KR101152659B1 - 세로토닌 수용체 길항 작용과 세로토닌 트랜스포터 억제 작용을 동시에 가지는 설폰아마이드 화합물 - Google Patents

세로토닌 수용체 길항 작용과 세로토닌 트랜스포터 억제 작용을 동시에 가지는 설폰아마이드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세로토닌 수용체 억제 작용과 세로토닌 트랜스포터 (Serotonin transporter)에 대한 억제 작용을 동시에 가지는 설폰아마이드 화합물과 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명이 특징으로 하는 설폰아마이드 화합물은 세로토닌 5-HT2A 수용체 길항 작용과 세로토닌 트랜스포터 억제 작용을 가지므로 우울증, 비만, 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 불안증(anxiety), 강박노이로제, 편두통, 식욕부진(appetite disorders), 수면장애(sleep disorders), 발작, 약물남용에 의한 금단증상 등 중추신경계(CNS)에 관련된 질환의 예방 및 치료제로 유용하다.
설폰아마이드 화합물, 세로토닌, 5-HT2A/5-HT2C, SSRI, 중추신경계, 우울증, 비만

Description

세로토닌 수용체 길항 작용과 세로토닌 트랜스포터 억제 작용을 동시에 가지는 설폰아마이드 화합물 {Novel sulfonamide compounds as serotonin receptor antagonists and serotonin transporter inhibitor}
본 발명은 세로토닌 수용체 억제 작용과 세로토닌 트랜스포터 (Serotonin transporter)에 대한 억제 작용을 동시에 가지는 설폰아마이드 화합물과 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
세로토닌 (5-하이드록시트립타민, 5-HT) 수용체는 사람 및 동물의 신체 전반에 걸쳐 분포하여 기억, 체온조절, 수면, 우울증 등 많은 생리 과정에 중요 역할을 하는 주요 신경전달물질 중 하나이다.
현재 유전적으로 상이한 5-HT 수용체 서브타입으로 약 15가지가 클로닝되어 있으며, 각각의 서브 타입은 독특한 분포와 리간드에 대한 다양한 선호도 및 상관관계를 나타낸다. 최근에는 5-HT2 수용체 서브타입이 고혈압, 혈전증, 편두통, 혈관 경련(vasospasm), 허혈(ischemia), 우울증, 불안증(anxiety), 정신병, 정신분 열병, 수면 장애(sleep disorders) 및 식욕 장애(appetite disorders)와 같은 의학적 상태의 병인과 관련이 있다고 밝혀졌다. 또한, 세로토닌 5-HT2a 및 5-HT2c 수용체에 대한 활성을 가지는 몇몇 화합물이 문헌[국제공개특허 WO 95/21844, WO 01/068585 및 WO 03/057220; Med. Chem., 2002, 45, 54-71; Eur, J. Pharm., 2000, 406, 163-169; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4989-4993]에 개시된 바 있다.
우울증 치료제로 대표되는 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)는 반감기가 길어서 1일 1회 복용으로도 약리효과가 충분한 장점은 있지만, 증후개선까지는 2 내지 4주의 긴 시간이 걸리고, 약효도 전체 우울증 환자의 60 내지 70% 정도에 불과하다. 또한 SSRI 약물의 과다 복용 시 자살 충동을 유발하고 CYP450 간(liver) 효소와 상호작용하거나 불면증 등의 부작용을 동반한다. 이에, SSRI 약물의 부작용 개선과 작용지연 시간의 단축을 위해서 다양한 노력이 진행되고 있다.
이러한 연구의 일환으로서 세로토닌 5-HT2 수용체와 세로토닌 트랜스포터 (Serotonin transporter)를 동시에 차단하는 SARI(Serotonin Antagonist/Reuptake Inhibitor) 약물이 개발되었다. 그 대표적인 예가 브리스톨 마이어(Bristol Myers)사의 네파조돈(nefazodone) [Biol. Psychiatry. 1998, 44, 341] 약물과, 현재 임상 개발 중에 있는 야마노우치(Yamanouchi)사의 YM-35992 [국제공개특허 WO94/18182호], 그리고 릴리(Lilly)사의 LY367265 [국제공개특허 WO98/31686호]가 있다. 이러한 화합물은 중추신경계 장애의 치료에 대해서 세로토닌 재흡수 억제제의 단독 처방에 비하여 임상적 효과, 부작용, 그리고 효과를 보이는데 걸리는 시간 등에서 개선된 결과를 보였다. [J. Cli. Psychopharmacol. 2003, 23, 509] 그 중 유일하게 시판되고 있는 약물인 네파조돈(nefazodone; Serzone)은 SSRI 계열의 약물에 비해 불안 초조 성기능 장애, 불면증 등의 부작용이 적은 것이 장점이 있으나, 용량에 따라 어지러움이나 졸음 등의 부작용을 초래할 수 있다. [Cli. Pharmacokinet. 1997, 33, 260] 또한 CYP3A4 효소를 억제하여 이 효소에 의해서 대사되는 여러 약물들과 병용 투여시 심각한 심실 부정맥이 발생할 수 있는 위험성이 있으며, 반감기가 짧아 하루 2회 복용해야 한다는 문제점이 있다. 따라서 네파조돈(nefazodone)을 대신할 만한 물질의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 신규의 설폰아마이드 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 신규의 설폰아마이드 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 상기한 설폰아마이드 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 활성성분으로 포함된 세로토닌 수용체 길항 작용과 세로토닌 트랜스포터 억제 작용을 가지는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 본 발명은 상기한 옥사졸-피페라진 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함된 우울증, 비만, 정신분열증, 불안증, 강박노이로제, 편두통, 식욕부진, 수면장애, 알츠하이머 병, 발작, 약물남용 등의 중추신경계(CNS)에 관련된 질환의 예방 및 치료제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 세로토닌 수용체 길항 작용과 세로토닌 트랜스포터 억제 작용을 가지고 있으므로 우울증, 비만, 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 불안증(anxiety), 강박노이로제, 편두통, 식욕부진(appetite disorders), 수면장애(sleep disorders), 발작, 약물남용에 의한 금단증상 등의 중추신경계(CNS) 관련된 질환의 예방 및 치료제로 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
Figure 112009061953614-pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 수소원자, 할로겐원자, 나이트로기, 사이아노기, 하이드록시기, C1-C6알 킬기, C1-C6할로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6아실기, 및 (C1-C6)아실아미노기으로부터 선택되고; R은 수소원자, 및 C1-C6알킬기로부터 선택되고; Y는 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌일기, 및 벤조싸이오펜일기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 방향족고리기이고, 이때 치환된 방향족고리기는 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 C1-C6아실로부터 선택된 치환그룹이 1 내지 3개 치환될 수 있고; Cy는 C3-C7사이클로알킬기, 피롤리딘일기, 및 피페리딘일기로부터 선택된 고리기이고, 이때 고리기에는 C1-C6알킬, 벤질, 아미노, 및 다이(C1-C6알킬)아미노로부터 선택된 치환그룹이 1 내지 3개 치환 또는 비치환되고; n은 치환기 X의 개수로서 1 내지 5의 정수를 나타내고; m은 메틸렌 탄소사슬의 개수로서 1 내지 6의 정수를 나타낸다.
