ES2251665T3 - Isoquinolinil carboxamidas y su uso com anticonvulsivos. - Google Patents
Isoquinolinil carboxamidas y su uso com anticonvulsivos.Info
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Abstract
N-(5, 8-di-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-isopropoxibenzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto de N-(5, 8-dicloro-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Isoquinolinil carboxamidas y su uso como
anticonvulsivos.
Esta invención se refiere a compuestos novedosos,
a procesos para prepararlos y a su uso como agentes
terapéuticos.
El documento de la técnica anterior, la patente
de los Estados Unidos 4.022.900 (Marion Laboratories Inc.) describe
benzamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas
que tienen propiedades antihipertensivas. Los documentos de la
técnica anterior, los números de publicación de solicitudes
internacionales WO 97/48683, WO98/41507, WO 98/41508, WO 97/48683,
WO 99/21836 y WO 99/31068 (SmithKline Beecham) describen derivados
de isoquinolinil-benzamida y su uso como
anticonvulsivos.
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que
el compuesto de carboxamida
N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida
posee actividad anticonvulsiva y, por tanto, se cree que es útil en
el tratamiento y/o prevención de ansiedad, manías, depresión,
trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una
hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con
la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina,
alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o
prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que
incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis,
migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon,
esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias
neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo
trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por
ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral
traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal,
dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad
neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades
tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las
neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad),
disfunción de la articulación temporomandibular y esclerosis lateral
amiotrófica (ELA).
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona el compuesto
N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida.
Cuando se sintetiza, este compuesto está
frecuentemente en forma de sal, tal como el clorhidrato o
trifluoroacetato, y tales sales también forman parte de esta
invención. Tales sales pueden usarse en la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales pueden
obtenerse como solvatos, tales como hidratos, y éstos también
forman parte de esta invención.
Los compuestos anteriores y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, especialmente el
clorhidrato, y los solvatos farmacéuticamente aceptables,
especialmente los hidratos, forman un aspecto preferido de la
presente invención.
La administración de tales compuestos a un
mamífero puede ser por medio de administración oral, parenteral,
sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica.
Una cantidad eficaz para tratar los trastornos
anteriormente descritos depende de los factores habituales tales
como la naturaleza y la gravedad de los trastornos que van a
tratarse y del peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria
normalmente contendrá de 1 a 1000 mg, adecuadamente de 1 a 500 mg,
por ejemplo, una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg, tales como
2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto
activo. Las dosis unitarias normalmente se administrarán una vez o
más de una vez al día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día,
más normalmente de 1 a 4 veces al día, de forma que la dosis diaria
total esté normalmente en el intervalo, para un adulto de 70 kg, de
1 a 1000 mg, por ejemplo de 1 a 500 mg, que está en el intervalo de
aproximadamente de 0,01 a 15 mg/kg/día, más normalmente de 0,1 a 6
mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.
Se prefiere enormemente que un compuesto de la
invención se administre en forma de una composición de dosis
unitaria, tal como una dosis unitaria oral que incluye una
composición sublingual, rectal, tópica o parenteral (especialmente
intravenosa).
Tales composiciones se preparan mediante mezclado
y están adecuadamente adaptadas para administración oral o
parenteral, y como tales pueden estar en forma de comprimidos,
cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos,
pastillas para chupar, polvos que pueden reconstituirse, soluciones
inyectables y para infusión o suspensiones o supositorios. Se
prefieren las composiciones que pueden administrarse oralmente, en
particular las composiciones para forma oral, ya que son más
convenientes para uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral se presentan normalmente en una dosis unitaria y
contienen excipientes convencionales tales como aglutinantes,
cargas, diluyentes, agentes para la preparación de comprimidos,
lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes
humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse según métodos bien
conocidos en la técnica. Las cargas adecuadas para su uso incluyen
celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los
disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y
derivados del almidón tales como glicolato sódico de almidón. Los
lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio.
Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen
laurilsulfato sódico.
Estas composiciones orales sólidas pueden
prepararse por métodos convencionales de mezclado, carga, formación
de comprimidos o similares. Pueden usarse operaciones de mezclado
sucesivas para distribuir el agente activo en las composiciones
empleando grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales
operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden presentarse como un
producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de usarlo. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión,
por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes,
por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato
de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes
aromatizantes o colorantes convencionales. Las formulaciones orales
también incluyen formulaciones de liberación sostenida
convencionales, tales como comprimidos o gránulos que tienen un
recubrimiento
entérico.
entérico.
