WO2002076973A1 - Derive d'amine cyclique a substitution n-aryle et medicament contenant ledit derive en tant que principe actif - Google Patents

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Nobuyuki Kurusu
Keigo Tanaka
Seiji Yoshikawa
Daisuke Shinmyo
Nobuhisa Watanabe
Hironori Ikuta
Hironobu Hiyoshi
Takao Saeki
Mamoru Yanagimachi
Masashi Ito
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Description

明細書
N -ァリール環状アミン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬 技術分野
本発明は、 新規化合物、 その製造方法、 かかる新規化合物を含有してなるスクァ レン合成酵素阻害剤、 コレステロール生合成阻害剤およびトリグリセリド生合成阻 害剤、 また、 これらを含有してなる医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、 本発明 は、 動脈硬化症性疾患、 虚血性心疾患をはじめとする高脂血症の予防 ·治療剤に関 する。 従来技術
コレステロールは、 赤血球を除く全ての動物細胞で生合成されるステロールであ り、 形質膜等の維持や、 ステロイドホルモンの生成に不可欠な物質である。 コレス テロールは脂溶性であり、血液中では低比重リポ蛋白（LDL)や高比重リポ蛋白（HDL) 等として存在している。 血液中の LDLは、 細胞表面の受容体を介して細胞内に取込 まれ、 分解後遊離コレステロールを再生するが、 これは細胞外からコレステロール を取込む主要な経路である。 また、 LDL受容体タンパク質やコレステロールの生合 成に関与する主要な酵素は、 採取生産物たるコレステロ一ル濃度によってフィード バックを受けることが知られている。 このように、 細胞内コレステロールレベルが、 細胞自身の生合成と細胞外からの LDLの取り込みとのバランスを基調としつつ、 LDL 受容体や生合成系酵素のフィ一ドバック調節機構によつて絶妙に維持調節されて いることがよく知られている。
近年、 コレステロールが、 高脂血症の元凶として、 また、 動脈硬化症性疾患 （冠 動脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢動脈疾患等） や虚血性心疾患 （狭心症、 心筋梗塞等） を生ずる最大の危険因子として認識され、 大きな問題となっている。 高脂血症とは、 血液中のコレステロールが 220mg/d l以上、 中性脂肪が 150nig/d l以 上、 高比重リポ蛋白 （HDL) -コレステロールが 35mg/dl未満のいずれか又は複数を 示すものとして定義され （日本動脈硬化学会ガイドライン） 、 動脈硬化等を引き起 こす重篤な疾患である。 その主要な原因の一つとしてあげられるのが、 血液中の
LDL-コレステロールレベルの上昇 （高コレステロール血症） と、 血管内壁へのコレ ステロールの沈着で、 現在、 動脈硬化性疾患等の発症や進展の防御には血清コレス テロールの低下治療が極めて効果的であると考えられるに至っている。 従来のフィ プレート系薬剤、 ニコチン酸製剤等に代わり、 血清コレステロールの低下治療剤と して近年成果をあげているのが、 コレステロール生合成阻害剤、 特に、 プラバス夕 チン等の 3-ヒドロキシ- 3-メチルダル夕リル- CoA (HMG-CoA)還元酵素の阻害剤であ る。 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、 肝において、 コレステロール生合成の律速酵素で ある HMG- CoA還元酵素を拮抗阻害してコレステロール生合成を低下させ、 これによ り肝の LDL受容体合成能が高まり、 結果として血清 LDLを低下させるものである。 ところが、 HMG-CoA還元酵素の阻害に基づくメバロン酸生成の阻害は、 フアルネシ ルニリン酸 （FPP) をはじめとするイソプレンの生成に影響を与えるため、 ュビキ ノン、 ドリコール、 ヘム A、 イソペンテニル tRNA、 プレニル化蛋白等、 イソプレン を合成中間体とする他の代謝物質等への影響が懸念されている。 さらに、 白内障、 筋障害等の副作用の危険性も指摘されている。
スクアレン合成酵素は、 47- kDaの膜結合型酵素で、 2分子の FPPの head- to- head 縮合を還元的に触媒して、 コレステロール生合成の中間体であるスクアレンを合成 する酵素である。 スクアレン合成酵素は、 コレステロール生合成系において、 HMG-CoA還元酵素及びィソプレンの生成系よりも下流に位置することから、 この酵 素の阻害剤がコレステロール以外の代謝系に与える影響はほとんどないものと考 えられ、 HMG-CoA還元酵素阻害剤における問題点を解消する新しいコレステロール 低下剤として期待されている。最初に報告されたスクアレン合成酵素阻害剤は、 FPP ゃスクアレンの類縁体化合物であつたが、 これら類縁体化合物は、 スクアレン合成 酵素阻害作用のほか蛋白のプレニル化阻害活性等も有し、 実用化が困難であった。 一方、 最近になって、 特表平 7— 5 0 2 2 8 3号公報、 特表平 8— 5 0 2 7 3 1号 公報、 特表平 8— 5 0 4 8 0 3号公報 （米国特許第 5 7 3 1 3 2 3号） 、 特表平 8 - 5 0 9 4 8 8号公報等において、 ある種の置換フエニルェチニルキヌクリジン化 合物や置換ピリジニルェチニルキヌクリジン化合物が、 スクアレン合成酵素阻害剤 として有用である旨が開示されている。 しかしながら、 高脂血症治療薬としての効 果を発揮し得るスクアレン合成酵素阻害剤の創出には至っていないのが現状であ る。
すなわち、 本発明の目的は、 従来にないより強力なスクアレン合成酵素阻害活性 とコレステロール低下作用を示し高脂血症治療剤として有用な化合物を探索し、 見 出すことにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記事情に鑑みて精力的に研究を重ねた。 その結果、 特定のキヌ クリジン化合物およびその塩が、 これまでに類のない強力なスクアレン合成酵素阻 害活性を有することを見出した。 そして、 これらの化合物およびその塩が、 スクァ レン合成酵素阻害に基づく強力なコレステロール生合成阻害活性、 トリグリセリド 生合成阻害活性、 血清コレステロール低下作用および血清トリグリセリド低下作用 を示すことを見出し、 本発明を完成するに至った。 本発明に係る化合物は、 高脂血 症治療剤として有用である。
本願発明は、 一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1は置換されていてもよいビニル基または置換基を有していてもよい芳 香環を示す；
nは 0〜2の整数を示す。 ；
X、 Yおよび Zはそれぞれ、 同一または異なって、 置換されていてもよい炭素原子 または置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子を意味し、 さらに Yは 単結合を意味する場合もある。 Yが単結合を意味する場合、 X、 Yおよび Zが属す る環は 5員環となる。 ；
Cy Aは置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員の非芳香族環状アミノ基又は 非芳香族環状アミド基を示し、 該非芳香族環状アミノ基又は該非芳香族環状アミド 基は酸素原子又はィォゥ原子を含んでもよい；
Wは
(1) 置換されていてもよい 一 CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH—、
(3) 一 C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基、
(5) 単結合、
(6) —冊— CO—、
(7) — CO— NH—、
(8) — NH— CH2_、
(9) 一 CH2_NH―、
(10) 一 CH2— CO—、
(11) — CO - CH2—、
(12) 一〇—（CH2)m―、
(13) 一（CH2)m—〇— （mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) 一◦— CH2— CR2 =、
(15) ―〇—CH2— CHR2— (R2は水素原子、 C^sアルキル基またはハロゲ ン原子を示す） 、
(16) -NH-S (〇） 、
(17) 一 S (0) NH -、
(18) -CH2-S (〇） ,一、 または
(19) -S (0) ,-CH2- ( 1は0、 1または 2を示す） で表わされる鎖をそれ ぞれ示す；
Aは以下に記すいずれかの構造式からなる基を示す
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6 アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成 してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1— 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。 (ただし、 Aが
Figure imgf000008_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r 1が芳香族複素環で、 かつ Wが（1) 〜（3) 、 (6)〜（1 1)、 （16) 〜（19)の場合を除く） ） 〕 で表わされる化合物（I)もしくはその塩 またはそれらの水和物である。
本願発明は前記式（I)において、 R 1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基 を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよいチォフェン環； nが 0 〜 2の整数；
A r 1が、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていても よいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環、 トリァ ジン環、 チアゾール環、 チォフェン環、 ピロール環またはフラン環；
C y Aが、
( 1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(6) 二トリル基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子、
( 10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( 1 1) ァシルァミノ基、
( 12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、
( 13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、 (14) カルボキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、
(17) アルコキシカルボニルォキシ基
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環；
Wが
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい 一 CH=CH—、
(3) 一 C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、
(6) 一 NH— CO_、
(7) 一 CO— NH -、
(8) 一 NH— CH2—、
(9) 一 CH2— NH—、
(10) — CH2— CO -、
(11) — CO— CH2 -、
(12) 一〇—（CH2)m―、
(13) — (CH2 — O— （mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) —〇一 CH2— CR2 =、
(15) 一 0— CH2— CHR2— (R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） 、
(16) -NH-S (0) , -、
(17) 一 S (0) NH―、
(18) -CH2-S (O) または (19) -S (O) , -CH2- ( 1は0、 1または 2を示す） で表わされる鎖； Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000010_0001
(式中、 R3、 R4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1— 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R5、 R6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1― 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R7は水素原子、 置換されていてもよい C 1—6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜 4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 Aが
Figure imgf000011_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6)〜（1 1)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされるの化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
本願発明はまた、 前記式（I)において、 A r lが好ましくは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チアゾール環で、 かつ、
R 1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基を有していてもよいベンゼン環ま たは置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数；
C y Aが、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(6) 二卜リル基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子、
(10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(1 1) ァシルァミノ基、
( 12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、 (13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(14) カルボキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、
(17) アルコキシカルボニルォキシ基
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環；
Wが
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH―、
(3) 一 C≡C―、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基 -
(5) 単結合、
(6) — NH— CO -、
. (7) 一 CO— NH―、
(8) ― NH— CH2—、
(9) —CH2 - NH—、
(10) 一 CH2— C〇_、
(11) ― CO— CH2 -、
(12) -0- (CH2 —、
(13) 一（CH2)m— 0— （mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) 一 O - CH2— CR2 =、
(15) ―〇— CH。一 CHR2— (R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） 、
(16) -NH-S (0)
(17) 一 S (0) , -ΝΗ· (18) 一 CH2— S (O) ,一、 または
(19) -S (O) ,-CH2- ( 1は0、 1または 2を示す） で表わされる鎖 Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000013_0001
(式中、 R3、 R4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R5、 R6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R7は水素原子、 置換されていてもよい C 1—6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す
(ただし、 A
Figure imgf000014_0001
の R8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r 1が芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6)〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ) で表わされる化合物もしくはその塩また はそれらの水和物である。
本願発明は、 さらに前記式（I)において、 Wが好ましくは
(1) 置換されていてもよい _CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH―、
(3) — C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、
(13) (CH2)m—〇. (mは 0〜5の整数を示す）
(14) — O— CH2— CR2 =、 または
(15) —〇一 CH2— CHR2— （R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） で表わされる鎖で、 かつ、
R1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基を有していてもよいベンゼン環ま たは置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数；
A r 1力 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていても よいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環、 卜リア ジン環、 チアゾール環、 チォフェン環、 ピロール環またはフラン環；
CyAが、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 (2) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(6) 二トリル基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子、
(10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(1 1) ァシルァミノ基、
(12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、
(13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(14) 力ルポキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、
( 17) アルコキシカルボニル才キシ基
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環；
Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1 _ 6アルキル基を示し、 もしくはへテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1—6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 Aが
Figure imgf000016_0002
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r 1が芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6)〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる化合物もしくはその塩また はそれらの水和物である。
本願発明は、 また、 前記式（I)において、 A r lが好ましくは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チアゾール環で、
Wが好ましくは
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH―、
(3) 一 C≡C―、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、
(13) 一（CH2)m—〇一 （mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) —O— CH„— CR2 =、 または
(15) —〇_CH„— CHR2— （R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） で表わされる鎖で、 かつ、
R1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基を有していてもよいベンゼン環ま たは置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数；
C y Aが、
(1 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(2 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5 ォキソ基、
(6 二トリル基、
(7 アルキレンジォキシ基、
(8 水酸基、
(9 ハロゲン原子、 (10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(11) ァシルァミノ基、
(12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、
(13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(14) カルボキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、
(17) アルコキシカルボニルォキシ基
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3 _モルホリノン環；
Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000018_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1—6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。 R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜 4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 が
Figure imgf000019_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r 1が芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6) 〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物である。
本願発明は、 また前記式（I)において、 A r lが好ましくは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チアゾ一ル環で、
Wが好ましくは
(1) 置換されていてもよい —CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい 一 CH=CH—、
(3) 一 C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基、
(5) 単結合、
(13) — (CH2)m— 0— (mは 0〜5の整数を示す） 、 (14) 一 0_CH2— CR2 =、
(15) -0-CH2 -CHR 2- (R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原 子を示す） で表わされる鎖で、
Cy Aが好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、 .
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環で、 かつ、
R1が、 置換されていてもよいピニル基、 置換基を有していてもよいベンゼン環ま たは置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数；
Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000020_0001
(式中、 R3、 R4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 A
Figure imgf000021_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6)〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる化合物もしくはその塩また はそれらの水和物である。
本願発明は、 また前記式（I)において、 A r lが好ましくは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チアゾール環で、
Wが好ましくは (1) 置換されていてもよい 一 CH. CH2—、
(2) 置換されていてもよい 一 CH=CH— .
(3) 一 C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、
(13) - (CH2)m- 0 - (mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) ー〇一 CH2— CR2 =、
(15) -0-CH2 -CHR2 (R 2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原 子を示す） で表わされる鎖で、
CyAが、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環で、
R1が、 置換基を有していてもよいベンゼン環で、 かつ、
nが 0〜2の整数；
Aが以下に記すレ ^ずれかの構造式からなる基
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1— 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 & + 13は0〜4の整数でぁる。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 Aが
Figure imgf000023_0002
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合は,
R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜 ）、 (6) 〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物である。
本願発明は、
3 - [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) - 3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロりジン-卜ィル] -3-ピリ ジル]ェチニル -3-ピぺリジノ一ル、
3 - [2 -べンジル- 6 - [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ -4 -メトキシピロりジン-卜ィル] -3-ピリ ジル]ェチニル- 1-メチル -3 -ピベリジノール、
4- [2 -べンジル- 6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン - 1 -ィル] -3-ピリ ジル] -卜メチル- 4-ピベリジノール、
4- [2-ベンジル- 6 - [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-トイル] - 3-ピリ ジル] -卜メチル -1, 2, 3, 6 -テトラヒドロピリジン、
3- [3- [2-ベンジル -6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ+メトキシピロリジン-トイル] -3- ピリジル]プ口ピルォキシ]ピロリジン、