본 발명이 특징으로 하는 설폰아마이드 화합물은 세로토닌 수용체와 세로토닌 트랜스포터 (serotonin transporter)를 동시에 차단하는 SARI 화합물로 유용하다.
따라서, 본 발명이 특징으로 하는 설폰아마이드 화합물은 기존의 SSRI 화합물에서 지적된 부작용을 크게 감소시킨 새로운 SARI 약물로서의 의약적 가치가 높다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X는 수소원자이고; 상기 R은 수소원자이고; 상기 Y는 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌일기, 및 벤조싸이오펜일기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 방향족고리기이고, 이때 치환된 방향족 고리기는 플루오로, 클로로, 아이오도, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 아세틸로부터 선택된 치환그룹이 1 내지 3개 치환될 수 있고; Cy는 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 피롤리딘일기, 및 피페리딘일기로부터 선택된 고리기이고, 이때 고리기에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, tert-부틸, 벤질, 아미노, 및 다이메틸아미노로부터 선택된 치환그룹이 1 내지 3개 치환 또는 비치환되고; n은 치환기 X의 개수로서 1 내지 5의 정수를 나타내고; m은 메틸렌 탄소사슬의 개수로서 1 내지 6의 정수를 나타내는 설폰아마이드 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 X는 수소원자이고; 상기 R은 수소원자이고; 상기 Y는 페닐기, 4-아이오도페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-다이플루오로페닐기, 4-사이아노페닐기, 4-나이트로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-프로필페닐기, 4-아이소프로필페닐기, 4-아이소부틸페닐기, 4-tert-부틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 2,4-다이메톡시페닐기, 2,5-다이메톡시페닐기, 4-부톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 4-아세틸페닐기, 바이페닐-4-일기, 나프탈렌-2-일기, 7-클로로나프탈렌-2-일기, 5-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일기, 3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-일기, 및 5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-일기로부터 선택된 방향족 고리기이고; Cy는 사이클로펜틸기, 1-다이메틸아미노사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 피롤리딘-2-일기, 피롤리딘-3-일기, 1-메틸피롤리딘-3-일기, 1-벤질피롤리딘-3-일기, 피페리딘-1-일기, 2-메틸피페리딘-1-일기, 2-에틸피페리딘-1-일기로부터 선택된 고리기이고; n은 치환기 X의 개수로서 5의 정수를 나타내고; m은 메틸렌 탄소사슬의 개수로서 1, 2, 또는 3의 정수를 나타내는 설폰아마이드 화합물이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 예시하면 다음과 같다:
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-클로로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3,4-디메틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-부톡시벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-트리플루오로메톡시벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-사이아노벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-나이트로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-나프탈렌-2-설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-바이페닐-4-설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아세틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-클로로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-클로로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-플루오로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-4-아이오도-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아마이드;
N-벤질-4-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-4-tert-부틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아마이드;
N-벤질-4-부톡시-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)바이페닐-4-설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-에틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-바이페닐-4-설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-부톡시벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-바이페닐-4-설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-부톡시벤젠설폰아마이드
N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-바이페닐-4-설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-에틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-트리플루오로메톡시벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-바이페닐-4-설폰아마이드;
N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-4-클로로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-나프탈렌-2-설폰아마이드;
N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오핀-2-설폰아마이드;
N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-4-클로로벤젠설폰아마이드;
N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-나프탈렌-2-설폰아마이드;
N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오핀-2-설폰아마이드;
그리고 약제학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 설폰아마이드 화합물이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물의 제조방법에 대해서는 특별한 제약을 두고 있지는 않는다.