Para administración parenteral, las formas de
dosis unitarias líquidas se preparan conteniendo el compuesto y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la
concentración, puede estar o bien suspendido o bien disuelto. Las
disoluciones parenterales se preparan normalmente mediante
disolución del compuesto en un vehículo y esterilizado en filtro
antes de rellenarlas en un vial o ampolla adecuada y sellarlos. De
manera ventajosa, también se disuelven en el vehículo adyuvantes
tales como un anestésico local, conservantes y agentes de
tamponamiento. Para mejorar la estabilidad, la composición puede
congelarse después de rellenarla en el vial y separarse el agua
a
vacío.
vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera, excepto en que el compuesto
activo se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y se
esteriliza mediante exposición a óxido de etileno antes de
suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa se incluye
un tensioactivo o agente humectante en la composición para
facilitar la distribución uniforme del compuesto de la
invención.
Como es práctica habitual, las composiciones
normalmente estarán acompañadas de instrucciones de uso escritas o
impresas para su uso en el tratamiento médico dado.
Por tanto, la presente invención proporciona
además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento
y/o profilaxis de ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico
y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea
o choque neural, los efectos asociados con la privación de
sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y
benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con
agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos
obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al
SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo
circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de
Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que
conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes,
esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica
(ELA),que comprende un compuesto de
N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de
N-(5,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión,
trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque
neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de
abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas,
trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes
anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos
obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas asociadas al
SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo
circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de
Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal inapropiada que
conduce a neurodistesias en enfermedades tales como diabetes,
esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas motoras,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular y esclerosis lateral
amiotrófica
(ELA).
(ELA).
\newpage
La presente invención proporciona un proceso para
la preparación del compuesto de la invención como se define
anteriormente, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto
de formula (II);
en el que R^{1A} es hidrógeno o
preferentemente un grupo que puede convertirse en hidrógeno, y X e Y
son ambos cloro, con un compuesto de fórmula
(III)
en el que Q es
fenilo;
Y es un grupo saliente tal como Cl o OH, y;
R^{2A} representa 3-acetilo y
4-isopropoxi o grupos que pueden convertirse en
3-acetilo y 4-isopropoxi; y
representa en el que se requiere convertir un grupo R^{1A} o
R^{2A} en un hidrógeno o grupo 3-acetilo y
4-isopropoxi, respectivamente;
convertir un producto de sal en la base libre o
una sal farmacéuticamente aceptable, o convertir un producto de base
libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
La reacción de un compuesto de fórmula (III) que
es un cloruro de ácido (Y=Cl) conducirá directamente a la sal de
clorhidrato. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo o
diclorometano, opcionalmente en presencia de una base tal como
trietilamina. Cuando el compuesto de fórmula (III) es un ácido
aromático (Y=OH), pueden usarse condiciones convencionales para la
condensación de tales ácidos con aminas, por ejemplo, haciendo
reaccionar los componentes en una mezcla de
(dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol
en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida.
Las conversiones de un grupo R^{1A} o R^{2A}
en un hidrógeno o grupo 3-acetilo y
4-isopropoxi normalmente se producen cuando se
necesita un grupo protector durante la reacción de acoplamiento
anterior o durante la preparación de los reactivos mediante los
procedimientos descritos más adelante. La interconversión de un
grupo en otro normalmente se produce cuando un compuesto de fórmula
(I) se usa como precursor intermedio de otro compuesto de fórmula
(I) o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o
reactivo en el extremo de una secuencia de síntesis.
El compuesto de fórmula (II), en el que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo y X e Y son ambos cloro, puede
prepararse a partir del compuesto de fórmula (II), en el que
R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es
hidrógeno, mediante reacción con N-cloromorfolina en
ácido acético glacial.
El compuesto de fórmula (II), en el que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno, puede
prepararse a partir del compuesto de fórmula (IV), en el que
R^{1A} es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es
hidrógeno, mediante reducción con cloruro de estaño (II) en ácido
clorhídrico concentrado.
El compuesto de fórmula (IV), en el que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es cloro e Y es hidrógeno, puede
prepararse a partir del compuesto de fórmula (IV), en el que X es
yodo e Y es hidrógeno, mediante calentamiento en presencia de
cloruro de cobre (I) en una atmósfera inerte.
