DE60220997T2

DE60220997T2 - N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält

Info

Publication number: DE60220997T2
Application number: DE60220997T
Authority: DE
Inventors: Toshimi Tsuchiura-shi Okada; Nobuyuki Tsuchiura-shi KURUSU; Keigo Tsukuba-shi TANAKA; Seiji Tsukuba-shi YOSHIKAWA; Daisuke Tsukuba-shi SHINMYO; Nobuhisa Tsukuba-shi WATANABE; Hironori Ushiku-shi Ikuta; Hironobu Tsukuba-shi HIYOSHI; Takao Moriya-shi SAEKI; Mamoru Toride-shi YANAGIMACHI; Masashi Chiba-shi ITO
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2001-03-27
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2022-03-28
Also published as: WO2002076973A1; DE60220997D1; ATE366248T1; US7112593B2; JP4225787B2; US20040072830A1; JPWO2002076973A1; EP1375496A1; EP1375496B1; EP1375496A4

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, eine solche Verbindung für die Verwendung als ein Squalensynthase-Inhibitor, ein Cholesterol-Biosynthese-Inhibitor und ein Triglycerid-Biosynthese-Inhibitor, und ferner eine medizinische Zusammensetzung, die sie enthält. Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung vorbeugende und heilende Mittel für die Hyperlipidämie, eingeschlossen Arteriensklerose-Krankheiten und ischämische Herzkrankheiten.
Stand der Technik
Cholesterol (Cholesterin) ist ein Sterin, das in allen Tierzellen außer roten Blutzellen biosynthetisiert wird, und ist eine Substanz, die für die Aufrechterhaltung einer Plasmamembran und für die Erzeugung von Steroidhormonen essenziell ist. Cholesterol ist lipidlöslich und existiert als Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Lipoprotein hoher Dichte (HDL) und dergleichen im Blut. LDL im Blut wird durch einen Rezeptor an der Oberfläche der Zellen in Zellen eingebaut und regeneriert freies Cholesterol nach der Zersetzung. Dies ist ein Hauptweg für den Einbau von Cholesterol von außerhalb der Zellen. Ferner ist bekannt, dass ein Hauptenzym, das in der Biosynthese des LDL-Rezeptorproteins und Cholesterol teilnimmt, Feedback von der Konzentration von Cholesterol, welches das erhaltene Produkt ist, erfährt. Auf diese Weise wird der Level von Cholesterol in Zellen durch den Feedback-Kontrollmechanismus des LDL-Rezeptors und des Enzyms vom biosynthetischen Typ auf Basis eines Ausgleichs zwischen der Biosynthese der Zelle selbst und des Einbaus von LDL von außerhalb der Zelle exquisit aufrechterhalten und geregelt.
Die Squalensynthase ist ein membrangebundenes Enzym von 47 kDa und katalysiert reduzierbar die Kopf-zu-Kopf-Kondensation von zwei Molekülen FPP, um Squalen zu synthetisieren, das ein Zwischenprodukt für die Synthese von Cholesterol ist. In einem Cholesterol-Biosynthesesystem ist die Squalensynthase einem System nachgeschaltet, das die HMG-CoA-Reduktase und Isopren erzeugt, und folglich ist man der Ansicht, dass der Squalensynthase-Inhibitor fast keinen Effekt auf andere Stoffwechselsysteme hat als Cholesterol und es wird somit angenommen, dass er als ein neuer Cholesteroldepressor wirkt, der die Probleme im Hinblick auf den HMG-CoA-Reduktaseinhibitor lösen wird. Ein Squalensynthase-Inhibitor, über den als erstes berichtet wurde, ist eine analoge Verbindung von FPP und Squalen. Diese analogen Verbindungen haben jedoch eine Aktivität, welche die Bildung von Prenylprotein und dergleichen inhibiert zusätzlich zu der Squalensynthase-inhibierenden Wirkung, und es ist schwierig, diese analogen Verbindungen in der Praxis zu verwenden. Zwischenzeitlich wurde vor kurzem in JP-A 7-502283 , 8-502731 , 8-504803 ( US-Patent 5731323 ) und 8-509488 offenbart, dass ein bestimmter Typ substituierter Phenylethinylchinuclidin-Verbindung und substituierter Pyridinylethinylchinuclidin-Verbindung nützlich sind als ein Squalensynthase-Inhibitor.
WO 92/15579 betrifft polycyclische Ringverbindungen, die zwei mono- und/oder bicyclische Ringe und eine tertiäre cyclische Aminogruppe enthalten. Wie beschrieben wird, weist diese Klasse polycyclischer tertiärer Aminoverbindungen Squalensynthetase-inhibierende Eigenschaften auf. Gemäß der Patentanmeldung sind die Verbindungen nützlich in der Behandlung von Krankheiten, die mit unerwünschten Cholesterollevels im Körper in Verbindung stehen, und insbesondere von Krankheiten des kardiovaskulären Systems, wie beispielsweise Arterosklerose. Bisher wurde jedoch noch keine Squalensynthase-Inhibitor geschaffen, der einen Effekt als ein Arzneimittel für die Hyperlipidämie erzeugt.
Das heißt, es ist ein erfindungsgemäßes Ziel, eine Verbindung zu suchen und zu finden, die stärkere Squalensynthaseinhibierende Aktivität und Cholesterol-unterdrückende Wirkung gegenüber denjenigen, die aktuell in der Verwendung sind, hat, und nützlich ist als ein Heilmittel für Hyperlipidämie.
Offenbarung der Erfindung
Im Hinblick auf die obengenannte Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Studien durchgeführt und als Ergebnis gefunden, dass eine spezifische Chinuclidin-Verbindung und ihr Salz noch nie dagewesene starke Squalensynthase-inhibierende Aktivität haben. Die Erfinder haben ferner gefunden, dass diese Verbindungen und ihre Salze starke Cholesterol-Biosynthese-inhibierende Aktivität, Triglycerid-Biosynthese-inhibierende Aktivität und Serum-Cholesterol-unterdrückende Wirkung und Serum-Triglyceridunterdrückende Wirkung, basierend auf der Inhibierung von Squalensynthase haben. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesem Befund. Eine erfindungsgemäße Verbindung ist nützlich als ein Heilmittel für die Hyperlipidämie.
Die vorliegende Erfindung ist eine Verbindung (I), die durch die Formel:
dargestellt ist (worin
R¹ einen Benzolring bezeichnet, der mit einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einem Halogenatom, einer Nitrilgruppe, einer Carboxygruppe oder einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann;
n 1 ist;
Y und Z gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Kohlenstoffatom bezeichnen, das mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann;
X ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom bezeichnet, wobei das Kohlenstoffatom und Stickstoffatom jeweils mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein können;
CyA einen Pyrrolidinring bezeichnet, der substituiert sein kann mit

(1) einer C_1-6-Alkylgruppe,
(2) einer C_2-6-Alkenylgruppe,
(3) einer C_2-6-Alkinylgruppe,
(4) einer C_1-6-Alkoxygruppe,
(5) einer Oxogruppe,
(6) einer Nitrilgruppe,
(7) einer Alkylendioxygruppe,
(8) einer Hydroxylgruppe,
(9) einer Halogengruppe,
(10) einer Aminogruppe,
(11) einer Acylaminogruppe,
(12) einer Carbamoylgruppe,
(13) einer Carbamoyloxygruppe,
(14) einer Carboxylgruppe,
(15) einer Acylgruppe,
(16) einer Acyloxygruppe oder
(17) einer Alkoxycarbonyloxygruppe;

(1) -CH₂-CH₂-,
(2) -CH=CH- oder
(3) -C=C-; und

³

⁴

_1-6

⁵

⁶

_1-6

⁷

_1-6

_1-

₆

⁸

¹

²

_1-6

⁸

Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindung der Formel (I) sind Gegenstand der abhängigen Patentansprüche 2 bis 6.
Die vorliegende Erfindung befasst sich ferner mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Hydrat davon, zusammen mit einem Zubereitungsträger, enthält.
Die vorliegende Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die zuvor erwähnte Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen enthält.
Die vorliegende Erfindung ist ein Cholesterol-Biosynthese-Inhibitor, der die oben erwähnte Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen enthält.
Die vorliegende Erfindung ist ein Triglycerid-Biosynthese-Inhibitor, der die oben erwähnte Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen enthält.
Die vorliegende Erfindung ist ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung der Hyperlipidämie, welches die zuvor erwähnte Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen enthält.
Die vorliegende Erfindung ist ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Arterienskleroseerkrankungen oder ischämischen Herzerkrankungen, welches die zuvor erwähnte Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen enthält.
Die vorliegende Erfindung ist ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung der Hypertonie, von koronaren Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen, Aortenerkrankungen, peripheren arteriellen Erkrankungen, Angina pectoris, akuten Koronarsyndromen oder Herzinfarkt, welches die zuvor erwähnte Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen enthält.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der zuvor erwähnten Verbindung (I), eines Salzes davon oder eines Hydrats von ihnen zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung einer Krankheit, gegen die die Squalensynthese-Inhibierung wirksam ist, zur Verfügung.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der zuvor erwähnten Verbindung (I), eines Salzes davon oder eines Hydrats von ihnen zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung einer Krankheit, gegen die die Cholesterol-Biosynthese-Inhibierung wirksam ist, einer Krankheit, gegen die die Triglycerid-Biosynthese-Inhibierung wirksam ist, der Hyperlipidämie, von Arterienskleroseerkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, Hypertonie, koronaren Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen, Aortenerkrankungen, peripheren arteriellen Erkrankungen, Angina pectoris, akuten Koronarsyndromen oder Herzinfarkt zur Verfügung.
In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung gibt es den Fall, wo die Strukturformel einer Verbindung ein bestimmtes Isomer bezeichnet. Die vorliegende Erfindung schließt jedoch Isomere, wie beispielsweise geometrische Isomere, optische Isomere auf Basis eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, Stereoisomere und Tautomere ein und ist nicht auf die Beschreibung der Formel beschränkt, die der Zweckmäßigkeit halber dargestellt ist.
Nachfolgend werden die in der vorliegenden Anmeldung verwendeten Begriffe definiert.
In der vorliegenden Anmeldung bezeichnet die in der allgemeinen Formel (I) durch R¹ wiedergegebene Gruppe einen Benzolring, der mit einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einem Halogenatom, einer Nitrilgruppe, einer Carboxygruppe oder einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann.
Ferner können die Gruppen X, Y und Z beispielsweise mit einer Niederalkylgruppe, einem Halogenatom oder einer Niederalkoxygruppe substituiert sein. CyA in der allgemeinen Formel (I) ist ein Pyrrolidinring, der (einen) Substituenten tragen kann, wie oben definiert.
W bezeichnet eine Bindungskette

(1) -CH₂-CH₂-,
(2) -CH=CH- oder
(3) -C=C-, vorzugsweise -CC-.

