CZ20014721A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20014721A3
CZ20014721A3 CZ20014721A CZ20014721A CZ20014721A3 CZ 20014721 A3 CZ20014721 A3 CZ 20014721A3 CZ 20014721 A CZ20014721 A CZ 20014721A CZ 20014721 A CZ20014721 A CZ 20014721A CZ 20014721 A3 CZ20014721 A3 CZ 20014721A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydroisoquinolin
chloro
bromo
alkyl
groups
Prior art date
Application number
CZ20014721A
Other languages
English (en)
Inventor
John David Harling
Mervyn Thompson
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ20014721A3 publication Critical patent/CZ20014721A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako léčivých látek.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4 022 900 (Marion Laboratories lne.) z dosavadního stavu techniky popisuje benzamido-1,2,3, 4-tetrahydroisochinoliny, které mají antihypertenzivní vlastnosti. Mezinárodní patentové přihlášky publikačních čísel WO 97/48683, WO 98/41507, WO 98/41508,
WO.97/486683, WO 99/21836 a WO 99/31068 (SmithKline Beecham) z dosavadního stavu techniky popisují isochinolylbenzamidové deriváty a jejich použití jako antikonvulziv.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že karboxamídové sloučeniny obecného vzorce (I) mají antikonvulzívní účinky a jsou proto považovány za užitečné v léčbě a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervovým šokem, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo. v jejichž prevenci- se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních chorob, jako je Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsedantně kompulsivních poruch (OCD),
- 2 ~ φ φφφφ ·· ···· φφφ · · · φ φφφφφφφφ j · * · J . ♦ · · φφφφφφ φφ φφ φφ neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirka-diánniho rytinu, nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových poškození mozku, tinitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie troj klaného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodysthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).
Tento vynález tudíž v prvním aspektu poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl:
ve kterém
Q je monocyklický nebo bicyklický arylový nebo.
heteroarylový kruh,
R1 je vodík,
R2 je vodík nebo až tři substituenty vybrané z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, skupiny CF3O-, skupiny CF3S-, skupiny CF3SO2, skupiny CF3CO-, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6
- 3 «· 99 • «9 * * 9 atomy uhlíku, alkynylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-O-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cycloalkyl-CO-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkyl-O-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části asi až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylové skupiny, fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl) 2-NSO2-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHSOžskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl) 2NCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny CONH2- nebo skupiny -NR3R4, ve které R3 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, -C02alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dvě skupiny R2 spolu tvoří karbocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituován nebo substituován hydroxylovou skupinou nebo oxoskupinou, je halogen, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a je vodík, halogen, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, za předpokladu, že vyloučeny jsou následující sloučeniny:
N-(5-j od-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-azidobenzamid a
N-(5-jod-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-benzoyl-2-methoxybenzamid.
Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou obvykle (tetrahydroisochinolin-7-yl)karboxamidy.
Kruhový systém Q je obvykle nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný thiofenyl. Pokud dvě skupiny R2 tvoří karbocyklický kruh, ten je obvykle'5- až 7-členný, přičemž Q může být naftalenový nebo indanový nebo indanonový kruhový systém.
Alkylové skupiny v obecném vzorci (I), včetně alkylových skupin, které jsou součástí jiných částí, jako
- 5 »··· • · · • · · · *
• · a < » · •« ···· ·· ··
Λ · · · · · · • · · · · * • · · » · * · • · · « · · · »· ·· A · AAA* alkoxyskupina či acylová skupina, mohou mít řetězce přímé nebo rozvětvené. Fenylové skupiny, v R2, včetně fenylových skupin, které jsou součástí jiných částí, mohou být nezávisle substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyikarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Vhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Vhodné halogenové substituenty zahrnují fluor, chlor, jod a brom.
Vhodná skupina sloučenin podle tohoto vynálezu sestává ze sloučenin obecného vzorce (IA)
ze sloučenin obecného přičemž další vhodná skupina sestává
R1, R2, X a Y mají význam definovaný zde výše.
• ·
• ·Λ · · • · · · * · · ·> · C « · · • · ··· ·
Vhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých
R1 je vodik,
R2 je vodik nebo jedna nebo více z následujících skupin: methylová skupina, ethylová skupina, n-butyiová skupina, isopropylová skupina, terc.-butylová skupina, fenylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, cyklopropylmethoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, acetylaminoskupina, nitroskupina, azidoskupina, kyanoskupina, brom, chlor, fluor, jod, acetylová skupina, pivaloylová skupina, isobutyroylová skupina, benzoylová skupina, jodbenzoylová skupina, trifluormethylová skupina, perfluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluoracetylová skupina, methansulfonylová skupina, n-propylsulfonylová skupina, isopropylsulfonylová skupina, dimethylsulfamoylová skupina nebo dvě skupiny R2 tvoří benzenový, cyklopentanový nebo cyklopentanonový kruh,
X je chlor, brom, jod, fluor nebo perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
Y je vodík, halogen, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlLku, nebo perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
φφφφ »
φφφ •« · · · · φ · · * • · · · · · « φφφ * φ · • » φφφ · · • · 9 * · · ·
9· φ· Φ · ΦΦΦΦ
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých
R1 je vodík,
R2 je vodík nebo jedna nebo více z následujících skupin: methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, terč.-butylová skupina, fenylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, fenoxyskupina, acetoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, brom, chlor, fluor, jod, acetylová skupina, pivaloylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, azidoskupina, trifluormethoxyskupina,
X je jod, chlor, brom nebo trifluormethylová skupina a
Y je vodík, chlor, brom, jod nebo trifluormethyl.
Následující sloučeniny jsou příklady sloučenin obecného vzorce (I), vynález však nikterak neomezují:
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlorthiofen-2-karboxamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan—4-isopropylbenzamid, ♦ (* «··· ·· « · · · • · < · · ·*·· · • · ···· · e · ··· ··· ·· ·» ♦ · ····
Ν-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3—
-trif luorme.thylbenzamid,
N- (5-chlor-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-kyan-4-xnethoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-isopropoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-ethoxy-3-trífluormethylbenzamid,
N- (5-chlor-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-kyan.-4-ethoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethoxybenzamid,
- 9 • · ·«
Ν-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-isopropoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-iso-propoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-ethoxybenzamid,
- 10• · · · ··· • ·· · • ·
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4~isopropylbenzamid,
N-(5-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoGhinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid,
N-(5-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid,
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-chlor-4-ethoxybenzamid,
N- (5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) - 3-brom-4-ethoxybenzamid,
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-ethoxybenzamid,
- 11 N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethoxybenzamid, • ···· · · ···· • c · · · * • ··♦ · · · <·*«» ·' · · · · * · • · · ·
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid,
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid,
N- (5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid a
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-isopropoxybenzamid.
Syntetizované sloučeniny jsou často ve formě soli, jako je hydrochlorid nebo trifluoracetát, přičemž takové soli tvoří součást tohoto vynálezu. Takové soli mohou být použity k přípravě farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny a jejich soli mohou být získány jako solváty, jako jsou hydráty, a tyto také tvoří součást tohoto vynálezu.
Shora uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochlorid, a farmaceuticky přijatelné solváty, zvláště hydráty, tvoří výhodný aspekt tohoto vynálezu.
Savcům mohou být takovéto sloučeniny podávány perorálně, parenterálně, sublinguálně, nasálně, rektálně, topicky nebo transdermálně.
Množství účinné při léčbě shora popsaných poruch závisí na obvyklých faktorech jako jsou podstata a
- 12 • ·. · · • φ · ·· * · · · ♦ •ΦΦΦ φφ φ Φ· · • · φ · φ φ**» φ • « φφφφ φφφ • •φ φφφ φ· φφ ·» φφ·· závažnost léčených poruch a hmotnost savce. Jednotková dávka nicméně obvykle obsahuje 1 až 1000 mg, vhodně 1 až 500 mg, například množství v rozmezí od 2 do 400 mg, jako 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní sloučeniny. Jednotkové dávky budou obvykle podávány jedenkrát či vícekrát denně, například 1-, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-krát denně, obvykleji 1- až 4-krát denně tak, že celková denní dávka bude u dospělého o hmotnosti 70 kg normálně v rozmezí od 1 do 1000 mg, například od 1 do 500 mg, což je v rozmezí přibližně od 0,01 do 15 mg/kg za den, obvykleji pak od 0,1 do 6 mg/kg za den, například od 1 do 6 mg/kg za den.
Je výrazně výhodné, když se sloučenina obecného vzorce (I) podává ve formě prostředku v jednotkové dávce, jako jsou jednotkové dávky orálního, včetně sublinguálního, rektálního, topického nebo parenterálního (zvláště intravenózního) prostředku.
Takovéto prostředky jsou připravovány smícháním a jsou vhodně upraveny pro orální nebo parenterální podání, a jako takové mohou existovat ve formě tablet, tobolek, orálních tekutých prostředků, prášků, granulí, pastilek,· prášků k rekonstituci, injekčních a infuzních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Výhodné jsou orálně podávané prostředky, zejména tvarované orální prostředky, protože jsou pro obecné použití pohodlnější.
Tablety a tobolky pro orální podání se obvykle předkládají jako jednotkové dávky a obsahují běžné pomocné látky, jako pojivá, plniva, ředidla, tabletovací látky, mazadla, rozvolňovadla, barviva, příchutě a zvlhčovač:! látky. Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v
- 13 • ··· φ φ · · · φ · · ·· φ · · · · · φ · φ φ · · · * φφ * φφφ φ φφφ φ · φφφ φφ φφ φ φ φφφφ oboru. Vhodná plniva zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako natriumglykolát škrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát horečnatý. Vhodné farmaceuticky přijatelné zvlhčovači látky zahrnují laurylsulfat sodný.
Tyto pevné orální prostředky mohou být připraveny běžnými postupy míšení, plnění, tabletování nebo podobně. K distribuci aktivní látky v přípravcích, ve kterých se využívají velká množství plniv, mohou být použity postupy opakovaného míšení. Takové postupy jsou samozřejmě v oboru běžné.
Orální kapalné prostředky mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou existovat ve formě suchého produktu určeného před použitím k rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, sorbitanmonooleat nebo arabskou gumu, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje) , například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, konzervační látky, například methyl-p-hydroxybenzoat nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová, a pokud je nutné, běžné příchutě a barviva.. Orální lékové formulace zahrnují rovněž běžné formy s pozvolným uvolňováním, jako jsou tablety nebo granule opatřené enterálním potahem.