1- [2 -べンジル- 6- [ (3R, 4S) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-トイル] -3-ピリ ジル]ェチニルシクロへキシルァミン、
1- [2 -べンジル- 6 - [ (3R, 4R) - 3 -ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-トイル] -3-ピリ ジル jェチニルシクロへキシルァミン、
1- [2-ベンジル -6 - [ (3R, 4R) -3, 4-ジメトキシ- 2-ピロリジノン -1-ィル] -3 -ピリジ ル]ェチニルシク口へキシルァミン、
卜 [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -4- tドロキシ- 3-メ卜キシ- 2-ピロリジノン-トイル] - 3 -ピリジル]ェチニルシクロへキシルァミン、
1- [1- [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3 -ヒドロキシ -4 -メ卜キシピロリジン-トイル] - 3 - ピリジル]ェチニルシクロへキシル]ピペリジン、
1― [2 -べンジル -6 - [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-トイル] -3 -ピリ ジル]ェチニル- N-メチルシクロへキシルァミン、
2- [ U- [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) - 3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロりジン-卜ィル] -3- ピリジル]ェチニルシクロへキシル]ァミノ]エタノール、
3- [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) - 3-ヒドロキシ- 4 -メトキシピロりジン-トイル] -3-ピリ ジル H,卜ジェチル- 2 -プロピニルァミン、
2- [2-ベンジル -6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1 -ィル] -3-ピリ ジル]ェチニルビシク口 [2. 2. 1]ヘプ夕ン- 2-オール、
(3R) -3- [2 -ベンジル- 4- (2 -ピロリジノン-トイル）フエニル]ェチニル -3-キヌクリ ジノール、
(3R) -3- [2-ベンジル- 4 - [ (3R, 4R) - 4-ヒドロキシ- 3-メトキシ -2-ピロリジノン-卜ィ ル]フエニル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R) - 3- [2-ベンジル -4- [ (3R， 4R) - 3, 4 -ジメトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィル]フエ二 ル]ェチニル- 3-キヌクリジノール、
(3R) -3- [2-ベンジル- 4 - [ (3R, 4S) -3, 4-ジメトキシピロリジン-卜ィル]フエニル]ェ チニル -3-キヌクリジノール、
(3R) -3- [2 -べンジル -4- [ (3R, 4S) -3, 4-ジヒドロキシピロリジン- 1 -ィル]フェニル] ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R) - 3- [2-ベンジル -4- [c i s-3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィル]フエ二 ル]ェチニル- 3 -キヌクリジノール、
(3R) - 3 - [2-ベンジル -4- [t rans-3 -ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン-卜イリレ]フエ ニル]ェチニル- 3 -キヌクリジノール、
3- [4- [2-ベンジル- 6- [ (3R, R) -3-ヒドロキシ -4 -メトキシピロリジン-トイル] -3- ピリジル]フエニル] -3-キヌクリジノール、
(E) -3- [2- [2 -べンジル- 6- (2-ピ口リジノン-トイル）ピリジン- 3-ィル才キシ] -卜フ ルォロェチニリデン]キヌクリジン、
1- [2-ベンジル- 6- (3, 3-ェチレンジォキシピ口リジン -卜ィリレ） -3-ピリジル]ェチニ ルシクロへキシルァミン、
1- [2-ベンジル- 6 -（4-メトキシピペリジノ） -3-ピリジル]ェチニルシクロへキシル ァミン、
4- [2-ベンジル- 6 - [ (3R, 4R) -3, 4-ジメトキシピロリジン-トイル] -3-ピリジル]ェチ ニル- exo-卜ァザァダマンタン- 4-オール、 および
4- [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3, 4 -ジメ卜キシピロリジン-卜ィル卜 3-ピリジル jェチ ニル- endo-卜ァザァダマンタン- 4-オールよりなる群より選ばれた一つの化合物で ある。
本発明の化合物は以下に示す薬理作用があり、 その塩または水和物は薬理学的に 有効であるものが好ましい。
本願発明はまた、 一般式
Figure imgf000026_0001
〔式中、 R 1は置換されていてもよいビニル基または置換基を有していてもよい芳 香環を示す；
nは 0〜2の整数を示す。 ：
X、 Yおよび Zはそれぞれ、 同一または異なって、 置換されていてもよい炭素原子 または置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子を意味し、 さらに Yは 単結合を意味する場合もある。 Yが単結合を意味する場合、 X、 Yおよび Zが属す る環は 5員環となる。 ；
C y Aは置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員の非芳香族環状アミノ基又は 非芳香族環状アミド基を示し、 該非芳香族環状アミノ基又は該非芳香族環状アミド 基は酸素原子又はィォゥ原子を含んでもよい；
Wは
(1) 置換されていてもよい — C H 2— C H 2—、
(2) 置換されていてもよい 一 C H = C H―、
(3) — C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基、
(5) 単結合、
(6) — N H— C O—、 (7) -CO-NH
(8) -NH-CH 2
(9) -CH NH-
(10) 一 CH2 - CO -、
(11) 一 CO— CH2—、
(12) -O- (CH2 -、
(13) - (CH2)m-0- (mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) 一〇一 CH2— CR2 =、
(15) -0-CH2-CHR2- (R2は水素原子、 C _6アルキル基またはハロゲ ン原子を示す） 、
(16) -NH-S (O) 、
(17) 一 S (〇） , -NH-,
(18) CH2- S (0) 、 または
(19) — S (〇） CH2- ( 1は 0 または 2を示す） で表わされる鎖をそれ ぞれ示す；
Aは以下に記すいずれかの構造式からなる基を示す
Figure imgf000027_0001
(式中、 R3、 R4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。 R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 Aが
Figure imgf000028_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜 ）、 (6)〜（1 1)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） 〕 で表わされる化合物（I)もしくはその塩 またはそれらの水和物、 更に製剤化助剤を含有してなる医薬組成物である。
本願発明は、 スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防 ·治療剤として の前記化合物（I)もしくはその塩またはそれらの水和物の医薬組成物である。
本願発明は、 前記化合物（I)もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してな るコレステロール生合成阻害剤である。
本願発明は、 前記化合物（I)もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してな るトリグリセりド生合成阻害剤である。 本願発明は、 前記化合物（I )もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してな る高脂血症の予防 ·治療剤である。
本願発明は、 前記化合物（I )もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してな る動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防 ·治療剤である。
本願発明は、 前記化合物（I )もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してな る高血圧症、 冠動脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢動脈疾患、 狭心症、 急性 冠症候群または心筋梗塞の予防 ·治療剤である。
本発明は、 前記化合物（I )もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効 量を患者に投与して、 スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患を予防 ·治療する方法 を提供する。
また、 本発明は、 前記化合物 U )もしくはその塩またはそれらの水和物を、 スク アレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のために用いる用途 を提供する。
更に、 本発明は、 前記化合物（I )もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学 上有効量を患者に投与して、 コレステロール生合成阻害またはトリグリセリド生合 成阻害が有効な疾患、 高脂血症、 動脈硬化性疾患、 虚血性心疾患、 高血圧症、 冠動 脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢動脈疾患、 狭心症、 急性冠症候群または心 筋梗塞を予防 ·治療する方法を提供する。
更にまた、 本発明は、 前記化合物（I )もしくはその塩またはそれらの水和物を、 コレステロール生合成阻害またはトリダリセリド生合成阻害が有効な疾患、 高脂血 症、 動脈硬化性疾患、 虚血性心疾患、 高血圧症、 冠動脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈 疾患、 末梢動脈疾患、 狭心症， 急性冠症候群または心筋梗塞の予防 ·治療剤の製造 のために用いる用途を提供する。
本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明には化合物の構造上生ずる全ての、 幾何異性体、 不斉炭素に基づく光 学異性体、 立体異性体、 互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、 便宜 上の式の記載に限定されるものではない。
以下に、 本願明細書において用いる語句の定義をする。 本願明細書中、 上記一般式 （I ) において R 1で示される基は、 置換されていて もよいビニル基または置換基を有してもよい芳香環を意味し、 好ましくは置換基を 有してもよい芳香環である。 ここで芳香環とは特に限定されないが、 例えば、 ベル ゼン環、 チォフェン環等を意味する。 また、 置換されてもよいビニル基とは、 ビニ ル基の 1つ以上の水素原子が例えば保護されてもよい水酸基、 ハロゲン原子、 ニト リル基、 カルボキシ基、 C l〜6のアルキル基等で置換されていてもよいことを意味 する。 置換基を有してもよいとは、 例えば保護されてもよい水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 カルボキシル基、 C l〜6のアルキル基等の置換基を有してもよいこと を意味する。
また、 X、 Y及び Zの定義における 「置換されてもよい」 とは、 例えば低級アル キル基、 ハロゲン基、 又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいということを 意味する。 上記一般式 （I ) において C y Aは、 置換基を有していてもよい 5ない し 1 4員の非芳香族環状アミノ基を示し、 核非芳香族環状アミノ基は、 酵素原子又 はィォゥ原子を含んでもよく、 例えば、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン 環、 ピペアジン環、 モリホリン環等を挙げることができ、 特にピロリジン環が好 ましい。 C y Aにおける 「置換基を有してもよい」 とは、 例えば、
( 1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(6) 二卜リル基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子、
( 10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
( 1 1 ) ァシルァミノ基、
( 12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、 (13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(14) カルボキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、
(17) アルコキシカルボニルォキシ基
を挙げることができる。
Wは、 主鎖が 2個以上の原子で構成される結合鎖を意味し、 例えば、
(1) 置換されていてもよい — CH2_CH2—、
(2) 置換されていてもよい 一 CH = CH—、
(3) — C≡C一、
(4)置換されていてもよいフエ二レン基、
(5)単結合、
(6) 一 NH— CO—、
(7) — CO— NH—、
(8) — NH—CH2—、
(9) —CH2— NH—、
(10) 一 CH2— CO -、
(11) 一 CO - CH2—、
(12) -O- (CH2) m 、
(13) - (CH2) m—〇— （mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) — O - CH2— CR2 =、
(15) -0-CH2-CHR2= (R2は水素原子、 CI- 6アルキル基またはハロゲ ン原子を示す） 、
(16) -NH- S (0) 、
(17) -S (0) ,— NH—、
(18) 一 CH2— S (〇） ,一、 または
(19) -S (0) , -CH2- ( 1は 0、 1または 2を示す）
で表わされる鎖等が好ましく、 より好ましくは (1) CH9— CH,—、
(2) — CH = CH—、 または
(3) -C≡C- であり、 さらに好ましくは 一 C≡C一 である。
ここで、 置換されてもよい一 CH2— CH2—、 置換されてもよい— CH = CH- とは、 1以上の水素原子が例えば、 保護されていてもよい水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 カルボキシル基、 C 1一 6のアルキル基等で置換されていてもよい: とを意味する。
Aは
Figure imgf000032_0001
を表し、 ここで R3、 R4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C
1一 6アルキル鎖を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環 を形成してもよい。 R5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 C l〜6 アルコキシ基、 ヒドロシキル基または置換されていてもよい C 1一 6アルキル鎖を 示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。 R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1— 6アルキル鎖、 水酸基、 アルコキシ 基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。 R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。 B1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原子 または硫黄原子を示す。 B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を意 味する。 は単結合又は二重結合を表す。
R 3— R 8の定義において 「置換されていてもよい C 1一 6アルキル基」 とは、 ハ ロゲン原子、 保護基を有してもよい水酸基、 Π-6アルコキシで置換されていてもよ い Π-6アルキル基を意味し、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されて いてもよい炭素原子」 又は 「置換されていてもよい窒素原子」 とは、 それぞれハロ ゲン原子、 保護基を有してもよい水酸基、 C 1-6アルコキシ又は C卜 6アルキル基で 置換されていてもよいアミノ基、 炭素原子、 窒素原子を意味する。 ここで保護基と は、 ァセチル基等を意味する。
上記一般式 （I) において、
Figure imgf000033_0001
が R 8を有するキヌクリジンであつ て、 cが 1の場合は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r 1が芳香族複素環でかつ Wが （1 ) 〜 （3 ) 、 （6 ) 〜 （1 1 ) 、 （1 6 ) 〜 （1 9 ) の場合は本願発明か らは除かれる。
本願発明においては C 1一 6のアルキル鎖または低級アルキル基とは 「C 1一 6 アルキル基」 と同義であり、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 sec-プロピル基、 n-ブチル基、 卜ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチ ル基、 i-ペンチル基、 sec-ペンチル基、 t-ペンチル基、 n-へキシル基、 i-へキシル 基、 1, 2-ジメチルプロピル基、 2-ェチルプロピル基、 卜メチル -2-ェチルプロピル 基、 卜ェチル -2-メチルプロピル基、 1, 1, 2-トリメチルプロピル基、 1, 1, 2-トリメ チルプロピル基、 1，卜ジメチルブチル基、 2, 2-ジメチルブチル基、 2 -ェチルブチル 基、 1, 3-ジメチルブチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基等の直鎖状 または分枝鎖状の C 1 _ 6アルキル基を意味する。 また、 低級アルコキシ基とは C 1〜6のアルコキシ基と同義であり、 メトキシ基、 エトキシル基、 n-プロポキシ基、
1 -プロポキシ基、 sec-プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 卜ブトキシ基、 sec -ブトキシ 基、 卜ブトキシ基、 n-ペン卜キシ基、 卜ペントキシ基、 sec-ペントキシ基、 卜ペン トキシ基、 n-へキソキシ基、 i-へキソキシ基、 1, 2-ジメチルプロポキシ基、 2-ェチ ルプロポキシ基、 1-メチル -2-ェチルプロポキシ基、 1-ェチル -2-メチルプロポキシ 基、 1, 1, 2 -トリメチルプロポキシ基、 1, 1, 2-トリメチルプロポキシ基、 1,卜ジメチ ルブトキシ基、 2, 2 -ジメチルブトキシ基、 2 -ェチルブトキシ基、 1, 3-ジメチルブト キシ基、 2-メチルペントキシ基、 3-メチルペントキシ基等の C 1 一 6アルキル一才 キシ基、 ビニロキシ基、 ァリロキシ基、 イソプロボキシル基、 卜プロぺニル -2-ォ キシ基、 卜ブテニル-卜ォキシ基、 1-ブテンニル- 2-ォキシ基、 卜ブテニル- 3-ォキ シ基、 2-ブテニル- 1-ォキシ基、 2-ブテニル -2-ォキシ基等の C 2 _ 6アルケニルー ォキシ基、 ェチニロキシ基、 プロピニロキシ基、 ブチニロキシ基、 ペンチ二ロキシ 基、 へキシニ口キシ基等の C 2— 6アルキニルーォキシ基を意味する。 「C 2— 6 アルケニル基」 としては、 ビニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 卜プロペン -
2-ィル基、 卜ブテン-卜ィル基、 卜ブテン- 2-ィル基、 1-ブテン- 3-ィル基、 2-ブテ ン -1-ィル基、 2-ブテン- 2-ィル基等の直鎖状または分枝鎖状の C 1— 6アルケニル 基が好ましく、 「C 2— 6アルキニル基」 としては、 ェチニル基、 プロピニル基、 プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基等を挙げることができる。
本発明における塩とは、 薬学的に一般に許容されている塩をいい、 例えば、 フッ 化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩； 硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸 塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマール酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスル ホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン酸塩、 ァス パラギン酸塩、 グルタミン酸塩などのアミノ酸塩； 卜リメチルァミン塩、 卜リエチ ルァミン塩、 プロ力イン塩、 ピリジン塩、 フエネチルベンジルァミン塩などのアミ ンとの塩；ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 力 ルシゥム塩などのアルカリ土類金属塩などがあげられる。 [一般製造方法]
一般式 （I ) で示される本願発明化合物の製造方法としては種々の方法が考えら れ、 通常の有機合成手法により製造することができるが、 代表的なものとしては、 例えば以下に示す方法により製造することができる。
[製造法 1 ]
(ハ）
Figure imgf000035_0001
(ィ）
上記の製造法は、 芳香族化合物 （ィ） と （口） とをカップリングさせて本願発明 に係る化合物 （八） を製造する方法である。 式中、 X、 Υおよび Ζはそれぞれ、 同 一または異なって（1)置換されていてもよい炭素原子または（2)窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子などのへテロ原子を意味し、 さらに Υは単結合を意味する場合もある。 Υ が単結合を意味する場合、 X、 Υおよび Ζが属する環は 5員環となる。 ここで X、 Υおよび Ζが 「置換されていてもよい炭素原子」 を表す場合、 「置換されていても よい」 とは、 一般式 （I ) で定義した Ar lにおける置換基で置換されていてもよい ことを意味する。 Lは脱離基を意味し、 Rは一般式 （I ) に示す Aもしくはその前 駆体を示す。 Aの前駆体とは、 例えば、 Aがアミノ基を有する場合、 適当な保護基 (例えば、 tert-ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシカルボニル 基、 ボラン錯体等） でァミノ基が保護されている化合物等を示す。 この保護基は反 応過程もしくは最終工程にて脱保護剤等 （例えば、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 塩酸 -アセトン、 パラジウム炭素等を用いた接触水素化等） の処理によって脱保護され る。 dは、 一般式 （I ) の- (C ) n- R1またはその前駆体を示す。 eは一般式 （I ) の 置換基を有していてもよい非芳香族環状アミノ基もしくはその前駆体を示す。 脱離 基 Lとしては、 通常、 有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基 でもよく、 特に限定されないが、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハ ロゲン原子；ァセトキシ基、 トリフルォロアセトキシ基などの置換または非置換ァ セトキシ基；メタンスルホニルォキシ基、 卜リフルォロメタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 P _トルエンスルホニルォキシ基などの置換スルホ ニルォキシ基；ジフエノキシホスホリルォキシ基等の置換ホスホリルォキシ基など が挙げられ、 好ましくは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、 ト リフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基などである。 パラジウム触媒としては、 例え ば、 テ卜ラキス（卜リフエニルホスフィン）パラジウム（0)、 塩化ビス（トリフエニル ホスフィン）パラジウム（I I)等を 0. 0001ないし 0. 1モル当量用いることができる。 銅塩としては、 例えば、 ヨウ化第一銅、 塩化第一銅等を 0. 0001ないし 0. 1モル当 量、 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 Ν, Ν-ジイソプロピルェチルァミン 等を 1ないし 5当量用いることができる。 溶媒としては、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν-メチルピロリドン、 テトラヒドロフラン、 メタノール等あるいはこれらの混 合溶媒を用い、 反応温度 0でないし 140 で反応させるのが好ましい。
上記化合物 （八） は、 水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物を用いた 還元や、 酸化白金（IV)、 パラジウム-活性炭素等の触媒を用いた接触水素化をおこ なうことにより、 三重結合を二重結合や飽和炭化水素に誘導することができる。 ま た、 酸性条件下、 酸化水銀（I I)を作用させ水和反応をおこなう等により、 三重結合 をカルポニル化合物に誘導することができる。
[製造法 2 ]
M-Ar-R 二
(ホ）
銅塩， 塩基
Figure imgf000036_0001
(ィ）
上記の製造法により、 本願発明に係る化合物 （ホ） を製造することができる。 反 応式中、 X、 Y、 Z、 d、 eおよび Lは、 前記定義に同様の意味を有する。 しとし ては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメ夕ンスルホニル ォキシ基等を用いることができる。 Mは置換基を有してもよい金属原子を意味し、 例えばトリプチルスズ、 ジヒドロキシホウ素等が好ましい。 パラジウム触媒として は、 テ卜ラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、 塩化ビス（トリフエニル ホスフィン）パラジウム（I I)等を 0. 0001から 0. 1モル当量用いることができる。 溶 媒としてはトルエン、 キシレン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリドン などがあげられる。 反応温度は室温から 150°Cが用いられる。 金属 Mがホウ素の場 合は、 塩基として炭酸ナトリウムなどの無機塩基、 トリェチルァミンなどの有機塩 基を用い、 溶媒としては、 水を含んだ有機溶媒も用いられる。
[製造法 3 ]
Figure imgf000037_0001
(ィ） (へ）
Figure imgf000037_0002
上記の製造法は、 芳香族化合物 （ィ） に有機リチウム化合物を作用させ、 次いで ケトン誘導体 （ト） を作用させて本願発明に係る化合物 （チ） （リ） を製造する方 法である。 反応式中、 X、 Y、 Z、 dおよび eは、 前記定義に同様の意味を有する c Lはハロゲン原子を意味する。 R'、 R"は一般式 （I) の Aを構成する要素を示す。 有 機リチウム化合物は 1〜2 0当量もちいることができ、 溶媒としては、 ジェチルェ —テル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 へキサン、 ベンゼ ン等あるいはこれらの混合溶媒を用い、 反応温度は- 100で〜室温が用いられる。 有 機金属一ハロゲン交換反応と同様の溶媒、 および反応温度を用いてケトン誘導体
(卜） を作用させることにより化合物 （チ） を製造できる。 また、 次いで酸処理あ るいはハロゲン化試剤、 スルホン化試剤、 エステル化試剤、 脱水剤等を用いて脱水 反応をおこなうことにより化合物 （リ） が製造できる。
有機金属一ハロゲン交換反応をおこなった化合物 （ィ） に対して二酸化炭素を作用 させることにより芳香族カルボン酸を合成することができ、 常法によりアミン誘導 体を作用させることにより、 酸アミド化合物を合成することができる。 また、 得ら れた芳香族カルボン酸は Cur t i us転位反応等により芳香族ァミン誘導体に導くこと ができ、 常法によってカルボン酸誘導体を作用させることによつても、 酸アミド化 合物を合成することができる。
