OA11680A - Nouveaux composés et médicaments les contenant. - Google Patents

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OA11680A
OA11680A OA1200000052A OA1200000052A OA11680A OA 11680 A OA11680 A OA 11680A OA 1200000052 A OA1200000052 A OA 1200000052A OA 1200000052 A OA1200000052 A OA 1200000052A OA 11680 A OA11680 A OA 11680A
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trifluoromethyl
bis
tolyl
phenyl
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OA1200000052A
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Michael Bos
Quirico Branca
Guido Galley
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Heinz Stadler
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Hoffmann La Roche
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Description

1-
La présente inventionformule générale: trait à des composés de
dans laquelle R est un atome d'hydrogène, uninférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou ungroupe trifluorométhyle;
Rl est un atome d'hydrogène ou d'halogène; ouR et Rl peuvent être ensemble -CH=CH-CH=CH-; 10 r2 et r2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle, ungroupe alcoxy inférieur ou cyano; ou r2 et r2' peuvent être, pris ensemble, -CH=CH-CH=CH-,éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants15 choisis parmi les groupes alkyle inférieur ou alcoxyinférieur; groupe alkyle ί 1 6 8 Ο -2- r3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyleinférieur ou forme un groupe cycloalkyle; R4 est un atome d'hydrogène, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)n0H,-N(R5)S(0)2-(alkyle inférieur), -N(R5)S(0)2-phényle, -N=CH- N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 ou une amine tertiaire cyclique du groupe ou du groupe 10 R' -Cf qCH2)nN(R5)- R^ sont indépendamment les uns des autres, un atomed'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C3 à Cg, benzyle oualkyle inférieur; 15 r6 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, (CH2)nC00-(alkyle inférieur), -N(R5)CO-(alkyleinférieur), hydroxy—(alkyle inférieur), cyano, (CH2)n°(CH2)n°H, -CHO ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments, éventuellement lié par l'intermédiaire d'un 20 groupe alkylène, X est -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-, ou-N(r5)(ch2)m; n vaut de 0 à 4; et25 m vaut 1 ou 2; et leurs sels d'addition acceptables sur le planpharmaceutique. -3- 11 68q
Les composés de formule I et leurs sels sontcaractérisés par des propriétés thérapeutiques précieuses.On a trouvé de manière étonnante que les composés de laprésente invention sont des antagonistes du récepteur 5 Neurokinine 1 (NK-1, substance P). La substance P est un undécapeptide d'origine naturelle appartenant à la familletachykinine des peptides, ces derniers étant appelés ainsien raison de leur action contractile rapide sur le tissumusculaire souple extravasculaire. Le récepteur pour la 10 substance P est un membre de la superfamille des récepteurscouplés à la protéine G.
Le récepteur neuropeptide pour la substance P (NK-1)est largement distribué à travers le système nerveux desmammifères (en particulier le cerveau et la glande 15 spinale), le système circulatoire et les tissuspériphériques (en particulier le duodénum et le jéjunum)· etest impliqué dans un certain nombre de procédés biologiquesdivers.
On a associé les actions centrales et périphériques de 20 la substance P tachykinine des mammifères à de nombreuxétats inflammatoires comprenant la migraine, lapolyarthrite rhumatoïde, l'asthme, et les affectionsintestinales inflammatoires ainsi qu'à la médiation duréflexe émétique et la modulation de troubles du système 25 nerveux central (CNS) tels que la maladie de Parkinson(Neurosci. Res., 1996, 7, pages 187 à 214), l'anxiété (Can.J. Phys., 1997, 75, pages 612 à 621) et la dépression (Science, 198, 281, pages 1640 à 1645).
Dans "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor 30 Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, pages 23 à 93,1993, .on a fait le point sur les preuves de l'utilité desantagonistes du récepteur de la tachykinine dans ladouleur, le mal de tête, en particulier la migraine, la
1 1 6 8 Q -4- maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques, l'atténuationdes effets du sevrage morphinique, les variations cardiovasculaires, l'œdème, tel que l'œdème provoqué parune blessure thermique, les maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde,l'hyperactivité asthmatique/bronchique et d'autres maladiesrespiratoires comprenant les rhinites allergiques, lesde et lésions oculaires et les maladies inflammatoires oculaires,En outre, on a développé les antagonistes du récepteurde la Neurokinine 1 pour le traitement d'un certain nombrede troubles physiologiques associés à un excès ou un déséquilibre de la tachykinine, en particulier deDes exemples d'états l'intestin comprenantla maladie de Crohn, la les maladies inflammatoiresrectocolite hémorragique 10 15 substance la la dans lesquels substance P a été impliquée comprennent les troubles' dusystème nerveux central tels que l'anxiété, la dépressionet la psychose (WO 95/16679, WO 95/18134 et WO 95/23798) .
Les antagonistes du récepteur de la neurokinine 1 sont20 de plus utiles pour le traitement du mal des transports et pour le traitement du vomissement qu'il provoque.
De plus, on a décrit dans New England Journal ofMedecine, volume 340, n° 3, pages 190 à 195, 1999, ladiminution du vomissement induit par le cis-platine au 25 moyen d'un antagoniste sélectif du récepteur de laneuroquinine 1.
En outre, US 5 972 938 décrit un procédé pour traiterun trouble psychoimmunologique ou psychosomatique au moyende l'administration d'un antagoniste du récepteur de la 30 tachykinine, tel que l'antagoniste du récepteur NK-1.
Les buts de la présente invention sont les composés deformule 1 et leurs sels acceptables sur le planpharmaceutique, la préparation des composés susmentionnés, 1 1 6 8 Ο -5- les médicaments les contenant et leur fabrication ainsi quel’utilisation des composés susmentionnés dans la maîtriseou la prévention de maladies, en particulier de maladies etde troubles du type évoqué précédemment ou dans la 5 fabrication des médicaments correspondants.
Les indications tout particulièrement préférés enconformité avec la présente invention sont ceux quiincluent les troubles du système nerveux central, parexemple le traitement ou la prévention de certains troubles 10 dépressifs ou le vomissement par l'administration d'unantagoniste du récepteur de NK-1. Un épisode dépressifmajeur qui a été défini comme étant une période d'au moinsdeux semaines durant lesquelles, pendant la plus grandepartie de la journée et presque tous les jours, il y a soit 15 une humeur dépressive soit une perte d'intérêt ou deplaisir dans toutes ou presque toutes les activités.
Les définitions suivantes des termes généraux utilisésdans la présente description s'appliquent sans tenir comptesi les termes en question apparaissent seuls ou en 20 combinaison. Tel qu'utilisé dans l'invention, le terme"alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droiteou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, parexemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,n-butyle, i-butyle, t-butyle et analogues. 25 Les groupes alkyle inférieur préférés sont les groupes avec 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme "alcoxy inférieur" désigne un groupe danslequel les résidus alkyle sont tels que définis ci-dessus,et qui est fixé par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. 30 Le terme "halogène" décrit le chlore, l'iode, le fluor et le brome.
Le terme "cycloalkyle" désigne un groupe carbocycliquesaturé, contenant 3 à 6 atomes de carbone. -6- 5 ou 6 éléments"le pyrimidinyle,tétrazolyle, lele pyranyle, le
Le terme "amine tertiaire cyclique" désigne, parexemple, le pyrrol-l-yle, 1'imidazole-l-yle, la pypéridine-1-yle, la pipérazin-l-yle, la morholine-4-yle, lathiomorpholin-4-yle, le l-oxo-thiomorpholin-4-yle ou le5 1,l-dioxo-thiomorpholin-4-yle.
Le terme "groupe hétérocyclique àdésigne, par exemple, le pyridinyle, 1'oxadioazolyle, le triazolyle, lethiazolyle, le thiényle, le furyle, 10 pyrrolyle, 1’imidazolyle, le pyrazolyle, 1'isothiazolyle,le pipérazinyle ou le pipéridyle.
Le terme "sels d’addition d'acide acceptables sur leplan pharmaceutique" englobe les sels avec des acidesinorganiques ou organiques, tels que l'acide chlorhydrique,15 l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique,l'acide citrique, l'acide formique, l'acide fumarique,l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique,l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et analogues. 20 Des exemples préférés sont les composés dans lesquels X est -C(O)N(R5)-, où r5 est un groupe méthyle, éthyle oucyclopropyle, par exemple les composés suivants:le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl- 25 nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-chloro-phényl)-nicotinamide, 30 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2- trifluorométhyl-phényl)-nicotinamide, -Ί- le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-fluoro-phényl)-nicotinamide, le N-(3, 5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4- (2- 5 méthoxy-phényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-phényl-nicotinamide, 10 le N-(3, 5-bis-trifluorométh)-benzyl)-N-éthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamide, 15 le N-[1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-éthyl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3, 5-di-fluorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, 20 le N-(3,5-di-chlorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3, 5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, 25 l'acide 2'-méthyl-5-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-biphényl-2-carboxylique-(3,5-bis-trifluoro-méthyl-benzyl)-méthyl-amide, 30 le N-(3, 5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl- pipérazin-l-yl) -4-naphthalèn-l-yl-nicotinamide, -8- l'ester éthylique de l'acide (4-{5-[(3,5-bis- trif luorométhyl-benzyl )-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-pipérazin-1-yl)-acétique, 5 l'ester éthylique de l'acide 5'-[(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl) -méthyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-4-carboxylique, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-propyl-10 pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, le (RS)-6-[3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, 15 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin-20 4-yl-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, 25 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(l-oxo- lX^-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(1,l-dioxo-ΐλθ- thiomorpholin-4-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, 30 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin- 1-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, Π 6 8 Ο -9- le N-(3, 5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy- éthyl)-pipérazin-l-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3, 5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-cyanométhyl- 5 pipérazin-l-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3, 5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazin-l-yl}-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, 10 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4- [1,2,4]-oxadiazol-3-ylméthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, 15 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[4-(5-oxo- 4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-ylméthyl)-pipérazin-l-yl]-4-0-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-formyl- 20 pipérazin-l-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide et le N-méthyl-N-(2-méthyl-naphthalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide. 25 On préféré plus particulièrement les composés dans lesquelsX est -N(r5 )-CO-, où R5 est un atome d’hydrogène ou ungroupe méthyle.
Des exemples de tels composés sont: 30 le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6—(4— méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide, 1 1 δ 8 ο -10- le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro- phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide, 5 le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(4-fluoro-2- méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide, 10 le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro- phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl-N-méthyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, 15 le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-o- 20 tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide, le 2- (3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-o- tolyl-pyridin-3-yl)-propionamide, 25 le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro- phényl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-méthyl- 30 isobutyramide, 11 6 8 a -11- le 2-(3, 5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-{6- [méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin- 3- yl}-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4- pyrimidin-2-yl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(6-morpholin-4-yl- 4- o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro- phényl)-6-diméthylamino-pyridin-3-yl ]-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- pipérazin-I-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-hydroxy-4'-o- tolyl-3,4,5, 6-tétrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-méthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-{6-[(2-hydroxy- éthyl)-méthyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-méthyl-isobutyramide, le (R)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[6-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl] -N-méthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide et -12- 11 6 8ο la [2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-[4-(4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-méthylamine. 5 On peut préparer les présents composés de formule I et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique au moyende procédés connus dans la technique, par exemple, au moyendes procédés décrit ci-dessous, lesquels procédésconsistent : 10 (a) à faire réagir un composé de formule
«P 15
20 avec un composé
pour
dans lesquelles R-'· à r\données ci-dessus, R et n ont les significations
1 1 6 8 Q -13- ou (b) à faire réagir un composé de formule
IV avec un composé de formule
pour obtenir un composé de formule
(R\ R2' 1-2 dans lesquelles R3· à r\ R et n ont les significations10 données ci-dessus, ou (c) à réduire un composé de formule
(R2) n R2' '-2 1 1 6 8 Ο -14- en un composé de formule 1
dans lesquelles la définition des substituants est donnéeci-dessus, ou 5 (d) à faire réagir un composé de formule
avec un composé de formule
pour obtenir un composé de formule -15- 116 8 0
dans lesquelles Z estautres définitions des ou (e) à faire réagir un
Cl, Br, I ou -OS (O) 2C5H4CH3 et lessubstituants sont données ci-dessus, composé de formule
pour obtenir un composé de formule -16- 11580
dans lesquelles Z est Cl, Br, I ou -OS (O) 2C6H4CH3 et lesautres définitions des substituants sont données ci-dessus, ou (f) à réduire un composé de formule
10 15 dans lesquelles la définition des substituants est donnéeci-dessus, ou (h) à modifier un ou plusieurs des substituants R1 à ouR dans les limites des définitions données ci-dessus, etsi souhaité, à convertir le composé obtenu en un seld'addition d’acide acceptable sur le plan pharmaceutique. 11 6 8 ο -17-
Selon la variante du procédé a) , on ajoute du DIPEA(N-éthyldiisopropylamine) à un mélange d'un composé deformule II, par exemple la méthyl-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl )-4-o-tolyl-pyridin-3-y1]amine, et un composé de formule 5 III, par exemple le chlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyle dans du dichlorométhane et onagite le mélange à des températures comprises entre 35 et40°C. On isole le composé souhaité de formule 1-1 aprèspurification avec de bons rendements. 10 La variante de procédé b) décrit la réaction d'un composé de formule IV avec un composé de formule V en uncomposé de formule 1-2. On réalise la réaction d'unemanière classique, par exemple dans un solvant, tel qu'unmélange de toluène et de triéthylamine. On met le mélange à 15 reflux pendant environ 1 heure.
Selon la variante de procédé c), on réduit un composé de formule 1-2 en un composé de formule 1-4. On réalise laréaction avec un agent de réduction, tel que L1AIH4 ouBH3.THF, d'une manière classique. 20 La variante de procédé d) décrit la réaction d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII en uncomposé de formule 1-2. On réalise cette réaction au moyend'une déprotonation d'un composé de formule VI avec KHMDS(hexaméthyldisilazide de potassium) et une addition 25 ultérieure d'un composé de formule VII. Un solvantapproprié est le tétrahydrofuranne. On réalise la réactionà la température ambiante.
