KR20010033194A - 치환된 이소퀴놀린 유도체 및 항경련제로서의 그 용도 - Google Patents

치환된 이소퀴놀린 유도체 및 항경련제로서의 그 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20010033194A
KR20010033194A KR1020007006579A KR20007006579A KR20010033194A KR 20010033194 A KR20010033194 A KR 20010033194A KR 1020007006579 A KR1020007006579 A KR 1020007006579A KR 20007006579 A KR20007006579 A KR 20007006579A KR 20010033194 A KR20010033194 A KR 20010033194A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
tetrahydroisoquinolin
methoxy
chloro
trifluoromethylbenzamide
Prior art date
Application number
KR1020007006579A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 쿨튼
로데릭 앨런 포터
Original Assignee
피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피터 기딩스, 스미스클라인비이참피이엘시이 filed Critical 피터 기딩스
Publication of KR20010033194A publication Critical patent/KR20010033194A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물
(I)
(상기 식에서, Q는 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, R1은 수소, C1-6알킬 (임의로 하이드록시 또는 C1-4알콕시로 치환됨), C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알킬CO-, 포밀, CF3CO- 또는 C1-6알킬SO2-이며, R2는 수소, 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, 트리플루오로메틸디아지리닐, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, (C1-4알킬)NHCO, CONH2, CF3SO2, C1-6알케닐, C1-6알키닐 또는 C1-6하이드록시알킬로부터 선택된 3 이하의 치환기, 또는 -NR3R4(여기에서 R3는 수소 또는 C1-4알킬이고 R4는 수소, C1-4알킬, 포밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임) 이거나, 또는 두 R2기가 함께 포화 또는 불포화이고 비치환 또는 -OH 또는 =O로 치환된 카르보시클릭 고리를 형성하고, X는 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 페닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐이다).
상기 화합물은 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증(aggression), 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)), 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 또는 근 위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방에 유용하다.

Description

치환된 이소퀴놀린 유도체 및 항경련제로서의 그 용도{Substituted Isoquinoline Derivatives and Their Use as Anticonvulsants}
미국특허 제4,022,900호 (마리온(Marion))는 항고혈압 및 혈관확장 성질을 갖는 벤즈아미도-테트라하이드로이소퀴놀린을 개시하고 있다.
국제특허공개 제WO 97/48683호 (스미스클라인 비첨)는 하기 화학식 (A)의 벤즈아미드 화합물이 항경련제 활성을 가지며, 따라서 불안증, 조병(mania) 및 연관된 우울증 질병들의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 여겨진다고 개시하고 있다.
상기 식에서,
n 및 p는 독립적으로 1 내지 4의 정수이고 (n+p)는 2 내지 5의 정수이며,
R1은 C1-6알킬O-이고,
R2는 수소, 할로겐, CN, N3, 트리플루오로메틸디아지리닐, CF3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2- 또는 (C1-4알킬)NHSO2-이며,
R3는 수소, 할로겐, NO2, CN, N3, 트리플루오로메틸디아지리닐, C1-6알킬O-, C1-6알킬S-, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, CF3CO-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, 또는 -NR5R6(여기에서, R5는 수소 또는 C1-4알킬이고 R6는 수소, C1-4알킬, -CHO, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)이고,
R4는 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6알키닐이다.
또한, 상기 미국특허에는 N-(7-아이오도-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(7-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-5-벤조일-2-메톡시벤즈아미드, N-(5-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸디아지리닐벤즈아미드, N-(5-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐-벤즈아미드, N-(7-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-2-메톡시-5-트리플루오로메틸디아지리닐-벤즈아미드 및 N-(8-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)-4-t-부틸-2-메톡시벤즈아미드 화합물들도 개시되어 있다.
본 발명은 신규한 화합물, 이들의 제조방법 및 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 하기 화학식 (I)의 테트라하이드로이소퀴놀리닐-카르복스아미드 화합물들이 항경련성 활성을 가지며 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증(aggression), 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)), 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질병의 치료 및 예방에 유용한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
상기 식에서,
Q는 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
R1은 수소, C1-6알킬 (임의로 하이드록시 또는 C1-4알콕시로 치환됨), C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알킬CO-, 포밀, CF3CO- 또는 C1-6알킬SO2-이며,
R2는 수소, 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, 트리플루오로메틸디아지리닐, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, (C1-4알킬)NHCO, CONH2, CF3SO2, C1-6알케닐, C1-6알키닐 또는 C1-6하이드록시알킬로부터 선택된 3 이하의 치환기, 또는 -NR3R4(여기에서 R3는 수소 또는 C1-4알킬이고 R4는 수소, C1-4알킬, 포밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임)이거나, 또는 두 R2기가 함께 포화 또는 불포화이고 비치환 또는 -OH 또는 =O로 치환된 카르보시클릭 고리를 형성하며,
X는 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 페닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐이다.
본 발명의 화합물들이 키랄 중심을 갖는 경우 상이한 거울 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 부분 입체 이성질체 및 라세미체를 포함하여 각각의 거울 이성질체 형태 및 이들의 혼합물에까지 범위가 미친다. 알케닐 화합물들은 기하 이성질체로서 존재하고 본 발명은 각각의 이성질체 형태 및 이들의 혼합물에까지 그 범위가 미친다.
고리 시스템 Q는 전형적으로는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 티오페닐이다. 두 개의 R2기들이 카르보시클릭 고리를 형성하는 경우 이는 전형적으로는 5-7원 고리이고 따라서 Q는 나프탈렌 또는 인단 또는 인다논 고리 시스템일 수 있다.
화학식 (I)에 있어서 알콕시 또는 아실과 같은 기타 모핵의 일부인 알킬기들을 포함하여, 알킬기들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 기타 모핵의 부분인 페닐기들을 포함하여, R2중의 페닐기들은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬카보닐로 임의로 치환될 수 있다. 적절한 C3-6시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. 적절한 할로 치환기들에는 플루오로, 클로로, 아이오도 및 브로모가 포함된다.
본 발명의 화합물들의 하나의 적절한 군은 하기 화학식 (IA)의 화합물들이고 또다른 적절한 군은 하기 화학식 (IB)의 화합물들이다.
화학식 (I)의 화합물들의 하나의 적절한 군에서,
R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시에틸, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 메탄술포닐이고,
R2는 수소, 또는 하나 이상의 메틸, 에틸, n-부틸, 이소-프로필, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 시클로프로필메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 아지도, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 이소-부티로일, 벤조일, 아이오도벤조일, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로메틸디아지리닐, 메탄술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 디메틸술파모일, CF3SO2이거나 또는 두 R2기가 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로펜타논 고리를 형성하고,
X는 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 아이오도, 플루오로, 페닐에테닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 군에 있어서,
R1은 수소, 메틸, 하이드록시에틸, 포밀 또는 트리플루오로아세틸이고,
R2는 수소, 또는 하나 이상의 메틸, 에틸, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도, 트리플루오로메틸이며,
X는 메틸, 에틸, 클로로 또는 브로모이다.
