ES2216333T3 - Derivados de isoquinolina sustituida y su uso como anticonvulsivos. - Google Patents
Derivados de isoquinolina sustituida y su uso como anticonvulsivos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable: **(fórmula)** en la que Q es un anillo monocíclico o arílico o heteroarílico bicíclico, R1 es hidrógeno, alquilo(C1-66) (opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi(C1, 4)), alquenilo(C1~6), alquinilo (C1-6), alquil(C1-66)-CO-, formilo, CF3CO-, o alquil(C1-6)-SO2-, R2 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, CN, N3, CF3O-, CCF3S-, CF3 CO-, trifluorometildiazirinilo, alquilo(C1~6), alquenilo(C1~6), alquinilo(C1~6), perfluoroalquilo(C1~6), cicloalquilo(C3~6), cicloalquil(C3~6)-alquilo(C1-4), alquil(C1~6)-O-, alquil(C1-66)-CO-, cicloalquil(C3-6)-O-, cicloalquil(C3~6)-CO-, cicloalquil(C3~6)-alquil (C1~4)-O-, )O; cicloalquil(C3-6)- alquil(C1-4)-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo(C1-4), alquilo (C1~6)-S-, alquil(C1-6)-SO2-, (alquil C114)2 NSO2- o (alquil C1-4)NHSO2-, (alquil C1~4)2 NCO-, (alquil C1, 4) NHCO-, CONH2, CF3SO2, alquenilo (C1~6), alquinilo(C1~6)o hidroxialquilo(C1~6); -NR3R4, en el que R3 es hidrógeno o alquilo(C1-4), y R4 es hidrógeno, alquilo(C1-4), formilo, -CO2-alquilo(C1, 4) o -CO-alquilo(C1-4); o dos grupos R2 juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado o está sustituido por -OH u u ==O; y R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxietilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o metanosulfonilo, R2 es hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, n-butilo, iso-propilo, t-butilo, fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ciclopropilmetoxi, fenoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro, azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, acetilo, propionilo, pivaloílo, iso-butiroílo, benzoílo, yodobenzoílo, trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo, trifluorometildiazirinilo, metanosulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, dimetilsulfamoílo, CF3SO2; o dos grupos R2 forman un anillo benceno, ciclopentano o ciclopentanona; X es metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, fluoro, feniletenilo. Xes halógeno, alcoxi(C1~6), alquilo(C1~6), alquenilo(C2~6) opcionalmente sustituido por fenilo.
Description
Derivados de isoquinolina sustituida y su uso
como anticonvulsivos.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos, a
procedimientos para prepararlos y a su uso como agentes
terapéuticos.
El documento
US-A-4022900 (Marion) describe
benzamido-tetrahidroisoquinolinas que tienen
propiedades antihipertensivas y vasodilatadoras.
El documento WO 97/48683 (SmithKline Beecham)
describe que los compuestos de tipo benzamida de fórmula (A) dada a
continuación poseen actividad anticonvulsiva y se cree por lo tanto
que son útiles en el tratamiento y/o prevención de ansiedad, manía
y trastornos relacionados con la depresión.
en la que n y p son independientemente números
enteros de 1 a 4 y (n + p) es de 2 a
5;
R^{1} es
alquil(C_{1-6})-O-;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, CN, N_{3},
trifluorometildiazirinilo, CF_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-,
CF_{3}CO-, alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo
(C_{1-4}),
alquil(C_{1-6})-O-,
alquil(C_{1-6})-CO-,
cicloalquil (C_{3-6})-CO-,
cicloalquil(C_{3-6})
-alquil(C_{1-4})-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-6})-S-, alquil C_{1-6})-SO_{2}-, (alquil C_{1-4})_{2}NSO_{2}- o (alquil C_{1-4})NHSO_{2}-;
-alquil(C_{1-4})-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-6})-S-, alquil C_{1-6})-SO_{2}-, (alquil C_{1-4})_{2}NSO_{2}- o (alquil C_{1-4})NHSO_{2}-;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, NO_{2}, CN,
N_{3}, trifluorometildiazirinilo,
alquil(C_{1-6})-O-, alquil
(C_{1-6})-S-,
alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}), cicloalquil
(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}),
alquenilo(C_{1-6}),
alquinilo(C_{1-6}), CF_{3}CO-,
alquil(C_{1-6})-CO-,
cicloalquil(C_{3-6})-CO-,
cicloalquil(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})-CO-,
fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo,
fenil-alquilo(C_{1-4}),
o -NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} es
hidrógeno o alquilo(C_{1-4}), y
R^{6} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}), -CHO,
-CO_{2}-alquilo (C_{1-4}) o
-CO-alquilo(C_{1-4});
R_{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{1-6}) o
alquinilo(C_{1-6});
y también los compuestos:
N-(7-yodo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida,
N-(7-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquino-lin-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida,
N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida,
N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-4-trifluorometildiazirinilbenzamida,
N-(5-yodo-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida,
N-(7-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida
y
N-(8-fluoro-2-metil-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-4-t-butil-2-metoxibenzamida.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que los
compuestos de tipo
tetrahidroisoquinolinil-carboxamida de fórmula (I)
dada más adelante poseen actividad anticonvulsiva y se cree que son
útiles en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía,
depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados
con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos
asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo
epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea
de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos,
insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la
Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia,
especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor
dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada
que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por
ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad
relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Según esto, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables:
en la que Q es un anillo monocíclico o arílico o
heteroarílico
bicíclico,
R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6})(opcionalmente sustituido
por hidroxi o alcoxi(C_{1-4})),
alquenilo(C_{1-6}),
alquinilo(C_{1-6}),
alquil(C_{1-6})-CO-,
formilo, CF_{3}CO-, o
alquil(C_{1-6})-SO_{2}-,
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-,
CF_{3}S-, CF_{3}CO-, trifluorometildiazirinilo,
alquilo(C_{1-6}),alquenilo(C_{1-6}),
alquinilo(C_{1-6}),
perfluoroalquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-6})-O-, alquil
(C_{1-6})-CO-,
cicloalquil(C_{3-6})-O-,
cicloalquil(C_{3-6})-CO-,
cicloalquil(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})-O-,
cicloalquil
(C_{3-6})-alquil(C_{1-4})-CO-,
fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo,
fenil-alquilo(C_{1-4}),
alquilo(C_{1-6})-S-, alquil
(C_{1-6})-SO_{2}-, (alquil
C_{1-4})_{2}NSO_{2}(alquil
C_{1-4})NHSO_{2}-,
(alquil(C_{1-4}))_{2}NCO-, (alquil
C_{1-4}) NHCO-, CONH_{2}, CF_{3}SO_{2},
alquenilo(C_{1-6}),
alquinilo(C_{1-6}) o
hidroxialquilo(C_{1-6});
o -NR^{3}R^{4}, donde R^{3} es hidrógeno o
alquilo(C_{1-4}), y
R^{4} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}), formilo, -CO_{2}-
alquilo(C_{1-4}) o
-CO-alquilo(C_{1-4});
o dos grupos R^{2} juntos forman un anillo
carbocíclico que es saturado o insaturado o está sustituido por -OH
u =O; y
X es halógeno,
alcoxi(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente
sustituido por fenilo.