Selon la variante de procédé e), on prépare un composéde formule 1-5. On réalise cette réaction au moyen d'une 30 déprotonation d'un composé de formule VIII avec NaH et uneaddition ultérieure d'un composé de formule VII. On réalisecette réaction d'une manière classique. -18- 1168ο
Un procédé supplémentaire pour la préparation d'uncomposé de formule I est décrit dans la variante de procédéf) . On réduit un composé de formule 1-1 en un composé deformule 1-3 d'une manière classique, par exemple avec 5 LiAlH4 ou BH3.THF.
On réalise la formation de sel à la températureambiante selon des procédés qui sont connus en eux-mêmes etqui sont familiers à toute personne de métier. On prend enconsidération non seulement des sels avec des acides 10 inorganiques, mais également des sels avec des acidesorganiques. Les chlorhydrates, les bromhydrures, lessulfates, les nitrates, les citrates, les acétates, lesmaléates, les succinate, les méthane-sulfonates, les p-toluènesulfonate et analogues sont des exemples de tels 15 sels.
Les schémas 1 à 8 suivants décrivent les procédés pourla préparation de composés de formule I en de plus amplesdétails. Les matières de départ de formules V, IX, XII, XV,XVI, XXII, XXV, XXVIII, IXXX et XXX sont des composés 20 connus et on peut les préparer selon des procédés connusdans la technique.
Dans les schémas, on a utilisé les abréviationssuivantes :
PivCl 25
THF
TME DA
DI PEA
KHMDS chlorure de pivaloyletétrahydrofuranne N,N,Ν',N'-tétraméthyléthylènediamineN-éthyldiisopropylaminehexaméthyldisilazide de potassium 1 1 6 8 ο - 19- SCHEMA 1
La définition des sustituants est donnée ci-dessus - 20- SCHEMA2 Η 68ο
La définition des substituants est donnée ci-dessus. ? 7 6 8 ο - 21- SCHEMA 3 Ο
Z = Cl. Br, I ou OS(O)2C6H4CH3et la définition des autres substituants est donnée ci-dessus. H 6 8 Ο - 22- SCHEMA4
La définition des substituants est donnée ci-dessus. -23- SCHEMA 5
Z is Cl, Br, I ou -OS(O)2C6H.(CH3 et la définition des autres substituants est donnée ci-dessus. ” 6 β Ο -24- SCHEMA 6 (R’,n
Z is CI, Br, I ou -OS(O)2C6H4CHj et la définition des autres substituants est donnée ci-dessus. SCHEMA 7
La définition des substituants est donnée ci-dessus. -25- • ’b SCHEMA 8
La définition des substituants est donnée ci- dessus. 10
Comme mentionné précédemment, les composés de formuleI et leurs sels d’addition utilisables sur le planpharmaceutique possèdent des propriétés précieuses sur leplan pharmacologique. On a trouvé que les composés de laprésente invention sont des antagonistes du récepteur de laneurokinine 1 (NK-1, substance P).
On a examiné les composés selon les essais donnés ci-après .
On a évalué l’affinité des composés d’essai pour lerécepteur de NKq aux récepteurs humains NK^ dans descellules CHO infectées avec le récepteur de NK^ humain (enutilisant le système d’expression du virus Semliki) et 15 11 6 8 ο -26- marquées avec la substance P [3H] (concentration finale 0,6nM) . On a effectué des essais de liaison dans un tamponHEPES (50 mM, pH 7,4) contenant BSA (0,04%), leupeptine(8 pg/ml) , MnCl2 (3 mM) et phosphoramidon (2 μΜ) . Les 5 essais de liaison étaient constitués de 250 μΐ desuspension de membrane (1,25 x 103 cellules/tube à essai),0,125 μΐ de tampon d'agent de déplacement et 125 μΐ desubstance P [3H]. On a incubé les tubes à essai pendant 60minutes à la température ambiante, durée après laquelle on 10 a rapidement filtré les contenus des tubes sous vide àtravers des filtres GF/C prétrempés pendant 60 minutes avecdu PEI (0,3%) avec 2 lavages de 2 ml de tampon HEPES(50 mM, pH 7,4). On a mesuré la radioactivité retenue surles filtres à l'aide d'un comptage par scintillation. On a 15 réalisé tous les essais en triple dans au moins 2 expérimentations différentes. L'affinité au récepteur NK-1, donné en tant que pKi, est dans la gamme de 8,00 à 9,80 pour les composés préférés. Des exemples de tels composés sont : 20
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-chloro-phényl)-nicotinamide 8,20 Le 2-(3, 5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide 8, 47 Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-{6-[méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-isobutyramide 8,70 Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6-pipérazin-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl ) -isobutyramide 9,0 Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazo1-3-yl-méthyl)-pipérazin-l-yl]-4-o-tolyl-nicotinamide 9, 54
11 6 8 Q -27-
On peut utiliser les composés de formule I ainsi queleurs sels d'addition d'acide utilisables sur le planpharmaceutique, par exemple sous forme de pharmaceutiques. On peut administrer les préparations préparations 5 pharmaceutiques oralement, par exemple sous forme decomprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de gélules et de capsulessuspensions. molles, deToutefois, solutions, d'émulsions ou deon peut également effectuerl'administration par voie rectale, par exemple sous forme10 de suppositoires, ou par voie parentérale, par exemple sousforme de solutions injectables.
On peut traiter les composés de formule I et leurssels d'addition d'acide utilisables sur le plan pharmaceutique avec des excipients organiques ou 15 inorganiques, inertes sur le plan pharmaceutique pour laproduction de comprimés, de comprimés enrobés, de dragéeset de gélules. On peut utiliser le lactose, l'amidon demaïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou sessels, etc en tant qu ' excipients, par exemple pour des20 comprimés, des dragées et des gélules.
Des excipients appropriés pour des capsules mollessont par exemple les huiles végétales, les cires, lesgraisses, les polyols liquides et semi-solides, etc.
Des excipients appropriés pour la fabrication de25 solutions et de sirops sont par exemple l'eau, les polyols,le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc. appropriés pour des solutionsexemple l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, les huiles végétales, etc.
Des excipients appropriés pour des suppositoires sontpar exemple les huiles durcies ou naturelles, les cires,les graisses, les polyols liquides ou semi-liquides, etc.
Des excipientsinjectables sont par 30 -28- H 68 ο
En outre, les préparations pharmaceutiques peuventcontenir des conservateurs, des solubilisants, desstabilisants, des agents de mouillage, des émulsifiants,des adoucissants, des colorants, des édulcorants, des sels 5 pour changer la pression osmotique, des tampons, des agentsde masquage ou des antioxydants. Ils peuvent égalementcontenir d'autres substances précieuses sur le planthérapeutique.
Le dosage peut varier dans de larges limites et sera,10 bien entendu, adapté aux nécessités individuelles danschaque cas particulier. En général, dans le cas d'uneadministration orale, un dosage d'environ 10 à 1000 mg parpersonne d'un composé de formule générale I devrait être approprié, bien que l'on puisse également dépasser la ·» 15 limite supérieure si nécessaire.
Les exemples suivants illustrent la présente inventionsans la limiter. Toutes les températures sont données endegrés Celsius. 20 Exemple 1
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl- nicotinamide a) le 4-o-tolyl-nicotinoate de méthyle
On a chauffé un mélange de 1,2 g (6,9 mmoles) de 4-25 chloronicotinoate de méthyle,de 20 ml de diméthoxyéthane,de 6,4 ml de solution de carbonate de sodium 2 N, de 0,4 g(0,34 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine)-palladium(O)et de 1,4 g (10,3 mmoles) d'acide o-tolylboronique sousargon à 80°C pendant 18 heures. Après refroidissement à la 30 température ambiante, on a séparé la phase aqueuse et on alavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé lescouches organiques combinées avec 50 ml de saumure, on lesa séchées (sulfate de sodium), évaporées et séchées sous -29- 11 68ο vide. On a soumis l’huile brute à une chromatographie surcolonne pour obtenir 1,5 g (97%) du composé du titre sousforme d'une huile qui cristallise à un stockage à 0°C. MS m/e (%): 224 (M+, 15). 5 b) l'acide 4-o-tolyl-nicotinique
On a chauffé à reflux pendant 1 heure une solution de1,13 g (5,0 mmoles) de 4-o-nicotinoate de méthyle dans 15ml d'éthanol et 12 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N.On a ajusté le pH à 5 et on a extrait le mélange deux fois 10 avec de l'acétate d'éthyle. On a séché les couchesorganiques combinées (sulfate de sodium) et on les aévaporées pour obtenir 1 g (94%) du composé du titre sousforme de cristaux blancs. p.f. 201 à 202°C. 15 c) le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a agité une solution de 1 g (4,6 mmoles) d'acide 4-o-tolyl-nicotinique dans 10 ml de dichlorométhane et 2gouttes de N,N-diméthylformamide avec 1 ml (14 mmoles) de 20 chlorure de thionyle pendant 2 heures à la températureambiante. On a éliminé le solvant et on a repris le résidudans 10 ml de toluène et 2 ml de triéthylamine. Aprèsaddition de 1,3 g (5,1 mmoles) de 3,5-bis-trifluorobenzyl-méthylamine, on a mis le mélange à reflux pendant 1 heure 25 et on 1 ' a extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle etlavé avec du bicarbonate de sodium. On a séché les couchesorganiques combinées (sulfate de sodium) et on les aévaporées. On a soumis l'huile brute à une chromatographiesur colonne pour obtenir 1,4 g (67%) du composé du titre 30 sous forme d'une huile. MS m/e (%): 452 (M+, 5). -30-
Exemple 2
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-chloro-phényl)-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d’une huile5 avec des rendements comparables selon les procédés décritsci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisantl’acide o-chlorophénylboronique à la place de l'acide o- tolylboronique dans l'étape a). MS m/e (%): 471 (M+, 3). 10
Exemple 3
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2- trifluorométhyl-phényl)-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile15 avec des rendements comparables selon les procédés décritsci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisantde l'acide o-trifluorométhyl-phénylboronique à la place de l'acide o-tolylboronique dans l'étape a). MS m/e (%): 506 (M+, 15). 20
Exemple 4
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2- fluoro-phényl)-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile25 avec des rendements comparables selon les procédés décritsci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisantde l'acide o-fluorophénylboronique à la place de l'acide o- tolylboronique dans l'étape a). MS m/e (%): 456 (M+, 30). 30
Exemple 5
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2- méthoxy-phényl)-nicotinamide -31-
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huileavec des rendements comparables selon les procédés décritsci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisantde l'acide o-méthoxyphénylboronique à la place de l'acide 5 o-tolylboronique dans l'étape a). MS m/e (%): 469 (M+H+, 100).
Exemple 6
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4- 10 phényl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huileavec des rendements comparables selon les procédés décritsci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisantde l'acide phénylboronique à la place de l'acide o- 15 tolylboronique dans l'étape a). MS m/e (%): 438 (M+, 60).
Exemple 7
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-éthyl-4-o- 20 tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huileavec des rendements comparables selon les procédés décritsci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisantla 3,5-bis-trifluorobenzyl-éthylamine à la place de la 3,5- 25 bis-trifluorobenzyl-méthylamine dans l'étape c). MS m/e (%): 465 (M-H+, 3).
Exemple 8
Le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-30 N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamide (1:0,8) a) le N-3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-cyclopropyl- 4-o-tolyl-nicotinamide -32- 68 ο 10 15 20
On a agité une solution de 106 mg (0,5 mmole) d'acide4-o-tolyl-nicotinique dans 5 ml de dichlorométhane et 2gouttes de N, N-diméthylformamide avec 0,1 ml (1,4 mmole) dechlorure de thionyle pendant 1,5 heure à la températureambiante. On a éliminé le solvant et on a repris le résidudans 5 ml de dichlorométhane et 0,3 ml de triéthylamine.Après addition de 155 mg (0,55 mmole) de (3,5-bis-trif luorométhyl-benzyl) -cyclopropyl-amine, on a agité lemélange à la température ambiante pendant 1 h et on l'alavé deux fois avec de l'eau. On a séché la coucheorganique (sulfate de magnésium) et on l'a évaporée. On asoumis l'huile brute à une chromatographie sur colonne pourobtenir 140 mg (58%) du composé du titre sous forme d'unehuile. MS m/e (%): 479 (M+, 100). b) le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl- benzyl )-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamide (1:0,8) A une solution de 140 mg de N-3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl )-N-cyclopropyl-4-o-tolyl-nicotinamide dans 1 mld'éther diéthylique, on a ajouté 3 gouttes d'acidechlorhydrique 3N dans du méthanol. Après agitation pendant15 minutes à 0°C, on a évaporé le mélange à siccité pour 25 obtenir 100 mg (41%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. p.f. 174 à 178°C. MS m/e (%): 479 (M+, 100) . 30
Exemple 9
Le N-[1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-éthyl]-N- méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide.
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huileavec des rendements comparables selon les procédés décritsci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisant -33- la 2-(3, 5-bis-trifluorophényl)éthyl-méthylamine à la placede la 3,5-bis-trifluorobenzyl-méthylamine dans l'étape c). MS m/e (%): 467 (M+H+, 100). 5 Exemple 10
Le N-(3,5-di-fluorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl- nicotinamide.
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solideavec des rendements comparables selon les procédés décrits 10 ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisantla 3,5-difluorobenzyl-méthylamine à la place de la 3,5-bis-trif luorobenzyl-méthylamine dans l'étape c). MS m/e (%): 353 (M+H+, 100). 15 Exemple 11
Le N-(3,5-di-chlororobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl- nicotinamide.