기계적인 탐침(mechanistic probe)으로 사용하기에 적절한 화학식 (I)의 화합물의 특별한 군에 있어서, R2기는 N3, 벤조일 및 트리플루오로메틸다아지리닐과 같은 빛에 불안정한 기들이다. 또한125I와 같은 방사성 동위원소 표지를 R에 도입할 수 있고3H를 적절한 위치에 위치시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물들의 예로는
N-(8-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
N-(8-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(2-포밀-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-에틸-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-클로로-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-스티릴-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-스티릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
N-(8-스티릴-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드,
N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
N-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소-프로폭시벤즈아미드가 있다.
합성될 때 이들 화합물은 종종 염산염 또는 트리플루오로아세트산염과 같은 염의 형태이고, 또한 이들 염은 본 발명의 일부를 구성한다. 이러한 염들은 제약학적으로 허용 가능한 염들을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 화합물 및 이들의 염은 수화물과 같은 용매화물로 얻을 수 있고 이들 역시 본 발명의 일부를 구성한다.
상기 화합물들 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염들 (특히 염산염) 및 제약학적으로 허용 가능한 용매화물 (특히 수화물)은 본 발명의 바람직한 일 면을 구성한다.
포유동물로의 이들 화합물들의 투여는 경구, 비경구, 설하, 비강, 직장, 국부 또는 피부를 통해 투여할 수 있다.
앞서 기술한 질병들의 치료에 효과적인 양은 치료될 질병의 본성 및 중한 정도와 포유동물의 체중과 같은 통상적인 요인에 의존한다. 그러나, 단위 투여량에는 활성화합물이 대개 1 내지 1000 mg, 적절하게는 1 내지 500 mg, 예컨대 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 및 400 mg과 같이 2 내지 400 mg 범위 중의 양으로 함유될 수 있다. 단위 투여량은 전체적인 1일 투여량이 통상적으로는 70 kg 성인에 대해 1 내지 1000 mg (예컨대 1 내지 500 mg)의 범위에 들도록 통상적으로는 1일에 한번 또는 한번 이상 (예컨대 1일에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회), 더욱 통상적으로는 하루에 1 내지 4회 투여되며 이는 대략 0.01 내지 15 mg/kg/일, 더욱 통상적으로는 0.1 내지 6 mg/kg/일 (예컨대 1 내지 6 mg/kg/일)의 범위에 든다.
화학식 (I)의 화합물이 경구, 설하, 직장, 국부 또는 비경구 (특히 정맥내 투여)용 단위 투여량 조성물과 같은 단위 투여량 조성물의 형태로 투여되는 것이 아주 바람직하다.
이러한 조성물들은 혼합에 의해 제조되며 경구 또는 비경구 투여에 적절하도록 정제, 캡슐, 경구용 액상 조제약, 분말, 과립, 마름모꼴 정제, 재구성 가능한 분말, 주사 및 주입 가능한 용액 또는 현탁액 또는 좌약의 형태일 수 있다. 일반적으로 사용하기에 더욱 편리하므로 경구 투여 가능한 조성물, 특히 형태를 가진 경구용 조성물이 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상적으로 단위 투여량으로 제공되며 결합제, 충전재, 희석제, 정제화제(tabletting agent), 윤활제, 정제 분해제, 착색제, 풍미제 및 습윤제와 같은 통상적인 부형제들을 함유한다. 정제는 당 기술 분야에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 사용하기에 적절한 충전재에는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 기타 유사한 물질들이 포함된다. 적절한 정제 분해제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체 (예컨대 소디움 전분 글리콜레이트)가 포함된다. 적절한 윤활제에는 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 적절한 제약학적으로 허용 가능한 습윤제에는 소디움 라우릴 술페이트가 포함된다.
이들 고체 경구 조성물들은 블렌딩, 충전, 정제화 등의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩 작업은 많은 양의 충전재를 사용하는 조성물 전체에 활성 화합물이 고루 분산되도록 하는데에 사용될 수 있다. 당연히 이러한 작업들은 당 업계에 통상적인 것들이다.
경구용 액상 조제약은 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭서제의 형태일 수 있고 또는 사용전에 물 또는 기타 적절한 부형제와 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액상 조제약은 현탁제 (예컨대 솔비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올레이트, 또는 아카시아), 비수성 부형제 (식용 오일을 포함할 수 있음) (예컨대 아몬드 오일, 분획 코코넛 오일, 글리세린의 에스테르와 같은 오일 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올), 방부제 (예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 통상적인 첨가제 및 원하는 경우 통상적인 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 또한 경구용 제제는 장용성 코팅을 갖는 정제 또는 과립과 같은 통상적인 서방성 제제를 포함한다.
비경구 투여용으로서, 유체 단위 투여량 형태는 화합물 및 멸균 부형제를 함유하도록 제조된다. 부형제 및 농도에 따라, 화합물은 현탁 또는 용해될 수 있다. 비경구용 용액은 대개 화합물을 부형제 내에 용해시키고 여과 멸균하여 적절한 바이알(vial) 또는 앰플에 채우고 밀봉하여 제조한다. 유리하게는, 국부 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제 또한 부형제 내에 용해시킨다. 안정도를 증가시키기 위해, 조성물을 바이알에 채운 다음 동결시키고 물을 진공하에서 제거할 수 있다.
비경구용 현탁액은 화합물을 멸균 부형제 내에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균한 다음 부형제 내에 용해시키는 대신 현탁시키는 점만 제외하고 실질적으로 상기한 바와 같은 방법으로 제조한다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 균일한 분산을 용이하게 하기 위해 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 내에 포함시킬 수 있다.
통상적으로 행해지는 것과 같이, 당해 치료에서의 사용에 관해 씌어진 또는 인쇄된 사용법을 조성물에 대개 첨부한다.
따라서, 본 발명은 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증, 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 질병, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군), 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 또는 근 위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질병의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 유효량 또는 예방에 적절한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증, 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 질병, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군), 외상성 대뇌 손상, 이명, 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질병의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
또 다른 일 면으로 본 발명은 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증, 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 질병, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군), 외상성 대뇌 손상, 이명, 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질병의 치료 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 일면으로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료제로서의 용도, 특히 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증, 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 질병, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군), 외상성 대뇌 손상, 이명, 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)과 같은 질병의 치료 및(또는) 예방을 위한 치료제로서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 일 면은 하기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, XA, R1A또는 R2A기를 X, R1또는 R2기로 전환시키거나, 하나의 X, R1또는 R2기를 다른 X, R1또는 R2기로 전환시키거나, 염 생성물을 유리 염기 또는 다른 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키거나, 또는 유리 염기 생성물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법이다.
상기 식에서, R1A는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 R1또는 R1으로 전환 가능한 기이고 XA는 특허청구범위 제1항에서 정의한 X 또는 X로 전환가능한 기이다.
상기 식에서, Q는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Y는 Cl 또는 OH이며, R2A기들은 독립적으로 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 R2또는 R2로 전환가능한 기들이다.