A bezeichnet:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe bezeichnen oder durch eine Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, unter Bildung eines Rings verbunden sind; R⁵ und R⁶ sind unabhängig voneinander und bezeichnen jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe oder sind durch eine Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, unter Bildung eines Rings verbunden; R⁷ bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe; R⁸ bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe; B¹ bezeichnet ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom; B² bezeichnet ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom; und bezeichnet eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung.
In den Definitionen von R³ bis R⁸ meint "gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe" eine C_1-6-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, und "gegebenenfalls substituierte Aminogruppe", "gegebenenfalls substituierter Kohlenstoff" oder "gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom" meint eine Aminogruppe, ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, die jeweils mit einem Halogenatom, einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe oder einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein können. Hier meint die Schutzgruppe eine Acetylgruppe oder dergleichen.
In der allgemeinen Formel (I) sind, wenn
ein Chinuclidin ist, das R⁸ aufweist, und wenn c 1 ist, die Fälle, wo R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und Ar1 ein aromatischer Heterozyklus ist, nicht in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
In der vorliegenden Erfindung hat die "C_1-6-Alkylkette" oder "Niederalkylgruppe" dieselbe Bedeutung wie "C_1-6-Alkylgruppe" und meint eine lineare oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, wie beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine sec-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine i-Pentylgruppe, eine sec-Pentylgruppe, eine t-Pentylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine i-Hexylgruppe, eine 1,2-Dimethylpropylgruppe, eine 2-Ethylpropylgruppe, eine 1-Methyl-2-ethylpropylgruppe, eine 1-Ethyl-2-methylpropylgruppe, eine 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1,1-Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine 1,3-Dimethylbutylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe oder eine 3-Methylpentylgruppe. Ferner hat die Niederalkoxygruppe dieselbe Bedeutung wie eine C_1-6-Alkoxygruppe und meint eine C_1-6-Alkyloxygruppe, wie beispielsweise eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine i-Propoxygruppe, eine sec-Propoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine i-Butoxygruppe, eine sec-Butoxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine n-Pentoxygruppe, eine i-Pentoxygruppe, eine sec-Pentoxygruppe, eine t-Pentoxygruppep, eine n-Hexoxygruppe, eine i-Hexoxygruppe, eine 1,2-Dimethylpropoxygruppe, eine 2-Ethylpropoxygruppe, eine 1-Methyl-2-ethylpropoxygruppe, eine 1-Ethyl-2-methylpropoxygruppe, eine 1,1,2-Trimethylpropoxygruppe, 1,1,2-Trimethylpropoxygruppe, eine 1,1-Dimethylbutoxygruppe, eine 2,2-Dimethylbutoxygruppe, eine 2-Ethylbutoxygruppe, eine 1,3-Dimethylbutoxygruppe, eine 2-Methylpentoxygruppe oder eine 3-Methylpentoxygruppe; eine C_2-6-Alkenyloxygruppe, wie beispielsweise eine Vinyloxygruppe, eine Allyloxygruppe, eine Isopropenyloxygruppe, eine 1-Propenyl-2-oxygruppe, eine 1-Butenyl-1-oxygruppe, eine 1-Butenyl-2-oxygruppe, eine 1-Butenyl-3-oxygruppe, eine 2-Butenyl-1-oxygruppe oder eine 2-Butenyl-2-oxygruppe; und eine C_2-6-Alkinyloxygruppe, wie beispielsweise eine Ethinyloxygruppe, eine Propinyloxygruppe, eine Butinyloxygruppe, eine Pentinyloxygruppe oder eine Hexinyloxygruppe. Die bevorzugte "C_2-6-Alkenylgruppe" ist eine lineare oder verzweigte C_1-6-Alkenylgruppe, die eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Isopropenylgruppe, eine 1-Propen-2-yl-gruppe, eine 1-Buten-1-yl-gruppe, eine 1-Buten-2-yl-gruppe, eine 1-Buten-3-yl-gruppe, eine 2-Buten-1-yl-gruppe und eine 2-Buten-2-yl-gruppe einschließt. Beispiele der "C_2-6-Alkinylgruppe" schließen eine Ethinylgruppe, eine Propinylgruppe, eine Butinylgruppe, eine Pentinylgruppe und eine Hexinylgruppe ein.
Die Salze meinen erfindungsgemäß allgemein pharmakologisch akzeptable Salze. Beispiele dieser Salze schließen Hydrohalogenide, wie Hydrofluoride, Hydrochloride, Hydrobromide und Hydroiodide; anorganische Säuresalze, wie beispielsweise Sulfate, Nitrate, Perchlorate, Phosphate, Carbonate und Bicarbonate; organische Carboxylate, wie beispielsweise Acetate, Maleate, Tartrate und Fumarate; organische Sulfonate, wie Methansulfonate, Trifluormethansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate; Aminate, wie Alginate, Aspartate und Glutamate; Salze mit Aminen, wie beispielsweise Trimethylaminsalze, Triethylaminsalze, Procainsalze, Pyridiumsalze und Phenethylbenzylaminsalze; Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natriumsalze und Kaliumsalze; und Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesiumsalze und Calciumsalze ein.
Allgemeines Herstellungsverfahren
Unterschiedliche Verfahren werden als ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt ist, angesehen, und die Verbindung kann mit einem üblichen organischen Syntheseverfahren hergestellt werden. Um ein typisches Verfahren darzustellen, kann beispielsweise das folgende Verfahren verwendet werden, um die Verbindung herzustellen.
Herstellungsverfahren 1
Das obige Herstellungsverfahren ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (γ) gemäß der Erfindung der Patentanmeldung dieses Falls, in dem die aromatischen heterocyclischen Verbindungen (α) und (β) miteinander gekuppelt werden. In der Formel sind X, Y und Z gleich oder verschieden voneinander und meinen (1) ein Kohlenstoffatom, das substituiert sein kann, oder (2) ein Heteroatom, wie Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, wobei es den Fall gibt, wo Y ferner eine Einfachbindung meint. Wenn Y eine Einfachbindung meint, ist der Ring, zu dem X, Y und Z gehören, ein 5-gliedriger Ring. Hier meint in dem Fall, dass X, Y und Z jeweils das "Kohlenstoffatom, das substituiert sein kann" bezeichnen, der Ausdruck "kann substituiert sein", dass es mit dem Substituenten substituiert sein kann, der in Art in der oben definierten Formel (I) gezeigt ist. L bezeichnet eine Abgangsgruppe und R bezeichnet A in der allgemeinen Formel (I) oder seinen Vorläufer. Was den Vorläufer von A betrifft, ist, wenn A beispielsweise eine Aminogruppe hat, der Vorläufer von A eine Verbindung, deren Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe (beispielsweise einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einem Borankomplex oder dergleichen) geschützt ist. Die Schutzgruppe wird im Verlauf der Reaktion oder im letzten Schritt durch eine Behandlung mit einem Entschützungsmittel oder dergleichen (beispielsweise Trifluoressigsäure, Salzsäure, Salzsäure-Aceton, katalytische Hydrierung mit Palladium-Kohlenstoff oder dergleichen usw.) entschützt. Das Symbol d bezeichnet das -(CH₂)n-R¹ in der allgemeinen Formel (I) oder seinen Vorläufer. Das Symbol e bezeichnet die nicht-aromatische cyclische Aminogruppe, die in der allgemeinen Formel (I) substituiert sein kann, oder ihren Vorläufer. Die Abgangsgruppe L kann allgemein jede Gruppe sein, insoweit sie als eine in der organischen Synthese verwendbare Abgangsgruppe bekannt ist, und ist nicht besonders beschränkt. Beispielsweise lassen sich Halogenatome, wie beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom; substituierte oder unsubstituierte Acetoxygruppen, wie beispielsweise eine Acetoxygruppe oder eine Trifluoracetoxygruppe; substituierte Sulfonyloxygruppen, wie beispielsweise eine Methansulfonyloxygruppe, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe; und substituierte Phosphoryloxygruppen, wie beispielsweise eine Diphenoxyphosphoryloxygruppe vorschlagen. Vorzugsweise läßt sich ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, eine Trifluoromethansulfonyloxygruppe oder dergleichen vorschlagen. Als der Palladiumkatalysator können beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), Bis (triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder dergleichen in einer Menge von 0,0001 bis 0,1 Moläquivalenten verwendet werden. Als Kupfersalz können beispielsweise Kupfer(I)iodid, Kupfer(I)chlorid oder dergleichen in Mengen von 0,0001 bis 0,1 Moläquivalenten verwendet werden. Als die Base können beispielsweise Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten verwendet werden. Es ist bevorzugt, dass die Reaktion durchgeführt wird unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Methanol oder einem gemischten Lösungsmittel davon als ein Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 140°C.
Die Reduktion der oben beschriebenen Verbindung (γ) mit einer Metallhydridkomplexverbindung, wie beispielsweise Lithium-Aluminium-Hydrid, oder die katalytische Hydrierung mit einem Katalysator, wie beispielsweise Platinumoxid (IV) oder Palladium-aktiviertem Kohlenstoff kann die Dreifachbindung der Verbindung γ in eine Doppelbindung überführen oder kann die Verbindung γ in einen gesättigten Kohlenwasserstoff überführen. Ebenso kann die Hydratisierungsreaktion, indem man Quecksilberoxid (II) unter sauren Bedingungen einwirken läßt, oder dergleichen, die Verbindung γ mit einer Dreifachbindung in eine Carbonylverbindung überführen.
Herstellungsverfahren 2
Mit dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (ε) hergestellt werden. In dem Reaktionsschema haben X, Y, Z, d, e und L dieselben Bedeutungen wie oben definiert. L ist beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe. M bezeichnet ein Metallatom, das substituiert sein kann, und bevorzugte Beispiele von M schließen Tributylzinn und Dihydroxybor ein. Als der Palladiumkatalysator können Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder dergleichen in einer Menge von 0,0001 bis 0,1 Moläquivalenten verwendet werden. Das Lösungsmittel schließt Toluol, Xylol, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon ein. Reaktionstemperaturen von Raumtemperatur bis 150°C werden verwendet. Wenn das Metall M Bor ist, wird eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, oder eine organische Base, wie Triethylamin, als die Base verwendet, und ein organisches Lösungsmittel, das Wasser enthält, wird ferner als das Lösungsmittel verwendet. Herstellungsverfahren 3
Das oben beschriebene Herstellungsverfahren ist ein Verfahren, bei dem man eine Organolithiumverbindung und dann ein Ketonderivat (η) auf die aromatische Verbindung (α) einwirken läßt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen (θ) und (ι) herzustellen. In dem Reaktionsschema haben X, Y, Z, d und e dieselben Bedeutungen wie oben definiert. L bezeichnet ein Halogenatom. R' und R'' bezeichnen Grundeinheiten, die A in der allgemeinen Formel (I) bilden. Die Organolithiumverbindung kann in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten verwendet werden. Als das Lösungsmittel werden Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Hexan, Benzol usw. und gemischte Lösungsmittel davon verwendet. Die verwendete Reaktionstemperatur ist von –100°C bis Raumtemperatur. Dass man das Ketonderivat (η) unter Verwendung desselben Lösungsmittels und Reaktionstemperatur wie diejenigen für eine Organometall-Halogen-Austauschreaktion einwirken läßt, kann die Verbindung (θ) erzeugen. Ferner kann das anschließende Durchführen einer Säurebehandlung oder einer Dehydratisierungsreaktion mit einem Halogenierungsreagenz, einem Sulfonierungsreagenz, einem Veresterungsreagenz, einem Dehydratisierungsreagenz oder dergleichen die Verbindung (ι) erzeugen.
Dass man Kohlendioxid auf die Verbindung (α) nach der Organometall-Halogen-Austauschreaktion einwirken läßt, kann eine aromatische Carbonsäure erzeugen, und dass man ein Aminderivat zu der aromatischen Carbonsäure mit einem herkömmlichen Verfahren [einwirken] läßt, kann eine Säureamidverbindung erzeugen. Ebenso kann die Curtius-Umlagerungsreaktion oder dergleichen die erhaltene aromatische Carbonsäure in ein aromatisches Aminderivat überführen, und dass man ein Carbonsäurederivat mit einem herkömmlichen Verfahren einwirken läßt, kann ebenso eine Säureamidverbindung erzeugen.
Herstellungsverfahren 4
Das oben beschriebene Herstellungsverfahren ist ein Verfahren, bei dem man eine Verbindung (κ) auf die aromatische Verbindung (α) einwirken läßt, um so eine erfindungsgemäße Verbindung (λ) herzustellen. In dem Reaktionsschema haben X, Y, Z, e und d dieselben Bedeutungen wie oben definiert. L bezeichnet ein Halogenatom. R¹, R' und R'' bezeichnen Grundeinheiten, die W und A in der allgemeinen Formel (I) bilden. Die Verbindung (κ) kann aus einem Carbonsäureester abgeleitet werden, der mit einem herkömmlichen Verfahren der Wittig-Horner-Emmons-Reaktion synthetisiert wurde. Die Verbindung (λ) kann hergestellt werden, indem man die Verbindungen (α) und (κ) in Gegenwart eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, Natriumalkoxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder eine Organolithiumverbindung bei Raumtemperatur bis Heizbedingungen wirken läßt.
Als nächstes wird nachstehend das Herstellungsverfahren der Zwischenverbindung (α), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen involviert ist, unterteilt in (α-A), (α-B), (α-C), (α-D) und (α-E) beschrieben.
Das oben beschriebene Herstellungsverfahren ist ein Verfahren, bei dem die Zwischenverbindung (α-A), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen involviert ist, hergestellt wird. In den oben beschriebenen Formeln bezeichnet R^A ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom; L bezeichnet eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder dergleichen; Ar bezeichnet einen aromatischen Ring, der substituiert sein kann; und CyA bezeichnet eine cyclische Aminogruppe, die substituiert sein kann, oder eine cyclische Amidogruppe, die substituiert sein kann. Das Umsetzen eines Isonicotinsäurederivats (A-1) mit 1 bis 100 Äquivalenten eines Halogenierungsmittels (beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder dergleichen) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol oder dergleichen) bei 0°C bis 140°C kann (A-2) liefern. Anschließend kann die Durchführung der Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung einer Überschussmenge eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Benzol, Toluol, Anisol, Fluorbenzol oder dergleichen bei –50°C bis 140°C mit Zugabe eines Lewis-Säure (beispielsweise wasserfreiem Aluminiumchlorid) (A-3) ergeben. Das Umsetzen von (A-3) mit 1 bis 10 Äquivalenten eines cyclischen Amins, das substituiert sein kann, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise 1-Methylpyrrolidinon oder dergleichen bei Raumtemperatur bis 200°C kann (A-4) erzeugen. Ferner kann das Umsetzen von 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Kupferverbindung (beispielsweise Kupferpulver, Kupferiodid oder dergleichen) oder dergleichen mit 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat oder dergleichen) und 1 bis 10 Äquivalenten eines cyclischen Amids, das substituiert sein kann, in einem Lösungsmittel, wie 1-Methylpyrrolidinon, (A-4) erzeugen. Dann kann die Durchführung der Clemmensen-Reduktion unter Verwendung von Zinkamalgam, das hergestellt wurde aus der 1- bis 10-fachen Menge Zinkweiß, 0,1- bis 1-fachen Menge Quecksilber(II)chlorid, 0,1- bis 1-fachen Menge konzentrierter Salzsäure und 1- bis 10-fachen Menge Wasser, und der 0- bis 10-fachen Menge Wasser, 1- bis 100-fachen Menge konzentrierter Salzsäure und 0- bis 10-fachen Menge eines Lösungsmittels, beispielsweise Toluol, Ethanol, Dioxan, Essigsäure oder dergleichen bei 0°C bis 140°C (A-5) erzeugen. Alternativ kann die Reduktionsreaktion durchgeführt werden durch Zugabe von 1 bis 10 Äquivalenten Hydrazin, 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumalkoxid, Kalium-tert-butoxid oder dergleichen) zu (A-4) in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol oder dergleichen bei Raumtemperatur bis 250°C. Ferner kann (A-5) synthetisiert werden, indem man das Keton mit 1 bis 20 Äquivalenten eines Metallhydrids (beispielsweise Lithium-Aluminium-Hydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol oder dergleichen zu einer Hydroxylgruppe reduziert; die Hydroxylgruppe so wie sie war oder durch Zugabe von beispielsweise der 1- bis 10-fachen Menge Essigsäureanhydrid und einer Überschussmenge Pyridin acetyliert oder die Hydroxylgruppe mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder dergleichen) halogeniert; und die anschließende katalytische Hydrierungsreaktion mit 0,1 bis 1 Äquivalenten eines Katalysators (Palladium-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid-Kohlenstoff oder dergleichen) unter Wasserstoffstrom bei Atmosphärendruck bis 100 atm in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Toluol oder dergleichen. Dann kann die Reaktion von (A-5) mit 1 bis 10 Äquivalenten N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid oder dergleichen in einem Lösungsmittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder dergleichen) bei 0°C bis 100°C (α-A) erzeugen. Ferner kann die Umsetzung von (A-5) mit 1 bis 10 Äquivalenten Brom oder Iod in einer basischen wässrigen Lösung (beispielsweise einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung oder dergleichen) bei 0°C bis 100°C (α-A) erzeugen, oder die Umsetzung von (A-5) mit 1 bis 10 Äquivalenten Brom oder Iodmonochlorid in Essigsäure bei 0°C bis 150°C kann (α-A) erzeugen.
Alternativ kann (A-5) aus (A-3) mit dem folgenden Herstellungsverfahren synthetisiert werden. Dass man 1 bis 100 Äquivalente Natriummethoxid auf (A-3) in Methanol bei Raumtemperatur bis 150°C einwirken läßt, kann (A-6) erzeugen, und dann kann (A-7) daraus in derselben Weise synthetisiert werden wie die Reaktion von (A-4) zu (A-5). Dann kann das Erhitzen von (A-7) unter Rückfluss bei 50 bis 150°C in einer Überschussmenge Bromwasserstoffsäure es demethylieren und das Umsetzen des entstandenen Stoffs mit 1 bis 10 Äquivalenten eines Sulfonylierungsmittels (beispielsweise Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, wasserfreiem Trifluormethansulfonyl, N-Phenyltrifluormethansulfonimid oder dergleichen) in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol oder dergleichen bei 0°C bis 100°C kann (A-8) erzeugen. Dann kann (A-5) ebenso synthetisiert werden, indem man (A-8) mit 1 bis 10 Äquivalenten eines cyclischen Amins, das substituiert sein kann, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise 1-Methylpyrrolidinon oder dergleichen bei Raumtemperatur bis 200°C umsetzt.
Ferner kann das Umsetzen von (A-7) [mit] 1 bis 10 Äquivalenten Brom oder Iod in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethylenglycol oder dergleichen in Gegenwart einer Base (beispielsweise einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung oder dergleichen) bei 0°C bis 100°C (A-9) erzeugen. Dann kann das Erhitzen von (A-9) unter Rückfluss bei 50 bis 150°C in einer Überschussmenge Bromwasserstoffsäure es demethylieren, und Umsetzen des resultierenden Stoffs mit 1 bis 10 Äquivalenten eines Sulfonylierungsmittels (beispielsweise Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, wasserfreiem Trifluormethansulfonyl, N-Phenyltrifluormethansulfonimid oder dergleichen) in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise, Pyridin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol oder dergleichen bei 0°C bis 100°C kann (A-10) erzeugen. Dann kann (α-A) ebenso synthetisiert werden, indem man (A-10) mit 1 bis 10 Äquivalenten eines cyclischen Amins, das substituiert sein kann, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise 1-Methylpyrrolidinon oder dergleichen bei Raumtemperatur bis 200°C umsetzt.
Das oben beschriebene Herstellungsverfahren ist ein Verfahren, bei dem die Zwischenverbindung (α-A), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen involviert ist, hergestellt wird. In den oben beschriebenen Formeln bezeichnet L eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder dergleichen; R^B bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom; Ar bezeichnet einen aromatischen Ring, der substituiert sein kann; und CyA bezeichnet eine cyclische Aminogruppe, die substituiert sein kann, oder eine cyclische Amidogruppe, die substituiert sein kann. Dadurch, dass man ein Nicotinsdurederivat (B-1) mit 1 bis 100 Äquivalenten eines Halogenierungsmittels (beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder dergleichen) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol oder dergleichen) bei 0°C bis 140°C reagieren läßt, kann (B-2) erhalten werden. Die anschließende Zugabe einer Lewis-Säure (beispielsweise wasserfreies Aluminiumchlorid) und die Durchführung der Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung einer Überschussmenge eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Benzol, Toluol, Anisol, Fluorbenzol oder dergleichen bei –50°C bis 140°C kann (B-3) erzeugen. Dass man 1 bis 100 Äquivalente Natriummethoxid auf (B-3) bei Raumtemperatur bis 150°C einwirken läßt, kann (B-4) erzeugen. Dann kann die Durchführung der Clemmensen-Reduktion unter Verwendung von Zinkamalgam, das hergestellt wurde aus der 1- bis 10-fachen Menge Zinkweiß, 0,1- bis 1-fachen Menge Quecksilber(II)chlorid, 0,1- bis 1-fachen Menge konzentrierter Salzsäure und 1- bis 10-fachen Menge Wasser, und einer 0- bis 10-fachen Menge Wasser, 1- bis 100-fachen Menge konzentrierter Salzsäure und 0- bis 10-fachen Menge eines Lösungsmittels, beispielsweise Toluol, Ethanol, Dioxan, Essigsäure oder dergleichen bei 0°C bis 140°C (B-5) erzeugen. Alternativ kann eine Reduktionsreaktion von (B-4) durchgeführt werden durch Zugabe von 1 bis 10 Äquivalenten Hydrazin, 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumalkoxid, Kalium-tert-butoxid oder dergleichen) zu (B-4) in der Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol oder dergleichen bei Raumtemperatur bis 250°C, und so (B-5) synthetisiert werden. Ferner kann (B-4) reduziert werden durch Reduzieren des Ketons zu einer Hydroxylgruppe mit 1 bis 20 Äquivalenten eines Metallhydrids (beispielsweise Lithium-Aluminium-Hydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol oder dergleichen; Acetylieren der Hydroxylgruppe so wie sie ist oder durch Zugabe von beispielsweise der 1- bis 10-fachen Menge Essigsäureanhydrid oder einer Überschussmenge Pyridin oder Halogenieren der Hydroxylgruppe mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder dergleichen); und anschließende katalytische Hydrierungsreaktion mit 0,1 bis 1 Äquivalenten eines Katalysators (Palladium-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid-Kohlenstoff oder dergleichen) unter Wasserstoffstrom bei Atmosphärendruck bei 100 atm in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Toluol oder dergleichen. Dann kann das Umsetzen von (B-5) mit beispielsweise 1 bis 10 Äquivalenten Brom oder Iod in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethylenglycol oder dergleichen in Gegenwart einer Base (beispielsweise einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung oder dergleichen) bei 0°C bis 100°C (B-6) erzeugen. Dann kann das Umsetzen von (B-6) mit 1 bis 10 Äquivalenten eines cyclischen Amins, das substituiert sein kann, in Gegenwart von 0,001 bis 1 Äquivalenten von 0-wertigem bis zweiwertigem Palladium (Palladiumacetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium oder dergleichen) und 0,001 bis 1 Äquivalenten Phosphorligand (Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert-butylphosphin, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl oder dergleichen), 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Kalium-tert-butoxid, Kaliumphosphat, Cäsiumcarbonat oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Dioxan bei 0°C bis 200°C (B-7) erzeugen. (B-7) kann ebenso erzeugt werden, indem man 1 bis 10 Äquivalente eines cyclischen Amids, das substituiert sein kann, und 1 bis 10 Äquivalente einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat oder dergleichen) auf (B-6) einwirken läßt unter Verwendung von 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Kupferverbindung (beispielsweise Kupferpulver, Kupferiodid oder dergleichen) oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise 1-Methylpyrrolidinon. Dann kann das Erhitzen von (B-7) unter Rückfluss bei 50 bis 150°C in einer Überschussmenge Bromwasserstoffsäure es demethylieren und das Umsetzen des resultierenden Stoffs mit 1 bis 10 Äquivalenten eines Sulfonylierungsmittels (beispielsweise Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, wasserfreiem Trifluormethansulfonyl, N-Phenyltrifluoromethansulfonimid oder dergleichen) in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol oder dergleichen bei 0°C bis 100°C kann (α-B) erzeugen. Ferner kann (α-B) synthetisiert werden durch Erhitzen des demethylierten Produkts unter Rückfluss mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Thionylchlorid, Phosphoroxybromid oder dergleichen) in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem halogenierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichiorethan oder dergleichen), einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder dergleichen) oder N,N-Dimethylformamid bei 50°C bis 150°C.
Das oben beschriebene Herstellungsverfahren ist ein Verfahren, bei dem die Zwischenverbindung (α-C), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen involviert ist, hergestellt wird. In den oben beschriebenen Formeln sind R¹ und n dieselben wie diejenigen in der allgemeinen Formel (I); L bezeichnet eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder dergleichen; R^C bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom; und CyA bezeichnet eine cyclische Aminogruppe, die substituiert sein kann, oder eine cyclische Amidogruppe, die substituiert sein kann. Dass man 1 bis 100 Äquivalente Natriummethoxid auf ein Pyridinderivat (C-1) in Methanol bei Raumtemperatur bis 150°C einwirken läßt, kann (C-2) erzeugen. Indem man (C-2) mit einem im Handel erhältlichen Grignard-Reagenz oder dem Grignard-Reagenz, das unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Ether oder Tetrahydrofuran und Umsetzen von R¹(CH₂)_nX mit einem Äquivalent Magnesium bei 0°C bis 100°C erhalten wird, in Gegenwart von 0,001 bis 1 Äquivalent einer Nickelverbindung (beispielsweise (1,3-Bis(triphenylphosphino)propan)nickel-(0)-chlorid oder dergleichen), in einem Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran bei –50°C bis 100°C umsetzt, kann (C-3) erhalten werden. Dann kann (C-3) in einer Überschussmenge Bromwasserstoffsäure bei 50°C bis 150°C behandelt werden, um es zu demethylieren. Das Umsetzen des resultierenden Stoffs mit 1 bis 10 Äquivalenten eines Sulfonylierungsmittels (beispielsweise Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, wasserfreiem Trifluormethansulfonyl, N-Phenyltrifluormethansulfonimid oder dergleichen) in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol oder dergleichen bei 0°C bis 100°C kann (C-4) erzeugen. Das Umsetzen von (C-4) mit 1 bis 10 Äquivalenten eines cyclischen Amins, das substituiert sein kann, in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undecen oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise 1-Methylpyrrolidinon oder dergleichen bei Raumtemperatur bis 200°C kann (C-5) erzeugen. Ferner kann, dass man 1 bis 10 Äquivalente einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat oder dergleichen) und 1 bis 10 Äquivalente eines cyclischen Amids, das substituiert sein kann, auf (C-4) einwirken läßt unter Verwendung von 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Kupferverbindung (beispielsweise Kupferpulver, Kupferiodid oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, wie 1-Methylpyrrolidinon, (C-5) erzeugen. Das Umsetzen von (C-5) mit 1 bis 10 Äquivalenten N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid oder dergleichen in einem Lösungsmittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder dergleichen) bei 0°C bis 100°C kann (α-C) erzeugen. Ebenso kann das Umsetzen von (C-5) mit 1 bis 10 Äquivalenten Brom oder Iod in einer basischen wässrigen Lösung (beispielsweise einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung oder dergleichen) bei 0°C bis 100°C (α-C) erzeugen, oder das Umsetzen von (C-5) mit 1 bis 10 Äquivalenten Brom oder Iodmonochlorid in Essigsäure bei 0°C bis 150°C kann (α-C) erzeugen.
Das oben beschriebene Herstellungsverfahren ist ein Verfahren, bei dem die Zwischenverbindung (α-D), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen involviert ist, hergestellt wird. In den oben beschriebenen Formeln sind R¹ und n dieselben wie diejenigen in der allgemeinen Formel (I); L bezeichnet eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder dergleichen; und CyA bezeichnet eine cyclische Aminogruppe, die substituiert sein kann, oder eine cyclische Amidogruppe, die substituiert sein kann. Dass man 1 bis 10 Äquivalente R¹(CH₂)_nCOCl auf Meldrumsäure (D-1) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei –50°C bis 100°C einwirken läßt und dann eine Überschussmenge tert-Butanol darauf bei 50°C bis 150°C einwirken läßt und anschließend N,N-Dimethylformamiddimethylacetal darauf in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei –50°C bis 100°C einwirken läßt, kann (D-2) erzeugen. Dass man 1 bis 100 Äquivalente Trifluoressigsäure auf (D-2) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei –50°C bis 100°C einwirken läßt, dann 1 bis 10 Äquivalente Guanidin ("quanidine") darauf in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Natriumethoxid oder dergleichen) in einem Ethanollösungsmittel oder dergleichen bei 50°C bis 150°C einwirken läßt, kann (D-3) erzeugen. Dass man 1 bis 10 Äquivalente eines Halogenierungsmittels (beispielsweise Brom, N-Brombernsteinsäure oder dergleichen) auf (D-3) einwirken läßt in Gegenwart von 0 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen) in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Methanol bei –50°C bis 100°C, kann (D-4) erzeugen. Das Umsetzen von (D-4) mit 1 bis 10 Äquivalenten eines Diazotierungsmittels, wie Isoamylnitrit, einer Überschussmenge eines halogenierten Lösungsmittels (beispielsweise Diiodomethan oder dergleichen), eines Halogenierungsmittels (beispielsweise Kupfer(I)iodid, Kupfer(II)chlorid oder dergleichen) und einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei 0°C bis 100°C, um die Aminogruppe zu halogenieren, und dann das Umsetzen des resultierenden Stoffs mit 1 bis 10 Äquivalenten eines cyclischen Amins, das substituiert sein kann, in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undecen oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise 1-Methylpyrrolidinon oder dergleichen bei Raumtemperatur bis 200°C kann (α-D) erzeugen. Ferner kann, dass man 1 bis 10 Äquivalente einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat oder dergleichen) und 1 bis 10 Äquivalente eines cyclischen Amids, das substituiert sein kann, auf (D-4) einwirken läßt unter Verwendung von 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Kupferverbindung (beispielsweise Kupferpulver, Kupferiodid oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, wie 1-Methylpyrrolidinon, ebenso (α-D) erzeugen.
Das oben beschriebene Herstellungsverfahren ist ein Verfahren, bei dem die Zwischenverbindung (α-E), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen involviert ist, hergestellt wird. In den oben beschriebenen Formeln sind R¹, n, X, Y und Z dieselben wie diejenigen in der allgemeinen Formel (I); L bezeichnet eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder dergleichen; und CyA bezeichnet eine cyclische Aminogruppe, die substituiert sein kann, oder eine cyclische Amidogruppe, die substituiert sein kann. Dass man 1 bis 10 Äquivalente Chlormethylmethylether auf (E-1) einwirken läßt in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat oder dergleichen) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder dergleichen), um es zu methoxymethylieren, und dann 1 bis 10 Äquivalente Grignard-Reagenz (beispielsweise Benzylmagnesiumbromid oder dergleichen) auf den resultierenden Stoff in Gegenwart von 0,001 bis 1 Äquivalenten einer Nickelverbindung (beispielsweise 1,3-Bis(diphenylphosphino)-propannickel-(0)-chlorid oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran bei –50°C bis 100°C einwirken lässt, kann (E-2) erzeugen. Dass man 1 bis 100 Äquivalente einer Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure oder dergleichen) auf (E-2) einwirken läßt, dann ein Halogenierungsmittel (beispielsweise Natriumiodid und Natriumhypochlorit, N-Bromosuccinimid oder dergleichen) und 0 bis 10 Äquivalente einer Base (beispielsweise Natriumhydroxid oder dergleichen) auf den resultierenden Stoff in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol einwirken läßt und anschließend 1 bis 10 Äquivalente Chlormethylmethylether darauf einwirken läßt in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Cäsiumcarbonat oder dergleichen) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder dergleichen) kann (E-3) erzeugen. Das Durchführen der Reaktion von (E-3) in Gegenwart von 0,001 bis 1 Äquivalenten 0-wertigem bis zweiwertigem Palladium (Palladiumacetat, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium oder dergleichen) und 0,001 bis 1 Äquivalenten Phosphorligand (Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert-butylphosphin, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl oder dergleichen) und 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Kalium-tert-butoxid, Kaliumphosphat, Cäsiumcarbonat oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Dioxan bei 0°C bis 200°C, kann (E-4) erzeugen. (E-4) kann ebenso synthetisiert werden, indem man 1 bis 10 Äquivalente eines cyclischen Amids, das substituiert sein kann, und 1 bis 10 Äquivalente einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat oder dergleichen) auf (E-3) einwirken läßt unter Verwendung von 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Kupferverbindung (beispielsweise Kupferpulver, Kupferiodid oder dergleichen) oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie 1-Methylpyrrolidinon. Dann kann das Behandeln von (E-4) mit einer Überschussmenge einer Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure), um die Methoxymethylgruppe zu entschützen, und das Umsetzen des resultierenden Stoffs mit 1 bis 10 Äquivalenten eines Sulfonylierungsmittels (beispielsweise Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, wasserfreiem Trifluormethansulfonyl, N-Phenyltrifluormethansulfonimid oder dergleichen) in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Pyridin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol oder dergleichen bei 0°C bis 100°C (α-E) erzeugen. Ferner kann (α-E) hergestellt werden durch Erhitzen des entschützten Produkts unter Rückfluss mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Thionylchlorid, Phosphoroxybromid oder dergleichen) in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem halogenierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen), einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder dergleichen) oder N,N-Dimethylformamid bei 50°C bis 150°C.
Als nächstes wird das Herstellungsverfahren für die Zwischenverbindung (δ), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen involviert ist, nachstehend beschrieben. M-Ar-R (δ)
Es ist anzumerken, dass die in der Zwischenverbindung (δ) enthaltene primäre oder sekundäre Aminogruppe mit einer stabilen Schutzgruppe (beispielsweise einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe oder dergleichen) während des Herstellungsverfahrens geschützt werden kann, oder die in der Zwischenverbindung (δ) enthaltene tertiäre Aminogruppe kann als ein Borankomplex geschützt werden. Ferner kann es in dem Fall, dass die Schutzgruppe im Herstellungsverfahren entschützt wird, den Fall geben, dass eine Schutzgruppe wieder eingeführt wird.
Mit dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (δ) hergestellt werden. Ar, R, R' und R'' stellen Grundeinheiten dar, die W und A in der allgemeinen Formel (I) bilden. Ferner bezeichnet M einen Substituenten mit einem Metall und L bezeichnet ein Halogenatom. In (δ-1) bezeichnet M beispielsweise Tributylzinn, mit N-Methyldiethanolamin veresterte Borsäure oder dergleichen. (δ) kann synthetisiert werden, indem man 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente eines Organolithiumreagenzes (beispielsweise n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium oder dergleichen) auf (δ-1) bei –100°C bis 0°C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder dergleichen) einwirken läßt, und anschließend (η) auf den resultierenden Stoff bei –100°C bis Raumtemperatur einwirken läßt.
Nun wird nachstehend das Herstellungsverfahren für die Zwischenverbindung (κ), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung involviert ist, beschrieben.
Es ist anzumerken, dass die in der Zwischenverbindung (κ) enthaltene primäre oder sekundäre Aminogruppe mit einer stabilen Schutzgruppe (beispielsweise einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe oder dergleichen) während des Herstellungsverfahrens geschützt werden kann, oder die tertiäre Aminogruppe als ein Borankomplex geschützt werden kann. Ferner kann es in dem Fall, dass die Schutzgruppe während des Herstellungsverfahrens entschützt wird, einen Fall geben, dass eine Schutzgruppe erneut eingeführt wird. Darüber hinaus kann die Zwischenverbindung (κ) ferner mit dem Verfahren synthetisiert werden, das in WO 96/26938 beschrieben ist.
Mit dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (κ) hergestellt werden. R¹, R' und R'' bezeichnen Grundeinheiten, die W und A in der allgemeinen Formel (I) bilden. Das Umsetzen von (η) mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten Wittig-Horner-Emmons-Reagenz (κ-1) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Toluol, Benzol oder dergleichen) in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumhydroxid, n-Butyllithium oder dergleichen) in Bezug auf (κ-1) bei –50°C bis 100°C kann (κ-2) erzeugen. Es gibt geometrische Isomere von (κ-2). Die Isomere können isoliert werden, indem (κ-2) oder (κ-3) der Silikagelsäulenchromatographie oder dergleichen unterzogen werden. (κ-2) kann in (κ-3) überführt werden, indem eine Reduktionsreaktion von (κ-2) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol oder dergleichen) in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge oder einer Überschussmenge eines Reduktionsmittels (beispielsweise Diisobutylaluminumhydrid, Lithiumaluminumhydrid oder dergleichen) bei –100°C bis 50°C durchgeführt wird. Anschließend kann (κ-3) in (κ) überführt werden, indem man 1 bis 10 Äquivalente eines Sulfonylierungsmittels (beispielsweise Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen) auf (κ-3) einwirken läßt in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dergleichen) in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder dergleichen) bei 0°C bis 50°C. Ferner können 1 bis 10 Äquivalente Lithiumchlorid zu der Reaktionsmischung hinzugefügt werden. Ferner kann (κ) synthetisiert werden, indem man 1 bis 10 Äquivalente eines Halogenierungsmittels (beispielsweise Phosphortribromid, Phosphortrichlorid oder dergleichen) und 0 bis 10 Äquivalente einer Base (beispielsweise Pyridin, Chinolin oder dergleichen) auf (κ-3) einwirken läßt; 1 bis 10 Äquivalente Triphenylphosphonat und 1 bis 10 Äquivalente eines Alkylhalogenids (beispielsweise Benzylchlorid oder dergleichen) auf (κ-3) einwirken läßt; oder 1 bis 10 Äquivalente Triphenylphosphin und eine überschussmenge Kohlenstofftetrahalogenid (beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff) auf (κ-3) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol oder dergleichen) einwirken läßt.
Als nächstes wird das Herstellungsverfahren der Zwischenverbindung (β), die in die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen involviert ist, unterteilt in (β-A), (β-B) und (β-C), nachstehend beschrieben.
Es ist anzumerken, dass die in der Zwischenverbindung (β) enthaltene primäre oder sekundäre Aminogruppe mit einer stabilen Schutzgruppe (beispielsweise einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer Benzylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe oder dergleichen) während des Herstellungsverfahrens geschützt werden kann, oder die in der Zwischenverbindung (β) enthaltene tertiäre Aminogruppe als ein Borankomplex geschützt werden kann. Ferner kann es in dem Fall, dass die Schutzgruppe beim Herstellungsverfahren entschützt wird, einen Fall geben, wo eine Schutzgruppe erneut eingeführt wird.
Mit dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (β-A) hergestellt werden. In dem Reaktionsschema bezeichnen R' und R'' Grundeinheiten, die A in der allgemeinen Formel (I) bilden. Das Auflösen von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf (η), Trimethylsilylacetylen in einem Lösungsmittel (beispielsweise Hexan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen), das Einwirkenlassen von 0,1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 0,5 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf Trimethylsilylacetylen, eines Organolithiumreagenzes (beispielsweise n-Butyllithium oder dergleichen) auf das Trimethylsilylacetylen bei –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –80°C bis 0°C, und das anschließende Einwirkenlassen eines Ketonderivats (η) auf den resultierenden Stoff, gefolgt von der Hydrolyse mit 1 bis 10 Äquivalenten einer Base (Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder dergleichen) in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels (Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Wasser oder dergleichen) kann (β-A) erzeugen.
Mit dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (β-B) hergestellt werden. In dem Reaktionsschema bedeutet L eine Abgangsgruppe und R', R'', R''' und R'''' bezeichnen Grundeinheiten, die A in der allgemeinen Formel (I) bilden. Die Zugabe eines Lösungsmittels (beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen) zu (β-A), die Zugabe von 1 bis 100 Äquivalenten eines Säureanhydrids oder einer Säurehalogenverbindung (beispielsweise Essigsäureanhydrid oder dergleichen) bei –50°C bis 100°C, vorzugsweise –20°C bis Raumtemperatur, und dann die Zugabe von 0,01 bis 10 Äquivalenten einer Lewis-Säure (beispielsweise Trimethylsilyltriflat) kann (B'-1) erzeugen. Die Zugabe eines Lösungsmittels (beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen) zu (B'-1) und das Einwirkenlassen von 1 bis 100 Äquivalenten eines Aminderivats (B'-2) und 0,01 bis 10 Äquivalenten einer Kupferverbindung (beispielsweise Kupfer(I)chlorid oder dergleichen) auf (B'-1) kann (β-B) erzeugen.
Mit dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (β-C) hergestellt werden. In dem Reaktionsschema bezeichnet L eine Abgangsgruppe (beispielsweise ein Halogenatom oder dergleichen) und A bezeichnet Grundeinheiten, die die allgemeine Formel (I) bilden. Das Auflösen von (C'-1) in einem Lösungsmittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dergleichen), das Umsetzen des resultierenden Stoffs mit 0,5 bis 10 Äquivalenten eines Alkalimetallreagenzes (beispielsweise Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder dergleichen) bei –50°C bis Raumtemperatur und die anschließende Zugabe von 1 bis 10 Äquivalenten von (C'-2) bei –100°C bis Raumtemperatur, gefolgt von der Erhöhung der Reaktionstemperatur von Raumtemperatur auf 100°C kann (β-C) erzeugen.
Der Dosierungsform der erfindungsgemäßen Verbindung wird keine besonders Beschränkung auferlegt und entweder orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung gemäß einem Verfahren, das üblicherweise verwendet wird, ist akzeptabel. Die Verbindung kann in Zubereitungen einer Tablette, Pulver, Granulat, Kapselmittel, Sirupmittel, Pastille, Inhalationsmittel, Suppositorium, Injektion, Salbe, Augensalbe, Augenlösung, Collunarium, Ohrentropfen, Kataplasma und Lotion verarbeitet und verabreicht werden. Bei der Herstellung dieser Formen können Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Färbemittel, Aromastoffe und gegebenenfalls Stabilisatoren, Emulgatoren, absorbierende Mittel, Tenside, pH-Steuerungsmittel, Antiseptika und Antioxidationsmittel usw. verwendet werden, und Komponenten, die gewöhnlich als Ausgangsstoffe medizinischer Zubereitungen verwendet werden, werden formuliert und so mit einem üblichen Verfahren ein Arzneimittel hergestellt. Beispiele dieser Komponenten schließen Tier- oder Pflanzenöle, wie Sojabohnenöl, Rindertalg und synthetisches Glycerid; Kohlenwasserstoffe, wie flüssiges Paraffin, Squalan und festes Paraffin; Esteröle, wie Octyldodecylmyristat und Isopropylmyristat; höhere Alkohole, wie Ketostearylalkohol und Behenylalkohol; Siliconharze; Siliconöle; Tenside, wie Polyoxyethylen-Fettsäureester, Sorbitan-Fettsäureester, Glycerol-Fettsäureester, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl und Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymere; wasserlösliche Polymere, wie Hydroxyethylcellulose, Polyacrylsäure, Carboxyvinylpolymere, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose; niedere Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol; mehrwertige Alkohole, wie Glycerin, Propylenglycol, Dipropylenglycol und Sorbit; Zucker, wie Glucose und Rohrzucker; anorganische Pulver, wie Kieselsäureanhydrid, Aluminium-Magnesium-Silikat und Aluminiumsilikat; sowie gereinigtes Wasser ein.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird einem erwachsenen Patienten in einer Dosis von allgemein etwa 30 μg bis 10 g, vorzugsweise 100 μg bis 5 g und mehr bevorzugt 100 μg bis 100 mg im Fall oraler Verabreichung und etwa 30 μg bis 1 g, vorzugsweise 100 μg bis 500 mg und mehr bevorzugt 100 μg bis 30 mg im Fall der Injektion in einem oder mehreren Teilen an einem Tag verabreicht, wenn auch die Dosis, abhängig von dem Grad des Symptoms, dem Alter, Geschlecht, Gewicht, der Dosisform und Art der Erkrankung differiert.
Die biochemischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindung und die Effekte (Squalensynthaseaktivität und Cholesterol-Biosynthese-inhibierende Aktivität) der Verbindung als ein Arzneimittel können mit den folgenden Methoden ausgewertet werden.
Testbeispiel 1
Messung der Squalensynthase-inhibierenden Aktivität unter Verwendung eines Rattenleber-Mikrosoms

