2-基、4-甲基-5-苯基噻唑、4-甲基-5-苯基噁唑和咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，其中每个6元芳环可被至多两个选自C1-6低碳烷基、CF3和卤素的R2取代基取代；
R1为甲基、乙基、甲氨基、环丙基、异丙基或正丙基；
R3和R4独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、C4-7杂环基，或与其所连接的氮原子连在一起以形成四元到七元环，任选地包括一个到三个O、C＝O、NR5和S的任何化学稳定组合；
R5为C1-4烷基、C1-4酰基、C2-4羟烷基、C1-2烷氧基-C2-4烷基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基、噁烷-4-基、N-甲基氮杂环丁-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基或N-甲基哌啶-4-基；
R6为苯甲基、异丙基、[R]-或[S]-2-丁基、3-戊基、环戊基、环己基、环己基甲基、环戊基甲基、4-四氢呋喃基或异丙基；
R9为H、C1-4烷基、C2-4羟烷基、C1-2烷氧基-C2-4烷基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基、噁烷-4-基、N-甲基氮杂环丁-3-基、N-甲基吡咯烷-3-基或N-甲基哌啶-4-基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1选自苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、萘-2-基、4-甲基-5-苯基噻唑、4-甲基-5-苯基噁唑、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，其中每个6元芳环能够被至多两个选自C1-6低碳烷基、CF3和卤素的R2取代基取代。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中Ar1选自苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、萘-2-基、4-甲基-5-苯基噻唑、4-甲基-5-苯基噁唑、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，其中每个6元芳环能够被至多两个选自C1-6低碳烷基、CF3和卤素的R2取代基取代。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中Ar1选自苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、萘-2-基、4-甲基-5-苯基噻唑、4-甲基-5-苯基噁唑、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，其中每个6元芳环能够被至多两个选自C1-6低碳烷基、CF3和卤素的R2取代基取代。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是丙烯酰基或2-(氨基甲基)丙烯酰基，使得胺被R3和R4取代，并且不是氢。
14.根据权利要求5所述的化合物，其中Z是丙烯酰基，或2-(氨基甲基)丙烯酰基，使得所述胺被R3和R4取代，并且不是氢。
15.根据权利要求6所述的化合物，其中Z是丙烯酰基或2-(氨基甲基)丙烯酰基，使得所述胺被R3和R4取代，并且不是氢。
16.根据权利要求1所述的以下化合物：
Figure FDA0002309018590000201
Figure FDA0002309018590000211
Figure FDA0002309018590000221
Figure FDA0002309018590000231
Figure FDA0002309018590000241
Figure FDA0002309018590000251
Figure FDA0002309018590000261
Figure FDA0002309018590000271
Figure FDA0002309018590000281
Figure FDA0002309018590000291
Figure FDA0002309018590000301
Figure FDA0002309018590000311
Figure FDA0002309018590000321
Figure FDA0002309018590000331
Figure FDA0002309018590000341
Figure FDA0002309018590000351
Figure FDA0002309018590000361
Figure FDA0002309018590000371
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
17.一种具有以下结构的化合物，
Figure FDA0002309018590000381
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
18.一种具有以下结构的化合物
Figure FDA0002309018590000391
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
19.根据权利要求1所述的化合物，其可与DCN1的Cys115形成共价键。
20.根据权利要求1所述的化合物，其可在向哺乳动物全身性给药时在体内与DCN1的Cys115形成共价键。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体媒剂。
22.一种治疗DCN1的抑制提供益处的疾病或病况的方法，所述方法包含向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物，其中所述疾病为代谢病症、氧化应激相关疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、病毒感染、炎症、急性肺损伤、慢性阻塞性肺病、代谢障碍、多发性硬化症、炎症、多发性骨髓瘤和自身免疫性疾病。
23.一种阻断细胞中DCN1与DCN1的结合伴侣之间的相互作用的方法，所述方法通过使所述细胞与根据权利要求1所述的化合物接触。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述DCN1的结合伴侣为UBC12，或Cullin 3的类泛素化(NEDDylation)被抑制，或cullin 3活性被选择性抑制，或NRF2被上调，或由NRF2调控的一组基因被调节。
25.一种治疗cullin 3活性的调节或NRF2活性的调节提供益处的疾病或病况的方法，所述方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
26.根据权利要求25所述的疾病或病况，其为药物诱发的组织损伤。
27.根据权利要求26所述的药物诱发的组织损伤，其为对乙酰氨基酚诱发的肝损伤。
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