El compuesto de fórmula (IV), en el que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo, X es yodo e Y es hidrógeno, puede
prepararse a partir del compuesto de fórmula (V), en el que R^{1A}
es hidrógeno o trifluoroacetilo e Y es hidrógeno, mediante reacción
con N-yodosuccinimida en ácido tríflico según el
procedimiento de G.A. Olah y col., J.Org. Chem., 1993, 58,
3194.
El compuesto de fórmula (V), en el que R^{1A}
es hidrógeno e Y es hidrógeno, puede prepararse a partir del
compuesto de fórmula (VI), en el que Y es hidrógeno, mediante
hidrólisis con carbonato potásico en metanol.
El compuesto de fórmula (VI), en el que Y es
hidrógeno, puede prepararse mediante reacción de trifluoroacetamida
de N-(nitrofenil)etilo y paraformaldehído en condiciones
ácidas usando el procedimiento de Stokker, Tet.Lett., 1996, 37,
5453. Las trifluoroacetamidas de N-(nitrofenilo)etilo pueden
prepararse a partir de materiales fácilmente disponibles mediante
reacción de anhídrido trifluoroacético con lutidina y clorhidrato de
nitrofenetilamina, como se ilustra en las descripciones más
adelante.
Los compuestos de fórmula (II) también pueden
prepararse a partir de la aminoisoquinolina correspondiente (o su
análogo nitro) de fórmula (VII)
en la que RN es NH_{2} o NO_{2}
y X e Y son como se definieron
anteriormente
mediante reacción con un compuesto R^{1A}Z, en
el que Z es un grupo saliente tal como halógeno, especialmente
yodo, o tosilato, y R^{1A} es bencilo o
4-metoxibencilo para obtener un producto intermedio
de fórmula (VIII).
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que puede reducirse, por ejemplo,
usando borohidruro sódico, o hidrogenarse, por ejemplo, usando
hidrógeno y un catalizador de paladio/carbón activado, para obtener
una tetrahidroisoquinolina de fórmula (II). Cuando el compuesto de
fórmula (VIII) se sustituye por una nitroisoquinolina, el grupo
nitro se convierte en un grupo amino en la etapa de
hidrogenación.
Cuando el R^{1} pretendido es hidrógeno, el
átomo de nitrógeno de la molécula de tetrahidroisoquinolina o
isoquinolina se protege preferentemente de manera convencional,
antes de la etapa de acoplamiento que forma la carboxamida de
fórmula (I), por ejemplo, mediante
terc-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo o bencilo. El
compuesto puede desprotegerse en condiciones habituales, por
ejemplo, usando ácido trifluoroacético/cloruro de metileno o
carbonato potásico en metanol acuoso, hidrogenolisis catalítica.
Las amino/nitro-isoquinolinas de
fórmula (VIII) y los reactivos usados están comercialmente
disponibles o pueden prepararse a partir de materiales
comercialmente disponibles usando procedimientos convencionales
descritos en la bibliografía.
Los sustituyentes X e Y pueden introducirse
durante cualquiera de los procedimientos anteriores, por ejemplo,
mediante sustitución convencional del anillo aromático de los
compuestos de fórmula (IV), (V) o (VIII) o pueden estar presentes
en materiales de partida comercialmente disponibles que pueden
utilizarse en los procedimientos anteriormente descritos. De la
manera más adecuada, los sustituyentes X e Y se introducen a un
compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que RN y R^{1A} son como se
definieron anteriormente. Por ejemplo, X como halógeno puede
incorporarse mediante reacción con una halosuccinimida, o X =
CF_{3} puede introducirse mediante desplazamiento de yodo con
trifluoroacetato de cobre (I) como se ilustra en las descripciones
más
adelante.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
mediante sustitución adicional de derivados de ácido benzoico o
ácido tiofenocarboxílico comercialmente disponibles usando
procedimientos convencionales, o mediante oxidación de alcoholes
bencílicos correspondientemente sustituidos. Alternativamente, los
ácidos benzoicos pueden prepararse a partir de fenoles sustituidos
de la misma manera, por ejemplo, mediante formación del acetato,
conversión a una acetofenona y entonces al ácido deseado. En los
documentos WO 98/41507 y WO98/41508 están documentados ejemplos de
estos procedimientos.