카르복실산 또는 그 활성 유도체 (예컨대 산 염화물)와 아민과의 축합을 위한 통상적인 조건들을 사용할 수 있다. 예를 들면, 아미드와 산은 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 내에서 에틸(디메틸아미노프로필)카르보디이미드/하이드록시벤조트리아졸의 혼합물 존재하에 반응시킬 수 있고 아민과 산 염화물은 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서 함께 반응시킬 수 있다.
산 염화물 (Y=Cl)인 화학식 (III)의 화합물의 반응은 통상적으로 화학식 (I)의 화합물의 염산염을 형성한다. 염산염은 또한 유리 염기 용액내로 HCl 가스를 통과시키거나 또는 에테르 중의 HCl 용액을 가함으로써 얻을 수 있다.
R1A또는 R2A기를 R1또는 R2기로 전환시키는 것은 전형적으로는 상기한 결합반응 동안 또는 하기 절차에 의해 반응물을 제조하는 과정 중에 보호기가 필요한 경우 일어난다. 하나의 R1또는 R2기를 또 다른 하나로 상호 전환하는 것은 전형적으로는 화학식 (I)의 한 화합물이 화학식 (I)의 또 다른 한 화합물의 직접적인 전구체로 사용되는 경우 또는 합성 순서의 마지막에 더욱 복잡하거나 반응성이 큰 치환체를 도입하기 쉬운 경우에 일어난다.
화학식 (II)의 화합물들은 화학식 (IV)의 니트로-테트라하이드로이소퀴놀린을 R1AZ (여기에서, Z는 할로겐(특히 아이오도) 또는 토실레이트와 같은 이탈기임) 화합물과 반응시켜 화학식 (V)의 중간체를 얻고 이를 예컨대 주석(II)클로라이드 및 HCL 또는 수소 및 팔라듐/활성탄소 촉매 중 하나를 사용하여 수소화 반응시켜 화학식 (II)의 아미노-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻음으로써 제조할 수 있다.
목표한 R1A기가 메틸인 경우 또한 화학식 (IV)의 화합물을 포름산 및 포름알데히드와 반응시켜 N-메틸기를 도입할 수 있다.
XA가 수소인 화학식 (IV)의 니트로-테트라하이드로이소퀴놀린은 문헌 [Stokker, Tet. Lett., 1996, 37, 5453]의 절차를 사용하여 산성 조건에서 N-(니트로페닐)에틸-트리플루오로아세트아미드와 파라포름알데히드를 반응시켜 얻은 2-트리플루오로아세틸-7-니트로-테트라하이드로이소퀴놀린을 가수분해하여 제조할 수 있다. N-(니트로페닐)에틸-트리플루오로아세트아미드는 하기 설명에 예시한 바와 같이 트리플루오로아세트산 무수물과 루티딘 및 니트로페네틸아민 하이드로클로라이드의 반응에 의해 쉽게 얻을 수 있는 물질로부터 제조할 수 있다.
또한 화학식 (II)의 화합물은 대응하는 화학식 (VI)의 아미노이소퀴놀린 (또는 그의 니트로-유사체)을 R1AZ (여기에서 Z는 할로겐(특히 아이오도) 또는 토실레이트와 같은 이탈기임) 화합물과 반응시켜 화학식 (VII)의 중간체를 얻고 이를 예컨대 소디움 보로하이드라이드를 사용하여 환원시키거나 또는 예컨대 수소 및 팔라듐/활성탄소 촉매를 사용하여 수소화 반응시켜 화학식 (II)의 테트라하이드로이소퀴놀린을 얻음으로써 제조할 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물을 니트로-이소퀴놀린으로 대체하는 경우, 니트로기는 수소화 단계에서 아미노기로 전환된다.
R1이 수소인 경우 테트라하이드로이소퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 N은 바람직하게는 화학식 (I)의 카르복스아미드를 형성하는 결합 단계 이전에 예컨대 t-부톡시카르보닐 또는 트리플루오로아세틸에 의해 통상적으로 보호된다. 본 화합물은 표준 조건하에서 예컨대 수성 메탄올 내에서 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드 또는 탄산칼륨을 사용하여 탈보호될 수 있다.
화학식 (VI)의 아미노/니트로-이소퀴놀린 및 사용되는 반응물들은 상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 기재된 통상적인 절차를 사용하여 상업적으로 입수 가능한 물질들로부터 제조할 수 있다.
치환기 XA는 상기 기재된 절차에서 사용할 수 있는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질상에 이미 존재하는 X기일 수 있다. 치환기 XA가 X로 전환 가능한 기인 경우에는 X는 상술한 절차들 중 임의의 절차 동안, 예컨대 화학식 (IV), (V) 또는 (VII)의 화합물들의 방향족 고리의 통상적인 치환에 의해 도입될 수 있다. 가장 적절하게는 치환기 X는 할로겐으로서 XA가 수소인 화학식 (II)의 화합물 내로 도입된다. 예를 들면, 할로겐으로서 X는 아래의 설명에 예시한 바와 같이 할로-숙신이미드와의 반응에 의해 도입될 수 있다. 또 다른 예로서, 알킬로서 X는 아래 설명 및 실시예에 예시한 바와 같이 X가 브로모인 화학식 (II)의 화합물과 알킬주석과의 반응에 의해 도입될 수 있다. X가 브로모인 화학식 (II)의 화합물은 다시 아래 설명에 예시된 절차를 사용하여 XA가 수소인 화학식 (II)의 아미노-테트라하이드로이소퀴놀린을 NBS와 할로겐화 반응 시켜 얻을 수 있다.
화학식 (III)의 화합물들은 통상적인 절차를 사용하여 상업적으로 입수 가능한 벤조산 또는 티오펜 카르복실산 유도체를 더 치환시키거나 또는 대응하는 치환된 벤질 알코올을 산화시켜 얻을 수 있다. 별법으로 벤조산은 대응하는 치환된 페놀로부터, 예컨대 아세테이트를 형성하고, 아세토페논으로 전환시킨 다음 원하는 산으로 전환시켜 얻을 수 있다. 이 절차들의 예는 국제특허출원 공개 제WO 98/41507호 및 동 제WO 98/41508호에 기재되어 있다.
상기한 중간체들이 신규한 화합물인 경우 이들은 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명의 화합물의 제조를 이하의 설명 및 실시예로 보다 구체적으로 예시한다. 본 발명의 화합물의 유용성은 실시예 다음의 약리학적 데이터에 의해 나타난다.
설명 1
N-2-(4-니트로페닐)에틸-트리플루오로아세트아미드
디클로로메탄 (100㎖) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 (10.6㎖) 용액을 0℃에서 2,6-루티딘 (17.44㎖) 및 4-니트로페네틸아민 하이드로클로라이드 (15.2 mg; 75 mmol) 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하 25℃에서 밤새 교반하고 묽은 시트르산 (×2), 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층 내의 물질로부터 옅은 황색 고체 형태로 표제 화합물 D1 (19.04g)을 얻었다.
설명 2
7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로아세틸이소퀴놀린
아세트산 (10㎖) 및 진한 H2SO4(15㎖) 중의 화합물 D1 (2.26g; 9.15 mmol) 및 파라포름알데히드 (0.45g; 14.4 mmol)을 문헌 [G. E. Stokker., Tet. Lett., 1996, 37, 5453]의 절차에 따라 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 마무리하여 백색 고체의 형태로 표제 화합물 D2 (2.17g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.10 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.85 + 4.92 (2H, 2xs), 7.38 (1H, t), 8.10 (2H, m); m/z (EI): 274 (M+).