- 14 • ··«· ·· ···· ·· 99
9 9 9 9 · 9 9 9 9
9999 · · · ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9· *· 99 9999
Tekuté formy s jednotkovou dávkou k parenterálnímu podání se připraví tak, že obsahují sloučeninu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislosti na vehikulu a koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou obvykle připravovány rozpuštěním sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací a následně plněním do vhodných lahviček nebo ampulí a uzavřením. Je výhodné rozpustit ve vehikulu rovněž pomocné látky, jako jsou lokální anestetikum, konzervační činidla a pufrovací látky. Pro zvýšení stability může být prostředek po naplnění do lahvičky zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze jsou připravovány v zásadě stejným způsobem, s tím rozdílem, že sloučenina je místo rozpuštění ve vehikulu suspendována a před suspendací ve sterilním vehikulu je sterilizována vystavením ethylenoxidu. K usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny podle tohoto vynálezu se do prostředku výhodně přidá surfaktant nebo zvlhčovadlo.
Podle obvyklé praxe budou prostředky obyčejně doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny týkajícími se užití k lékařskému ošetření.
Tento vynález tudíž dále poskytuje farmaceutický prostředek pro použití k léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně
- 15 • · · · · · · • ·· · · · · * • « · · · * ♦ · · • · 9 9 · 9 · · ··· ·· 99 9· 999 posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroba a jiných degenerativních chorob jako je Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie troj klaného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodysthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález také skýtá způsob léčby a/nebo profylaxe úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroba a jiných degenerativních chorob jako je Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových
- 16• 999 · · · · · · ·· ·· • · « · 9 · · ··· · · · 9 9
999 9 ···· 9 ··· ·« «9 · · ··* poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodysthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spásticity), poruch funkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), zahrnující podávání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu trpícímu, který to potřebuje.
V dalším aspektu vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu k výrobě léčiva k léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních chorob jako Huntingdohovy chorey, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, * * nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie troj klaného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodysthesřím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a nemoc
• ·« · ·· motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního' zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).
V dalším aspektu vynález skýtá použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu jako léčivé látky zvláště k léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, < Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie trojklanného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodysthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti (spasticity), poruch funkce temporomandibulárního zkloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).
Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy shora popsané sloučeniny obecného vzorce (I), který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
- 18 φ φ * • φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ · φ <
φ ♦ « φφφ φ φ
R
ΝΗ, (Π) ve kterém
R1A je R1 nebo výhodně skupina přeměnitelná na R1 a
R1, X a Y mají význam zde výše definovaný, se sloučeninou obecného vzorce (III) COY (III)
R·
2A ve kterém má význam definovaný definovaný zde výše, je odstupující skupina jako chlor nebo hydroxylová skupina a
R·
2A představuje vodík nebo až 3 substituenty jak jsou zde výše definovány pro R2, kde skupiny R2A mohou nezávisle být skupinami R2 nebo skupinami přeměnitelnými na R2 a kde je to žádoucí, konverzi skupiny R1a nebo skupiny R2A na skupinu R1 nebo R2, přičemž se převede jedna skupina R1 nebo R2 na jinou skupinu R1 nebo R2,
- 19*··· • ·· ·<··
přičemž se převede sůl produktu na volnou bázi nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo se převede produkt ve formě volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Reakce sloučeniny obecného vzorce (III), která je chloridem kyseliny (Y = Cl), povede přímo k tvorbě hydrochloridové soli sloučeniny obecného vzorce (I). Vhodná rozpouštědla zahrnují ethyl-acetát nebo dichlormethan, případně za přítomnosti báze, jako je triethylamin. Je-li sloučeninou obecného vzorce (III) aromatická kyselina (Y = OH), mohou se použít obvyklé podmínky kondenzace takových kyselin s aminy, například reakce složek ve směsi (dimethylaminopropyl)ethylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Přeměny skupiny R1A nebo R2a na skupinu R1 nebo R2 se obvykle objevují pokud během shora uvedené kondenzační reakce nebo během přípravy reaktantů podle níže popsaných postupů vznikne potřeba ochranné skupiny. Interkonverze jedné skupiny R1 nebo R2 na jinou nastává obvykle pokud je jedna sloučenina obecného vzorce (I) použita jako intermediární prekursor jiné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo pokud je na konci syntetické sekvence snazší zanést více komplexů nebo reaktivních substituentů.
Sloučenina obecného vzorce (II) , kde R1A je vodík nebo trifluoracetyl a X a Y jsou oba chlor, se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce (II), kde R1A je vodík nebo trifluoracetyl a X je chlor a Y je vodík reakcí s N-chlormorfdinem v ledové kyselině octové.
Sloučenina obecného vzorce (II), kde R1A je vodík nebo trifluoracetyl, X je chlor a Y je vodík, se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce (IV), kde R1A je vodík nebo trifluoracetyl a X je chlor a Y je vodík redukcí chloridem cínatým v koncentrované kyselině chlorovodíkové.
(IV)
Sloučenina obecného vzorce (IV), kde R1A je vodík nebo trifluoracetyl, X je chlor a Y je vodík, se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce (IV), kde X je jod a Y je vodík zahříváním za přítomnosti chloridu měďného v inertní atmosféře.
Sloučenina obecného vzorce (IV), kde R1A je vodík nebo trifluoracetyl, X je jod a Y je vodík, se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce (V), kde R1A je vodík nebo trifluoracetyl a Y je vodík reakcí s Njodsukcinimidem v kyselině trifluoroctové podle postupu, který popsal G.A. Olah a kol., J. Org. Chem., 58, 3194 (1993) .
NO.
Y (V)
Sloučenina obecného vzorce (V), kde R1A je vodík a Y je vodík, se může připravit ze sloučeniny obecného ·· φφφφ • 4. ΦΦ φ · · Φ • Φ · • · · • · · φφ φφφφ
ΦΦΦΦ <
• ΦΦ φ · • · · • φ • * · φφ f vzorce (VI), kde Y je vodík hydrolýzou uhličitanem draselným v methanolu.
Sloučenina obecného vzorce (VI), kde Y je vodík, se může připravit reakcí N-(nitrofenyl)ethyltrifluoracetamidu a paraformaldehydu v kyselém prostředí za použití postupu popsaného Stokkerem, Tet. Lett., 37, 5453 (1996).
N-(Nitrofenyl)ethyltrifluoracetamidy se mohou připravit ze snadno dostupných materiálů reakcí anhydridu kyseliny trifluoroctové s lutidinem a hydrochloridem nitrofenethylaminu, jak je ilustrováno v popisech uvedených dále.
Sloučeniny obecného vzorce (II) se také mohou připravit z odpovídajícího aminoisochinolinu (nebo jeho nitroanalogu) obecného vzorce (VII)
(VII) ve kterém RN je NH2 nebo N02 a X a Y mají význam definovaný zde výše reakcí se sloučeninou R1AZ, ve které Z je odstupující skupina, jako je halogen, zvláště jod, nebo tosylát a R1A je benzyl nebo 4-methoxybenzyl k získáni meziproduktu obecného vzorce (VIII) ··»*
- 22 ···· ··« » · • » · · *· ·* • » ·* · t · <9 · » F · · 9
9 9 « · 991* 9
který může být redukován, například za použití buď borohydridu sodného, nebo hydrogenován, například za použití vodíku a palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí, čímž se získá tetrahydroisochinolin obecného vzorce (II). Pokud se sloučenina obecného vzorce (VIII) nahradí nitroisochinolinem, převede se nitroskupina na aminoskupinu v hydrogenačním kroku.
Pokud zamýšlený R1 je vodík, je obvykle výhodné chránit atom dusíku na tetrahydroisochinolinu nebo isochinilinu před kondenzačním krokem, který vytvoří karboxamíd obecného vzorce (I), například terč.-butoxykarbonylovou skupinou, trifluoracetylovou skupinou nebo benzylovou skupinou. Odstranění chránící skupiny ze sloučeniny se může provést za standardních podmínek, například za použití směsi kyselina trifluoroctová/methylenchlorid nebo uhličitanu draselného ve vodném methanolu nebo za použití katalytické hydrogenolýzy.
Aminoisochinoliny a nitroisochinoliny obecného vzorce (VIII) a použitá reagencia jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných materiálů za použití běžných postupů popsaných v literatuře.
Substituenty X a Y mohou být zavedeny během.
- 23 • 9 • · 9 9 9 ·· ·· • · · 9 · • · · · 9 · • · · · · • · 9 9 · ······ · 9 · kteréhokoli z postupů uvedených výše, například obvyklou substitucí aromatického kruhu sloučenin obecného vzorce (IV), (V) nebo (VIII), nebo mohou být předloženy jako komerčně dostupné výchozí materiály použitelné ve výše popsaných postupech. Nejvhodněji se substituenty X a Y zavedou do sloučeniny obecného vzorce (IX)
1A.X
(IX)
ve kterém RN a R1A mají význam uvedený výše. například X jako halogen se může zavést reakcí s halogensukcinimidem nebo X jako skupina CF3 se může zavést nahrazením jodu trifluoracetátem měďným, jak je ilustrováno v popisech uvedených dále.
Sloučeniny obecného vzorce (III) se mohou připravit další substitucí komerčně dostupných derivátů kyseliny benzoové nebo derivátů kyseliny thiofenkarboxylové za použití obvyklých postupů nebo oxidací odpovídajících substituovaných benzylalkoholů. Benzoové kyseliny mohou být alternativně připraveny z odpovídajícím způsobem substituovaných fenolů, například tvorbou acetátu, přeměnou na acetofenon a poté na požadovanou kyselinu. Příklady těchto postupů jsou dokumentovány ve WO 98/41507 a WO 98/41508,
Shora popsané meziprodukty, které jsou novými sloučeninami, tvoří rovněž součást tohoto vynálezu.
Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu j& dále
- 24ilustrována následujícími popisy a příklady, které vynález nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Popis 1
N-2-(4-Nitrofenyl)ethyltrifluoracetamid
Roztok anhydridu kyseliny trifluoroctové (10,6 ml) v dichlormethanu (100 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku 2,6-lutidinu (17,44 ml) a hydrochoridu 4-nitrofenethylaminu (15,2 g, 75 mmol) při 0 °C. Směs se míchá při 25 °C přes noc pod atmosférou argonu a potom se promyje ředěnou kyselinou citrónovou (2x), roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Materiál v organické fázi poskytne sloučeninu Dl pojmenovanou v záhlaví jako světle žlutou tuhou látku (19,04 g).
Popis 2
7-Nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluoracetylisochinolin.
Sloučenina z popisu 1 (2,26 g, 9,15 mmol) a paraform-aldehyd (0,45 g, 14,4 mmol) v kyselině octové (10 ml) a koncentrované kyselině sírové (15 ml) se míchají při 25 °C 20 hodin podle postupu z G.E. Stokker., Tet. Lett., 37, 5453 (1996). Zpracováním se získá sloučenina D2 pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka (2,17 g).