상기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물의 대표적인 제조방법은 하기 반응식 1로 간략히 표시할 수 있다.
Figure 112009061953614-pat00002
상기 반응식 1에서, X, Y, Cy, R, m, 및 n은 각각 화학식 1에 정의한 바와 같고, Hal.은 할로겐원자를 나타낸다.
상기 반응식 1에서 따른 제조방법은, 상기 화학식 2로 표시되는 카보닐 화합물을 상기 화학식 3으로 표시되는 1차 아민 화합물과 환원성 아민화 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 2차 아민 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 4로 표시되는 2차 아민 화합물을 상기 화학식 5로 표시되는 설포닐할라이드 화합물과 설폰화 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 술폰아마이드 화합물을 합성하는 단계; 를 포함한다.
상기 반응식 1에 따른 첫 번째 제조단계로서 환원성 아민화 반응에서는 분자체(molecular sieve, 4 A, beads, 4～8 mesh)를 사용하였으며, 출발물질의 반응성이 떨어지는 경우에는 반응 중에 첨가제로 빙초산 1 ～ 3 당량을 첨가할 수도 있다. 또한, 아민과 알데하이드간의 축합 반응에 의해서 생성된 이민을 환원시키기 위하여 환원제를 사용할 수 있다. 환원제로는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 등을 사용할 수 있으며, 환원제의 사용량은 반응성에 따라 다소 차이가 있는데 2 ～ 10 당량 정도이며, 바람직하기로는 2 ～ 3 당량 사용한다. 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드 등이다. 반응온도는 실온 주변의 온도를 유지하더라도 원활하게 진행될 수 있으며, 구체적으로는 10 ～ 40℃ 온도범위, 바람직하기로는 20 ～ 30℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 반응 시간은 3 ～ 24 시간 정도이며, 바람직하게 12 ～ 14 시간이 적당하다. 반응의 진행정도는 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 추적한다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 적당한 유기용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 메틸렌클로라이드이다.
상기 반응식 1에 따른 두 번째 제조단계로서 설폰화 반응은 염기로서 디이소프로필에틸아민을 사용하였다. 염기의 사용량은 2 ～ 3 당량이 가장 적당하며 반응에 사용되는 용매는 메틸렌클로라이드 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드 등이다. 반응온도는 실온 주변의 온도를 유지하더라도 원활하게 진행될 수 있으며, 구체적으로는 10 ～ 40℃ 온도범위, 바람직하기로는 20 ～ 30℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 반응 시간은 4 ～ 5 시간 이 가장 적당하다. 반응의 진행정도는 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 추적한다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 적당한 유기용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 메틸렌클로라이드이다. 설폰화 반응 후 상기 반응식내 아민의 탈보호화 과정이 필요한 경우 탈보호화제로서 트리플루오르아세트산을 사용한다. 트리플루오르아세트산의 사용량은 사용되는 용매와 10% 농도의 혼합액으로 사용하며 사용하는 용매는 메틸렌클로라이드가 가장 적당하다. 용매의 사용량은 0.05 ～ 0.1 몰농도를 유지하도록 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 실온 주변의 온도를 유지하더라도 원활하게 진행될 수 있으며, 20 ～ 30℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 1 ～ 2 시간이 적당하고 반응의 진행정도는 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 추적한다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 유기용매로 메틸렌클로라이드를 사용하여 반응물을 추출한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 염화수소의 에테르 용액을 약 1 ～ 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 고체 형태로 생성된다. 염화수소 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 ～ 3회에 걸쳐 1 ～ 2 mL의 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 염산염이 얻어지게 된다.