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huileavec des rendements comparables selon les procédés décrits 20 ci-dessus pour la préparation de l'exemple 1 en utilisantla 3,5-dichlorobenzyl-méthylamine à la place de la 3,5-bis-trif luorobenzyl-méthylamine dans l'étape c). MS m/e (%): 385 (M+H+, 100) 387 (M+H+, 70). 25 Exemple 12
Le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide(1:2) a) le 6-chloro-N-méthyl-nicotinamide30 A 50 g (317 mmoles) d'acide 2-chloronicotinique, on a ajouté 230 ml (3,16 mmoles) de chlorure de thionyle à 0°C.Après chauffage du mélange à reflux pendant 2 h, on aéliminé le chlorure de thionyle par distillation. On a -34- dissous le résidu huileux marron dans 250 ml dedichlorométhane. On a traité la solution avec de laméthylamine gazeuse à 0°C jusqu'à ce qu'on n'observe plusde réaction exothermique. On a dilué la suspension 5 résultante avec 1000 ml de dichlorométhane/eau. On a séparéles couches et on a extrait la couche aqueuse avec troisfois 300 ml de dichlorométhane. Le séchage de la coucheorganique sur sulfate de sodium et une concentration ontdonné 53,2 g (98%) du composé du titre sous forme d'un 10 solide jaune pâle. MS m/e (%): 171 (M+H+, 15). b) le N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)- nicotinamide
On a chauffé un mélange de 52,0 g (30,5 mmoles) de 6-15 chloro-N-méthyl-nicotinamide et de 176 ml (1,58 mole) de 1-méthylpipérazine à 100°C pendant 1,5 heure dans' unautoclave. Après refroidissement à la température ambiante,on a éliminé la 1-méthylpipérazine en excès par distillation. On a partagé le résidu dans 1000 ml de 20 dichlorométhane/solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN.On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuseavec trois fois 500 ml de dichlorométhane. Uneconcentration et une chromatographie sur colonne courte ontdonné 72,3 g (97%) du composé du titre sous forme d'un 25 solide marron pâle. MS m/e (%): 235 (M+H+, 100). c) le 4-iodo-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)- nicotinamide A une solution de 936 mg (3,99 mmoles) de N-méthyl-6- 30 (4-méthyl-pipérazin-l-yl)-nicotinamide et 2,46 ml
(16,4 mmoles) de N,N,Ν',N'-tétraméthyléthylènediamine dans20 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté goutte à goutte10 ml (16 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 1,6 M -35- 1168 ο dans de l'hexane à -78°C. Après 0,5 h, on a réchauffé lemélange à -35°C. On a continué l'agitation pendant 3 h àcette température. Après refroidissement à -78°C, on aajouté une solution de 1,52 g (6,00 mmoles) d'iode dans 5 2,5 ml de tétrahydrofuranne. On a laissé le mélangeréactionnel se réchauffer à la température ambiante pendantune nuit. On a trempé le mélange réactionnel avec 30 mld'une· solution agueuse à 20% d'hydrogénosulfite de sodium à0°C. Une extraction avec trois fois 30 ml d'acétate 10 d'éthyle, un séchage sur sulfate de sodium et uneconcentration ont donné 1,2 g d'une huile marron. Unechromatographie sur colonne a donné 618 ml (43%) du composédu titre. MS m/e (%): 360 (M+, 15). 15 d) le N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl- nicotinamide
On a dioxygéné une suspension de 4,00 mg (11,1 mmoles)de 4-iodo-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-nicotinamideet 642 mg (0, 555 mmole) de 20 tétrakis(triphénylphosphine)palladium(O) dans 60 ml detoluène avec un courant d'argon pendant 30 minutes. Aprèsaddition de 11 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate desodium et 1,66 g (12,2 mmoles) d'acide o-tolylboronique, ona chauffé le mélange à reflux pendant une nuit. Le 25 refroidissement à la température ambiante a été suivi d'unedilution avec de l'eau et d'une extraction avec trois fois50 ml d'acétate d'éthyle. On a saturé la couche aqueuseavec du chlorure de sodium et on l'a extraite avec troisportions de 50 ml de dichlorométhane. On a séché les 30 couches organiques combinées sur sulfate de sodium et on'les a concentrées. Une chromatographie sur colonne a donné2,26 g (63%) du composé du titre. MS m/e (%) : 324 (M+, 5) . 7 7 6 8 q -36- e) le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl)- benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl- nicotinamide (1:2) A une solution de 350 mg (2,32 minoles) de N-méthyl-6-5 (4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide dans 16 mlde tétrahydrofuranne, on a ajouté 3 ml d'une solution IM(3 mmoles) d'hexaméthyldisilazide de potassium dans dutétrahydrofuranne à la température ambiante. Après 1 h, ona ajouté goutte à goutte 0,43 ml (2,3 mmoles) de bromure de 10 3,5-bis(trifluorométhyl)-benzyle à la suspension résultante. On a trempé la réaction avec de l'eau après 1 het on a extrait le mélange avec trois fois 20 ml d'acétated'éthyle. On a lavé les extraits organiques combinés avecune solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les 15 a séchés sur sulfate de sodium et on les a concentrés. Unechromatographie sur colonne a donné 950 mg (74%) de N-(3,5-bis-trifluorométhyl)-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl) -4-o-tolyl-nicotinamide . On a dissous lamousse blanche dans une petite quantité d'éther diéthylique 20 et on l'a traitée avec 2 ml de solution d'acidechlorhydrique 3N dans de l'éther diéthylique. Uneconcentration a donné 1,02 g (74%) du composé du titre sousforme d'un solide blanc. MS m/e (%): 551 (M+H+, 100). 25
Exemple 13
Le chlorhydrate de N-(3, 5-bis-trifluorométhyl)-benzyl)-4-(2-chloro-phényl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl ) -nicotinamide (1:2) 30 On a préparé le composé du titre d'une manière analogue à la préparation de l'exemple 12 en utilisant del'acide 2-chlorophénylboronique à la place de l'acide o-tolylboronique dans l'étape d). 1 1 6 8 Ο -37- MS m/e (%): 571 (M+H+, 100).
Exemple 14
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide (1:2) a) la l-méthyl-4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-pipérazine 10 15 20 25 A une solution de 20 g (126 mmoles) de 2-chloro-5-nitropyridine dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on a ajoutégoutte à goutte 35 ml (315 mmoles) de 1-méthylpipérazine en10 minutes. On a mis le mélange réactionnel à refluxpendant 1,5 heure supplémentaire. Après refroidissement àla température ambiante, on a éliminé le solvant sous videet on a re-dissous le résidu dans 200 ml d’acétated’éthyle. On a lavé la phase organique avec 200 ml d’unesolution de bicarbonate de sodium IN, on l’a séchée(sulfate de magnésium) et évaporée pour obtenir 27,9 g(quantitatif) du composé du titre sous forme d'un solidejaune. MS m/e (%): 223 (M+H+, 100). b) le 2, 2-diméthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)- pyridin-3-yl]-propionamide A une solution de 27,9 g (125,5 mmoles) de l-méthyl-4-(5-nitro-pyridine-2-yl)-pipérazine dans 400 ml de méthanol,on a ajouté 2, 6 g de palladium à 10% sur du charbon de boisactif. On a hydrogéné le mélange réactionnel (températureambiante à environ 45°C, 1 bar) jusqu'à ce que la quantitéthéorique d'hydrogène soit absorbée (environ 2 h). On aéliminé le catalyseur par filtration et on a lavé deux foisavec des portions de 100 ml de méthanol. On a évaporé lefiltrat sous vide pour obtenir 28 g d'une huile pourpre quiétait constituée d'environ 90% du dérivé aniline souhaitéselon une analyse par chromatographie sur couche mince. 30 -38- 11 6Bq
On a dissous ce produit brut dans un mélange de 400 mlde tétrahydrofuranne et 100 ml d'éther diéthylique. Aprèsrefroidissement à 0°C, on a ajouté 30 ml (215 mmoles) detriéthylamine en une fois. On a continué l'agitation tout 5 en ajoutant goutte à goutte 26 g (215 mmoles) de chlorurede pivaloyle en 10 minutes. On a ôté le bain de glace et ona agité le mélange réactionnel pendant 1 h à la températureambiante. Ensuite, on a éliminé le solvant sous vide et ona mis le résidu en suspension dans 200 ml d'une solution de 10 bicarbonate de sodium IN. On a extrait le produit avectrois fois 200 ml de dichlorométhane, on l'a séché (sulfatede sodium) et purifié par chromatographie éclair pourobtenir 30 g (86%) du composé du titre sous forme decristaux roses. 15 MS m/e (%) : 277 (M+H+, 100) . c) la N-[4-iodo-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3- yl]-2,2-diméthyl-propionamide
On a refroidi une solution de 30 g (108 mmoles) de 2, 2-diméthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]- 20 propionamide et 58 ml (380 mmoles) de Ν,Ν,Ν',Ν'- tétraméthyléthylènediamine sous argon dans 650 ml detétrahydrofuranne dans un bain de neige carbonique à -78°C.
En 1 h, on a ajouté goutte à goutte 239 ml (380 mmoles)d'une solution de n-butyllithium 1,6 N dans de l'hexane. On 25 a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à -30°Cpendant une nuit. Après refroidissement de nouveau à -78°C,on a ajouté goutte à goutte 43,6 g (170 mmoles) d'iodedissous dans 60 ml de tétrahydrofuranne pendant 15 minutes.
On a remplacé le bain de neige carbonique par un bain de 30 glace et on a ajouté une solution de 90 g (363 mmoles) depentahydrate de thiosulfate de sodium dans 250 ml d'eaupendant 10 minutes lorsque la température du mélangeréactionnel avait atteint 0°C. Ensuite, on a ajouté 1000 ml -39- H 68q d'éther diéthylique et on a séparé la couche organique. Ona extrait la couche aqueuse deux fois avec 50 ml dedichlorométhane et on a séché les couches organiquescombinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. Une 5 chromatographie éclair a donné 18,5 g (42%) du composé dutitre sous forme d'une huile marron clair qui a cristalliséen restant à la température ambiante. MS m/e (%): 403 (M+H+, 100). 10 c) le 2,2-diméthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o- tolyl-pyridin-3-yl]-propionamide
On a chauffé un mélange de 54 g (134 mmoles) de N-[4-iodo-6-(4-méthyl-pipérazine-l-yl)-pyridin-3-yl]-2,2-diméthylpropionamide, 420 ml de toluène, 150 ml de solution 15 de carbonate de sodium 2N, 4,63 g (3,9 mmoles) de tétrakis(triphéhylphosphine)palladium(0) et 20,16 g (147 mmoles) d'acide o-tolylboronique sous argon à 80°Cpendant 12 h. Après refroidissement à la températureambiante, on a séparé la phase aqueuse et on l'a lavée deux 20 fois avec du toluène. On a lavé les couches organiquescombinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfatede sodium), évaporées et séchées sous vide pour obtenir49 g (quantitatif) du composé du titre sous forme d'unehuile marron. 25 MS m/e (%): 367 (M+H+, 100). e) la 6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3- ylamine
On a chauffé une suspension de 56 g (152 mmoles) de2,2-diméthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl- 30 pyridin-3-yl]-propionamide dans 1300 ml d'une solutiond'acide chlorhydrique 3N entre 90 et 95°C pendant une nuit.On a refroidi le mélange réactionnel à la températureambiante, on l'a lavé avec trois portions de 500 ml d'éther -40- 11 68q diéthylique et on a filtré sur de la célite. On a dilué lefiltrat avec 500 ml d'eau et on a ajusté le pH entre 7 et 8au moyen de l'addition de solution d'hydroxyde de sodium à28% en refroidissant dans de la glace. On a extrait le 5 produit avec quatre fois 1000 ml de dichlorométhane. On alavé les couches organiques combinées avec 500 ml desaumure, on les a séchées (sulfate de magnésium) etévaporées pour obtenir 35 g (82%) du composé du titre sousforme d'une huile marron. 10 MS m/e (%): 283 (M+H+, 100). f) la méthyl-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl- pyridin-3-yl]-amine
On a chauffé une solution de 35 g (124 mmoles) de 6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamine dans 15 270 ml d'orthoformiate de triméthyle et 8 gouttes d'acide trifluoroacétique pendant 3 h à 130°C. On a évaporé lemélange réactionnel et on l'a séché sous vide pendant30 minutes. On a dissous l'huile résiduelle dans 100 ml detétrahydrofuranne et on l'a ajoutée goutte à goutte en 20 refroidissant dans de la glace à 9,4 g (248 mmoles)d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml detétrahydrofuranne. On a agité le mélange réactionnelpendant 1 h à la température ambiante, on l'a refroidi denouveau à 0°C et on l'acidifié (pH entre 1 et 2) en 25 ajoutant une solution d'acide chlorhydrique à 28%. Aprèsagitation pendant 5 minutes, on a ajouté une solutiond'hydroxyde de sodium à 28% pour atteindre un pH 10. On afiltré la solution sur de la célite, on l'a évaporée etpurifiée au moyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 30 23,6g (64%) du composé de titre sous forme d'une huile marron clair. MS m/e (%): 297 (M+H+, 100). -41- g) le 2-(3, 5-bis-trifluorométhyl)-phényl)-N-méthyl-N- (6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]- i sobutyramide
On a refroidi une solution de 20 g (67,5 mmoles) de5 méthyl-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-toîyl-pyridin-3- yl]-amine et 17,5 ml (101 mmoles) de N-éthyldiisopropylamine dans 200 ml de dichlorométhane dansun bain de glace et on a ajouté goutte à goutte unesolution de 24 g (75 mmoles) de chlorure de 2-(3,5-bis- 10 trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyle dans 50 ml de dichlorométhane. On a chauffé le mélange réactionnel entre35 et 40°C pendant 3 h, on l’a de nouveau refroidi à latempérature ambiante et on a agité avec 250 ml d'unesolution saturée de bicarbonate de sodium. On a séché les 15 couches organiques combinées (sulfate de magnésium) et onles a évaporées. On a purifié le résidu au moyen d'unechromatographie éclair pour obtenir 31,6 g (81%) du composédu titre sous forme de cristaux blancs, p.f. 155 à 157°C. MS m/e (%): 579 (M+H+, 100). 20 g) le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)- phényl)-N-méthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl- pyridin-3-yl]-isobutyramide (1:2) A une solution de 31,6 g (54,6 mmoles) de 2-(3,5-bis- trifluorométhyl) -phényl)-N-méthyl-N-[6-(4-méthyl-pipérazin- 25 1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide dans 250 ml d'éther diéthylique, on a ajouté, en refroidissant dans dela glace, 60 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N dansde l'éther diéthylique. Après agitation pendant 15 minutesà 0°C, on a évaporé la suspension à siccité, on l'a remise 30 en suspension dans 100 ml d'éther diéthylique, filtrée etséchée sous vide pour obtenir 34,8 g (98%) du composé dutitre sous forme de cristaux blancs, p.f. 235 à 238°C. MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
π 6 8 Q -42-
Exemple 15
Le chlorhydrate de 2-(3, 5-bis-trifluorométhyl)- phényl)-N-[4-2-chloro-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)- 5 pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide (1:2)
On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 14 enutilisant de l'acide o-chlorophénylboronique au lieu de 10 l'acide o-tolylboronique dans l'étape d). MS m/e (%) : 599 (M+H+, 100), 601 (M+H+, 43).