ΧΗ NMR (CDC13) δ: 3,10 (2H, m) , 3,92 (2H, m) , 4,85 + 4,92 (2H, 2 x s) , 7,38 (1H, t) , 8,10 (2H, m) , m/z (El): 274 (M+) .
- 25 I · · · · · • ·· ·
Popis 3
7-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Produkt z popisu 2 (17,22 g, 63 mmol) se hydrolyzuje při teplotě místnosti za použití roztoku uhličitanu draselného (46,6 g) v 10% vodném methanolu (660 ml). Zpracování s dichlormethanem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (11 g).
Popis 4
5-Jod-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Produkt z popisu 3 (750 mg; 3,9 mmol) a N-jodsukcinimid (1,13 g) v kyselině trifluoroctové (5 ml) se míchá při teplotě 25 °C přes noc podle postupu, který popsal G.A. Olah a kol., J. Org. Chem., 58, 3194 (1993). Směs se opatrně vlije do nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a poté se extrahuje etherem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným thiosíraném sodným, vysuší (síran hořečnatý), přičemž odpařením ve vakuu se získá odparek. Chromatografie na silikagelu Kieselgel 60 ve 2% směsi methanol/dichlormethan poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (650 mg).
Popis 5
7-Amino-5-jod-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Roztok produktu z popisu 4 (650 mg, 2,14 mmol) v
- 26 • · * · • · * · · •« « • · ·· ·· ·· · ··· ethanolu (20 ml) při teplotě 50 °C se zpracuje s roztokem chloridu cínatého (1,42 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (3 ml). Výsledný žlutý roztok se alkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem. Blesková chromatografie na silikagelu Kieselgel 60 (5% směs methanol/dichlormethan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (428 mg; 73 %).
Popis 6
5-Jod-7-nitro-2-trifluoracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z produktu z popisu 2 za použití postupu podobnému postupu z popisu 4.
m/z (API+) : 401 (MH+; 45 %).
Popis 7
5-Chlor-7-nitro-2-trifluoracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Produkt z popisu 6 (810 mg) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se zpracuje s chloridem měďným (605 mg) a 18 hodin se zahřívá pod atmosférou argonu při teplotě 125 °C. Po ochlazení, se směs odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se poté promyje vodou (3x), vodným thiosíranem sodným, roztokem chloridu sodného a vysuší (síran hořečnatý) . Odpaření, ve vakuu poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako červenou gumovitou látku (519 mg). .
·· ···· 1H NMR (CDC13) δ: 3/09 (2H, m) , 3,96 (2H, m), 4,85, 4,92 (2H, 2s, rotamery), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, m).
Popis 8
7-Amino-5-chlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Roztok produktu z popisu 7 (2,14 mmol) v ethanolu (20 ml) při teplotě 50°C se nechá reagovat s roztokem chloridu cínatého (1,42 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (3 ml). Výsledný žlutý roztok se alkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem. Blesková čhromatografie na silikagelu Kieselgel 60 (5% směs methanol/dichlormethan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.
1H NMR (CDCI3) δ: 2,84 (2H, m) , 3,67 (2H, široký s) , 3,83 (2H, m) , 4,61, 4,67 (2H, 2s, rotamery), 6,33 (1H, m), 6,65 (1H, m) .
Popis 9
7-Amino-5,8-dichlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Chlorace produktu z popisu 8 (150 mg; 0,54 mmol) N-chlormorfolinem (100 mg; 0,89 mmol) v ledové kyselině octové (6 ml) po dobu 30 minut při teplotě 25 °C, následovaná zpracováním v alkalickém prostředí podobným postupu z popisu 8 poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (70 mg).
- 28 » · · · ·>
• · · ·♦ · · m/z (API+) : 315, 313 (MH+; 50% očekávaný isotopový vzor)
Popis 10 ·
7-Amino-5-brom-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z produktu z popisu 6 a bromidu měďnatého za použití postupu podobného postupu z popisu 7 následovanému redukcí chloridem cínatým podle postupu použitého v popisu 8.
NMR (CDC13) δ: 2,86 (2H, m) , .3,68 (2H, široký s) , 3,85 (2H, m) , 4,62, 4,69 (2H, 2s, rotamery), 6,39 (1H, m), 6,85 (1H, in) .
Popis 11
7-Amino-5-trifluormethyl-2-trifluoracetyl-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z produktu z popisu 6 a trifluoracetátu draselného za použití postupu podobného postupu v přípravě 6 následovnaého hydrogenací 10% palladiem na uhlí (100 mg) v ethanolu při atmosférickém tlaku přes noc. Katalyzátor se odstraní filtrací přes ' podložku z rozsivkové zeminy (Kieselguhr), přičemž odpaření ve vakuu poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.
NMR (CDCI3) δ: 2,98 (2H, širokým), 3,82 (4H, m) , 4,67, 4,72 (2H, 2s, rotamery), 6,60 (1H, m), 6,88 (1H, m).
- 299
9 9
• ·
Příprava 1
4-terč.-Butylfenoxyacetát
Směs 3-terc.-butylfenolu (25,25 g, 0,1680 mol), anhvdridu kyseliny octové (34,31 g, 0,336 mol) a octanu sodného (13,78 g, 0,1680 mol) se 2 hodiny zahřívá na teplotu 100 °C. Při chlazení se směs vlije do vody (200 ml) a. extrahuje se ethyl-acetátem (200 ml) . Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k získání acetátové sloučeniny jako oleje (33,33 g).
Příprava 2
4-terč.-Butyl-2-hydroxyacetofenon
Směs acetátu z přípravy 1 (33,23 g, 0,173 mol) a chloridu hlinitého (25,61 g, 0,192 mol) se umístí do olejové lázně předhřáté na teplotu 120 °C a mechanicky se míchá. Poté se teplota olejové lázně zvýší na 165 °C a udržuje se 45 minut než se nechá ochladit na teplotu 120 °C. Poté se do reakční směsi po kapkách přidá voda (4 x 250 ml) k parní destilaci produktu (teplota lázně 190 až 200 °C)» Destilát se extrahuje etherem a spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k: získání 4-terc.-butyl-2-hydroxyacetofenonu jako oleje (18,05 g).
Příprava 3
4-terc.-Butyl-2-methoxyacetofenon
- 30• ·♦ · • ·
Suspenze 4-terc.-butyl-2-hydroxyacetofenonu (12,65 g), uhličitanu draselného (13,14 g) a dimethylsulfátu (8,99 ml) v acetonu (200 ml) se 48 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se směs zfiltruje. Rozpouštědlo se poté odpaří ve vakuu a odparek se vyjme dichlormethanem a promyje roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k získání žlutého oleje (12,05 g).
Příprava 4
Kyselina 4-terc.-butyl-2-methoxybenzoová
Acetofenon z přípravy 3 (11,0 g, 53 mmol) se za míchání přidá k. roztoku hydroxidu sodného (28,68 g) , chlornanu sodného (182 ml, 12 % hmotnostně) a vody (70 ml) při teplotě 80 °C. Po 1,25 hodině zahřívání se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se roztok metasiřičitanu sodného (41,1 g) ve vodě (170 ml). Směs se míchá 15 minut a poté se okyselí (pH 1) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (45 ml) .. Zpracování ethyl-acetátem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou tuhou látku (8,9 g) .
XH NMR (DMSO-de) δ: 1,30 (9H, s) , 3,85 (3H, s) , 6,96 - 7,12 (2.H, m), 7,60 (1H, d) , 12,30 - 12,60 (1H, široký).
Příprava 5
Kyselina 5-brom-2,4-d.imethoxybenzoová
K roztoku kyseliny 2,4-dimethoxybenzoové (4,0 g, 0,022 mol) v chloroformu (60 ml) se po kapkách přidá brom > (1,13 ml, 0, 022 mol) v chloroformu (20 ml). Po celonc»čním
- 31 • ♦ · ·
9«
9 9
míchání při teplotě místnosti se odfiltruje sraženina a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (2,87 g).
Příprava 6
Kyselina 2,4-dimethoxy-5-trifluormethylbenzoová
Methylester kyseliny 5-brom-2,4-dimethoxybenzové (1,5 g; 5,4 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) a toluenu (8 ml) pod atmosférou argonu se zpracuje s trifluoracetátem draselným (1,53 g; 10,1 mmol) a jodidem měďným (2,1 g, 10,9 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 170 °C za odstraňování vody (Dean/Starkův nástavec) a poté přes noc při teplotě 155 °C; poté se nechá vychladnout, vlije se do etheru a vody a zfiltruje se přes rozsivkovou zeminu (Kieselguhr). Organická vrstva se vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu k získání hnědé tuhé látky. Chromatografie na silikagelu Kieselgel 60 směsí 1:1 ether/benzín poskytne bílou tuhou látku (1,03 g) , která se hydrolyzuje ve směsi 1: 1 methanol:vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml) při teplotě 50 °C. Zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou tuhou látku (1 g).
Příprava 7
Kyselina 3-brom-4-ethoxybenzoová
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví
2: kyseliny 4-ethoxybenzoové způsobem podobným způsobu z přípravy 5.
1H NMR (DMSO-DJ δ: 1,45 = 7 Hz) ,7,26 (1H, d, J 8,12 (1H, d, J = 2 Hz).
Příprava 8
Kyselina 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoová
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z kyseliny 3-brom-4-met.hoxybenzoové a trifluoracetátu draselného způsobem podobným způsobu z přípravy 6.
XH NMR (DMSO-De) δ: 3,78 (3H, s) , 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 12,70 1.3,10 (1H, široký, zaměnitelný).
Příprava 9
4-Methoxy-3-trifluormethylbenzoylchlorid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové s oxalylchloridem a dimethylformamidem v chloroformu při teplotě místnosti (D. Levin, Chem. Br., 20, (1977)), následuje odpaření ve vakuu.
Příprava 10
Kyselina 3-brom-4-ethylbenzoová
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z kyseliny 4-ethylbenzoové.
(3H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 9 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 2,9 Hz), • ··
- 33 XH NMR (DMSO-D6) Ó: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, q, J == 7 Hz), 7,50 ( 1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2, 8.
Hz) , 8,07 (1H, d, J = 8 Hz) .
Příprava 11
Kyselina 4-isopropyl-3-trifluormethylbenzoová
Připraví se podle popisu v přípravě 6 z methyl-[3~brom-4-isopropylbenzoatu] a isoluje se jako bílá tuhá látka.
m/z (API): 231,1 [M-H].
Příprava 12
Kyselina 3-kyan-4-isopropylbenzoová
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z kyseliny 4-isopropylbenzoové podobně, jak je popsáno v postupu 1.