한편, 상기 반응식 1의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2, 화학식 3, 그리고 화학식 5로 표시되는 화합물은 판매되는 것을 바로 사용할 수 있다. 상기 화학식 3으로 표시되는 1차 아민 화합물 중 판매되지 않는 화합물은 공지 문헌에 의해 쉽게 제조하여 사용하여 바로 사용한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 아마이드 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해 제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아마이드 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 상기 화학식 1로 표시되는 아마이드 화합물이 세로토닌 수용체 억제 작용과 세로토닌 트랜스포터 (Serotonin transporter)에 대한 억제 작용을 동시에 가지고 있으므로 우울증, 비만, 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 불안증(anxiety), 강박노이로제, 편두통, 식욕부진(appetite disorders), 수면장애(sleep disorders), 발작, 약물남용에 의한 금단증상 등의 중추신경계(CNS) 관련된 질환의 예방 및 치료 목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 2-(벤질아미노메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터의 합성
Figure 112009061953614-pat00003
벤즈알데하이드 (26.5 mg, 0.25 mmol)과 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터(100 mg, 0.5 mmol)을 메틸렌클로라이드 3 mL에 녹인 후 4Å 분자체 (5 비드)와 디아이소프로필에틸아민 (130 ㎕, 1.5 mmol)을 첨가 후 상온에서 40분간 교반하였다. 여기에 NaBH(OAc)3 (212 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 진행과 확인은 TLC (CHCl3 : MeOH = 15 : 1)로 확인하였다. 반응이 완결 된 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 용액을 붓고 Celite 545에 여과하여 수층을 메틸렌클로라이드으로 추출하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH = 20 : 1)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
수율 : 47 mg (32%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5H), 3.83 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.82-2.60 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)
실시예 2. N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드의 합성
Figure 112009061953614-pat00004
반응용기에 2-(벤질아미노메틸)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸에스터 (47 mg, 0.162 mmol)을 메틸렌클로라이드 10 mL에 녹인 후 p-아이오도벤젠설포닐 클로라이드 (73 mg, 1.5 mmol)을 메틸렌클로라이드 3 mL에 녹여 천천히 적가한 후 디이소프로필에틸아민 (60 ㎕, 2 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 묽힌 후, 포화 NaHCO3용액을 넣고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 여과액을 감압 농축시켜 설폰화하였다.
상기 반응액을 메틸렌클로라이드 1 mL에 녹인 후, 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 1.30 mmol)을 넣고, 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 묽힌 후, 포화 NaHCO3용액을 넣고, 수층을 메틸 렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 표제 화합물 56 mg (85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 3H), 1.99-1.55 (m, 4H)
상기 실시예 1 및 실시예 2의 방법을 이용하여, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 술폰아마이드 화합물을 제조하였으며, 각각의 제조된 화합물의 얻은 양과 수득률 및 분광학적 데이터는 다음과 같다.
화합물 1: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아이오도벤젠설폰아마이드
수율 : 36.2 mg (52.3%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94-7.89 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 6H), 7.17-7.15 (m, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.61 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.34-2.22 (m, 3H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H)
화합물 2: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)벤젠설폰아마이드
수율 : 36.1 mg (68.3%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.60-7.58 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.57 (td, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.35-2.21 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H)
화합물 3: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-클로로벤젠설폰아마이드
수율 : 22.1 mg (38.6%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84-7.78 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H)
화합물 4: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드
수율 : 18.6 mg (36.5%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.17-7.15(m, 2H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.61 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H)
화합물 5: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드
수율 : 50.6 mg (92.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 2.57 (td, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H)
화합물 6: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아마이드
수율 : 23.7 mg (41.8%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79-7.69 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.61 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 2.36-2.25 (m, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H)
화합물 7: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3,4-디메틸벤젠설폰아마이드
수율 : 37.3 mg (66.1%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 9H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H)
화합물 8: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드
수율 : 34.6 mg (61.3%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74-7.72 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.52-3.32 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
화합물 9: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 42.5 mg (73.0%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.36-3.66 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.66 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
화합물 10: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 40.2 mg (69.1%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74-7.72 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.31-7.28(m, 2H), 7.25-7.19 (m, 4H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.36-3.62 (m, 1H), 2.99 (quartet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.58 (td, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 4H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.25 (d, J = 10.1Hz, 6H)
화합물 11: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드
수율 : 48.3 mg (80.4%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53-7.72 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.51 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.58 (td, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 3H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.34 (s, 9H)
화합물 12: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-부톡시벤젠설폰아마이드
수율 : 50.8 mg (81.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80-7.72 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.56-4.54 (m, 1H)m 4.49 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 3H), 1.83-1.77 (m, 3H), 1.58-1.51 (m, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 13: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아마이드
수율 : 48.1 mg (80.0%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H)
화합물 14: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-트리플루오로메톡시벤젠설폰아마이드
수율 : 24.0 mg (37.6%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.17-7.16 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H)
화합물 15: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-사이아노벤젠설폰아마이드
수율 : 40.5 mg (72.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26-7.21(m, 4H), 7.17-7.15 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.63 (td, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H)
화합물 16: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-나이트로벤젠설폰아마이드
수율 : 40.6 mg (69.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37-8.34 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 8H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.51 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 2.63（td, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H)
화합물 17: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-나프탈렌-2-설폰아마이드
수율 : 27.5 mg (46.3%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 3H), 7.09-7.08 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.55 (td, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.32-2.19 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H)
화합물 18: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-바이페닐-4-설폰아마이드
수율 : 49.4 mg (78.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92-7.88 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 5H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 2.60 (td, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 2.34-2.22 (m, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H)
화합물 19: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아세틸벤젠설폰아마이드
수율 : 43.5 mg (74.6%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13-8.10 (m, 2H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H)