Cuando los compuestos de la presente invención
poseen centros quirales y pueden existir como tales en diferentes
formas enantioméricas, la presente invención se extiende a cada
forma enantiomérica y mezclas de las mismas, incluyendo
diastereoisómeros y racematos. Los compuestos alquenílicos existen
como isómeros geométricos y la presente invención se extiende a cada
forma isomérica y mezclas de las mismas.
El sistema de anillo Q es típicamente fenilo
opcionalmente sustituido o tiofenilo opcionalmente sustituido.
Cuando dos grupos R^{2} forman un anillo carbocíclico, éste es
típicamente un anillo de 5 a 7 miembros, de forma que Q puede ser
naftaleno un sistema de anillo indano o indanona.
En la fórmula (I), los grupos alquilo, incluyendo
los grupos alquilo que forman parte de otros restos, como por
ejemplo alcoxi o acilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Los grupos fenilo, incluyendo los grupos fenilo que forman parte de
otros restos, en R^{2} se puede sustituir opcionalmente con uno o
más seleccionados independientemente halógeno o
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}) o
alquilcarbonilo(C_{1-6}). Grupos
cicloalquilo (C_{3-6})adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Sustituyentes halo adecuados incluyen fluoro, cloro, yodo y
bromo.
Un grupo adecuado de esta invención son los
compuestos de fórmula (IA):
y otro grupo adecuado son de fórmula
(IB):
Un grupo adecuado de compuestos de fórmula (I)
tienen
R^{1} como hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
hidroxietilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o
metanosulfonilo,
R^{2} como hidrógeno o uno o más de metilo,
etilo, n-butilo, iso-propilo, t-butilo,
fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi,
ciclopropilmetoxi, fenoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro,
azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, acetilo, propionilo,
pivaloílo, iso-butiroílo, benzoílo, yodobenzoílo,
trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo,
trifluorometildiazirinilo, metanosulfonilo,
n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo,
dimetilsulfamoílo, CF_{3}SO_{2};
o dos grupos R^{2} forman un anillo benceno,
ciclopentano o ciclopentanona;
X como metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, fluoro,
feniletenilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
tiene
R^{1} como hidrógeno, metilo, hidroxietilo,
formilo o trifluoroacetilo,
R^{2} como hidrógeno o uno o más de metilo,
etilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi,
acetilo, propionilo, pivaloílo, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo,
trifluorometilo.
X como metilo, etilo, cloro o bromo.
En una clase especial de compuestos de fórmula
(I), adecuados para su uso como sondas mecanísticas, los grupos
R^{2} son grupos fotolábiles, como por ejemplo N_{3}, benzoílo
y trifluorometildiazirinilo. También se pueden incorporar marcas
con radioisótopos a R, como por ejemplo ^{125}I y se puede
localizar ^{3}H en posiciones adecuadas.
Son ejemplos de compuestos de fórmula (I):
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2-(2-hidroxietil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2-formil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-estiril-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-estiril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-triluorometilbenzamida
clorhidrato de
N-(8-estiril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida
Cuando se sintetizan, estos compuestos están a
menudo en forma de sal, como por ejemplo el clorhidrato o el
trifluoroacetato, y tales sales forman parte también de esta
invención. Tales sales se pueden usar para preparar sales
farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales se pueden
obtener en forma de solvatos, como por ejemplo hidratos, y éstos
forman parte también de la invención.
Los compuestos anteriores y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, especialmente el
clorhidrato, y los solvatos farmacéuticamente aceptables,
especialmente los hidratos, forman un aspecto preferido de la
invención.
La administración de tales compuestos a un
mamífero puede ser por medio de administración oral, parenteral,
sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica.
Una cantidad efectiva para tratar los trastornos
descritos anteriormente depende los factores normales, como por
ejemplo la naturaleza y gravedad de los trastornos que se están
tratando y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria
contendrá normalmente 1 a 1000 mg, adecuadamente 1 a 500 mg, por
ejemplo una cantidad en el intervalo desde 2 a 400 mg como por
ejemplo 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del
compuesto activo. Las dosis unitarias se administrarán normalmente
una vez o más de una vez por día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
veces al día, más normalmente 1 a 4 veces al día, de tal forma que
la dosis total diaria se encuentra normalmente en el intervalo, para
un adulto de 70 kg de 1 a 1000 mg, por ejemplo 1 a 500 mg, que está
en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg/día, más
normalmente 0,1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo 1 a 6 mg/kg/día.
En la mayoría de las ocasiones se prefiere que el
compuesto de fórmula (I) sea administrado en forma de una
composición de dosis unitaria, como por ejemplo una dosis unitaria
oral, incluyendo una composición sublingual, rectal, tópica o
parenteral (especialmente intravenosa).
Tales composiciones se preparan por mezcla y se
adaptan adecuadamente para administración oral o parenteral, y como
éstas pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones
líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas en forma de rombo,
polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones para inyección e
infusión, o supositorios. Se prefieren composiciones administrables
oralmente, en particular composiciones en forma de administración
oral, ya que son más convenientes para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral normalmente se presentan en una dosis unitaria,
y contienen excipientes convencionales como por ejemplo agentes
ligantes, cargas, diluyentes, agentes para la elaboración de
comprimidos, lubricantes, disgregantes, colorantes, saborizantes y
agentes humectantes. Los comprimidos pueden estar revestidos según
los procedimientos bien conocidos en la técnica. Cargas adecuadas
para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes
similares. Disgregantes adecuados incluyen almidón,
polivinilpirrolidona y derivados de almidón como por ejemplo el
almidón glicolato de sodio. Lubricantes adecuados incluyen, por
ejemplo, estearato de magnesio. Agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen laurilsulfato de
sodio.
Estas composiciones orales sólidas se pueden
preparar por procedimientos convencionales de mezcla, llenado,
elaboración de comprimidos o similares. Se pueden usar operaciones
repetidas de mezcla para distribuir el agente activo a través de
aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas.
Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la
técnica.
Las preparaciones orales líquidas pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones
emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un
producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado
antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales como por ejemplo agentes de suspensión, por ejemplo
sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas
hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo
lecitina, sorbitán, monooleato o goma arábiga; vehículos no acuosos
(los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite
de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos como por
ejemplo ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o de propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes
saborizantes o colorantes convencionales. Las formulaciones orales
incluyen también formulaciones de liberación sostenida
convencionales, como por ejemplo comprimidos o gránulos que tienen
un revestimiento entérico.