설명 3
7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
10% 수성 메탄올 (660㎖) 중의 탄산칼륨 (46.6g) 용액을 사용하여 실온에서 화합물 D2 (17.22g; 63 mmol)을 가수분해 하였다. 디클로로메탄으로 마무리하여 표제 화합물 (11g)을 얻었다.
설명 4
7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로아세틸이소퀴놀린
에탄올 (50㎖) 중의 7-니트로 화합물 D2 (0.99g; 3.6 mmol)을 대기압하에서 4시간 동안 탄소상의 10% 팔라듐 (450mg) 상에서 수소화 반응시켰다. 셀라이트 (Celite) 패드를 통과시켜 여과하여 촉매를 제거하고 진공하에서 증발시켜 백색 고체 형태로 표제 화합물 (840mg)을 얻었다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.84 (2H, t), 3.23 (2H, 넓은 s), 3.82 (2H, m), 4.66 (2H, d, C-1 주위로의 제한된 회전), 6.47 (1H, m), 6.57 (1H, m), 6.96 (1H, m).
설명 5
7-아미노-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로아세틸이소퀴놀린
아세토니트릴 (20㎖) 중의 아민 D3 (1.00g) 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.60g)를 가하고 용액을 실온에서 6일간 교반하였다. 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척한 다음 유기층을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 디클로로메탄 다음 2% 메탄올/디클로로메탄)하여 옅은 황색 고체 형태로 7-아미노-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로아세틸이소퀴놀린 (0.72g)을 얻었다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.85 (2H, m), 3.83 (2H, dt, 제한된 아미드 회전), 4.76 (2H, s), 6.68 (1H, m) 및 6.89 (1H, m).
설명 6
7-아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-2-트리플루오로아세틸이소퀴놀린
설명 5의 방법에 따라 아민 D3 (0.24g) 및 N-브로모숙신이미드 (0.20g)로부터 표제 화합물 (0.27g)을 제조하였다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.85 (2H, m), 3.76 - 3.87 (2H, m, 제한된 아미드 회전), 4.72 (2H, d, 제한된 아미드 회전으로부터 기인), 6.68 (1H, m) 및 6.93 (1H, m).
제조예 1
3-브로모-4-에톡시벤조산
클로로포름 (60㎖) 중의 4-에톡시벤조산 (3.6g; 0.022mol) 용액에 클로로포름 (20㎖) 중의 브롬 (1.13㎖, 0.022mol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음 침전물을 여과해내고 건조시켜 백색 고체 형태로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.45 (3H, t, J = 7Hz), 4.26 (2H, q, J = 7Hz), 7.26 (1H, d, J = 9Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2, 9Hz), 8.12 (1H, d, J = 2Hz).
제조예 2
4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산
아르곤 분위기 하에서 DMF (25㎖) 및 톨루엔 (8㎖) 중의 3-브로모-4-에톡시벤조산 메틸 에스테르 (1.4g; 5.4 mmol)를 트리플루오로아세트산 칼륨 (1.53g; 10.1 mmol) 및 요오드화 구리(I) (2.1g, 10.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 170℃로 가열하여 물을 제거하고 (딘/스타크(Dean/Stark)), 그 다음 밤새 155℃로 가열하였다. 혼합물이 냉각되도록 방치하고 에테르 및 물에 붓고 규조토 (Kieselguhr)를 통해 여과하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공하에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 키젤겔(Kieselgel) 60상에서 1:1 에테르/페트롤(petrol)로 크로마토그래피 처리하여 고체를 얻고 이를 50℃에서 1:1 메탄올성:수성 NaOH (50㎖) 중에서 가수분해하였다. 마무리하여 백색 고체 형태로 표제 화합물(1g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6) δ: 3.78 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 9Hz), 7.90 (1H, d, J = 2Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2, 9Hz), 12.70-13.10 (1H, br, 교환성).
제조예 3
4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드
실온에서 클로로포름 중의 옥살릴 클로라이드 및 DMF와 함께 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하고 [D. Levin, Chem. Br., 1977, 20] 진공하에서 증발시켰다.
제조예 4
3-클로로-4-에톡시벤조산
1H NMR (DMSO-D6) δ: 1.39 (3H, t, J = 7Hz), 4.20 (2H, q, J = 7Hz), 7.22 (1H, d, J = 7Hz), 7.87 (2H, m).
제조예 5
메틸 3-브로모-4-이소-프로폭시벤조에이트
DMF (35㎖) 중의 메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트 (2.5g, 10.8 mmol)를 탄산칼륨 (3.0g, 21.6 mmol), 2-아이오도프로판 (2.76, 21.6 mmol)으로 처리한 다음 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 마무리하여 표제 화합물 (3.0g)을 얻었다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.41 (6H, d, J = 7Hz), 3.89 (3H, s), 4.66 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.22 (1H, d, J = 2Hz).
제조예 6
메틸 3-아세틸-4-이소-프로폭시벤조에이트
건조 디옥산 (30㎖) 중의 브로모 에스테르 P5 (2.5g, 8.3 mmol)을 (1-에톡시비닐)-트리부틸 틴 (3.58g, 9.9 mol)으로 처리한 다음, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.48g, 0.4 mmol)으로 처리하고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음 혼합물을 산성화하고 수성 마무리하고 에틸아세테이트로 추출하여 색을 띤 오일 (5.6g)을 얻었다. 키젤겔(Kieselgel) 60 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에서 20% EtAc/헥산) 처리하여 황색 오일 형태로 표제 화합물(2.3g)을 얻었다.
제조예 7
3-아세틸-4-이소-프로폭시벤조산
에스테르 P6 (2.3g)를 비누화 반응시켜 백색 고체 형태로 표제 화합물(1.3g)을 얻었다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.48 (6H, d, J = 7Hz), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.46 (1H, d, J = 2Hz).
제조예 8
3-아세틸-4-에톡시벤조산
제조예 6 및 7에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, t, J = 7Hz), 2.65 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 7.01 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.48 (1H, d, J = 2Hz).
실시예 1
N-(8-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
트리에틸아민 (0.21㎖)을 함유하는 테트라하이드로퓨란 (5㎖) 중의 아민 D4 (0.28g) 용액에 테트라하이드로퓨란 (7㎖) 중의 3-브로모-4-에톡시벤조일 클로라이드 (0.37g)를 가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 에틸아세테이트와 물 간에 분배시켜 유기층을 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 적절한 분류물을 합한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸아세테이트/헥산 그래디언트)로 정제하여 무색 고체 형태로 표제 화합물 (0.31g)을 얻었다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t), 2.98 (2H, m), 3.85 (2H, dt, 제한된 아미드 회전), 4.11 (2H, q), 4.80 (2H, d 제한된 아미드 회전으로부터 기인), 6.98 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.84 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 8.28 (1H, m) 및 8.39 (1H, d); m/z (API): 507 (MH+; 100%).