화합물 20: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-클로로벤젠설폰아마이드
수율 : 27.9 mg (48.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.78-7.73 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 9.2, 7.7 Hz, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H)
화합물 21: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-클로로벤젠설폰아마이드
수율 : 39.6 mg (66.8%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.00-7.94 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 8H), 4.75 (s, 2H), 4.57-4.53 (m, 1H), 3.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H)
화합물 22: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-플루오로벤젠설폰아마이드
수율 : 27.9 mg (48.6%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.66-7.57 (m, 3H), 7.41-7.40 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.54 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.64 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.32-2.56 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H)
화합물 23: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-플루오로벤젠설폰아마이드
수율 : 18.9 mg (34.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.84-7.80 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 8H), 7.19-7.17 (m, 2H), 4.65-4.56 (m, 3H), 3.51 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.71-7.68 (m, 1H)
화합물 24: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드
수율 : 30.2 mg (55.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.62-7.62 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 2H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H)
화합물 25: N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드
수율 : 12.6 mg (23.0%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.85-7.83 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 4H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 2), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.889-1.86 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H)
화합물 26: N-벤질-4-아이오도-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아마이드
수율 : 57.9 mg (66.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00-7.98 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.23-3.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 2.25 (s, 1H), 2.24-2.21 (m. 5H), 1.51-1.46 (m. 4H), 1.39-1.38 (m, 2H)
화합물 27: N-벤질-4-에틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아마이드
수율 : 58.8 mg (84.1%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m. 5H), 4.36 (s, 2H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H) 2.41-2.38 (m, 6H), 1.58-1.52 (m. 4H), 1.44-1.43 (m. 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.10, 136.46, 136.40, 128.53, 128.47, 128.35, 127.73, 127.19, 56.82, 53.94, 52.86, 44.20, 28.34, 24.46, 22.97, 14.37
화합물 28: N-벤질-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 61.9 mg (85.8%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.71 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.21( m, 6H), 1.70 (sextet, 7.4 Hz, 2H), 1.51-1.46 (m, 4H), 1.39-1.37 (m, 2H), 0.98 (t, 7.4 Hz, 3H)
화합물 29: N-벤질-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 21.3 mg (30.6%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 6H), 1.51-1.46 (m, 4H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
화합물 30: N-벤질-4-tert-부틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아마이드
수율 : 38.7 mg (55.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 6H), 1.49-1.45 (m, 4H), 1.38 (s, 11H)
화합물 31: N-벤질-4-부톡시-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠설폰아마이드
수율 : 26.4 mg (40.2%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 6H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 6H), 1.40-1.39 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz)
화합물 32: N-벤질-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드
수율 : 61.5 mg (77.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03-8.00 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.7 Hz 2H), 2.27-2.23 (m, 6H), 1.52-1.46 (m, 4H), 1.40-1.38 (m, 2H)
화합물 33: N-벤질-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)바이페닐-4-설폰아마이드
수율 : 47.5 mg (60.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98-7.95 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.8 Hz 2H), 2.29-2.24 (m, 6H), 1.52-1.47 (m, 4H), 1.39-1.38 (m, 2H)
화합물 34: N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드
수율 : 31.9 mg (58.2%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (br , 5H), 4.35 (dd, J = 41.4, 8.7 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 4H), 1.25-1.17 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.24 Hz, 3H)
화합물 35: N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-에틸벤젠설폰아마이드
수율 : 44.3 mg (65.1%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 14.3, 9.4 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
화합물 36: N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 46.8 mg (66.4%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 2H), 3.31-3.14 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.71 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.30 (m, 4H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
화합물 37: N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 46.8 mg (66.4%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33 (br s, 5H), 4.34 (dd, J = 14.9, 14.3 Hz, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 3H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.41-1.38 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24-1.23 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
화합물 38: N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드
수율 : 45.2 mg (62.0%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 4.34 (dd, J = 16.0, 14.3 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 10H), 1.24-1.22 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
화합물 39: N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤젠설폰아마이드
수율 : 46.9 mg (70.3%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83-7.79 (m, 2H), 7.39-728 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 14.3, 12.9 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 5H), 1.42-4.32 (m, 1H), 1.30-1.09 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 H, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
화합물 40: N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드
수율 : 40.9 mg (59.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 5H), 4.38 (dd, J = 14.3, 13.7 Hz, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.30-1.09 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
화합물 41: N-벤질-N-(2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸)바이페닐-4-설폰아마이드
수율 : 37.9 mg (65.0%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 4.38 (dd, J = 14.9, 14.3 Hz, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.47-1.38 9m, 1H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
화합물 42: N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-아이오도벤젠설폰아마이드
수율 : 28.3 mg (37.7%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41-7.26 (m, 5H), 4.60 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 2.70-7.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.75 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.54-1.19 (m, 3H)
화합물 43: N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드
수율 : 16.1 mg (28.8%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.80-7.77 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 3H), 4.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 2.74 (quartet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.73 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
화합물 44: N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 14.9 mg (25.7%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 4H), 7.36-7.25 (m, 3H), 4.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.48-1.31 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
화합물 45: N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 14.4 mg (19.3%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 4.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.02 (quintet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)