Para administración parenteral, las formas
fluidas de dosis unitarias se preparan conteniendo el compuesto y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la
concentración, se puede suspender o disolver. Las soluciones
parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un
vehículo y esterilizando a través de un filtro antes de llenar en un
vial o ampolla adecuados y sellando. Ventajosamente, también se
disuelven en el vehículo adyuvantes como por ejemplo un anestésico
local, conservantes y agentes tamponadores. Para aumentar la
estabilidad, se puede congelar la composición después de llenar el
vial y eliminar el agua haciendo vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente del mismo modo excepto que el compuesto e suspende
en el vehículo en lugar de disolverse y esterilizarse por exposición
a óxido de etileno antes de la suspensión en el vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye en la composición un agente tensoactivo o
humectante para facilitar una distribución uniforme del compuesto de
la invención.
Como en la práctica común, las composiciones irán
normalmente acompañadas de direcciones escritas o impresas para su
uso en el tratamiento médico que concierne.
Según esto, la presente invención proporciona
además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento
y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico
y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o
choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de
sustancias de abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y
benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes
anticonvulsivos, como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia
postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia
cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas
como por ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos
obsesivos compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el
SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los
ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo
síndrome de Giles de la Tourette), daño traumático cerebral,
tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor
neurapático, dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad
neuronal inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en
enfermedades como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM)
y enfermedad relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez
muscular (espasciticidad), disfunción de la articulación
temporomandibular o esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que
comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente solicitud describe también un
procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, manía,
depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados
con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos
asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo
epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea
de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos,
insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la
Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia,
especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor
dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada
que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por
ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad
relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende administrar al
paciente que en necesidad del mismo una cantidad efectiva o
profiláctica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional la invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad,
manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos
asociados con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los
efectos asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como
por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas,
trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos,
como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática,
enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral,
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por
ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos
compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA,
trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos
circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de
Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático,
dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal
inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades
como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad
relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En un aspecto adicional la invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente terapéutico, en
particular para el tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, manía,
depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados
con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos
asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo
epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea
de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos,
insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la
Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia,
especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor
dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada que
tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por
ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad
relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1A} es R^{1} tal y como se
define para la fórmula (I) o un grupo convertible en R^{1} y
X^{A} es X tal y como se define en la reivindicación 1 o un grupo
convertible en X con un compuesto de fórmula
(III):
en la que Q es tal y como se define en la fórmula
(I), Y es Cl u OH y los grupos R^{2A} son independientemente
R^{2} tal y como se define para la fórmula (I) o grupos
convertibles en
R^{2},
y donde se requiere convertir un grupo X^{A},
R^{1A} o R^{2A} en un grupo X, R^{1} o R^{2},
convirtiendo un grupo X, R^{1} o R^{2} en
otro grupo X, R^{1} o R^{2},
convirtiendo una sal producto en la base libre o
en otra sal farmacéuticamente aceptable, o
convirtiendo una base libre producto en una sal
farmacéuticamente aceptable.
Se pueden usar condiciones convencionales para la
condensación de aminas con ácidos carboxílicos o derivados activos
de los mismos, como por ejemplo cloruros de ácido. Por ejemplo
pueden hacerse reaccionar amidas y ácidos en presencia de una mezcla
de etil(dimetilaminopropil) carbodiimida/hidroxibenzotriazol
en un disolvente adecuado como por ejemplo formamida de dimetilo, y
pueden hacerse reaccionar juntos aminas y cloruros de ácido en un
disolvente adecuado como por ejemplo acetato de etilo o
diclorometano, opcionalmente en presencia de una base como por
ejemplo trietilamina.
La reacción de un compuestos de fórmula (III) que
es un cloruro de ácido (Y=Cl) da lugar típicamente a la formación de
unas sal clorhidrato de un compuesto de fórmula (I). Las sales
clorhidrato se pueden obtener pasando ácido clorhídrico gas por una
solución de la base libre o añadiendo una solución de ácido
clorhídrico en éter.
Las conversiones de un grupo R^{1A} o R^{2A}
en un grupo R^{1} o R^{2} surgen típicamente cuando se necesita
un grupo protector durante la reacción de acoplamiento anterior o
durante la preparación de los reactantes por los procedimientos
descritos posteriormente. La interconversión de un grupo R^{1} o
R^{2} en otro surge típicamente cuando un compuesto de fórmula (I)
se usa como el precursor inmediato de otro compuesto de fórmula (I)
o cuando es más fácil introducir un sustituyente más complejo o
reactivo al final de una secuencia sintética.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
a partir de una nitro-tetrahidroisoquinolina de
fórmula (IV):
por reacción con un compuesto R^{1A}Z donde Z
es un grupo saliente como por ejemplo un halógeno, especialmente
yodo, o tosilato para obtener un intermedio de fórmula
(V):
el cual se puede hidrogenar, por ejemplo usando
cloruro de estaño (II) y ácido clorhídrico o hidrógeno y un
catalizador de paladio/carbono activado, para obtener una
amino-tetrahidroisoquinolina de fórmula
(II).
Cuando el grupo R^{1A} pretendido es metilo, se
puede hacer reaccionar también el compuesto de fórmula (IV) con
ácido fórmico y formadehído para introducir el grupo
N-metilo.
La nitro-tetrahidroisoquinolina
de fórmula (IV) en la que X^{A} es hidrógeno se puede preparar
por hidrólisis de
2-trifluoroacetil-7-nitro-tetrahidroisoquinolina
obtenida por reacción de una N-(nitrofenil)
etil-trifluoroacetamida y paraformaldehído en
condiciones ácidas usando el procedimiento de Stokker, Tet. Lett.,
1996, 37, 5453. Las
N-(nitrofenil)etil-trifluoroacetamidas se
pueden preparar a partir de materiales fácilmente disponibles por
reacción de anhídrido trifluoroacético con lutidina y clorhidrato
de nitrofenetilamina, tal y como queda ilustrado en las
Descripciones posteriormente.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden prepara
también a partir de la correspondiente
amino-isoquinolina (o su análogo de forma nitro) de
fórmula (VI):
en la que R^{N}es NH_{2} o
NO_{2}
por reacción con un compuesto R^{1A}Z donde Z
es un grupo saliente como por ejemplo un halógeno, especialmente
yodo, o tosilato para obtener un intermedio de fórmula (VII):
el cual se puede reducir, por ejemplo usando
borohidruro de sodio, o hidrogenar, por ejemplo usando hidrógeno y
un catalizador de paladio/carbono activado, para obtener una
tetrahidroisoquinolina de fórmula (II). Cuando el compuesto de
fórmula (VII) se sustituye por una
nitro-isoquinolina, el grupo nitro se convierte en
un grupo amino en la etapa de
hidrogenación.
Cuando el grupo R^{1} pretendido es hidrógeno,
el nitrógeno de la tetrahidroisoquinolina o isoquinolina
convencionalmente está preferiblemente protegido, antes de la etapa
de acoplamiento que forma la carboxamida de fórmula (I), por
ejemplo por terc-butoxicarbonilo o trifluoroacetilo. El
compuesto se puede desproteger en condiciones estándar, por ejemplo
usando ácido trifluoroacético/coruro de metileno o carbonato de
potasio en metanol acuoso.