실시예 2
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
메탄올/물 (5㎖ 9:1) 중의 N-(8-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드 (0.28g) 용액을 탄산칼륨 (0.38g)으로 처리하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1 용리제)하여 무색 고체 형태로 표제 화합물 (0.18g)을 얻었다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t), 2.79 (2H, t), 3.11 (2H, t), 4.04 (2H, s), 4.20 (2H, q), 6.96 (1H, d, J = 6Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz), 8.13 (1H, d, J = 2Hz), 8.26 - 8.29 (2H, m); m/z (API): 409, 411 (MH+; 100%).
실시예 3
N-(8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드
37% 수성 포름알데히드 (0.63㎖) 및 포름산 (0.34㎖) 중의 N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드 (0.12g) 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체 수산화나트륨을 가하여 용액을 중화하고 물 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 건조 (MgSO4)시키고 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물 (0.11g)을 얻었다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t), 2.52 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.61 (2H, s), 4.18 (2H, q), 6.96 (1H, d, J = 6Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz), 8.13 (1H, d, J = 2Hz), 8.25 - 8.28 (2H, m); m/z (API): 423, 425 (MH+; 100%).
실시예 4
N-(8-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 1의 절차에 따라 아민 D4 (0.28g) 및 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.33g)로부터 표제 화합물 (0.32g)을 제조하였다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.99 (2H, m), 3.85 (2H, dt, 제한된 아미드 회전), 4.81 (2H, d 제한된 아미드 회전으로부터 기인), 7.12 - 7.21 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.28 - 8.40 (2H, m); m/z (API): 481 (MH+; 100%).
실시예 5
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 2의 절차에 따라 N-(8-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.29g)로부터 표제 화합물 (0.05g)을 제조하였다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.79 (2H, t), 3.11 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.05 (2H, s), 7.11 (2H, t), 8.09 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.26 (1H, d) 및 8.31 (1H, 넓은 s); m/z (API): 385 (MH+; 100%).
실시예 6
N-(8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 3의 절차에 따라 N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.19g)로부터 표제 화합물 (0.13g)을 제조하였다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.53 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.92 (2H, t), 3.61 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.12 (2H, d), 8.09 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.26 (1H, d) 및 8.29 (1H, 넓은 s); m/z (API): 385 (MH+; 100%).
실시예 7
N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 1의 절차에 따라 아민 D5 (0.22g) 및 4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.22g)로부터 표제 화합물 (0.32g)을 제조하였다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.94 - 3.01 (2H, m), 3.82 - 3.93 (2H, m, 제한된 아미드 회전), 4.01 (3H, s), 4.78 (2H, d 제한된 아미드 회전으로부터 기인), 6.95 (1H, d), 7.14 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.36 (1H, d) 및 8.39 (1H, s); m/z (API): 524, 526 (MH+; 100%).
실시예 8
N-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 2의 절차에 따라 N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.24g)로부터 표제 화합물 (0.12g)을 제조하였다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.79 (2H, t), 3.11 (2H, t), 4.00 (5H, s), 7.13 (2H, dd), 8.10 (1H, dd, J = 2.3 및 8.7Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.5Hz) 및 8.38 (1H, s); m/z (API): 429, 431 (MH+; 100%).
실시예 9
N-(8-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 3의 절차에 따라 N-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.09g)로부터 표제 화합물 (0.08g)을 제조하였다.
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.53 (3H, s), 2.67 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.59 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.15 (2H, t), 8.11 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.25 (1H, d, J = 8.5Hz) 및 8.37 (1H, s); m/z (API): 443, 445 (MH+; 100%).
실시예 10
N-(2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
a) N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.25g)를 디메틸포름아미드 (5㎖) 중의 리튬 클로라이드 (0.06g), 테트라메틸틴 (0.08㎖) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.025g)와 합하고 혼합물을 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 여과(셀라이트 패드)한 다음 여과액을 컬럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 디에틸에테르 용리액)하여 N-(8-메틸-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.16g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, m), 2.95 - 2.99 (2H, m), 3.81 - 3.90 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.70, 4.73 (2H, s, 제한된 회전때문에 2개의 단일 피크처럼 나타남), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.41 - 7.47 (1H, m), 7.63 (1H, 넓은 s), 8.08 - 8.11 (2H, m); m/z (API+): 461 (MH+).
b) 메탄올 : 2N 수산화나트륨 (15㎖ 2:1) 중의 N-(8-메틸-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.15g)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2M 염산 (4.5㎖)을 가하고 용매 (10㎖)를 감압하에서 제거하였다. 잔류 용매를 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음 용매를 감압하에서 제거하여 N-(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.08g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.95 (2H, s), 3.98 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, 넓은 s), 8.07 - 8.10 (2H, m); m/z (API+): 365 (MH+).
c) 실시예 3의 절차에 따라 N-(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.08g)로부터 표제 화합물 (0.03g)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.00 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.92 (1H, 넓은 s), 8.08 (1H, 넓은 s), 8.11 (1H, 넓은 s); m/z (API+): 379 (MH+).
실시예 11
N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
a) N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.192g) 및 2-브로모에톡시-t-부틸디메틸실란 (0.24g) 혼합물을 디메틸포름아미드 중에서 합하고 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물을 용리제로 사용)하여 N-(2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.09g)를 얻었다.
b) 테트라하이드로퓨란 (10㎖) 중의 N-(2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.09g)을 테트라하이드로퓨란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M, 0.16㎖) 로 실온에서 밤새도록 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척한 다음 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물을 용리제로 사용)하여 표제 화합물 (0.04g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.80 (4H, m), 2.91 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.75 (2H, t), 3.99 (3H, s), 7.11 (2H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.16 (1H, d), 8.25 (1H, d) 및 8.32 (1H, 넓은 s); m/z (API+): 429 (MH+).
실시예 12
N-(2-포밀-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
포름산 아세트산 무수물 (0.21g)을 디클로로메탄 중의 N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.15g) 및 디메틸아미노피리딘 (0.05g)에 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20㎖)으로 반응 종결시켰다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물을 용리제로 사용)하여 표제 화합물 (0.10g)을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO, 353°K) δ: 3.79 및 2.90 (2H, t, 로테이머(rotamers)), 3.68 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.55 및 4.62 (2H, s, 로테이머), 7.23 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.21, 8.27, 8.32 (3H, s), 10.20 (1H, s); m/z (API+): 413 (MH+).
실시예 13
N-(8-에틸-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.525g), 리튬 클로라이드 (0.127g), 테트라에틸틴 (0.47g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.04g)를 디메틸포름아미드 (10㎖) 중에서 합하고 혼합물을 아르곤 분위기하에서 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 혼합물)하여 오일 형태로 표제 화합물 (0.18g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t), 2.66 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.77 및 4.82 (2H, s, 로테이머), 7.10 (2H, m), 7.62 (2H, m), 8.08 (2H, m); m/z (API+): 475 (MH+).