En las siguientes descripciones y ejemplos se
ilustra la preparación de compuestos de esta invención:
\newpage
Descripción
1
Se añadió gota a gota una disolución de anhídrido
trifluoroacético (10,6 ml) en diclorometano (100 ml) a una
disolución con agitación de 2,6-lutidina (17,44 ml)
y clorhidrato de 4-nitrofenetilamina (15,2 g; 75
mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante la noche bajo argón y
entonces se lavó con ácido cítrico diluido (x2), salmuera y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. El material en la fase orgánica dio el
compuesto D1 del título como un sólido amarillo pálido (19,04
g).
Descripción
2
Se agitaron el producto de la descripción 1 (2,26
g; 9,15 mmol) y paraformaldehído (0,45 g; 14,4 mmol) en ácido
acético (10 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (15 ml) a 25ºC durante
20 h según el procedimiento de G.E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37,
5453. El tratamiento final proporcionó el compuesto D2 del título
como un sólido blanco (2,17 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,10 (2H, m),
3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H, m);
m/z (IE): 274 (M^{+})
Descripción
3
Se hidrolizó el producto de la descripción 2
(17,22 g; 63 mmol) a temperatura ambiente usando una disolución de
carbonato potásico (46,6 g) en metanol acuoso al 10% (660 ml). El
tratamiento final con diclorometano dio el compuesto del título (11
g).
Descripción
4
Se agitó el producto de la descripción 3 (750 mg;
3,9 mmol) y N-yodosuccinimida (1,13 g) en ácido
tríflico (5 ml) a 25ºC durante la noche según el procedimiento de
G.A.Olah y col., J.Org.Chem., 1993, 58, 3194. La mezcla se vertió
cautelosamente en NaHCO_{3} saturado y luego se extrajo en éter
(2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato
de sodio acuoso, se secaron (MgSO_{4}) y la evaporación a
vacío dio un residuo. La cromatografía en Kieselgel 60 en
metanol al 2% - diclorometano dio el compuesto del título (650
mg).
Descripción
5
Se trató una disolución del producto de la
descripción 4 (650 mg, 2,14 mmol) en etanol (20 ml) a 50ºC con una
disolución de cloruro de estaño (II) (1,42 g) en HCl concentrado (3
ml). La disolución amarilla resultante se basificó con hidróxido
sódico acuoso al 10% y el producto se extrajo en diclorometano. La
cromatografía ultrarrápida en Kieselgel 60 (metanol al 5% -
diclorometano) dio el compuesto del título (428 mg; 73%).
Descripción
6
Se preparó el compuesto del título a partir del
producto de la descripción 2 usando un procedimiento similar al de
la descripción 4.
m/z (API^{+}): 401 (MH^{+}; 45%).
Descripción
7
Se trató el producto de la descripción 6 (810 mg)
en DMF anhidro (15 ml) con cloruro de cobre (I) (605 mg) y se
calentó a 125ºC bajo argón durante 18 h. Después del enfriamiento,
la mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua. Entonces, se lavó la fase orgánica con agua
(x 3), tiosulfato de sodio acuoso, salmuera y se secó (MgSO_{4}).
La evaporación a vacío dio el compuesto del título como una resina
roja (519 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,09 (2H, m),
3,96 (2H, m), 4,85, 4,92 (2H, 2s, rotámeros), 7,99 (1H, m), 8,20
(1H, m).
Descripción
8
Se trató una disolución del producto de la
descripción 7 (2,14 mmol) en etanol (20 ml) a 50ºC con una
disolución de cloruro de estaño (II) (1,42 g) en HCl concentrado (3
ml). La disolución amarilla resultante se basificó con hidróxido
sódico acuoso al 10% y el producto se extrajo en diclorometano. La
cromatografía ultrarrápida en Kieselgel 60 (metanol al 5% -
diclorometano) dio el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,84 (2H, m),
3,67 (2H, sa), 3,83 (2H, m), 4,61, 4,67 (2H, 2s, rotámeros), 6,33
(1H, m), 6,65 (1H, m).