Las amino/nitro-isoquinolinas de
fórmula (VI) y los reactivos usados están disponibles en el mercado
o se pueden preparar a partir de materiales disponibles en el
mercado usando procedimientos convencionales descritos en la
bibliografía.
El sustituyente X^{A} puede ser un grupo X ya
presente en los materiales de partida disponibles en el mercado que
se puede usar en los procedimientos descritos anteriormente. Cuando
el sustituyente X^{A} es un grupo convertible en X, entonces X se
puede introducir durante cualquiera de los procedimientos
anteriores, por ejemplo por sustitución convencional de un anillo
aromático de compuestos de fórmula (IV), (V) o (VII). De la forma
más adecuada, el sustituyente X en forma de halógeno se introduce en
un compuesto de fórmula (II) en el que X^{A}es hidrógeno. Por
ejemplo, X en forma de halógeno se puede incorporar por reacción con
una halo-succinamida tal y como queda ilustrado en
las Descripciones posteriormente. Como un ejemplo adicional, X en
forma de alquilo se puede introducir por reacción de un compuesto de
fórmula (II) en la que X es bromo con un estananno de alquilo, tal
y como queda ilustrado en las Descripciones y Ejemplos
posteriormente. El compuesto de fórmula (II), en la que X es bromo
se puede obtener por halogenación de una
amino-tetrahidroisoquinolina de fórmula (II), en la
que X^{A} es hidrógeno con NBS, usando de nuevo los
procedimientos ilustrados en las descripciones posteriormente.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por sustitución adicional de ácido benzoico o derivados
disponibles del ácido carboxílico de tiofeno en el mercado usando
procedimientos convencionales, o por oxidación los correspondientes
alcoholes bencílicos sustituidos. Alternativamente, los ácidos
benzoicos se pueden preparar a partir de los fenoles
correspondientemente sustituidos, por ejemplo por formación del
acetato, conversión en una acetofenona y luego en el ácido deseado.
Ejemplos de estos procedimientos quedan documentados en los
documentos WO 98/41507 y WO 98/41508.
Cuando los intermedios citados anteriormente son
compuestos nuevos, también forman parte de esta invención.
La preparación de los compuestos de esta
invención queda ilustrada además por las siguientes descripciones y
Ejemplos. La utilidad de los compuestos de esta invención se muestra
por medio de los Datos Farmacológicos que siguen a los Ejemplos.
Descripción
1
Se añadió gota a gota una solución de anhídrido
trifluoroacético (10,6 ml) en diclorometano (100 ml) a una solución
agitada de 2,6-lutidina (17,44 ml) y clorhidrato
de 4-nitrofenetilamina (15,2 g; 75 mmol) a 0ºC. La
mezcla se agitó a 25ºC durante una noche en argón y luego se lavó
con ácido cítrico diluido (2 veces), salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El material en la fase orgánica dio el compuesto
del título D1 en forma de un sólido amarillo pálido (19,04 g).
Descripción
2
Se agitaron el compuesto D1 (2,26 g; 9,15 mmol) y
paraformaldehído (0,45 g; 14,4 mmol) en ácido acético (10 ml) y
H_{2}SO_{4} concentrado (15 ml) a 25ºC durante 20 horas según
el procedimiento de G. E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453. Un
tratamiento complementario dio el compuesto del título D2 en forma
de un sólido blanco (2,17 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,10 (2H,
m), 3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t), 8,10 (2H,
m); m/z (EI): 274 (M^{+}).
Descripción
3
El compuesto D2 (17,22 g; 63 mmol) se hidrolizó a
temperatura ambiente usando una solución de carbonato de potasio
(46,6 g) en metanol acuoso al 10% (660 ml). Un tratamiento
complementario con diclorometano dio el compuesto del título (11
g).
Descripción
3
El compuesto 7-nitro D2 (0,99 g;
3,6 mmol) en etanol (50 ml) se hidrógeno sobre paladio al 10% en
carbono (450 mg) a presión atmosférica durante 4 horas. El
catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de
Celite y la evaporación a vacío dio el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (840 mg).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,84 (2H, t), 3,23 (2H, a s), 3,82 (2H, m), 4,46 (2H, d, rotación
restringida alrededor de C-1), 6,47 (1H, m), 6,57
(1H, m), 6,96 (1H, m).
Descripción
4
A una solución de la amina D3 (1,00 g) en
acetonitrilo (20 ml) se añadió N-clorosuccinamida
(0,60 g) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 6
días. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y
la fase orgánica se secó (Mg_{2}SO_{4}) y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
en columna (gel de sílice, diclorometano, luego metanol al
2%/diclorometano) para dar
7-amino-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-trifluoroacetilisoquinolina
(0,72 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,85 (2H, m), 3,83 (2H, dt, rotación restringida de la amida), 4,76
(2H, s), 6,68 (1H, m) y 6,89 (1H, m).
Descripción
5
El compuesto del título (0,27 g) se preparó a
partir la amina D3 (0,24 g) y N-bromosuccinamida
(0,20 g) según el procedimiento de la Descripción 4.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,85 (2H, m), 3,76-3,87 (2H, m, rotación
restringida de la amida), 4,72 (2H, d debido a la restringida de la
amida), 6,68 (1H, m) y 6,93 (1H, m).
Preparación
1
A una solución de ácido
4-etoxibenzoico (3,6 g; 0,022 mmol) en cloroformo
(60 ml) se añadió gota a gota bromo (1,13 ml, 0,022 mmol) en
cloroformo (20 ml). Después de agitar durante una noche a
temperatura ambiente se filtró el precipitado y se secó para dar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6})
\delta: 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,26 (1H,
d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2
Hz).
Preparación
2
Se trató el éster metílico del
3-bromo-4-etoxibenzoico
(1,4 g; 5,4 mmol) en DMF (25 ml) y tolueno (8 ml) en argón con
trifluoroacetato de potasio (1,53 g; 10,1 mmol) y yoduro de cobre
(I) (2,1 g, 10,9 mmol). La mezcla se calentó a 170ºC con
eliminación de agua (Dean/Stark), y luego a 155ºC durante una noche.
La mezcla se dejó enfriar, se vertió en éter y agua y se filtró a
través de un Kieselguhr. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a vacío para dar un sólido marrón. La cromatografía
en Kieselgel 60 con una mezcla 1:1 de éter/gasolina dio un sólido
que se hidrolizó en una mezcla 1:1 de metabólico: NaOH acuoso (50
ml) a 50ºC. Un tratamiento complementario dio el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (1g).
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6})
\delta: 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2
Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 12,70-13,10 (1H, a,
intercambiable).
Preparación
3
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico
con cloruro de oxalilo y DMF en cloroformo a temperatura ambiente.