[製造法 4 ]
Figure imgf000038_0001
上記の製造法は、 芳香族化合物 （ィ） に化合物 （ヌ） を作用させて本願発明に係 る化合物 （ル） を製造する方法である。 反応式中、 X、 Y、 Z、 eおよび dは、 前 記定義に同様の意味を有する。 Lはハロゲン原子を意味する。 R R'、 R"は一般式（I) の Wおよび Aを構成する要素を示す。 化合物 （ヌ） は Wi t t ig- Horner- Emmons反応 の常法により合成したカルボン酸エステルより誘導でき、 化合物 （ィ）および（ヌ） を水素化ナトリウム等の金属水素化物、 ナトリウムアルコキシド、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 または有機リチウム化合物等存在下、 室温〜加温条件で作用させること により化合物 （ル） を製造できる。
次に、 本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体 （ィ） の製造方法を （ィ- A) 、 (ィ- B) 、 （ィ- C ) 、 （ィ- D ) 、 （ィ- E ) 、 に分け、 以下に記す。
(ィ- A)
Figure imgf000038_0002
上記製造方法は、 本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体 （ィ- A) を製造 する方法である。 上記の式中、 RAは水素原子または低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 Lは脱離基、 例えばハロゲン原子等、 Arは置換を有していて もよい芳香環、 CyAは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換基を有 していてもよい環状アミド基を示す。 イソニコチン酸誘導体 （A-1) に 1から 100 当量のハロゲン化剤 （例えば塩化ォキサリル、 塩化チォニル等） を、 溶媒 （例えば 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 O ：〜 14CTCにて反応さ せ、 （A- 2) を得ることができる。 続いて、 過量の芳香族炭化水素、 例えばべンゼ ン、 トルエン、 ァニソ一ル、 フルォロベンゼン等を用い、 -50t:から 140でにて、 ル イス酸 （例えば無水塩化アルミニウム） を加え、 フリーデルクラフツ反応を行うこ とにより、 （A- 3) を製造することができる。 （A-3) に、 無溶媒乃至、 1から 10当 量の塩基（例えば 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン等）存在下、例えば卜 メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、 1から 10当量の置換基を有していてもよい 環状アミンを室温〜 20(TCにて反応させることにより、 （A- 4) を合成できる。 また、 0. 1から 10当量の銅化合物 （例えば銅紛、 ヨウ化銅等） 等を用い、 1から 10当量 の塩基 （例えば炭酸カリウム等） 、 1から 10当量の置換基を有していてもよい環状 アミドを卜メチルピロリジノン等の溶媒を用いて作用させても （A-4) を合成でき る。 次いで、 1から 10倍量の亜鉛華、 0. 1から 1倍量の塩化水銀 （Π) 、 0. 1から 1倍量の濃塩酸、 1から 10倍量の水を用いて調整した亜鉛アマルガムを用い、 0か ら 10倍量の水、 1から 100倍量の濃塩酸、 溶媒として、 例えばトルエン、 エタノー ル、 ジォキサン、 酢酸等を 0から 10倍量用い、 0°C〜14(TCにてクレメンゼン還元 を行い、 （A-5) を合成できる。 または （A- 4) に、 1から 10当量のヒドラジン、 1 から 10当量の塩基 （例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムアル コキシド、 カリウム tert-ブトキシド等） を加え、 無溶媒乃至溶媒として例えばェ 夕ノール、 エチレングリコール、 ジエチレングリコール、 トリエチレングリコール 等を用いて、 室温から 250でにて還元反応を行うこともできる。 また、 更に （A-4) に 1から 20当量の金属水素化物 （例えば水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホ ゥ素ナトリウム等） を用い、 例えばエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール等を溶媒として、 ケトンを水酸基に還元し、 そのまま乃至、 例えば 1か ら 10倍量の無水酢酸および過量のピリジンを加え、 水酸基をァセチル化若しくは ハロゲン化剤 （例えば塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン等） を用い てハロゲン化し、 次いで 0. 1から 1当量の触媒 （パラジウム炭素、 水酸化パラジゥ ム炭素等） を用い、 常圧から 100気圧の水素気流下、 無溶媒乃至溶媒として例えば メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 トルエン等を用い、 接触水素添加反応を行っても （A-5) を合成できる。 次いで、 （A- 5) に、 例えば 1 から 10当量の N-ブロモこはく酸イミド、 N-ョードこはく酸イミド等を溶媒 （例え ば Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリジノン等） 中、 0°Cから 100でにて 反応させ （ィ- A) を合成できる。 また、 例えば 1から 10当量の臭素乃至ヨウ素を 塩基性水溶液 （例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、 炭酸カリウム水溶液等） 中にて 0でから 100でにて反応させても （ィ- A) を合成でき、 または例えば 1から 10当量 の臭素乃至一塩化ヨウ素を酢酸中にて 0でから 150°Cにて反応させても （ィ- A) を 合成できる。
Figure imgf000040_0001
また （A-5) は （A- 3) より以下の製造方法によっても合成できる。 （A-3) に、 1 から 100当量のナトリウムメトキシドをメタノール中、 室温から 150でにて作用さ せることにより、 （A-6) を合成でき、 次いで、 （A- 4) から （A-5) の反応と同様 にして （A- 7) を合成できる。次いで、 （A- 7) を過量の臭化水素酸中、 50から 150で にて加熱還流することにより脱メチル化でき、 1から 10当量のスルホ二ル化剤（例 えば塩化メタンスルホニル、 塩化トルエンスルホニル、 無水トリフルォロメ夕ンス ルホニル、 N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド等） を、 1から 10当量の 塩基 （例えばピリジン、 トリェチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン等） 存在下、 例えば塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 トルエン等を溶媒として Ot：〜 100でにて反応させ （A-8) を合成できる。 次に（A- 8)に無溶媒乃至、 1から 10 当量の塩基（例えば 1， 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7-ゥンデセン）存在下、例えば卜 メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、 1から 10当量の置換基を有していてもよい 環状アミンを室温〜 200でにて反応させることによつても、 （A-5) を合成できる。
Figure imgf000041_0001
また、 （A-7) に例えば 1から 10当量の臭素乃至ヨウ素を無溶媒乃至例えばメタ ノール、 エチレングリコール等の溶媒を用い、 塩基存在下 （例えば炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 炭酸カリウム水溶液等） 、 0でから 100でにて反応させ （A- 9) を合成 できる。 次いで、 （A-9) を過量の臭化水素酸中、 50から 150でにて加熱還流する ことにより脱メチル化でき、 1から 10当量のスルホ二ル化剤 （例えば塩化メタン スルホニル、 塩化トルエンスルホニル、 無水トリフルォロメタンスルホニル、 N-フ ェニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド等） を、 1から 10当量の塩基 （例えばピ リジン、 トリェチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン等） 存在下、 例えば塩化メ チレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 トルエン等を溶媒として o ：〜 locrcに て反応させ （A- 10) を合成できる。 次に (A- 10)に無溶媒乃至、 1から 10当量の塩基 (例えば 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4 01 - 7-ゥンデセン） 存在下、 例えば卜メチルビ ロリジノン等の溶媒を用いて、 1から 10当量の置換基を有していてもよい環状アミ ンを室温〜 200でにて反応させることによつても、 （ィ -A) を合成できる。
(ィ- B)
Figure imgf000042_0001
(B-1) (B-2) (B-3)
Figure imgf000042_0002
上記製造方法は、 本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体 （ィ- B) を製造す る方法である。 上記の式中、 Lは脱離基、 例えばハロゲン原子等、 R8は水素原子ま たは低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 Arは置換を有していても よい芳香環、 CyAは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換基を有し ていてもよい環状アミド基を示す。 ニコチン酸誘導体 （B- 1) に 1から 100当量の ハロゲン化剤 （例えば塩化ォキサリル、 塩化チォニル等） を、 溶媒 （例えば塩化メ チレン、クロ口ホルム、ベンゼン、 トルエン等）中、 0X：〜 140でにて反応させ、 （B - 2) を得ることができる。 続いて、 過量の芳香族炭化水素、 例えばベンゼン、 トルエン、 ァニソール、 フルォロベンゼン等を用い、 -50でから 140でにて、 ルイス酸 （例えば 無水塩化アルミニウム）を加え、 フリーデルクラフツ反応を行うことにより、 （B - 3) を製造することができる。 この （B-3) に、 1から 100当量のナトリウムメトキシド をメタノール中、 室温から (T にて作用させ、 （B-4) を合成できる。 次いで、 1 から 10倍量の亜鉛華、 0. 1から 1倍量の塩化水銀 （Π) 、 0. 1から 1倍量の濃塩酸、 1から 10倍量の水を用いて調整した亜鉛アマルガムを用い、 0から 10倍量の水、 1 から 100倍量の濃塩酸、 溶媒として、 例えばトルエン、 エタノール、 ジォキサン、 酢酸等を 0から 10倍量用い、 0で〜 140でにてクレメンゼン還元を行い、 （B- 5) を 合成できる。 また（B-4) に、 1から 10当量のヒドラジン、 1から 10当量の塩基（例 えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウム tert - ブトキシド等） を加え、 無溶媒乃至溶媒として例えばエタノール、 エチレングリコ ール、ジエチレングリコール、 卜リエチレングリコール等を用いて、室温から 251TC にて還元反応を行い、 （B- 5) を合成することもできる。 また、 更に （B- 4) は、 1 から 20当量の金属水素化物 （例えば水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素 ナトリウム等） を用いて、 例えばエーテル、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 ェ 夕ノール等を溶媒として、 ケ卜ンを水酸基に還元し、 そのまま乃至、 例えば 1から 10倍量の無水酢酸および過量のピリジンを加え、水酸基をァセチル化若しくはハロ ゲン化剤 （例えば塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン等） を用い水酸 基をハロゲン化し、 次いで 0. 1から 1当量の触媒 （パラジウム炭素、 水酸化パラジ ゥム炭素等） を用い、 常圧から 100気圧の水素気流下、 無溶媒乃至溶媒として例え ばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 トルエン等を用い、 接触水素添加反応を行っても還元できる。 次いで、 （B- 5) は例えば 1から 10当量 の臭素乃至ヨウ素を無溶媒乃至例えばメタノール、 エチレングリコール等の溶媒を 用い、 塩基存在下 （例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、 炭酸カリウム水溶液等） 、 0でから 100でにて反応させ （B-6) を合成できる。 次いで、 0. 001から 1当量の 0 価乃至 2価のパラジウム （酢酸パラジウム、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジ パラジウム等） および、 0. 001から 1当量のリン配位子 （トリ- 0 -トリルホスフィン、 トリ- tert-ブチルホスフィン、 2, 2'-ビス （ジフエニルホスフイノ） - 1, 1 '-ピナフチ ル等） 、 1から 10当量の塩基 （例えば、 カリウム tert-ブトキシド、 リン酸力リウ ム、 炭酸セシウム等） 存在下、 溶媒としてトルエン、 ジォキサン等を用い、 1から 10当量の置換基を有していてもよい環状アミンを 0で〜 200でにて作用させること により （B- 7) を製造できる。 また、 0. 1から 10当量の銅化合物 （例えば銅紛、 ョ ゥ化銅等） 等を用い、 1から 10当量の塩基 （例えば炭酸カリウム等） 、 1から 10 当量の置換基を有していてもよい環状アミドを卜メチルピロリジノン等の溶媒を 用いて作用させても （B- 7) を合成できる。 次いで、 （B- 7) を過量の臭化水素酸中、 50でから 150でにて加熱還流することにより脱メチル化でき、 1から 10当量のスル ホニル化剤 （例えば塩化メタンスルホニル、 塩化トルエンスルホニル、 無水トリフ ルォロメタンスルホニル、 N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド等） を、 1から 10当量の塩基 （例えばピリジン、 トリェチルァミン、 4-ジメチルァミノピリ ジン等） 存在下、 例えば塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 トルェ ン等を溶媒として 0°C〜100 :にて反応させ （ィ -B) を合成できる。 また、 脱メチル 体にハロゲン化剤 （例えばォキシ塩化リン、 五塩化リン、 塩化チォニル、 ォキシ臭 化リン等） を無溶媒乃至ハロゲン溶媒 （例えばクロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等） 、 芳香族溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン等） 、 N, N-ジメチルホル ムアミド等の溶媒を用い 50tから 150°Cにて加熱還流することによつても （ィ -B) を合成できる。
(ィ- C)
Figure imgf000044_0001
(ィ -c)
上記製造方法は、 本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体 （ィ -C) を製造す る方法である。 上記の式中、 R nは一般式 （1 ) と同様であり、 Lは脱離基、 例 えばハロゲン原子等、 Reは水素原子または低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 CyAは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換基を有し ていてもよい環状アミド基を示す。 ピリジン誘導体 （C - 1) に 1から 100当量のナ トリウムメトキシドをメタノール中、 室温から 150でにて作用させ、 （C-2) を合成 できる。 （C- 2) に市販のグリニャール試薬、 若しくはエーテルまたはテトラヒド 口フラン等の溶媒を用いて、 R Cig nXに当量のマグネシウムを 0でから 100 にて 反応させて得たグリニャール試薬を、 0. 001から 1当量のニッケル化合物 （例えば、 塩化 （1, 3 -ビス （トリフエニルホスフイノ） プロパン） ニッケル（0)等） 存在下、 エーテル若しくはテトラヒドロフラン等の溶媒中、 -50でから 100でにて反応させ、 (C - 3)を得ることができる。次いで、 （C- 3)を過量の臭化水素酸中、 50 から 150で にて処理することにより脱メチル化でき、. 1から 10当量のスルホ二ル化剤 （例え ば塩化メタンスルホニル、 塩化トルエンスルホニル、 無水トリフルォロメ夕ンスル ホニル、 N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド等） を、 1から 10当量の塩 基 （例えばピリジン、 トリェチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン等） 存在下、 例えば塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 トルエン等を溶媒として O ：〜 100でにて反応させ （C-4) を合成できる。 （C- 4) に、 無溶媒乃至、 1から 10 当量の塩基 （例えば 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4 0] -7-ゥンデセン等） 存在下、 例えば 卜メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、 1から 10当量の置換基を有していてもよ い環状アミンを室温〜 200でにて反応させることにより、 （C- 5) を合成できる。 ま た、 0. 1から 10当量の銅化合物 （例えば銅紛、 ヨウ化銅等） 等を用い、 1から 10 当量の塩基 （例えば炭酸カリウム等） 、 1から 10当量の置換基を有していてもよい 環状アミドを卜メチルピロリジノン等の溶媒を用いて作用させても （C-5) を合成 できる。 （C-5) に、 例えば 1から 10当量の N-ブロモこはく酸イミド、 N-ョードこ はく酸イミド等を溶媒（例えば Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリジノン 等） 中、 0でから 10(TCにて反応させ （ィ -C) を合成できる。 また、 例えば 1から 10 当量の臭素乃至ヨウ素を塩基性水溶液 （例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、 炭酸力 リウム水溶液等） 中にて 0°Cから 100でにて反応させても （ィ -C) を合成でき、 ま たは例えば 1から 10当量の臭素乃至一塩化ヨウ素を酢酸中にて O :から 150でにて 反応させても.（ィ -C) を合成できる。
(ィ- D)
Figure imgf000046_0001
(D-1) (D-2)
1)ジァゾ化
Figure imgf000046_0002
2)ハロゲン化
(D-3) (D-4) 3) CyA-H
Figure imgf000046_0003
(ィ -D)
上記製造方法は、 本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体 （ィ- D) を製造す る方法である。 上記の式中、 、 nは一般式 （1 ) と同様であり、 Lは脱離基、 例 えばハロゲン原子等、 CyAは置換基を有していてもよい環状アミノ基もしくは置換 基を有していてもよい環状アミド基を示す。 メルドラム酸 （D- 1) に 1から 10当量 の R Cl^ nCOClを、 ピリジン等の塩基存在下、 ジクロロメタン等の溶媒中、 -50で から 100 にて作用させ、 次いで過量の tert-ブ夕ノールを 50 から 150^：にて作 用させ、 続いて、 トルエン等の溶媒を用い、 N, N-ジメチルホルムアミドジメチルァ セタールを 50でから 15CT にて作用させることにより （D- 2) を合成できる。 （D-2) に 1から 100当量のトリフルォロ酢酸を、 ジクロロメタン等の溶媒中、 - 50°Cから 100°Cにて作用させ、次いで 1から 10当量のグァニジンを 1から 10当量の塩基（例 えば、 ナトリウムエトキシド等） をエタノール溶媒などを用いて、 50でから 150で にて作用させることにより（D-3)を合成できる。 （D-3)に 1から 10当量のハロゲン 化剤 (例えば臭素、 N-プロモコハク酸等）を 0から 10当量の塩基 （例えば、 炭酸水 素ナトリウム等） 存在下、 溶媒として N. N-ジメチルホルムアミド、 メタノール等を 用い、 - 5trcから lotrcにて作用させることにより（D- を得ることができる。 （D - に 1から 10当量の亜硝酸イソアミル等のジァゾ化剤、 過量のハロゲン溶媒（例えば、 ジョードメタン等）、 ハロゲン化剤 （例えば、 ヨウ化第一銅、 塩化第二銅等） 、 テ トラヒドロフラン等の溶媒を 0°Cから 100でにて反応させ、 アミノ基をハロゲン化 し、 次いで、 無溶媒乃至、 1から 10当量の塩基 （例えば 1， 8 -ジァザビシクロ
[5. 4. 0] - 7-ゥンデセン等） 存在下、 例えば卜メチルピロリジノン等の溶媒を用いて、 1から 10当量の置換基を有していてもよい環状アミンを室温〜 200°Cにて反応させ ることにより、 （ィ- D) を合成できる。 また、 0. 1から 10当量の銅化合物 （例えば 銅紛、 ヨウ化銅等） 等を用い、 1から 10当量の塩基 （例えば炭酸カリウム等） 、 1 から 10当量の置換基を有していてもよい環状アミドを卜メチルピロリジノン等の 溶媒を用いて作用させても （ィ -D) を合成できる。
(ィ- E)
Figure imgf000047_0001
(E-1) (E-2)
Figure imgf000047_0002
(ィ -E)
上記製造方法は、 本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体 （ィ- E) を製造す る方法である。 上記の式中、 R1, n、 X、 Y、 Ζは一般式 （1 ) と同様であり、 L は脱離基、 例えばハロゲン原子等、 CyAは置換基を有していてもよい環状アミノ基 もしくは置換基を有していてもよい環状アミド基を示す。 （E- 1) に 1から 10当量 のクロロメチルメチルエーテルを、 1から 10当量の塩基（例えば水素化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸セシウム等） 存在下、 溶媒 （例えばテトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 ジォキサン等） を用いて作用させ、 メトキシメチル化し、 次いで、 0. 001から 1当量のニッケル化合物 （例えば、 塩化 1, 3 -ビス（ジフエニルホスフィ ノ）プロパンニッケル（I I) 等） 存在下、 1から 10当量のグリニャール試薬 （例えば 臭化べンジルマグネシウム等） を溶媒としてジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン等を用いて- 50 :から 100でにて作用させ （Ε- 2) を合成できる。 （Ε-2) に 1から 100当量の酸（例えばトリフルォロ酢酸等） を作用させ、 次いで、 ハロゲン化剤（例 えば、 ヨウ化ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウム、 Ν-プロモコハク酸イミド 等） ， 0から 10当量の塩基 （例えば水酸化ナトリウム等） を溶媒としてメタノール、 エタノール等を用い作用させ、 続いて 1から 10当量のクロロメチルメチルエーテ ルを、 1から 10当量の塩基 （例えば水素化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸セシ ゥム等） 存在下、 溶媒 （例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサ ン等） を用いて作用させ、 （Ε-3) を合成できる。 （Ε-3)に 0. 001から 1当量の 0価 乃至 2価のパラジウム （酢酸パラジウム、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパ ラジウム等） および、 0. 001から 1当量のリン配位子 （トリ- 0-トリルホスフィン、 トリ- tert -プチルホスフィン、 2， 2'-ビス （ジフエニルホスフイノ） -1, 1 '-ピナフチ ル等） 、 1から 10当量の塩基 （例えば、 カリウム tert-ブトキシド、 リン酸力リウ ム、 炭酸セシウム等） 存在下、 溶媒としてトルエン、 ジォキサン等を用い、 0で〜 200でにて反応を行うことにより （E- 4) を製造できる。 また、 0. 1から 10当量の銅 化合物 （例えば銅紛、 ヨウ化銅等） 等を用い、 1から 10当量の塩基 （例えば炭酸 カリウム等） 、 1から 10当量の置換基を有していてもよい環状アミドを 1-メチル ピロリジノン等の溶媒を用いて作用させても （E-4) を合成できる。 次いで、 （E- 4 ) に過量の酸 （例えばトリフルォロ酢酸） を用いて、 メトキシメチル基を脱保護 し、 1から 10当量のスルホ二ル化剤 （例えば塩化メタンスルホニル、 塩化卜ルェ ンスルホニル、 無水トリフルォロメタンスルホニル、 N-フエニルトリフルォロメ夕 ンスルホンイミド等） を、 1から 10当量の塩基 （例えばピリジン、 トリェチルアミ ン、 4-ジメチルァミノピリジン等） 存在下、 例えば塩化メチレン、 テ卜ラヒドロフ ラン、 酢酸ェチル、 トルエン等を溶媒として 0 〜 100でにて反応させ （ィ -E) を合 成できる。 また、 ハロゲン化剤 （例えばォキシ塩化リン、 五塩化リン、 塩化チォニ ル、 ォキシ臭化リン等） を無溶媒乃至ハロゲン溶媒 （例えばクロ口ホルム、 ジクロ 口ェ夕ン等） 、 芳香族溶媒（例えばベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン等） 、 N, N- ジメチルホルムアミド等の溶媒を用い 50でから】50でにて加熱還流することによつ ても （ィ -E) を合成できる。
次に、 本件明細書記載の化合物の製造に係る中間体 （二） の製造方法を以下に記 す。
M-Ar-R (二）
なお、 中間体 （二） に含まれる 1乃至 2級アミノ基は製造過程において安定な保 護基 （例えば、 tert-ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシカルボ ニル基等） で保護されていてもよく、 また、 3級アミノ基はボラン錯体として保護 されていてもよい。 また、 製造過程中、 保護基が脱保護された場合には、 再度保護 基を導入することもある。
有機リチウム試薬
-Ar-L' M-Ar-R
0 R"
(二- 1) (ト） に） 上記の製造法により、 本願発明に係る化合物 （二） を製造することができる。 Ar R R' R"は一般式 （I) の Wおよび Aを構成する要素を示す。 また、 Mは金属を有 する置換基、 L'はハロゲン原子を示す。 （二- 1) において、 Mは例えばトリプチルス ズ、 N-メチルジェタノ一ルァミンによりエステル化されたボロン酸等を示し、 （二 -1) は溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 -100でから 0 にて、 1から 10当量、 好ましくは 1から 3当量の有機リチウム試薬 （例えば、 n -ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリチウム等） を作用させ、 続いて- 100でから室温にて （ト） を作用させることにより （二） を合成できる。 ついで、 本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体 （ヌ） の製造方法を以下に 記す。
Figure imgf000049_0001
(ヌ）
なお、 中間体 （ヌ） に含まれる I乃至 2級アミノ基は製造過程において安定な保 護基 （例えば、 tert-ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシカルボ ニル基等） で保護されていてもよく、 また、 3級アミノ基はボラン錯体として保護 されていてもよい。 また、 製造過程中、 保護基が脱保護された場合には、 再度保護 基を導入することもある。 また、 中間体 （ヌ） は国際公開特許 W096/26938号記載 方法によっても合成できる。
還元剤
Figure imgf000050_0001
(ト） (ヌ- 2)
Figure imgf000050_0002
(ヌ -3)