실시예 14
N-(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
N-(8-에틸-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.157g)를 메탄올/물 (5:1 6㎖)중에 용해시키고 탄산칼륨 (0.228g)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시키고 유기층을 분리하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물을 용리제로 사용)하여 표제 화합물 (0.97g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t), 2.57 (2H, q), 2.82 (2H, t), 3.10 (2H, t), 3.99 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.62 (1H, 넓은 s), 8.05 - 8.10 (2H, m); m/z (API+): 379 (MH+).
실시예 15
N-(8-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 3의 절차에 따라 N-(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일) -4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.08g)로부터 표제 화합물 (0.08g)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t), 2.56 (3H, s), 2.57 (2H, q), 2.68 (2H, t), 2.95 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, s), 8.04 - 8.09 (2H, m); m/z (API+): 393 (MH+).
실시예 16
N-(8-클로로-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
트리에틸아민 (0.055㎖)을 함유하는 디클로로메탄 (10㎖) 중의 N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.193g)를 메탄술포닐 클로라이드 (0.063g)로 처리하고 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 유기층을 분리하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 표제 화합물 (0.19g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.91 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.56 (2H, t), 4.01 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.13 (1H, d), 7.23 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.16 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.35 (1H, d); m/z (API+): 463 (MH+).
실시예 17
N-(8-스티릴-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
N-(8-브로모-2-트리플로오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.525g), 팔라듐 디아세테이트 (0.011g), 트리스(o-톨릴)포스핀 (0.03g), 트리에틸아민 (0.15g) 및 스티렌 (0.16g) 혼합물을 아세토니트릴 중에서 합하고 가열하여 23시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄/물 간에 분배시켜 유기층을 분리하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 혼합물을 용리제로 사용)하여 표제 화합물 (0.46g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.99 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.93, 4.01 (3H, s, 로테이머), 4.75 (2H, m), 6.81 - 7.26 (4H, m), 7.39 - 7.53 (3H, m), 7.92 - 8.40 (4H, m); m/z (API+): 549 (MH+).
실시예 18
N-(8-스티릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
실시예 2의 방법에 따라 N-(8-스티릴-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.439g)로부터 표제 화합물 (0.08g)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.83 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.77 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.30 - 7.50 (5H, m), 7.93 - 7.99 (2H, m), 8.16 (1H, d), 8.26 (1H, s); m/z (API+): 453 (MH+).
실시예 19
N-(8-스티릴-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드
실시예 3의 방법에 따라 N-(8-스티릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드 (0.068g)로부터 표제 화합물 (0.033g)을 제조하였다. 과량의 에테르성의 HCl(ethereal HCl)로 메탄올 용액을 처리하여 유리 염기를 염산염으로 전환시켰다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 2.66 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.52 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.79 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.35 - 7.53 (5H, m), 7.93 - 7.98 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.25 (1H, s); m/z (API+): 467 (MH+).
이하의 실시예들은 상기한 설명, 제조예 및 실시예에 기재된 방법들을 사용하여 제조하였다.
실시예 20
N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3H, t, J = 7Hz), 2.68 (3H, s), 2.98 (2H, m), 3.87 (2H, m, 제한된 아미드 회전), 4.25 (2H, q, J = 7Hz), 4.80 (2H, 넓은 피크), 7.05 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.10 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.22 - 8.36 (2H, m) 및 8.32 (1H, m); m/z (API): 537, 535 (MNa+; 100%), 515, 513 (MH+; 10%).
실시예 21
N-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ: 1.46 (3H, t, J = 7Hz), 2.60 (3H, s), 2.73 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.82 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7Hz), 7.12 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.26 (2H, s), 9.95 (1H, s); m/z (API): 419, 417 (MH+; 100%).
실시예 22
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 2.79 (2H, t), 3.11 (2H, t), 3.97 (3H, s), 4.05 (2H, s), 7.09 (2H, m), 7.68 (2H, m), 8.28 (2H, m); m/z (API): 335.1 (MH+; 100%).
실시예 23
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7Hz), 2.78 (2H, t), 3.10 (2H, t), 4.03 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 6.98 (1H, d, J = 8Hz), 7.06 (1H, d), 7.77 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7.94 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.31 (1H, s); m/z (API): 365.1 (MH+; 100%).
실시예 24
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ: 2.70 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8Hz), 7.22 - 7.32 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.22 (1H, d, J = 2Hz), 9.98 (1H, s); m/z (API): 397, 395 (MH+; 100%).
실시예 25
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3H, t, J = 7Hz), 2.68 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.12 (2H, t), 4.05 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7Hz), 7.07 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.25 (2H, m), 8.37 (1H, s); m/z (API): 373.2 (MH+; 100%).
실시예 26
N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소-프로폭시벤즈아미드
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ: 1.46 (6H, d, J = 7Hz), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, t), 3.10 (2H, t), 4.04 (2H, s), 4.80 (2H, sep, J = 7Hz), 7.07 (2H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.21 (1H, d, J = 8Hz), 8.24 (1H, d, J = 2Hz), 8.39 (1H, s); m/z (API): 409 (MNa+; 100%), 387 (MH+; 18%).
약리학적 데이터
1. 결합 평가 방법
국제특허출원 공개 제WO 92/22293호 (스미스클라인 비첨)는 항경련성 활성을 갖는 화합물, 그 중에서도 특히 트랜스-(+)-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (이하, 화합물 A라 함)을 개시하고 있다. 상기 국제특허출원 공개 제WO 92/22293호의 화합물들은 동 제WO 96/18650호 (스미스클라인 비첨)에 기재된 바와 같이 쥐의 전뇌 조직으로부터 얻을 수 있는 신규한 수용체에 결합한다는 것을 발견하였다. 신규한 수용체 부위에 대한 시험 화합물들의 친화성을 아래와 같이 평가하였다.
방법
모든 전뇌 조직은 쥐로부터 얻는다. 우선 조직을 완충제 (통상적으로 50mM Tris/HCl, pH 7.4) 내에서 균질화한다. 균질화된 조직을 원심분리하여 세척하고 동일한 완충제내에 재현탁 시킨 다음 사용시까지 -70℃에서 보관한다.
방사성 리간드(radioligand) 결합 평가를 수행하기 위하여, 상기한 바와 같이 제조된 조직 분량 (통상적으로 1 내지 2 mg 단백질/㎖ 농도)을 완충제 내에 용해시킨 [3H]-화합물 A 분량과 혼합한다. 혼합물 중의 [3H]-화합물 A의 최종 농도는 통상적으로 20nM이다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 그 다음 조직에 결합된 [3H]-화합물 A를 왓트만 GF/B 유리 섬유 필터를 통과시켜 여과하여 결합되지 않은 [3H]-화합물 A로부터 분리한다. 그리고 나서 필터를 얼음으로 냉각시킨 완충제로 신속하게 세척한다. 필터에 액체 신틸레이션 칵테일(liquid scintillation cocktail)을 가한 다음 액체 신틸레이션 계수기로 카운트하여 필터에 포획된 조직에 결합된 방사능의 양을 측정하였다.