ΧΗ NMR (DMSO-Dg) δ: 1,07 (6H, d, J = 7 Hz), 3,13 (1H, m, překrytí), 7,48 (1H, d, J = 7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 8,00 (1H„ d, J = 2 Hz).
Příprava 13
Methyl-[3-brom-4~isopropoxybenzoat]
Methyl-[3-brom-4-hydroxybenzoat] (2,5 g, 10,8 mmol) v dimethylformamidu (35 ml) se zpracuje s uhličitanem draselným (3,0 g, 21,6 mmol), 2-jodopropanem (2,76 g, 21,6
- 34 A A···
AA ·♦·· mmol) a poté se 48 hodin míchá při teplotě 25 °C.
Zpracování s ethyl-acetátem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (3,0 g).
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J= 8 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz).
Příprava 14
Methyl-[3-kyan-4-isopropoxybenzoat]
Methyl-[3-brom-4-isopropoxybenzoat] (2,0 g,
7,3 mmol) a kyanid měďný v N-methylpyrrolidonu (50 ml) se silně zahřívají na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Zpracování s ethyl-acetátem poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (1,0 g).
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,56 (6H, d, J = 7 Hz) , 4,05 (3H, s), 4,88 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2 Hz).
Příprava 15
Kyselina 3-kyan-4-isopropoxybenzoová
Zmýdelnění sloučeniny z přípravy 14 poskytne kyselinu jako bělavou tuhou látku.
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,35 (6H, d, J = 7Hz), 4,67 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz) , 8,11 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8, 19 (1H, d, J = 2 Hz) .
- 35···· ·» ····
Příprava 16
Isopropyl-[3-acetyl-4-isopropoxybenzoat]
Bromester (2,5 g, 8,3 mmol) v suchém dioxanu (30 ml) se zpracuje s (1-ethoxyvinyl)tributylcínem (3,58 g, 9,9 mmol) následovaným tetrakistrifenylfosfinpalladiem (0,48 g, 0,4 mmol) a 18 hodin se zahřívá na teplotu 100 °C. Po ochlazení se směs okyselí a zpracování ve vodě a extrakce ethyl-acetátem poskytne zbarvený olej (5,6 g). Blesková chromatografie na silikagelu Kieselgel 60 (hexan až 20% směs EtAc/hexan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako žlutý olej (2,3 g).
m/z (API+) : 265,2 (MH+, 90 %) .
Příprava 17
Kyselina 3-acetyl--4-isopropoxybenzoová
Zmýdelnění esteru z přípravy 16 (2,3 g) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou tuhou látku (1,3 g) .
jl NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,80 (ÍH, m), 7,00 (ÍH, d, J = 8 Hz), 8,17 (ÍH, cld, J == 8,2 Hz), 8,46 (ÍH, d, J = 2 Hz) .
Příprava 18
Methyl-· [3-kyan-4-ethoxybenzoat]
NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,53 (3H, d, J = 7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), δ,25 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2 Hz).
Příprava 19
Kyselina 3-acet.yl-4-ethoxybenzoová
Připraví se způsobem podobným způsobu popsanému v přípravách 16 a 17.
hi NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,53 (3H, t, J=7Hz), 2,65 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz) , 8,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,48 (1Ή, d, J = 2 Hz).
Příprava 20
Kyselina 3-chlor-4-ethoxybenzoová ΤΗ NMR (DMSO-D6) δ: 1,39 (3H, t, J = 7 Hz) , 4,20 (2H, q, J == 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7Hz), 7,87 (2H, m) .
Způsob la
Methyl-[2-methoxy-5-kyan-4-isopropylbenzoat]
Kyanid měďný (550 mg, 6 mmol) se přidá k roztoku methyl-[2-methoxy-5-brom-4-isopropylbenzoat] (861 mg) v N-methyl~2-pyrrolidinonu (30 ml). Směs se míchá pod atmosférou argonu a 4 hodiny se zahřívá na teplotu zpětného toku. Směs se ochladí, vlije se do přebytku směsi led7voda a ethyl-acetátu a zfiltruje se. Organická fáze se oddělí,
- 37* ··♦· ·· · • ··« • · • · ··· ·♦· • · · · ·« ·· «· ·· ···· promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší (síran hořečnatý). Odpaření poskytne surovou hnědou tuhou látku, která se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí ethyl-aeetát/n-hexan (1:4). Produkt se získá jako bílá tuhá látka (523 mg).
NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1-33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, sept., J= 7Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s);
m/2 (API+) : 234 (MH+, 30 %) .
Způsob lb
Kyselina 2-methoxy-5-kyan-4-isopropylbenzoová
2N roztok hydroxidu sodného (1,25 ml) se přidá k roztoku methylesteru sloučeniny ze způsobu la (490 mg) v methanolu (10 ml). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se poté zředí vodou, odpaří ve vakuu a promyje ethyl-acetátem. Vodná fáze se poté okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethyl-acetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší (síran horečnatý) a odpaří do sucha, čímž se poskytne produkt jako bílá tuhá látka (418 mg).
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,35 (6H, d, J = 7Hz) , 3,43 (1H, sept., J = 7Hz), 4,14 (3H,s), 7,00 (1H, s), 8,41 (1H, s) ;
m/z (API + ) : 220 (MH+, 100 %) .
Způsob 2
- 38a ···» ·· · • · ·« • · • · a·· ··· • · « 9 • · * ·· »» 99 • · · · • · · • · · • * «
9999
N-(5-Chlor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -5-chlorthiofen-2-karboxamid
Kyselina 5-chlor-2-thiofenkarboxylová (90 mg,
0,55 mmol) a oxalylchlorid (0,05 ml, 0,6 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se zpracuje se 2 kapkami člimethylformamidu a 30 minut se míchá při teplotě 25 °C. Odpaření ve vakuu poskytne tuhou látku, která se přidá k roztoku sloučeniny z popisu 8 (155 mg, 0,55 mmol) v dichlormethanu (10 ml) obsahujícímu triethylamin (0,1 ml). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodou (100 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší (síran hořečnatý). Odpaření ve vakuu poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou tuhou látku (148 mg).
XH NMR (CDC13) δ: 2,96 (2H, m) , 3,88 (2H, m) , 4,73, 4,77 (2H, 2s, rotamery), 6,95 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 - 7,60 (3H, m), 7,70 (1H, široký);
m/z (ΑΡΓ) : 424,8, 422,9 (MH+; 100 %).
Příklad 1
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlorthiofen-2-karboxamid
Suspenze sloučeniny ze způsobu 2 (148 mg, 0,35 mmol) a uhličitanu draselného (800 mg, 5,8 mmol) ve 20% vodném methanolu (50 ml) se míchá při teplotě 25 °C 18 hodin. Zpracování podobné zpracování z popisu 3 poskytne
• · ♦ · · • · · · · • · · · · • · · · • '· · ···· sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako bílou tuhou látku (6 8 mg).
2H NMR (d6DMSO) δ: 2,57 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,81 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5 Hz), 10,31 (1H, s);
m/z (API+) : 329, 1, 327,1 (MH+; 30 %) .
Následující příklady se připraví za použití způsobů výše popsaných v popisech, přípravách, způsobech a v příkladu 1.
Příklad 2
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid ΤΗ NMR (270 MHz, CDC13) δ: 1,51 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7 Hz), 3,97 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, ci, J - 1 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 1 Hz);
m/z (API+) : 365 (MH+) .
Příklad 3
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4~ísopropylbenzamid XH NMR (270 MHz, CDC13) δ: 1,31 (6H, d, J = 7 Hz) , 2,7 4 (2H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (1H, m) , • · • · · · · · · · · * · • · · · · · • · · · · · · • · · · · *
- 403,88 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 1 Hz) (1H, s), 8,04 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), ······ ·· ·«
7,51 (2H, m), 7,87 8,10 (1H, d, J = 1 m/2 (API+) : 328 (MH+) .
Příklad 4
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-triřluormethylbenzamid XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 2,71 - 2,76 (2H, m) , 3,14 - 3,19 (2H, m), 3,98 (přibližně 5H, s), 7,09 (1H, d, J = 9 Hz),
7,29 (přibližně 1H, široký s) , 7,50 (1H, d, J = 2 Hz), 7,80 (1H, široký), 8,05 - 8,07 (2H, m) ;
m/z (API+) : 385 (MH+) .
Příklad 5
N- (5-Chlor-l,2, 3, 4-tetrahydroisochinólin-7-yl) -3-kyan-4-methoxybenzamid XH NMR (250 MHz, CDCl3-d4 MeOH): δ: mezi jinými 2,76 - 2,81
(2H, m), 3,13 - - 3,18 (2H, m) , 3,97 (2H, s), 4,03 (3H, s) ,
7,14 (1.H, d, J = 8 Hz) , 7, ,34 (1H, s), 7,43 (1H, m), 7 #64
(1H, s) , 8,19 - 8,23 (2H, m) ;
m/2 (API+) : 342 (MH+) .
Příklad 6
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4- 41 • «··· ·· ···· ♦ ♦ ♦ ·., · · • · ·· · · · • · » · · · * • · · · < · ··«··· ·· ··
-methoxybenzamid ΧΗ NMR (250 MHz, d4 MeOH) δ: mezi jinými 2,69 - 2,74 (2H, m), 3,03 -3,08 (2H, m), 3,88 (2H, s), 3,91 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2 Hz), 7,84 ( 1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2 Hz) ;
m/2 (API+) 351, 353 (MH+) .
Příklad 7
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid XH NMR (250 MHz, d4 MeOH) δ: 1,34 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,61 -
2,66 (2H, m) , 2,96 - 3,00 (2H, m) , 3,80 (2H, s), 4,06 (2H,
q, J = 7 Hz) , 6,98 (1H, d, J = : 7, 5 Hz) , 7,21 (1H, široký
s) , 7,55 (1H, d, J = 2 Hz) , 7, 78 (1H, dd, J = 8,2 Hz) z 8,01
( 1H, d, j = : 2 Hz) ;
m/2 (API+) 409, 411 (MH+) .
Příklad 8
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid
NMR (250 MHz, d4 MeOH) δ: 1,16 (6H, d, J = 6 Hz), 2,35 (3H, s), 2,46 - 2,51 (2H, m), 2,81 - 2,86 (2H, m) , 3,66 (2H, s), 6,96 (1I-I, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,5, 2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz);
- 42• φ » φ · · » · ’ ' • · φφ φ · ♦ φ · ♦ φ φφφφ φφφ· φ φ φ φφφφ φφφ φφφφφφ φφ ·· · · φφφφ m/z (ΑΡΙ + ) : 387 (ΜΗ+) .