[D. Levin, Chem. Br., 1977, 20] seguido de evaporación a vacío.
Preparación
4
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6})
\delta: 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (1H,
d, J = 9 Hz), 7,87 (2H, m).
Preparación
5
Se trató
3-bromo-4-hidroxibenzoato
de metilo (2,5 g, 10,8 mmol) en DMF (35 ml) con carbonato de potasio
(3,0 g, 21,6 mmol), 2-yodopropano (2,76 g, 21,6
mmol) y luego se agitó a 25ºC durante 48 horas. Un tratamiento
complementario con acetato de etilo dio el compuesto del título
(3,0 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
Preparación
6
El éster de bromo P5 (2,5 g, 8,3 mmol) en dioxano
seco (30 ml) se trató con
(1-etoxivinil)-tributil estaño (3,58
g, 9,9 mmol) seguido de tetrakistrifenilfosfina de paladio (0)
(0,48 g, 0,4 mmol) y se calentó a 100ºC durante 18 horas. Después
de enfriar, la mezcla se acidificó y el tratamiento complementario
acuoso y la extracción en acetato de etilo dio un aceite coloreado
(5,6 g). La cromatografía ultrarrápida en Kiesegel 60 [hexano a
acetato de etilo al 20%/hexano dio el compuesto del título en forma
de un aceite amarillo (2,3 g).
Preparación
7
La saponificación del éster P6 (2,3 g) dio el
compuesto del título en form de un sólido blanco (1,3 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,00 (1H, d, J
= 8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz).
Preparación
8
Preparado de un modo similar a aquel descrito
para las Preparaciones 6 y 7.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,53 (3H, d, J = 7 Hz), 2,65 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,01
(1H, d, J = 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2
Hz).
A una solución de amina D4 (0,28 g) en
tetrahidrofurano (5 ml) que contiene trietilamina (0,21 ml), se
añadió cloruro de
3-bromo-4-etoxibenzoílo
(0,37g) en tetrahidrofurano (7 ml). La mezcla se agitó durante una
noche, se repartió entre acetato de etilo y agua y se secó la fase
orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice y un gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar,
después de combinar las fracciones adecuadas, el compuesto del
título (0,31 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,26 (3H, t), 2,98 (2H, m), 3,85 (2H, dt, rotación restringida de
la amida), 4,11 (2H, q), 4,80 (2H, d debido a la rotación
restringida de la amida), 6,98 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,84 (1H, dd),
8,14 (1H, d), 8,28 (1H, m) y 8,39 (1H, d); m/z (API): 507
(MH^{+}; 100%).
Una solución de
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
(0,28 g) en metanol/agua (5 ml 9:1) se trató con carbonato de
potasio (0,38 g) y se agitó 12 horas. La mezcla se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice,
diclorometano/metanol/amonio hasta 9:1:0,1 de eluyente) para dar el
compuesto del título (0,18 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,52 (3H, t), 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 4,04 (2H, s), 4,20 (2H,
q), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, dd,
J = 8,5, 2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26-8,29
(2H, m); m/z (API): 409, 411 (MH^{+};100%).
Una solución de
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
(0,12 g) en formaldehído acuoso al 37% (0,63 ml) y ácido fórmico
(0,34 ml) se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió hidróxido
sólido acuoso para neutralizar la solución y se extrajo la fase
acuosa con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos
combinados (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar
el compuesto del título (0,11 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,52 (3H, t), 2,52 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,61 (2H,
s), 4,18 (2H, q), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,84(1H, dd, J = 8,5, 2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,25-
8,28 (2H, m); m/z (API): 423, 425 (MH^{+}; 100%).
El compuesto del título (0,32 g) se preparó a
partir de la amina D4 (0,28 g) y cloruro de
4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo
(0,33 g) según el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,99 (2H, m), 3,85 (2H, dt, rotación restringida de la amida), 4,81
(2H, d debido a la rotación restringida de la amida),
7,12-7,21 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,16 (1H, s),
8,28-8,40 (2H, m); m/z (API): 481 (MH^{+};
100%).
El compuesto del título (0,05 g) se preparó a
partir de
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,29 g) según el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,79 (2H, t), 3,85 (2H, dt, rotación restringida de la amida), 4,81
(2H, d debido a la rotación restringida de la amida),
7,12-7,21 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,16 (1H, s),
8,28-8,40 (2H, m); m/z (API): 481 (MH^{+};
100%).
El compuesto del título (0,13 g) se preparó a
partir de
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,19 g) según el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,53 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,61 (2H, s), 4,00 (3H,
s), 7,12 (2H, d), 8,09 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,26 (1H, d) y 8,29
(1H, a s); m/z (API): 385 (MH^{+}; 100%).
El compuesto del título (0,32 g) se preparó a
partir de la amina D5 (0,22 g) y cloruro de
4-metoxi-3-trifluorometilbenzoílo
(0,22 g) según el procedimiento del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,94-3,01 (2H, m), 2,82-3,93 (2H,
m, rotación restringida de la amida), 4,01 (3H, s), 4,78 (2H, d
debido a la rotación restringida de la amida), 6,95 (1H, d), 7,14
(1H, d), 8,04 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,36 (1H, d) y 8,39 (1H, s);
m/z (API): 524, 526 (MH^{+}; 100%).
El compuesto del título (0,12 g) se preparó a
partir de
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,24 g) según el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 4,00 (5H, s), 7,13 (2H, dd), 8,10 (1H,
dd, J = 2,3 y 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,5
Hz) y 8,38 (1H, s); m/z (API): 429, 431 (MH^{+}; 100%).
El compuesto del título (0,08 g) se preparó a
partir de N-(8-bromo-1,
2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,09 g) según el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,53 (3H,s), 2,67 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,59 (2H, s), 4,00 (3H,
s), 7,15 (2H, t), 8,11 (1H, dd), 8,18 (1H, d), 8,25 (1H, d, J = 8,5
Hz) y 8,37 (1H, s); m/z (API): 443, 445 (MH^{+}; 100%).
a)
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,25 g), se combinó con cloruro de litio (0,06 g),
tetrametilestaño (0,08 ml) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,025 g) en
dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 24
horas. El disolvente se eliminó presión reducida, se filtró
(almohadilla de Celite) y el filtrado se sometió a cromatografía en
columna (gel de sílice, éter dietílico como eluyente) para dar
N-(8-metil-2-trifluoroacetil-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,16 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,31 (3H,m), 2,95-2,99 (2H, m),
3,81-3,90 (2H, m), 4,07 (3H, s),
4,70-4,73 (2H, s, aparece como dos singletes debido
a la rotación restringida), 7,04-7,12 (2H, m),
7,41-7,47 (1H, m), 7,63 (1H, a s),
8,08-8,11 (2H, m); m/z (API^{+}): 461
(MH^{+}).
b) El
N-(8-metil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,15 g) en metanol: hidróxido de sodio 2N (15 ml 2:1) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 2M
(4,5 ml) y el disolvente (10 ml) se eliminó a presión reducida. El
disolvente residual se extrajo con diclorometano, la fase orgánica
se lavó con salmuera y se secó con MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó a presión reducida para dar
N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,08 g)
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,31 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,09 (2H, t), 3,95 (2H,
s), 3,98 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,69
(1H, a s), 8,07-8,10 (2H, m); m/z (API^{+}): 365
(MH^{+}).
c) El compuesto del título (0,03 g) se preparó a
partir de
N-(8-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,08 g) según el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,01 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,48 (2H,
s), 3,99 (3H, s), 7,00 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,92
(1H, a s), 8,08 (1H, a s), 8,11 (1H, a s); m/z (API^{+}): 379
(MH^{+}).
a) Una mezcla de
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,192 g) y
2-bromoetoxi-terc-butildimetilsilano (0,24
g) se combinaron en dimetilformamida y se calentaron a 80ºC durante
18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo
se disolvió en diclorometano y se lavó con hidrogenocarbonato de
sodio saturado. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna (gel de sílice, mezcla de
amonio/metanol/diclorometano como eluyente) para dar
N-(2-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,09 g).
b)
N-(2-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-8-cloro-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,09 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 0,16 ml) a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con agua, se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, mezcla
de amoníaco/metanol/diclorometano como eluyente) para dar el
compuesto del título (0,04 g).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,80 (4H, m), 2,91 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,75 (2H, t), 3,99 (3H,
s), 7,11 (2H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 8,25 (1H, d) y
8,32(1H, a s); m/z (API^{+}): 429 (MH^{+}).
Se añadió anhídrido formoacético (0,21 g) a
N-(8-cloro-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,15 g) y dimetilaminopiridina (0,05 g) en diclorometano. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se desactivó con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La fase
orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de
amonio/metanol/diclorometano como eluyente) para dar el compuesto
del título (0,10 g).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO,
353ºK) \delta: 3,79 y 2,90 (2H, t, isómeros de rotación), 3,68
(2H, m), 3,99 (3H, s), 4,55 y 4,62 (2H, s, isómeros de rotación),
7,23 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,44 (1H, d), 8,21, 8,27, 8,32 (3H, s),
10,20 (1H, s); m/z (API^{+}): 413 (MH^{+}).
Se combinaron
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,525 g), cloruro de litio (0,127 g), tetraetilestaño (0,47 g) y
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,04 g)
en dimetilormamida (10 ml) y la mezcla se agitó en argón a 120ºC
durante 20 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el
residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de Celite.
El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió
a cromatografía en columna gel de sílice, mezclas de acetato de
etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0,18 g) en forma de
aceite.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H,
t), 2,66 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,77 y
4,82 (2H, s, isómeros de rotación), 7,10 (2H, m), 7,62 (2H, m),
8,08 (2H, m).
Se disolvió
N-(8-etil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,157 g) en una mezcla de etanol/agua (5:1 6 ml), se añadió carbonato de potasio (0,228 g) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua, se separó la fase orgánica y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de amonio/metanol/diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (0,97 g).
(0,157 g) en una mezcla de etanol/agua (5:1 6 ml), se añadió carbonato de potasio (0,228 g) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua, se separó la fase orgánica y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de amonio/metanol/diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (0,97 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (3H,
t), 2,57 (2H, q), 2,82 (2H, t), 3,10 (2H, t), 3,99 (3H, s), 4,04
(2H, s), 7,00 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,62 (1H, a s),
8,05-8,10 (2H, m); m/z (API^{+}): 379
(MH^{+}).
El compuesto del título (0,08 g) se preparó a
partir de N-(8-Etil-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,08 g) según el procedimiento del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (3H,
t), 2,56 (3H, s), 2,57 (2H, q), 2,68 (2H, t), 2,95 (2H, m), 3,61
(2H, s), 3,99 (3H, s), 7,04 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,51 (1H, d),
7,59(1H, s), 8,04-8,09 (2H, m); m/z
(API^{+}): 393 (MH^{+}).
N-(8-Cloro-2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,193 g) en diclorometano (10 ml) conteniendo trietilamina (0,055
ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,063 g) y la mezcla se
agitó durante 48 horas. Se añadió agua y se separó la fase orgánica
y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró
con éter dietílico para dar el compuesto del título (0,19 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,91 (3H,
s), 3,00 (2H, t), 3,56 (2H, t), 4,01 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,13
(1H, d), 7,23 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,16 (1H, s), 8,29 (1H, s),
8,35 (1H, d); m/z (API^{+}): 463 (MH^{+}).
Una mezcla de
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,525 g), diacetato de paladio (0,011 g),
tris(o-tolil)fosfina (0,03 g), trietilamina (0,15 g) y
estireno (0,16 g) se combinaron en acetonitrilo y se calentó a
reflujo durante 23 horas. La mezcla se enfrió, se repartió entre
diclorometano y agua, se separó la fase orgánica y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
en columna (gel de sílice, mezclas de acetato de etilo/hexano como
eluyente) para dar el compuesto del título (0,46 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,99 (2H,
m), 3,85 (2H, m), 3,93, 4,01 (3H, s, isómeros de rotación), 4,75
(2H, m), 6,81-7,26 (4H, m),
7,39-7,23 (3H, m), 7,92-8,40 (4H,
m); m/z (API^{+}): 549 (MH^{+}).
El compuesto del título (0,08 g) se preparó a
partir de
N-(8-estearil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,439 g) según el procedimiento del Ejemplo 2.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,83 (2H,
t), 3,12 (2H, t), 3,93 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,77(1H, d),
6,94 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,11 (1H, d), 7,30-7,50
(5H, m), 7,93-7,99 (2H,m), 8,16 (1H, d), 8,26 (1H,
s); m/z (API^{+}): 453 (MH^{+}).