Exemple 16
Le chlorhydrate de 2-(3, 5-bis-trifluorométhyl)- 15 phényl)-N-[4-(4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6-(4-méthyl- pipérazin-l-yl) -pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide (1:2)
On a obtenu le composé du titre sous forme de cristauxblancs avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 14 en 20 utilisant de l'acide 4-fluoro-2-méthylphénylboronique aulieu de l'acide o-tolylboronique dans l'étape d). MS m/e (%): 597 (M+H+, 100).
Exemple 17 25 Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)- N-[4-2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide(1:1) a) le 2,2-diméthyl-N-(4-iodo-pyridin-3-yl)-acétamide
On a refroidi une solution de 91 g (510 mmoles) de N- 30 3-pyridylpivalamide et 230 ml (1,53 mmole) de Ν,Ν,Ν’,Ν'-tétraméthyl-éthylènediamine sous argon dans 2000 ml detétrahydrofuranne dans un bain de neige carbonique à -78°C.En 1 h, on a ajouté goutte à goutte 153 ml (1,53 mmole) 11 6 8 ο -43- d'une solution de n-butyllithium ION dans de l'hexane. On aagité le mélange réactionnel à 0°C pendant 2 hsupplémentaires. Après un nouveau refroidissement à -78°C,on a ajouté goutte à goutte 380 g (1,5 mole) d'iode dissous 5 dans 300 ml de tétrahydrofuranne pendant 1,5 h. On a ôté lebain de neige carbonique et on a laissé le mélangeréactionnel se réchauffer à la température ambiante pendantune nuit. On a continué l'agitation et on a ajouté 1000 mld'eau et 1000 ml de solution saturée de pentahydrate de 10 thiosulfate de sodium. On a séparé la couche aqueuse et onl'a extraite deux fois avec 800 ml d'acétate d'éthyle. On aséché les couches organiques combinées (sulfate demagnésium) et on les a évaporées. Une filtrationchromatographique a donné 75 g (48%) du composé du titre 15 sous forme de cristaux marrons. MS m/e (%): 305 (M+H+, 100). b) le N-[4-2-(chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-2,2-diméthyl-propionamide 20 On a chauffé un mélange de 35 g (115 mmoles) de 2,2- diméthyl-N-(4-iodo-pyridin-3-yl)-acétamide, 400 ml de toluène, 120 ml de solution de carbonate de sodium 2N,4,0 g (3,5 mmoles) de tétrakis(triphénylphosphine)- palladium(O) et 20,0 g (128 mmoles) d'acide o- 25 chlorophénylboronique sous argon à 80°C pendant 12 h. Aprèsrefroidissement à la température ambiante, on a séparé laphase aqueuse et on l'a lavée deux fois avec du toluène. Ona lavé les phases organiques combinées avec 50 ml desaumure, on les a séchées (sulfate de magnésium) et 30 évaporées. On a purifié le résidu au moyen d'unechromatographie éclair pour obtenir 21,6 g (65%) du composédu titre sous forme de cristaux blancs. MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), 291 (M+H+, 40). 1 1 68 ο -44- d) la 4-(2-chloro-phényl)-pyridin-3-ylamine
On a chauffé une suspension de 22,2 g (77 mmoles) de N-[4-(2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-2,2-diméthyl-propionamide dans 730 ml de solution d'acide chlorhydrique 5 3N entre 90 et 95°C pendant une nuit. On a refroidi lemélange réactionnel à la température ambiante, on l'a lavéavec trois fois 130 ml d'éther diéthylique et on a ajouté500 ml d'acétate d'éthyle. On a ajusté la phase aqueuse àun pH de 7 à 8 en ajoutant une solution d'hydroxyde de 10 sodium à 28% en refroidissant dans de la glace. On a séparéla phase organique et on a extrait le produit avec troisfois 200 ml d'acétate d'éthyle. On a séché les phasesorganiques combinées (sulfate de magnésium) et on les aévaporées pour obtenir 14,9 g (95%) du composé du titre 15 sous forme de cristaux blancs. MS m/e (%): 205 (M+H+, 100), 207 (M+H+, 39). d) la [4-2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-méthylamineOn a chauffé une solution de 14,9 g (73,8 mmoles) de 20 4-2(-chloro-phényl)-pyridin-3-ylamine dans 80 ml d'orthoformiate de triméthyle et 5 gouttes d'acidetrifluoroacétique pendant 2,5 h à 130°C. On a évaporé lemélange réactionnel et on l'a séché sous vide pendant30 minutes. On a dissous l'huile résiduelle dans 130 ml de 25 tétrahydrofuranne et on a ajouté 220 ml (220 mmoles) decomplexe borane-tétrahydrofuranne IM en refroidissant dansde la glace. Après agitation pendant une nuit à latempérature ambiante, on a évaporé le mélange réactionnel,on l'a refroidi à 0°C et on a ajouté avec précaution 130 ml 30 de solution d'acide chlorhydrique 5N dans de l'éthanol. Ona mis la solution à reflux pendant 1 h, on 1'a refroidie denouveau à la température ambiante et on a ajouté de laglace pilée. On a lavé la phase aqueuse avec trois portions -45- de 100 ml d’éther diéthylique et on a extrait les couchesorganiques avec 100 ml de solution d'acide chlorhydriqueIN. On a ajusté les couches organiques combinées à un pH de8 à 9 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium 5 concentré et on les a extraites avec trois fois 500 mld'acétate d'éthyle. On a séché les extraits organiquescombinés (sulfate de magnésium) on les a évaporés et on arecristallisé le résidu solide dans de 1'hexane/acétated'éthyle pour obtenir 12,3 g (77%) du composé du titre sous 10 forme de cristaux blancs. MS m/e (%): 219 (M+H+, 100), 221 (M+H+, 42). ej_le_2- (3, 5-bis-trifluorométhyl-phényl) -N- [4-2- chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide15 On a refroidi une solution de 12,2 g (55,8 mmoles) de [4-(2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-méthylamine et 15,3 ml(89 mmoles) de N-éthyldiisopropyl-amine dans 130 ml dedichlorométhane dans un bain de glace et on a ajouté goutteà goutte une solution de 19 g (59,6 mmoles) de chlorure de 20 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyle dans 30 ml de dichlorométhane. On a chauffé le mélangeréactionnel entre 35 et 40°C pendant 20 heures, on l'arefroidi de nouveau à la température ambiante et on l'aagité avec 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de 25 sodium. On a séparé la couche organique et on a extrait laphase aqueuse avec du dichlorométhane. On a séché lescouches organiques combinées (sulfate de magnésium) et onles a évaporées. On a purifié le résidu au moyen d'unechromatographie éclair pour obtenir 24,7 g (88%) du composé 30 du titre sous forme de cristaux blancs. MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36). -46- f) le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl- phényl)-N-[4-2-chloro-phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl- isobutyramide (1:1) A une solution de 24,7 g (54,6 mmoles) de 2-(3,5-bis-5 tri fluorométhyl-phényl) -N- [4-2-chloro-phényl)-pyridin-3- yl]-N-méthyl-isobutyramide dans 100 ml d'éther diéthylique,on a ajouté en refroidissant dans de la glace 60 ml desolution d'acide chlorhydrique 3N dans de l'étherdiéthylique. Après agitation pendant 20 minutes à 0°C, on a 10 évaporé la suspension à siccité, on l'a remise ensuspension dans 100 ml d'éther diéthylique, on l'a filtréeet on l'a séchée sous vide pour obtenir 26,3 g (99%) ducomposé du titre sous forme de cristaux blancs, p.f. 186 à188°C. 15 MS m/e (%): 501 (M+H+, 100), 503 (M+H+, 36).
Exemple 18
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide (1:1) 20 On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 17 enutilisant de l'acide o-tolylboronique à la place de l'acideo-chlorophénylboronique dans l'étape b). 25 MS m/e (%): 480 (M+, 5), 255 (25), 225 (100).
Exemple 19
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-o-tolyl- pyridin-3-yl)-isobutyramide 30 on a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile marron avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 17 enutilisant de l'acide o-tolylboronique à la place de l'acide -41-
11 δ 8 Q o-chlorophénylboronique dans l'étape b). On a sauté l'étape d) et on n'a préparé aucun chlorhydrate. MS m/e (%): 467 (M+H+, 100). 5 Exemple 20
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-o~tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide
On a obtenu le composé du titre avec des rendementscomparables selon les procédés décrits ci-dessus pour la 10 préparation de l'exemple 17 en utilisant de l'acide o-tolylboronique à la place de l'acide o-chlorophényl-boronique dans l'étape b) . On a réalisé l'étape e) commesuit : A une solution de 511 mg (1,88 mmole) d'acide 3,5- % 15 bis(trifluorométhyl)-phénylacétique dans 8 ml de tétrahydrofuranne à 0°C, on a ajouté 305 mg (1,88 mmole) de1,1'-carbonyldiimidazole en une fois. On a agité le mélangeréactionnel pendant 2 heures à la température ambiante eton a ajouté 310 mg (1,56 mmole) de méthyl-(4-o-tolyl- 20 pyridin-3-yl)-amine. On a continué l'agitation à 55°Cpendant une nuit. On a évaporé le mélange réactionnel et ona purifié le résidu au moyen d'une chromatographie éclair.On a réalisé la formation de chlorhydrate comme décrit dansf) et on a obtenu 290 mg (38%) du composé du titre sous 25 forme de cristaux jaunes. MS m/e (%): 453 (M+H+, 100).
Exemple 21
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)- 30 N-méthyl-N-(4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamide (1:1)
On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 17 en -48- utilisant de l'acide o-tolylboronique à la place de l'acideo-chlorophénylboronique dans l'étape b) et en utilisant lechlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-propionyle àla place du chlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)- 5 2-méthyl-propionyle dans l'étape e). MS m/e (%): 466 (M+, 5), 241 (12), 225 (100).
Exemple 22
Le chlorhydrate d'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhyl- 10 phényl)-cyclopropanecarboxylique [ 4-2-chlorophényl)-pyridin-3-yl]-méthyl-amide a) le chlorhydrate de l'acide de 1-(3,5-bis- trif luorométhyl-phényl ) -cyclopropanecarboxylique-[4-(2- chlorophényl)-pyridin-3-yl]-méthyl-amide 15 A une solution de 88 mg (0,4 mmole) de 4-(2-chloro- phényl) -pyridin-3-yl] -méthyl-amine et 0,11 ml (0,6 mmole)de N-éthyldiisopropylamine dans 4 ml de dichlorométhane, ona ajouté une solution de 174 mg (0,3 mmole) de chlorure de1'acide 1- (3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)- 20 cyclopropanecarboxylique dans 1 ml de dichlorométhane.Après mise à reflux pendant 72 h, on a lavé le mélangeréactionnel deux fois avec de l'eau, on l'a séché (sulfatede magnésium) et évaporé. Une chromatographie du résidu(gel de silice, acétate d'éthyle:hexane 7:3) a donné 132 mg 25 (66%) du composé du titre sous forme d'une huile jaune. MS m/e (%): 499 (M+H, 100). b) le chlorhydrate de l'acide 1-(3,5-bis- trif luorométhyl-phényl) -cyclopropanecarboxylique-[4-2- chlorophényl) -pyridin-3-yl]-méthyl-amide 30 A 125 mg d'acide 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)- cyclopropanecarboxylique-[4-(2-chlorophényl)-pyridin-3-yl]-méthyl-amide, on a ajouté 1,5 ml d'acide chlorhydrique 3Ndans du méthanol. Après évaporation de la solution, on a -49- 10 15 20 25 116 8ο ajouté 3 ml d'éther et on a agité la suspension pendant 1 hà 0°C. La filtration a donné 100 mg (75%) du composé dutitre sous forme de cristaux blancs, p.f. 194 à 196°C.-
Exemple 23
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide a) la 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morpholine A une solution de 20 g (126 mmoles) de 2-chloro(5-nitropyridine dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on a ajoutégoutte à goutte 27 ml (315 mmoles) de morpholine en 10minutes. On a mis le mélange réactionnel à reflux pendant2 h supplémentaires. Après refroidissement à la températureambiante, on a éliminé le solvant sous vide et on aredissous le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On aphase organique avec lavé la solution de(sulfate de (quantitatif) 200 ml de bicarbonate de sodium IN, on l'a séchéemagnésium) et évaporée pour obtenir 27,3 g du composé du titre sous forme d'un solide jaune, p.f. 142à 143°C. b) le 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)- propionamide A une solution de 27,3 g (126 mmoles) de 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morpholine dans 600 ml de méthanol, on a ajouté2,5 g de palladium à 10% sur du charbon de bois actif. On ahydrogéné le mélange réactionnel (température ambiante àenviron 45°C, 1 bar) jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée (environ 3 h) . On a éliminé lecatalyseur par filtration et on l'a lavé avec deux fois100 ml de méthanol. On a évaporé le filtrat sous vide pourobtenir 22,6 g d'une huile pourpre constituée d'environ 95% 30 1 1 6 8 0 -50- du dérivé d'aniline souhaité selon une analyse parchromatographie sur couche mince.