Příklad 9
Ν-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethylbenzamid
ςΗ NMR (250 MH ;z, d4 MeOH) δ: 1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45
(3H, s) , 2,57 (2H, m) , 2, 92 (2H, m), 3,75 (2H, s), 7,17
(1H, d, J = 2 Hz) , 7,25 1 :ih, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, d,
- 2 Hz) , 7,82 (1H, dd, J = 8 ,5, 2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2
Hz)
m/z (API+) : 357 (MH+) .
Příklad 10
N~(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethylbenzamid XH NMR (CDCls) δ: 1,26 (3H, t) , 2,77 (4H, m) , 3,17 (2H, t) , 3,98 (2H, s), 7,28 (1H, d) , 7,34 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,81 (1H, s), 8,01 (1H, d) ;
m/z (API+) : 393, 1 (M+; 95 %) .
Příklad 11
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-•isopropoxybenzamid
- 43 • · • · * · ·· · · · · · · • · · · » · · · · • · · · · · ·· · • · · « · · · · ····
ΧΗ NMR (CDCI3) δ: 1, 42 (6H, d) , 2, 74 (2H, t), 3, 17 (2H, t),
3, 99 (ZH, s), 4,67 (1H, m), 6,99 (1H, d), 7,28 (1H, d),
7, 50 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,74 (1H, dd) , 7,87 (1H, d);
m/z (ΑΡΙ+) : 379, 2 (ΜΗ+; 100 %) .
Příklad 12
Ν~(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid h-I NMR (CDCls) δ: 1,49 (3H, t) , 2,74 (ZH, t) , 3,17 (2H, t) , 4,00 (2H, s), 4,21 (2H, q), 7,07 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,69 (1H, s), 8,03 (2H, m);
m/z (AP1+) : 399, 1 (MH+; 100 %) .
Příklad 13
N- (5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-•ethoxybenzamid
NMR (CDCls) δ: 1,53 (3H, t) , 2,75 (2H, t) , 3,17 (2H, t) , 4,00 (2H, s), 4,24 (2H, q), 7,06 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,50 (1H, d) , 7,66 (1H, s) , 8,07 (2H, m) ;
m/z (API+) : 356,2 (MH+; 100 %) .
Příklad 14
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethoxybenzamid
- 44 ► ·« ·
I » ·9 ΧΗ NMR (CDCI3) δ: 1,54 (3Η, t) , 2,68 (3Η, s) , 2,74 (2Η, t) ,
3.17 (2Η, t), 4,00 (2Η, s), 4,24 (2Η, q), 7,07 (1Η, d) ,
7,29 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,14 (1H, dd),
8.18 (1H, d);
m/2 (API+) : 373, 3 (MH+; 100 %) .
Příklad 15
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid 1H NMR (CDCI3) δ: 1,29 (3H, t) , 2,75 (2H, t) , 2,90 (2H, q), 3,18 (2H, t), 4,00 (2H, s), 7,31 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,97 (1H, dd), 8,08 (1H, d);
m/z (API+) : 383,2 (MH+; 100 %) .
Příklad 16
N-(5,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid hi NMR (d6DMSO) δ: 2,46 (2H, t), 2,78 (2H, t) , 3,66 (2H, s), 3,82 (3H, 3), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 1 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 10,07 (1H, s);
m/z (AP1+) : 420, 9, 419, 0, (MH+, 100% očekávaný isotopový vzor).
Příklad 17
999·
- 45 9 99 9 9 • 9«
Ν-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4methoxybenzamid τΗ NMR (CD3OD) δ: 2,68 (2H, m) , 3,01 (2H, m) , 3,84 (2H, s) , 3,86 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,2 Hz),
8,05 (1H, d, J = 2 Hz);
m/z (API+): 396, 9 (MH+; 90 %), 395, 0 (MH+; 60 %) .
Příklad 18
N~ (5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid XH NMR (CD3OD) δ: 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,01 (2H, t, J =
Hz), 3,81 (2H, s), 3,85 (3H, s), 7,11 (1H, t, J= 10 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1 Hz), 7,58 - 7,63 (2H, m) , 7,67 (1H, dd,
J = 8,2 Hz);
m/z (API+) : 335 (MH+; 100 %) .
Příklad 19
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom—4-isopropoxybenzamid XH NMR (CDCI3) δ: 1,42 (6H, d, J = 7 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7 Hz) , 3,97 (2H, s) , 4,66 (2Hy m) , 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz);
(1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,03
- 46 « ·♦ · ·· · ·· · • * · · •·· · · · m/z (API+) : 424,9, 423, 0 (MH+; 100 %) .
Příklad 20
N(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3— -pentafluorethylbenzamid hl NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,73 (2H, t) , 3,16 (2H, t) , 3,95 (3H, s), 3,98 (2H, s), 7,1 (1H, d), 7,29 (1H, d) , 7,50 (1H, d), 7,81 (1H, s), 8,01 (1H, d), 8,07 (1H, d);
m/z (API+) : 435 (M+H) + .
Příklad 21
N~ (5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -4-isopropoxy-3-trifluormethylbenzamid XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,40 (6H, d, J = 6 Hz), 2,71 (2H, t), 3,14 (2H, t), 4,10 (2H, s), 4,72 (1H, m), 7,04 (1H, d), 7,47 (1H, d), 8,02 (3H, m);
m/z (AP1+) : 413 (MH+; 90 %) .
Příklad 22
N- (5-Brom-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-brom- 4-methoxybenzamid ΧΗ NMR (250 MHz, d6DMSO) δ: 2,56 (2H, t) , 2,98 (2H, t) , 3,83 (2H, s), 3,94 (3H, s), 7,26 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,01 (1H, d), 8,23 (1H,
d), 10,19 (1H, s);
A* AAAA AA AA
A * · ♦ A A A
A A · A A A
A A A A A A A
A A A A AAA ·· A A A· AAAA
- 47m/2 (API+) : 440,8 (ΜΗ*; 100 %) .
Příklad 23
N-(5-Brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 2,73 (2H, t) , 3,19 (2H, t) , 3,99 (přibližně 5H, s), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1H, d), 7,70 (1H, d, J= 2 Hz), 7,90 (1H, s), 8,07 (2H, m) ;
m/2 (AP1+) : 428,2 (MH+) .
Příklad 24
N- (5-Brom-l, 2., 3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid XH NMR (CDC13) δ: 1,49 (3H, t) , 2,73 (2H, t) , 3,19 (2H, t) , 3,98 (2H, s), 4,20 (2H, q), 7,05 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,03 (2H, m);
m/z (API+) : 443 (MH+; 100 %) .
Příklad 25
N-(5-Brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-ethoxybenzamid XH NMR (250 MHz, d6DMSO) δ: 1,46 (3H, t), 2,63 (2H, t) , 3,06 (2H, t), 3,91 (2H, s) , 4,36 (2H, q) , 7,45 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,29 (1H, dd), 8,41 (1H, d) ,
10,29 (1H, s);
- 48 ·«·· • ·· ·· ·· ► « · 1 m/z (API+) : 400 (MH+; 100 %) .
Příklad 26
N- (5-Brom-l, 2,, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-acetyl-4-ethoxybenzamid
ΧΗ NMR (CDC13) δ: 1,54 (3H, t), 2, ,67 (3H, s), 2, ,70 (2H, t),
9 16 (2H, t) , 3,98 (2H, s), 4,23 (2H, q), 7,07 (ÍH, d),
7, 35 (1.H, d) , 7,72 (ÍH, d), 8,02 (ÍH, s), 8,13 (ÍH, dd),
8, 19 (ÍH, d) ;
ta/ z (API + ) : 417 (MH+; 100 %).
Příklad 27
N- (5-Bromo-, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-acetyl-4-isopropoxybenzamid XH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,46 (6H, d, J=6Hz), 2,66 (3H, s) , 2,71 (2H, t) , 3,16 (2H, t) , 3,99 (2H, s) , 4,81 (1H, m) , 7,07 (ÍH, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (ÍH, d, J = 2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,90 (ÍH, s), 8,12 (ÍH, dd, J = 8,5, 2 Hz), 8,16 (ÍH, d, J = 2Hz);
m/z (API+) : 431 (MH+) .
Příklad 28
N-(5-Brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor—4-ethoxybenzamid
4Λ · ·♦·· ·· ···· ·♦ ··
-49 · · » ·· ····· • ··· · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · ··· ··« ·· ·· ·· ···· XH NMR (270 MHz, CDC13) δ: 1,51 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7 Hz), 3,98 (2H, s),
4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 <1H, d, J = 1 Hz), 7,66 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J =
8,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1 Hz);
m/z (AP1+) : 409 (MH+) .
Příklad 29
N-- (S-Brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-brom-4-•ethoxybenzamid 1H NMR (270 MHz, CDC13) δ: 1,52 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 3,98 (2H, s),
4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1 Hz), 7,66 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J =
8,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1 Hz) ;
m/z (API+) : 454,9 (MH+; 100 %) .
Příklad 30
N-(5-Brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-isopropylbenzamid XH NMR (270 MHz, CDC13) δ: 1,35 (6H, d, J = 7 Hz) , 2,7 3
(ZH, t, J = 7 Hz) , 3,18 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (1H, nt) ,
3, 99 (2H, s), 7,35 (1H, d, J = 1 Hz), 7,53 (1H, d) , 7y70
(1H, d), 7,95 (1H, s) , 8,05 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 8,11
(1H, d, J = 1 Hz) ;
m/2 (API+) : 398 (MH+) .
- 50·<♦ · « ··· ·* ·**· • * · • · t • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · « • · · • · · ·· ····
Příklad 31
N~(5-Trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid XH NMR (270 MHz, CDC13) 8: 1,52 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,91 (2H, m), 3,14 (2H, m) , 4,07 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1 Hz), 7,66 (1H, d), 7,79 (ZH, m), 7,88 (1H, d, J = 1 Hz);
m/z (API+) : 399 (MH+; 90 %) .
Příklad 32
N-(5-Trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid XH NMR (270 MHz, CDC13) δ: 2,88 (2H, m) , 3,10 (2H,_ m) , 3,98 (3H, s), 4,05 (2H, m) , 7,07 (1H, m) , 7,61 (2H, m) , 8,01 (1H, m), 8,08 (2H, m);
m/z (API+) : 419 (MH+; 85 %) .
Příklad 33
N-(5-Trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3- f .1 u o r - 4 -me t h o x y b e n z amí d XH NMR (270 MHz, CDCI3) δ: 2,91 (2H, m) , 3,15 (2H, m) , 3,97 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,03 (1H, t, J= 7 Hz) , 7,61 (4H, m), 7,78 (1H, široký s);
- 51 » 9999 99
9« 9 9
999 · · » «999
9 9 9
999 99« 99
999· ·· «9 ♦ · 9 » « 9 · * • 9 9 9 9 » 9 9 9
99 9*99 m/z (API+) : 369 (MH+; 85 %) .