(I) Die Reaktion wurde in einem Maßstab von 500 μl durchgeführt. 200 μl einer Lösung, die 125 mM Tris-Salzsäure (pH: 7,3), 2,5 mM Magnesiumchlorid, 5 mM Kaliumfluorid und 10 mM Nicotinamidoadenindinukleotid-Phosphorsäure vom Reduktionstyp enthielt, 100 μl der Probenlösung mit einer 5-fachen Konzentration, 100 μl destilliertes Wasser und 50 μl 0,4 bis 1 mg/ml Rattenleber-Mikrosom, hergestellt mit dem folgenden Verfahren, wurden vermischt.
(II) Die obige Mischung wurde bei 37°C für 10 Minuten vorinkubiert und danach wurden 50 μl 100 μM [³H]-Farnesylpyrophosphorsäure (30 mCi/mmol, NEN) zu der Mischung gegeben, um die Reaktion zu starten. Die Reaktion wurde bei 37°C für 10 Minuten fortgesetzt. 1 ml Ethanol wurde zu der resultierenden Mischung hinzugegeben, um die Reaktion zu beenden, und dann wurden 1 ml destilliertes Wasser und 3 ml Petrolether zu der Reaktionslösung hinzugefügt, die dann für 30 Minuten geschüttelt wurde. Die Wasserphase wurde von der organischen Phase abgetrennt, die Wasserphase wurde bei –70°C in Trockeneis/Methanol eingefroren und die Radioaktivität der organischen Phase wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillators gemessen. Oder die organische Phase wurde unter Verwendung von Stickstoffgas bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde als ein Marker in 25 μl Chloroform, das Squalen, Farnesol und Cholesterol enthielt, aufgelöst. Diese Probe wurde auf eine TCL-Platte (Merck) gegeben und unter Verwendung von Heptan für 15 bis 20 Minuten entwickelt. Eine Bande von Squalen wurde aus der Platte ausgeschnitten, um die Radioaktivität unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers zu bestimmen. Die Daten wurden als eine Konzentration (IC₅₀) angegeben, bei der 50 % der Radioaktivität einer Kontrollgruppe inhibiert war.

Herstellungsverfahren für Rattenleber-Mikrosom
All die folgenden Arbeitsschritte wurden auf Eis durchgeführt und die Zentrifugation bei 4°C durchgeführt. Die Leber wurde aus einer männlichen Sprague-Dawly-Ratte (nachfolgend als eine "SD-Ratte" bezeichnet) (8 bis 9 Wochen alt) extrahiert und mit 1,15 % Kaliumchlorid perfundiert, um das Blut zu entfernen. Dann wurde die Leber mit einer Schere genau herausgeschnitten und unter Verwendung eines Teflon-Homogenisators homogenisiert. Die erhaltene Probe wurde bei 16.000xg für 15 Minuten zweimal zentrifugiert. Der Überstand wurde ferner bei 105.000xg für 60 Minuten zentrifugiert und der erhaltene Rückstand als eine Mikrosomenfraktion verwendet, die in 25 mM Tris-Salzsäurelösung suspendiert wurde. Die Proteinkonzentration der Suspension wurde mit der Bradford-Methode quantifiziert, und die Suspension wurde mit derselben Lösung auf 20 mg/ml eingestellt und bei –70°C gelagert.
Testbeispiel 2
Messung der Cholesterol-Biosynthese-inhibierenden Wirkung in einer Rattenleberzelle
Eine Leberzelle wurde mit einem üblichen Verfahren (Collagenase-Perfusionsverfahren) aus einer männlichen SD-Ratte isoliert und dem Experiment zugeführt.
Die isolierten Leberzellen wurden in einer Menge von 500 μl pro Vertiefung auf eine Platte mit 24 Vertiefungen, die mit Collagen beschichtet war, gepflanzt (Zelldichte: 4 × 10⁵ Zellen/ml). Als die Zellkulturlösung wurde ein Williams'E-Medium (auf pH 7,4 eingestellt) verwendet, das 10 % FCS, 1 μM Insulin, 1 μM Dexamethason, 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin enthielt. Nach dem Inkubieren der Leberzellen in einem CO₂-Inkubator für 2 Stunden wurden nicht anhaftende Zellen entfernt und die Leberzellen wurden noch über Nacht inkubiert.
Nach Austausch des Kulturmediums wurde die in einer 10 % DMSO-90 % Zellkulturlösung verdünnte Probe in einer Menge von 5 μl in jede Vertiefung gegeben. DMSO (Endkonzentration: 0,1 %) wurde zu einer Kontrollgruppe gegeben. Eine [1-14C] Essigsäure, Natriumsalz (5 μCi/Vertiefung) wurde 10 Minuten nach Zugabe der Probe in das Medium gegeben, gefolgt vom Kultivieren für weitere 2 Stunden.
Nach Beendigung der Inkubation wurde der Überstand entfernt und die Zellen unter Verwendung von PBS(–)(phosphatgepufferte Kochsalzlösung (Ca² ⁺-, Mg²⁺-frei) zweimal gewaschen. Hexan/Isopropylalkohol (3:2, V/V) wurde zu den Zellen gegeben, und man ließ dann die Zellen für 10 Minuten stehen, um intrazelluläres Lipid zu extrahieren. Der Extrakt wurde in ein Glasrohr überführt und unter einem Stickstoffgasstrom ausgetrocknet. Ferner wurde das ausgetrocknete Extrakt mit 25 ml Petrolether gewaschen und dann in Petrolether aufgelöst, der die folgenden Komponenten enthielt: 0,01 % Squalen, 0,3 % freies Cholesterol, 0,3 % Cholesterolacetat, 0,1 % Triolein, 0,01 % Farnesol und 0,3 % Lanosterol.
Die resultierende Lösung wurde auf eine TLC-Platte gegeben, um eine Isolieroperation durchzuführen. Der Fleck wurde für 10 Minuten unter Verwendung von Toluol/Isopropylether (1:1, V/V) als Lösungsmittel und für weitere 15 Minuten unter Verwendung von Heptan anstelle des obigen Lösungsmittels entwickelt und danach wurde er unter Verwendung von Luft getrocknet.
Nach Beendigung der Entwicklung wurde die TLC-Platte der Iodfarbentwicklung unterzogen. Nachdem die jeweilige Position von freiem Cholesterol, das als Standard verwendet wurde, bestätigt war, wurde das Bild der TLC-Platte durch für 16 Stunden durchgeführte Belichtung auf eine BAS 2000 (Fuji Film) Bildplatte transferiert. Dieses transferierte Bild wurde unter Verwendung eines BAS 2000 IP Reader und eines Imaging Analyzer II analysiert, und so die Radioaktivitäten, die in den freien Cholesterolfraktionen enthalten sind, gemessen.
Die Cholesterol-Biosynthese-inhibierende Aktivität wurde als eine Konzentration (IC₅₀) ausgedrückt, bei der 50 % der Radioaktivität der Kontrollgruppe inhibiert war.
Die Testresultate auf Basis von Testbeispiel 1 (Messung der Squalensynthase-inhibierenden Aktivität unter Verwendung eines Rattenleber-Mikrosoms), Testbeispiel 2 (Messung der Cholesterol-Biosynthese-inhibierenden Aktivität in einer Rattenleberzelle) sind nachstehend gezeigt. Tabelle 1

Beispiel Squalensynthase-inhibierende Aktivität ^IC50 (nM)

1 1,4

7 0,53

9 0,78

Tabelle 2

Beispiel Cholesterol-Biosynthese-inhibierende Aktivität IC₅₀ (nM)

1 0,45

18 0,16
Die erfindungsgemäße Verbindung ist sehr nützlich als ein Squalensynthase-Inhibitor (Tabelle 1) und ebenso als ein Cholesterol-Biosynthese-Inhibitor in der Praxis (Tabelle 2). Entsprechend ist die erfindungsgemäße Verbindung nützlich als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung einer Krankheit, gegen die die Squalensynthase-Inhibierung oder Cholesterol-Biosynthese-Inhibierung wirksam ist. Ebenso ist, wie in Br. J. Pharmacol. 2000 Sep; 131(1): 63-70 beschrieben ist, die Korrelation zwischen Serumcholesterol und Triglycerid offenbart, und folglich werden Verbindungen, welche die Cholesterol-Biosynthese inhibieren, so beurteilt, dass sie auch eine Serumtriglycerid-verringernde Wirkung haben. Im Licht der obigen Resultate ist die erfindungsgemäße Verbindung nützlich als ein Mittel zur Vorbeugung und Behandlung für die Hyperlipidämie und ebenso als ein Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Arteriensklerose-Erkrankungen oder ischämischen Herzerkrankungen.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher und konkret mit Hilfe der folgenden Beispiele erläutert, die vorliegende Erfindung ist jedoch durch sie nicht beschränkt. Die Strukturformeln der Verbindungen in diesen Beispielen sind in der folgenden Tabelle 3 aufgelistet.
Herstellungsbeispiele
Herstellungsbeispiel 1
2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin
a) 2-Brom-6-methoxypyridin
Während eine Mischung aus 200 g 2,6-Dibrompyridin und 150 ml Methanol in einem Bad bei 80°C unter Rühren erhitzt wurde, wurden langsam 250 ml eines 28 % Natriummethoxid/Methanol-Lösung hinzugetropft. Die Mischung wurde so wie sie war, für 2 Stunden unter Rühren erhitzt und nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde sie mit Diethylether-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 150 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl3) δ ppm = 3,94 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 7Hz), 7,06 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, t, J = 8Hz).
b) 2-Benzyl-6-methoxypyridin
Während eine Mischung aus 150 g 2-Brom-6-methoxypyridin, 4,3 g 1,3-Bis(diphenylphosphino)propannickel(II)chlorid und 500 ml Tetrahydrofuran in einem Eisbad gerührt wurde, wurde ein aus 123 ml Benzylbromid, 30 g Magnesium und 400 ml Diethylether hergestelltes Grignard-Reagenz langsam hinzugetropft. Nach Rühren über Nacht so wie sie war, wurde die Mischung mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung und Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Silikagelsäulenchromatographie mit (1 % Ethylacetat/Hexan und 1,5 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 150 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,92 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8Hz), 6,65 (1H, d, J = 7 Hz), 7,18-7,32 (5H, m), 7,44 (1H, dd, J = 7,8Hz).
c) 2-Benzyl-6-hydroxypyridin
Eine Mischung aus 59 g 2-Benzyl-6-methoxypyridin und 200 ml 47 % Bromwasserstoffsäure wurde unter Rühren in einem Ölbad bei 100°C für 7 Stunden erhitzt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurden 250 ml Wasser hinzugefügt und die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, was 38,9 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 3,78 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 7Hz), 6,15 (1H, d, J = 9Hz), 7,20-7,36 (6H, m).
d) 2-Benzyl-6-pyridyltrifluormethansulfonat
Eine Mischung aus 10 g 2-Benzyl-6-hydroxypyridin, 23 g N-Phenyltrifluormethansulfonimid, 0,66 g 4-Dimethylaminopyridin, 23 ml Triethylamin und 100 ml Dichlormethan wurden in einem Wasserbad bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand der Silikagelsäulenchromatographie (2 bis 3 % Ethylacetat/Hexan) unterzogen. Ferner wurde die eluierte Lösung durch NH-Silikagel (Fuji Silysia Chemical Ltd.) filtriert und mit 3 % Ethylacetat/Hexan gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, was 11,7 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 4,13 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 8Hz), 7,16 (1H, d, J = 8HZ), 7,22-7,34 (5H, m), 7,75 (1H, t, J = 8Hz).
e) 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]pyridin
Zu einer Mischung aus 11,3 g 2-Benzyl-6-pyridyltrifluormethansulfonat, 11,3 g (3R,4R)-3,4-Dihydroxypyrrolidinacetat (synthetisiert aus D-Weinsäure als Ausgangsstoff, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23(6), 435, 1984) und 10 ml N-Methylpyrrolidon wurden tropfenweise 11 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad bei 100°C hinzugefügt, gefolgt vom Erhitzen unter Rühren für 6 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, was 5,35 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,47 (2H, dd, J = 2,11Hz), 3,79 (2H, dd, J = 4,11Hz), 3,97 (2H, s), 4,26-4,30 (2H, m), 6,17 (1H, d, J = 8Hz), 6,38 (1H, d, J = 8Hz), 7,19 (1H, t, J = 7Hz), 7,26-7,36 (5H, m)
f) 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin
Zu einer Mischung von 5,35 g 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]pyridin und 40 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 800 mg öliges (60 %) Natriumhydrid allmählich unter Rühren zugefügt, und die Mischung wurde so wie sie war für 1 Stunde gerührt. Dann wurden 1,24 ml Methyliodid hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde über Nacht so wie sie war gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Silikagelsäulenchromatographie (30 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 2,18 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,42 (3H, s), 3,47-3,55 (2H, m), 3,69-3,78 (2H, m), 3,85-3,89 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 6,17 (1H, d, J = 8Hz), 6,35 (1H, d, J = 7Hz), 7,19 (1H, t, J = 7Hz), 7,26-7,35 (5H, m).
g) 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin
Zu einer Mischung von 3,11 g 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Rühren in einem Eisbad tropfenweise 2,5 g N-Iodsuccinimid hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde so wie sie war über Nacht gerührt. Hierzu wurden Natriumsulfit hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (30 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 4,19 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,41 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,64-3,71 (2H, m), 3,84-3,87 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 8Hz), 7,18 (1H, t, J = 7Hz), 7,26 (2H, t, J = 7Hz), 7,37 (2H, d, J = 7Hz), 7,69 (1H, d, J = 8Hz).
Herstellungsbeispiel 2
2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4S)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin
a) 2-Benzyl-3-iod-6-[(3S,4S)-3-(3-nitrobenzolsulfonyl)oxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin
Zu einer Lösung von 10,0 g 2-Benzyl-3-iod-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin, das in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 unter Verwendung von (3S,4S)-3,4-Dihydroxypyrrolidinacetat (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23(6), 435, 1984) aus L-Weinsäure als Ausgangsstoff synthetisiert worden war, in 150 ml Ethylacetat wurden 300 mg 4-Dimethylaminopyridin, 10 ml Triethylamin und 9,7 g 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid hinzugefügt, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 3 Tage. Die Reaktionsmischung wurde zuerst durch 50 g Silikagel filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde ferner durch 50 g NH-Silikagel filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, was 14,6 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,38 (3H, s), 3,48 (1H, d, J = 12Hz), 3,58-3,73 (3H, m), 4,08-4,20 (3H, m), 5,10-5,14 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 8Hz), 7,18 (1H, t, J = 7Hz), 7,25 (2H, t, J = 7Hz), 7,32 (2H, d, J = 7Hz), 7,69 (1H, d, J = 8Hz), 7,73 (1H, t, J = 8Hz), 8,21 (1H, d, J = 8Hz), 8,49(1H, d, J = 8Hz), 8,75 (1H, s).
b) 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4S)-3-acetoxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin
Zu einer Mischung aus 7,9 g Cäsiumcarbonat und 15 ml Dimethylsulfoxid wurden 4,2 ml Essigsäure hinzugefügt. Nachdem das Schäumen nachgelassen hatte, wurde eine Mischung aus 14,4 g 2-Benzyl-3-iod-6-[(3S,4S)-3-(3-nitrobenzolsulfonyl)oxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin und 35 ml Dimethylsulfoxid hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad für 6 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde sie mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (10-15 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 7,5 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,12 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,37-3,73 (4H, m), 4,04 (1H, dt, J = 4,6Hz), 4,19 (2H, s), 5,42-5,47 (1H, m), 5,96 (1H, d, J = 8HZ), 7,19 (1H, t, J = 7Hz), 7,27 (2H, t, J = 7Hz), 7,38 (2H, d, J = 7Hz), 7,70 (1H, d, J = 8HZ).
c) 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4S)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin
Zu einer Mischung aus 7,5 g 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4S)-3-acetoxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin und 30 ml Methanol wurde 0,33 ml 28 % Methanollösung von Natriummethoxid zugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, die mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (20-50 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 6,7 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,63 (1H, d, J = 5Hz), 3,38-3,67 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,93 (1H, q, J = 5Hz), 4,18 (2H, s), 4,41 (1H, quint., J = 5Hz), 5,96 (1H, d, J = 9Hz), 7,18 (1H, t, J = 7Hz), 7,26 (2H, t, J = 7Hz), 7,37 (2H, d, J = 7Hz), 7,69 (1H, d, J = 9Hz).
Herstellungsbeispiel 3
2-Benzyl-3-methoxymethyloxy-6-iodpyridin
a) 2-Brom-3-methoxymethyloxypyridin
50 g 2-Brom-3-hydroxypyridin wurde in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert, dem 33 ml Chlormethylmethylether hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt und 17 g 60 % öliges Natriumhydrid wurde unter Rühren portionsweise hinzugegeben. Nach der Zugabe des Natriumhydrids wurde das Kühlmittel entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. In einem Eisbad wurde Eiswasser portionsweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mittels Silikagelsäulenchromatographie (10-15 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 35 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,53 (3H, s), 5,28 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 4, 6, 8, 2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 1, 6, 8, 2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 1, 6, 4, 6 Hz).
b) 2-Benzyl-3-methoxymethyloxypyridin
Unter Rühren einer Mischung aus 35 g 2-Brom-3-methoxymethyloxypyridin, 5 g 1,3-Bis(diphenylphosphino)propannickel(II)chlorid und 200 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung wurde eine Diethyletherlösung von Benzylmagnesiumbromid, die aus 38 ml Benzylbromid, 8 g Magnesium und 250 ml wasserfreiem Diethylether hergestellt worden war, langsam tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre hineingegeben. Nach Rühren für 4,5 Stunden wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (8 bis 20 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 27 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,34(3H, s), 4,21 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,11-7,38 (7H, m), 8,20 (1H, dd, J = 1,3,4,8Hz).
c) 2-Benzyl-3-methoxymethyloxy-6-iodpyridin
Zu 27 g 2-Benzyl-3-methoxymethyloxypyridin wurde 60 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und noch unter Rühren in einem Ölbad bei 50°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer eisgekühlten wässrigen Kaliumcarbonatlösung hinzugegeben, und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet. Zu den resultierenden Kristallen wurden 19 g Natriumiodid, 5 g Natriumhydroxid und 200 ml Methanol hinzugefügt, und 158 ml einer wässrigen 5 % Natriumhypochloritlösung wurde über 30 Minuten tropfenweise hinzugefügt, während in einem Eisbad gerührt wurde. Nach dem Rühren über Nacht so wie sie war, wurden 60 ml 5 N Salzsäure und ferner eine gesättigte wässrige Natriumthiosulfatlösung hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet, was 17 g 2-Benzyl-3-hydroxy-6-iodpyridin ergab.
12 g 2-Benzyl-3-hydroxy-6-iodpyridin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und 3,8 ml Chlormethylmethylether wurden hinzugefügt. Unter Rühren in einem Eisbad wurden 2 g 60 % öliges Natriumhydrid portionsweise zu der Mischung hinzugefügt. Nach Zugabe des Natriumhydrids wurde das Kühlmittel entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Danach wurde in einem Eisbad Eiswasser portionsweise hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (15 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 13 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,28 (3H, s), 4,14 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,4Hz).
Herstellungsbeispiel 4
2-Benzyl-1-methoxymethyloxy-4-iodbenzol
a) 2-Benzyl-1-hydroxy-4-iodbenzol
6,87 g 2-Benzylphenol, 7,2 g Natriumiodid und 1,7 g Natriumhydroxid wurden zu 60 ml Methanol gegeben und unter Rühren in einem Eisbad wurden 50 ml einer wässrigen 5 % Natriumhypochloritlösung tropfenweise über 30 Minuten zu der Mischung hinzugefügt. Die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur zurückgeführt, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, welches dann mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzwasser gewaschen wurde und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (30 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was 10,1 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,92 (2H, s), 4,91 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,15-7,30 (5H, m), 7,37-7,43 (2H, m).
b) 2-Benzyl-1-methoxymethyloxy-4-iodbenzol
10,1 g 2-Benzyl-1-hydroxy-4-iodbenzol und 3 ml Chlormethylmethylether wurden zu 100 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und während in einem Eisbad gerührt wurde, wurden 1,45 g 60 % (öliges) Natriumhydrid zu der Mischung tropfenweise hinzugefügt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, das dann mit Ethylacetat extrahiert wurde, mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 10 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 8,7 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,33 (3H, s), 3,92 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 7,41 (1H, d, J = 2Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,4Hz).
Herstellungsbeispiel 5
2-Benzyl-4-(2-pyrrolidinon-1-yl)phenyltrifluormethansulfonat
a) 2-Benzyl-1-methoxymethyloxy-4-(2-pyrrolidinon-1-yl)benzol
Eine Mischung aus 560 mg 2-Benzyl-1-methoxymethyloxy-4-iodbenzol (Herstellungsbeispiel 4), 5 ml 2-Pyrrolidon, 90 mg Kupfer(I)iodid und 400 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad bei 140°C für 8 Stunden erhitzt. Wässriger Ammoniak wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde sie nacheinander mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, was 505 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,07-2,17 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 8Hz), 3,35 (3H, s), 3,78 (2H, t, J = 7Hz), 4,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 7,35-7,40 (2H, m).
b) 2-Benzyl-4-(2-pyrrolidinon-1-yl)phenol
Eine Mischung aus 505 mg 2-Benzyl-1-methoxymethyloxy-4-(2-pyrrolidinon-1-yl)benzol und 5 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 30-60 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 320 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,07-2,17 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 8HZ), 3,77 (2H, t, J = 7Hz), 3,98 (2H, s), 5,28 (1H, brs), 6,74 (1H, d, J = 9Hz), 7,19-7,32 (7H, m).
c) 2-Benzyl-4-(2-pyrrolidinon-1-yl)phenyltrifluormethansulfonat
320 mg 2-Benzyl-4-(2-pyrrolidinon-1-yl)phenol, 520 mg N-Phenyltrifluormethansulfonimid, 15 mg 4-Dimethylaminopyridin und 0,5 ml Triethylamin wurden in 2,5 ml Dichlormethan aufgelöst, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 450 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,09-2,18 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 8Hz), 3,76 (2H, t, J = 7Hz), 4,08 (2H, s), 7,17-7,34 (6H, m), 7,48 (1H, d, J = 3Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9Hz).
Herstellungsbeispiel 6
2-Benzyl-3-hydroxy-6-(2-pyrrolidinon-1-yl)pyridin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 5-a und b synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-methoxymethyloxy-6-iodpyridin (Herstellungsbeispiel 3) als Ausgangsstoff verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,06-2,15 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 8Hz), 4,08 (2H, t, J = 7Hz), 4,13 (2H, s), 4,69 (1H, brs), 7,12 (1H, d, J = 9Hz), 7,19-7,32 (5H, m), 8,12 (1H, d, J = 9Hz).
Herstellungsbeispiel 7
2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyltrifluormethansulfonat (A) und 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyltrifluormethansulfonat (B)
a) 2-Benzyl-3-methoxymethyloxy-6-[(3R,4R)-3,4-dimethylmethylendioxy-2-pyrrolidinon-1-yl]pyridin
3,6 g 2-Benzyl-3-methoxymethyloxy-6-iodpyridin (Herstellungsbeispiel 3), 1,5 g (3R,4R)-3,4-Dimethylmethylendioxy-2-pyrrolidinon, das mit dem bekannten Verfahren synthetisiert worden war, wie es im Literaturdokument (J. Org. Chem., 1969, 34, 675.) beschrieben ist, 1,1 g Kupfer(I)iodid und 3,3 g Kaliumcarbonat wurden in 20 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon suspendiert, gefolgt vom Erhitzen unter Rühren in einem Ölbad bei 140°C für 20 Minuten unter Stickstoffatmosphäre. Nach Stehenlassen zum Abkühlen wurden Ethylacetat und wässriger Ammoniak hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 20-50 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 2 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,42 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,08-4,13 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 13Hz), 4,80 (2H, s), 5,14 (2H, dd, J = 6,8, 10Hz), 7,17-7,31 (5H, m), 7,42 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,22 (1H, d, J = 9,0Hz).
b) 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethylmethylendioxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyltrifluormethansulfonat
Zu 2 g 2-Benzyl-3-methoxymethyloxy-6-[(3R,4R)-3,4-dimethylmethylendioxy-2-pyrrolidinon-1-yl]pyridin wurde 5 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 6 Stunden. Danach wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Ferner wurde die organische Schicht mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der resultierende Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan aufgelöst. 2,1 g N-Phenyltrifluormethansulfonimid, 192 mg 4-Dimethylaminopyridin und 0,8 ml Triethylamin wurden hinzugefügt, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 25 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 2,2 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,42 (3H, s), 1,46 (3H, s), 4,03 (1H, dd, J = 4,0,13Hz), 4,18 (2H, s), 4,23 (1H, d, J = 13Hz), 4,79-4,83 (2H, m), 7,20-7,42 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,44 (1H, d, J = 9,2Hz)
c) 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]pyridyltrifluormethansulfonat (A) und 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyltrifluormethansulfonat (B)
2,2 g 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethylmethylendioxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyltrifluormethansulfonat wurde in 20 ml Methanol aufgelöst, und 5 ml 5 N Salzsäure wurde hinzugefügt, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden und dann in einem Ölbad bei 50°C für 2 Stunden. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Ferner wurde die organische Schicht mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der resultierende Rückstand wurde in 20 ml Acetonitril aufgelöst. 1,5 ml Methyliodid und 5,6 g Silber(I)oxid wurden hinzugefügt, gefolgt vom Erhitzen unter Rühren in einem Ölbad bei 60°C für 1,5 Stunden. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde verdampft [und Abtrennung] und abgetrennt und gereinigt und mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 33-50 % Ethylacetat/Hexan als ein Elutionslösungsmittel, was 685 g der Titelverbindung (A) und 599 mg der Titelverbindung (B) ergab.
Verbindung (A): ¹H-NNR (CDCl₃) δ ppm = 3,47 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J = 3,8,12Hz), 4,07-4,21 (5H, m), 7,22-7,29 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,2Hz), 8,38 (1H, d, J = 9,2Hz).
Verbindung (B): ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,48 (1H, d, J = 4,6Hz), 3,74 (3H, s), 3,86 (1H, dd, J = 13Hz, 4,0Hz), 4,06-4,18 (4H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 7,24-7,30 (5H, m), 7,59 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,37 (1H, d, J = 9,0Hz).
Herstellungsbeispiel 8
2-Benzyl-4[(3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl] phenyltrifluormethansulfonat
Dieses wurde in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-methoxymethyloxy-4-iodbenzol (Herstellungsbeispiel 4) als Ausgangsstoff verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,48 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 3,2Hz), 4,01 (1H, d, J = 5,2Hz), 4,08 (2H, s), 4,10-4,17 (1H, m), 7,15-7,35 (6H, m), 7,48 (1H, d, J = 3Hz), 7,62 (1H, dd, J = 3,9Hz).
Herstellungsbeispiel 9
2-Benzyl-4-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]phenyltrifluormethansulfonat
Dieses wurde in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 7 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-1-methoxymethyloxy-4-iodpyridin (Herstellungsbeispiel 4) als Ausgangsstoff verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,75 (1H, brs), 3,70 (1H, dd, J = 1,10Hz), 3,72 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 4,10Hz), 4,01 (1H, d, J = 5Hz), 4,07 (2H, s), 4,52-4,56 (1H, m), 7,16-7,34 (6H, m), 7,47 (1H, d, J = 3Hz), 7,64 (1H, dd, J = 3,9Hz).
Herstellungsbeispiel 10
(3R,4S)-1-(3-Benzylphenyl)-3,4-dihydroxypyrrolidin
a) 1-(3-Bromphenyl)-2,5-dihydropyrrol