Descripción
9
La cloración del producto de la descripción 8
(150 mg; 0,54 mmol) con N-cloromorfolina (100 mg;
0,89 mmol) en ácido acético glacial (6 ml) durante 30 min. a 25ºC
seguida de tratamiento final similar al de la descripción 8 dio el
compuesto del título (70 mg).
m/z (API^{+}): 315, 313 (MH^{+}; 50% del
patrón isotópico esperado)
Preparación
16
Se trató bromoéster (2,5 g, 8,3 mmol) en dioxano
anhidro (30 ml) con
(1-etoxivinil)-tributilestaño (3,58
g, 9,9 mmol) seguido de (tetrakis)trifenilfosfina
paladio(o) (0,48 g, 0,4 mmol) y se calentó a 100º durante 18
h. Después del enfriamiento, la mezcla se acidificó y el tratamiento
final acuoso y la extracción en acetato de etilo dieron un aceite
coloreado (5,6 g). La cromatografía ultrarrápida en Kieselgel 60
[hexano con respecto a EtAc al 20%/hexano dio el compuesto del
título como un aceite amarillo (2,3 g).
m/z (API^{+}): 265,2 (MH^{+}, 90%).
Preparación
17
La saponificación del éster P16 (2,3 g) dio el
compuesto del título como un sólido blanco (1,3 g).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,48
(6H, d, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8
Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz)
Procedimiento
1a
Se añadió cianuro de cobre (I) (550 mg, 6 mmol) a
una disolución de
2-metoxi-5-bromo-4-iso-propilbenzoato
de metilo (861 mg) en
N-metil-2-pirrolidinona
(30 ml). La mezcla se agitó bajo argón y se llevó a ebullición a
reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua en
exceso y acetato de etilo y se filtró. Se separó la fase orgánica,
se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación
dio un sólido bruto marrón que se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/n-hexano (1:4). El producto se obtuvo como un
sólido blanco (523 mg).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,33
(6H, d, J = 7Hz), 3,38 (1H, sep, J = 7Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H,
s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s); m/z (API^{+}): 234 (MH^{+},
30%).
Procedimiento
1b
Se añadió NaOH 2 N (1,25 ml) a una disolución del
éster metílico P1a (490 mg) en metanol (10 ml). La disolución se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces, se diluyó
la disolución con agua, se concentró a vacío y se lavó con acetato
de etilo. Entonces, se acidificó la fase acuosa con HCl 2 N y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad dando el producto
como un sólido blanco (418 mg).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35
(6H, d, J = 7Hz), 3,43 (1H, sep, J = 7Hz), 4,14 (3H,s), 7,00 (1H,
s), 8,41 (1H, s); m/z (API^{+}): 220 (MH^{+}, 100%).
Procedimiento
2
Se trató ácido
5-cloro-2-tenoico
(90 mg, 0,55 mmol) y cloruro de oxalilo (0,05 ml, 0,6 mmol) en
diclorometano (2 ml) con 2 gotas de DMF y se agitó a 25ºC durante
30 min. La evaporación a vacío dio un sólido que se añadió a
una disolución de D8 (155 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (10 ml)
que contenía trietilamina (0,1 ml). Después de 20 h a temperatura
ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con HCl 1 N (100 ml), agua (100 ml), salmuera (50 ml) y se
secó (MgSO_{4}). La evaporación a vacío dio el compuesto
del título como un sólido blanco (148 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,96 (2H, m),
3,88 (2H, m), 4,73, 4,77 (2H, 2s, rotámeros), 6,95 (1H, d, J = 5
Hz), 7,20-7,60 (3H, m), 7,70 (1H, a); m/z
(API^{+}): 424,8, 422,9 (MH^{+}; 100%).
Ejemplo de referencia
1
Se agitó una suspensión del compuesto del
procedimiento 2 (148 mg, 0,35 mmol) y carbonato potásico (800 mg,
5,8 mmol) en metanol acuoso al 20% (50 ml) a 25ºC durante 18 h. El
tratamiento final similar a la descripción 3 dio el compuesto del
título como un sólido blanco (68 mg).
RMN ^{1}H (d^{6}DMSO) \delta: 2,57 (2H, t),
2,97 (2H, t), 3,81 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, d, J =
2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5 Hz), 10,31 (1H,
s); m/z (API^{+}): 329,1, 327,1 (MH^{+}; 30%).
El siguiente ejemplo se preparó usando los
métodos descritos previamente en las descripciones, preparaciones,
procedimientos y ejemplo de referencia 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (6H, d, J
= 6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,75 (2H, t), 3,14 (2H, t), 4,03 (2H, s),
4,82 (1H, m), 7,09 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 8,40 (1H,
s), 8,48 (1H, s); m/z (API^{+}): 421,0 (M^{+}; 100%)
La prueba umbral de convulsión máxima inducida
por electrochoque (MEST) en roedores es particularmente sensible
para detectar potenciales propiedades anticonvulsivas^{1}. En este
modelo, los agentes anticonvulsivos elevan el umbral hasta
convulsiones inducidas eléctricamente, mientras que los
proconvulsivos disminuyen el umbral de convulsión.
Los ratones (machos que nunca habían recibido un
tratamiento ("naive"), Charles River, R.U., cepa
CD-1, 25-30 g) se asignan
aleatoriamente a grupos de 10-20 y se dosifican por
vía oral o intraperitoneal a un volumen de dosis de 10 ml/kg con
dosis diferentes del compuesto (0,3-300 mg/kg) o
vehículo. Entonces, los ratones se someten a 30 ó 60 min. después de
la dosis a un único electrochoque (0,1 s, 50Hz, forma de onda
sinusoidal) administrado por medio de electrodos corneales. La
corriente media y el error estándar requeridos para inducir una
convulsión tónica en el 50% (CC_{50}) de los ratones en un grupo
de tratamiento particular se determina mediante el método de
"arriba y abajo" de Dixon y Mood (1948)^{2}. Las
comparaciones estadísticas entre los grupos tratados con vehículo y
con fármaco se hacen usando el método de Litchfield y Wilcoxon
(1949)^{3}.
En los animales de control, la CC_{50} es
normalmente de 14-18 mA. Por tanto, el primer animal
en el grupo de control se somete a una corriente de 16 mA. Si no
sobreviene una convulsión tónica, la corriente se aumenta para un
ratón posterior. Si se produce una convulsión tónica, entonces se
disminuye la corriente y así hasta que se han probado todos los
animales en el grupo.
Los estudios se llevan a cabo usando un generador
de descargas de corriente continua de Hugo Sachs Electronik con
control completamente variable del nivel de descargas de 0 a 300 mA
y normalmente se usan pasos de 2 mA.
Los compuestos de esta invención dosificados a 10
mg/kg por vía oral como una suspensión en metilcelulosa y probados
una hora después de la dosificación mostraron un aumento en el
umbral de convulsiones.
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(1988). Epilepsy Res., 2,
145-181
2. Dixon, W.J. and Mood, A.M.
(1948). J. Amer. Stat. Assn., 43,
109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon,
F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96,
99-113
4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A.
Campbell, D. Cooper, M.L. Evans, H.J.
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Stean, W.N. Chan, J.M. Evans and M.
Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121,
1679-1686
Claims (5)
1.
N-(5,8-di-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-isopropoxibenzamida
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manías, depresión,
trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una
hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con
la privación de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina,
alcohol y benzodiazepinas, trastornos que pueden tratarse y/o
prevenirse con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia que
incluye epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis,
migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon,
esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias
neurológicas asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo
trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por
ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral
traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal,
dolor neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad
neuronal inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades
tales como diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las
neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad),
disfunción de la articulación temporomandibular y/o esclerosis
lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto de la
reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
ansiedad, manías, depresión, trastornos de pánico y/o agresión,
trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque
neural, los efectos asociados con la privación de sustancias de
abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas,
trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse con agentes
anticonvulsivos, tales como epilepsia que incluye epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades
degenerativas tales como enfermedad de Huntingdon, esquizofrenia,
trastornos obsesivos compulsivos (TOC), deficiencias neurológicas
asociadas al SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos del
ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo,
síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática,
tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor
neuropático, dolor dental, dolor por cáncer, actividad neuronal
inapropiada que conduce a neurodistesias en enfermedades tales como
diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad de las neuronas
motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular y/o esclerosis lateral amiotrófica
(ELA).
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula (II):
en el que R^{1A} es hidrógeno o
un grupo un grupo que puede convertirse en hidrógeno, X es hidrógeno
o cloro, con un compuesto de fórmula
(III):
en el que Q es
fenilo;
Y es un grupo saliente y;
R^{2A} representa 3-acetilo y
4-isopropoxi o grupos que pueden convertirse en
3-acetilo y 4-isopropoxi;
convertir un producto de sal en la base libre o
una sal farmacéuticamente aceptable, o convertir un producto de base
libre en una sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en
el que Y es Cl o OH.
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