Příklad 34
N-(5,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid XH NMR (CDC13) δ: 1,52 (3H, t), 2,76 (2H, t), 3,14 (2H, t) , 4,00 (2H, s), 4,20 (2H, q) , 7,00 (ÍH, d), 7,78 (ÍH, dd), 7,93 (ÍH, d), 8,29 (ÍH, s), 8,51 (ÍH, s);
m/z (API+): 399, 0 (M+; 100 %) .
Příklad 35
N-(5,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid jl NMR (CDCls) δ: 1,53 (3H, 4,05 (2H, s), 4,19 (2H, q) 8,11 (ÍH, d), 8,28 (ÍH, s)
t), 2,78 (2H, t), 3,16 (2H, t), 6,97 (1H, d),7,83 (1H, dd), 8,52 (ÍH, s);
m/2 (API+) : 445, 0 (MH+; 100 %) .
Příklad 36
N-(5,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-ethoxybenzamid
ji NMR (CDCI3) δ: 1, 54 (3H, t), 2,77 ( 2H, t), 3, 15 (2H, t),
4,05 (2H, S), 4,26 (2H, q), 7,09 (1H, d), 8,10 (2H, m),
8,27 (1H, s), 8, 49 (ÍH, s);
- 52• · ♦ · ·
9 · • 999 i :
9 9999 m/z (API+) : 390, 1 (M+; 100 %) .
Příklad 37
N-(5,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethoxybenzainid XH NMR (CDCls) δ: 1,54 (3H, t) , 2,68 (3H, s) , 2,75 (2H, t) , 3,14 (2H, t), 4,03 (2H, s), 4,25 (2H, q) , 7,09 (1H, d) , 8,12 (1.H, dd), 8,25 (1H, d) , 8,40 (1H, s), 8,48 (1H, s) ;
m/2 (API+) : 407, 1 (M+; 100 %).
Příklad 38
N-- (5,8-Dichlor-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-f luor-- 4 -me t hoxyben z ami d XH NMR (CDCI3) δ: 2,75 (2H, t) , 3,14 (2H, t) , 3,97 (3H, s) , 4,02 (2H, s), 7,06 (1H, t), 7,66 (2H, m), 8,33 (1H, s) , 8,50 (1H, s);
m/z (API+) : 369, 0 (M+; 70 %), 410,3 (M+K+, 100 %) .
Příklad 39
N- (5,8-Dichl.or-'l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -3-forom-4-m.ethoxybenzam.id XH NMR (CDCls) δ: 2,76 (2H, t) , 3,14 (2H, t) , 3,99 (3H, s) , 4,03 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,51 (1H, s);
- 53 m/2 (API+) : 452, 9 (M+Na+; 100 %) .
• · · ·· · *» ·Φ • « · · » · · e · A 4 • 4 | } · · · « · 4 · · • I I» · * · · · · • « · · · '*
Příklad 40
N-(5,8-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid
2H NMR (CDCI3) δ: 1,46 (6H, d, J = 6 Hz) , 2,67 (3H, s),
2,75 (2H, t), 3,14 (2H, t), 4,03 (2H, s), 4,82 (1H, m),
7,09 (ÍH, d) , 8,11 (ÍH, dd), 8,23 (ÍH, d) , 8,40 (ÍH, s),
8,48 (ÍH, s);
m/z (API+) : 421 , 0 (M+; 100 %) .
Přiklad 41
N-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-isopropoxybenzamid ffl/z (AP.I+) : 370, 0 (MH+; 100 %, očekávaný isotopový vzor pro M+ C20H20CIN3O2) Fatmakologická data
1. Způsob vazebné studie
Dokument WO 92/22293 (SmithKline Beecham) popisuje sloučeniny, které mají antikonvulzivní účinky, zahrnující mimo jiné sloučeninu trans-( + )-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol (dále jen sloučenina A). Bylo zjištěno, že sloučeniny z WO 92/22293 se váží na nový receptor, který lze získat ze tkáně předního mozku krys, jak je popsáno ve
- 54• 9 · t · ♦
9 9 9 · 9 9
S- 9 9 9 « 9 • 9 9·· ··>··· ♦· · «
WO 96/18650 (SmithKline Beecham). Afinita testovaných sloučenin k novému receptorovému místu se posuzuje následujícím způsobem.
•· «·♦· ·· *99*
Metodika
Z krys se získá veškerá tkáň předního mozku. Tkáň se nejprve homogenizuje v pufru (obvykle 50mM Tris/HCl, pH 7,4). Homogenizovaná tkáň se promyje odstředěním a resuspenduje v témže pufru, poté se až do použití skladuje za teploty -70 °C.
K provedení způsobu vazebné radioaktivní ligandové studie se shora uvedeným způsobem připravené alikvoty tkáně (obvykle v koncentraci 1 až 2 mg proteinu/ml) smíchají s alikvoty [3H]-sloučeniny A rozpuštěné v pufru. Výsledná koncentrace [3H]-sloučeniny A ve směsi je obvykle 20 nM. Směs se inkubuje za teploty místnosti po dobu 1 h. [3H]-Sloučenina A navázaná na tkáň se poté filtrací přes filtry ze skleněných vláken Whatman GF/B oddělí od nenavázané [3H]-sloučeniny A. Filtry se potom urychleně propláchnou ledově studeným pufrem. Míra radioaktivity navázané na tkáň zachycenou na filtrech se měří přidáním kapalného scintilačního koktejlu na filtry a následným čítáním na měřidle scintilace kapalin.
K určení množství specificky vázané [3H]-sloučeniny A se provádějí paralelní studie, jak bylo uvedeno výše, ve kterých je [3H]-sloučenina A dohromady inkubována s tkáni, za přítomnosti neznačené sloučeniny A (obvykle 3 μΜ). Množství vázané [3H]-sloučeniny A, které zůstane za přítomnosti neznačené sloučeniny, je definováno jako nespecificky” vázané. Toto množství se odečte od celkového
- 55 ♦ · · 1 <» · · množství vázající [3H]-sloučeniny A (t.j. přítomné za nepřítomnosti neznačené sloučeniny), k získání množství specificky vázané [3H]-sloučeniny A na nových místech.
Afinitu vazby testovaných sloučenin k novým místům lze odhadnout společnou inkubací [3H]-sloučeniny A a tkáně v přítomnosti řady koncentrací testované sloučeniny. Pokles hladiny specificky navázané [3H]-sloučeniny A jako důsledek kompetice při vzrůstajících koncentracích testované sloučeniny se znázorňuje graficky a k odhadu afinity sloučeniny've vyjádření hodnoty ρΚχ se použije nelineární regresní analýza výsledné křivky.
Výsledky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly v tomto testu aktivní (hodnoty pKi vyšší než 6). Například sloučeniny z příkladů 1, 10 až 12, 15 a 38 měly hodnoty ρΚχ vyšší než 7 a sloučeniny z příkladů 2 až 9, 13, 14, 16, 22 až 37, 39 až 41 měly hodnoty vyšší než 8.
MEST test
Test maximálního prahu elektrošokových záchvatů (MEST) na hlodavcích je obzvláště citlivý k detekci potenciálních antikonvulzních vlastností1. V tomto modelu antíkonvulsivní látky prahové hodnoty elektricky fc indukovaných záchvatů zvyšují, zatímco prokonvulziva prahové hodnoty záchvatů snižují.
Metodika modelu na myších „ Sfi - * ···· ·· «··· ·* *· «·« · · · ♦ * · ♦ ·*·· · * » ·· · • «<9·· * · t> i w • S Φ « · * ·· · ····>· · · «4» *·««·»
Myši (dosud nepoužití samci, Charles River, kmen U.K. CD - 1, hmotnost 25 až 30 g) se náhodně přiřadí do skupin po 10 až 20 a orálně a intraperitoneálně se jim podávají dávky o objemu 10 ml/kg s různými dávkami sloučeniny (od 0,3 do 300 mg/kg) nebo vehikulum. Po 30 nebo 60 min po podání dávky se myši podrobí prostřednictvím rohovkových elektrod jednomu elektrošoku (0,1 s, 50 Hz, ve formě sinusové vlny). Střední proud a směrodatná odchylka vyžadované k indukci tonických záchvatů u 50 % myší (CC50) u určité léčené skupiny se určí up a down metodou podle Díxona a Mooda (1948)2. Statistické srovnání mezi skupinami ošetřenými vehikulem a léčivem se provede použitím metody, kterou popsal Litchfield a Wilcoxon (1949)3.
U kontrolních zvířat je CC5o obvykle 14 až 18 mA. Proto se první zvíře z kontrolní skupiny podrobí elektrickému proudu 16 mA. Pokud se tonický záchvat nedostaví, proud je pro následující myš zvýšen. Pokud se tonická konvulze objeví, pak je proud snížen a to se provádí, do té doby, než jsou všechna zvířata ve skupině otestována.
Studie jsou prováděny pomocí generátoru Hugo Sachs Constant Current Shock s celkovým proměnlivým nastavením hladin šoků od 0 do 300 mA, přičemž se obvykle používají jednotlivé stupně po 2 mA.
Výsledky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu dávkované perorálně po 10 mg/kg jako suspenze v methylcelulóze a testované 1 h po podání dávky ukazují vzestup prahu záchvatu.
- 57• · a · · « 9 · 9 ·
9 9 9 9 * 9 9 » * · 9 · « /» 9 · · 9 · 9999 9»·
999 ··· 9« ·· 9« 9···
Metodika modelu na krysách
Práh maximálních elektrošokových záchvatů (extenze zadních končetin) u samců krys (Sprague Dawley, 80 až 150 g, 6 týdnů staří) se určí pomocí stimulátoru Hugo Sachs Electronik, který produkuje konstantní proud (trvání 0,3 s, od 1 do 300 mA, po 5 až 20mA stupních). Postup je podobný postupu, který byl nastíněn výše pro myši a detailně jej publikoval Upton a kol.4
Spočítá se procento zvýšení nebo snížení CC5o pro každou skupinu ve srovnání s kontrolní skupinou. Léčiva jsou suspendována v 1% methylceluloze.
Výsledky
Při perorálních dávkách 2 mg/kg po 2 hodinách vykázaly sloučeniny z příkladů 2, 3, 5, 7 a 8 statisticky významné nárůsty 390 %, 140 %, 210 %, 410 % respektive 114
Literatura
1. W. Loscher a D. Schmidt, Epilepsy Res., 2, 145 - 181 (1988).
2. W.J. Dixon a A.M. Mood, J. Amer. Stát. Assn., 43 , 109 - 126 (1948).
3. J.T. Litchfield a F. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp.
Ther., 96, 99 - 113 (1949).