On a dissous ce produit brut dans un mélange de 240 mlde tétrahydrofuranne et 60 ml d'éther diéthylique. Après 5 refroidissement à 0°C, on a ajouté 26 ml (189 mmoles) detriéthylamine en une fois. On a continué l'agitation touten ajoutant goutte à goutte 23 g (189 mmoles) de chlorurede pivaloyle en 10 minutes. On a ôté le bain de glace et ona agité le mélange réactionnel pendant 1 h à la température 10 ambiante. Ensuite, on a éliminé le solvant sous vide et ona mis le résidu en suspension dans 200 ml d'une solution debicarbonate de sodium IN. On a extrait le produit avectrois fois 200 ml de dichlorométhane, on l'a séché (sulfatede sodium) et évaporé. Une recristallisation du résidu 15 solide dans de l'acétate d'éthyle/hexane 1:8 a donné 28,6 g(86%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs.' MS m/e (%): 264 (M+H+, 100). c) la N-(4-iodo-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2- 20 diméthyl-propionamide
On a refroidi une solution de 28,4 g (108 mmoles) de2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-propionamideet 49 ml (324 mmoles) de Ν,Ν,Ν',Ν’- tétraméthyléthylènediamine sous argon dans 600 ml de
25 tétrahydrofuranne dans un bain de neige carbonique à -78°C.En 1 h, on a ajouté goutte à goutte 202 ml (324 mmoles)d'une solution 1,6 N de n-butyllithium dans de l'hexane. ona laissé le mélange réactionnel se réchauffer à -35°C pendant une nuit. Après un nouveau refroidissement à -78°C, 30 on a ajouté goutte à goutte 37 g (146 mmoles) d'iode dissous dans 60 ml de tétrahydrofuranne pendant 15 minutes.On a remplacé le bain de neige carbonique par un bain de glace et on a ajouté une solution de 90 g (363 mmoles) de
1 1 6 8 Q -51- pentahydrate de thiosulfate de sodium dans 250 ml d'eau en10 minutes quand la température du mélange réactionnel a atteint 0°C. Ensuite,diéthylique et onextrait la couchedichlorométhane et on a ajouté a séparé la coucheaqueuse deux fois de tétrakis-(9,9 mmoles) 1000 ml d'étherorganique. On aavec 500 ml de on a séché les couches organiquescombinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées. Unechromatographie éclair a donné 15,6 g (37%) du composé dutitre sous forme d'une huile marron clair qui a cristallisé10 en restant à la température ambiante. MS m/e (%) : 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100) . d) _le_2,2-diméthyl-N- ( 6-morpholin-4-yl-o-tolyl- pyridin-3-yl)-propionamide s 15 On a chauffé un mélange de 3,50 g (9,0 mmoles) de N- (4-iodo-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-diméthyl-propionamide, 35 ml de toluène, 18 ml de solution decarbonate de sodium 2N, 312 mg (0,27 mmole) (triphénylphosphine)palladium(0) et 1,34 g 20 d'acide o-tolyl-boronique sous argon à 80°C pendant 12 h.Après refroidissement à la température ambiante, on aséparé la phase aqueuse et on l'a lavée deux fois avec del'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiquescombinées avec 50 ml de saumure, on les a séchées (sulfate 25 de sodium) et évaporées. Une purification par chromatographie éclair a donné 3,23 g (quantitatif) ducomposé du titre sous forme d'une mousse blanche. MS m/e (%): 354 (M+H+, 100). e) la 6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamine 30 On a chauffé une suspension de 2,93 g (8,28 mmoles) de 2,2-diméthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamide dans 80 ml de solution d'acide chlorhydrique3N et 5 ml de 1-propanol entre 90 et 95°C pendant une nuit.
1 1 6 8 Q -52-
On a refroidi le mélange réactionnel à la températureambiante, on l'a lavé avec trois fois 20 ml d'étherdiéthylique et on l'a filtré sur de la célite. On a diluéle filtrat avec 20 ml d'eau et on a ajusté le pH entre 7 et8 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium à 28% enrefroidissant dans de la glace. On a extrait le produitavec quatre fois 100 ml de dichlorométhane. On a lavé lescouches organiques combinées avec 50 ml de saumure, on lesa séchées (sulfate de magnésium) et évaporées pour obtenir2,31 g (quantitatif) du composé du titre sous forme d'unemousse blanche. MS m/e (%) : 269 (M+, 100) . f) la méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3- yl)amine %
On a chauffé une solution de 2,24 g (8,3 mmoles) de 6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamine dans 17 mld'orthoformiate de triméthyle et 3 gouttes d'acidetrifluoroacétique pendant 2 h à 130°C. On a évaporé lemélange réactionnel et on l'a séché sous vide pendant 30minutes. On a dissous l'huile résiduelle dans 5 ml detétrahydrofuranne et on l'a ajoutée goutte à goutte enrefroidissant dans de la glace à 630 mg (16,6 mmoles)et d'aluminium dans 20 ml dea agité le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante, on l'a refroidi denouveau à 0°C et acidifié (pH 1 à 2) en ajoutant unesolution d'acide chlorhydrique à 28%. Après agitationpendant 5 minutes, on a ajouté une solution d'hydroxyde desodium à 28% pour porter le pH à 10. On a filtré lasolution sur de la célite, on l'a évaporée et purifiée aumoyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 1,56 g(66%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche. MS m/e (%): 283 (M+, 100). d'hydrure de lithiumtétrahydrofuranne. On 1 1 6 8 Ο -53- g) le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide
On a refroidi une solution de 1,46 g (5,15 iranoles) deméthyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)amine et 5 1,32 ml (7,73 mmoles) de N-éthyldiisopropylamine dans 15 ml de dichlorométhane dans un bain de glace et on a ajoutégoutte à goutte 1,8 g (5,67 mmoles) de chlorure de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyle. On achauffé le mélange réactionnel entre 35 et 40°C pendant 3 10 heures, on l'a de nouveau refroidi à la températureambiante et on a agité avec 25 ml de solution saturée debicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique eton a extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On aséché les couches organiques combinées (sulfate de 15 magnésium) et on les a évaporées. On a purifié le résidu aumoyen d'une chromatographie éclair pour obtenir 2,9 g(quantitatif) du composé du titre sous forme de cristauxblancs, p.f. 131 à 132°C. h) le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl- 20 phényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3- yl]-isobutyramide (1:1,45) A une solution de 2,9 g (5,13 mmoles) de 2-(3,5-bis-trif luorométhyl-phényl) -N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide dans 50 ml d'éther . 25 diéthylique, on a ajouté en refroidissant dans de la glace2,8 ml de solution d'acide chlorhydrique 3N dans de l'étherdiéthylique. Après agitation pendant 15 minutes à 0°C, on aévaporé la suspension à siccité, on l'a remise ensuspension dans 100 ml d'éther diéthylique, on l'a filtrée 30 et séchée sous vide pour obtenir 2,82 g (89%) du composé dutitre sous forme de cristaux blancs. MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11). -54- 1168q
Exemple 24
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro-phényl)-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide (1:1) 5 On a obtenu le composé du titre sous forme de cristaux blancs avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 enutilisant de l'acide 2-chlorophénylboronique à la place del'acide o-tolylboronique dans l'étape d). 10 MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Exemple 25
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-{6-[méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin- 15 3-yl}-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huilemarron clair avec des rendements comparables selon lesprocédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple23 en utilisant le 4-[2-(méthylamino)éthyl-morpholine à la 20 place de la morpholine dans l'étape a). On n'a préparéaucun chlorhydrate. MS m/e (%): 623 (M+H+, 100).
Exemple 26 25 Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6- (4-pyrimidine-2-yl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huileincolore avec des rendements comparables selon les procédés 30 décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 enutilisant le 2- ( 1-pipérazinyl)pyrimidine à la place de lamorpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucunchlorhydrate. 11 6 8 ο -55- MS m/e (%) : 643 (M+H+, 100) .
Exemple 27
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(6-morpholin-5 4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'unepoudre blanche avec des rendements comparables selon lesprocédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple23 mais on a sauté l'étape f) et on n'a préparé aucun 10 chlorhydrate. MS m/e (%): 552 (M+H+, 100).
Exemple 28
Le chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-15 N-[4'-(2-chloro-phényl)-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']— bipyridinyl-5'-yl]-N-méthyl-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'unepoudre blanche avec des rendements comparables selon lesprocédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 20 23 en utilisant la pipéridine à la place de la morpholinedans l'étape a) et en utilisant de l'acide 2-chlorophénylboronique à la place de l'acide o-tolylboronique dans l'étape d). MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100). 25
Exemple 29
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(6-diméthylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-méthyl-isobutyramide 30 On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 enutilisant du chlorhydrate de diméthylamine à la place de la -56- 11 680 morpholine dans l'étape a) . On n'a préparé aucunchlorhydrate, p.f. 174 à 175°C. MS m/e (%) : 524 (M+H+, 100) . 5 Exemple 30
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro-phényl)-6-diméthyl-amino-pyridin-3-yl]-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solideblanc avec des rendements comparables selon les procédés 10 décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple 23 enutilisant le chlorhydrate de diméthylamine à la place de lamorpholine dans l'étape a) et en utilisant l'acide 2-chlorophénylboronique à la place de l'acide o-tolylboronique dans l'étape d). On n'a préparé aucun 15 chlorhydrate, p.f. 162 à 163°C. MS m/e (%) : 544 (M+H+,100).
Exemple 31
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- 20 pipérazin-l-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide A une solution de 100 mg (0,173 mmole) de 2-(3,5-bis- trif luorométhyl-phényl) -N-méthyl-N-[6-( 4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide (exemple 14) et7 mg (0,035 mmole) de 1,8-bis(diméthyl-amino)naphtalène 25 dans 1 ml de 1,2-dichloroéthane à 0°C, on a ajouté 26 mg(0,181 mmole) de chloroformiate de 1-chloroéthyle. Aprèschauffage du mélange réactionnel pendant 1 h à 80°C, on aéliminé le solvant sous vide et on a purifiél'intermédiaire au moyen d'une chromatographie éclair, on 30 l'a redissous dans 1 ml de méthanol et mis à reflux pendant3 h. Une chromatographie éclair a donné 56 mg (57%) ducomposé du titre sous forme d'une mousse blanche. MS m/e (%): 565 (M+H+,100). V. 11 68q -57-
Exemple 32
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-hydroxy-4’-o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N- 5 méthyl-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'unemousse blanche avec des rendements comparables selon lesprocédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple23 en utilisant la 4-hydroxypipéridine à la place de la 10 morpholine dans l'étape a) . On n'a préparé aucunchlorhydrate. MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
Exemple 33 15 Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-{6-[(2- hydroxy-éthyl)-méthyl-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-méthyl-isobutyramide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'unemousse blanche avec des rendements comparables selon les 20 procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple23 en utilisant la N-méthyléthanolamine à la place de lamorpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucunchlorhydrate. MS m/e (%): 554 (M+H+, 100). 25
Exemple 34
Le (R)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[6—(3— hydroxy-pyrrolidine-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide 30 On a obtenu le composé du titre sous forme d'une mousse blanche avec des rendements comparables selon lesprocédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'exemple23 en utilisant la (R)-3-hydroxypyrrolidine à la place de 1 1 6 8 ο -58- la morpholine dans l'étape a). On n'a préparé aucunchlorhydrate. MS m/e (%): 566 (M+H+, 100). 5 Exemple 35
Le 2- (3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide A une solution de 300 mg (1,1 mmole) d'acide 3,5-bis(trifluorométhyl)-phénylacétique dans 7 ml de N,N- 10 diméthylformamide, on a ajouté 185 mg (1,14 mmoles) de1,1'-carbonyl-diimidazole et on a agité la solution pendant30 minutes à la température ambiante. Après addition de283 mg (1 mmole) de méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-amine (tel que décrit dans l'étape f) pour la 15 préparation de l'exemple 23), on a chauffé le mélangeréactionnel pendant une nuit à 90°C. Après refroidissementà la température ambiante, on a éliminé le solvant sousvide et on a redissous le résidu dans 30 ml d'acétated'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau (2 x 20 30 ml), de la saumure, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée. Une chromatographie éclair a donné 506 mg(94%) du composé du titre sous forme d'une mousse marronclair. MS m/e (%): 538 (M+H+, 100). 25
Exemple 36
Le 2-(3,5-diméthoxy-phényl)-N-méthyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide A une solution de 226 mg (1,15 mmole) d'acide 3,5- 30 diméthoxy-phénylacétique dans 7 ml de N,N-diméthylformamide, on a ajouté 224 mg (1,5 mmoles) de 1,1'-carbonyl-diimidazole et on a agité la solution pendant 30minutes à la température ambiante. Après addition de 283 mg 11 68 ο -59- (1 mmole) de méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-amine (tel que décrit dans l'étape f) pour lapréparation de l'exemple 23), on a chauffé le mélangeréactionnel à 70°C pendant 7 heures. Après refroidissementà la température ambiante, on a éliminé le solvant sousvide et on a redissous le résidu dans 30 ml d'acétated'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau (2 x30 ml), de la saumure, on l'a séchée (sulfate de magnésium)et évaporée. Une chromatographie éclair a donné 347 mg(75%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche. MS m/e (%): 462 (M+H+, 100).
Exemple 37
Le 2-(3— fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide A une solution de 266 mg (1,12 mmole) d'acide 3-fluoro-5-trifluorométhyl)-phénylacétique dans 7 ml de N,N-diméthylformamide, on a ajouté 195 mg (1,2 mmoles) de 1,1'-carbonyl-diimidazole et on a agité la solution pendant 30minutes à la température ambiante. Après addition de 283 mg(1 mmole) de méthyl-(6-morpholin-4-yl-4-tolyl-pyridin-3-yl)-amine (tel que décrit dans l'étape f) pour lapréparation de l'exemple 23), on a chauffé le mélangeréactionnel à 90°C pendant 6 h. Après refroidissement à latempérature ambiante, on a éliminé le solvant sous vide eton a redissous le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle. Ona lavé la phase organique avec de l'eau (2 x 30 ml), de lasaumure, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée.Une chromatographie éclair a donné 432 mg (88%) du composédu titre sous forme d'une mousse jaune clair. MS m/e (%): 488 (M+H+, 100). 1 1 6 8 ο -60-
Exemple 38
Le chlorhydrate de [2-(3,5-bis-trifluorométhyl- phényl)-2-méthyl-propyl]-[4-(4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-méthyl-amine (1:3) 5 A un mélange de 400 mg (0,60 mmole) de chlorhydrate de 2-(3,5-bis-trifluorométhyl)-phényl)-N-[4-(4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide (1:2) (exemple 16) et 50 ml dedichlorométhane, on a ajouté 20 ml de solution d’hydroxyde 10 de sodium IN. Après agitation pendant 1 minute, on a séparé la phase organique et on l’a évaporée à siccité. On a redissous le résidu dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on a ajouté 4 ml d’une solution de complexe borane tétrahydrofuranne IM. Après chauffage à 60°C' pendant 3» 15 jours, on a ajouté 10 ml de solution d’acide chlorhydrique3N dans de l’éther diéthylique et on a mis le mélangeréactionnel à reflux pendant 4 h. On a refroidi le mélangeréactionnel à la température ambiante, on l’a lavé avec 10ml de solution d'hydroxyde de sodium IN, séché (sulfate de 20 sodium) et purifié au moyen d'une chromatographie éclairpour obtenir 279 mg d'une huile jaune pâle que l'on atransformé en chlorhydrate tel que décrit dans l'étape h)pour la préparation de l'exemple 23 pour obtenir 153 mg(37%) du composé du titre sous forme de cristaux jaune 25 pâle. MS m/e (%): 583 (M+H+, 100).