In einem Eisbad wurden 26 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise in eine Mischung aus 10 g cis-2-Buten-1,4-diol, 63 ml Triethylamin und 1.000 ml Ethylacetat gegeben, gefolgt vom Rühren bei derselben Temperatur für 3 Stunden. Dann wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde ferner durch Silikagel filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurde das Filtrat verdampft, was 21,4 g cis-1,4-Bis(methansulfonyloxy)-2-buten ergab.
Dann wurde eine Mischung aus 15 g cis-1,4-Bis(methansulfonyloxy)-2-buten, 10 g 3-Bromanilin, 24 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 70 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 5 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 6,6 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 4,08 (4H, s), 5,94 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 2,7Hz), 6,65 (1H, t, J = 2Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,7Hz), 7,08 (1H, t, J = 7Hz).
b) 1-(3-Benzylphenyl)-2,5-dihydropyrrol
Zu einer Mischung aus 6,6 g 1-(3-Bromphenyl)-2,5-dihydropyrrol, 800 mg 1,3-Bis(diphenylphosphino)propannickel(II)chlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 22 ml einer 2,0 M Tetrahydrofuran-Lösung von Benzylmagnesiumchlorid hinzugefügt, gefolgt vom Rühren über Nacht so wie sie war. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung-Ethylacetat abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 1 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 2,1 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,95 (2H, s), 4,08 (4H, s), 5,93 (2H, s), 6,35-6,41 (2H, m), 6,52 (1H, br.d, J = 7Hz), 7,14-7,30 (65, m).
c) (3R,4S)-1-(3-Benzylphenyl)-3,4-dihydroxypyrrolidin
Während 20 ml einer Acetonlösung von 2,1 g 1-(3-Benzylphenyl)-2,5-dihydropyrrol in einem Eisbad gerührt wurden, wurden 2,2 ml einer 50 % wässrigen Lösung von N-Methylmorpholin-N-oxid, 4 ml Wasser und 0,5 ml einer 2,5 % t-Butanollösung von Osmiumtetroxid nacheinander hinzugefügt, gefolgt vom Rühren so wie sie war bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Zugabe von 2 ml einer 1 M wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 10-50 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 1,15 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,47 (2H, br.s), 3,27 (2H, dd, J = 4,10Hz), 3,53 (2H, dd, J = 6,10Hz), 3,92 (2H, s), 4,14 (2H, br.s), 6,34-6,41 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 7Hz), 7,12-7,30 (6H, m).
Herstellungsbeispiel 11
(3R,4S)-1-(3-Benzylphenyl)-3,4-dimethoxypyrrolidin
Während eine Mischung aus 270 mg (3R,4S)-1-(3-Benzylphenyl)-3,4-dihydroxypyrrolidin (Herstellungsbeispiel 10) und 5 ml N,N-Dimethylformamid in einem Eisbad gerührt wurde, wurden 0,15 ml Iodmethan und 100 mg Natriumhydrid hinzugefügt, gefolgt vom Rühren bei derselben Temperatur für 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 5-15 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 250 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,38 (2H, dd, J = 4,10Hz), 3,44-3,49 (2H, m), 3,46 (6H, s), 3,93 (2H, s), 3,97-4,02 (2H, m), 6,35-6,41 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 7Hz), 7,12-7,30 (6H, m).
Herstellungsbeispiel 12
1-(3-Benzylphenyl)-cis-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 11 synthetisiert, außer dass jeweils 1 Äquivalent Natriumhydrid und Iodmethan zum (3R,45)-1-(3-Benzylphenyl)-3,4-dihydroxypyrrolidin (Herstellungsbeispiel 10) verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,73 (1H, d, J = 6Hz), 3,24-3,36 (2H, m), 3,45-3,54 (5H, m), 3,91-3,97 (3H, m), 4,37-4,43 (1H, m), 6,34-6,41 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 7Hz), 7,11-7,30 (6H, m).
Herstellungsbeispiel 13
1-(3-Bromphenyl)-trans-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin
a) Cis-Oxiran-2,3-dimethanol
Zu einer Mischung aus 4 g cis-2-Buten-1,4-diol und 100 ml und Ethylacetat wurden 10 g m-Chlorperbenzoesäure (70 % Gehalt) unter Eiskühlung gegeben, gefolgt vom Rühren so wie sie war bei Raumtemperatur für 4 Tage. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und die resultierende m-Chlorbenzoesäure wurde durch Filtration abgetrennt, und dann wurden 2,3 g Kristalle der Titelverbindung aus der Mutterlauge erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,07 (2H, m), 3,24-3,32 (2H, m), 3,78-3,94 (4H, m).
b) Cis-2,3-bis(Methansulfonylokymethyl)oxiran
Zu einer Mischung aus 2,3 g cis-Oxiran-2,3-dimethanol und 200 ml Ethylacetat wurde 9,3 ml Triethylamin gegeben, und dann 4,3 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlung, gefolgt vom Rühren bei derselben Temperatur für 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde durch Silikagel filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Danach wurde das Filtrat verdampft, was 5,4 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,11 (6H, s), 3,44-3,48 (2H, m), 4.35 (2H, dd, J = 6,12Hz), 4,46(2H, dd, J = 4, 12Hz).
c) 1-(3-Bromphenyl)-3,4-epoxypyrrolidin
Eine Mischung aus 5,4 g cis-2,3-Bis(methansulfonyloxymethyl)oxiran, 2 ml 3-Bromanilin, 4,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 60°C für 2 Stunden und bei 110°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 5-10 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 420 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,30 (2H, d, J = 12Hz), 3,69 (2H, d, J = 12Hz), 3,87 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J = 2,8Hz), 6,63 (1H, t, J = 2Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,05 (1H, t, J = 8Hz).
d) 1-(3-Bromphenyl)-trans-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin
Eine Mischung aus 420 mg 1-(3-Bromphenyl)-3,4-epoxypyrrolidin, 0,7 ml einer 28 % Methanollösung von Natriummethoxid und 5 ml Methanol wurde bei 50°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 10-30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 460 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,85 (1H, d, J = 5Hz), 3,22-3,30 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,55-3,64 (2H, m), 3,86-3,89 (1H, m), 4,38-4,43 (1H, m), 6,46 (1H, dd, J = 2, 8Hz), 6,68 (1H, t, J = 2Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,06 (1H, t, J = 8Hz).
Herstellungsbeispiel 14
2-(4-Bromphenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxyazaborocan
107 g 4-Bromphenylborsäure und 92 ml N-Methyldiethanolamin wurden in 1.000 ml Toluol suspendiert, gefolgt vom Erhitzen unter Rückfluss für 2 Stunden, während Wasser entfernt wurde. Das Toluol wurde entfernt und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Hexan-Toluol gewaschen. Der isolierte Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert, was 128 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,32 (3H, s), 2,95-3,04 (2H, m), 3,16-3,24 (2H, m), 4,09-4,17 (2H, m), 4,17-4,25 (2H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4Hz).
Herstellungsbeispiel 15
1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethinyl-3-piperidinol
a) 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-3-on
10 g 3-Hydroxypiperidin und 15 ml Triethylamin wurden in 100 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Während in einem Eisbad gerührt wurde, wurde eine Lösung von 22,9 g Di-tert-butyldicarbonat in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 1 Stunde gerührt und dann verdampft. 25 ml Triethylamin wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und eine Lösung von 25 g Pyridintrioxid-Schwefel-Komplex in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise hinzugegeben, gefolgt vom Rühren für 2 Stunden. Eiswasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wässrigen Hypochlorsäurelösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 13,1 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,47 (9H, s), 1,94-2,02 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 4,00 (2H, s).
b) 1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethinyl-3-piperidinol
In einem Trockeneis-Aceton-Bad wurde 40 ml einer 1,6 M Hexanlösung von n-Butyllithium tropfenweise zu einer Lösung von 6,07 g Trimethylsilylacetylen in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nachdem die Temperatur einmal auf 0°C erhöht war, wurde die Mischung erneut in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt und eine Lösung von 5,97 g 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde wässriges Ammoniumchlorid ("ammonia chloride") hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie mit 30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt. Zu der resultierenden Verbindung wurden 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 100 ml Methanol gegeben, gefolgt vom Rühren für 2 Stunden. Wasser wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was 4,8 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,39 (9H, s), 1,44-1,65 (3H, m), 1,76-1,89 (1H, m), 2,80-3,76 (5H, m), 5,68 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 16
1-Benzyl-3-(2-propinyloxy)pyrrolidin
In einem Eisbad wurde 233 mg Natriumhydrid zu einer Mischung von 948 mg 1-Benzyl-3-pyrrolidinol und 10 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –40°C abgekühlt und 495 μl Propargylbromid wurde hinzugefügt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht und Wasser und Ethylacetat wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mittels NH-Silikagelsäulenchromatographie mit 15 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, was 507 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,82-1,86 (1H, m), 2,09-2,14 (1H, m), 2,39 (1H, s), 2,49-2,59 (2H, m), 2,65-2,71 (1H, m), 2,77-2,80 (1H, m), 3,58-3,67 (2H, m), 4,10-4,12 (2H, m), 4,25-4,28 (1H, m), 7,23-7,34 (5H, m).
Herstellungsbeispiel 17
1-Acetoxy-1-ethinylcyclohexan
12,1 g 1-Ethinyl-1-cyclohexanol wurde in 200 ml Dichlormethan aufgelöst, und 18,9 ml Essigsäureanhydrid wurde tropfenweise in einem Eisbad zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurde 2 ml einer 1 M Dichlormethanlösung von Trimethylsilyltriflat tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Nach Rühren für 1 Stunde und 15 Minuten wurde Eis zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde hinzugefügt, um die Reaktionsmischung basisch zu machen. Nach weiterem Rühren für 1 Stunde und 30 Minuten wurde sie mit Dichlormethan extrahiert. Nach Zugabe von 8,1 ml Methanol zu der organischen Schicht wurde sie nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, was 22,2 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,28-1,38 (1H, m), 1,47-1,57 (1H, m), 1,58-1,66 (4H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,09-2,16 (2H, m), 2,59 (1H, s)
Herstellungsbeispiel 18
1-(1-Ethinylcyclohexyl)piperidin
7,0 g 1-Acetoxy-1-ethinylcyclohexan (Herstellungsbeispiel 17) wurde in 140 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und nachdem 20,8 ml Piperidin bei Raumtemperatur tropfenweise hinzugefügt worden war, wurde 208 mg Kupfer(I)chlorid zu der resultierenden gelben durchsichtigen Lösung hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde in einem Ölbad bei 95°C für 2 Stunden gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen, 200 ml Diethylether wurde hinzugefügt und mit 100 ml einer wässrigen 2 N Salzsäurelösung zweimal extrahiert. Nach Zugabe von etwa 200 ml Eis zu der resultierenden sauren Lösung wurde Natriumhydroxid zu der Lösung hinzugefügt, bis die Lösung basisch (pH = 10) wurde. Die Lösung wurde zweimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was einen braunen Feststoff ergab. Zu dem Feststoff wurde Hexan hinzugefügt und gewaschen, und der Feststoff wurde abfiltriert, was 700 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,14-1,26 (1H, m), 1,38-1,73 (12H, m), 1,79-1,88 (1H, m), 1,96-2,04 (2H, m), 2,32 (1H, s), 2,60-2,66 (4H, m).
Herstellungsbeispiel 19
1-Ethinyl-N-methylcyclohexylamin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 18 synthetisiert, außer dass 1-Acetoxy-1-ethinylcyclohexan (Herstellungsbeispiel 17) und eine 40 % Methylamin/Methanol-Lösung verwendet wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,08-1,75 (10H, m), 2,24 (3H, s), 3,12 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 20
2-[(1-Ethinylcyclohexyl)amino]ethanol
Dieses wurde in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 18 synthetisiert, außer dass 1-Acetoxy-1-ethinylcyclohexan (Herstellungsbeispiel 17) und Ethanolamin verwendet wurden.
¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm = 1,10-1,75 (10H, m), 2,64 (2H, t, J = 6Hz), 3,12 (1H, s), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 4,47 (1H, brs).
Herstellungsbeispiel 21
2-Ethinylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol
500 mg Norcampher wurde in 6 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und die Lösung wurde tropfenweise in eine Suspension von 543 mg Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser zu der resultierenden Reaktionsmischung wurde sie verdampft, während die Temperatur des Wasserbades bei 25°C gehalten wurde. Der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was 523 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,11-2,20 (10H, m), 3,23 (1H, s), 5,35 (1H, s).
Herstellungsbeispiel 22
(3R)-3-Ethinyl-3-chinuclidinol
a) (3R)-3-Ethinyl-3-chinuclidinol·L-(+)-tartrat
15,1 g 3-Ethinyl-3-chinuclidinol und 15 g L-(+)-Weinsäure wurden unter Erhitzen in 300 ml Methanol aufgelöst. Nach Stehenlassen zum Abkühlen wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert und aus Methanol dreimal umkristallisiert, was 2,07 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,45-1,54 (1H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,83-2,03 (3H, m), 2,83-3,01 (5H, m), 3,21 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,50 (1H, s), 4,05 (2H, s).
b) (3R)-3-Ethinyl-3-chinuclidinol
15,6 g (3R)-3-Ethinyl-3-chinuclidinol·L-(+)-Weinsäure wurde in 150 ml Wasser aufgelöst und 20 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurde unter Rühren allmählich tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 6,88 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,20-1,30 (1H, m), 1,47-1,55 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 2,54-2,70 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J = 2,14Hz), 2,93 (1H, d, J = 14Hz), 3,29 (1H, s), 5,47 (1H, s) [☐]²⁴589 = +58,3 (c = 1,02, MeOH)
(Literatur; [☐]²⁰589 = +54,5 (c = 0,99, MeQH); Tetrahedron: Asymmetry, 6 (6), 1393, 1995).
Herstellungsbeispiel 23
4-Ethinyl-1-azaadamantan-4-ol
Zu einer Lösung von 0,2 ml Trimethylsilylacetylen in 2 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 0,64 ml einer 1,56 mol Hexanlösung von n-Butyllithium in einem Trockeneis-Aceton-Bad gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine Lösung von 50 mg 1-Azaadamantan-4-on in 1 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu der Mischung hinzugefügt. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten wurde 1 ml Methanol zu der Mischung hinzugefügt und die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Wasser zu dem resultierenden Feststoff hinzugefügt. Kristalle, die verblieben, wurden abfiltriert, was 17 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,52-2,06 (5H, m), 2,26-2,38 (2H, m), 2,58-2,61 (1H, m), 2,91-3,58(6H, m).
Herstellungsbeispiel 24
2-Benzyl-3-iod-6-(3,3-ethylendioxypyrrolidin-1-yl)pyridin
a) 2-Brom-6-(3,3-ethylendioxypyrrolidin-1-yl)pyridin
Eine Mischung von 5,7 g 2,6-Dibrompyridin, 2,5 g 3-Hydroxypyrrolidin, 3,6 ml 1,8-Diazabicclo[5.4.0)-7-undecen (DBU) und 20 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad für 11 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie mit 10-30 % Ethylacetat/Hexan unterzogen, was 5,9 g 2-Brom-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)pyridin ergab.
Dann wurde zu einer Lösung von 2,8 ml Oxalylchlorid in 100 ml Dichlormethan tropfenweise 4,6 ml Dimethylsulfoxid in einem Trockeneis-Aceton-Bad unter Rühren, eine Lösung von 5,9 g des 2-Brom-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)pyridins in 50 ml Dichloromethan und schließlich 17 ml Triethylamin hinzugefügt, und die Temperatur wurde über 1 Stunde auf Raumtemperatur zurückgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Zudem Rückstand wurden 50 ml Toluol, 7 ml Ethylenglycol und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat hinzugefügt, gefolgt vom Erhitzen unter Rückfluss für 3 Stunden, während Wasser entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde sie mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie mit 5-7 % Ethylacetat/Hexan unterzogen, was 6,3 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,30 (2H, t, J = 7Hz), 3,54 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 7Hz), 3,96-4,04 (4H, m), 6,22 (1H, d, J = 8Hz), 6,70 (2H, d, J = 8HZ), 7,24 (1H, t, J = 8Hz).
b) 2-Benzyl-6-(3,3-ethylendioxypyrrolidin-1-yl)pyridin
Eine Mischung aus 6,3 g 2-Brom-6-(3,3-ethylendioxypyrrolidin1-yl)pyridin, 240 mg 1,3-Bis(diphenylphosphino)propannickel(II)chlorid und 20 ml Tetrahydrofuran wurde im voraus unter Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine Diethyletherlösung von Benzylmagnesiumbromid gegeben, die aus 3,4 ml Benzylbromid, 0,8 g Magnesium und 15 ml Diethylether hergestellt worden war, gefolgt vom Rühren so wie sie war, bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie mit 5-10 % Ethylacetat/Hexan unterzogen, was 6,6 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,19 (2H, t, J = 7Hz), 3,57 (2H, s), 3,59 (2H, t, J = 7Hz), 3,97 (2H, s), 4,01 (4H, s), 6,14 (1H, d, J = 8Hz), 6,34 (1H, d, J = 7Hz), 7,16-7,35(6H, m).
c) 2-Benzyl-3-iod-6-(3,3-ethylendioxypyrrolidin-1-yl)pyridin
Eine Mischung aus 6,6 g 2-Benzyl-6-(3,3-ethylendioxypyrrolidin-1-yl)pyridin und 60 ml N,N-Dimethylformamid wurde im voraus in einem Eisbad gerührt. 5,5 g N-Iodsuccinimid wurde hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde so wie sie war bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 10 ml einer 1 M wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie mit 5-10 % Ethylacetat/Hexan unterzogen, was 6,7 g der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,17 (2H, t, J = 7Hz), 3,50 (2H, s), 3,54 (2H, t, J = 7Hz), 4,00 (4H, s), 4,18 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 8Hz), 7,18 (1H, t, J = 7Hz), 7,26(2H, t, J = 7Hz), 7,37 (2H, d, J = 7Hz), 7,68 (1H, d, J = 8Hz).
Herstellungsbeispiel 25
2-Benzyl-3-iod-6-(4-methoxypiperidino)pyridin
Die Titelverbindung wurde in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 1-e synthetisiert, außer dass (3R,4R)-3,4-Dihydroxypyrrolidinacetat durch 4-Piperidinol ersetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,50-1,61 (2H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 3,12-3,20 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,37-3,44 (1H, m), 3,88-3,96 (2H, m), 4,18 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 9Hz), 7,18 (1H, t, J = 8Hz), 7,27 (2H, t, J = 8Hz), 7,35 (2H, d, J = 8Hz), 7,69 (1H, d, J = 9Hz).
Herstellungsbeispiel 26
2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-dimethoxypyrrolidin-1-yl]pyridin
Die Titelverbindung wurde in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 1-f synthetisiert, außer dass jeweils 2 Äquivalente von Natriumhydrid, ölig (60 %) und Methyliodid verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 3,40 (6H, s), 3,48-3,62 (4H, m), 3,91-3,93 (2H, m), 4,18 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 8Hz), 7,18 (1H, t, J = 7Hz), 7,26 (2H, t, J = 7Hz), 7,37 (2H, d, J = 7Hz), 7,67(1H, d, J = 8Hz).
Beispiel 1
3-(2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-3-piperidinol
Eine Mischung aus 450 mg 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1), 272 mg 1-tert-Butoxycarbonyl-3-ethinyl-3-piperidinol (Herstellungsbeispiel 15), 63,6 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 41,9 mg Kupfer(I)iodid, 460 μl Triethylamin, 5 ml Methanol und 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden erhitzt. Nach Stehenlassen zum Abkühlen wurden Wasser, Ethylacetat, eine wässrige Ammoniumchloridlösung zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Zu dem Rückstand wurden 2 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Dichlormethan gegeben, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, und die organische Schicht durch Zugabe von Ethylacetat abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mittels NH-Silikagelsäulenchromatographie mit 5 % Methanol/Ethylacetat gereinigt, was 387 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,52-1,56 (1H, m), 1,67-1,75 (1H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,69-2,74 (2H, m), 2,83-2,86 (1H, m), 2,92-2,95 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,46-3,55 (2H, m), 3,66-3,74 (2H, m), 3,84-3,86 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,37-4,40 (1H, m), 6,10-6,22 (1H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 7,23-7,26 (2H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,40-7,42 (1H, m).
Beispiel 2
3-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-1-methyl-3-piperidinol
Zu einer Mischung aus 94,0 mg 3-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-3-piperidinol (Beispiel 1), 34,6 μl einer wässrigen Lösung von 37 % Formaldehyd und 1,5 ml Dichlormethan wurde 73,4 mg Natriumtriacetoxyborhydrid unter Eiskühlung gegeben, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Die organische Schicht wurde durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat zu der Reaktionsmischung abgetrennt, und dann wurde sie mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mittels NH-Silikagelsäulenchromatographie mit 5 % Methanol/Ethylacetat gereinigt, was 79,0 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,62-1,71 (2H, m), 1,82-2,08 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,33-2,36 (1H, m), 2,62-2,77 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,46-3,55 (2H, m), 3,67-3,74 (2H, m), 3,84-3,87 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,39-4,40 (1H, m), 6,12 (1H, d, J = 9Hz), 7,14-7,27 (3H, m), 7,38-7,44 (3H, m).
Beispiel 3 (Referenzbeispiel)