화합물 46: N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드
수율 : 39.6 mg (52.0%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 3H), 4.57 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.86 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.65 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 10H)
화합물 47: N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-부톡시벤젠설폰아마이드
수율 : 34.5 mg (43.6%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 2H), 4.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.48-1.31 (m, 3H), 1.01 (s, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 48: N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드
수율 : 8.7 mg (10.9%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 4.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.81 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.56-1.30 (m, 3H)
화합물 49: N-벤질-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-바이페닐-4-설폰아마이드
수율 : 37.8 mg (47.3%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.96-7.93 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 3H), 4.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 3H)
화합물 50: N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-아이오도벤젠설폰아마이드
수율 : 13.6 mg (14.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97-7.94 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.39- 7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 16.7, 8.6 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H)
화합물 51: N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드
수율 : 17.0 mg (18.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 16.9, 7.9 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
화합물 52: N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 22.1 mg (22.8%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 16.8, 5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.73 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
화합물 53: N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 20.2 mg (20.9%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.81-7.77 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 3H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 16.9, 5.1 Hz, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
화합물 54: N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드
수율 : 28.3 mg (28.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
화합물 55: N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-부톡시벤젠설폰아마이드
수율 : 25.7 mg (24.6%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 16.7, 6.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 56: N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드
수율 : 4.4 mg (4.0%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 16.8, 8.3 Hz, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H)
화합물 57: N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-바이페닐-4-설폰아마이드
수율 : 23.6 mg (22.3%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.96-7.93 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 5H), 7.6-7.26 (m, 3H), 4.71-7.64 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 22.5, 7.6 Hz, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H)
화합물 58: N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드
수율 : 33.4 mg (65.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 59: N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-에틸벤젠설폰아마이드
수율 : 49.4 mg (74.5%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 4H), 1.14-1.08 (m, 3H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
화합물 60: N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 47.1 mg (68.7%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 4.34 (dd, J = 14.3, 9.7 Hz, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.14-2.13 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.70 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.44-1.08 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 61: N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드
수율 : 66.4 mg (77.5%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 7H), 1.16-1.07 (m, 3H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 62: N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드
수율 : 70.4 mg (79.5%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 4.34 (dd, J = 14.3, 10.9 Hz, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 3H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 63: N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤젠설폰아마이드
수율 : 38.6 mg (52.6%)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.92-7.80 (m, 2H), 7.39-728 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 14.4, 5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.6-2.47 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 5H), 1.49-1.11 (m, 6H), 1.07-1.02 (m, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
화합물 64: N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-4-트리플루오로메톡시 벤젠설폰아마이드
수율 : 70.1 mg (74.5%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 5H), 4.38 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 2H) 3.21-3.16 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.50-1.05 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 65: N-벤질-N-(2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸)-바이페닐-4-설폰아마이드
수율 : 55.0 mg (74.3%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99-7.97 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 5H), 4.39 (dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.34-2.31 (m,, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.33-1.10 (m, 5H)
화합물 66: N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드
수율 : 26.3 mg (12.2%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.03 (m,6H), 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)
화합물 67: N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-4-클로로벤젠설폰아마이드
수율 : 34.5 mg (33%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77-7.70 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 5H), 4.57-4.56 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.07-2.06 (m, 6H), 1.62-1.27 (m, 8H)
화합물 68: N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-나프탈렌-2-설폰아마이드
수율 : 31.7 mg (29%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72-7.8 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 3H), 7.21-7.20 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.0 (s, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)
화합물 69: N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오핀-2-설폰아마이드
수율 : 94.6 mg (58%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.46 (m, 2H)
화합물 70: N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드
수율 : 56 mg (85%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 3.22-3.18 (m, 3H), 1.99-1.55 (m, 4H)
화합물 71: N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-4-클로로벤젠설폰아마이드
수율 : 24 mg (69%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (brs, 5H), 4.62 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 1.98-1.57 (m, 3H), 1.19-1.17 (m, 1H)
화합물 72: N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-나프탈렌-2-설폰아마이드
수율 : 29 mg (76%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 4.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.58 (m, 1H)
화합물 73: N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오핀-2-설폰아마이드
수율 : 29 mg (71%)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01-7.93 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 4.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.89-1.85 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 1H)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규화합물을 다음에서와 같이 5-HT2A, 5-HT2C 및 세로토닌 트랜스포터 (serotonin transporter, SERT)에 대한 결합력에 대해 테스트를 하였다. 합성된 화합물을 다음 실험예의 방법으로 IC50를 구하였다.
[실험예]
실험예 : 세로토닌 수용체 및 세로토닌 트랜스포터 결합력 측정
본 발명에서는 SARI로서 작용하는 화합물의 활성을 평가하기 위하여 CHO-K1 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 (Euroscreen, Belgium) 와 HEK293 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 세로토닌 트랜스포터 (Serotonin transporter; PerkinElmer Life and Analytical Sciences, USA)를 각각 실험에 사용하였다. 방사성 동위원소로는 [3H]Ketanserin (PerkinElmer), [3H]Imipramine (PerkinElmer) 및 [3H]Mersulergin (Amersham Biosciences, UK)을 구입하여 사용하였다.