Exemple 39
La (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl )-méthyl-(4-o-tolyl- 30 pyridin-3-ylméthyl)-amine
On a mis en suspension 107 mg (2,82 mmoles, 3 eq) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 7 ml detétrahydrofuranne à 0°C sous argon. On a ajouté lentement à 11 68() -61- ~5°C 425 mg (0,94 mmole) de (N-(3,5-bis-trifluorométhyl- benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 1), dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On a agité lemélange 5 minutes à la température ambiante et 1 h à 5 reflux.
On a ajouté 1 ml d'acétate d'éthyle, puis on arefroidi le mélange à la température ambiante et on aajouté goutte à goutte une solution aqueuse saturée desulfate de sodium. On a séché le mélange (sulfate de 10 sodium), on l'a filtré, concentré et purifié au moyen d'unechromatographie éclair pour obtenir 93 mg (23%) du composédu titre sous forme d'une huile incolore. MS m/e (%): 439 (M+H+, 100).
Exemple 40 15 La 3-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxyméthyl)-4-o- tolyl-pyridine a) Le (4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-méthanol
On a mis en suspension 439 mg (11,6 mmoles, 1 eq) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 23 ml de 20 tétrahydrofuranne à 0°C sous argon. On a ajouté lentement à~5°C , 2,63 g (11,6 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-o-tolyl-nicotinique dissous dans 12 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange 5 minutes à latempérature ambiante et 1 h à reflux. 25 On a ajouté 1 ml d'acétate d'éthyle, puis on a refroidi le mélange à la température ambiante et on aajouté goutte à goutte une solution aqueuse saturée desulfate de sodium. On a séché le mélange (sulfate desodium), on l'a filtré, concentré et purifié au moyen d'une 30 chromatographie éclair pour obtenir 0,77 g (33%) du composédu titre sous forme d'une liquide jaune pâle.
On a récupéré 1,60 g (61%) de la matière de départ. MS m/e (%): 199 (M+,3), 180 (100). -62- b) Le 3-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyloxyméthyl)-4-o- tolyl-pyridine
On a lavé deux fois 89,1 mg (2,04 mmoles, 1,1 eq)d'hydrure de sodium avec du n-hexane sous argon et on l'a 5 mis en suspension dans 1 ml de diméthyl f ormamide. On aajouté goutte à goutte 370 mg (1,86 mmole) de (4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-méthanol, dissous dans 4 ml de diméthylformamide, et on a agité le mélange 1 heure à latempérature ambiante. On a ajouté 627 mg (2,04 mmoles, 1 10 eq) de bromure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle, dissousdans 2 ml de diméthylformamide, et on a agité le mélange2,5 h à la température ambiante.
On a concentré le mélange et on a fractionné le résiduentre de l'eau et du dichlorométhane. On a lavé l'extrait 15 organique avec de la saumure, on l'a séché (sulfate desodium), filtré, concentré et purifié au moyen d'unechromatographie éclair pour obtenir 196 mg (25%) du composédu titre sous forme d'une huile jaune.
On a récupéré 0,24 g (65%) de la matière de départ. 20 MS m/e (%): 426 (M+H+, 100).
Exemple 41
Le chlorhydrate de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-naphtalèn-l-yl- 25 nicotinamide (1:2)
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solideblanc avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bis-trif luorométhyl-benzyl) -N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l- 30 yl)-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 12) en utilisant l'acide 1-naphtylboronique à la place de l'acide o-tolylboronique dans l'étape d) et en utilisant le N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-naphtalèn-l-yl-nicotinamide à 11 6 8 Ο -63- la place du N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide dans l'étape e). MS m/e (%): 587 (M+H+, 100). 5 Exemple 42
Le chlorhydrate de ( 3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-[4-(2-chloro-phényl)—6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-ylméthyl]-méthyl-amine (1:3) A une solution de 260 mg (0,455 mmole) de N-(3,5-bis-10 trifluorométhyl)-benzyl)-4-(2-chloro-phényl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-nicotinamide (exemple 13) dans6,3 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté 2,73 ml (2,73mmoles) de solution de borane IM dans du tétrahydrofuranne.On a chauffé le mélange à reflux pendant 16 h. Après 15 refroidissement à la température ambiante, on a ajouté 12,6 ml de solution de chlorure d'hydrogène 3N dans del'éther diéthylique, et on a chauffé le mélange à refluxpendant 40 minutes. Après refroidissement à la températureambiante, on a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de 20 sodium IN. L'extraction avec de l'acétate d'éthyle, leséchage sur sulfate de sodium et la concentration ont étésuivi d'une chromatographie éclair donnant 165 mg d'unehuile incolore. A une solution de l'huile dans 2 ml d'étherdiéthylique, on a ajouté 3 ml de solution de chlorure 25 d'hydrogène 3N dans de l'éther diéthylique. Après agitationdu mélange pendant 45 minutes, il s'est formé un précipitéque l'on a récupéré par filtration. Un séchage sous vide adonné 144 mg (47,5%) du composé du titre sous forme d'unsolide blanc. 30 MS m/e (%): 557 (M+H+, 100). -64-
Exemple 43 L'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)méthyl-carbamoyl1-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique 5 a) le 6-chloro-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide A une solution de 3,41 g (20,0 mmoles) de 6-chloro-N-méthyl-nicotinamide (exemple 12 étape a) ) dans 80 ml detétrahydrofuranne, on a ajouté goutte à goutte 50 ml(50 mmoles) d'une solution IM de chlorure d'o- 10 tolylmagnésium dans du tétrahydrofuranne à 0°C. Aprèsachèvement de l'addition, on a laissé le mélangeréactionnel se réchauffer à la température ambiante et onl'a agité pendant 1,5 h. On a de nouveau refroidi lemélange à 0°C, suivi d'une addition goutte à goutte de 15 5,7 ml (100 mmoles) d'acide acétique et d'une solution de 5,1 g (22 mmoles) de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone dans 18 ml de tétrahydrofuranne. Aprèsachèvement de l'addition, on a laissé le mélangeréactionnel se réchauffer à la température ambiante et on 20 l'a agité pendant 15 minutes. On a fait suivre l'additionde 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2Npar une dilution avec 1 1 d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. On a séparé les couches et on a lavé la coucheorganique avec 4 fois 250 ml de solution aqueuse 25 d'hydroxyde de sodium 2N. On a extrait les couches aqueusescombinées avec 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On a lavéles extraits organiques combinés avec une solution aqueusede chlorure de sodium saturée et on les a séchées sursulfate de sodium. Une concentration a donné 5,44 g d'une 30 huile marron-rouge. Une chromatographie éclair sur colonnea donné 2,15 g (41,3%) du composé du titre sous forme d'unsolide jaune pâle. MS m/e (%): 260 (M+, 11), p.f. 91 à 93°C. 11 δ 8 Ο -65- b) L'ester tert-butylique de 1'acide 4- (5- méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-pipérazin-l- carboxylique
Pendant une nuit on a chauffé à reflux un mélange de8,31 g (31,9 mmoles) de 6-chloro-N-méthyl-4-o-tolyl- nicotinamide, 6, 53 g butoxycarbonylpipérazine, (35,0 mmoles) de 1-tert- 16,7 ml (95,6 mmoles) de N- éthyldiisopropylamine et une quantité catalytique de 4- 10 (N,N-diméthylamino)-pyridine.température ambiante, on adichlorométhane et on l'a
Après refroidissement à la"dissous le mélange dans dulavé avec deux portions de 15 solution aqueuse d'acide chlorhydrique O,1N. Un séchage sursulfate de sodium et une concentration ont donné 10,7 g duproduit brut. Une chromatographie éclair sur colonne adonné 6,28 g (48%) du composé du titre sous forme d'unsolide blanc cassé. MS m/e (%): 411 (M+H+, 100). 20 c) l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[(3,5-bis- trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl- pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédés25 décrits ci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bis- trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 12, étape e) ) en utilisant l'ester tert-butylique de l'acide 4—(5— méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-1- 30 carboxylique à la place du N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide. MS m/e (%): 637 (M+H+, 100). -66-
Exemple 44 L'ester éthylique de l'acide (4-{5-[ (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-yl)-acétique 5 On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide jaune avec un rendement comparable pour l'étape b) et unrendement de 3% pour l'étape c) selon les procédés décritsci-dessus pour la préparation de l'ester tert-butylique de1'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)méthyl- 10 carbamoyl]-4-o~tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l- carboxylique (exemple 43) en utilisant la 1-(éthoxycarbonylméthyl)-pipérazine à la place de la 1-tert-butoxycarbonyl-pipérazine dans l'étape b) et en utilisantl'ester éthylique de l'acide [4-(5-méthylcarbamoyl-4-o- 15 tolyl-pyridine-2-yl)-pipérazin-l-yl]-acétique à la place del'ester tert-butylique de l'acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c) . MS m/e (%): 623 (M+H+, 100). 20
Exemple 45 L'ester éthylique de l'acide 5'- [ (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4/5, 6-tétrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carboxylique 25 On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3, 5-bis-trifluorométhyl- benzyl )méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}- 30 pipérazin-l-carboxylique (exemple 43) en utilisant de1'isonipécotate d'éthyle à la place de la 1-tert-butoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisantl'ester éthylique de l'acide 5'-méthylcarbamoyl]-4'-o- -61- Η 6 8ο tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carboxylique à la place de l'ester tert-butylique del'acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}- pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c). 5 MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
Exemple 46 le N-(3, 5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-propyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotamide 10 On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide jaune pâle avec des rendements comparables selon lesprocédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'estertert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl) -méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}- 15 pipérazin-l-carboxylique (exemple 43) en utilisant la 1-propyl-pipérazine à la place de la 1-tert-butoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisant laN-méthyl-6-(4-propyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotamide àla place de l'ester tert-butylique de l'acide 4—(5— 20 méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c). MS m/e (%): 579 (M+H+, 100).
Exemple 47 25 La (RS)-6-[3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidine-l-yl]- N- (3,5-bis-trifluoro-méthylbenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solidejaune pâle avec des rendements comparables selon les 30 procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'estertert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl )méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique (exemple 43) en utilisant la (RS)- -68- 1168ο 3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidine à la place de la 1-tert-butoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et enutilisant le (RS)-6-[3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidine-1-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide à la place de l'ester 5 tert-butylique de l'acide 4-( 5-méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c). MS m/e (%): 593 (M+H+, 100).
Exemple 48 10 Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- [méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solidejaune pâle avec des rendements comparables selon les 15 procédés décrits ci-dessus pour la préparation de l'estertert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl) méthyl-carbamoyl] -4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique (exemple 43) en utilisant laméthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amine à la place de la 1- 20 tert-butoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et enutilisant le N-méthyl-6-[méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamide à la place de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o-tolyl- pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c) . 25 MS m/e (%): 595 (M+H+, 100).
Exemple 49
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide 30 On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl- -69- benzyl)méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique (exemple 43) en utilisant lamorpholine à la place de la 1-tert-butoxycarbonylpipéràzinedans l’étape b) et en utilisant le N-méthyl-6-morpholin-4- 5 yl-4-o-tolyl-nicotinamide à la place de l’ester tert-butylique de l’acide 4-(5-méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c). MS m/e (%): 538 (M+H+, 100). 10 Exemple 50
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solideblanc avec des rendements comparables selon les procédés 15 décrits ci-dessus pour la préparation de l'ester tert-butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl- benzyl )méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}- pipérazin-l-carboxylique (exemple 43) en utilisant lathiomorpholine à la place de la 1-tert- 20 butoxycarbonylpipérazine dans l'étape b) et en utilisant leN-méthyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide à laplace de l'ester tert-butylique de l'acide 4—(5—méthylcarbamoyl-4-o-tolyl-pyridine-2-yl} -pipérazin-l-carboxylique dans l'étape c). 25 MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
Exemple 51
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(1-oxo-lX^-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide 30 a une solution de 1,24 g (2,24 mmoles) de N-(3,5-bis- trif luorométhyl-benzyl )-N-méthyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 50) dans 25 ml de méthanol, ona ajouté 689 mg (1,12 mmole) d'Oxone® à 0°C. Une fois -70- 1'addition terminée, on a laissé le mélange réactionnel seréchauffer à la température ambiante et on l'a agitépendant 1,5 h. On a trempé avec 5 ml d'une solution aqueused'hydrogénosulfure de sodium puis on a ajouté 6 ml d'une 5 solution d'hydroxyde de sodium IN pour ajuster le pH entre7 et 8. On a dilué le mélange avec 50 ml d'eau et on l'aextrait avec 3 fois 150 ml de dichlorométhane. On a séchéles extraits combinés sur sulfate de sodium et on les aconcentrés pour obtenir 1,20 g du produit brut. Une 10 chromatographie éclair a donné 1,02 g (79,9%) du composé dutitre sous forme d'un solide blanc. MS m/e (%): 570 (M+H+, 100).