[3H]-화합물 A의 "특이" 결합의 양을 결정하기 위해 [3H]-화합물 A 및 조직을 표지를 붙이지 않은 화합물 A (대개 3 μM)의 존재 하에서 함께 인큐베이션시키는 비교 평가를 위와 같이 수행한다. 이러한 표지를 붙이지 않은 화합물의 존재하에서 남아있는 [3H]-화합물 A의 결합의 양을 '비특이" 결합으로 정의한다. 이 양을 [3H]-화합물 A 결합의 전체 양 (즉, 표지를 붙이지 않은 화합물의 부재하에 존재하는)으로부터 빼서 [3H]-화합물 A의 신규 부위에로의 "특이" 결합의 양을 구한다.
신규 부위에 대한 시험 화합물의 결합 친화성은 시험할 화합물이 일정 범위의 농도로 존재하는 상태하에서 [3H]-화합물 A 및 조직을 함께 인큐베이션시켜 평가할 수 있다. 시험하에서 화합물의 농도 증가에 의한 경쟁의 결과로서 [3H]-화합물 A의 특이 결합 정도의 감소를 그래프로 도시하고, 얻은 곡선을 비선형 회귀분석하여 pKi 값에 기초한 화합물 친화성을 평가하였다.
결과
본 발명의 화합물들은 pKi가 6보다 크며 이 시험에서 활성이었다. 예를 들면, 실시예 2, 3, 5, 6, 8 내지 12, 14, 15, 18, 19의 화합물들은 7보다 큰 pKi값을 가졌다.
2. MEST 시험
설치류에 대한 최대 전기쇼크 발작 시발점 (maximal electroshock seizure threshold: MEST) 시험은 잠재적인 항경련 특성을 검출하는데 특히 민감하다. 이 모델에서, 항경련제는 전기에 의해 유발된 발작의 시발점을 상승시키는 반면 경련 촉진제(proconvulsants)는 발작 시발점을 낮춘다.
생쥐 모델에 대한 방법
생쥐 (실험을 받은 적이 없는 수컷, 챨스 리버, 영국 CD-1 품종, 25-30g)를 무작위로 10 내지 20 군으로 할당하고 다양한 투여량의 화합물 (0.3 - 300 mg/kg) 또는 부형제로 10㎖/kg의 투여 부피로 경구 또는 복막내 투여하였다. 그 다음 투여 30분 또는 60분 후 각막의 전극을 통하여 생쥐들에게 단일 전기쇼크 (0.1초, 50Hz, 사인파 형태)를 가했다. 특별한 처리군 중의 생쥐 50% (CC50)에서의 긴장성 발작을 유도하는데 필요한 평균 전류 및 표준 오차는 딕슨(Dixon) 및 무드(Mood) (1948)2의 '업 앤 다운 (up and down)' 방법으로 측정한다. 부형제로 처리된 군과 약으로 처리된 군 간의 통계학적인 비교는 릿치필드(Litchfield) 및 윌콕슨 (Wilcoxon) (1949)3의 방법을 사용하여 수행하였다.
대조군 동물들에서는 CC50은 대개 14 내지 18 mA이다. 따라서 대조군 내의 첫 번째 동물에게 16 mA의 전류를 가한다. 긴장성 발작이 확실하지 않으면 후속 동물의 경우에 대해 전류를 증가시킨다. 긴장성 발작이 발생하면 전류를 감소시키고 그룹내의 모든 동물들이 시험될때까지 이와 같이 계속한다.
0 내지 300 mA의 쇼크 레벨을 완전히 가변 제어할 수 있는 휴고 삭스 일렉트로닉 콘스탄트 커런트 쇼크 발생기(Hugo Sachs Electronik Constant Shock Generator)를 사용하여 연구를 수행하였고 통상적으로 2mA의 단계를 사용하였다.
결과
본 발명의 화합물을 메틸셀룰로오스 중의 현탁액으로서 10 mg/kg으로 경구 투여하고 투여 1시간 후 시험한 결과 발작 시발점의 상승을 나타내었다.
쥐 모델에 대한 방법
수컷 쥐 (스프레이그 도올리, 80-150g, 생후 6주)에서의 최대 전기 쇼크 발작의 시발점 (긴장성 후지 연장(tonic hindlimb extension))을 일정한 전류 (0.3초 지속, 5-20 mA의 단계로 1 내지 300 mA)를 전달하는 휴고 삭스 일렉트로닉 시뮬레이터로 측정하였다. 절차는 생쥐에 대하여 위에 개략적으로 기술한 바와 유사하며 모든 자세한 내용은 업튼(Upton et al.,)4의 문헌을 참조한다.
대조군과 비교한 각 군의 CC50의 퍼센트 증가 또는 감소값을 계산하였다.
약은 1% 메틸 셀룰로오스 중에 현탁시켰다.
결과
2 mg/kg의 투여량으로 투여 후 2시간에서, 실시예 2, 3, 5, 6, 8 및 9의 화합물들은 각각 120%, 160%, 320%, 260%, 400% 및 340%로 통계학적으로 상당한 증가를 나타냈다.
참고 문헌
1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988), Epilepsy Res., 2, 145-181
2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948), J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126
3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113
4. N.Upton, T.P.Blackburn, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, H.J. Herdon, P.D.King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans and M.Thompson. (1997), B. J. Pharmacol., 121, 1679-1686

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물
    (I)
    (상기 식에서,
    Q는 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
    R1은 수소, C1-6알킬 (하이드록시 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환됨), C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6알킬CO-, 포밀, CF3CO- 또는 C1-6알킬SO2-이며,
    R2는 수소, 또는 할로겐, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, 트리플루오로메틸디아지리닐, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6퍼플루오로알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬-, C1-6알킬O-, C1-6알킬CO-, C3-6시클로알킬O-, C3-6시클로알킬CO-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬O-, C3-6시클로알킬-C1-4알킬CO-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 페닐-C1-4알킬-, C1-6알킬S-, C1-6알킬SO2-, (C1-4알킬)2NSO2-, (C1-4알킬)NHSO2-, (C1-4알킬)2NCO-, (C1-4알킬)NHCO, CONH2, CF3SO2, C1-6알케닐, C1-6알키닐 또는 C1-6하이드록시알킬로부터 선택된 3 이하의 치환기, 또는 -NR3R4(여기에서 R3는 수소 또는 C1-4알킬이고 R4는 수소, C1-4알킬, 포밀, -CO2C1-4알킬 또는 -COC1-4알킬임) 이거나, 또는 두 R2기가 함께 포화 또는 불포화이고 비치환 또는 -OH 또는 =O로 치환된 카르보시클릭 고리를 형성하고,
    X는 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, 페닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐이다).
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물.
    (IA)
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 화합물.
    (IB)
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시에틸, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 메탄술포닐이고,
    R2가 수소, 또는 하나 이상의 메틸, 에틸, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, 시클로프로필메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 아세틸아미노, 니트로, 아지도, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 이소부티로일, 벤조일, 아이오도벤조일, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로메틸디아지리닐, 메탄술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 디메틸술파모일, CF3SO2이거나, 또는 두 R2기가 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로펜타논 고리를 형성하며,
    X는 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 아이오도, 플루오로, 페닐에테닐인 화합물.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 포밀, 하이드록시에틸 또는 트리플루오로아세틸이고,
    R2가 수소, 또는 하나 이상의 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 시아노, 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도, 트리플루오로메틸이며,
    X는 메틸, 에틸, 클로로 또는 브로모인 화합물.