1) 세로토닌 5-HT2A 수용체 결합시험
[3H]Ketanserin 1 nM, 5-HT2A 수용체 막 (15 ug/well), 여러 농도의 시험약물, 5 mM CaCl2, 0.1% 아스코르브산 및 10 ug/mL 사포닌을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피가 0.25 mL인 반응 혼합물을 만들고, 이를 25℃에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.05% Brij에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 uM 미안세린(Mianserin)의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 IC50 값은 7～8 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 3회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
2) 세로토닌 5-HT2C 수용체 결합시험
시험 약물, [3H]Mesulergine 1 nM, 5-HT2C 수용체 막 (4 ug/well), 0.1% 아스코르브산 및 10 uM 파르길린(pargyline)을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.7) 등을 가하여 최종 부피가 0.25 mL인 반응 혼합물을 만들고, 이를 37℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용 하여 1% BSA에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였으며, 이하의 과정은 위의 5-HT2A 수용체 결합시험과 동일하게 실시하였다.
3) 세로토닌 트랜스포터 (serotonin transporter) 결합시험
시험 약물, [3H]Imipramine 1 nM, 세로토닌 트랜스포터 막 (9 ug/well), 120 mM NaCl 및 5 mM KCl을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피가 0.25 mL인 반응 혼합물을 만들고, 이를 25℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 0.9% NaCl 용액으로 세척하였으며, 이하의 과정은 5-HT2A 수용체 결합시험과 동일하게 실시하였다. 단, 비 특이적 결합은 200 uM 이미프라민(imipramine) 존재 하에서 측정하였다.
화합물 번호 5-HT2A (IC50, nM) 5-HT2C (IC50, nM) SERT (IC50, nM)
1 49 4440 3660
2 24 2025 -
3 537 969 9000
4 75 1397 -
5 60 1149 2248
6 284 2015 2862
7 301 440 -
8 459 5321 -
9 512 677 6100
10 92 - -
11 138 - 9400
12 45 5731 -
13 743 - -
14 707 1621 -
15 1717 1747 4900
16 1556 - -
17 157 405 1300
18 34 - -
19 1294 6561 -
20 512 3914 -
21 897 797 6900
22 358 1106 6500
23 374 2923 891
24 226 2922 969
25 351 1105 7178
26 569 1753 323
27 2370 2224 644
28 499 3838 361
29 583 7022 1613
30 873 2700 1389
31 103 983 5748
32 3409 - 655
33 161 1927 1289
34 159 405 694
35 2089 2353 4313
36 991 713 8802
37 2159 9474 4368
38 2025 - 1277
39 141 3377 1393
40 5257 6179 -
41 525 2270 770
42 189 995 276
화합물 번호 5-HT2A (IC50, nM) 5-HT2C (IC50, nM) SERT (IC50, nM)
43 1601 1498 -
44 405 1062 242
45 305 1471 -
46 196 699 1856
47 78 456 321
48 447 1462 437
49 106 437 1193
50 56 305 2122
51 124 1566 2637
52 85 137 577
53 225 951 3942
54 915 791 1210
55 17 526 767
56 265 596 687
57 3 304 1359
58 1454 456 1603
59 2586 2575 4215
60 909 49 486
61 716 438 294
62 1326 446 5867
63 477 437 2399
64 1232 91 374
65 422 119 440
66 709 8806 2095
67 2638 8874 1044
68 495 8555 4155
69 540 1867 460
70 364 1230 51
71 361 6712 117
72 255 768 9331
73 67 606 78
실험예 2: 마우스를 이용한 강제 수영 테스트에서 부동성 감소 효과
시험 하루 전날 마우스를 물이 담긴 (깊이 19 cm, 온도 25 ± 1℃) 투명한 원통형 수조 (지름 10 cm, 높이 25 cm)에 넣고 10분간 강제적으로 수영을 시켰다. 24시간 후에 다시 동일한 수조에 넣으면 초기에는 헤엄을 치면서 수조 밖으로 나가려고 애를 쓰지만 곧 체념을 하여 물 밖으로 머리만 내 놓은 채 움직이지 않고 가만히 있게 되는데, 이를 부동성(immobility)이라 한다. 이때 나타나는 부동성 지속시간을 우울증의 지표로 삼았다. 수조내에서의 수영시간은 6분으로 하였고, 마지막 5분간의 부동성 행동 지속시간을 초 단위로 측정하여 대조군에 대한 부동성 감소 정도를 비교함으로써 항우울증 효과를 평가하였다.
화합물 번호 부동성 감소 정도
57 108.5±6.9
66 93±8.6
67 89±3.5
68 97±3.1
70 103±4.1
71 101±6.4
72 103±3.8
73 104±6.4
통제군 100±6.1
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4?12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
상기 실험예를 통해 확인한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 화합물은 SARI 약물로서 우수한 활성을 나타내므로, 우울증, 비만, 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 불안증(anxiety), 강박노이로제, 편두통, 식욕부진(appetite disorders), 수면장애(sleep disorders), 발작, 약물남용에 의한 금단증상 등 중추신경계(CNS)에 관련된 질환의 예방 및 치료제로 유용하다.