Exemple 52 15 Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(l,l-dioxo- lX^-thiomorpholin-4-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solideblanc avec des rendements comparables selon le procédédécrit ci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bis- 20 trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(Ι-οχο-Ιλ^- thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 51) enutilisant du N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(l-oxo-lX^-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide à laplace du N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- 25 thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide. MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Exemple 53
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6- 30 pipérazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamide A une solution de 6,60 g (104 mmoles) d'ester tert- butylique de l'acide 4-{5-[3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl- -71- H 68 q méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-1-carboxylique (exemple 43) et 8,40 ml (207 mmoles) deméthanol dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté goutteà goutte, à 0°C,.14,7 ml (207 mmoles) de chlorure 5 d'acétyle. Après 4h, on a dilué le mélange réactionnel avecde l'acétate d'éthyle et on l'a traité avec une solutiond'hydroxyde de sodium IN. On a séparé les couches et on aextrait la solution aqueuse avec du dichlorométhane. On aséché les couches organiques combinées sur sulfate de 10 sodium et on les a concentrées pour obtenir 5,36 g deproduit brut. Une chromatographie éclair sur colonne adonné 4,86 g (87,4%) du composé du titre sous forme d'unsolide marron clair. MS m/e (%): 537 (M+H+, 100). 15
Exemple 54
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-6-[4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazin-l-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a agité un mélange de 100 mg (0,186 mmole) de N- 20 (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-l-yl- 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 53), 0,030 ml (0,42 mmole) de 2-bromo-éthanol et 46 mg (0,33 mmole) de carbonate depotassium dans 2 ml d'acétonitrile à 45°C pendant 70 h.Après refroidissement à la température ambiante, on a 25 ajouté 10 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN. Uneextraction avec 3 fois 15 ml d'acétate d'éthyle, un séchagesur sulfate de sodium et une concentration ont donné 138 mgdu produit brut. Une chromatographie éclair sur colonne adonné 85 mg (78,6%) du composé du titre sous forme d'un 30 solide blanc. MS m/e (%): 581 (M+H+, 100). 11 6 8 Ο -72-
Exemple 55
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-6-(4-cyanométhyl-pipérazin-l-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide5 blanc avec un rendement comparable selon le procédé décritci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bis- trif luorométhyl-benzyl-6- [4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazin-l-yl ] -N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 54) en utilisant du chloro-acétonitrile à la place du 2-bromo- 10 éthanol. MS m/e (%): 576 (M+H+, 100).
Exemple 56
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-{4-[2-(2- 15 hydroxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazin-l-yl}-N-méthyl-4-o-tolyl- nicotinamide
On a agité un mélange de 400 mg (0, 746 mmole) de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-l-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 53), 0,18 ml (1,7 mmole) de 20 2-(2-chloroéthoxy)-éthanol et 0,189 g (1,35 mmole) de carbonate de potassium dans 8 ml d'acétonitrile à 85°Cpendant 48 h. Après refroidissement à la températureambiante, on a ajouté 40 ml de solution d'hydroxyde desodium IN. Une extraction avec 3 fois 60 ml de 25 dichlorométhane, un séchage sur sulfate de sodium et uneconcentration ont donné 528 mg du produit brut. Unechromatographie éclair sur colonne a donné 300 mg (64,4%)du composé du titre sous forme d'un solide marron clair. MS m/e (%): 625 (M+H+, 100). 30 11 δ 8 Ο -73-
Exemple 57
Le N- (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl) -N-méthyl-6-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl-pipérazin-l-yl) -4-o-tolyl-nicotinamide 5 On a agité un mélange de 200 mg (0, 373 mmole) de N- (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-l-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 53), 66 mg (0,56 mmole) de 3- (chlorométhyl)-1,2,4-oxadiazole et 62 mg (0,45 mmole) decarbonate de potassium dans 4 ml d'acétonitrile pendant 1 h 10 à la température ambiante. On a dilué le mélangeréactionnel avec 10 ml d’eau et on l'a extrait avec 3 fois30 ml de dichlorométhane. Un séchage sur sulfate de sodiumet une concentration ont donné 244 mg du produit brut. Unechromatographie éclair sur colonne a donné 80 mg (34,7%) du 15 composé du titre sous forme d'un solide rouge-marron. MS m/e (%): 619 (M+H+, 100).
Exemple 58
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-N-méthyl-6-[4-(5- 20 oxo-4,5-dihydro(-1H-[1,2,4]triazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-4-o-tolyl-nicotinamide
On a agité un mélange de 800 mg (1,49 mmole) de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-l-yl- 4- o-tolyl-nicotinamide (exemple 53), 296 mg (1,79 mmole) de 25 N-carbométhoxy-2-chloroacétamidrazone et 0,52 ml (3,0 mmoles) N-éthyl-diisopropylamine dans 14 ml d'acétonitrile à la température ambiante pendant 2 h. On adilué le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau et on l'aextrait avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. On a séché 30 les extraits combinés sur sulfate de sodium et on les aconcentrés. On a dissous le résidu dans 14 ml de DMF, et ona ajouté 0,29 ml (1,6 mmole) de N-éthyl-diisopropylamine.On a agité le mélange réactionnel à 140°C pendant une nuit. 6 8 ο -Ί4-
Une concentration et un séchage sous vide poussé ont donné1,09 g du produit brut. Une chromatographie éclair surcolonne a donné 820 mg (86,8%) du composé du titre sousforme d'un solide marron clair. 5 MS m/e (%): 634 (M+H+, 100).
Exemple 59
Le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-formyl- pipérazin-l-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide 10 A un mélange de 0,089 ml (1,1 mmole) de N,N- diméthylformamide et 38 mg (0,56 mmole) d'imidazole, on aajouté goutte à goutte 0,071 ml (0,56 mmole) detriméthylchlorosilane à la température ambiante. On arefroidi le mélange réactionnel à 0°C, et on a ajouté 15 0,10 g (0,19 mmole) de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)- N-méthyl-6-pipérazin-l-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple53) . On a retiré le bain d'eau glacée et on a agité lemélange toute la nuit. On a trempé la réaction avec unmélange de 2 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 20 IN et 4 ml d'eau, et on a extrait le mélange avec del'acétate d'éthyle. On a séché les extraits combinés sursulfate de sodium et on les a concentrés. Unechromatographie éclair sur colonne a donné 81 mg (82%) ducomposé du titre sous forme d’un solide blanc. 25 MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Exemple 60
Le N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide 30 a) le N-méthyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solideblanc cassé avec un rendement comparable selon le procédédécrit ci-dessus pour la préparation de l'ester tert- 11 6 8 ο -75- butylique de l'acide 4-{5-[(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridine-2-yl}-pipérazin-l-carboxylique (exemple 43, étape b), enutilisant de la morpholine à la place de la 1-tert- 5 butoxycarbonylpipérazine. MS m/e (%): 311 (M+, 63). b) Le N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide 10 blanc avec un rendement comparable selon le procédé décritci-dessus pour la préparation du N-(3,5-bis-trif luorométhyl ) -benzyl)-N-méthyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 12, étape e) ) en utilisant dul-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène à la place du bromure de 15 3,5-bis-trifluorométhyl-benzyle. MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Exemple 61
Le N-méthyl-6-morpholin-4-yl-N-naphtalèn-l-ylméthyl-4- 20 o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huilevisqueuse incolore avec des rendements comparables selonles procédés décrits ci-dessus pour la préparation de la N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl- 25 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant du 1-chlorométhylnaphtalène à la place du l-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène dans l'étape b). MS m/e (%): 452 (M+H+, 100). 30 Exemple 62
Le N-(2-méthoxy-naphtalèn-l-ylméthyl)-N-méthyl-6- morpholin-4-y1-4-o-tolyl-nicotinamide H 6 8 ο -76-
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huilevisqueuse incolore avec des rendements comparables selonles procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-1-ylméthyl) -6-morpholin-4-yl- 5 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant de l'ester2-méthoxy-naphtalèn-l-ylméthylique de l'acide toluène-4-sulfonique à la place du l-chlorométhyl-2-méthylnaphtalènedans 1'étape b). MS m/e (%): 482 (M+H+, 100). 10
Exemple 63
Le N-(2-méthoxy-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile15 visqueuse incolore avec des rendements comparables selonles procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N- méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant lechlorure de 2-méthoxy-benzyle à la place du 1-chlorométhyl- 20 2-méthylnaphtalène dans l'étape b). MS m/e (%): 432 (M+H+, 100).
Exemple 64
Le N-(5-chloro-2-méthoxy-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin-25 4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solideblanc avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2-méthy1-naphtalèn-1-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl- 30 nicotinamide (exemple 60) en utilisant le chlorure de 5-chloro-2-méthoxy-benzyle à la place du l-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène dans l'étape b). MS m/e (%): 466 (M+H+, 100). 11 6 8 ο -ΊΊ-
Exemple 65
Le N-(2-chloro-5-méthoxy-benzyl)-N-méthyl-6-morphblin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide 5 On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide blanc avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant le bromure de 2- 10 chloro-5-méthoxy-benzyle à la place du l-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène dans l'étape b). MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
Exemple 66 15 Le N-méthyl-6-morpholin-4-yl-N- pentafluorophénylméthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solideblanc avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2- 20 méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl- nicotinamide (exemple 60) en utilisant le bromure de 2,3,4,5,6-pentafluoro-benzyle à la place du 1-chlorométhyl- 2-méthylnaphtalène dans l'étape b). MS m/e (%): 492 (M+H+, 100). 25
Exemple 67
Le N-méthyl-6-morpholin-4-yl-naphtalèn-2-ylméthyl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'un solide 30 blanc avec des rendements comparables selon les procédésdécrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant le 2-chlorométhyl- -78- naphtalène à la place du l-chlorométhyl-2-méthylnaphtalènedans 1'étape b). MS m/e (%): 452 (M+H+, 100). 5 Exemple 68
Le N-[2-méthoxy-5-(5-trifluorométhyl-tétrazol-l-yl)- benzyl]-N-méthyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d’un solideblanc avec des rendements comparables selon les procédés 10 décrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant l'ester [2-méthoxy-5-(5-trifluorométhyl-tétrazol-l-yl)-phényl]-méthylique de l'acide toluène-4-sulfonique à la place du 1-chlorométhyl- 15 2-méthylnaphtalène dans l'étape b). MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
Exemple 69
Le N-(1,4-diméthoxy-naphtalèn-2-ylméthyl)-N-méthyl-6- 20 morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide
On a obtenu le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse incolore avec des rendements comparables selonles procédés décrits ci-dessus pour la préparation du N-méthyl-N-(2-méthyl-naphtalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl- 25 4-o-tolyl-nicotinamide (exemple 60) en utilisant le 2-chlorométhyl-1,4-diméthoxy-naphtalène à la place du 1-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène dans l'étape b). MS m/e (%): 512 (M+H+, 100). 30 Exemple 70 L'acide 5'-[(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-méthyl- carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carboxylique -79- Η 6 8ο
On a agité un mélange de 200 mg (0,33 mmole) del'ester éthylique de l'acide 5'-[ (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tétrahydrô-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carboxylique (exemple 45), 10 ml de 5 solution aqueuse d’hydroxyde de sodium IN et 10 ml deméthanol à la température ambiante durant une nuit. Aprèslavage avec 2 portions d'acétate d'éthyle, on a acidifié lacouche aqueuse à pH 4 avec une solution aqueuse d'acidechlorhydrique IN. Une extraction avec du dichlorométhane, 10 un séchage sur sulfate de sodium et une chromatographieéclair sur colonne ont donné 81 mg (42%) du composé dutitre sous forme d'un solide blanc. MS m/e (%): 580 (M+H+, 100). 15 Exemple 71
Le N-(3, 5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[4-(ΙΗ-tétrazol)-5-ylméthyl)-pipérazin-l-yl]-4-o-tolyl-nicotinamide
On a chauffé à reflux pendant 2 h un mélange de 0,10 g20 (0,17 mmole) de N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl-6-(4- cyanométhyl-pipérazin-l-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide(exemple 55), 34 mg (0,52 mmoles) d'azide de sodium et 36 mg (0,26 mmole) de chlorure de triéthylammonium dans 1ml de l-méthyl-2-pyrrolidone. Après refroidissement à la 25 température ambiante, on a ajouté 6 ml d’eau glacée. On aacidifié le mélange avec une solution aqueuse d'acidechlorhydrique IN à un pH de 1 à 2 et on 1'a extrait avec dudichlorométhane. Un séchage des extraits combinés sursulfate de sodium, une concentration et une chromatographie 30 éclair sur colonne ont donné 95 mg (88%) du composé dutitre sous forme d'un solide marron clair. MS m/e (%): 619 (M+H+, 100). -80- π 68ο
Exemple 72
Le N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5- bis-tri fluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide a) la 2-benzyl-N5-méthyl-4-o-tolyl-pyridine-2, 5- 5 diamine
On a préparé le composé du titre en suivant lesprocédures décrites ci-dessus pour la synthèse de laméthyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)amine(exemple 23, étape f). 10 MS m/e (%): 304 (M+H+, 100). b) L'ester benzylique de l'acide benzyl-(5-méthylamino-4-o-tolyl-pyridine-2-yl ) -carbamique A une solution de 2,03 g (6,7 mmoles) de N2-benzyl-N5-méthyl-4-o-tolyl-pyridine-2,5-diamine dans 100 ml de 15 dichlorométhane et 40 ml de N-éthyldiisopropylamine, on aajouté goutte à goutte à 0°C une solution de 2,1 ml(14,09 mmoles) de chloroformiate de benzyle dans 50 ml dedichlorométhane. Après agitation pendant 2 h à latempérature ambiante, on a lavé le mélange réactionnel avec 20 de l'eau (2 x 50 ml) de la saumure (50 ml), on l'a séché(sulfate de magnésium) et on l'a évaporé. Unechromatographie du résidu a donné 2,36 g (80%) du composédu titre sous forme de cristaux marron clair, p.f. 110 à112°C. 25 MS m/e (%): 438 (M+H+, 100). c) L'ester benzylique de l'acide benzyl-(5—{[2-(3, 5- bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionyl]- méthyl-amino}-4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-carbamique A une solution de 1,075 g (2,5 mmoles) d'ester 30 benzylique de l'acide benzyl-(5-méthylamino-4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-carbamique dans 10 ml de dichlorométhane et1 ml de N-éthyldiisopropylamine, on a ajouté goutte àgoutte à 0°C une solution de 1,15 g (3,5 mmoles) de 1 1 68q -81- chlorure d'acide 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propionique dans 2 ml de dichlorométhane et on aagité le mélange pendant 3 h à la température ambiante. Ona lavé la solution avec de l'eau (20 ml), une solution 5 aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (20 ml) et de lasaumure (20 ml), on l'a séchée (sulfate de magnésium) et onl'a évaporée. Une chromatographie du résidu a donné 1,15 g(62%) du composé du titre sous forme d'une huile jaune. MS m/e (%): 720 (M+H+, 100). 10 d) Le N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5- bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide A une solution de 973 mg (1,35 mmole) d'esterbenzylique de l'acide benzyl-(5—{[2-(3,5-bis- trif luorométhyl-phényl) -2-méthyl-propionyl]-méthyl-amino}- 15 4-o-tolyl-pyridine-2-yl)-carbamique dans 13 ml de méthanolet 1 ml de N,N-diméthylformamide, on a ajouté 40 mg depalladium à 10% sur du charbon de bois actif et on ahydrogéné le mélange (température ambiante, 1 bar) pendant1 h. Une filtration du catalyseur et une évaporation du 20 filtrat ont donné 795 mg (quantitatif) du composé du titresous forme d'une huile jaune. MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Exemple 73 25 Le N-(6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis- trif luorométhyl-phényl )-N-méthyl-isobutyramide
On a évaporé à siccité une solution de 750 mg(1,28 mmole) de N-(6-benzylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide 30 (exemple 72 étape d) dans 25 ml d'une solution 5N d'acidechlorhydrique dans de l'éthanol, et on a dissous le résidudans 30 ml de méthanol et on l'a hydrogéné en présence de60 mg de palladium à 10% sur du charbon de bois actif 11 6 8 0 -82- 10 15 20 25 30 (température ambiante, 10 bar) pendant 20 h. Aprèsfiltration du catalyseur et évaporation du solvant, on adissous le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on l'alavé deux fois avec une solution aqueuse saturéed'hydrogénocarbonate de sodium et on l'a séché (sulfate demagnésium). L'évaporation de la solution a donné 514 mg(81%) du composé du titre sous forme de cristaux marronclair. MS m/e (%): 496 (M+H+, 100).