- 58• · · · • · • φ • · · * 3 · * « • · ♦ · * · 99 » • » · « · » t · φ
9 · « · · · · • · · 4 · V · · 9 9 9 9 99 9 9
4. Ν. Upton, Τ.Ρ. Blackburn, C.A. Campell, D. Cooper,
M.L. Evans, H.J. Herdon, P.D. King, A.M. Ray, T.O. Stean, W.N. Chán, J.M. Evans a M. Thompson, B. J. Pharmacol., 121, 1679 - 1686 (1997).

Claims (11)

1.. Sloučenina obecného vzorce (I) (I) ve kterém
Q je monocyklický nebo bicyklický arylový nebo heteroarylový kruh,
R1 je vodík,
R2 je vodík nebo až tři substituenty vybrané z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, skupiny CF3O-, skupiny CF3S-, skupiny CF3SO2, skupiny CF3CO-, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-CO-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl-O-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, cycloalkyl-CO-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, cykloalkylalkyl-O-skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části a s 1 až 4 atomy uhlí ku v alkylové části, cykloalkylalkyl-CO-skupiny se • · · ·
- 60• · · · 4 • · · • · · ·
9 * '· · • · * ·
3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části asi až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylové skupiny, fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2-NSO2-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHSO2skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, (alkyl)2NCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-NHCO-skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupiny CONH2- nebo skupiny -NR3R4, ve které R3 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, -CO2aikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dvě skupiny R2 spolu tvoří karbocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituován nebo substituován hydroxylovou skupinou nebo oxoskupinou, je halogen, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a je vodík, halogen, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, • β> · · · · · 9 · · » · · * · ♦ < • ♦ ♦ * · * • · · · 9·· V * • · 9 9 » » ·9· · přičemž jsou ale vyloučeny následující sloučeniny:
N- (5-jod-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl) -4-azidobenzamid a
N-(5-jod-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-benzoyl-2-methoxybenzamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kterou je (tetrahydroisochinolin-7-yl)karboxamid.
3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je sloučenina obecného vzorce (IA):
R1, R2, X a Y mají význam definovaný zde výše.
4. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je sloučenina obecného vzorce (IB):
Y (IB) ve kterém
- 62 » » · * • · * « · • » J» *
R1, R2, X a Y mají význam definovaný zde výše.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve které
R1 je vodík,
R2 je vodík nebo jedna nebo více z následujících skupin: methylová skupina, ethylová skupina, n-butylová skupina, isopropylová skupina, terc.-butylová skupina, fenylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, cyklopropylmethoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, acetylaminoskupina, nitroskupina, azidoskupina, kyanoskupina, brom, chlor, fluor, jod, acetylová skupina, pivaloylová skupina, isobutyroylová skupina, benzoylová skupina, jodbenzoylová skupina, trifluormethylová skupina, perfluorethylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluoracetylová skupina, methansulfonylová skupina, n-propylsulfonylová skupina, isopropylsulfonylová skupina, dimethylsulfamoyiová skupina nebo dvě skupiny R2 tvoří benzenový, cyklopentanový nebo cyklopentanonový kruh,
X je chlor, brom, jod, fluor nebo perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a
Y je vodík, halogen, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhliku nebo perfluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
«j · ···♦ ♦· ·*·· ·· ·*
- Oj ··· ♦ · · » » * · • · · · ·· · » ♦ · • · · · · · 9 · · » * « · · · 9 · · ♦
999 999 99 99 9· 99··
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve které
F:1 je vodík,
F:2 je vodík nebo jedna nebo více z následujících skupin: methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, terč.-butylová skupina, fenylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, fenoxyskupina, acetoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, brom, chlor, fluor, jod, acetylová skupina, pivaloylová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylová skupina, azidoskupina, trifluormethoxyskupina,
X je jod, chlor, brom nebo trifluormethylová skupina a
Y je vodík, chlor, brom, jod nebo trifluormethyl.
7. Sloučenina obeného vzorce (I) podle nároku 1, kterou je:
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-5-chlorthiofen-2-karboxamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-isopropylbenzamid,
- 64• Φ*·Φ ·♦ «φφφ φφ φφ • · · φφ φ φφφφ • ··* · · φ φ · « • φφφφ φφφφ φ • 9 Φ Φ·φ φφφ
ΦΦΦ ΦΦ» φφ φφ φφφφ
Ν-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3— -trifluormethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-methoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7~yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid, j
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-isopropoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-ethoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-ethoxybenzamid,
- 65 • « · · * · · · > ♦ · · · · « • · « ♦ · · ♦·♦ • · · · · · · · ·
9 * * · · · » » · « • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·* φ· ···<
Ν-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-isopropoxybenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3 -pentafluorethylbenzamid,
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7~yl)-4-iso-propoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-ethoxybenzamid,
- 66 • 9 99 9« · 99 ·
9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 •99 9·· 9· 9» 99 9999
Ν-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)~3-acetyl-4-ethoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid,
N-(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid,
N~(5-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-kyan-4-isopropylbenzamid,
N-(5-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid,
N-(5-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid,
N-(5-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-y1)-3-fluor-4-methoxybenzamid,
N- (5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid,
N- (5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4~ethoxybenzamid,
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroísochinolin-7-yl)-3-kyan-4-ethoxybenzamid,
- 67• · ··· · • ·
Ν-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4~ethoxybenzamid,
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-fluor-4-methoxybenzainid,
N-(5,8-dichloř-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-brom-4~methoxybenzamid,
N-(5,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-isopropoxybenzamid nebo
N-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochlnolin-7-yl)-3-kyan-4-isopropoxybenzamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
8. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoli z předchozích nároků 1 až 7,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II):
ve kterém
R1A je R1 nebo výhodně skupina přeměnitelná na R1 a
R1, X a Y mají význam, zde výše definovaný, se sloučeninou obecného vzorce (III) ··· ·
COY (III) ve kterém
Q má význam definovaný definovaný zde výše,
Y je odstupující skupina jako chlor nebo hydroxylová skupina a r2a představuje vodík nebo až 3 substituenty jak jsou zde výše definovány pro R2, kde skupiny R2A mohou nezávisle být skupinami R2 nebo skupinami přeměnitelnými na R2,
a. kde je to žádoucí, konverzi skupiny R1A nebo skupiny R2A na skupinu R1 nebo R2, přičemž se převede jedna skupina R1 nebo R2 na jinou skupinu R1 nebo R2, přičemž se převede sůl produktu na volnou bázi nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo se převede produkt ve formě volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl.
9. Farmaceutický prostředek obzvláště pro použití v léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky,
- 69 • Φ ··· · • · • ··#· φ · « φφ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφ · φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφφφ jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroby a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantně kompulsivních poruch neboli OCD, neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku, včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie, tiků, například syndromu Giles de la Tourette, úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie troj klaného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodysthesíím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti neboli spasticity, poruch funkce temporomandibulárního skloubení a/nebo amyotrofické laterální sklerózy neboli ALS, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 a.ž 6, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Způsob léčby a/nebo profylaxe úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroba a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantně kompulzivních poruch neboli OCD, neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku, včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a
- 70• A ···· • ·· narkolepsie, tiků, například syndromu Giles de la Tourette, úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie troj klaného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k neurodysthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti neboli spasticity, poruch funkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerózy neboli ALS, vyznačující se tím, že spočívá v podávání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 a.ž 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu trpícímu, který ji potřebuje.
i
11. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k výrobě léčiva k léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, poruch spojených se subarachnoidálním krvácením nebo nervového šoku, následků spojených s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které jsou léčitelné a/nebo v jejichž prevenci se uplatňují antikonvulzní látky, jako jsou epilepsie včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy choroby, psychózy, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy choroba a jiných degenerativních chorob jako Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantnš kompulzivních poruch neboli OCD, neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku, včetně poruch církadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie, tiků, například syndromu Giles de la Tourette, úrazových poškození mozku, tinnitu, neuralgie, zvláště pak neuralgie troj klaného nervu, neuropatických bolestí, bolestí zubů, nádorových bolestí, nesprávné neuronální aktivity vedoucí k
- 71 ···♦
99 9999
99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 9999 neurodysthesiím u nemocí jako diabetes, roztroušená skleróza (MS) a nemoc motorických neuronů, ataxií, svalové ztuhlosti neboli spasticity, poruch funkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerózy neboli ALS.