上記の製造法により、 本願発明に係る化合物 （ヌ） を製造することができる。 R1 R'、 R"は一般式（I) の Wおよび Aを構成する要素を示す。 （ト）に対して、 1から 10 当量、 好ましくは 1から 3当量の Wi t t ig-Horner- E画 ons試薬 （ヌ- 1) を溶媒 （例 えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエー テル、 トルエン、 ベンゼン等） 中、 （ヌ- 1) に対して 1から 2当量の塩基 （例えば 水素化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 水酸化ナトリウム、 n-ブチルリチウム 等）存在下、 -50でから lOO :にて反応させることにより （ヌ- 2)を合成できる。 （ヌ -2) は幾何異性体が存在するが （ヌ- 2) または （ヌ -3) にてシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一等で分離できる。 （ヌ- 2) を溶媒 （例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 トルエン等） 中、 反応対応量若しくは過剰量の還元剤 （例えば、 水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム等）存在下、- 100 から 50でにて還元反応を行い （ヌ- 3) に変換できる。 続いて、 （ヌ -3) は溶媒 （例 えば、 ジクロロメタン、 N. N-ジメチルホルムアミド、 テ卜ラヒドロフラン等） 中、 1から 10当量の塩基 （例えば、 ピリジン、 トリヱチルァミン等） 存在下、 0でから 50°Cにて、 1から 10当量のスルホ二ル化剤 （例えば塩化メタンスルホニル、 塩化 トルエンスルホニル等） を作用させることにより （ヌ） に変換できる。 更にこの反 応溶液に 1から 10当量の塩化リチウムを添加してもよい。 また、 （ヌ- 3) に溶媒 (例えば、 ジクロロメタン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ト ルェン等） 中、 1から 10当量のハロゲン化剤 （例えば、 3臭化リン、 3塩化リン等） および 0から 10当量の塩基（例えば、 ピリジン、キノリン等） を作用させても （ヌ） を合成でき、 1から 10当量のホスホン酸トリフエニルおよび 1から 10当量のハロ ゲン化アルキル （例えば、 塩化べンジル等） を作用させても （ヌ） を合成でき、 1 から 10当量のトリフエニルホスフィンおよび過量の四ハロゲン化炭素 （例えば、 四塩化炭素等） を作用させても （ヌ） を合成できる。
次に、 本件特許記載化合物の製造にかかわる中間体 （口） の製造方法を （口- Α) 、 (口- Β) 、 （口- C) に分け、 以下に記す。 本件特許記載化合物の製造にかかわる中 間体 （口） の製造方法を （口- Α) 、 （口- Β) 、 （口- C) に分け、 以下に記す。
≡-R (口）
なお、 中間体 （口） に含まれる 1乃至 2級アミノ基は製造過程において安定な保 護基 （例えば、 ter t-ブトキシカルボ二ル基、 ベンジル基、 ベンジル才キシカルポ ニル基等） で保護されていてもよく、 また、 3級アミノ基はボラン錯体として保護 されていてもよい。 また、 製造過程中、 保護基が脱保護された場合には、 再度保護 基を導入することもある。
(口- A)
Figure imgf000051_0001
3)加水分解 (口- A)
上記の製造法により、 本願発明に係る化合物 （口- A) を製造することができる。 反応式中、 R'、 R"は一般式 （I ) の Aを構成する要素を示す。 （卜）に対して、 Iから 10当量、 好ましくは 1から 3当量のトリメチルシリルアセチレンを溶媒（例えば、 へキサン，ベンゼン， トルエン，テトラヒドロフラン，ジェチルェ一テル等） に溶解し、 - 100°Cから室温、 好ましくは- 80でから 0でにて、 卜リメチルシリルアセチレンに対 し、 0. 1から 10当量、 好ましくは 0. 5から 2当量の有機リチウム試薬 （例えば、 ノ ルマルブチルリチウム等） を作用させ、 続いてケトン誘導体 （卜） を作用させ、 そ の後、 無溶媒若しくは溶媒 （メタノール、 エタノール、 ジメチルホルムアミド、 テ トラヒドロフラン、 水等） 存在下、 1から 10当量の塩基 （炭酸カリウム、 水酸化ナ トリウム等を用いて加水分解することにより （口- A) を合成できる。
(ロ- B)
Figure imgf000052_0001
(口- A) (Β'-1) (口- B) 上記の製造法により、 本願発明に係る化合物 （口- B) を製造することができる。 反応式中、 Lは脱離基、 R'、 R"、 R"'、 R""は一般式 （I) の Aを構成する要素を示す。 (口- A) に溶媒 （例えば、 ベンゼン， トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等） を加え、 -50でから 10(TC、 好ましくは- 20 から室温にて Iから 100当量の酸無水 物乃至酸ハロゲン化物 （例えば無水酢酸等） を加え、 次いで 0. 01から 10当量のル イス酸 (例えばトリメチルシリル卜リフラート）を加えることにより （B'-l) を合成 できる。 （Β'- 1) に溶媒 （例えば、 ベンゼン， トルエン、 テトラヒドロフラン、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン等） を加え、 0でから 100でにて 1から 100当量のァミン 誘導体 （Β'-2) および 0. 01から 10当量の銅化合物 （例えば塩化第一銅等） を作用 させ （口- Β) を製造できる。
Figure imgf000052_0002
(C-2) 一 0、
ΗΟ-Α 、Α
(C-1) (Π-C) 上記の製造法により、 本願発明に係る化合物 （口- C) を製造することができる。 反応式中、 Lは脱離基 （例えばハロゲン原子等） 、 Aは一般式 （I) の構成する要素 を示す。 （ - 1) を溶媒 （例えば、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラ ン等） に溶解し、 -5(ΓΌから室温にて、 0. 5から 10当量のアルカリ金属試薬 （例え ば、 ナトリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等） を反応させた。 続いて、 - 100でから室温にて、 1から 10当量の （C-'2) を加え、 反応温度を室温から 100°C まで昇温することにより （口- C) を合成できる。
本発明にかかる化合物の投与形態は特に限定されず、 通常用いられる方法により 経口投与でも非経口投与でもよい。 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロ ップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤などの剤として製剤化し、 投与することができる。 これらの製剤化には通常用いられる賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤 等、 および必要により安定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 pH調製剤、 防 腐剤、 抗酸化剤などを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いら れる成分を配合して常法により製剤化される。 これらの成分としては例えば、 大豆 油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パ ラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸イソプロピ ル等のエステル油；セトステアリルアルコール、 ベへニルアルコール等の高級アル コール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルビ タン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオキ シプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤； ヒドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキシビ二ルポリマ一、 ポリエチレングリコール、 ポリビニ ルピロリドン、 メチルセルロースなどの水溶性高分子：エタノール、 イソプロパノ ールなどの低級アルコール；グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレング リコール、 ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、 ショ糖などの糖；無 水ケィ酸、 ゲイ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、 精製水などがあげられる。
本発明にかかる医薬の投与量は症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態、 疾患 の種類などにより異なる力 通常成人として 1日あたり、 経口投与で約 30 g〜10g、 好ましくは 100 g〜5g、 さらに好ましくは 100 i g〜100mgを、 注射投与で約 30 x g 〜l g、 好ましくは 100 g〜500mg、 さらに好ましくは 100 / g〜30mgを、 それぞれ 1 日 1回から数回に分けて投与する。
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果 （スクアレン合 成酵素阻害活性、 コレステロール生合成阻害活性） は、 以下の方法により評価する ことができる。
[試験例 1 ]
ラット肝ミクロソ一ムを用いたスクァレン合成酵素阻害活性測定
(I) 反応は 500 1のスケールで行った。 125mM 卜リス-塩酸 （pH7. 3)、 2. 5mM塩 化マグネシウム、 5mMフッ化カリウム、 10mM還元型ニコチンアミドアデニンジヌク レオチドリン酸を含む溶液 200 し 5倍濃度の検体溶液を 100 1、 蒸留水 100 1、 以下に示す方法で調製した 0. 4〜lmg/mlラット肝ミクロソーム懸濁液 50 1を混合 した。
(I I) 上記混合物を 37でで 10分間プレインキュペートした後に、 100 Mの [3H] - フアルネシルピロリン酸（30mCiAunol, NEN)を 50 1加え反応を開始し 37でで 10分 間反応させた。 エタノール lmlを加えて反応を停止した後に、 蒸留水 lml と石油ェ 一テル 3mlを加えて 30分間振とうした。 水層と有機層を分離し、 ドライアイス - メタノール中あるいは- 70でで水層を凍結させ、 有機層の放射活性を液体シンチレ 一夕一にて測定した。 または有機層を窒素ガスにて蒸発乾固させ、 残渣をマーカー としてスクアレン、 フアルネソール、 コレステロールを含むクロ口ホルム 25 1に 溶解した。 このサンプルを TLC plate (Merck)にスポットし、 ヘプタンで 15- 20分 展開した。 プレートからスクアレンのバンドを切り出し、 液体シンチレーシヨン力 ゥン夕一で放射活性を測定した。 データは対照群の放射活性を 50 阻害する濃度
(IC50) で表した。
ラッ卜肝ミクロソームの調整法
以下の操作はすべて氷上で行い、 遠心は 4でで行った。 雄性 Spraugue- Dawlyラッ ト （以下 SDラッ卜） （8- 9週齢） カ 肝臓を摘出し 1. 塩化カリウムで灌流して 血液を除去した。 ついで肝臓をハサミで細かく切り刻み、 テフロンホモジェナイザ —を用いてホモジェナイズした。 得られたサンプルを 1 6000 X gで 2回、 15分間遠 心した。 この上清をさらに 105000 x gで 60分間遠心し得られた沈渣をミクロソー ム画分とし、 25πιΜトリス-塩酸溶液に懸濁した。 ブラッドフォード （Brad ford) 法 によりタンパク質濃度を定量し、 同液で 20mg/mlに調製して- 70でに保存した。 [試験例 2 ]
ラット肝細胞におけるコレステロール生合成阻害活性の測定
雄性 SDラットから常法 （コラゲナーゼ灌流法） に従い肝細胞を単離し、 実験に 供した。
単離した肝細胞は、 Type I collagen coated 24well plateに 500 1/wel 1ずつ まいた （細胞密度 4xl05 cell/ml) 。 細胞培養液には 10 FCS、 1 Mインスリン、 1 Mデキサメタゾン、 lOOunits/mlペニシリン、 100^g/mlストレプトマイシンを含 有する Williams' E培地 （pH7.4に調製） を用いた。 C02インキュベータ一にて 2時 間培養した後に非接着細胞を取り除き、 さらに一晩培養した。
培地交換後、 10%DMSO-90%細胞培養液に希釈した被検物質を各 wel 1に 5 1ずつ 添加した。 対照群は DMS0 (終濃度 0.1%) を添加した。 被検物質を添加してから 10 分後に [1-HC] Acetic acid, sodium salt (5^Ci/well) を添加し、 更に 2時間培 養した。
培養終了後、上清を除去し PBS(- ) (Phosphate buffered saline (Ca2\ Mg2+ free) ) を用いて 2回細胞を洗浄した。 へキサン/イソプロピルアルコール （3:2， v/v)を加 え、 10分間静置して細胞内脂質を抽出した。 抽出液をガラスチューブに移し、 窒素 ガス気流下で乾固した。 さらに石油エーテルで洗浄後、 次の成分を含有する石油ェ 一テル 25tnL (0.01 スクアレン、 0.3 遊離コレステロール、 0.3%コレステロール アセテート、 0.1%トリオレイン、 0.0 フアルネソール、 0.3%ラノステロール） に 溶解した。
これを TLCプレートにスポッ卜し分離操作を行った。 溶媒にトルエン/イソプロ ピルエーテル （1:1, v/v)を用いて 10分間展開し、 風乾後、 更に溶媒をヘプタンに 変えて 15分間展開した。
展開終了後、 TLCプレートをヨウ素発色させた。 スタンダードとして用いた遊離 コレステロールの位置を確認した後に、 16時間、 BAS2000 (富士フィルム） 用ィメ 一ジングプレートに露光させた。 これを BAS2000 IP Reader及び Imaging analyzer II を用いて画像解析を行い、 遊離コレステロール画分に含まれる放射活性を測定 した。 コレステロール生合成阻害活性は対照群の放射活性を 50%阻害する濃度（IC5fl)で 示した。
試験例 1 (ラット肝ミクロソームを用いたスクアレン合成酵素阻害活性測定） お よび試験例 2 (ラット肝細胞におけるコレステロール生合成阻害活性の測定） に基 づく試験の結果を以下に示す。 実施例 スクアレン合成酵素阻害活性
ICso(nM)
1 1.4
7 0.53
9 0.78
表 2
実施例 コレステロール生合成阻害活性
ICso( M)
1 0.45
18 0.16 本発明に係る化合物は、 スクアレン合成酵素阻害剤として極めて有用であり （表
1 ) 、 実際にコレステロール生合成阻害剤としても極めて優れている （表 2 ) 。 し たがって、 本発明に係る化合物は、 スクアレン合成酵素阻害またはコレステロール 生合成阻害が有効な疾患の予防'治療剤として有用である。また、 Br. J. Pharmacol. 2000 Sep; 131 (1) : 63- 70に記載されているように、 血清コレステロールと卜リグリ セリドとの相関が開示されており、 コレステロール生合成阻害は血清卜リグリセリ ド低下作用もまた有するものと考えられる。 以上の結果から、 本発明に係る化合物 は、 高脂血症の予防 ·治療剤として有用であり、 動脈硬化性疾患や虚血性心疾患の 予防 ·治療剤として有用である。 実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、 本発明はこれらの 実施例に限定されるものではない。 なお、 実施例化合物の構造式は以下の表 3に一 覧で示す。
製造例 製造例 1
2-ベンジル- 3-ョ一ド -6- [ (3R. 4R) -3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1 -ィル] ピリジン
a) 2-ブロモ -6-メトキシピリジン
2, 6-ジブロモピリジン 200g、 メタノール 150mlの混合物を 80での油浴中加熱攪 拌しながら、 28%ナトリウムメトキシド /メタノール溶液 250mlをゆつくり滴下した。 そのまま 2時間加熱攪拌し、 放冷後ジェチルエーテル-水で抽出し、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗いの後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して標記化合物 150gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ppm=3. 94 (3H, s) , 6. 68 (1H, d, J=7Hz) , 7. 06 (1H, d, J=8Hz) , 7. 40 (1H, t, J=8Hz)
b) 2 -ベンジル- 6-メトキシピリジン
2-ブロモ -6-メトキシピリジン 150g、塩化 1, 3 -ビス（ジフエニルホスフイノ）プロ パンニッケル（I I) 4. 3g、 テトラヒドロフラン 500mlの混合物を氷浴中攪拌しなが ら、 臭化べンジル 123ml、 マグネシウム 30g、 ジェチルエーテル 400mlから調製し たグリニャール試薬をゆっくり滴下した。 このまま一晩攪拌した後、 塩化アンモニ ゥム水溶液、 へキサンで抽出し、 有機層を水洗、 次いで飽和食塩水洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣を および 1. 5%酢酸ェチル /へキサン でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 150gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ppm=3. 92 (3H, s) , 4. 03 (2H, s) , 6. 54 (1H, d， J=8Hz) . 6. 65 (IE d, J=7Hz) , 7. 18-7. 32 (5H, m) , 7. 44 (1H, dd, J=7， 8Hz)
c) 2-ベンジル -6-ヒドロキシピリジン
2 -ベンジル- 6-メトキシピリジン 59g、 47%臭化水素酸 200mlの混合物を 100での 油浴中 7時間加熱攪拌した。 放冷した後、 水 250mlを加え析出した結晶を濾過、 水 洗、 減圧乾燥し、 標記化合物 38. 9gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 ρρπι-3. 78 (2Η, s) , 5. 96 (1Η, d, J=7Hz) , 6. 15 (IE d, J=9Hz) , 7. 20-7. 36 (6H, m)
d) 2 -ベンジル- 6-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 2 -べンジル -6-ヒドロキシピリジン 10g、 N-フエニルトリフルォロメタンスルホ ンイミド 23g、 4-ジメチルァミノピリジン 0. 66g、 卜リエチルァミン 23ral、 ジク ロロメタン 100mlの混合物を水浴中室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 残渣を 2-3 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこな つた。 さらに溶出液を NH-シリカゲル (富士シリシァ化学)濾過、 3¾酢酸ェチル /へキ サンで洗った。 濾液を減圧濃縮し、 標記化合物 11. 7gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ卯 πι=4. 13 (2H, s) , 6. 99 (IE d, J=8Hz) , 7. 16 (IE d, J=8Hz) , 7. 22-7. 34 (5H, m) , 7. 75 (1H, t, J=8Hz)
e) 2 -べンジル- 6- [ (3R. 4R) -3. 4-ジヒドロキシピ口リジン- 1 -ィル]ピリジン
2 -ベンジル- 6-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 1 1. 3g、 (3R, 4R) - 3, 4-ジヒドロキシピロリジン酢酸塩 11. 3g (D-酒石酸を出発物質として合成した。
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 23 (6) , 435, 1984) 、 N-メチルピロリドン 10ml の混合物に 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン l lmlを窒素雰囲気下 100で の油浴中にて滴下、 6時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル-水で抽出、 有機層 は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣を 酢酸ェチルでシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一で精製し、 標記化合物 5. 35gを 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ卯 m=3. 47 (2H, dd, J=2, 11Hz) , 3. 79 (2H, dd, J=4, 11Hz) , 3. 97 (2H, s) , 4. 26-4. 30 (2H, m) , 6. 17 (1Ή, d, J=8Hz) , 6. 38 (1H, d, J=8Hz) , 7. 19 (1H, t, J=7Hz) , 7. 26-7. 36 (5H, m)
f) 2 -べンジル- 6- [ (3R. 4R) - 3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィル]ピリジン
2 -ベンジル- 6 - [ (3R, 4R) -3, 4-ジヒドロキシピロリジン-卜ィル]ピリジン 5. 35g、 テトラヒドロフラン 40mlの混合物に、 攪拌しながら、 水素化ナトリウム， 油性 (60%) 800mgを少しずつ加え、そのまま 1時間攪拌した。次いでヨウ化メチル 1. 24ml を加え、 そのまま一晩攪拌した。 酢酸ェチル-水で抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩 水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣を 30%酢酸ェチル / へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 2. 18gを得 た。 Ή-NMR (CDCI3) δ ppm=3.42 (3H, s)， 3.47-3.55 (2H, m), 3.69-3.78 (2H, m) , 3.85- 3.89 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.38-4.42 (1H, m), 6.17 (1H, d, J=8Hz), 6.35 (1H, d, J-7Hz), 7.19 (1H, t, J=7Hz), 7.26-7.35 (5H, m)
g) 2-ベンジル- 3 -ョ一ド -6_ [ (3R.4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン- 1 -ィ ル]ピリジン
2 -ベンジル- 6- [(3R, 4R)- 3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン-卜ィル]ピリジン 3. llg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlの混合物に、 氷浴中攪拌しながら、 N-ョー ドコハク酸イミド 2.5gを少しずつ加え、 そのまま一晩攪拌した。 亜硫酸ナトリウ ムを加えて酢酸ェチル -水で抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を 30酢酸ェチル /へキサンでシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 4.19gを得た。
Ή-NMR (CDC13) 5 pm=3.41 (3H, s), 3.42-3.51 (2H, m), 3.64-3.71 (2H, m) , 3.84- 3.87 (1H, m), 4.19 (2H, s) , 4.38-4.42 (1H, m), 5.98 (1H, d, J=8Hz),
7.18 (1H, t, J=7Hz), 7.26 (2H, t, J=7Hz), 7.37 (2H, d, J=7Hz) , 7.69 (1H, d, J=8Hz) 製造例 2
2 -べンジル- 3 -ョ―ド- 6- [ (3R.4S) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィル 1 ピリジン
a) 2-ベンジル- 3-ョード -6- [ (3S.4S) -3- (3-二ト口ベンゼンスルホニル）ォキシ - 4- メトキシピロリジン-卜ィル]ピリジン
L-酒石酸を出発物質として合成した（3S, 4S)-3, 4-ジヒドロキシピロリジン酢酸 塩 （Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23 (6), 435, 1984) を用い、 製造例 1と同様 にして得られた 2-ベンジル- 3-ョ一ド -6- [ (3S, 4S) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロ リジン-卜ィル]ピリジン 10.0g、 酢酸ェチル 150mlの溶液に、 4-ジメチルアミノビ リジン 300mg、 トリェチルァミン 10ml、 3 -ニトロベンゼンスルホニルクロリド 9.7g を加え、 室温 3日間攪拌した。 反応液をまずシリカゲル 50gに通して濾過、 酢酸ェ チルで洗い、 さらに濾液を NH-シリカゲル 50gに通して濾過、 酢酸ェチルで洗い、 濾液を濃縮して標記化合物 6gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm-3.38 (3H, s), 3.48(1H, d, J=12Hz), 3.58-3.73 (3H, nt), 4.08-4.20 (3H, m), 5.10-5.14 (1H, m), 5.92 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=7Hz) , 7.25 (2H, t, J=7Hz), 7.32 (2H, d, J=7Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.73 (1H, t, J=8Hz), 8.21 (1H, d, J=8Hz), 8.49(1H, d, J=8Hz), 8.75 (1H, s)
b) 2-ベンジル- 3-ョ一ド- 6- [ (3R.4S) -3-ァセトキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィ ル]ピリジン
炭酸セシウム 7.9g、 ジメチルスルホキシド 15mlの混合物に酢酸 4.2mlを加え、 発砲が収まった後、 2-ベンジル- 3-ョード -6- [ (3S, 4S) -3- (3-二ト口ベンゼンスルホ ニル）ォキシ -4-メトキシピロリジン-卜ィル]ピリジン 144g、 ジメチルスルホキシ ド 35mlの混合物を加え、 窒素雰囲気下 70で油浴中 6時間加熱攪拌した。 反応液を 冷後、 酢酸ェチル-水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネ シゥム乾燥後濃縮した。 残渣を 10-15酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標記化合物 7.5gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δρρπι=2.12 (3Η, s), 3.42 (3H, s), 3.37-3.73 (4H, m), 4.04 (1H, dt, J =4, 6Hz), 4.19 (2H, s)， 5.42-5.47 (1H, m) , 5.96 (1H, d, J=8Hz) , 7.19 (1H, t, J=7Hz), 7.27 (2H, t, J=7Hz), 7.38 (2H, d, J-7Hz), 7.70 (1H, d, J=8Hz) c) 2-ベンジル -3-ョ一ド -6- [ (3R, 4S) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン -卜ィ ル]ピリジン
2 -ベンジル- 3-ョード- 6- [(3R, 4S)-3 -ァセトキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィ ル]ピリジン 7.5g、 メタノール 30mlの混合物にナトリウムメトキシドの 28%メ夕ノ ール溶液 0.33mlを加え、 窒素雰囲気下室温で 30分攪拌した。' 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残 渣を 20-50%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 6.7gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δρρπι-2.63 (1Η, d, J=5Hz), 3.38-3.67 (4H, m) , 3.47 (3H, s) , 3.93 (1H, Q. J=5Hz), 4.18 (2H, s)， 4.41 (1H, quint., J-5Hz), 5.96 (1H, d, J=9Hz), 7.18 (1H, t, J=7Hz), 7.26 (2H, し J=7Hz), 7.37 (2H, d, J=7Hz). 7.69 (1H, d, J=9Hz) 製造例 3