El compuesto del título (0,033 g) se preparó a
partir de
N-(8-Estearil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(0,068 g) según el procedimiento del Ejemplo 3. La fase libre se
convirtió en la sal clorhidrato por tratamiento de una solución de
metanol con exceso de ácido clorhídrico disuelto en éter.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,
s), 2,66 (2H, t), 2,95 (2H,t), 3,52 (2H, s), 3,93 (3H,s), 6,79 (1H,
d), 6,95 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,14 (1H, d),
7,35-7,53 (5H, m), 7,93-7,98 (2H,
m), 8,20 (1H, d), 8,25 (1H, s); m/z (API^{+}): 467
(MH^{+}).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,98 (2H, m), 3,87 (2H, m,
rotación restringida de la amina), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80
(2H, a), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, m), 8,04 (1H, d), 8,10
(1H, dd, J = 8,2Hz), 8,22-8,36 (2H, m) y 8,32 (1H,
m); m/z (API): 537, 535 (MNa^{+}; 100%), 515,513 (MH^{+};
10%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, d_{6}DMSO) \delta:
1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 2,60 (3H, s), 2,73(2H, t), 2,93 (2H,
t), 3,82 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz),
7,28 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,26 (2H, s), 9,95 (1H,
s); m/z (API): 4,19, 417 (MH^{+}; 100%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 3,97 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,09 (2H,
m), 7,68 (2H, m), 8,28 (2H, m); m/z (API): 335,1 (MH^{+};
100%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, t), 3,10 (2H, t), 4,03 (2H, s),
4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d), 7,77
(1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,31 (1H, s); m/z
(API): 365,1 (MH^{+}; 100%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, d_{6}DMSO) \delta:
2,70 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,83 (2H, s), 3,94 (3H, s), 7,10 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,22-7,32 (2H, m), 8,02 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz), 9,98 (1H, s); m/z (API): 397, 395
(MH^{+}; 100%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,12 (2H, t),
4,05 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz), 7,07 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J
= 8,2 Hz), 8,25 (2H, m), 8,37 (1H, s); m/z (API): 373,2 (MH^{+};
100%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,46 (6H, t, J = 7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (2H, t), 3,10 (2H, t),
4,04 (2H, s), 4,80 (2H, sep, J = 7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8 Hz),
8,10 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J =
2 Hz), 8,39 (1H, s); m/z (API): 409 (MNa^{+}; 100%), 837
(MH^{+}; 18%).
El documento WO 92/22293 (SmithKline Beecham)
describe compuestos que tienen actividad anticonvulsiva, incluyendo,
entre otras cosas, el compuesto
trans-(+)-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,
2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol
(de aquí en adelante referido como Compuesto A). Se ha encontrado
que los compuestos del documento WO 92/22293 se unen a un receptor
nuevo que se obtiene a partir de tejido de prosencéfalo de rata tal
y como se describe en el documento WO 96/18650 (SmithKline Beecham).
La afinidad de los compuestos de ensayo hacia el sitio del receptor
nuevo se determina como sigue.
Se obtiene tejido de prosencéfalo completo de
ratas. Primero se homogeniza el tejido en tampón (normalmente
Tris/HCl 50 mM, pH 7,4). El tejido homogenizado se lava por
centrifugación y resuspensión en el mismo tampón; luego se almacena
a -70ºC hasta que se use.
Para llevar a cabo el ensayo de unión de ligando
marcado radiactivamente, se mezclan alícuotas de tejido preparadas
como anteriormente (normalmente a una concentración de
1-2 mg de proteína por mililitro) con alícuotas de
[3H]-Compuesto A disuelto en tampón. La
concentración final de [3H]-Compuesto A en la mezcla
es normalmente 20 nM. La mezcla se incuba a temperatura ambiente
durante 1 hora. El [3H]-Compuesto A unido al tejido
se separa entonces del [3H]-Compuesto A no unido por
filtración a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los
filtros se lavan entonces rápidamente con tampón enfriado a
temperatura del hielo. La cantidad de radioactividad unida al tejido
atrapado en los filtros se mide por adición de un cóctel de
líquidos de centelleo a los filtros seguido un recuento en un
contador de centelleo líquido.
Con el fin de determinar la cantidad de unión
"específica" de [3H]-Compuesto A, se llevaron a
cabo ensayos paralelos como anteriormente en los que el
[3H]-Compuesto A y el tejido se incuban juntos en
presencia de Compuesto A no marcado (normalmente 3 \muM). La
cantidad de unión de [3H]-Compuesto A que queda en
presencia de este compuesto no marcado se define como unión "no
específica". Esta cantidad se resta de la cantidad de unión total
de [3H]-Compuesto A (es decir, que está presente en
ausencia de compuesto no marcado) para obtener la cantidad de unión
"específica" de [3H]-Compuesto A al sitio
nuevo.
La afinidad de la unión de los compuestos de
ensayo al sitio nuevo sepuede estimar incubando juntos el
[3H]-Compuesto A y el tejido en presencia de un
intervalo de concentraciones del compuesto que se va a someter a
ensayo. La disminución en el nivel de unión específica de
[3H]-Compuesto A como resultado de la competición
incrementando las concentraciones del compuesto de ensayo se
representa gráficamente, y se usa un análisis de regresión no lineal
de la curva resultante para proporcionar una estimación de la
afinidad del compuesto en términos de valor de pKi.
Los compuestos de esta invención resultaron
activos en este ensayo con pKis superiores a 6. Por ejemplo, los
compuestos de los Ejemplos 2, 3, 5, 6, 8-12, 14, 15,
18, 19 dieron valores de pKi superiores a 7.
El ensayo de umbral de máxima convulsión por
electrochoque (UMCE) en roedores es particularmente sensible para
detectar propiedades anticonvulsivas potenciales^{1}. En este
modelo, los agentes anticonvulsivos elevan el umbral a convulsiones
inducidas eléctricamente mientras que los proconvulsivos disminuyen
el umbral de convulsión.
Se asignan aleatoriamente ratones (machos
preinmunes, Charles River, cepa CD-1 U. K., 25 a 30
g) a grupos de 10 a 20 y se les administran dosis oralmente o
intraperitonealmente en un volumen de dosis de 10 ml/kg con varias
dosis de compuesto (0,3-300 mg/kg) o vehículo. Los
ratones son sometidos entonces después de 30 ó 60 minutos de la
dosis a un único electrochoque (0,1 segundos, 50 Hz, forma de onda
de sinuidal) administrado a través de electrodos en la córnea. La
corriente media y la desviación típica requeridos para inducir una
convulsión tónica en un 50% (CC_{50}) de los ratones en un grupo
de tratamiento en particular se determina por el procedimiento de
"subida y bajada" de Dixon y Mood (1948)^{2}. Las
comparaciones estadísticas entre los grupos tratados con vehículo y
los tratados con fármaco se hacen usando el procedimiento de
Litchfield y Wilcoxon (1949)^{3}.
En animales control la CC_{50} es normalmente
14 a 18 mA. Por lo tanto, el primer animal en el grupo control se
somete a una corriente de 16 mA. Si no se da una convulsión tónica,
la corriente se aumenta para un ratón posterior. Si se da una
convulsión tónica, entonces se disminuye la corriente, y así hasta
que se hayan sometido a ensayo todos los animales en el grupo.
Se han llevado a cabo estudios usando un
generador de choque de corriente constante Hugo Sachs Electronik con
un control totalmente variable del nivel de choque de 0 a 300 mA y
normalmente se usan etapas de 2 mA.
Los compuestos de esta invención administrados en
dosis de 10 mg/kg por la ruta oral en forma de una suspensión en
metilcelulosa y sometidos a ensayo una hora después de la
administración de la dosis mostraron un aumento en el umbral de
convulsión.
El umbral para las convulsiones máximas
(extensión tónica del limbo posterior) por electrochoque en ratas
macho (Sprague Dawley, 80 a 150 g, 6 semanas de edad) se determinó
por medio de un estimulador Hugo Sachs Electronik que suministró una
corriente constante (0,3 segundos de duración; a partir de 1 a 300
mA en etapas de 5 a 20 mA). El procedimiento es similar a aquel
indicado anteriormente para ratón y los detalles completos son tal y
como se publica en Upton et al^{4}.