  6. N-(8-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(8-클로로-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(2-포밀-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-에틸-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-에틸-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-클로로-2-메탄술포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-스티릴-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-스티릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-스티릴-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드,
    N-(8-브로모-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-브로모-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-에톡시벤즈아미드,
    N-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3-아세틸-4-이소-프로폭시벤즈아미드로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물.
  7. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, XA, R1A또는 R2A기를 X, R1또는 R2기로 전환시키거나, 하나의 X, R1또는 R2기를 다른 X, R1또는 R2기로 전환시키거나, 염 생성물을 유리 염기 또는 다른 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키거나, 또는 유리 염기 생성물을 제약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
    (II)
    (상기 식에서, R1A는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 R1또는 R1으로 전환 가능한 기이고 XA는 제1항에서 정의한 X 또는 X로 전환가능한 기임)
    (III)
    (상기 식에서, Q는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Y는 Cl 또는 OH이며, R2A기들은 독립적으로 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 R2또는 R2로 전환가능한 기임).
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 특히 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증(aggression), 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)), 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 또는 근 위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약학적 조성물.
  9. 유효량 또는 예방에 적당한 양의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증, 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군), 외상성 대뇌 손상, 이명, 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 또는 근 위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법.
  10. 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증, 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군), 외상성 대뇌 손상, 이명, 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 또는 근 위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  11. 치료제로서, 특히 불안증, 조병, 우울증, 공포증 및(또는) 공격증, 지주막 하 출혈 또는 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질과 같은 항경련제로 치료 및(또는) 예방 가능한 질병들, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병 및 기타 퇴행성 질병(예컨대 헌팅턴 무도병), 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애 (일주기 이상, 불면증 및 수면 발작 포함), 경련 (예컨대 질드라투렛 증후군), 외상성 대뇌 손상, 이명, 신경통 (특히 삼차신경통), 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS) 및 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근 경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 또는 근 위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방을 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도.
KR1020007006579A 1997-12-17 1998-12-16 치환된 이소퀴놀린 유도체 및 항경련제로서의 그 용도 KR20010033194A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9726695.1 1997-12-17
GBGB9726695.1A GB9726695D0 (en) 1997-12-17 1997-12-17 Novel compounds
PCT/GB1998/003785 WO1999031068A1 (en) 1997-12-17 1998-12-16 Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010033194A true KR20010033194A (ko) 2001-04-25

Family

ID=10823780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007006579A KR20010033194A (ko) 1997-12-17 1998-12-16 치환된 이소퀴놀린 유도체 및 항경련제로서의 그 용도

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6248754B1 (ko)
EP (1) EP1042296B1 (ko)
JP (1) JP2002508360A (ko)
KR (1) KR20010033194A (ko)
CN (1) CN1125052C (ko)
AP (1) AP2000001832A0 (ko)
AR (1) AR014942A1 (ko)
AT (1) ATE260258T1 (ko)
AU (1) AU744451B2 (ko)
BG (1) BG104607A (ko)
BR (1) BR9813642A (ko)
CA (1) CA2315079A1 (ko)
CO (1) CO5080731A1 (ko)
DE (1) DE69821988T2 (ko)
EA (1) EA200000657A1 (ko)
ES (1) ES2216333T3 (ko)
GB (1) GB9726695D0 (ko)
HU (2) HUP0000987A3 (ko)
ID (1) ID24810A (ko)
IL (1) IL136382A0 (ko)
MA (1) MA26583A1 (ko)
NO (1) NO315649B1 (ko)
NZ (1) NZ504706A (ko)
OA (1) OA11526A (ko)
PE (1) PE20000006A1 (ko)
PL (1) PL341222A1 (ko)
SK (1) SK9142000A3 (ko)
TR (1) TR200001791T2 (ko)
WO (1) WO1999031068A1 (ko)
ZA (1) ZA9811503B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010016657A1 (en) * 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
EP1023269A4 (en) * 1997-09-30 2001-06-27 Molecular Design Int BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
GB9915589D0 (en) * 1999-07-02 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US7173032B2 (en) 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
GB0619176D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
BR9709906A (pt) 1996-06-17 1999-08-10 Smithkline Beecham Plc Derivados de benzamida substituídos e o uso dos mesmos como anticonvulsivantes
TR199902283T2 (xx) 1997-03-18 1999-12-21 Smithkline Beecham P.L.C. �kame edilmi� izokuinolin t�revleri ve bunlar�n antikonvulsant olarak kullan�m�.

Also Published As

Publication number Publication date
GB9726695D0 (en) 1998-02-18
DE69821988T2 (de) 2005-01-05
BR9813642A (pt) 2000-10-17
AU1572499A (en) 1999-07-05
ATE260258T1 (de) 2004-03-15
CN1125052C (zh) 2003-10-22
AP2000001832A0 (en) 2000-06-30
NO20003142D0 (no) 2000-06-16
OA11526A (en) 2004-02-09
HUP0000987A2 (hu) 2000-09-28
DE69821988D1 (de) 2004-04-01
HUP0004663A3 (en) 2002-10-28
NZ504706A (en) 2002-11-26
ES2216333T3 (es) 2004-10-16
AR014942A1 (es) 2001-04-11
BG104607A (bg) 2001-02-28
TR200001791T2 (tr) 2000-12-21
ID24810A (id) 2000-08-24
WO1999031068A1 (en) 1999-06-24
EP1042296B1 (en) 2004-02-25
CO5080731A1 (es) 2001-09-25
PL341222A1 (en) 2001-03-26
EA200000657A1 (ru) 2000-12-25
JP2002508360A (ja) 2002-03-19
MA26583A1 (fr) 2004-12-20
IL136382A0 (en) 2001-06-14
CN1284946A (zh) 2001-02-21
EP1042296A1 (en) 2000-10-11
AU744451B2 (en) 2002-02-21
SK9142000A3 (en) 2000-11-07
PE20000006A1 (es) 2000-03-01
US6248754B1 (en) 2001-06-19
HUP0004663A2 (hu) 2001-05-28
NO20003142L (no) 2000-06-16
NO315649B1 (no) 2003-10-06
CA2315079A1 (en) 1999-06-24
HUP0000987A3 (en) 2000-10-30
ZA9811503B (en) 2000-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20010016657A1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
KR20000076342A (ko) 치환된 이소퀴놀린 유도체 및 진경제로서의 그의 용도
KR20010033194A (ko) 치환된 이소퀴놀린 유도체 및 항경련제로서의 그 용도
CZ416498A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu
US6274594B1 (en) Isoquinoline derivatives and their therapeutical use
JP2001521026A (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣薬としての使用
EP1200409B1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
US6277861B1 (en) Anti-convulsant isoquinolyl-benzamide derivatives
KR20010072262A (ko) 삼환식 카르복스아미드
US6492378B1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsivants
CZ20002221A3 (cs) Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva
MXPA99008583A (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid