CN1192022C - 新的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中Q是单环或双环芳基或杂芳基环；R1是氢；R2是氢或至多三个选自下列的取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3SO2-、CF3CO-、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-、或CONH2或-NR3R4，其中R3是氢或C1-4烷基，和R4是氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基，或两个R2基团一起形成饱和或不饱和的碳环，其未被取代或被-OH或＝O取代；X是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，和；Y是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6全氟烷基；但不包括化合物N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叠氮基苯甲酰胺和N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺；或其药学可接受盐或溶剂化物；所述的化合物具有抗惊厥活性并且可以有效治疗各种疾病。

Description

新的化合物
本发明涉及新的化合物、其制备方法以及它们作为治疗剂的用途。
现有技术文献美国专利4,022,900(Marion Laboratories Inc.)公开了具有抗高血压性质的苯甲酰氨基-1，2，3，4-四氢并喹啉类化合物。现有技术文献国际专利公开号WO 97/48683、WO98/41507、WO98/41508、WO 97/48683、WO 99/21836和WO 99/31068(SmithKlineBeecham)公开了异喹啉基苯甲酰胺衍生物及其作为抗惊厥剂的用途。
目前令人惊讶地发现，下式(I)的甲酰胺类化合物具有抗惊厥活性并因此被相信其可以有效治疗和/或预防焦虑，躁狂，抑郁，恐慌症和/或攻击，与蛛网膜下出血或神经休克有关的障碍症，与戒断滥用物质(如可卡因、烟碱、酒精和苯并二氮杂草类(benzodiaze-pines))相关的效应，抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症，如癫痫(包括创伤后癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，脑局部出血，阿耳茨海默氏病和其它变性疾病，如杭廷顿氏舞蹈病，精神分裂症，强迫观念和行为障碍(OCD)，与AIDS有关的神经缺损，睡眠障碍(包括24小时生理节律紊乱、失眠症和发作性睡眠)，抽搐(例如Giles dela Tourette氏综合征)，创伤性脑损伤，耳鸣，神经痛，尤其是三叉神经神经痛，神经病性疼痛，牙痛，癌性疼痛，在疾病(如糖尿病)中不适当神经元活动导致的神经烦躁(neurodysthesias)，多发性硬化(MS)和运动神经元疾病，共济失调，肌僵化(强直)，颞下颌关节机能障碍和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
所以，在本发明的第一方面中提供式(I)的化合物或其药学可接受盐：
Figure C0081241800081
其中：
Q是单环或双环芳基或杂芳基环；
R1是氢；
R2是氢或至多三个选自下列的取代基：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CP3S-、CF3SO2-、CF3CO-、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-G1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、
(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-、CONH2或-NR3R4，其中R3是氢或C1-4烷基，和R4是氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基，或两个R2基团一起形成饱和或不饱和的碳环，其未被取代或被-OH或＝O取代；
X是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，和；
Y是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6全氟烷基；
条件是不包括下述化合物：
N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-叠氮基苯甲酰胺，和；
N-(5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-苯甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺。
本发明还特别地提供了下列的式(I)的化合物：
Figure C0081241800091
其中：
Q是苯基或噻吩基；
R1是氢；
R2是氢或一个或多个下列基团：甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、乙酰氧基、硝基、氰基、溴、氯、氟、碘、乙酰基、新戊酰基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基；
X是氯，以及；
Y是氢、氯、溴、碘或三氟甲基；
或其药学可接受盐。
本发明的化合物典型地是(四氢异喹啉-7-基)甲酰胺类。
环系Q通常是未取代或取代的苯基或者是未取代或取代的噻吩基。当两个R2基团形成碳环时，这通常是5-7元环，并且Q可以是萘、1，2-二氢化茚或2，3-二氢-1-茚酮环系。
包括构成其他部分如烷氧基或酰基的组成部分的烷基在内，式(I)的烷基可以是直链或支链。包括构成其他部分的组成部分的苯基在内的R2中的苯基可以被一个或多个选自下述的基团独立取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基。适用的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。适宜的卤素取代基包括氟、氯、碘和溴。
一组适当的本发明化合物由式(IA)的化合物组成：
另一组适当的化合物由式(IB)的化合物组成：
Figure C0081241800102
其中R1、R2、X和Y如本文上述定义。
一组适当的式(I)的化合物是那些化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢或一个或多个下述基团：
甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基甲氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、乙酰基氨基、硝基、叠氮基、氰基、溴、氯、氟、碘、乙酰基、新戊酰基、异丁酰基、苯甲酰基、碘代苯甲酰基、三氟甲基、全氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、甲磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、二甲基氨磺酰基，或两个R2基团形成苯、环戊烷或环戊酮环；
X是氯、溴、碘、氟C1-6全氟烷基，和；
Y是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或C1-6全氟烷基。
一组优选的(I)的化合物是那些化合物，其中：
R1是氢；
R2是氢或一个或两个下述基团；
甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、乙酰氧基、硝基、氰基、溴、氯、氟、碘、乙酰基、新戊酰基、三氟甲基、五氟乙基、叠氮基、三氟甲氧基；
X是碘、氯、溴或三氟甲基，和；
Y是氢、氯、溴、碘或三氟甲基。
下列化合物是(I)的化合物的实例，但不以任何方式限定本发明：
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺
N-(5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙氧基苯甲酰胺。
当合成时，这些化合物常常呈盐形式，如盐酸盐或三氟乙酸盐，而这些盐构成本发明的组成部分。所述的盐可以用来制备药学可接受盐。获得的化合物及其盐可以是溶剂化物，如水合物，而且这些也构成本发明的组成部分。
上述化合物及其药学可接受盐，尤其是盐酸盐，和药学可接受溶剂化物，尤其是水合物，构成本发明的优选方面。
上述化合物可以通过口服、非肠道、舌下、鼻、直肠、局部或经皮给药施用给哺乳动物。
治疗上述疾病的有效量取决于常规因素，诸如被治疗疾病的本质和严重性以及该哺乳动物的体重。然而，单位剂量一般应含有1-1000mg，适宜1-500mg的活性化合物，例如含量在2-400mg范围内，如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg的活性化合物。单位剂量一般每天给药一次或多于一次，譬如每天1、2、3、4、5或6次，更经常为每天1-4次，因此使全部日剂量一般对于70kg成年人来说在1-1000mg的范围内，例如1-500mg，也就是约0.01-15mg/kg/天，更经常为0.1-6mg/kg/天，如1-6mg/kg/天范围内。
更加优选，式(I)的化合物采取单位剂量组合物的形式给药，例如口服单位剂量包括舌下、直肠、局部或非肠道(尤其是静脉内)组合物。
所述的组合物是通过混合制成并且适合口服或非肠道给药，因此可以是片剂、胶囊剂、口服液制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、重构粉剂、可注射和可输注溶液或混悬液或栓剂的形式。优选经口服给药的组合物，特别是成形的口服组合物，因为它们更便于一般使用。
口服给药的片剂和胶囊剂经常以单位剂量存在，并且含有常规赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、制片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。片剂可以按照所属领域熟知的方法包衣。适合使用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似试剂。适合的崩解剂包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物，如淀粉乙醇酸钠。适用的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适用的药学可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
这些固体口服组合物可以通过常规的混合、填充、制片等方法制备。反复混合操作可以用来将活性剂分配在那些使用了大量填充剂的整个组合物中。显然，这种操作是所属领域常规的。
口服液体制剂可以是，例如水或油混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式；或者可以作为干燥产物存在，使用之前用水或其它适当载体重构。所述的液体制剂可以含有常规添加剂，例如助悬剂，如山梨糖醇、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(其可以包括可食用油)，例如杏仁油、分馏椰油、油酯(如甘油的酯)、丙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；和如果希望，常规矫味剂或着色剂。口服制剂也包括常规缓释制剂，如具有肠溶包衣的片剂或颗粒剂。
为了非肠道给药，制备含有所述化合物和灭菌载体的流体单位剂型。依赖于所用的载体和浓度，该化合物可以或者悬浮或者溶解。一般通过将化合物溶于载体、过滤灭菌、此后填充到适当的瓶子或安瓿内并密封来制备非肠道用溶液。有利地，辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶于该载体中。为了提高稳定性，组合物可以在填充到瓶子中之后冷冻并在真空下除去水分。
非肠道用混悬液基本上以相同的方式来制备，所不同的是将化合物悬浮而不是溶解在载体中，并且通过在悬浮于灭菌载体之前暴露在环氧乙烷下来灭菌。有利地，组合物中可以含有表面活性剂或湿润剂以促使本发明的化合物均匀分布。
正如常规实践的那样，该组合物通常同时带有在相关医疗中使用的书面或印刷说明书。
所以，本发明进一步提供一种药物组合物，该组合物用于治疗和/或预防焦虑，躁狂，抑郁，恐慌症和/或攻击，与蛛网膜下出血或神经休克有关的障碍症，与戒断滥用的物质(如可卡因、烟碱、酒精和苯并二氮杂类)相关的效应，抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症，如癫痫(包括创伤后癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，脑局部出血，阿耳茨海默氏病和其它变性疾病，如杭廷顿氏舞蹈病，精神分裂症，强迫观念和行为障碍(OCD)，与AIDS有关的神经缺损，睡眠障碍(包括24小时生理节律紊乱、失眠症和发作性睡眠)，抽搐(例如Giles de la Tourette氏综合征)，创伤性脑损伤，耳鸣，神经痛，尤其是三叉神经神经痛，神经病性疼痛，牙痛，癌性疼痛，疾病(如糖尿病)中不适当神经元活动导致的神经烦躁，多发性硬化(MS)和运动神经元疾病，共济失调，肌僵化(强直)，颞下颌关节机能障碍和肌萎缩性侧索硬化(ALS)；该组合物包含式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂化物以及药学可接受载体。
本发明还提供一种治疗和/或预防下列疾病的方法：焦虑，躁狂，抑郁，恐慌症和/或攻击，与蛛网膜下出血或神经休克有关的障碍症，与戒断滥用的物质(如可卡因、烟碱、酒精和苯并二氮杂类)相关的效应，抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症，如癫痫(包括创伤后癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，脑局部出血，阿耳茨海默氏病和其它变性疾病，如杭廷顿氏舞蹈病，精神分裂症，强迫观念和行为障碍(OCD)，与AIDS有关的神经缺损，睡眠障碍(包括24小时生理节律紊乱、失眠症和发作性睡眠)，抽搐(例如Giles de la Tourette氏综合征)，创伤性脑损伤，耳鸣，神经痛，尤其是三叉神经神经痛，神经病性疼痛，牙痛，癌性疼痛，疾病(如糖尿病)中不适当神经元活动导致的神经烦躁，多发性硬化(MS)和运动神经元疾病，共济失调，肌僵化(强直)，颞下颌关节机能障碍和肌萎缩性侧索硬化(ALS)；该方法包含给需要其的患者施用有效或预防量的式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的应用：焦虑，躁狂，抑郁，恐慌症和/或攻击，与蛛网膜下出血或神经休克有关的障碍症，与戒断滥用的物质(如可卡因、烟碱、酒精和苯并二氮杂草类)相关的效应，抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症，如癫痫(包括创伤后癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，脑局部出血，阿耳茨海默氏病和其它变性疾病，如杭廷顿氏舞蹈病，精神分裂症，强迫观念和行为障碍(OCD)，与AIDS有关的神经缺损，睡眠障碍(包括24小时生理节律紊乱、失眠症和发作性睡眠)，抽搐(例如Giles de laTourette氏综合征)，创伤性脑损伤，耳鸣，神经痛，尤其是三叉神经神经痛，神经病性疼痛，牙痛，癌性疼痛，疾病(如糖尿病)中不适当神经元活动导致的神经烦躁，多发性硬化(MS)和运动神经元疾病，共济失调，肌僵化(强直)，颞下颌关节机能障碍和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂化物作为治疗剂特别是在下列疾病的治疗和/或预防中的应用：焦虑，躁狂，抑郁，恐慌症和/或攻击，与蛛网膜下出血或神经休克有关的障碍症，与戒断滥用的物质(如可卡因、烟碱、酒精和苯并二氮杂草类)相关的效应，抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症，如癫痫(包括创伤后癫痫)，帕金森氏病，精神病，偏头痛，脑局部出血，阿耳茨海默氏病和其它变性疾病，如杭廷顿氏舞蹈病，精神分裂症，强迫观念和行为障碍(OCD)，与AIDS有关的神经缺损，睡眠障碍(包括24小时生理节律紊乱、失眠症和发作性睡眠)，抽搐(例如Giles de laTourette氏综合征)，创伤性脑损伤，耳鸣，神经痛，尤其是三叉神经神经痛，神经病性疼痛，牙痛，癌性疼痛，疾病(如糖尿病)中不适当神经元活动导致的神经烦躁，多发性硬化(MS)和运动神经元疾病，共济失调，肌僵化(强直)，颞下颌关节机能障碍和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
另一方面，本发明提供一种上述定义的(I)的化合物的制备方法，该方法包含使式(II)的化合物：
其中R1A是R1或优选是可转化为R1的基团，并且R1、X和Y如前定义，与式(III)的化合物反应，
Figure C0081241800171
其中Q如上述定义；
Y是离去基团，如Cl或OH，和；
R2A表示氢或至多三个如上文对R2定义的取代基，其中R2A基团可以独立地是R2基团或可转化为R2的基团；
并且其中如果需要使基团R1A或R2A分别转化为基团R1或R2；
使一个R1或R2基团转化成为另一个R1或R2基团；
使盐产物转化为游离碱或药学可接受盐，或将游离碱产物转化为药学可接受盐。
其为酰氯(Y＝Cl)的式(III)化合物的反应将直接生成盐酸盐。适用的溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷，任选地在碱，如三乙胺的存在下进行。当式(III)的化合物为芳族酸(Y＝OH)时，可以采用此类酸与胺缩合的常规条件，例如组分在(二甲基氨基丙基)-乙基碳化二亚胺/羟基苯并三唑的混合物中、于适当溶剂(如二甲基甲酰胺)中反应。
R1A或R2A基团向R1或R2基团的转化通常在上述偶联反应中或反应剂的制备中需要保护基时通过下述方法产生的。一般地，当用一种式(I)的化合物作为另一种式(I)的化合物的直接前体时或当较容易在合成顺序的末期引入更加复杂或反应性取代基时才进行一种R1或R2基团向另一种R1或R2基团的相互转换。
由其中R1A是氢或三氟乙酰基，X和Y都是氯的式(II)的化合物通过在冰醋酸中与N-氯代吗啉反应可以由其中R1A是氢或三氟乙酰基且X是氯和Y是氢的式(II)的化合物制得。
由R1A是氢或三氟乙酰基，X是氯和Y是氢的式(IV)的化合物通过用氯化亚锡(II)在浓盐酸中还原可以制备其中R1A是氢或三氟乙酰基，X是氯和Y是氢的式(II)的化合物。
由其中X是碘和Y是氢的式(IV)的化合物通过在氯化亚铜(I)的存在下、于惰性气氛下加热可以制备其中R1A是氢或三氟乙酰基，X是氯和Y是氢的式(IV)的化合物。
由其中R1A是氢或三氟乙酰基和Y是氢的式(V)的化合物通过在三氟甲磺酸中与N-碘代琥珀酰亚胺按照G.A.Olah等在J.Org.Chem.，1993，58，3194中所述的方法反应可以制备其中R1A是氢或三氟乙酰基，X是碘和Y是氢的式(IV)的化合物。
Figure C0081241800182
由其中Y是氢的式(VI)的化合物通过用碳酸钾在甲醇中水解可以制得其中R1A是氢且Y是氢的式(V)的化合物。
利用Stokker，Tet.Lett.，1996，37，5453的方法在酸性条件下通过N-(硝基苯基)乙基三氟乙酰胺和多聚甲醛的反应可以制备其中Y是氢的式(VI)的化合物。N-(硝基苯基)乙基三氟乙酰胺类可以很容易由市售原料、通过三氟乙酸酐与二甲基吡啶和硝基苯乙胺盐酸盐的反应来制得，如下面描述例所述。
式(II)的化合物的制备也可以由相应的式(VII)的氨基异喹啉(或其硝基类似物)：
其中RN是NH2或NO2且X和Y如上述定义，
通过与化合物R1AZ反应，其中Z是离去基团，如卤素，尤其是碘，或是甲苯磺酸酯和R1A是苄基或4-甲氧基苄基，得到式(VIII)的中间体。
Figure C0081241800192
其可以用例如硼氢化钠还原，或用如氢和钯/活性碳催化剂氢化，得到式(II)的四氢异喹啉。当用硝基异喹啉代替式(VIII)的化合物时，该硝基在氢化步骤中转化为氨基。
当所述的R1是氢时，四氢异喹啉或异喹啉分子的氮原子适宜在偶联步骤之前按照常规加以保护，形成式(I)的甲酰胺，譬如用叔丁氧基羰基、三氟乙酰基或苄基。该化合物可以在标准条件下脱保护，如用三氟乙酸/二氯甲烷或存在于含水甲醇中的碳酸钾、催化氢解。
式(VIII)的氨基/硝基-异喹啉类和所用的反应物可以商购，或者可以由商购原料利用文献中所述的常规方法制备。
可以在任何上述过程中引入取代基X和Y，譬如通过式(IV)、(V)或(VIII)的化合物的芳环的常规取代，或者这些取代基可以存在于上述方法所用的市售起始原料上。最适合把取代基X和Y引入到式(IX)的化合物中，
其中RN和R1A如上述定义。例如，通过与卤代琥珀酰亚胺反应可以引入作为卤素的X；或者通过用三氟乙酸亚铜(I)置换碘可以引入X＝CF3，如下面描述例所述。
利用常规方法通过进一步取代市售苯甲酸或噻吩羧酸衍生物，或通过氧化相应的取代苄醇类化合物，可以制备式(III)的化合物。另外，苯甲酸类化合物可以由相应的取代酚类化合物来制备，例如通过乙酸酯的形成、转化为苯乙酮且进而转化为所需的酸。这些方法的实例公开在WO 98/41507和WO98/41508中。
在上述中间体是新的化合物的情况下，它们也构成本发明的组成部分。
本发明的化合物的制备进一步通过下列描述例和实施例来举例说明，它们不以任何方式限定本发明。
描述例1
N-2-(4-硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺
0℃下，将三氟乙酸酐(10.6ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液滴加到2，6-二甲基吡啶(17.44ml)和4-硝基苯乙胺盐酸盐(15.2g；75mmol)的搅拌溶液中。25℃和氩气下将该混合物搅拌过夜，随后用稀柠檬酸(x2)、盐水洗涤和Na2SO4干燥。有机层的物质得到标题化合物D1，其为浅黄色固体(19.04g)。
描述例2
7-硝基-1，2，3，4-四氢-2-三氟乙酰基-异喹啉
按照G.E.Stokker.，Tet.Lett.，1996，37，5453的方法，在25℃下将描述例1的产物(2.26g；9.15mmol)和多聚甲醛(0.45g；14.4mmol)在乙酸(10ml)和浓H2SO4(15ml)中搅拌20小时。处理得到标题化合物D2，其为白色固体(2.17g)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.10(2H，m)，3.92(2H，m)，4.85+4.92(2H，2xs)，7.38(1H，t)，8.10(2H，m)；m/z(EI)：274(M+)
描述例3
7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉
室温下，利用存在于10％甲醇水溶液(660ml)中的碳酸钾(46.6g)溶液水解描述例2的产物(17.22g；63mmol)。用二氯甲烷处理得到标题化合物(11g)。
描述例4
5-碘-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按照G.A.Olah等.，J.Org.Chem.，1993，58，3194的方法在25℃下将描述例3的产物(750mg；3.9mmol)与N-碘琥珀酰亚胺(1.13g)在三氟甲磺酸(5ml)中搅拌过夜。小心地将该混合物倾入饱和NaHCO3，随后用乙醚(2x)提取。合并的有机提取液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发，得到残余物。在Kieselgel 60上用2％甲醇-二氯甲烷层析得到标题化合物(650mg)。
描述例5
7-氨基-5-碘-1，2，3，4-四氢异喹啉
50℃下将描述例4所得的产物(650mg，2.14mmol)在乙醇(20ml)中的溶液用氯化亚锡(II)(1.42g)的浓HCl(3ml)溶液处理。所得的黄色溶液用10％氢氧化钠水溶液碱化并且产物提取到二氯甲烷中。在Kieselgel 60(5％甲醇-二氯甲烷)上快速层析得到标题化合物(428mg；73％)。
描述例6
5-碘-7-硝基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
利用与描述例4类似的方法由描述例2所得的产物制得该标题化合物。
m/z(API+)：401(MH+；45％).
描述例7
5-氯-7-硝基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
描述例6所得的产物(810mg)在干燥DMF(15ml)中用氯化亚铜(I)(605mg)处理并且在125℃氩气下加热18小时。冷却后，真空中浓缩该混合物，令残余物在乙酸乙酯和水之间分配。随后有机层用水(x3)、硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空中蒸发得到标题化合物，其为红色胶(519mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.09(2H，m)，3.96(2H，m)，4.85，4.92(2H，2s，旋转异构体)，7.99(1H，m)，8.20(1H，m)。
描述例8
7-氨基-5-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
50℃下，描述例7所得的产物(2.14mmol)在乙醇(20ml)中的溶液用氯化亚锡(II)(1.42g)在浓HCl(3ml)中的溶液处理。所得的黄色溶液用10％氢氧化钠水溶液酸化且将产物提取到二氯甲烷中。在Kieselgel 60(5％甲醇-二氯甲烷)上快速层析得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.84(2H，m)，3.67(2H，brs)，3.83(2H，m)，4.61，4.67(2H，2s，旋转异构体)，6.33(1H，m)，6.65(1H，m)。
描述例9
7-氨基-5，8-二氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
25℃下，用N-氯代吗啉(100mg；0.89mmol)在冰醋酸(6ml)中氯化描述例8所得的产物(150mg；0.54mmol)30分钟，随后通过类似于描述例8的基本处理得到标题化合物(70mg)。
m/z(API+)：315，313(MH+；50％预期同位素型)
描述例10
7-氨基-5-溴-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
利用类似于描述例7的方法、由描述例6的产物和溴化铜(II)，随后按照描述例8的方法用氯化亚锡(II)还原，制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.86(2H，m)，3.68(2H，brs)，3.85(2H，m)，4.62，4.69(2H，2s，旋转异构体)，6.39(1H，m)，6.85(1H，m)。
描述例11
7-氨基-5-三氟甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
由描述例6的产物和三氟乙酸钾利用类似于制备例6的方法、随后用10％碳载钯(100mg)在乙醇中常压下氢化过夜可以制得该标题化合物。经Kiesel guhr垫过滤除去催化剂和真空中蒸发得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：2.98(2H，brm)，3.82(4H，m)，4.67，4.72(2H，2s，旋转异构体)，6.60(1H，m)，6.88(1H，m)。
制备例1
乙酸4-叔丁基-苯氧基酯
将3-叔丁基苯酚(25.25g，0.1680mole)、乙酸酐(34.31g，0.336mole)和乙酸钠(13.78g，0.1680mole)的混合物在100℃下加热2小时。冷却后，将该混合物倾入水(200ml)中并用乙酸乙酯(200ml)提取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥，真空中浓缩，得到乙酸酯化合物，其为油状物(33.33g)。
制备例2
4-叔丁基-2-羟基苯乙酮
制备例1的乙酸酯(33.23g，0.173mol e)和AlCl3(25.61g，0.192mole)的混合物置于预热至120℃的油浴中且用机械搅拌。随后使该油浴的温度升高至165℃且保持45分钟，随后冷却至120℃。随即向反应混合物中滴加水(4×250ml)以蒸汽蒸馏出产物(浴温190-200℃)。馏出物用乙醚提取，并且合并的有机提取液用硫酸钠干燥，真空中浓缩，得到4-叔丁基-2-羟基苯乙酮，其为油状物(18.05g)。
制备例3
4-叔丁基-2-甲氧基苯乙酮
使4-叔丁基-2-羟基苯乙酮(12.65g)、碳酸钾(13.14g)和硫酸二甲酯(8.99ml)在丙酮(200ml)中的混悬液回流48小时。冷却后，过滤该混合物。真空中除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空中浓缩，得到黄色油状物(12.05g)。
制备例4
4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸
80℃下，搅拌的同时将制备例3的苯乙酮(11.0g，53mmol)加入到氢氧化钠(28.68g)、次氯酸钠(182ml，12％w/w)和水(70ml)的溶液内。加热1.25小时后，将该混合物冷却至0℃并加入偏亚硫酸氢钠(41.1g)的水(170ml)溶液。将该混合物搅拌15分钟，随后用浓HCl(45ml)酸化(pH1)。用乙酸乙酯处理得到标题化合物，其为白色固体(8.9g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.30(9H，s)，3.85(3H，s)，6.96-7.12(2H，m)，7.60(1H，d)，12.30-12.60(1H，br).
制备例5
5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸
向2，4-二甲氧基苯甲酸(4.0g，0.022mol)在氯仿(60ml)中的溶液内滴加存在于氯仿(20ml)中的溴(1.13ml，0.022mol)。室温下搅拌过夜后，过滤出沉淀且干燥，得到标题化合物，其为白色固体(2.87g)。
制备例6
2，4-二甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸
氩气下，存在于DMF(25ml)和甲苯(8ml)中的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.5g；5.4mmol)用三氟乙酸钾(1.53g；10.1mmol)和碘化亚铜(I)(2.1g，10.9mmol)处理。该混合物在170℃下加热同时除去水(Dean/Stark)，和随后在155℃下过夜；此后冷却，倾入乙醚和水中并且经Kieselguhr过滤。干燥有机层(Na2SO4)和真空中浓缩，得到褐色固体。在Kieselgel 60上用1∶1乙醚/石油醚层析得到白色固体(1.03g)，50℃下将其在1∶1甲醇∶NaOH水溶液(50ml)中水解。处理得到标题化合物，其为白色固体(1g)。
制备例7
3-溴-4-乙氧基苯甲酸
本标题化合物是由4-乙氧基苯甲酸以类似于制备例5的方式制得。
1H NMR(DMSO-D6)δ：1.45(3H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.12(1H，d，J＝2Hz)
制备例8
4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸
本标题化合物由3-溴-4-甲氧基苯甲酸和三氟乙酸钾以类似于制备例6的方式制得。
1H NMR(DMSO-D6)δ：3.78(3H，s)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，dd，J＝2，9Hz)，12.70-13.10(1H，br，可交换)
制备例9
4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰基氯
本标题化合物由4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸用草酰氯和DMF在氯仿中室温下制备[D.Levin，Chem.Br.，1977，20]，随后真空中蒸发。
制备例10
3-溴-4-乙基苯甲酸
本标题化合物由4-乙基苯甲酸制备。
1H NMR(DMSO-D6)δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)，2.78(2H，q，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)。
制备例11
4-异丙基-3-三氟甲基苯甲酸
按照制备例6所述的方法由3-溴-4-异丙基苯甲酸甲酯制备并且分离，其为白色固体。
m/z(API)：231.1[M-H]。
制备例12
3-氰基-4-异丙基苯甲酸
本标题化合物是由4-异丙基苯甲酸以类似于方法1制备。
1H NMR(DMSO-D6)δ：1.07(6H，d，J＝7Hz)，3.13(1H，m，重叠)，7.48(1H，d，J＝7Hz)，7.96(1H，dd，J＝2，8Hz))，8.00(1H，d，J＝2Hz)。
制备例13
3-溴-4-异丙氧基苯甲酸甲酯
3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(2.5g，10.8mmol)在DMF(35ml)中用碳酸钾(3.0g，21.6mmol)、2-碘代丙烷(2.76，21.6mmol)处理，此后在25℃下搅拌48小时。用乙酸乙酯处理得到标题化合物(3.0g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.41(6H，d，J＝7Hz)，3.89(3H，s)，4.66(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2Hz)。
制备例14
3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯
将3-溴-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(2.0g，7.3mmol)和氰化亚铜(I)在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中于剧烈回流下加热4小时。用乙酸乙酯处理得到标题化合物(1.0g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.56(6H，d，J＝7Hz)，4.05(3H，s)，4.88(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.38(1H，d，J＝2Hz)
制备例15
3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸.
皂化P14得到酸，其为灰白色固体。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝7Hz)，4.67(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2Hz)
制备例16
3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯
该溴代酯(2.5g，8.3mmol)在干燥二噁烷(30ml)中用(1-乙氧基乙烯基)-三丁基锡(3.58g，9.9mmol)处理，随后用四(三苯基膦)钯(o)(0.48g，0.4mmol)处理并且在100℃下加热18小时。冷却后，酸化该混合物，用水处理并提取到乙酸乙酯中，得到无色油(5.6g)。在Kieselgel 60上快速层析[己烷至20％EtAc/己烷]得到标题化合物，其为黄色油(2.3g)。
m/z(API+)：265.2(MH+，90％).
制备例17
3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酸
皂化酯P16(2.3g)得到标题化合物，其为白色固体(1.3g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.48(6H，d，J＝7Hz)，2.63(3H，s)，4.80(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.46(1H，d，J＝2Hz)
制备例18
3-氰基-4-乙氧基苯甲酸甲酯
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.53(3H，d，J＝7Hz)，3.91(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.32(1H，d.J＝2Hz).
制备例19
3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酸
按照类似于制备例16和17的方式制备。
1H NMR(250MHz，CDCl3)6：1.53(3H，t，J＝7Hz)，2.65(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.48(1H，d，J＝2Hz).
制备例20
3-氯-4-乙氧基苯甲酸
1H NMR(DMSO-D6)δ：1.39(3H，t，J＝7Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，7.22(1H，d，J＝7Hz)，7.87(2H，m).
方法1a
2-甲氧基-5-氰基-4-并丙基苯甲酸甲酯
将氰化亚铜(I)(550mg，6mmol)加入到2-甲氧基-5溴-4-异丙基苯甲酸甲酯(861mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的溶液内。氩气下搅拌该混合物且在回流下沸腾4小时。冷却该混合物，倾入过量的冰/水和乙酸乙酯中且过滤。分离有机相，用水、盐水洗涤和干燥(MgSO4)。蒸发得到粗褐色固体，其通过在硅胶上层析用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱纯化。得到产物，其为白色固体(523mg).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，d，J＝7Hz)，3.38(1H，sep，J＝7Hz)，3.89(3H，s)，3.98(3H，s)，6.91(1H，s)，8.08(1H，s)；m/z(API+)：234(MH+，30％).
方法1b
2-甲氧基-5-氰基-4-异丙基苯甲酸
将2N NaOH(1.25ml)加入甲酯P1a(490mg)在甲醇(10ml)中的溶液内。室温下将该溶液搅拌过夜。随后用水稀释该溶液，真空浓缩且用乙酸乙酯洗脱。水相用2N HCl酸化并用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发至干，得到产物，其为白色固体(418mg)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝7Hz)，3.43(1H，sep，J＝7Hz)，4.14(3H，s)，7.00(1H，s)，8.41(1H，s)；m/z(API+)：220(MH+，100％).
方法2
N-(5-氯-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
5-氯-2-噻吩甲酸(thenoic acid)(90mg，0.55mmol)和草酰氯(0.05ml，0.6mmol)在二氯甲烷(2ml)中用2滴DMF处理且在25℃下搅拌30分钟。真空中蒸发得到固体，将其加入D8(155mg，0.55mmol)在含三乙胺(0.1ml)的二氯甲烷(10ml)中的溶液内。室温下20小时后，该混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释且用1N HCl(100ml)、水(100ml)、盐水(50ml)洗涤和干燥(MgSO4)。真空中蒸发得到标题化合物，其为白色固体(148mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.96(2H，m)，3.88(2H，m)，4.73，4.77(2H，2s，旋转异构体)，6.95(1H，d，J＝5Hz)，7.20-7.60(3H，m)，7.70(1H，br)；m/z(API+)：424.8，422.9(MH+；100％).
实施例1
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
25℃下将方法2的化合物(148mg，0.35mmol)和碳酸钾(800mg，5.8mmol)在20％甲醇水溶液(50ml)中的混悬液搅拌18小时。按照类似于描述例3的方式处理得到标题化合物，其为白色固体(68mg)。
1H NMR(d6DMSO)δ：2.57(2H，t)，2.97(2H，t)，3.81(2H，s)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，d，J＝5Hz)，10.31(1H，s)；m/z(API+)：329.1，327.1(MH+；30％).
下列实施例是利用上述描述例、制备例、方法和实施例1中描述的方法制备。
实施例2
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，3.16(2H，t，J＝7Hz)，3.97(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，d，J＝1Hz)，7.74(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.82(1H，s)，7.87(1H，d，J＝1Hz)；m/z(API+)：365(MH+)
实施例3
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.31(6H，d，J＝7Hz)，2.74(2H，t，J＝7Hz)，3.16(2H，t，J＝7Hz)，3.44(1H，m)，3.88(2H，s)，7.29(1H，d，J＝1Hz)，7.51(2H，m)，7.87(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝7，1Hz)，8.10(1H，d，J＝1Hz)；m/z(API+)：328(MH+).
实施例4
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.71-2.76(2H，m)，3.14-3.19(2H，m)，3.98(约5H，s)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，7.29(约1H，brs)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，7.80(1H，br)，8.05-8.07(2H，m)；m/z(API+)：385(MH+)
实施例5
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，CDCl3-d4 MeOH)：δ：特别是2.76-2.81(2H，m)，3.13-3.18(2H，m)，3.97(2H，s)，4.03(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，s)，7.43(1H，m)，7.64(1H，s)，8.19-8.23(2H，m)；m/z(API+)：342(MH+)
实施例6
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，d4 MeOH)δ：特别是2.69-2.74(2H，m)，3.03-3.08(2H，m)，3.88(2H，s)，3.91(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28(1H，d，J＝2Hz)，7.63(1H，d，J＝2Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)351，353(MH+)
实施例7
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，d4MeOH)δ：1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.61-2.66(2H，m)，2.96-3.00(2H，m)，3.80(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7Hz)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21(1H，brs)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2Hz)；
m/z(API+)409，411(MH+)
实施例8
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，d4 MeOH)δ：1.16(6H，d，J＝6Hz)，2.35(3H，s)，2.46-2.51(2H，m)，2.81-2.86(2H，m)，3.66(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，d，J＝2Hz)，7.41(1H，d，J＝2Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，7.95(1H，d，J＝2Hz)；
m/z(API+)：387(MH+)
实施例9
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，d4MeOH)δ：1.03(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.57(2H，m)，2.92(2H，m)，3.75(2H，s)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.25(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，8.07(1H，d，J＝2Hz)；
m/z(API+)：357(MH+)
实施例10
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t)，2.77(4H，m)，3.17(2H，t)，3.98(2H，s)，7.28(1H，d)，7.34(1H，d)，7.52(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.81(1H，s)，8.01(1H，d)；
m/z(API+)：393.1(M+；95％)
实施例11
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.42(6H，d)，2.74(2H，t)，3.17(2H，t)，3.99(2H，s)，4.67(1H，m)，6.99(1H，d)，7.28(1H，d)，7.50(1H，d)，7.69(1H，s)，7.74(1H，dd)，7.87(1H，d)；m/z(API+)：379.2(MH+；100％)
实施例12
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，t)，2.74(2H，t)，3.17(2H，t)，4.00(2H，s)，4.21(2H，q)，7.07(1H，d)，7.29(1H，d)，7.51(1H，d)，7.69(1H，s)，8.03(2H，m)；
m/z(API+)：399.1(MH+；100％).
实施例13
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.53(3H，t)，2.75(2H，t)，3.17(2H，t)，4.00(2H，s)，4.24(2H，q)，7.06(1H，d)，7.27(1H，d)，7.50(1H，d)，7.66(1H，s)，8.07(2H，m)；
m/z(API+)：356.2(MH+；100％).
实施例14
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，t)，2.68(3H，s)，2.74(2H，t)，3.17(2H，t)，4.00(2H，s)，4.24(2H，q)，7.07(1H，d)，7.29(1H，d)，7.56(1H，d)，7.91(1H，s)，8.14(1H，dd)，8.18(1H，d)；m/z(API+)：373.3(MH+；100％).
实施例15
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t)，2.75(2H，t)，2.90(2H，q)，3.18(2H，t)，4.00(2H，s)，7.31(1H，d)，7.49(1H，d)，7.53(1H，d)，7.78(1H，s)，7.97(1H，dd)，8.08(1H，d)；m/z(API+)：383.2(MH+；100％).
实施例16
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
1H NMR(d6DMSO)δ：2.46(2H，t)，2.78(2H，t)，3.66(2H，s)，3.82(3H，s)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，s)，8.08(1H，d，J＝1Hz)，8.10(1H，dd，J＝8，1Hz)，10.07(1H，s)；m/z(API+)：
420.9，419.0，(MH+，100％预期同位素型).
实施例17
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ：2.68(2H，m)，3.01(2H，m)，3.84(2H，s)，3.86(3H，s)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝1Hz)，7.59(1H，d，J＝1Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.05(1H，d，J＝2Hz)；m/z(API+)：
396.9(MH+；90％).，395.0(MH+；60％).
实施例18
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(CD3OD)δ：2.67(2H，t，J＝7Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，3.81(2H，s)，3.85(3H，s)，7.11(1H，t，J＝10Hz)，7.23(1H，d，J＝1Hz)，7.58-7.63(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.2Hz)；m/z(API+)：335(MH+；100％)。
实施例19
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异丙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.42(6H，d，J＝7Hz)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，3.16(2H，t，J＝7Hz)，3.97(2H，s)，4.66(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝2Hz)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.74(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.03(1H，d，J＝2Hz)；
m/z(API+)：424.9，423.0(MH+；100％)。
实施例20
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.73(2H，t)，3.16(2H，t)，3.95(3H，s)，3.98(2H，s)，7.1(1H，d)，7.29(1H，d)，7.50(1H，d)，7.81(1H，s)，8.01(1H，d)，8.07(1H，d)m/z(API+)：435(M+H)+
实施例21
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(6H，d，J＝6Hz)，2.71(2H，t)，3.14(2H，t)，4.10(2H，s)，4.72(1H，m)，7.04(1H，d)，7.47(1H，d)，8.02(3H，m)；m/z(API+)：413(MH+；90％).
实施例22
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ：2.56(2H，t)，2.98(2H，t)，3.83(2H，s)，3.94(3H，s)，7.26(1H，d)，7.49(1H，s)，7.93(1H，s)，8.01(1H，d)，8.23(1H，d)，10.19(1H，s)；m/z(API+)：
440.8(MH+100％).
实施例23
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.73(2H，t)，3.19(2H，t)，3.99(约5H，s)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.35(1H，d)，7.70(1H，d，J＝2Hz)，7.90(1H，s)，8.07(2H，m)；
m/z(API+)：428.2(MH+)
实施例24
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，t)，2.73(2H，t)，3.19(2H，t)，3.98(2H，s)，4.20(2H，q)，7.05(1H，d)，7.33(1H，d)，7.70(1H，d)，7.91(1H，s)，8.03(2H，m)；
m/z(API+)：443(MH+；100％)。
实施例25
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，d6 DMSO)δ：1.46(3H，t)，2.63(2H，t)，3.06(2H，t)，3.91(2H，s)，4.36(2H，q)，7.45(1H，d)，7.54(1H，d)，7.97(1H，d)，8.29(1H，dd)，8.41(1H，d)，10.29(1H，s)；
m/z(API+)：400(MH+；100％).
实施例26
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，t)，2.67(3H，s)，2.70(2H，t)，3.16(2H，t)，3.98(2H，s)，4.23(2H，q)，7.07(1H，d)，7.35(1H，d)，7.72(1H，d)，8.02(1H，s)，8.13(1H，dd)，8.19(1H，d)；m/z(API+)：
417(MH+；100％).
实施例27
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.46(6H，d，J＝6Hz)，2.66(3H，s)，2.71(2H，t)，3.16(2H，t)，3.99(2H，s)，4.81(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)，7.72(1H，d，J＝2Hz)，7.90(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，8.16(1H，d，J＝2Hz)；
m/z(API+)：431(MH+)
实施例28
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，3.16(2H，t，J＝7Hz)，3.98(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，d)，7.70(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.87(1H，d，J＝1Hz)；
m/z(API+)：409(MH+)
实施例29
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，3.17(2H.t，J＝7Hz)，3.98(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，d)，7.71(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.04(1H，d，J＝1Hz)；m/z(API+)：454.9(MH+100％)
实施例30
N-(5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝7Hz)，2.73(2H，t，J＝7Hz)，3.18(2H，t，J＝7Hz)，3.44(1H，m)，3.99(2H，s)，7.35(1H，d，J＝1Hz)，7.53(1H，d)，7.70(1H，d)，7.95(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝7，1Hz)，8.11(1H，d，J＝1Hz)；m/z(API+)：398(MH+).
实施例31
N-(5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，m)，3.14(2H，m)，4.07(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，d)，7.79(2H，m)，7.88(1H，d，J＝1Hz)；m/z(API+)：399(MH+90％)
实施例32
N-(5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ：2.88(2H，m)，3.10(2H，m)，3.98(3H，s)，4.05(2H，m)，7.07(1H，m)，7.61(2H，m)，8.01(1H，m)，8.08(2H，m)；m/z(API+)：419(MH+85％)
实施例33
N-(5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ：2.91(2H，m)，3.15(2H，m)，3.97(3H，s)，4.08(2H，s)，7.03(1H，t，J＝7Hz)，7.61(4H，m)，7.78(IH，brs)；m/z(API+)：369(MH+85％)
实施例34
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.52(3H，t)，2.76(2H，t)，3.14(2H，t)，4.00(2H，s)，4.20(2H，q)，7.00(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.29(1H，s)，8.51(1H，s)；m/z(API+)：399.0(M+；100％)
实施例35
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.53(3H，t)，2.78(2H，t)，3.16(2H，t)，4.05(2H，s)，4.19(2H，q)，6.97(1H，d)，7.83(1H，dd)，8.11(1H，d)，8.28(1H，s)，8.52(1H，s)；m/z(API+)：445.0(MH+；100％)
实施例36
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，t)，2.77(2H，t)，3.15(2H，t)，4.05(2H，s)，4.26(2H，q)，7.09(1H，d)，8.10(2H，m)，8.27(1H，s)，8.49(1H，s)；m/z(API+)：390.1(M+；100％)
实施例37
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，t)，2.68(3H，s)，2.75(2H，t)，3.14(2H，t)，4.03(2H，s)，4.25(2H，q)，7.09(1H，d)，8.12(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.40(1H，s)，8.48(1H，s)；m/z(API+)：407.1(M+；100％)
实施例38
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：2.75(2H，t)，3.14(2H，t)，3.97(3H，s)，4.02(2H，s)，7.06(1H，t)，7.66(2H，m)，8.33(1H，s)，8.50(1H，s)；m/z(API+)：369.0(M+；70％)，410.3(M+K+，100％)
实施例39
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：2.76(2H，t)，3.14(2H，t)，3.99(3H，s)，4.03(2H，s)，7.00(1H，d)，7.86(1H，dd)，8.11(1H，d)，8.29(1H，s)，8.51(1H，s)；m/z(API+)：452.9(M+Na+；100％)
实施例40
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ：1.46(6H，d，J＝6Hz)，2.67(3H，s)，2.75(2H，t)，3.14(2H，t)，4.03(2H，s)，4.82(1H，m)，7.09(1H，d)，8.11(1H，dd)，8.23(！H，d)，8.40(1H，s)，8.48(1H，s)；m/z(API+)：421.0(M+；100％)
实施例41
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-氰基-4-异丙氧基苯甲酰胺m/z(API+)：370.0(MH+；100％，预期同位素型M+C20H20ClN3O2)
药理学数据
1.结合试验方法
WO 92/22293(SmithKline Beecham)公开了具有抗惊厥活性的化合物，包括特别是化合物反式-(+)-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(此后称作化合物A)。业已发现WO 92/22293的该化合物结合有大鼠前脑组织获得的新受体，如WO 96/18650(SmithKline Beecham)所述。试验化合物与新受体位点的亲和力评估如下。
方法
获取大鼠的整个前脑组织。首先将该组织在缓冲液(通常为50mMTris/HCI，pH7.4)匀浆。通过离心洗涤该匀浆化组织并且重新悬浮在同样的缓冲液中，随后在-70℃下保存直至使用为止。
为了进行放射配体结合试验，将如上制成的组织的等份试样(通常浓度为1-2mg蛋白质/ml)与溶于缓冲液中的[3H]化合物A的等份试样混合。[3H]-化合物A在混合物中的终浓度通常为20nM。该混合物在室温下培养1小时。然后通过经Whatman GF/B玻璃纤维滤器过滤把与组织结合的[3H]-化合物A与未结合的[3H]-化合物A分开。随后滤器迅速用冰冷的缓冲液洗涤。通过向滤器加入液体闪烁混合液、随后在液体闪烁计数器中计数可以测定出该滤器上所捕获的组织所结合的放射性的量。
为了测定[3H]-化合物A的″特异性″结合的量，按照上述进行平行试验，其中令[3H]-化合物A和组织一起在未标记化合物A(通常为3μM)的存在下培养。在未标记化合物存在下保留的[3H]-化合物A的结合量被定义为″非特异性″结合。从[3H]-化合物A结合的总量(即在不存在未标记化合物下表现出的量)中减去该量得到[3H]-化合物A与新位点的″特异性″结合的量。
通过在一定浓度范围内的被测化合物的存在下把[3H]-化合物A与组织一起培养，可以评估试验化合物与新位点的结合亲和力。试验化合物浓度增高产生的竞争作用使特异性[3H]-化合物A结合的水平降低，将这种水平的降低绘出成图，并且利用所得曲线的非线性回归分析提供依据pKi值的化合物亲和力的评估。
结果
本发明的化合物在该试验中有效(pKi＞6)。例如，实施例1、10-12、15、38的化合物得到大于7的pKi值，并且实施例2-9、13、14、16、22-37、39-41的那些化合物得到大于8的值。
2.MEST试验
啮齿动物中的最大电休克癫痫发作(MEST)阈值试验对于测定有效抗惊厥特性1特别灵敏。在这种模型中，抗惊厥剂可以提高电诱发性癫痫发作的阈值，而惊厥剂原(proconvulsant)降低癫痫发作阈值。
小鼠模型的方法
小鼠(纯种雄性，Charles River，U.K.CD-1系，25-30g)随机分配为10-20只的组并经口服或经腹膜内施用不同剂量的化合物(0.3-300mg/kg)或载体，给药体积为10ml/kg。随后小鼠在给药30或60分钟后接受经角膜电极的单次电击(0.1sec，50Hz，正弦波形)。在特定处理组中引起50％(CC50)小鼠强直发作所需要的平均电流和标准误差可以利用Dixon和Mood的“上和下”法(1948)2来测定。利用Litchfield和Wilcoxon的方法(1949)3在载体-和药物-处理组之间进行统计学对比。
在对照动物中，CC50通常为14-18mA。因此，对照组中的第一只动物接受16mA的电流。如果随后没有发生强直发作，增加对下面小鼠的电流。如果确实出现强直惊厥，随后减小电流，并且继续进行直至该组中的全部动物都接受了测试。
利用Hugo Sachs Electronik恒流冲击发生器进行研究，并且通常采用0-300mA的完全可变控制的电击水平和2mA的步级。
结果
本发明的化合物以10mg/kg的剂量经口服途径、作为甲基纤维素中的混悬液给药并且在给药后1小时进行测试，试验显示癫痫发作阈值提高。
大鼠模型的方法
雄性大鼠(Sprague Dawley，80-150g，6周龄)中最大(强直后肢伸展)电击癫痫发作的阈值可以用Hugo Sachs Electronik刺激器测定，该刺激器释放出恒定电流(0.3秒持续时间；从1-300mA，步级为5-20mA)。该方法类似于上述小鼠的方法并且全面的详细内容由Upton等4公开。
与对照组比较计算出各组的CC50的百分增量或减量。药物被混悬在1％甲基纤维素中。
结果
在2mg/kg口服(p.o.)剂量下在2小时的时候，实施例2、3、5、7和8的化合物分别产生390、140、210、410和114％的显著增量。
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Claims (20)

1.式(I)的化合物：
其中：
Q是苯基或噻吩基；
R1是氢；
R2是氢或一个或多个下列基团：甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、乙酰氧基、硝基、氰基、溴、氯、氟、碘、乙酰基、新戊酰基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基；
X是氯，以及；
Y是氢、氯、溴、碘或三氟甲基；
或其药学可接受盐。
2.按照权利要求1的式(I)的化合物，其是：
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-(5-氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-异丙氧基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-异丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-乙氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺
N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺，或
N-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-氰基-4-异丙氧基苯甲酰胺；或
其药学可接受盐。
3.一种制备权利要求1-2任一项所述的化合物的方法，该方法包含将式(II)的化合物：
其中R1A是R1或可转化为R1的基团，并且R1、X和Y如权利要求1所定义，与式(III)的化合物反应：
其中Q如权利要求1所定义；
Y是离去基团，和；
R2A表示氢或至多三个如权利要求1所定义的R2的取代基，其中基团R2A可以独立地是R2基团或可转化为R2的基团；
和其中需要分别使R1A或R2A基团转化为R1或R2基团；
将一种R1或R2基团转化为另一种R1或R2基团；
将盐产物转化为游离碱或药学可接受盐，或
将游离碱产物转化为药学可接受盐。
4.按照权利要求3的方法，其中Y是离去基团并且是Cl或OH。
5.按照权利要求3的方法，其中所述方法用于制备N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺，该方法包含使用3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酸异丙基酯。
6.按照权利要求3的方法，其中所述方法用于制备N-(5，8-二氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺，该方法包含使用3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酸。
7.一种药物组合物，该组合物用于治疗和/或预防焦虑，躁狂，抑郁，恐慌症和/或攻击，与蛛网膜下出血或神经休克有关的障碍症，与戒断滥用的物质相关的效应，抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症，帕金森氏病，精神病，偏头痛，脑局部出血，阿耳茨海默氏病和其它变性疾病，精神分裂症，强迫观念和行为障碍OCD，与AIDS有关的神经缺损，睡眠障碍，抽搐，创伤性脑损伤，耳鸣，神经痛，神经病性疼痛，牙痛，癌性疼痛，疾病糖尿病中不适当神经元活动导致的神经烦躁，多发性硬化MS和运动神经元疾病，共济失调，肌僵化或强直，颞下颌关节机能障碍和/或肌萎缩性侧索硬化ALS；该组合物包含式(I)的化合物或其药学可接受盐以及药学可接受载体。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述的滥用的物质是可卡因、烟碱、酒精和苯并二氮杂类。
9.权利要求7的药物组合物，其中所述的抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症是癫痫，包括创伤后癫痫。
10.权利要求7的药物组合物，其中所述的其它变性疾病是杭廷顿氏舞蹈病。
11.权利要求7的药物组合物，其中所述的睡眠障碍包括24小时生理节律紊乱、失眠症和发作性睡眠。
12.权利要求7的药物组合物，其中所述的抽搐是Giles de laTourette氏综合征。
13.权利要求7的药物组合物，其中所述的神经痛是三叉神经神经痛。
14.式(I)的化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的应用：焦虑，躁狂，抑郁，恐慌症和/或攻击，与蛛网膜下出血或神经休克有关的障碍症，与戒断滥用的物质相关的效应，抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症，帕金森氏病，精神病，偏头痛，脑局部出血，阿耳茨海默氏病和其它变性疾病，精神分裂症，强迫观念和行为障碍OCD，与AIDS有关的神经缺损，睡眠障碍，抽搐，创伤性脑损伤，耳鸣，神经痛，神经病性疼痛，牙痛，癌性疼痛，疾病糖尿病中不适当神经元活动导致的神经烦躁，多发性硬化MS和运动神经元疾病，共济失调，肌僵化或强直，颞下颌关节机能障碍和/或肌萎缩性侧索硬化ALS。
15.权利要求14的应用，其中所述的戒断滥用的物质是可卡因、烟碱、酒精和苯并二氮杂类。
16.权利要求14的应用，其中所述的抗惊厥剂可治疗和/或可预防的障碍症是癫痫，包括创伤后癫痫。
17.权利要求14的应用，其中所述的其它变性疾病是杭廷顿氏舞蹈病。
18.权利要求14的应用，其中所述的睡眠障碍包括24小时生理节律紊乱、失眠症和发作性睡眠。
19.权利要求14的应用，其中所述的抽搐是Giles de la Tourette氏综合征。
20.权利要求14的应用，其中所述的神经痛是三叉神经神经痛。
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