Se calcula el aumento o disminución del
porcentaje en CC_{50} para cada grupo comparado con el
control.
Los fármacos se suspenden en metilcelulosa al
1%.
Con una dosificación de 2 mg/kg p. o. a las 2
horas, los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 9 muestran
incrementos estadísticamente significativos del 120%, 160%, 320%,
260%, 400% y del 340% respectivamente.
1. Loscher, W. y Schmidt, D.
(1998). Epilepsy Res., 2,
145-181.
2. Dixon, W. J. y Mood, A. M.
(1948). J. Amer. Stat. Assn., 43,
109-126.
3. Litchfield, J. T. y Wilcoxon, F.
(1949). J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,
99-113.
4. N. Upton, T. P. Blackburn, C. A.
Campbell, D. Cooper, M. L. Evans, H.
J.Herdon, P. D. King, A. M. Ray, T. O.
Stean, W. N. Chan, J. M. Evans y M.
Thompson (1997). B. J. Pharmacol., 121,
1679-1686.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptable:
en la que Q es un anillo monocíclico o arílico o
heteroarílico
bicíclico,
R^{1} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) (opcionalmente sustituido
por hidroxi o alcoxi(C_{1-4})),
alquenilo(C_{1-6}),
alquinilo(C_{1-6}),
alquil(C_{1-6})-CO-,
formilo, CF_{3}CO-, o
alquil(C_{1-6})-SO_{2}-,
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-,
CF_{3}S-, CF_{3} CO-, trifluorometildiazirinilo,
alquilo(C_{1-6}),alquenilo(C_{1-6}),
alquinilo(C_{1-6}),
perfluoroalquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-6}),
cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}),
alquil(C_{1-6})-O-,
alquil(C_{1-6})-CO-,
cicloalquil(C_{3-6})-O-,
cicloalquil(C_{3-6})-CO-,
cicloalquil(C_{3-6})-alquil
(C_{1-4})-O-,
cicloalquil(C_{3-6})-
alquil(C_{1-4})-CO-,
fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo,
fenil-alquilo(C_{1-4}),
alquilo
(C_{1-6})-S-,alquil(C_{1-6})-SO_{2}-,
(alquil C_{1-4})_{2} NSO_{2}- o (alquil
C_{1-4})NHSO_{2}-, (alquil
C_{1-4})_{2} NCO-, (alquil
C_{1-4})NHCO-, CONH_{2},
CF_{3}SO_{2}, alquenilo
(C_{1-6}),alquinilo(C_{1-6})
o hidroxialquilo(C_{1-6});
-NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} es hidrógeno
o alquilo(C_{1-4}), y
R^{4} es hidrógeno,
alquilo(C_{1-4}), formilo,
-CO_{2}-alquilo(C_{1-4})
o -CO-alquilo(C_{1-4});
o dos grupos R^{2} juntos forman un anillo
carbocíclico que es saturado o insaturado o está sustituido por
-OH u =O; y
X es halógeno,
alcoxi(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente
sustituido por fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (IA):
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (IB):
4. Compuestos de las reivindicaciones 1, 2 ó 3,
en los que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
hidroxietilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o
metanosulfonilo,
R^{2} es hidrógeno o uno o más de metilo,
etilo, n-butilo, iso-propilo, t-butilo,
fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi,
ciclopropilmetoxi, fenoxi, benciloxi, amino, acetilamino, nitro,
azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, acetilo, propionilo,
pivaloílo, iso-butiroílo, benzoílo, yodobenzoílo,
trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo,
trifluorometildiazirinilo, metanosulfonilo,
n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo,
dimetilsulfamoílo, CF_{3}SO_{2};
o dos grupos R^{2} forman un anillo benceno,
ciclopentano o ciclopentanona;
X es metilo, etilo, cloro, bromo, yodo, fluoro,
feniletenilo.
5. Compuestos de las reivindicaciones 1, 2 ó 3,
en los que
R^{1} es hidrógeno, metilo, formilo,
hidroxietilo o trifluoroacetilo,
R^{2} es hidrógeno o uno o más de metilo,
etilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi,
acetilo, propionilo, pivaloílo, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo,
trifluorometilo.
X es metilo, etilo, cloro o bromo.
6. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado
de:
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2-(2-hidroxietil)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(2-formil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-cloro-2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-estiril-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-estiril-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-triluorometilbenzamida
N-(8-estiril-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
N-(8-bromo-2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-etoxibenzamida
N-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-acetil-4-iso-propoxibenzamida
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, el cual comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (II)
en la que R^{1A} es R^{1} tal y como se
define para la fórmula (I) o un grupo convertible en R^{1}, y
X^{A} es X tal y como se define en la reivindicación 1 o un
grupo convertible en X con un compuesto de fórmula
(III):
en la que Q es tal y como se define en la fórmula
(I), Y es Cl u OH y los grupos R^{2A} son independientemente
R^{2} tal y como se define para la fórmula (I) o grupos
convertibles en
R^{2},
y en el que se requiere convertir un grupo
X^{A}, R^{1A} o R^{2A} en un grupo X, R^{1} o R^{2},
convirtiendo un grupo X, R^{1} o R^{2} en
otro grupo X, R^{1} o R^{2},
convirtiendo una sal producto en la base libre o
en otra sal farmacéuticamente aceptable, o convirtiendo una base
libre producto en una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéuticamente aceptable,
en particular para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de
ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión,
trastornos asociados con una hemorragia subaracnoide o choque
neural, los efectos asociados con la abstinencia de sustancias de
abuso como por ejemplo cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas,
trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos,
como por ejemplo epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática,
enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral,
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por
ejemplo corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos
compulsivos (TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA,
trastornos del sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos
circadianos, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de
Giles de la Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático,
dolor dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal
inapropiada que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades
como por ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad
relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que comprende un compuesto de
fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía,
depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados
con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos
asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo
epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea
de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos,
insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la
Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia,
especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor
dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada
que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por
ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad
relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptable en forma de agente terapéutico,
en particular para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía,
depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados
con una hemorragia subaracnoide o choque neural, los efectos
asociados con la abstinencia de sustancias de abuso como por ejemplo
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como por ejemplo
epilepsia, incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como por ejemplo corea
de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluyendo trastornos asociados a los ritmos circadianos,
insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la
Tourette), daño traumático cerebral, tinnitus, neuralgia,
especialmente neuralgia trigeminal, dolor neurapático, dolor
dental, dolor asociado al cáncer, actividad neuronal inapropiada
que tiene por resultado neurodiastesias en enfermedades como por
ejemplo la diabetes, esclerosis múltiple (EM) y enfermedad
relacionada con las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasciticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9726695.1A GB9726695D0 (en) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Novel compounds |
GB9726695 | 1997-12-17 |
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