4-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]-1-methyl-4-piperidinol
Zu einer Mischung aus 500 mg 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1) und 10 ml Diethylether wurde tropfenweise 1,99 ml einer 2,45 M Hexanlösung von n-Butyllithium bei –78°C hinzugefügt. Nach Rühren bei derselben Temperatur für 30 Minuten wurde eine Lösung von 552 mg 1-Methyl-4-piperidon in 3 ml Diethylether tropfenweise hinzugefügt. Nach Rühren bei derselben Temperatur für 30 Minuten wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Die organische Schicht wurde durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat zu der Reaktionsmischung abgetrennt, und dann wurde sie mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mittels NH-Silikagelsäulenchromatographie mit 5 % Methanol/Ethylacetat gereinigt, was 125 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,86-1,89 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,44-2,50 (2H, m), 2,67-2,70 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,42-3,50 (2H, m), 3,64-3,72 (2H, m), 3,83-3,84 (1H, m), 4,34-4,36 (2H, m), 4,41 (2H, s), 6,16 (1H, d, J = 9Hz), 7,13-7,15 (1H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 7,32-7,33 (2H, m), 7,43-7,45 (1H, m)
Beispiel 4 (Referenzbeispiel)
4-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Eine Mischung aus 63,0 mg 4-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]-1-methyl-4-piperidinol (Beispiel 3) und 1,5 ml 1 M Essigsäurelösung von Chlorwasserstoff wurde bei 70°C für 9 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurden 50 mg Kaliumcarbonat und 1 ml Methanol hinzugefügt, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. NH-Silikagel wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Sie wurde mittels NH-Silikagelsäulenchromatographie mit 5 % Methanol/Ethylacetat gereinigt, was 10,2 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 2,26-2,27 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6Hz), 3,03 (2H, d, J = 3Hz), 3,40 (3H, s), 3,44-3,52 (2H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,84-3,87 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,36-4,38(1H, m), 5,42-5,43 (1H, m), 6,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,13-7,30 (6H, m).
Beispiel 5 (Referenzbeispiel)
3-[3-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]propyloxy]pyrrolidin
Eine Mischung aus 742 mg 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1), 389 mg 1-Benzyl-3-(2-propinyloxy)pyrrolidin
(Herstellungsbeispiel 16), 62,7 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 51,7 mg Kupfer(I)iodid, 757 μl Triethylamin, 4 ml Methanol und 4 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 75°C für 2 Stunden gerührt. Nach Stehen zum Abkühlen wurden Wasser, Ethylacetat und wässriger Ammoniak zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch NH-Silikagel filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Nachdem 10 ml Methanol, 1 ml Essigsäure und 50 mg 10 % Palladium-Kohlenstoff zu dem Rückstand hinzugefügt worden waren und die Wasserstoffsubstitution durchgeführt worden war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Spülen der Reaktionsmischung mit Stickstoff wurde sie durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und dann wurde der Rückstand mittels Silikagelsäulenchromatographie mit Ethylacetat/Methanol/wässriger Ammoniak (100/5/2) gereinigt, was 465 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,65-1,72 (2H, m), 1,76-1,79 (1H, m), 2,04-2,09 (1H, m), 2,45-2,57 (4H, m), 2,61-2,65 (1H, m), 2,76-2,80 (1H, m), 3,23-3,29 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,45-3,51 (2H, m), 3,57-3,77 (4H, m), 3,85-3,88 (1H, m), 3,94-3,97 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,37-4,40 (1H, m), 6,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,13-7,15 (1H, m), 7,20-7,34 (5H, m).
Beispiel 6
1-[2-Benzyl-6-[3R,4S)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin
Zu einer Mischung aus 200 mg 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4S)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 2), 100 mg 1-Ethinylcyclohexylamin, 15 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 5 mg Kupfer(I)iodid und 0,3 ml Triethylamin wurde 1 ml N,N-Dimethylformamid hinzugefügt, gefolgt vom Erhitzen unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad bei 80°C für 3 Stunden. Nach Stehen zum Abkühlen wurde wässriger Ammoniak zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mittels NH-Silikagelsäulenchromatographie mit Ethylacetat gereinigt, was 155 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl³) δ ppm = 1,10-1,95 (10H, m), 3,42-3,55 (5H, m), 3,60-3,72 (2H, m), 3,94 (1H, q, J = 6Hz), 4,17 (2H, d, J = 3Hz), 4,38-4,43 (1H, m), 6,12 (1H, d, J = 9Hz), 7,15 (1H, t, J = 7Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 7Hz), 7,42 (2H, d, J = 9Hz).
Beispiel 7
1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1) verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,10-1,91 (10H, m), 3,41 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,66-3,75 (2H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,37-4,42 (1H, m), 6,14 (1H, d, J = 9Hz), 7,15 (1H, t, J = 7Hz), 7,21-7,28 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 7Hz), 7,41 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 8
1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyltrifluormethansulfonat (Herstellungsbeispiel 7-A) verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,10-1,95 (10H, m), 3,47 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,83 (1H, dd, J = 4,13Hz), 4,07 (1H, d, J = 5Hz), 4,12-4,18 (1H, m), 4,23 (1H, dd, J = 2,13Hz), 4,26 (2H, d, J = 2Hz), 7,15-7,34 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 9Hz), 8,21 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 9
1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-6-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyltrifluormethansulfonat (Herstellungsbeispiel 7-B) verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,10-1,95 (10H, m), 3,74 (3H, s), 3,89 (1H, dd, J = 4,13Hz), 4,06 (1H, d, J = 4Hz), 4,18 (1H, d, J = 13Hz), 4,25 (2H, s), 4,54 (1H, t, J = 4Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 7,68 (1H, d, J = 9Hz), 8,20 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 10
1-[1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexyl]piperidin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1) und 1-(1-Ethinylcyclohexyl)piperidin (Herstellungsbeispiel 18) verwendet wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,18-1,64 (14H, m), 1,86-1,93 (2H, m), 2,46-2,56 (4H, m), 3,24-3,52 (7H, m), 3,71-3,75 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,17-4,21 (1H, m), 5,22 (1H, brs), 6,26 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,11-7,29 (5H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,4Hz).
Beispiel 11
1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-N-methylcyclohexylamin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1) und 1-Ethinyl-N-methylcyclohexylamin (Herstellungsbeispiel 19) verwendet wurden.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,05-1,82 (10H, m), 2,30 (3H, s), 3,24-3,52 (7H, m), 3,72 (1H, brs), 4,07 (2H, s), 4,19 (1H, brs), 5,23 (1H, brs), 6,26 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,12-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4Hz).
Beispiel 12
2-[[1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexyl]amino]ethanol
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1) und 2-[(1-Ethinylcyclohexyl)amino]ethanol (Herstellungsbeispiel 20) verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,11-1,86 (10H, m), 2,73 (2H, t, J = 6Hz), 3,27 (3H, s), 3,41-3,51 (4H, m), 3,73 (1H, brs), 4,06 (2H, s), 4,19 (1H, brs), 4,49 (2H, t, J = 6Hz), 5,23 (1H, d, J = 3Hz), 6,26 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,13-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4Hz).
Beispiel 13
3-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl)-1,1-diethyl-2-propinylamin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1) und 1,1-Diethyl-2-propinylamin verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,04 (6H, t, J = 8HZ), 1,50-1,75 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,45-3,54 (2H, m), 3,65-3,74 (2H, m), 3,82-3,86 (1H, m), 4,16 (2H, s), 4,35-4,40 (1H, m), 6,12 (1H, d, J = 9Hz), 7,15 (1H, t, J = 8HZ), 7,24 (2H, t, J = 8HZ), 7,34 (2H, d, J = 8HZ), 7,40 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 14
2-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-3-pyridyl]ethiny]bicyclo(2.2.1]heptan-2-ol
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 1) und 2-Ethinylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol (Herstellungsbeispiel 21) verwendet wurden.
¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm = 1,15-1,32 (4H, m), 1,41-1,52 (1H, m), 1,67 (1H, d, J = 9Hz), 1,88-2,04 (2H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,30 (1H, d, J = 3Hz), 3,27 (3H, s), 3,28-3,52 (4H, m), 3,73 (1H, brs), 4,03 (2H, s), 4,19 (1H, brs), 5,24 (1H, brs), 5,42 (1H, s), 6,26 (1H, d, J = 8, 4Hz), 7,14 (1H, t, J = 7Hz), 7,23 (2H, t, J = 7Hz), 7,32 (2H, d, J = 7Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,4Hz).
Beispiel 15
(3R)-3-[2-Benzyl-4-(2-pyrrolidinon-1-yl)phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol
Zu einer Mischung aus 200 mg 2-Benzyl-4-[2-pyrrolidinon-1-yl]phenyltrifluormethansulfonat (Herstellungsbeispiel 5), 8C) mg (3R)-3-Ethinyl-3-chinuclidinol (Herstellungsbeispiel 22), 30 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 5 mg Kupfer(I)iodid und 0,2 ml Triethylamin wurde 1 ml N,N-Dimethylformamid hinzugefügt, gefolgt vom Erhitzen unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad auf 80°C für 3 Stunden. Nach Stehen zum Abkühlen wurde wässriger Ammoniak zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, die dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mittels NH-Silikagelsäulenchromatographie mit Ethylacetat gereinigt, was 66 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,32-1,41 (1H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,09-2,18 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 8Hz), 2,62-2,91 (4H, m), 2,98 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,18 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,80 (2H, t, J = 7Hz), 4,15 (2H, s), 7,14-7,21 (3H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = BHz), 7,46 (1H, d, J = 2Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,8Hz).
Beispiel 16
(3R)-3-[2-Benzyl-4-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl)phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol
Dies wurde in derselben Weise wie in Beispiel 15 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-4-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]phenyltrifluormethansulfonat (Herstellungsbeispiel 9) verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,35-1,90 (3H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,65-2,93 (4H, m), 3,00 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,19 (1H, dd, J = 2, 14Hz), 3,71-3,79 (4H, m), 3,82 (1H, dd, J = 4,11Hz), 4,02 (1H, d, J = 5Hz), 4,15 (2H, s), 4,52-4,58 (1H, m), 7,14-7,22 (3H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8Hz), 7,47 (1H, d, J = 2Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,8Hz).
Beispiel 17
(3R)-3-[2-Benzyl-4-[(3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol
Dies wurde in derselben Weise wie in Beispiel 15 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-4-[(3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]pheny-1-trifluormethansulfonat (Herstellungsbeispiel 8) verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,34-1,89 (3H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,64-2,92 (4H, m), 2,99 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,18 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,48 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,77 (2H, d, J = 4Hz), 4,02 (1H, d, J = 5Hz), 4,12-4,18 (3H, m), 7,14-7,22 (3H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 8Hz), 7,46 (1H, d, J = 2Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,8Hz).
Beispiel 18
(3R)-3-[2-Benzyl-4-[(3R,4S)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl)phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol
Unter Eiskühlung wurde 227 mg N-Iodsuccinimid zu einer Mischung aus 250 mg (3R,4S)-1-(3-Benzylphenyl)-3,4-dimethoxypyrrolidin (Herstellungsbeispiel 11) und 3 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, gefolgt vom Rühren bei derselben Temperatur für 2 Stunden. 0,5 ml einer 1 M wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und dann wurde die Mischung mit Ethylacetat/Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie mit 10 % Ethylacetat/Hexan unterzogen, was 340 mg (3R,4S)-1-(3-Benzyl-4-iodphenyl-3,4-dimethoxypyrrolidin ergab.
Dann wurde eine Mischung aus 340 mg (3R,4S)-1-(3-Benzyl-4-iodphenyl-3,4-dimethoxypyrrolidin, 134 mg (3R)-3-Ethinyl-3-chinuclidinol (Herstellungsbeispiel 22), 9 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 8 mg Kupfer(I)iodid, 0,22 ml Triethylamin und 0,8 ml Methanol unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Methanol zur Reaktionsmischung zur Auflösung wurde NH-Silikagel hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde verdampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von NH-Silikagel mit 50 % Ethylacetat/Hexan und 0-2,5 % Methanol/Ethylacetat unterzogen, was 220 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,31-1,42 (1H, m), 1,46-1,57 (1H, m), 1,77-1,88 (1H, m), 1,93-2,06 (2H, m), 2,62-2,91 (4H, m), 2,96 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,16 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,37 (2H, dd, J = 4,10Hz), 3,42-3,51 (8H, m), 3,96-4,03 (2H, m), 4,09 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 2Hz), 6,35 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,14-7,33 (6H, m).
Beispiel 19
(3R)-3-[2-Benzyl-4-[(3R,4S)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 18 synthetisiert, außer dass (3R,4S)-1-(3-Benzylphenyl)-3,4-dihydroxypyrrolidin (Herstellungsbeispiel 10) verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,20-1,30 (1H, m), 1,38-1,50 (1H, m), 1,65-1,76 (1H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 2,44-2,70 (4H, m), 2,77 (1H, d, J = 14Hz), 2,94 (1H, d, J = 14Hz), 3,05 (2H, dd, J = 4, 10Hz), 3,36 (2H, dd, J = 6,10Hz), 4,01 (2H, s), 4,07-4,15 (2H, m), 4,91 (2H, d, J = 5Hz), 5,45 (1H, s), 6,31 (1H, dd, J = 2,8Hz), 6,35 (1H, d, J = 2Hz), 7,12-7,28 (6H, m).
Beispiel 20
(3R)-3-[2-Benzyl-4-[cis-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 18 synthetisiert, außer dass 1-(3-Benzylphenyl)-cis-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin (Herstellungsbeispiel 12) verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,32-2,06 (5H, m), 2,60-2,91 (4H, m), 2,97 (1H, d, J = 14Hz), 3,17 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,25-3,36 (2H, m), 3,45-3,54 (5H, m), 3,95 (1H, q, J = 5Hz), 4,09 (2H, s), 4,41 (1H, br.s), 6,29 (1H, d, J = 3Hz), 6,34 (1H, dd, J = 3,8Hz), 7,14-7,33 (6H, m).
Beispiel 21
(3R)-3-[2-Benzyl-4-[trans-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol
Zu einer Mischung aus 460 mg 1-(3-Bromphenyl)-trans-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin (Herstellungsbeispiel 13), 46 mg 1,3-Bis(diphenylphosphino)propannickel(II)chlorid und 5 ml Tetrahydrofuran wurde 2,5 ml einer 2,0 M Tetrahydrofuranlösung von Benzylmagnesiumchlorid tropfenweise hinzugefügt, während bei Raumtemperatur gerührt wurde, gefolgt vom Rühren für 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung-Ethylacetat aufgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie mit 10-30 % Ethylacetat/Hexan unterzogen. Anschließend wurde die resultierende Verbindung denselben Arbeitsverfahren wie denjenigen in Beispiel 18 unterzogen, und so die Titelverbindung synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,31-1,88 (3H, m), 1,93-2,07 (2H, m), 2,62-2,91 (4H, m), 2,97 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,16 (1H, dd, J = 2,14Hz), 3,21-3,29 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,54-3,63 (2H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,37-4,42 (1H, m), 6,32 (1H, d, J = 2Hz), 6,37 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,14-7,32 (6H, m).
Beispiel 22
3-[4-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]phenyl]-3-chinuclidinol
Zu einer Mischung aus 280 mg 2-(4-Bromphenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxyazaborocan (Herstellungsbeispiel 14) und 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 2 ml einer 1 M Cyclohexan-Hexan-Lösung von sec-Butyllithium unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, während in einem Flüssigstickstoff-Tetrahydrofuran-Bad auf –90°C gekühlt wurde, gefolgt vom Rühren so wie sie war für 40 Minuten. Dann wurde eine Lösung aus 130 mg 3-Chinuclidinon in 1 ml Tetrahydrofuran zu der Mischung hinzugefügt, das Flüssigstickstoff-Tetrahydrofuran-Bad wurde entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. 1 ml einer wässrigen Ammoniumchloridlösung wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, gefolgt vom Verdampfen. Zu dem Rückstand wurden 5 ml Methanol, 2 ml einer 5 M wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat, 220 mg 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridinhydrochlorid und 5 ml Diethoxymethan hinzugefügt, gefolgt vom Erhitzen unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad auf 60°C für 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von NH-Silikagel mit 50 % Ethylacetat-Hexan und 0-5 % Methanol-Ethylacetat unterzogen, was 60 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 1,22-1,46 (3H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,58-2,92 (6H, m), 3,30 (3H, s), 3,31-3,57 (4H, m), 3,73-3,78 (1H, m), 3,92 (2H, s), 4,19-4,13 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 4Hz), 6,37 (1H, d, J = 8Hz), 7,05-7,23 (7H, m), 7,36 (1H, d, J = 8Hz), 7,53 (2H, d, J = 8Hz).
Beispiel 23 (Referenzbeispiel)
(E)-3-[2-[2-Benzyl-6-(2-pyrrolidinon-1-yl)pyridin-3-yloxy]-1-fluorethinyliden]chinuclidin
70 mg 2-Benzyl-3-hydroxy-6-(2-pyrrolidinon-1-yl)pyridin (Herstellungsbeispiel 6), 50 mg Boran-[(E)-3-(2-chlor-1-fluorethinyliden)chinuclidin]komplex (synthetisiert mit dem in WO 96/26938 A beschriebenen Verfahren) und 70 mg wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 1 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Anschließend wurde Wasser langsam zu der Mischung hinzugefügt, bis sich Präzipitate bildeten, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in 2 ml Aceton aufgelöst, und 0,3 ml 5 N Salzsäure wurde tropfenweise in einem Eisbad hinzugefügt. Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur zurückgekehrt war und das Rühren für 1 Stunde fortgesetzt worden war, wurde 10 ml 1 N Salzsäure zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und die wässrige Schicht wurde mit t-Butylmethylether gewaschen. Anschließend wurde wasserfreies Kaliumcarbonat zu der wässrigen Schicht hinzugefügt, um sie schwach basisch zu machen, und sie wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 70 mg der Titelverbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,56-1,3 (4H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8Hz), 2,75-2,96 (4H, m), 3,00 (1H, t, J = 3Hz), 3,34 (2H, d, J = 3Hz), 4,07 (2H, t, J = 7Hz), 4,11 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 20Hz), 7,14-7,32 (6H, m), 8,17 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 24
1-[2-Benzyl-6-(3,3-ethylendioxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-(3,3-ethylendioxypyrrolidin-1-yl)pyridin (Herstellungsbeispiel 24) verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,09-1,91 (10H, m), 2,17 (2H, t, J = 7Hz), 3,54 (2H, s), 3,59 (2H, t, J = 7Hz), 4,01 (4H, s), 4,17 (2H, s), 6,12 (1H, d, J = 9Hz), 7,12-7,37 (5H, m), 7,41 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 25 (Referenzbeispiel)
1-[2-Benzyl-6-(4-methoxypiperidino)-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin
Dieses wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-(4-methoxypiperidino)pyridin (Herstellungsbeispiel 25) verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,09-1,96 (14H, m), 3,16-3,23 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,37-3,46 (1H, m), 3,96-4,03 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 9Hz), 7,16 (1H, t, J = 7Hz), 7,24 (2H, t, J = 7Hz), 7,33 (2H, d, J = 7Hz), 7,42 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 26
4-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-exo-1-azaadamantan-4-ol (A) und 4-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylendo-1-azaadamantan-4-ol (B)
Diese Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 15 synthetisiert, außer dass 2-Benzyl-3-iod-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]pyridin (Herstellungsbeispiel 26) und 4-Ethinyl-1-azaadamantan-4-ol (Herstellungsbeispiel 23) verwendet wurden. Die Verbindungen (A) und (B) wurden mittels NH-Silikagelsäulenchromatographie mit Ethylacetat und 10 % Methanol/Ethylacetat als Elutionslösungsmittel getrennt und gereinigt.
Verbindung A: ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,55 (1H, brs), 1,79 (2H, d, J = 12Hz), 1,85 (2H, brs), 2,37 (2H, d, J = 12Hz), 3,07 (2H, brs), 3,16 (2H, d, J = 13Hz), 3,37 (2H, d, J = 13Hz), 3,41 (61-1, s), 3,53-3,67 (4H, m), 3,91-3,95 (21-1, m), 4,15 (2H, s), 6,14 (1H, d, J = 9Hz), 7,15 (1H, t, J = 8Hz), 7,24 (2H, t, J = 8Hz), 7,30 (2H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 9Hz).
Verbindung B: ¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm = 1,56-1,63 (1H, m), 1,82 (2H, brs), 1,97 (2H, d, J = 13Hz), 2,26 (2H, d, J = 13Hz), 2,97 (2H, d, J = 13Hz), 3,09 (2H, brs), 3,41 (6H, s), 3,53-3,67 (6H, m), 3,91-3,95 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,16 (1H, d, J = 8Hz), 7,16 (1H, t, J = 7Hz), 7,24 (2H, t, J = 7Hz), 7,31 (2H, d, J = 7Hz), 7,40 (1H, d, J = 8Hz). Tabelle 3