2 -べンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-ョードピリジン a) 2 -ブロモ -3-メトキシメチルォキシピリジン
2 -ブロモ -3-ヒドロキシピリジン 50gをテトラヒドロフラン 200mlに懸濁し、 ク ロロメチルメチルエーテル 33mlを加えた。 -20°Cに冷却し、 攪拌しながら 60 由性 水素化ナトリゥム 17gを少量ずつ加えた。 水素化ナトリゥム添加後、 冷媒を除去し、 室温で 3. 5時間攪拌した。 水浴中、 氷水を少量ずつ加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 残渣を 10- 15 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 標記化合物を 35g得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ρρπι-3. 53 (3Η, s) , 5. 28 (2H, s) , 7. 21 (1H, dd, J=4. 6, 8. 2Hz) ,
7. 43 (1H, dd, J=l. 6, 8. 2Hz) , 8. 05 (1H, dd, 6， 4. 6Hz)
b) 2 -ベンジル- 3-メトキシメチルォキシピリジン
2 -ブロモ -3-メトキシメチルォキシピリジン 35g、 塩化 1, 3-ビス（ジフエニルホス フイノ）プロパンニッケル（Π) 5g、 テトラヒドロフラン 200mlの混合物を氷冷下攪 拌しながら、 臭化べンジル 38ml、 マグネシウム 8g、 無水ジェチルエーテル 250ml から調整した臭化ベンジルマグネシゥムのジェチルエーテル溶液を窒素雰囲気下 ゆっくり滴下した。 4. 5時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去して、 残渣を 8- 20%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一で精製し、 標記化合物を 27g得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ppm=3. 34 (3H, s) , 4. 21 (2H, s) , 5. 17 (2H, s) , 7. 11-7. 38 (7H, m) ,
8. 20 (IE dd, J=l. 3， 4. 8Hz)
c) 2-ベンジル- 3-メトキシメチルォキシ -6-ョードピリジン
2 -ベンジル- 3-メ卜キシメチルォキシピリジン 27gに卜リフルォロ酢酸 60mlを加 え、 室温で 2時間攪拌し、 さらに油浴中 50 で 1時間加熱攪拌した。 氷冷した炭酸 カリウム水溶液に反応液を加え、 析出する結晶を濾取し、 減圧乾燥した。 得られた 結晶にヨウ化ナトリウム 19g、 水酸化ナトリウム 5g、 メタノール 200mlを加え、 氷 浴中、攪拌しながら 5%次亜塩素酸ナトリゥム水溶液 158mlを 30分かけて滴下した。 このまま一晩攪拌した後、 5N塩酸 60mlを加え、 更に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶 液を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 析出する結晶を濾取し、 減圧乾燥して 2-ベン ジル -3-ヒドロキシ- 6-ョードピリジンを 17g得た。
2 -べンジル- 3-ヒドロキシ -6-ョードピリジン 12gをテトラヒドロフラン 50mlに 溶解し、 クロロメチルメチルェ一テル 3. 8mlを加えた。 氷浴中、 攪拌しながら 60% 油性水素化ナトリゥム 2gを少量ずつ加えた。 水素化ナトリゥム添加後、 冷媒を除 去し、 室温で 2. 5時間攪拌した。 その後、 氷浴中、 氷水を少量ずつ加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して、残渣を 15%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 標記化合物を 13g得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ριπ=3. 28 (3Η, s) , 4. 14 (2H, s) , 5. 1 1 (2H, s) , 7. 04 (1H, d, J-8. 4Hz) , 7. 14-7. 30 (5H, m) , 7. 48 ( 1H, d, J=8. 4Hz)
製造例 4
2 -ベンジル- 1-メトキシメチルォキシ -4-ョードベンゼン
a) 2-ベンジル-卜ヒドロキシ- 4-ョードベンゼン
2-ベンジルフエノール 6. 87g、ョゥ化ナトリゥム 7. 2g及び水酸化ナトリウム 1. 7g をメタノール 60mlに加え、 氷浴中にて攪拌しながら、 5 次亜塩素酸ナトリウム水 溶液 50mlを 30分間かけ滴下した。 徐々に室温に戻し終夜攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルを用いて抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を 30 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 標記化合物 10. lgを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ卯 m=3. 92 (2H, s) , 4. 91 (1H, s) , 6. 56 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 15- 7. 30 (5H, m) , 7. 37-7. 43 (2H, m)
b) 2 -ベンジル-卜メトキシメチルォキシ- 4-ョ一ドベンゼン
2-ベンジル-卜ヒドロキシ- 4 -ョードベンゼン 10. lg及びクロロメチルメチルエー テル 3mlをテトラヒドロフラン 100mlに加え、 氷浴中にて攪拌しながら、 60%水素 化ナトリウム （油性） 1. 45gを少しづつ加えた。 2時間撹拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルを用いて抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣を 10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 標記化合物 8.7gを得た。
'H-NMR(CDC13) δ ppm=3.33 (3H, s), 3.92 (2H, s), 5. 13 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.14-7.30 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=2Hz), 7.45(1H, dd, J=8.4Hz)
製造例 5
2 -ベンジル- 4- (2-ピロリジノン-卜ィル）フエニル トリフルォロメ夕ンスルホネ ート
a) 2 -べンジル-卜メトキシメチルォキシ -4- (2-ピロリジノン-卜ィル）ベンゼン
2 -ベンジル-卜メトキシメチルォキシ- 4-ョードベンゼン （製造例 4) 560mg、 2- ピロリドン 5ml、 ヨウ化銅（I)90mg及び無水炭酸カリウム 400mgの混合物を窒素雰 囲気下、 140での油浴中にて 8時間加熱攪拌した。 反応液にアンモニア水を加え、 酢酸ェチル抽出後、 水、 飽和食塩水の順に洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後減圧濃縮し標記化合物 505 gを得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 pm=2.07-2.17 (2H, m) , 2.57 (2Η, t, J=8Hz), 3.35 (3H, s), 3.78 (2H, t, J=7Hz), 4.00 (2H, s), 5.13 (2H, s) , 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7. 14-7.30 (5H, m) , 7.35-7.40 (2H, m)
b) 2 -べンジル- 4- (2 -ピロリジノン-卜ィル）フエノール
2 -ベンジル-卜メトキシメチルォキシ -4- (2-ピロリジノン-卜ィル）ベンゼン 505mg、 トリフルォロ酢酸 5mlの混合物を室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 残渣を 30-60%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 標記化合物 320mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δρρπι-2.07-2.17(2H, m), 2.58 (2H, t, J=8Hz), 3.77 (2H, t, J=7Hz), 3.98 (2H, s), 5.28 (IH, brs), 6.74 (1H, d, J=9Hz), 7. 19-7.32 (7H, m)
c) 2 -べンジル -4- (2-ピロリジノン-卜ィル）フエニル トリフルォロメタンスルホ ネート
2 -べンジル- 4 - (2-ピ口リジノン-卜ィル）フエノ一ル 320mg、 N -フエニルトリフル ォロメ夕ンスルホンイミド 520mg、 4-ジメチルァミノピリジン 15mg、 トリェチルァ ミン 0.5mlをジクロロメ夕ン 2.5mlに溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を 30% 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合 物 450ragを得た。
Ή-NMR (CDC13) 5 pm=2.09-2.18 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=8Hz) , 3.76 (2H, t, J=7Hz), 4.08 (2H, s)， 7.17-7.34 (6H, m), 7.48 (1H, d, J=3Hz), 7.61 (1H, dd, J=9Hz) 製造例 6
2 -ベンジル- 3-ヒドロキシ- 6- (2-ピロリジノン-卜ィル）ピリジン
2-ベンジル- 3-メトキシメチルォキシ- 6-ョードピリジン （製造例 3) を出発物質 として、 製造例 5- a, bと同様の方法にて合成した。
Ή-NMR (CDC13) <5ppm=2.06-2.15(2H, m) , 2.64 (2H, t, J=8Hz), 4.08 (2H, t, J=7Hz) , 4.13 (2H, s), 4.69 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J=9Hz), 7.19-7.32 (5H, m) , 8.12 (1H, d, J=9Hz)
製造例 7
2 -ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3.4 -ジメトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィル] -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート （A) 、 および 2-ベンジル- 6 - [(3R， 4R)-4-ヒドロ キシ- 3-メトキシ -2-ピロリジノン-卜ィル卜 3-ピリジル トリフルォロメ夕ンスル ホネート （B)
a) 2 -ベンジル- 3-メ卜キシメチルォキシ -6- [(3R.4R) -3.4-ジメチルメチレンジォキ シ- 2-ピ口リジノン-トイル]ピリジン
2 -べンジル -3-メトキシメテルオキシ -6-ョードピリジン （製造例 3) 3.6gと、 文 献既知の方法 (J. Org. Chem. , 1969, 34, 675. ) で合成した（3R, 4R) -3, 4-ジメチ ルメチレンジォキシ -2-ピロリジノン 1.5g、 ヨウ化銅（1) 1. lg、 炭酸カリウム 3.3g を卜メチル -2 -ピロリドン 20mlに懸濁して、 窒素雰囲気下、 油浴中 140°Cで 20分 間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルおよびアンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して、 残渣を 20- 5½酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 標記化合物を 2g得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ρπι=1.42(3Η, s), 1.46(3H, s), 3.37 (3H, s) , 4.08-4.13 (3H, in), 4.26 (1H, d, J=13Hz), 4.80 (2H, s), 5.14 (2H, dd, J=6.8, 10Hz), 7.17-7.31 (5H, m) , 7. 42 (1H, d， J=9. 0Hz) , 8. 22 (1H( d, J=9. 0Hz)
b) 2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3. 4 -ジメチルメチレンジォキシ -2_ピロリジノン -卜ィ ルレ 3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネー卜
2-ベンジル- 3-メトキシメチルォキシ- 6- [ (3R, 4R) -3, 4-ジメチルメチレンジォキ シ -2-ピロリジノン-卜ィル]ピリジン 2gにトリフルォロ酢酸 5mlを加えて、 6時間 室温で攪拌した。 その後、 炭酸カリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 して、 得られた残渣をジクロロメタン 30mlに溶解し、 N-フエニルトリフルォロメ 夕ンスルホンイミド 2. lg、 4-ジメチルァミノピリジン 192mg、 トリェチルァミン 0. 8mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 その後、 溶媒を留去し、 残渣を 25%酢酸ェ チル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物を 2. 2g得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 ppm= 1. 42 (3H, s) , 1. 46 (3Η, s) , 4. 03 ( 1Η, dd, J=4. 0, 13Hz) , 4. 18 (2H, s) , 4. 23 ( 1H, d, J= 13Hz) , 4. 79-4. 83 (2H, m) , 7. 20-7. 42 (5H, m) , 7. 60 ( 1H, d, J=9. 2Hz) , 8. 44 (1H, d, J=9. 2Hz)
c) 2-ベンジル -6- [ (3R. 4R) -3. 4-ジメトキシ- 2-ピロリジノン -卜ィル] -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート （A) 、 および 2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -4-ヒドロ キシ- 3-メトキシ -2-ピ口リジノン -卜ィル] -3-ピリジル トリフルォロメ夕ンスル ホネート （B)
2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3, 4-ジメチルメチレンジォキシ - 2-ピロリジノン-卜ィ ル] - 3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 2. 2gをメタノール 20mlに溶解 し、 5N塩酸 5mlを加えて、 室温で 1. 5時間、 油浴中 50でで 1時間攪拌した。 放冷 後、 炭酸カリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 更に有機層を飽和食塩 水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 得られた残渣を ァセトニトリル 20mlに溶解し、 ヨウ化メチル 1. 5m l、 酸化銀（I) 5. 6gを加えて、 油浴中 60でで 1. 5時間加熱攪拌した。 不溶物をセライト濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 33-50%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で分離精製し、 標記化合物 （A) を 685mg、 および標記化合物 （B) を 599mg得た。 化合物 （A) ： 'H-NMR(CDC13) δ PPm=3.47 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J=3.8, 12Hz), 4.07-4.21 (5H, m), 7.22-7.29 (5H, in), 7.58 (1H, d, J=9.2Hz) , 8.38 (1H, d, J=9.2Hz)
化合物 （B) : -匪 R(CDC13) δρριη=3.48(1H, d, J=4.6Hz), 3.74 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J=13Hz, 4.0Hz), 4.06-4.18 (4H, m), 4.54-4.57 (1H, m), 7. 4-7.30 (5H, m) , 7.59 (1H, d, J=9.0Hz) , 8.37 (1H, d, J=9.0Hz)
製造例 8
2-ベンジル -4- [(3R.4R)-3, 4 -ジメトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィル]フエニル トリ フルォロメタンスルホネート
2-ベンジル-卜メトキシメチルォキシ- 4-ョードベンゼン （製造例 4) を出発物質 とし、 製造例 7と同様の方法にて合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5 pm=3.48(3H, s), 3.68 (3H, s), 3.74 (2H, d, J=3.2Hz), 4.01 (1H, d, J=5.2Hz), 4.08 (2H, s), 4.10-4.17 (1H, m), 7.15-7.35 (6H, m), 7.48(1H, d, J=3Hz), 7.62 (1H, dd, J=3, 9Hz)
製造例 9
2-ベンジル- 4- [(3R.4R)_4-ヒドロキシ- 3-メトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィル]フエ ニル 卜リフルォロメタンスルホネー卜
2-ベンジル- 1-メトキシメチルォキシ- 4-ョードピリジン （製造例 4) を出発物質 とし、 製造例 7と同様の方法にて合成した。
Ή-NMR (CDC13) (5 pm=2.75 (1H, brs) , 3.70 (1H, dd, J=l, lOHz), 3.72 (3H. s), 3.79 (1H, dd, J =4, lOHz), 4.01 (1H, d. J=5Hz), 4.07 (2H, s) , 4.52-4.56 (1H, m) , 7.16-7.34 (6H, m), 7.47(1H, d， J=3Hz), 7.64 (1H, dd, J=3, 9Hz)
製造例 10
(3R.4S)-卜（3-ベンジルフエ二ル）- 3.4-ジヒドロキシピロリジン
a) 卜（3-ブロモフエ二ル）- 2.5-ジヒドロピロール
氷浴中、 cis- 2-ブテン- 1, 4-ジオール 10g、 卜リエチルァミン 63ml、 酢酸ェチル 1000mlの混合物に、 メタンスルホニルクロリド 26mlを滴下、 同温 3時間撹拌後、 不溶物を濾過して除いた。 濾液をさらにシリカゲルを通して濾過、 酢酸ェチルで洗 つた後、 濾液を減圧濃縮して、 c i s- 1, 4-ビス（メタンスルホニルォキシ) -2-ブテン 21. 4gを得た。
次にこの c i s- 1, 4-ビス（メタンスルホ二ルォキシ）- 2-ブテン 15g、 3 -プロモアニリ ン 10g、 無水炭酸カリウム 24g、 N，N-ジメチルホルムアミド 70mlの混合物を室温で 一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチル-水で抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を 5¾酢酸ェチル /へキサンでシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 6. 6gを得た。
一蘭 R (CDC13) <5 ppm-4. 08 (4H, s) , 5. 94 (2H, s) , 6. 43 (1H, dd， J=2, 7Hz) , 6. 65 (1H, t, J=2Hz) , 6. 78 (1H, dd, J=2, 7Hz) , 7. 08 (1H, t, J=7Hz)
b) 卜（3-ベンジルフエニル） -2, 5-ジヒドロピロール
1 -（3-ブロモフエニル） - 2, 5 -ジヒドロピロール 6. 6g、 塩化 1， 3 -ビス（ジフエニル ホスフイノ）プロパンニッケル（I I) 800mg, テトラヒドロフラン 40mlの混合物に、 室温で撹拌しながら塩化べンジルマグネシウムの 2. 0モルテトラヒドロフラン溶液 22mlを滴下、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液-酢酸 ェチルで分液し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 標記化合物 2. lgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ρπι-3. 95 (2Η, s)， 4. 08 (4H, s) , 5. 93 (2Η, s) , 6. 35-6. 41 (2Η, m) , 6. 52 (1Η, br. d, J=7Hz) , 7. 14-7. 30 (6H. m)
c) (3R. 4S) -1- (3-ベンジルフェニル） - 3. 4 -ジヒドロキシピ口リジン
卜（3-ベンジルフエニル） - 2, 5-ジヒドロピロ一ル 2. lgのアセトン 20ml溶液を、 氷浴中、撹拌しながら、 N-メチルモルホリン- N-ォキシドの 50%水溶液 2. 2ml、水 4ml、 四酸化オスミウムの 2. 5¾ t-ブ夕ノール溶液 0. 5mlを順次加え、 そのまま室温で一 晚撹拌した。 チォ硫酸ナ卜リゥムの 1モル水溶液 2mlを加えた後、 酢酸ェチル-水 で抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧濃縮 した。 10-50%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 標記化合物 1. 15gを得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 pm=2. 47 (2H, br. s) , 3. 27 (2H, dd, J=4, 10Hz) , 3. 53 (2H, dd, J=6, 10Hz), 3.92 (2H, s)， 4.14 (2H, br. s), 6.34-6.41 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=7Hz), 7.12-7.30 (6H, m)
製造例 1 1
(3R, 4S)-卜（3-ベンジルフエ二ル)- 3.4-ジメトキシピロリジン
(3R, 4S)-卜（3-ベンジルフエニル) - 3, 4-ジヒドロキシピロリジン （製造例 10) 270mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5mlの混合物を、 氷浴中、 撹拌しながら、 ョ一 ドメタン 0.15ml、 水素化ナトリウム lOOmgを加え、 同温で 3時間撹拌した。 反応液 は酢酸ェチル -水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシゥ ム乾燥後減圧濃縮した。残渣を 5-15 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 標記化合物 250mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ρρπι=3.38 (2Η, dd, J-4, 10Hz), 3.44-3.49 (2H, m) , 3.46 (6H, s) , 3.93 (2H, s), 3.97-4.02 (2H, m), 6.35-6.41 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=7Hz), 7.12-7.30 (6H, m)
製造例 12
卜（3-ベンジルフエ二ル）- cis-3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン
(3R, 4S)-卜（3-ベンジルフエ二ル）- 3, 4-ジヒドロキシピロリジン （製造例 10) に対し、 水素化ナトリウムとョードメタンを 1当量使用し、 製造例 1 1と同様にし て合成した。
Ή-NMR (CDC13) (5 pm=2.73 (1H, d, J=6Hz), 3.24-3.36 (2H, m) , 3.45-3.54 (5H, m) , 3.91-3.97 (3H, m) , 4.37-4.43 (1H, m) , 6.34-6.41 (2H, m) . 6.54 (1H, d, J-7Hz), 7.11-7.30 (6H, m)
製造例 13
卜（3-ブロモフエニル） - trans-3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロりジン
a) c is-ォキシラン - 2.3 -ジメタノール
cis- 2-ブテン- 1, 4-ジオール 4g、 酢酸ェチル 100mlの混合物に氷冷下 m-クロ口過 安息香酸（70¾；含有） 10gを加え、 そのまま室温で 4日間撹拌した。 反応液を濃縮し、 析出した m-クロ口安息香酸を濾別したのち、 母液から標記化合物の結晶 2.3gを得 た。 Ή-NMR (CDCI3) (5 ppm=2.07 (2H, m) , 3.24-3.32 (2H, m) , 3.78-3.94 (4H, m) ' b) cis-2.3-ビス（メタンスルホニルォキシメチル）ォキシラン
c is-ォキシラン- 2, 3-ジメタノール 1.3g、 酢酸ェチル 200mlの混合物に氷冷下トリ ェチルァミン 9.3ml、 ついで塩化メタンスルホニル 43mlを加え、 同温で 4時間撹 拌した。 反応液をシリカゲルを通して濾過、 酢酸ェチルで洗った後濾液を減圧濃縮 して標記化合物 5.4gを得た。
'Η-删 R(CDC13) δ ppm=3.11 (6H, s)， 3.44-3.48 (2H, m) , 4.35 (2H, dd, J=6, 12Hz), 4.46 (2H, dd, J=4, 12Hz)
c) 1- (3-ブロモフエ二ル)- 3, 4-エポキシピロリジン
cis-2, 3-ビス（メタンスルホニルォキシメチル）ォキシラン 5.4g、 3 -プロモアニリ ン 2ml、 無水炭酸カリウム 4.3g、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30mlの混合物を、 窒 素雰囲気下 60 で 2時間、 110でで 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル-水で抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。 残渣 を 5-10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標 記化合物 420mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm=3.30 (2H, d, J=12Hz), 3.69 (2H, d, J-12Hz), 3.87 (2H, s), 6.4K1H, dd, J-2, 8Hz), 6.63 (1H, t, J=2Hz), 6.80 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz)
d) 卜（3-ブロモフエニル） -trans-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン
卜（3-ブロモフエ二ル）- 3, 4-エポキシピロリジン 420mg、ナトリゥムメトキシドの 28%メタノール溶液 0.7ml、 メタノール 5mlの混合物を 50でで 4時間撹拌した。 反 応液を酢酸ェチル -水で抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシ ゥム乾燥後減圧濃縮した。 残渣を 10- 30%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラム クロマ卜グラフィ一で精製し、 標記化合物 460mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) 6ppm=l.85 (1H, d, J=5Hz), 3.22-3.30 (2H, m) , 3.41 (3H, s) .
3.55-3.64 (2H, m). 3.86-3.89 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m) , 6.46(1H, dd, J=2, 8Hz) , 6.68 (1H, t, J=2Hz), 6.80 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.06(1H, t, J=8Hz)
製造例 14 2 -（4-ブロモフエニル） -6-メチル -1. 3, 6. 2-ジォキシァザポロカン
4-ブロモフエニルボロン酸 107g、 N-メチルジェ夕ノールアミン 92mlをトルエン 1000mlに懸濁し、 水抜きしながら 2時間加熱還流した。 トルエンを留去し、 析出し た固形物を濾取し、 へキサン-トルエンで洗浄した。 濾取した固形物をトルエンで 再結晶し、 標記化合物 128gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm=2. 32 (3H, s) , 2. 95-3. 04 (2H, m)， 3. 16-3. 24 (2H, in) , 4. 09- 4. 17 (2H, m) , 4. 17-4. 25 (2H, m) , 7. 42 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 50 (2H, d, J=8. 4Hz) 製造例 1 5
卜 tert-ブトキシカルボニル -3 -ェチニル- 3-ピベリジノール
a) 卜 tert-ブトキシカルボニルピペリジン- 3-オン
3 -ヒドロキシピペリジン 10g及びトリェチルァミン 15mlをテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、 氷浴中、 攪拌しながら、 ジ- tert-ブチル ジカーボネート 22. 9g のテトラヒドロフラン 50ml溶液を滴下した。 滴下終了後、 1時間攪拌し、 反応液 を減圧濃縮した。 残渣にトリエチルァミン 25mlを加え、 ピリジン三酸化硫黄錯体 25gのジメチルスルホキシド 100ml溶液を滴下し、 2時間攪拌した。 反応液に氷水 を加え、 酢酸ェチル抽出し、 有機層を次亜塩素酸水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を 30%酢酸ェチル /へキ サンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 13. lgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ρπι=1. 47 (9Η, s) , 1. 94-2. 02 (2Η, m)， 2. 47 (2Η, t, J=7Hz) , 3. 59 (2H, t, J=6Hz) , 4. 00 (2H, s)
b) 卜 tert-ブトキシカルボニル- 3-ェチニル- 3-ピベリジノール
卜リメチルシリルアセチレン 6. 07gのテトラヒドロフラン 100ml溶液に、 ドライ アイス一アセトン浴中にて n-ブチルリチウムの 1. 6モルへキサン溶液 40mlを滴下 した。 一旦 0でまで上げた後、 再度ドライアイス一アセトン浴中にて冷却し、 1 - ter t-ブトキシカルボ二ルビペリジン- 3-オン 5. 97gのテトラヒドロフラン 50ml溶 液を滴下した。 1時間後、 塩化アンモニア水を加え、 酢酸ェチル抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣を 30¾酢酸 ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 得られた化 合物に無水炭酸カリウム lOg及びメタノール 100mlを加え、 2時間攪拌した。 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合 物 4.8gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ριη=1.39 (9Η, s), 1.44-1.65 (3H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.80-3.76 (5H, m 5.68 (1H, s)
製造例 16
卜ベンジル- 3- (2-プロピニルォキシ）ピロリジン
卜ベンジル- 3-ピロリジノール 948mg、 N， N-ジメチルホルムアミド 10ml の混合物 に、 水浴中にて、 水素化ナトリウム 233mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 を - 40でに冷却し、 臭化プロパルギル 495μ1を加えた。 室温まで昇温し、 反応液に 水、 酢酸ェチルを加え有機層を分液し、 水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣を 15 酢酸ェチル /へキサンで ΝΗ-シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 507mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δρρπι=1.82-1.86 OH, m), 2.09-2.14 (1H, m) , 2.39 (1H, s), 2.49- 2.59 (2H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 2.77-2.80 (1H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 4.10- 4.12 (2H, m), 4.25-4.28 (1H, in), 7.23-7.34 (5H, m)
製造例 17
卜ァセトキシ-卜ェチニルシクロへキサン
卜ェチニル-卜シクロへキサノール 12. lgをジクロロメタン 200mlに溶解し、 氷 水浴中にて無水酢酸 18.9mlを滴下した。次いでトリメチルシリルトリフラートの 1 モルジクロロメタン溶液 2mlを滴下した。 1時間 1 5分攪拌した後、 反応液に氷を 加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 反応液の液性を塩基性にした。 更に 1時間 30分攪拌した後、 ジクロロメタンを用いて抽出した。 有機層にメタノール 8. lmLを加えた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して標記化合物 22.2gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ρπι=1.28-1.38 (1Η, m) , 1.47-1.57 (1H, m) , 1.58-1.66 (4H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.09-2.16 (2H, m) , 2.59 (1H, s)
製造例 18 1- (卜ェチニルシクロへキシル）ピぺリジン
卜ァセトキシ-卜ェチニルシクロへキサン （製造例 1 7 ) 7. Ogをテトラヒドロフ ラン 140mlに溶解し、 室温にてピペリジン 20. 8mlを滴下した後、 この黄色透明溶 液に塩化銅（I) 208mgを加えた。 この混合物を油浴中 95でで 2時間攪拌した。 反応 混合物を室温まで放冷し、 ジェチルエーテル 200mlを加え、 2N塩酸水溶液 100mlで 2回抽出した。この酸性水溶液に約 200nilの氷を加えた後、水溶液が塩基性（ρΗ= 10) になるまで水酸化ナトリウムを加えた。 ジクロロメタン 100mlで 2回抽出し、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して茶褐色固形物を得た。 この 固形物にへキサンを加え洗浄、. 濾取し、 標記化合物 700mgを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ卯 DF I. 14- 1. 26 (1H, m) , 1. 38-1. 73 (12H, i) , 1. 79-1. 88 (1H, m) , 1. 96-2. 04 (2H, m) , 2. 32 (1H, s) , 2. 60-2. 66 (4H, m)
製造例 1 9
卜ェチニル- N-メチルシクロへキシルァミン
卜ァセトキシ-卜ェチニルシクロへキサン （製造例 1 7 ) 及び 40%メチルァミン/ メタノール溶液を用いて、 以下製造例 1 8と同様にして合成した。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 pm= l. 08-1. 75 (10H, m) , 2. 24 (3H, s) , 3. 12 (1H, s) 製造例 2 0
2 - [ (卜ェチニルシクロへキシル）アミノ]エタノール
卜ァセトキシ-卜ェチニルシクロへキサン （製造例 1 7 ) 及びエタノールァミン を用いて、 以下製造例 1 8と同様にして合成した。
Ή-NMR (DMSO-dg) 5 pm= l. 10- 1. 75 ( 10H, m) , 2. 64 (2H, t, J=6Hz) , 3. 12 (1H, s) , 3. 43 (2H, t, J=6Hz) , 4. 47 (1H, brs)
製造例 2 1
2 -ェチニルビシクロ . 2. 1]ヘプタン- 2-オール
ノルカンファー 500mgをテトラヒドロフラン 6mlに溶解し、 室温にてリチウムァ セチリドエチレンジァミンコンプレックス 543mgのテトラヒドロフラン懸濁液に滴 下し、 得られた反応混合物を 1 8時間攪拌した。 得られた反応混合物に水を加えた 後、 水浴温度を 2 5度に保ちながら減圧下溶媒留去した。 残渣から酢酸ェチルで 2 回抽出し、 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧濃縮して標記化合物 523mgを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 5 pm=l. 11-2.20 (10H, m), 3.23 (1H, s), 5.35 (1H, s) 製造例 22
(3R) -3-ェチニル- 3-キヌクリジノール
a) (3R) -3-ェチニル- 3-キヌクリジノール； L- (+) -酒石酸塩
3-ェチニル -3-キヌクリジノール 15. lg及び L-W-酒石酸 15gをメタノール 300mlに加熱溶解した。 放冷後、 析出した結晶を濾取し、 メタノール再結晶を 3回 おこない、 標記化合物を 2.07g得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ卯 m=l.45 - 1.54 ( m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.83-2.03 (3H, m)， 2.83-3.01 (5H, m) , 3.21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.50 (1H, s), 4.05 (2H, s) b) (3R) -3-ェチニル- 3-キヌクリジノー Jレ
(3R)- 3-ェチニル- 3-キヌクリジノール · L- (+)-酒石酸塩 15.6gを 150mlの水に 溶解し、 攪拌下、 少しずつ無水炭酸カリウム 20gを加えた。 析出した結晶を濾取、 水で洗浄後、 乾燥して、 標記化合物を 6.88g得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 5ppm=l.20-1.30 (1H, m), 1.47-1.55 (1H, m) , 1.70-1.90 (3. H, m) , 2.54-2.70 (4H, m) , 2.72 (1H, dd, J=2, 14Hz), 2.93 (1H, d, J=14Hz), 3.29 (1H, s) , 5.47 (1H, s)
[a] 24 589 = +58.3 (c = 1.02, MeOH)
(文献値； [α] 20 589 = +54.5 (c = 0.99, MeOH)； Tetrahedron： Asymmetry, 6 (6), 1393, 1995)
製造例 2 3
4 -ェチニル-卜ァザァダマン夕ン- 4-オール
トリメチルシリルアセチレン 0.2 mlのテトラヒドロフラン 2ml溶液に、 ドライア イス—アセトン浴中にて n-ブチルリチウムの 1.56モルへキサン溶液 0.64mlを滴下 した。 30分間攪拌した後、 卜ァザァダマンタン- 4-オン 50mgのテトラヒドロフラン lml溶液を滴下した。 更に 30分間攪拌した後、 メタノール 1mlを加え室温まで昇温 した。 溶媒を留去し、 得られた固形物に水を加え、 残った結晶を濾取し標記化合物 17mgを得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ppm= l. 52-2. 06 (5H, m) , 2. 26-2. 38 (2H, m) , 2. 58-2. 61 (1H, m) ,
2. 91-3. 58鼠 m)
製造例 2 4
2-ベンジル -3-ョ一ド -6- (3. 3-エチレンジォキシピロリジン- 1 -ィゾレ）ピリジン a) 2 -ブロモ -6- (3. 3-エチレンジォキシピロリジン-卜ィル）ピリジン
2, 6-ジブロモピリジン 5. 7g、 3 -ヒドロキシピロリジン 2. 5g、 1, 8 -ジァザビシク 口 [5. 4. 0] - 7-ゥンデセン (DBU) 3. 6mK テトラヒドロフラン 20mlの混合物を窒素雰 囲気下 70 の油浴中 1 1時間加熱攪拌した。 酢酸ェチル -水で分液し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を 10- 30 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲル力ラムクロマトグラフィーをおこない、 2-ブロモ -6- (3-ヒ ドロキシピロリジン-卜ィル）ピリジン 5. 9gを得た。
次に、 ォキザリルクロライド 2. 8mlのジクロロメタン 100ml溶液をドライアイス -アセトン浴中攪拌しながら、 ジメチルスルホキサイド 4. 6mlを滴下、 ついでこの 2-ブ口モ- 6- (3-ヒドロキシピロリジン- 1 -イリレ）ピリジン 5. 9gのジクロロメタン 50ml溶液を滴下、 最後に卜リエチルァミン 17mlを滴下し、 1時間かけて室温まで 戻した。 反応液を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣にトルエン 50ml、 エチレングリコール 7ml、触媒量の p-トルエンスルホン酸一 水和物を加え、 水抜きしながら 3時間加熱還流した。 冷後、 飽和炭酸水素ナ卜リウ ム水溶液洗い、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシゥム乾燥後濃縮した。残渣を 5- 7% 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、 標記化 合物 6. 3gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ppm=2. 30 (2H, t, J=7Hz) , 3. 54 (2H, s) , 3. 58 (2H, t, J=7Hz) ,
3. 96-4. 04 (4H, m) , 6. 22 (1H, d, J=8Hz) , 6. 70 ( 1H, d, J=8Hz) , 7. 24 ( 1H, t, J=8Hz) b) 2-ベンジル -6- (3. 3-ェチレンジォキシピ口リジン- 1 -ィル）ピリジン
2 -ブロモ -6- (3, 3_エチレンジォキシピロリジン-卜ィル）ピリジン 6. 3g、塩化 1, 3- ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパンニッケル（Π) 240mg, テ卜ラヒドロフラン 20ralの混合物を窒素雰囲気下、 氷浴中攪拌しておき、 ここへ臭化べンジル 3. 4ml、 マグネシウム 0.8g、 ジェチルエーテル 15mlから調製した臭化べンジルマグネシゥ ムのジェチルエーテル溶液を滴下、 そのまま室温でー晚攪拌した。 反応液を飽和塩 化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルで分液し、 有機層は飽和食塩水洗い、 無水硫酸 マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を 5- 10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 6.6gを得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 pm=2.19 (2H, t， J=7Hz), 3.57 (2H, s), 3.59 (2H, t, J-7Hz),
3.97 (2H, s), 4.01 (4H, s) , 6.14 (1H, d, J=8Hz), 6.34 (1H, d, J=7Hz), 7.16-7.35 (6H, m)
c) 2-ベンジル -3 -ョード- 6- (3.3-エチレンジォキシピロリジン-卜ィル）ピリジン
2 -べンジル -6- (3, 3-エチレンジォキシピロリジン-卜ィル）ピリジン 6.6g、 N, N- ジメチルホルムアミド 60mlの混合物を氷浴中攪拌しておき、 ここへ N-ョードコハ ク酸イミド 5.5gを加え、 そのまま室温で一晩攪拌した。 チォ硫酸ナトリウム 1モ ル水溶液を 10ml加え、 酢酸ェチルと水で分液し、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣を、 5-10%酢酸ェチル /へキサンでシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 6.7gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ρπι-2.17 (2Η, t, J-7Hz), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, t, J-7Hz),
4.00 (4H, s), 4.18 (2H, s), 5.95 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=7Hz), 7.26 (2H, t, J=7Hz), 7.37 (2H, d, J=7Hz), 7.68 (1H, d, J=8Hz)
製造例 2 5
2-ベンジル- 3-ョ一ド- 6- (4-メトキシピペリジノ）ピリジン
製造例 1- eにおいて、 （3R, 4R) - 3, 4-ジヒドロキシピロリジン酢酸塩を 4-ピペリ ジノールにかえ、 以下同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13)
Figure imgf000075_0001
(2Η, m) , 1.87-1.95 (2Η. m) , 3.12-3.20 (2Η, m) , 3.37 (3Η, s). 3.37-3.44 (1Η, in), 3.88-3.96 (2H, m) , 4.18 (2H, s) , 6.28 (1H, d， J=9Hz), 7.18 (1H. t, J=8Hz), 7.27 (2H, t, J=8Hz) , 7.35 (2H. d, J=8Hz), 7.69 (1H, d, J=9Hz)
製造例 26
2-ベンジル- 3-ョード - 6- [(3R.4R)- 3, 4-ジメトキシピロリジン-卜ィル]ピリジン 製造例 1 - ίにおいて、 水素化ナトリウム， 油性（60¾)およびヨウ化メチルをそれ ぞれ 2当量用い、 以下同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) d PPm=3. 40 (6H, s) , 3. 48-3. 62 (4H, m) , 3. 91-3. 93 (2H, m) , 4. 18 (2H, s) , 5. 98 (1H, d, J=8Hz) , 7. 18 (1H, t, J=7Hz) , 7. 26 (2H, t, J=7Hz) , 7. 37 (2H, d, J=7Hz) , 7. 67 (1H, d, J=8Hz)
実施例 1
3-「2-ベンジル- 6- [ (3R. 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン- 1 -ィル] -3-ピリ ジル]ェチニル- 3 -ピベリジノール
2 -べンジル -3-ョ一ド -6- [ (3R, 4R) - 3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン -卜ィ ル]ピリジン （製造例 1 ) 450mg、 1-tert-ブトキシカルボニル- 3-ェチニル -3-ピぺ リジノール （製造例 1 5 ) 272mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥ ム（0) 63. 6mg、 ヨウ化銅（1) 41. 9mg、 卜リエチルァミン 460μ1、 メタノール 5ml、 Ν, Ν - ジメチルホルムアミド lml の混合物を窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。 放冷後 反応液に水、 酢酸ェチル、 塩化アンモニア水溶液を加え有機層を水洗、 飽和食塩水 洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にトリフルォロ酢酸 2ml、 ジクロロメタン 2mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム 水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルを加え有機層を分液した。 有機層を飽和食塩水 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を 5%メタノール/酢 酸ェチルで NH-シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 387mg を得た。
Ή-NMR (CDC1 3,)ノ 5 ppm=l. 52-1. 56 (1H, m) , 1. 67-1. 75 (1H, m)， 1. 86- 1. 95 (2H. m) ,
2. 69-2. 74 (2H, m) , 2. 83-2. 86 (1H, m) , 2. 92-2. 95 (1H, m) , 3. 41 (3H, s)， 3. 46-
3. 55 (2H, in) , 3. 66-3. 74 (2H, ra) , 3. 84-3. 86 (1H, m) , 4. 15 (2H, s) , 4. 37-4. 40 (1H, m) , 6. 10-6. 12 (1H, m) , 7. 14-7. 18 (1H, m) , 7. 23-7. 26 (2H, m)， 7. 32-7. 35 (2H, m) , 7. 40-7. 42 (1H, m)
実施例 2
3- [2-ベンジル- 6- [ (3R. 4R) - 3-ヒドロキシ _4 -メトキシピロリジン-卜ィル] - 3-ピリ ジル]ェチニル-卜メチル- 3-ピベリジノール 3 - [2 -べンジル- 6 - [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4 -メトキシピロりジン- Hル] -3-ピ リジル]ェチニル- 3-ピぺリジノール （実施例 1 ) 94. Om'g、 37%ホルマリン水溶液 34.6μ1、 ジクロロメタン 1.5mlの混合物に氷冷下トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム 73.4ragを加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加え有 機層を分液し、 炭酸水素ナトリウム水溶液洗い、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣を 5%メ夕ノール /酢酸ェチルで NH-シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 79. Omgを得た。
Ή-NMR (CDC13) 5ppm=l.62-1.71 (2H, m), 1.82-2.08 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.33- 2.36 (1H, in), 2.62-2.77 (2H, m), 3.41 (3H, s)， 3.46-3.55 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 4.15(2H, s), 4.39-4.40 (1H, m), 6.12 (1H, d, J=9Hz), 7.14-7.27 (3H, m) , 7.38-7.44 (3H, m)
実施例 3
4- [2-ベンジル- 6- [ (3R.4R) -3-ヒドロ'キシ- 4-メトキシピロリジン -卜ィル] -3-ピリ ジル] -卜メチル -4-ピベリジノール
2 -べンジル -3-ョード - 6- [(3R, 4R)- 3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィ ル]ピリジン （製造例 1) 500rag、 ジェチルェ一テル 10mlの混合物に- 78でで n-プチ ルリチウムの 2.45モルへキサン溶液 1.99mlを滴下した。 同温で 30分間攪拌した 後、 卜メチル -4-ピぺリドン 552mgのジェチルエーテル 3ml溶液を滴下した。 同温 で 30分間攪拌した後、 室温まで昇温し、 水及び酢酸ェチルを加え、 有機層を分液 した後、 水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣を 5 メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 標記化合物 125mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 pm=l.86-1.89 (2H, ID), 2.04-2.09 (2H, m)， 2.31 (3H, s), 2.44- 2.50 (2H, m) , 2.67-2.70 (2H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.42-3.50 (2H, m) , 3.64-3.72 (2H, m), 3.83-3.84 (1H, m), 4.34-4.36 (1H. in), 4. 1 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=9Hz). 7.13-7.15 (1H, m), 7.21-7.24 (2H, m) , 7.32-7.33 (2H, m), 7.43-7.45 (1H, in) 実施例 4
4- [2-ベンジル- 6- [ (3R.4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロりジン-トイル] -3-ピリ ジル] -卜メチル -1, 2. 3. 6-テトラヒドロピリジン
4 - [2 -べンジル- 6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-トイル] -3 -ピ リジル] -卜メチル -4-ピベリジノール （実施例 3 ) 63. Omg、 塩化水素の 1モル酢酸 溶液 1. 5nilの混合物を 70tで 9時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 を用いて中和し、 酢酸ェチル抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣に炭酸カリウム 50mg、 メタノール lmlを加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 5¾メ 夕ノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記 化合物 10. 2mgを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ρπι-2. 26-2. 27 (2Η, m) , 2. 39 (3H, s) , 2. 58 (2H, t， J-6Hz) , 3. 03 (2H, d, J=3Hz) , 3. 40 (3H, s)， 3. 44-3. 52 (2H, in) , 3. 67-3. 75 (2H, m) , 3. 84-3. 87 (1H, m) , 4. 01 (2H, s) , 4. 36-4. 38 (1H, m) , 5. 42-5. 43 (1H, in) , 6. 18 (1H, d, J=8Hz) , 7. 13-7. 30 (6H, m)
実施例 5
3- [3- [2-ベンジル- 6 - [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4 -メトキシピロリジン-卜ィル] -3- ピリジル]プロピルォキシ]ピ口リジン
2-ベンジル -3-ョ一ド -6- [ (3R, 4R) -3 -ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィ ル]ピリジン （製造例 1 ) 742mg、 卜ベンジル- 3- (2-プロピニルォキシ）ピロリジン (製造例 1 6 ) 389mg, テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 62. 7mg、 ヨウ化銅（I) 51. 7mg、 トリェチルァミン 757μ1、 メタノール 4ml、 N, N-ジメチルホル ムアミド ½1の混合物を窒素雰囲気下、 75でで 2時間攪拌した。 放冷後、 反応液に 水、 酢酸ェチル、 アンモニア水を加え、 有機層を分液し、 水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 NH-シリカゲルを用いて濾過し溶媒を留去した。 残渣にメタノール 10ml、'酢酸 lml、 10%パラジウムカーボン 50mgを加え、 水素置換 後、 室温で終夜攪拌した。 反応液を窒素置換後、 セライトを用いて濾過し、 溶媒を 留去後、 残渣を酢酸ェチル /メ夕ノ一ル /ァンモニァ水（100/5/2)でシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 465ragを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ρπι= 1. 65-1. 72 (2Η, m) , 1. 76- 1. 79 (1H, m) , 2. 04-2. 09 (1H, m) , フ 6 2.45-2.57 (4H, m), 2.61-2.65 (1R in), 2.76-2.80 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m),
3.42 (3H, s), 3.45-3.51 (2H, m) , 3.57-3.77 (4H, m) , 3.85-3.88 (1H, m), 3.94- 3.97 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.37-4.40 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=8Hz) , 7.13-7.15 (1H, m), 7.20-7.34 (5H, m)
実施例 6
1二 [2-ベンジル- 6- [ (3R.4S) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン- 1 -ィル] -3-ピリ ジル 1ェチニルシクロへキシルァミン
2-ベンジル- 3-ョード -6- [ (3R, 4S) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン -卜ィ ル]ピリジン （製造例 2 ) 200mg、 卜ェチエルシクロへキシルァミン 100mg、 テトラ キス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 15mg、 ヨウ化銅（I)5mg、 トリェチル ァミン 0.3mlの混合物に、 N, N-ジメチルホルムアミド 1mlを加え、 窒素雰囲気下、 油浴中 80 で 3時間加熱攪拌した。 放冷後、 アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 残渣を酢酸ェチ ルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を 155mg得た。 Ή-NMR (CDC13) 6 pm=l.10-1.95(10H, m), 3.42-3.55 (5H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.94 (1H, Q, J=6Hz), 4.17 (2H, d, J=3Hz), 4.38-4.43 (1H, m), 6.12 (1H, d, J=9Hz), 7.15 (1H, t, J=7Hz), 7.22-7.28 (2H, m) , 7.35 (2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz) 実施例 7
1- [2-ベンジル- 6- [ (3R.4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン- 1 -ィル] -3-ピリ ジル]ェチニルシクロへキシルアミン
2 -べンジル- 3 -ョ一ド- 6 - [(3R, 4R)-3 -ヒドロキシ -4-メ卜キシピロりジン -卜ィ ル]ピリジン （製造例 1) を用いて、 以下実施例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5ppm=l.10-1.91 (10H, ra)， 3.41 (3H, s) , 3.45-3.55 (2H, m) , 3.66-3.75 (2H, m), 3.83-3.88 (1H. ra), 4.17 (2H, s), 4.37-4.42 (1H, m), 6.14 (1H. d, J-9Hz), 7.15 (1H, t, J=7Hz), 7.21-7.28 (2H, m) , 7.35 (2H, d, J=7Hz), 7.41 (1H. d, J=9Hz)
実施例 8
卜 [2-ベンジル -6- [(3R.4R) -3.4-ジメトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィル] -3-ピリジ ル]ェチニルシクロへキシルアミン
2 -べンジル -6- [ (3R, 4R) -3, 4-ジメ卜キシ -2-ピロリジノン- 1 -ィル] -3 -ピリジル トリフルォロメタンスルホネート （製造例 7— A) を用いて、 以下実施例 6と同様 に合成した。
Ή-NMR (CDC13) (5ppm=l.10-1.95(10H, m), 3.47 (3H, s), 3.70 (3H, s) , 3.83 (1H, dd, J=4, 13Hz), 4.07 (1H, d, J=5Hz), 4.12-4.18 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J=2, 13Hz), 4.26 (2H, d, J=2Hz), 7.15-7.34 (5H, m) , 7.67 (1H, d, J=9Hz), 8.21 (1H, d, J=9Hz) 実施例 9
1 - [2-ベンジル -6- [ (3R.4R) -4-ヒドロキシ- 3-メトキシ- 2-ピ口リジノン -トイル]二
3-ピリジル]ェチニルシク口へキシルァミン
2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -4-ヒドロキシ- 3-メトキシ- 2-ピロリジノン - 1 -ィル] - 3- ピリジル トリフルォロメタンスルホネート （製造例 7— B) を用いて、 以下実施 例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δρρπι=1.10-1.95(10H, m) , 3.74 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J=4, 13Hz), 4.06 (1H, d, J=4Hz), 4.18 (1H, d, J=13Hz), 4.25 (2H, s), 4.54 (1H, t, J=4Hz) , 7.15-7.35 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=9Hz) , 8.20 (1H, d, J=9Hz)
実施例 10
1-[1- [2-ベンジル- 6- [ (3R.4R) -3-ヒドロキシ -4-メ卜キシピロリジン-卜ィル] -3- ピリジル]ェチニルシクロへキシル jピペリジン
2-ベンジル- 3-ョード- 6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1 -ィ ル]ピリジン （製造例 1) 及びト（卜ェチニルシクロへキシル）ピぺリジン （製造例 1 8) を用いて、 以下実施例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (DMS0-d6) 5ppm=l.18-1.64(14H, m) . 1.86-1.93 (2H, m). 2.46-2.56 (4H. m) . 3.24-3.52 (7H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 4.08 (2H, s) , 4.17-4.21 (1H, m) . 5.22(1H, brs), 6.26 (1H, d, J=8.4Hz), 7.11-7. -29 (5H, m) , 7.42(1H, d, J=8.4Hz) 実施例 1 1
卜 [2-ベンジル- 6- [(3R.4R)- 3-ヒドロキシ- 4-メ 卜キシピロリジン-卜ィル] -3-ピリ ジル]ェチニル- N-メチルシクロへキシルァミン 2-ベンジル- 3 -ョード -6- [(3R, 4R)-3-ヒドロキシ- 4-メ トキシピロリジン-卜ィ ル]ピリジン （製造例 1) 及び 1-ェチニル- N-メチルシクロへキシルァミン （製造例 19) を用いて、 以下実施例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (DMS0-d6) 5 pm=l.05-1.82 (10H, m), 2.30 (3H, s), 3.24-3.52 (7H, ra), 3.72 (IH, brs), 4.07 (2H, s) , 4.19 (IE brs), 5.23 (IH, brs), 6.26 (IH, d, J=8.4Hz), 7.12-7.31 (5H, m) , 7.40 (IH, d, J=8.4Hz)
実施例 12
2-rri- [2-ベンジル- 6- [ (3R.4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-トイ M - 3 - ピリジル】ェチニルシクロへキシル]ァミノ〗エタノール
2 -ベンジル- 3-ョード- 6-[(3R, 4R)- 3-ヒドロキシ -4-メ トキシピロリジン -卜ィ ル]ピリジン （製造例 1) 及び 2- [(卜ェチニルシクロへキシル）ァミノ]エタノール
(製造例 20) を用いて、 以下実施例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (DMS0-d6) 5 pm=l.11-1.86 (10H, m) , 2.73 (2H, t, J=6Hz), 3.27 (3H, s)， 3.41-3.51 (4H, m) , 3.73 (IH, brs), 4.06 (2H, s)， 4.19 (IH, brs), 4.49 (2H, t, J=6Hz), 5.23 (IH, d. J=3Hz), 6.26 (IH, d, J=8.4Hz), 7.13-7.31 (5H, m), 7.40 (IH, d， J=8.4Hz)
実施例 13
3 - [2-ベンジル- 6 - [ (3R.4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン- 1 -ィル] -3-ピリ ジル] -1.卜ジェチル- 2-プロピニルァミン
2 -ベンジル- 3-ョ一ド -6- [ (3R, R) -3-ヒドロキシ -4-メ トキシピロリジン-卜ィ ル]ピリジン （製造例 1)及び 1,卜ジェチル- 2-プロピニルァミンを用いて、 以下実 施例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5 pm=1.04 (6H, t, J=8Hz), 1.50-1.75 (4H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.45-3.54 (2H, m), 3.65-3.74 (2H, m) , 3.82-3.86 (IH, m) , 4.16 (2H, s)， 4.35- 4. 0(1H, m), 6.12 (IH, d, J=9Hz), 7.15 (IH, t. J=8Hz), 7.24 (2H, t, J=8Hz). 7.34 (2H, d, J=8Hz), 7. 0(1H, d, J=9Hz)
実施例 14
l J2-ベンジル- 6- [ (3R. R) -3-ヒドロキシ- 4-メ 卜キシピロリジン-卜ィル] -3-ピリ ジル 1ェチニルビシクロ [2.2.11ヘプタン- 2-オール
2 -べンジル- 3 -ョード- 6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィ ル]ピリジン （製造例 1) 及び 2-ェチニルビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 2 -オール （製 造例 21) を用いて、 以下実施例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (DMS0-d6) (5ppm=l.15-1.32 (4H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 1.67 (1H, d, J=9Hz), 1.88-2.04 (2H, m), 2.15-2.18 (1H, m), 2.30 (1H, d, J=3Hz)， 3.27 (3H, s), 3.28-3.52 (4H, m), 3.73 (1H, brs), 4.03 (2H, s), 4.19 (1H, brs), 5.24 (1H, brs), 5. 2(1H, s), 6.26 (1H, d, J=8.4Hz), 7.14 (1H, t, J=7Hz), 7.23 (2H, t, J=7Hz), 7.32 (2H, d， J=7Hz) , 7.38 (1H, d, J=8.4Hz)
実施例 15
(3R) -3- [2-ベンジル -4- ( ピ口リジノン-卜ィル）フヱニル]ェチニル- 3-キヌクリ ジノール '
2-ベンジル -4- (2-ピロリジノン-卜ィル）フエニル トリフルォロメタンスルホ ネー卜 （製造例 5 ) 200mgと、 （3R)- 3-ェチニル- 3-キヌクリジノール （製造例 22) 80mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 30mg、 ヨウ化銅（I)5mg、 卜リエチルァミン 0.2mlの混合物に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド lmlを加え、 窒素 雰囲気下、 油浴中 80でで 3時間加熱攪拌した。 放冷後、 アンモニア水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 残渣を酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 標記化合物を 66mg得た。
Ή-NMR (CDC13) 5ppm=l.32-1.41 (1H, m) , 1.50-1.60 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, ID) , 1.95-2.05 (2H, m) , 2.09-2.18 (2H, m) , 2.59 (2H, t, J-8Hz), 2.62-2.91 (4H, m) , 2.98 (1H. dd, J-2, 14Hz), 3.18 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.80 (2H, t, J=7Hz), 4.15 (2H, s), 7.14-7.21 (3H, m) , 7.24-7.29 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.46(1H, d, J二 2Hz), 7.52 (1H. dd, J=2. 8Hz)
実施例 16
(3R)-3- [2-ベンジル- 4- [(3R.4R) - 4-ヒドロキシ- 3-メトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィ ル jフェニル]ェチニル -3-キヌクリジノール 2-ベンジル- 4- [(3R, 4R)-4-ヒドロキシ- 3-メ卜キシ -2-ピロリジノン-卜ィル]フ ェニル トリフルォロメタンスルホネート （製造例 9) を用いて、 以下実施例 15 と同様に合成した。
'Η-画 R(CDC13) δρρπι=1.35-1.90 (3Η, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.65-2.93 (4H, m), 3.00 (1H, dd, J=2， 14Hz), 3.19 (1H, dd, J-2, 14Hz) , 3.71-3.79 (4H, m), 3.82 (1H, dd, J=4, 11Hz), 4.02 (1H, d, J=5Hz), 4.15 (2H, s)， 4.52-4.58 (1H, m) , 7.14- 7.22 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J二 8Hz) , 7.47 (1H, d, J=2Hz), 7.54 (1H, dd, J=2, 8Hz)
実施例 17
(3R)-3- [2-ベンジル- 4- [(3R.4R)- 3.4-ジメトキシ -2-ピロリジノン-卜ィル]フエ二 ル]ェチニル- 3-キヌクリジノール
2-べンジル-4-[(31141 -3,4-ジメトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィル]フエニル ト リフルォロメタンスルホネート （製造例 8) を用いて、 以下実施例 1 5と同様に合 成した。
Ή-N R (CDC13) 5ppm=l.34-1.89 (3H, m) , 1.95-2.06 (2Η, m), 2.64-2.92 (4Η, m),
2.99 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.18 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48 (3H, s) , 3.69 (3H, s)，
3.77 (2H, d, J=4Hz), 4.02 (1H, d, J=5Hz), 4.12-4.18 (3H, m), 7.14-7.22 (3H, m) , 7.24-7.30 (2H, m) , 7.43(1H, d, J-8Hz), 7.46 (1H, d, J=2Hz) , 7.53 (1H, dd, J=2, 8Hz)
実施例 18
(3R) - 3-[2-べンジル-4-[ .4S) -3, 4-ジメトキシピロリジン-トイル]フエニル]ェ チニル -3-キヌクリジノール
(3R, 4S)-卜 (3-ベンジルフエ二ル)- 3, 4-ジメトキシピロリジン （製造例 11) 250mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3mlの混合物に氷冷下 N-ョ一ドコハク酸イミド 227ragを加え、 同温で 2時間撹拌した。 反応液にチォ硫酸ナ卜リゥムの 1モル水溶 液 0.5ralを加え、 酢酸ェチル-水で抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫 酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。残渣を 10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲル カラムクロマトグラフィーをおこない、 （3R, 4S)- 1- (3-ベンジル 4-ョードフエ二 ル)- 3, 4-ジメトキシピロリジン 340mgを得た。
次に、 （3R.4S)- 1-(3-ベンジル 4 -ョードフエ二ル)- 3, 4-ジメトキシピロリジン 340nig, (3R)- 3-ェチニル- 3-キヌクリジノール（製造例 22) 134mg、 テトラキス（卜 リフエニルホスフィン）パラジウム（0) 9mg、 ヨウ化銅（I)8rag、 トリヱチルァミン 0.22mK メタノール 0.8mlの混合物を窒素雰囲気下室温で 4時間撹拌した。 反応液 に酢酸ェチル、 メタノールを加え溶解した後 NHシリ力ゲルを加えて減圧濃縮した。 NHシリカゲルを用いて、 50%酢酸ェチル /へキサン、 0-2.5 メタノール/酢酸ェチル でカラムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 220mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δρρπι-1.31-1. 2 (1Η, m), 1.46— 1.57 ( m), 1.77-1.88 (1H, m), 1.93-2.06 (2H, m) , 2.62-2.91 (4H, m), 2.96 (1H, dd， J=2, 14Hz), 3.16 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.37 (2H, dd, J=4, 10Hz), 3.42-3.51鼠 m) , 3.96-4.03 (2H, m) , 4.09 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=2Hz), 6.35 (IE dd, J=2, 8Hz), 7.14-7.33 (6H, m)
実施例 19
(3R) -3- [2-ベンジル- 4- [ (3R.4S) -3, 4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル]フエニル] ェチニル- 3-キヌクリジノール
(3R, 4S)-卜（3-ベンジルフエ二ル)- 3, 4-ジヒドロキシピロリジン （製造例 10) を用いて、 実施例 18と同様にして合成した。
Ή-NMR (DMS0-d6) 5 pm=l.20-1.30 (1H, m) , 1.38-1.50 (1H, m) , 1.65-1.76 (1H, m), 1.82-1.92 (2H, m) , 2.44-2.70 (4H, m) , 2.77 (1H, d, J-14Hz), 2.94 (1H, d, J=14Hz), 3.05 (2H, dd, J =4, 10Hz), 3.36 (2H, dd, J=6, 10Hz), 401 (2H, s) , 4.07-4.15 (2H, m), 491 (2H, d, J=5Hz), 5.45 (1H, s) , 6.31 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6.35 (1H, d, J=2Hz), 7.12-7.28 (6H, m)
実施例 20
(3R) - 3 - [2-ベンジル -4- [c is - 3-ヒドロキシ- 4-メ卜キシピロリジン-卜ィル]フエ二 ル]ェチニル- 3 -キヌクリジノール
卜（3-ベンジルフエ二ル）- cis-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン （製造例 1 2) を用いて、 実施例 18と同様にして合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5ppm=l.32-2.06 (5H, m)， 2.60-2.91 (4H, m) , 2.97 (1H, d, J-14Hz), 3.17 (1H, dd, J=2, MHz), 3.25-3.36 (2H, m), 3.45-3.54 (5H, m), 3.95(1H, Q, J=5Hz), 4.09 (2H, s), 4.41 (1H, br.. s) , 6.29 (1H, d, J=3Hz), 6.34 (1H, dd, J=3, 8Hz) , 7.14-7.33鼠 m)
実施例 2 1
(3R)- 3-[2-ベンジル -4-[trans-3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィル]フエ ニル]ェチニル- 3-キヌクリジノール
1 -（3-ブロモフエ二ル)- trans- 3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン （製造例 1 3) 460mg、 塩化 1， 3-ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパンニッケル（II) 6nig, テトラヒドロフラン 5ralの混合物に、 室温で撹拌しながら塩化べンジルマグネシゥ ムの 2.0モルテトラヒドロフラン溶液 2.5mlを滴下、 3時間撹拌した。 反応液を飽 和塩化アンモニゥム水溶液-酢酸ェチルで分液し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を 10-30 酢酸ェチル /へキサン でシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこなった。 続いて、 得られた化合物を 用いて、 以下実施例 18と同様の操作をおこない、 標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ ριη-1.31-1.88 (3Η, m) , 1.93-2.07 (2Η, m), 2.62-2.91 (4Η, m), 2.97 (1H, dd, J=2. 14Hz), 3.16 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.21-3.29 (2H, m), 3.41 (3H, s)， 3.54-3.63 (2H, m), 3.83-3.88 (1H, m) , 4.09 (2H, s), 4.37-4.42 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=2Hz), 6.37 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.14-7.32 (6H, m)
実施例 22
3- [4- [2-ベンジル - 6_ [ (3R.4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-トイ M -3- ピリジル jフエニル] -3-キヌクリジノール
2- (4-ブロモフエ二ル)- 6-メチル -1, 3, 6, 2-ジォキシァザポロカン （製造例 14) 280mg, テトラヒドロフラン 10mlの混合物を、 窒素雰囲気下、 液体窒素-テトラヒ ドロフラン浴で- 90でに冷却しながら、 sec-ブチルリチウムの 1モルシクロへキサ ン、 へキサン溶液 2mlを滴下、 そのまま 40分撹拌した後、 3-キヌクリジノン 130mg のテトラヒドロフラン lml溶液を加え、 液体窒素-テトラヒドロフラン浴を外して 30分室温で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 lmlを加え減圧濃縮し た。 残渣にメタノール 5ml、 5モル炭酸カリウム水溶液 2ml、 2-ベンジル -3-ョード -6- [ (3R, 4R) - 3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィル]ピリジン塩酸塩 220mg、 ジエトキシメタン 5mlを加え、 窒素雰囲気下 60 の油浴で 3時間加熱撹拌した。 反 応液を酢酸ェチル -水で抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシ ゥム乾燥後減圧濃縮した。 残渣を、 NHシリカゲルを用い、 50 酢酸ェチル /へキサン、 0-5%メタノール/酢酸ェチルでカラムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 60mgを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ卯 m= l. 22- 1. 46 (3H, m) , 1. 92-1. 97 (1H, m) , 2. 08-2. 18 (1H, m) , 2. 58-2. 92 (6H, m) , 3. 30 (3H, . s) , 3. 31-3. 57 (4H, m) , 3. 73-3. 78 (IE m) , 3. 92 (2H, s) , 4. 19-4. 13 (1H, m) , 5. 13 (1H, s) , 5. 23 (1H, d, J=4Hz) , 6. 37 ( 1H, d, J-8Hz) , 7. 05-7. 23 (7H, m) , 7. 36 (1H, d, J=8Hz) , 7. 53 (2H, d, J=8Hz)
実施例 2 3
(E) -3- [2- [2-ベンジル -6- (2-ピロリジノン-卜ィル）ピリジン- 3-ィルォキシ] -1 -フ ルォロェチニリデン]キヌクリジン
2 -ベンジル- 3 -ヒドロキシ- 6- (2-ピロリジノン-卜ィル）ピリジン（製造例 6 ) 70mg、 ボラン- [ (E) -3- (2-クロ口-トフルォロェチニリデン）キヌクリジン]錯体 （国際公開 特許 W096/26938号記載方法により合成） 50mgおよび無水炭酸力リウム 70mgを N, N- ジメチルホルムアミド 1mlに懸濁し、 室温にて終夜攪拌した。 続いて沈殿が析出す るまで水を徐々に加え、 得られた固形物を濾取した。 これをアセトン 2mlに溶解し、 氷水浴中にて、 5N塩酸 0. 3mlを滴下した。 室温に戻してから 1時間撹拌後、 IN塩 酸 l Oralを加え、 t-ブチルメチルエーテルを用いて水層を洗った。 続いて水層に無 水炭酸カリウムを加えて液性を弱アルカリ性とし、 酢酸ェチルを用いて抽出、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 標 記化合物 70mgを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 pm- l. 56- 1. 73 (4H. m) , 2. 05-2. 14 (2Η. m) , 2. 63 (2Η, t, J=8Hz) , 2. 75-2. 96 (4H, m) , 3. 00 ( 1H, t, J=3Hz) , 3. 34 (2H, d, J=3Hz) , 4. 07 (2H, t, J=7Hz) . 4. 1 1 (2H, s) , 4. 42 (2H, d, J-20Hz) , 7. 14-7. 32 (6H. ra) , 8. 17 ( 1H, d, J=9Hz) 実施例 2 4
卜 [2-ベンジル -6- (3, 3-エチレンジォキシピロリジン-卜ィル） -3-ピリジル jェチニ 2-ベンジル- 3-ョ一ド- 6- (3, 3-エチレンジォキシピロリジン-卜ィル）ピリジン (製造例 24) を用いて、 以下実施例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) (5 pm=1.09-l.9K10H, m), 2.17 (2H, t, J=7Hz), 3.54 (2H, s), 3.59 (2H, t, J=7Hz), 4.01 (4H, s), 4.17 (2H, s), 6.12 (IH, d, J=9Hz) , 7.12-7.37 (5H, m), 7.41 (IH, d, J=9Hz)
実施例 25
卜 [2-ベンジル- 6- (4-メ卜キシピペリジノ） -3-ピリジル]ェチニルシクロへキシル アミン
2-ベンジリレ -3-ョード -6- (4-メトキシピペリジノ）ピリジン （製造例 25) を用い て実施例 6と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) άρριπ=1.09-1.96(14H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.37-3.46 (IH, m), 3.96-4.03 (2H, m) , 4.17 (2H, s), 6.44 (IH, d. J=9Hz), 7.16 (IH, t, J=7Hz), 7.24 (2H, t, J=7Hz), 7.33 (2H, d, J-7Hz), 7.42 (IH, d, J=9Hz) 実施例 26
4 - [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3.4-ジメトキシピロリジン-卜ィル] -3 -ピリジル]ェチ ニル- exo-卜ァザァダマン夕ン- 4 -オール (A)および 4- [2-ベンジル -6- [ (3R. R) - 3, 4-ジメトキシピロりジン-卜ィル] -3-ピリジル]ェチニル- endo-卜ァザァダマン 夕ン -4-オール (B)
2-ベンジル- 3-ョード- 6-[(3R, 4R) -3, 4-ジメトキシピロりジン-卜ィル]ピリジン (製造例 26) および 4-ェチニル-卜ァザァダマンタン- 4-オール （製造例 23) を 用い、 実施例 15と同様に合成した。 化合物 (A)および (B)は酢酸ェチルおよび 10% メタノール /酢酸ェチルを溶出溶媒とする NHシリカゲルクロマトグラフィーにより 分離精製した。
化合物 (A)
'Η—匪 R (CDC13) 6ppm=l.55 (IH. brs), 1.79 (2H. d, J=12Hz), 1.85 (2H. brs), 2.37 (2H, d, J=12Hz). 3.07 (2H, brs), 3.16(2H, d, J=13Hz>, 3.37 (2H. d, J=13Hz), 3. 1 (6H, s), 3.53-3.67 (4H. m), 3.91-3.95 (2H, in), 4.15 (2H, s). 6.14 (IH, d, J=9Hz), 7.15 (IH, t, J=8Hz), 7.24 (2H, t, J=8Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 7.40 (IH, d， J=9Hz) 化合物 (B)
Ή-NMR (CDC13) (5 pm=l.56-1.63 (IH, in), 1.82 (2H, brs), 1.97 (2H, d, J=13Hz),
2.26 (2H, d, J=13Hz), 2.97 (2H, d, J=13Hz), 3.09 (2H, brs), 3.41 (6H, s)，
3.53-3.67 (6H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 4.17 (2H, s), 6.16 (IH, d, J=8Hz), 7.16 (IH, t, J=7Hz) , 7.24 (2H, t, J=7Hz)， 7.31 (2H, d， J=7Hz), 7. 0 (IH, d, J=8Hz) 表 3
Figure imgf000088_0001
86
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000091_0001
〔式中、 R1は置換されていてもよいビニル基または置換基を有していてもよい芳 香環を示す；
nは 0〜 2の整数を示す。 ；
X、 Yおよび Zはそれぞれ、 同一または異なって、 置換されていてもよい炭素原子 または置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子を意味し、 さらに Yは 単結合を意味する場合もある。 Yが単結合を意味する場合、 X、 Yおよび Zが属す る環は 5員環となる。 ；
CyAは置換基を有していてもよい 5ないし 14員の非芳香族環状アミノ基又は 非芳香族環状アミド基を示し、 該非芳香族環状アミノ基又は該非芳香族環状アミド 基は酸素原子又はィォゥ原子を含んでもよい；
Wは
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい —CH=CH—、
(3) — C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基、
(5) 単結合、
(6) — NH - CO—、
(7) — CO - NH -、
(8) 一 NH— CH9—、 (9) — CH2— NH -、
(10) 一 CH2 - CO—、
(11) — CO - CH2—、 ，
(12) —〇—（CH2 —、
(13) 一（CH2)m—〇一 （mは 0~5の整数を示す） 、
(14) —0— CH2— CR2 =、
(15) 一 O— CH2— CHR2— （R2は水素原子、 C卜6アルキル基またはハロゲ ン原子を示す） 、
(16) -NH-S (0) 、 '
(17) -S (0) ,— NH -、
(18) -CH2-S (〇） ,一または
(19) -S (0) ,-CH2- ( 1は 0、 1または 2を示す） で表わされる鎖をそれ ぞれ示す；
Aは以下に記すいずれかの構造式からなる基を示す
Figure imgf000092_0001
(式中、 R3、 R4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1— 6 アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成 してもよい。
R5、 R6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1 - 6アルキ ル基を示し、 もしくはへテ口原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1— 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 Aが
Figure imgf000093_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6)〜（1 1)、 （16)〜（19)の場合を除く） ) 〕 で表わされる化合物（I)もしくはその塩 またはそれらの水和物。
2 . R 1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基を有していてもよいべンゼ ン環または置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数；
A r l力 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていても よいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環、 卜リア ジン環、 チアゾール環、 チォフェン環、 ピロ一ル環またはフラン環；
C y Aが、 (1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(6) 二トリル基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子、
(10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(11) ァシルァミノ基、
(12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、
(13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(14) カルボキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、
(17) アルコキシカルボニルォキシ基
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環；
Wが
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH = CH—、
(3) — C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、
(6) 一 NH - C〇—、 (7) — CO— NH―、
(8) — NH— CH2—、
(9) — CH2— NH―、
(10) — CH2 - CO—、
(11) 一 CO— CH2 -、
(12) —O— (CH2 —、
(13) - (CH2)m-0- (mは 0~5の整数を示す） 、
(14) ― O— CH2— CR2 =、
(15) -0-CH2-CHR2- (R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） 、
(16) -NH-S (0) 、
(17) - S (〇)！ -NH-,
(18) -CH2-S (0) ,一または
(19) - S (0) , -CH2- ( 1は 0、 1または 2を示す） で表わされる鎖； Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000095_0001
(式中、 R3、 R4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。 R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 A
Figure imgf000096_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜 ）、 (6)〜（1 1)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
3 . A r lが好ましくは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で 置換されていてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チアゾール環で、 かつ、
R 1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基を有していてもよいベンゼン環ま たは置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数； CyAが、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(6) 二トリル基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基，
(9) ハロゲン原子、
(10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(11) ァシルァミノ基、
(12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、
(13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(14) カルボキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、
(17) アルコキシカルボニルォキシ基
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環；
Wが
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH―、
(3) 一 C≡C―、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、 (6) — NH— CO_、
(7) 一 CO - NH―、
(8) 一 NH— CH2—、
(9) — CH2— NH―、
(10) — CH2— CO—、
(11) 一 CO - CH2—、
(12) —O -（CH2)m―、
(13) - (CH2)m-0- (mは 0〜5の整数を示す）
(14) -O-CH.-CR
(15) —O— CH2— CHR2— （R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） 、
(16) -NH-S (0) 、
(17) 一 S (0) ,― NH―、
(18) -CH.-S (0) または
(19) 一 S (0) , -CH, ( 1は◦、 1または 2を示す） で表わされる鎖；
Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000098_0001
(式中、 R3、 R4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R5、 R6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 A
Figure imgf000099_0001
の R8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r 1が芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6)〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
4. Wが好ましくは
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH—、
(3) 一 C≡C―、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基、 (5) 単結合、
(13) — (CH2)m— O— （mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) 一〇一 CH2— CR2 =、 または
(15) 一 0— CH2— CHR2— （R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） で表わされる鎖で、 かつ、
R 1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基を有していてもよいベンゼン環ま たは置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数；
A r lが、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されていても よいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環、 トリァ ジン環、 チアゾール環、 チォフェン環、 ピロ一ル環またはフラン環；
CyAが、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(6) 二トリル基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子、
(10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(11) ァシルァミノ基、
(12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、
(13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(14) カルボキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、 (17) アルコキシカルボニルォキシ基
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環；
Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000101_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6 アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成 してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1— 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。 B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜4の整数である c
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 Aが
Figure imgf000102_0001
の R8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r 1が芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6)〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
5. A r lが好ましくは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で 置換されていてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チアゾール環で、 Wが好ましくは
(1) 置換されていてもよい —CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH—、
(3) — C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、
(13) 一（CH2 一 O— (mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) 一 0— CH2— CR2 =、 または
(15) — 0— CH2— CHR2— (R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） で表わされる鎖で、 かつ、
R1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基を有していてもよいベンゼン環ま たは置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数； C y Aが、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(2) 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
(3) 置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(6) 二トリル基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子、
(10) 置換基を有していてもよいアミノ基、
(1 1) ァシルァミノ基、
(12) 置換されていてもよい力ルバモイル基、
(13) 置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基、
(14) カルボキシル基、
(15) ァシル基、
(16) ァシルォキシ基、
(17) アルコキシカルボニルォキシ基
から選ばれる、 それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環；
Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
_»8
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1— 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1—6アルキ ル基を示し、 もしくはへテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 Aが
Figure imgf000104_0002
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合は、
R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6) 〜（1 1)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる請求項 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
6. A r 1が好ましくは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で 置換されていてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チアゾール環で、 Wが好ましくは
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH—、
(3) 一 C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、
(13) — (CH2)m— 0— (mは 0〜·5の整数を示す） 、
(14) — 0— CH2— CR2 =、 または
(15) -0-CH2-CHR2- (R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） で表わされる鎖で、
Cy Aが好ましくは、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
. (4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子
から選ばれる、.それぞれ同一または異なった 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2—ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環で、 かつ、
R1が、 置換されていてもよいビニル基、 置換基を有していてもよいベンゼン環ま たは置換基を有していてもよいチォフェン環；
nが 0〜2の整数；
Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000106_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1— 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。 (ただし、 kが
Figure imgf000107_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいてにおいて cが 1 の場合は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1) 〜 ）、 （6)〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる請求項 1記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
7. Ar lが好ましくは、 低級アルキル基、 ハロゲン原子またはアルコキシ基で 置換されていてもよいベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チアゾール環で、 Wが好ましくは
(1) 置換されていてもよい 一 CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH = CH—、
(3) 一 C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基
(5) 単結合、
(13) - (CH2)m-0- (mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) — 0— CH2— CR2 =、 または
(15) -0-CH2-CHR2- (R2は水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子 を示す） で表わされる鎖で、
Cy Aが、
(1) 置換基を有していてもよい低級アルキル基、
(4) 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(5) ォキソ基、
(7) アルキレンジォキシ基、
(8) 水酸基、
(9) ハロゲン原子
から選ばれる、 それぞれ同一または異なつた 1個ないし 3個の基で置換されていて もよい、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン 環、 2—ァゼチジノン環、 2—ピロリジノン環、 2—ピベリジノン環、 2 ピペラ ジノン環又は 3—モルホリノン環で、
R 1が、 置換基を有していてもよいベンゼン環で、 かつ、
nが 0〜2の整数；
Aが以下に記すいずれかの構造式からなる基
Figure imgf000108_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1 - 6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
及び bは 0〜 4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 A
Figure imgf000109_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r 1が芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6) 〜（11)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） で表わされる請求項 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
8 . 3- [2 -ベンジル- 6- [ (3R, 4R) - 3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィル] - 3-ピリジル]ェチニル- 3-ピペリジノール、
3 - [2 -べンジル- 6 - [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4 -メトキシピロリジン- 1-ィル] - 3 -ピリ ジル]ェチニル- 1-メチル -3-ピベリジノール、
4 - [2-ベンジル- 6 - [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-トイル] -3-ピリ ジル] -卜メチル- 4-ピペリジノール、
4 - [2 -べンジル- 6 - [ (3R, 4R) - 3-ヒドロキシ- 4 -メ卜キシピロリジン- 1 -ィル] -3-ピリ ジル] -卜メチル- 1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン、
3- [3 - [2-ベンジル- 6- [ (3R， 4R) - 3 -ヒドロキシ -4-メトキシピロ'」ジン-卜ィル] -3- ピリジル]プロピルォキシ〗ピロリジン、
1- [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4S) -3-ヒド□キシ- 4 -メトキシピロリジン -卜ィル] -3-ピリ ジル]ェチニルシクロへキシルァミン、
1- [2 -べンジル- 6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン- 1-ィル] -3 -ピリ ジル]ェチニルシクロへキシルァミン、
卜 [2-ベンジル -6- [ (3R, 4R) -3, 4 -ジメトキシ -2-ピロリジノン-卜ィル] -3 -ピリジ ル]ェチニルシクロへキシルアミン、
1- [2-ベンジル- 6- [ (3 , R) -4-ヒドロキシ- 3-メ卜キシ -2-ピ口リジノン-卜ィル] - 3-ピリジル]ェチニルシクロへキシルァミン、
卜 [卜 [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) - 3 -ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン -トイル] - 3- ピリジル]ェチニルシクロへキシリレ]ピペリジン、
1 - [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4 -メトキシピロリジン- 1 -ィル] -3 -ピリ ジル]ェチニル- N -メチルシク口へキシルアミン、
2 - [ [卜 [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) - 3-ヒドロキシ -4 -メトキシピロりジン-卜ィル] -3- ピリジル]ェチニルシク口へキシル]ァミノ]ェ夕ノ一ル、
3- [2-ベンジル -6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン- 1 -ィル] -3-ピリ ジル] - 1, 卜ジェチル -2 -プロピニルァミン、
2- [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン- 1-ィル] -3-ピリ ジル]ェチニルビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン- 2-オール、
(3R) - 3- [2 -べンジル -4- (2-ピ口リジノン-トイル）フエニル]ェチニル- 3-キヌクリ ジノール、
(3R) - 3- [2 -ベンジル- 4 - [ (3R, 4R) - 4-ヒドロキシ -3-メトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィ ル]フエニル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R) - 3- [2-ベンジル- 4- [ (3R, 4R) - 3, 4-ジメトキシ- 2-ピロリジノン-卜ィル]フエ二 ル]ェチニル- 3-キヌクリジノール、
(3R) -3- [2 -べンジル- 4 - [ (3R, 4S) -3, 4-ジメトキシピロりジン-トイル]フエニル]ェ チニル -3-キヌクリジノール、
(3R) -3- [2-ベンジル- 4- [ (3R, 4S) -3， 4 -ジヒドロキシピロリジン-卜ィル]フエニル] ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R) - 3- [2-ベンジル- 4- [c is- 3-ヒドロキシ- 4 -メトキシピロリジン-卜ィル]フエ二 ル]ェチニル -3 -キヌクリジノール、
(3R) - 3- [2-ベンジル- 4- [trans- 3-ヒドロキシ- 4-メトキシピロリジン-卜ィル]フエ ニル]ェチニル- 3-キヌクリジノール、
3 - [4- [2-ベンジル- 6- [ (3 , 4R) -3 -ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン-卜ィル] -3- ピリジル]フエ二ル] - 3 -キヌクリジノール、
(E) -3- [2- [2 -べンジル- 6 - (2-ピロリジノン-トイル) ピリジン- 3-ィルォキシ] -卜フ ルォロェチニリデン jキヌクリジン、
卜 [2-ベンジル - 6- (3. 3-エチレンジォキシピロリジン-卜ィル） -3-ピリジル]ェチニ ルシク口へキシルアミン、
1- [2-ベンジル- 6- (4-メトキシピペリジノ） -3-ピリジル]ェチニルシク口へキシル ァミン、
4 - [2 -べンジル- 6- [ (3R, 4R) -3, 4 -ジメトキシピロリジン-卜ィル] - 3-ピリジル]ェチ ニル -exo-卜ァザァダマンタン- 4-オール、 および
4- [2-ベンジル- 6- [ (3R, 4R) -3, 4-ジメトキシピロリジン-卜ィル] -3-ピリジル]ェチ ニル- endo-卜ァザァダマンタン- 4-オールよりなる群より選ばれた一つの化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
9 . 一般式
Figure imgf000111_0001
〔式中、 R 1は置換されていてもよいビニル基または置換基を有していてもよい芳 杳環を示す；
nは 0〜 2の整数を示す。 ；
X、 Yおよび Zはそれぞれ、 同一または異なって、 置換されていてもよい炭素原子 または置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子を意味し、 さらに Yは 単結合を意味する場合もある。 Yが単結合を意味する場合、 X、 Yおよび Zが属す る環は 5員環となる。 ；
C y Aは置換基を有していてもよい 5ないし 1 4員の非芳香族環状アミノ基又は 非芳香族環状アミド基を示し、 該非芳香族環状アミノ基又は該非芳香族環状アミド 基は酸素原子又はィォゥ原子を含んでもよい；
Wは
( 1) 置換されていてもよい — C H 2— C H 2—、
(2) 置換されていてもよい — C H - C H—、
(3) — C≡C一、 (4) 置換されていてもよいフエ二レン基、
(5) 単結合、
(6) 一 NH— CO—、
(7) 一 CO— NH—、
(8) 一 NH— CH2—、
(9) 一 CH2— NH—、
(10) — CH2— CO—、
(11) — CO— CH2 -、
(12) — O -（CH2 —、
(13) — (CH2)m—〇一 （mは 0〜5の整数を示す） 、
(14) — 0— CH2 - CR2 =、
(15) 一 0— CH2— CHR2— (R 2は水素原子、 C — 6アルキル基またはハロゲ ン原子を示す） 、
(16) -NH-S (0) ,一、
(17) -S (0) に NH -、
(18) -CH2- S (0) ,―、 または
(19) -S (0) ,-CH2- ( 1は 0、 1または 2を示す） で表わされる鎖をそれ ぞれ示す；
Aは以下に記すいずれかの構造式からなる基を示す
Figure imgf000112_0001
(式中、 R 3、 R 4はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形 成してもよい。
R 5、 R 6はそれぞれ独立に水素原子または置換されていてもよい C 1—6アルキ ル基を示し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成しても よい。
R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1— 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜4の整数を表し、 a + bは 0〜 4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 A
Figure imgf000113_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合は、
R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6) 〜（1 1)、 （16)〜（19)の場合を除く） ） 〕 で表わされる化合物（I)もしくはその塩ま たはそれらの水和物、 更に製剤化助剤を含有してなる医薬組成物。
1 0 . スクァレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求 項 9記載の医薬組成物。
1 1 . 請求項 1から 8いずれか 1項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水 和物を含有してなるコレステロール生合成阻害剤。
1 2 . 請求項 1から 8いずれか 1項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水 和物を含有してなるトリダリセリド生合成阻害剤。
1 3 . 請求項 1から 8いずれか 1項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水 和物を含有してなる高脂血症の予防 ·治療剤。
1 4 . 請求項 1から 8いずれか 1項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水 和物を含有してなる動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防 ·治療剤。
1 5 . 請求項 1から 8いずれか 1項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水 和物を含有してなる高血圧症、 冠動脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢動脈疾 患、 狭心症、 急性冠症候群または心筋梗塞の予防 ·治療剤。
1 6 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有 効量を患者に投与して、 スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患を予防 ·治療する方 法。
1 7 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をスクアレン 合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のために用いる用途。
1 8 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有 効量を患者に投与して、 コレステロール生合成阻害またはトリダリセリ ド生合成阻 害が有効な疾患、 高脂血症、 動脈硬化性疾患、 虚血性心疾患、 高血圧症、 冠動脈疾 患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢動脈疾患、 狭心症、 急性冠症候群または心筋梗 塞を予防 ·治療する方法。
1 9 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をコレステロ ール生合成阻害またはトリグリセリド生合成阻害が有効な疾患、 高脂血症、 動脈硬 化性疾患、 虚血性心疾患、 高血圧症、 冠動脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢 動脈疾患、 狭心症、 急性冠症候群または心筋梗塞の予防 ·治療剤の製造のために用 いる用途。 要約 本発明は、 優れたスクアレン合成酵素阻害を提供する。 詳しくは、 下記一般式で 表わされる化合物（I)もしくはその塩またはそれらの水和物。
Figure imgf000115_0001
式中、 R1は置換されていてもよいピニル基または置換基を有していてもよい芳香 環を示す；
nは 0〜2の整数を示す。 ；
X、 Yおよび Zはそれぞれ、 同一または異なって、 置換されていてもよい炭素原子 または置換されていてもよい窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子を意味し、 さらに Yは 単結合を意味する場合もある。 Yが単結合を意味する場合、 X、 Yおよび Zが属す る環は 5員環となる。 ；
Cy Aは置換基を有していてもよい 5ないし 14員の非芳香族環状アミノ基を示 し、 該非芳香族環状アミノ基は酸素原子又はィォゥ原子を含んでもよい；
Wは
(1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、
(2) 置換されていてもよい — CH=CH—、
(3) 一 C≡C一、
(4) 置換されていてもよいフエ二レン基、
(5) 単結合、
(6) 一 NH— CO -、
(7) 一 CO - NH―、
(8) — NH— CH2 -、 (9) — CH2 - NH—、
(10) 一 CH2_C〇—、
(11) — CO - CH2 -、
(12) - O -（CH2)m -、
(13) - (CH2)m-0- (mは 0~5の整数を示す） 、
(14) — 0_CH2— CR2 =、
(15) —〇— CH2— CHR2— （R2は水素原子、 — 6アルキル基またはハロゲ ン原子を示す） 、
(16) -NH-S (〇） 、
(17) — S (0) NH-
(18) — CH2— S (〇） ,一、 または
(19) -S (0) ,-CH2- ( 1は 0、 1または 2を示す） で表わされる鎖をそれ ぞれ示す；
Aは以下に記すいずれかの構造式からなる基を示す
Figure imgf000116_0001
(式中、 R3、 R4は水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示 し、 もしくはヘテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。
R5、 R6は水素原子または置換されていてもよい C 1一 6アルキル基を示し、 も しくはへテロ原子を含んでもよい炭素鎖で結合して環を形成してもよい。 R 7は水素原子、 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 水酸基、 アルコキ シ基、 ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。
R 8は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子または置換されていても よいアミノ基を示す。
B 1は置換されていてもよい炭素原子、 置換されていてもよい窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子を示す。
B 2は置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
a及び bは 0〜 4の整数を表し、 a + bは 0〜4の整数である。
cは 0または 1を表す。 は、 単結合又は二重結合を表す。
(ただし、 A
Figure imgf000117_0001
の R 8を有するキヌクリジンにおいて cが 1の場合 は、 R 8が水素原子または水酸基で、 A r lが芳香族複素環で、 かつ Wが（1)〜（3)、 (6卜（1 1)、 (16) ~ (19)の場合を除く) )
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