Exemple 74
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[6- (diméthylamino-méthylèneamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide A une solution de 100 mg (0,2 mmole) de N- ( 6-amino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phénylj-N-méthyl-isobutyramide (exemple 73) dans 4 ml de N-N-diméthylformamide, on a ajouté à 0°C 11 mg (0,252 mmole)d'hydrure de sodium sous forme d'une dispersion à 60% dansde l'huile et on a agité le mélange pendant 30 minutes sansrefroidir. Puis on a ajouté 28 μΐ (0,218 mmole) de chlorurede benzènesulfonyle à 0°C et on a agité la solution unenuit à la température ambiante. On a ajouté le mélangeréactionnel à de l'eau et on l'a extrait avec de l'acétated'éthyle (3 x 10 ml). On a lavé les extraits combinés avecde l’eau (3 x 20 ml), de la saumure (20 ml), on les aséchés (sulfate de magnésium) et évaporés. Unechromatographie du résidu a donné 51 mg (46%) du composé dutitre sous forme d'une mousse blanche. MS m/e (%): 551 (M+H+, 100). 7 7 6 8 ο -83-
Exemple 75
Le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl) -N-[6-(méthanesulfonylamino-méthylèneamino)-4-o-tolyl-pyridih-3-yl)-N-méthyl-isobutyramide 5 A une solution de 100 mg (0,2 mmole) de N-(6-amino-4- o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide (exemple 73) dans 2 ml de pyridine, ona ajouté 27 μΐ (0,35 mmole) de chlorure de méthanesulfonyleet on a agité le mélange une nuit à la température 10 ambiante. Après évaporation du solvant, on a dissous lerésidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé deux foisavec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium,de la saumure et on l'a séché (sulfate de magnésium). Unechromatographie du résidu a donné 24 mg (42%) du composé du 15 titre sous forme d'une mousse blanche. MS m/e (%): 574 (M+H+, 100).
Exemple 76
Le N-(6-benzènesulfonylamino-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) - 20 2-(3, 5-bis-trifluoro-méthylphényl)-N-méthyl-isobutyramide A une solution de 100 mg (0,2 mmole) de N-(6-amino-4- o-tolyl-pyridin-3-yl)-2- (3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-isobutyramide dans 4 ml de dichlorométhane et 85 μΐde N-éthyldiisopropylamine, on a ajouté 56 μΐ (0,436 mmole) 25 de chlorure de benzènesulfonyle et on a agité le mélangeune nuit à la température ambiante. On a lavé le mélangeréactionnel deux fois avec une solution aqueuse saturéed'hydrogénocarbonate de sodium et on l'a séché (sulfate demagnésium). Une chromatographie du résidu a donné 26 mg 30 (28%) du composé du titre sous forme d'une mousse blanche. MS m/e (%): 634 (M-H+, 100). H 6 8 ο -84-
Exemple A
Des comprimés de la composition suivante sontfabriqués de la manière habituelle
Mg/comprimé Principe actif 5 Lactose 45 Amidon de maïs 15 Cellulose microcristalline 34 Stéarate de magnésium 1 Poids du comprimé 100
5 Exemple B
On a fabriqué les gélules de la composition suivante:
Mg/gélules Principe actif 10 Lactose 155 Amidon de maïs 30 Talc 5 Poids de remplissage de lacapsule 200 10 On mélange d'abord le principe actif, la lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur puis dans une machine àpulvériser. On remet le mélange dans le mélangeur, on yajoute le talc et on mélange minutieusement. On remplit desgélules avec le mélange au moyen d'une machine. 15
Exemple C
On a fabriqué des suppositoires de la compositionsuivante : 7 7 6 8 ο -85-
Mg/suppositoire Principe actif 15 Masse du suppositoire 1 285· Total 1 300
On fait fondre la masse du suppositoire dans unrécipient de verre ou d'acier, on la mélange minutieusement 5 et on la refroidit à 45°C. Ensuite, on y ajoute le principeactif finement pulvérisé et on agite jusqu'à ce qu'il soitcomplètement dispersé. On verse le mélange dans des moulesà suppositoire de taille appropriée, on laisse refroidir,on retire ensuite les suppositoires des moules et on les 10 emballe individuellement dans un papier paraffiné ou unefeuille métallique.

Claims (12)

  1. -86- 11680 REVENDICATIONS1. Composés de formule générale:
    dans laquelle 5 R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou ungroupe trifluorométhyle; Ri est un.atome d'hydrogène ou d'halogène; ouR et R1 peuvent être ensemble -CH=CH-CH=CH-; 10 R2 et R2' sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle, ungroupe alcoxy inférieur ou cyano; ou R2 et R2' peuvent être, pris ensemble, -CH=CH-CH=CH-,éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants 15 choisis parmi les groupes alkyle inférieur ou alcoxyinférieur; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyleinférieur ou forme un groupe cycloalkyle; R4 est un atome d'hydrogène, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, 20 -N(R2)s(O)2-(alkyle inférieur), -N(R5)S(O)2-phényle, -N=CH- N(R5)2, -N(r5)C(O)r5 ou une amine tertiaire cyclique du groupe ou du groupe (CHz)nN(R5) - -87- 10 15 20 25 r5 sont indépendamment les uns des autres, un atomed'hydrogène, un groupe cycloalkyle en c3 θ Cg, benzyle oualkyle inférieur; Rg est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyleinférieur, (CH2)nCOO-alkyle inférieur, -N(R$)CO-alkyleinférieur, hydroxy—alkyle inférieur, cyano, (CH2)n°(ch2)n0H' _CHO ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments, éventuellement lié par l'intermédiaire d'ungroupe alkylène, X est -C(O)N(R5)-, _(CH2)mO-, -(CH2)mN(r5)-, -N(R5)C(O)-, ou -N(R5)(CH2)m; n vaut de 0 à 4 ; etm vaut 1 ou 2 ; et leurs sels d'addition acceptables sur le planpharmaceutique.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, dans laquelle Xest -C(O)N(R5)- et R5 est un groupe méthyle, éthyle oucyclopropyle.
  3. 3. Composé selon la revendication 1, qui est le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-chloro-phényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2- trifluorométhyl-phényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2-fluoro-phényl)-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-(2- méthoxy-phényl)-nicotinamide, 30 -88- le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-phényl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométh)-benzyl)-N-éthyl-4-o-tolyl- nicotinaniide, 5 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-cyclopropyl-4-o- tolyl-nicotinamide, le N-[1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-éthyl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-di-fluorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, 10 le N-(3,5-di-chlorobenzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide,le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, 1’acide 2’-méthyl-5-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-biphényl-2-carboxylique- (3,5-bis-trifluoro-méthyl-benzyl)-méthylamide, 15 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl) -4-naphthalèn-l-yl-nicotinamide,l'ester éthylique de l'acide (4-{5-[(3,5-bis- trif luorométhyl-benzyl)-méthyl-carbamoyl]-4-o-tolyl-pyridin-2-yl}-pipérazin-l-yl)-acétique, 20 l'ester éthylique de l'acide 5'-[(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl) -méthyl-carbamoyl]-4'-o-tolyl-3, 4, 5, 6-tétrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-4-carboxylique, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4-propyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, 25 le (RS)-6-[3-(acétyl-méthyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-nicotinamide, 30 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-morpholin-4-yl-o-tolyl-nicotinamide, N- (3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, -89- le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(1-oxo-lX^-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl) -6-(1, l-dioxo-ΐλ^- thiomorpholin-4-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, 5 le N-(3,5-Bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-pipérazin-l-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-[4-(2-hydroxy- éthyl)-pipérazin-l-yl]-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide,le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl) -6-(4-cyanométhyl- 10 pipérazin-l-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-{4-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazin-l-yl}-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-(4- 15 [1,2,4]-oxadiazol-3-ylméthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl- ' nicotinamide, le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-N-méthyl-6-[4-(5-oxo- 4,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-ylméthyl)-pipérazin-l-yl]-4-o-tolyl-nicotinamide, 20 le N-(3,5-bis-trifluorométhyl-benzyl)-6-(4-formyl- pipérazin-l-yl)-N-méthyl-4-o-tolyl-nicotinamide etle N-méthyl-N-(2-méthyl-naphthalèn-l-ylméthyl)-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide.
  4. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est 25 -N(R5)C(O)-, et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
  5. 5 en un composé de formule
    dans lesquelles la définition des substituants est donnéeci-dessus, ou (d) à faire réagir un composé de formule
    VII 1 1 6 8 ο -94- pour obtenir un composé de formule
    dans lesquelles Z est autres définitions des ou Cl, Br, I ou -OS (O) 2C6H4CH3 et lessubstituants sont données ci-dessus, (e) à faire réagir un composé de formule
    .5 NHR II avec un composé de formule
    Cl R II. -92- 11 680
    dans lesquelles R1 à R5, R et n ont les significationsdonnées ci-dessus, 5 ou (b) à faire réagir un composé de formule
    avec un composé de formule
    -93- 11 δ 8 ο dans lesquelles R1 à R^, R et n ont les significationsdonnées ci-dessus, ou (c) à réduire un composé de formule
    5. Composé selon la revendication 4 qui est le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4- méthyl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-y,1]- 30 isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro- phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramide, 11 6 8 Ο -90- le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(4-fluoro-2 méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)-pyridin-3-yl]-Nméthyl-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4- (2-chloro 5 phényl)-pyridin-3-yl]-N-méthyl-isobutyramidez le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl-N-méthyl-N-(4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-o-tolyl-pyridin 3-yl)-isobutyramide, 10 le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-o tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(4-o tolyl-pyridin-3-yl)-propionamide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6 15 morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro phényl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-méthyl- isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6 20 [méthyl-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin- 3- yl}-isobutyramide, le 2- (3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-[6-(4 pyrimidin-2-yl-pipérazin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramide, 25 le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(6-morpholin-4-yl 4- o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-[4-(2-chloro phényl)-6-diméthylamino-pyridin-3-yl]-isobutyramide,le 2- (3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6 30 pipérazin-I-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl )-isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-(4-hydroxy-4'-o tolyl-3,4,5,6-tétrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl)-N-méthyl-isobutyramide, 116 8 0 -91- le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-{6-[(2-hydroxy- éthyl)-méthyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-méthyl-isobutyramide, le (R)-2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl) γΝ-[6-(3-hydroxy-5 pyrrolidin-l-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-méthyl- isobutyramide, le 2-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-N-méthyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-acétamide et la [2-(3, 5-bis-trifluorométhyl-phényl)-2-méthyl-propyl]-[4- 10 (4-fluoro-2-méthyl-phényl)-6-(4-méthyl-pipérazin-l-yl)- pyridin-3-yl]-méthyl-amine.
  6. 6. Médicament contenant un ou plusieurs composésselon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et desexcipients acceptables sur le plan pharmaceutique.
  7. 7. Médicament selon la revendication 6 destiné au traitement des maladies apparentées aux antagonistes durécepteur de NK-1.
  8. 8. Procédé pour préparer un composé de formule I telque défini dans la revendication 1, procédé qui comprend 20 les étapes consistant: (a) à faire réagir un composé de formule 25 R
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, quand préparer à l'aide d'un procédé selon larevendication 8 ou à l'aide d'un procédé équivalent.
  10. 10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconquedes revendications 1 à 5 destiné au traitement des maladies 20 apparentées aux antagonistes du récepteur de NK-1. 7 7 6 8 q -96-
    10 pour obtenir un composé de formule V x<R)n
    z 1-5 N 11 6 8ο -95- dans lesquelles Z est Cl, Br, I ou -OS (O) 2C5H4CH3 et lesautres définitions des substituants sont données ci-dessus, ou 5 f) à réduire un composé de formule
    dans lesquelles la définition des substituants est donnée 10 ci-dessus, ou (h) à modifier un ou plusieurs des substituants R-*- à R® ouR dans les limites des définitions données ci-dessus, etsi souhaité, à convertir le composé obtenu en un seld'addition d'acide acceptable sur le plan pharmaceutique.
  11. 11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconquedes revendications 1 à 5 pour la fabrication de médicamentscontenant un ou plusieurs composés de formule I destiné autraitement des maladies apparentées aux antagonistes du 5 récepteur de NK-1.
  12. 12. L'invention telle décrites ci-dessus.
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