Claims

Verbindung (I), die durch die Formel:
dargestellt ist, (worin R¹ einen Benzolring bezeichnet, der mit einer Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, einem Halogenatom, einer Nitrilgruppe, einer Carboxygruppe oder eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann; n 1 ist; Y und Z gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Kohlenstoffatom bezeichnen, das mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer C_1-6 ^- Alkoxygruppe substituiert sein kann; X ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom bezeichnet, wobei das Kohlenstoffatom und Stickstoffatom jeweils mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer C_1-6 ^- Alkoxygruppe substituiert sein können; CyA einen Pyrrolidinring bezeichnet, der substituiert sein kann mit (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer C_2-6-Alkenylgruppe, (3) einer C_2-6-Alkinylgruppe, (4) einer C_1-6-Alkoxygruppe, (5) einer Oxogruppe, (6) einer Nitrilgruppe, (7) einer Alkylendioxygruppe, (8) einer Hydroxylgruppe, (9) einer Halogengruppe, (10) einer Aminogruppe, (11) einer Acylaminogruppe, (12) einer Carbamoylgruppe, (13) einer Carbamoyloxygruppe, (14) einer Carboxylgruppe, (15) einer Acylgruppe, (16) einer Acyloxygruppe oder (17) einer Alkoxycarbonyloxygruppe; W eine Kette bezeichnet, die wiedergegeben ist durch: (1) -CH2-CH2-, (2) -CH=CH- oder (3) -C≡C-; und A eine Gruppe mit einer der folgenden Strukturformeln bezeichnet:
(worin R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bezeichnen, die mit einem Halogenatom, einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert ist, oder durch eine Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, unter Bildung eines Rings verbunden sind; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bezeichnen, die mit einem Halogenatom, einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder durch eine Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, unter Bildung eines Rings verbunden sind; R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom, einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bezeichnet; B¹ ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenstoffatom oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet; B² ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom bedeutet, wobei die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, das gegebenenfalls substituierte Kohlenstoffatom und das gegebenenfalls substituierte Stickstoffatom von oben eine Aminogruppe, ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bezeichnen, die jeweils mit einem Halogenatom, einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe, einer C_1-6-Alkoxygruppe oder einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein können; a und b eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeuten, mit der Maßgabe, daß a + b eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; c 0 oder 1 bedeutet; und mit der Maßgabe daß, wenn c 1 ist, bei dem A ein Chinuclidin mit R⁸ wiedergegeben durch
ist, der Fall, wo R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und Ar1 ein aromatischer Heterocyclus ist, ausgeschlossen sind)), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, wobei Ar1 einen Benzolring, Pyridinring, Pyrimidinring, Pyrazinring, Pyridazinring, Triazinring, Thiazolring, Thiophenring, Pyrrolring oder Furanring bedeutet, von denen jeder mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, wobei Ar1 einen Benzolring, Pyridinring, Pyrimidinring oder Thiazolring bedeutet, von denen jeder mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, wobei Ar1 einen Benzolring, Pyridinring, Pyrimidinring oder Thiazolring bedeutet, von denen jeder mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe substituiert sein kann; und CyA einen Pyrrolidinring bezeichnet, der mit (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (4) einer C_1-6-Alkoxygruppe, (5) einer Oxogruppe, (7) einer Alkylendioxygruppe, (8) einer Hydroxylgruppe und (9) einem Halogenatom substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, wobei Ar1 einen Benzolring, Pyridinring, Pyrimidinring oder Thiazolring bezeichnet, von denen jeder mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einem Halogenatom oder einer Alkoxygruppe substituiert sein kann; CyA einen Pyrrolidinring bezeichnet, der mit (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (4) einer C_1-6-Alkoxygruppe, (5) einer Oxogruppe, (7) einer Alkylendioxygruppe, (8) einer Hydroxylgruppe und (9) einem Halogenatom substituiert sein kann; und R¹ einen Benzolring bezeichnet, der mit einer gegebenenfalls geschützten Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrilgruppe oder einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann.
Verbindung wie in mindestens einem der vorangehenden Ansprüche definiert, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-3-piperidinol, 3-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-1-methyl-3-piperidinol, 1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin, 1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin, 1-[2-Benzyl-6-([3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin, 1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin, 1-[1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexyl]piperidin, 1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-N-methylcyclohexylamin, 2-[(1-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexyl]amino]ethanol, 3-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]-1,1-diethyl-2-propinylamin, 2-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol, (3R)-3-[2-Benzyl-4-(2-pyrrolidinon-1-yl)phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol, (3R)-3-[2-Benzyl-4-[(3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxy-2-pyrrolidinon-1-yl)phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol, (3R)-3-[2-Benzyl-4-[(3R,4R)-3,4-dimethoxy-2-pyrrolidinon-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol, (3R)-3-[2-Benzyl-4-[(3R,4R)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol, (3R)-3-[2-Benzyl-4-[(3R,4R)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol, (3R)-3-[2-Benzyl-4-[cis-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol, (3R)-3-[2-Benzyl-4-[trans-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]ethinyl-3-chinuclidinol, 1-[2-Benzyl-6-[(3,3-ethylendioxypyrrolidin)-1-yl]-3-pyridyl]ethinylcyclohexylamin, 4-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-exo-1-azaadamantan-4-ol und 4-[2-Benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimethoxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]ethinyl-endo-1-azaadamantan-4-ol, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung (I) wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 7 definiert, die ferner einen Zubereitungsträger enthält.
Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, für die Verwendung als ein Cholesterol-Biosynthese-Inhibitor, als ein Triglycerid-Biosynthese-Inhibitor, als ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung der Hyperlipidämie, als ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Arterienskleroseerkrankungen oder ischämischen Herzerkrankungen oder als ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung der Hypertonie, von koronaren Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen, Aortenerkrankungen, peripheren artertiellen Erkrankungen, Angina pectoris, akuten Koronarsyndromen oder Herzinfarkt.
Verwendung der Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, eines Salzes davon oder ein Hydrats von ihnen zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung einer Krankheit, gegen die die Squalensynthase-Inhibierung wirksam ist.
Verwendung der Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, eines Salzes davon oder ein Hydrats von ihnen zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung einer Krankheit, gegen die die Cholesterol-Biosynthese-Inhibierung wirksam ist, einer Krankheit, gegen die die Triglycerid-Biosynthese-Inhibierung wirksam ist, der Hyperlipidämie, von Arterienskleroseerkrankungen, ischämischen Herzerkrankungen, Hyptertonie, koronaren Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen, Aortenerkrankungen, peripheren arteriellen Erkrankungen, Angina pectoris, akuten Koronarsyndromen oder Herzinfarkt.