Claims (8)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112011096956360-pat00005
    상기 화학식 1에서,
    X는 수소원자, 할로겐원자, 나이트로기, 사이아노기, 하이드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6아실기, 및 (C1-C6)아실아미노기으로부터 선택되고;
    R은 수소원자, 및 C1-C6알킬기로부터 선택되고;
    Y는 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌일기, 및 벤조싸이오펜일기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 방향족고리기이고, 이때 치환된 방향족고리기는 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 C1-C6아실로부터 선택된 치환그룹이 1 내지 3개 치환될 수 있고;
    Cy는 C3-C7사이클로알킬기, 및 피롤리딘일기로부터 선택된 고리기이고, 이때 고리기에는 C1-C6알킬, 벤질, 아미노, 및 다이(C1-C6알킬)아미노로부터 선택된 치환그룹이 1 내지 3개 치환 또는 비치환되고;
    n은 치환기 X의 개수로서 1 내지 5의 정수를 나타내고;
    m은 메틸렌 탄소사슬의 개수로서 Cy가 C3-C7사이클로알킬기일 때 m은 1 내지 6의 정수이고, Cy가 피롤리딘기일 때 m은 0을 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 수소원자이고;
    상기 R은 수소원자이고;
    상기 Y는 페닐기, 바이페닐기, 나프탈렌일기, 및 벤조싸이오펜일기로부터 선택된 치환 또는 비치환된 방향족고리기이고, 이때 치환된 방향족 고리기는 플루오로, 클로로, 아이오도, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 아세틸로부터 선택된 치환그룹이 1 내지 3개 치환될 수 있고;
    상기 Cy는 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 및 피롤리딘일기로부터 선택된 고리기이고, 이때 고리기에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, tert-부틸, 벤질, 아미노, 및 다이메틸아미노로부터 선택된 치환그룹이 1 내지 3개 치환 또는 비치환되고;
    상기 n은 치환기 X의 개수로서 1 내지 5의 정수를 나타내고;
    상기 m은 메틸렌 탄소사슬의 개수로서 Cy가 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기일 때 m은 1 내지 6의 정수이고, Cy가 피롤리딘일기일 때 m은 0을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 수소원자이고;
    상기 R은 수소원자이고;
    상기 Y는 페닐기, 4-아이오도페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-다이플루오로페닐기, 4-사이아노페닐기, 4-나이트로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-프로필페닐기, 4-아이소프로필페닐기, 4-아이소부틸페닐기, 4-tert-부틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 2,4-다이메톡시페닐기, 2,5-다이메톡시페닐기, 4-부톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 4-아세틸페닐기, 바이페닐-4-일기, 나프탈렌-2-일기, 7-클로로나프탈렌-2-일기, 5-클로로벤조[b]싸이오펜-2-일기, 3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-일기, 및 5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오펜-2-일기로부터 선택된 방향족고리기이고;
    상기 Cy는 사이클로펜틸기, 1-다이메틸아미노사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 피롤리딘-2-일기, 피롤리딘-3-일기, 1-메틸피롤리딘-3-일기, 및 1-벤질피롤리딘-3-일기로부터 선택된 고리기이고;
    상기 n은 치환기 X의 개수로서 5의 정수를 나타내고;
    상기 m은 메틸렌 탄소사슬의 개수로서 Cy가 사이클로펜틸기, 1-다이메틸아미노사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기일 때 m은 1, 2, 또는 3의 정수이고, Cy가 피롤리딘-2-일기, 피롤리딘-3-일기, 1-메틸피롤리딘-3-일기 또는 1-벤질피롤리딘-3-일기일 때 m은 0을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-클로로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3,4-디메틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-프로필벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-부톡시벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-트리플루오로메톡시벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-사이아노벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-나이트로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-나프탈렌-2-설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-아세틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-클로로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-클로로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-플루오로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-메틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-에틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-프로필벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-아이소프로필벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-부톡시벤젠설폰아마이드
    N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-바이페닐-4-설폰아마이드;
    N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-4-클로로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-나프탈렌-2-설폰아마이드;
    N-벤질-N-((1-디메틸아미노사이클로펜틸)메틸)-5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오핀-2-설폰아마이드;
    N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-4-아이오도벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-4-클로로벤젠설폰아마이드;
    N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-나프탈렌-2-설폰아마이드;
    N-벤질-N-(피롤리딘-2-일메틸)-5-클로로-3-메틸벤조[b]싸이오핀-2-설폰아마이드;
    그리고 약제학적으로 허용 가능한 다른 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 상기 청구항 1 내지 4항 중에서 선택된 설폰아마이드 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 염 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 우울증, 비만, 정신병(psychosis), 정신분열증, 자살성향(suicidal tendency), 불안증(anxiety), 강박노이로제, 편두통, 식욕부진(appetite disorders), 수면장애(sleep disorders), 발작, 및 약물남용에 의한 금단증상으로부터 선택된 질환의 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  8. 삭제
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