CZ20014721A 1999-07-02 2000-06-29 Nové sloučeniny CZ20014721A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9915589.7A GB9915589D0 (en) 1999-07-02 1999-07-02 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014721A3 true CZ20014721A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=10856577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014721A CZ20014721A3 (cs) 1999-07-02 2000-06-29 Nové sloučeniny

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6492388B1 (cs)
EP (2) EP1200409B1 (cs)
JP (2) JP4108977B2 (cs)
KR (1) KR20020016879A (cs)
CN (1) CN1192022C (cs)
AR (1) AR029375A1 (cs)
AT (2) ATE260259T1 (cs)
AU (1) AU762716B2 (cs)
BR (1) BR0011862A (cs)
CA (2) CA2527931A1 (cs)
CO (1) CO5200763A1 (cs)
CY (1) CY1105373T1 (cs)
CZ (1) CZ20014721A3 (cs)
DE (2) DE60023362T2 (cs)
DK (2) DK1367055T3 (cs)
ES (2) ES2214287T3 (cs)
GB (1) GB9915589D0 (cs)
GC (1) GC0000195A (cs)
HK (2) HK1047090B (cs)
HU (1) HUP0203210A3 (cs)
IL (1) IL147103A0 (cs)
MX (1) MXPA02000064A (cs)
MY (1) MY123639A (cs)
NO (2) NO20016273L (cs)
NZ (2) NZ516130A (cs)
PL (1) PL355845A1 (cs)
PT (1) PT1200409E (cs)
SI (2) SI1367055T1 (cs)
WO (1) WO2001002366A2 (cs)
ZA (1) ZA200200341B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010016657A1 (en) * 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
GB9915589D0 (en) * 1999-07-02 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN100341163C (zh) * 2004-03-29 2007-10-03 宏齐科技股份有限公司 白光发光二极管单元
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2927215A1 (en) 2014-04-03 2015-10-07 Farma-Derma S.R.L. Copper chelators

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4666556A (en) 1986-05-12 1987-05-19 International Business Machines Corporation Trench sidewall isolation by polysilicon oxidation
KR920020676A (ko) 1991-04-09 1992-11-21 김광호 반도체 장치의 소자분리 방법
US5254873A (en) 1991-12-09 1993-10-19 Motorola, Inc. Trench structure having a germanium silicate region
US5266813A (en) 1992-01-24 1993-11-30 International Business Machines Corporation Isolation technique for silicon germanium devices
EP0631306B1 (de) 1993-06-23 2000-04-26 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von einem Isolationsgraben in einem Substrat für Smart-Power-Technologien
US5406111A (en) 1994-03-04 1995-04-11 Motorola Inc. Protection device for an intergrated circuit and method of formation
JP3271453B2 (ja) 1994-12-28 2002-04-02 三菱電機株式会社 半導体装置における素子分離領域の形成方法
US5455194A (en) 1995-03-06 1995-10-03 Motorola Inc. Encapsulation method for localized oxidation of silicon with trench isolation
US5719085A (en) 1995-09-29 1998-02-17 Intel Corporation Shallow trench isolation technique
BR9709906A (pt) 1996-06-17 1999-08-10 Smithkline Beecham Plc Derivados de benzamida substituídos e o uso dos mesmos como anticonvulsivantes
US5793090A (en) 1997-01-10 1998-08-11 Advanced Micro Devices, Inc. Integrated circuit having multiple LDD and/or source/drain implant steps to enhance circuit performance
DZ2446A1 (fr) * 1997-03-18 2003-01-11 Smithkline Beecham Plc Nouveaux composés
GB9726695D0 (en) * 1997-12-17 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ337424A (en) * 1997-03-18 2001-08-31 Smithkline Beecham P Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants and in the treatment and/or prophylaxis of other neurological disorders
US5837612A (en) 1997-08-01 1998-11-17 Motorola, Inc. Silicon chemical mechanical polish etch (CMP) stop for reduced trench fill erosion and method for formation
US6136664A (en) 1997-08-07 2000-10-24 International Business Machines Corporation Filling of high aspect ratio trench isolation
US6306722B1 (en) 1999-05-03 2001-10-23 United Microelectronics Corp. Method for fabricating shallow trench isolation structure
US6013937A (en) 1997-09-26 2000-01-11 Siemens Aktiengesellshaft Buffer layer for improving control of layer thickness
CA2307030A1 (en) 1997-10-24 1999-05-06 Mervyn Thompson Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
US5882983A (en) 1997-12-19 1999-03-16 Advanced Micro Devices, Inc. Trench isolation structure partially bound between a pair of low K dielectric structures
KR100248888B1 (ko) 1998-01-07 2000-03-15 윤종용 트랜치 격리의 형성 방법
KR100275908B1 (ko) 1998-03-02 2000-12-15 윤종용 집적 회로에 트렌치 아이솔레이션을 형성하는방법
US6080618A (en) 1998-03-31 2000-06-27 Siemens Aktiengesellschaft Controllability of a buried device layer
US6214696B1 (en) 1998-04-22 2001-04-10 Texas Instruments - Acer Incorporated Method of fabricating deep-shallow trench isolation
US6168961B1 (en) 1998-05-21 2001-01-02 Memc Electronic Materials, Inc. Process for the preparation of epitaxial wafers for resistivity measurements
US6146970A (en) 1998-05-26 2000-11-14 Motorola Inc. Capped shallow trench isolation and method of formation
US6265282B1 (en) 1998-08-17 2001-07-24 Micron Technology, Inc. Process for making an isolation structure
US6074931A (en) 1998-11-05 2000-06-13 Vanguard International Semiconductor Corporation Process for recess-free planarization of shallow trench isolation
US6080637A (en) 1998-12-07 2000-06-27 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Shallow trench isolation technology to eliminate a kink effect
US6548261B1 (en) 1998-12-30 2003-04-15 Case Western Reserve University Alzheimer model for drug screening
US6037238A (en) 1999-01-04 2000-03-14 Vanguard International Semiconductor Corporation Process to reduce defect formation occurring during shallow trench isolation formation
US6271143B1 (en) 1999-05-06 2001-08-07 Motorola, Inc. Method for preventing trench fill erosion
TW413887B (en) 1999-06-09 2000-12-01 Mosel Vitelic Inc Method for forming trench-type power metal oxide semiconductor field effect transistor
US6207531B1 (en) 1999-07-02 2001-03-27 Promos Technologies, Inc. Shallow trench isolation using UV/O3 passivation prior to trench fill
GB9915589D0 (en) * 1999-07-02 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6524931B1 (en) 1999-07-20 2003-02-25 Motorola, Inc. Method for forming a trench isolation structure in an integrated circuit
US6150212A (en) 1999-07-22 2000-11-21 International Business Machines Corporation Shallow trench isolation method utilizing combination of spacer and fill
US6426278B1 (en) 1999-10-07 2002-07-30 International Business Machines Corporation Projection gas immersion laser dopant process (PGILD) fabrication of diffusion halos
US6399512B1 (en) 2000-06-15 2002-06-04 Cypress Semiconductor Corporation Method of making metallization and contact structures in an integrated circuit comprising an etch stop layer
US6365446B1 (en) 2000-07-03 2002-04-02 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Formation of silicided ultra-shallow junctions using implant through metal technology and laser annealing process
US6468853B1 (en) 2000-08-18 2002-10-22 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Method of fabricating a shallow trench isolation structure with reduced local oxide recess near corner
US6943078B1 (en) 2000-08-31 2005-09-13 Micron Technology, Inc. Method and structure for reducing leakage current in capacitors
US6391731B1 (en) 2001-02-15 2002-05-21 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Activating source and drain junctions and extensions using a single laser anneal
US6646322B2 (en) 2001-03-02 2003-11-11 Amberwave Systems Corporation Relaxed silicon germanium platform for high speed CMOS electronics and high speed analog circuits
US6456370B1 (en) 2001-03-29 2002-09-24 Fitel Usa Corp. Method of measuring bending loss with an optical time domain reflectometer
US6498383B2 (en) 2001-05-23 2002-12-24 International Business Machines Corporation Oxynitride shallow trench isolation and method of formation
WO2002101818A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Amberwave Systems Corporation Method for isolating semiconductor devices
US6548399B1 (en) 2001-11-20 2003-04-15 Intel Corporation Method of forming a semiconductor device using a carbon doped oxide layer to control the chemical mechanical polishing of a dielectric layer
US6656749B1 (en) 2001-12-13 2003-12-02 Advanced Micro Devices, Inc. In-situ monitoring during laser thermal annealing
US6566228B1 (en) 2002-02-26 2003-05-20 International Business Machines Corporation Trench isolation processes using polysilicon-assisted fill
US6613646B1 (en) 2002-03-25 2003-09-02 Advanced Micro Devices, Inc. Methods for reduced trench isolation step height
US6548361B1 (en) 2002-05-15 2003-04-15 Advanced Micro Devices, Inc. SOI MOSFET and method of fabrication
US6759702B2 (en) 2002-09-30 2004-07-06 International Business Machines Corporation Memory cell with vertical transistor and trench capacitor with reduced burried strap
US6706586B1 (en) * 2002-10-23 2004-03-16 International Business Machines Corporation Method of trench sidewall enhancement
US6706581B1 (en) 2002-10-29 2004-03-16 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Dual gate dielectric scheme: SiON for high performance devices and high k for low power devices
US6888214B2 (en) 2002-11-12 2005-05-03 Micron Technology, Inc. Isolation techniques for reducing dark current in CMOS image sensors
US6673696B1 (en) 2003-01-14 2004-01-06 Advanced Micro Devices, Inc. Post trench fill oxidation process for strained silicon processes

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0203210A3 (en) 2003-02-28
GB9915589D0 (en) 1999-09-01
GC0000195A (en) 2006-03-29
AR029375A1 (es) 2003-06-25
US7105536B2 (en) 2006-09-12
JP2007145862A (ja) 2007-06-14
ATE307115T1 (de) 2005-11-15
NO20016273D0 (no) 2001-12-20
NZ534600A (en) 2006-03-31
DE60008539T2 (de) 2004-12-23
SI1367055T1 (sl) 2006-02-28
SI1200409T1 (en) 2004-08-31
AU5692800A (en) 2001-01-22
NO20016273L (no) 2001-12-20
HK1047090A1 (en) 2003-02-07
EP1367055A1 (en) 2003-12-03
HK1062436A1 (en) 2004-11-05
CO5200763A1 (es) 2002-09-27
DE60008539D1 (de) 2004-04-01
DK1200409T3 (da) 2004-06-28
CN1390205A (zh) 2003-01-08
AU762716B2 (en) 2003-07-03
CN1192022C (zh) 2005-03-09
HUP0203210A2 (hu) 2003-01-28
EP1200409B1 (en) 2004-02-25
CY1105373T1 (el) 2010-04-28
ES2251665T3 (es) 2006-05-01
CA2527931A1 (en) 2001-01-11
MY123639A (en) 2006-05-31
EP1200409A2 (en) 2002-05-02
US20030036551A1 (en) 2003-02-20
DE60023362T2 (de) 2006-07-06
US6770657B2 (en) 2004-08-03
JP4108977B2 (ja) 2008-06-25
EP1367055B1 (en) 2005-10-19
HK1047090B (zh) 2004-12-24
PT1200409E (pt) 2004-06-30
KR20020016879A (ko) 2002-03-06
BR0011862A (pt) 2002-04-09
PL355845A1 (en) 2004-05-31
IL147103A0 (en) 2002-08-14
WO2001002366A2 (en) 2001-01-11
NO20061099L (no) 2001-01-03
DK1367055T3 (da) 2006-02-27
US6492388B1 (en) 2002-12-10
ATE260259T1 (de) 2004-03-15
CA2376495A1 (en) 2001-01-11
MXPA02000064A (es) 2002-07-02
US20040142964A1 (en) 2004-07-22
ZA200200341B (en) 2004-01-28
NZ516130A (en) 2004-11-26
DE60023362D1 (de) 2006-03-02
JP2003527316A (ja) 2003-09-16
ES2214287T3 (es) 2004-09-16
WO2001002366A3 (en) 2001-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999048492A1 (fr) Derives d&#39;amide et antagonistes de nociceptine
JP3690423B2 (ja) 置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣薬としての使用
US20030144320A1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
CZ416498A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu
AU744451B2 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
JP2007145862A (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用
JP2001523678A (ja) イソキノリン誘導体およびその治療用途
JP2001516357A (ja) 抗痙攣薬のイソキノリルベンズアミド誘導体
CZ20004611A3 (en) Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity
CZ20002221A3 (cs) Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva
JP2001519798A (ja) 抗痙攣作用を有するピリミド−イソキノリン化合物
KR20000016715A (ko) 치환된 벤즈아미드 유도체 및 항경련제로서의그의 용도ㅔ
CZ326299A3 (cs) Antikonvulsivní isochinolylbenzamidové deriváty
CZ326199A3 (cs) Substituované isochinolinové deriváty a jejich použití jako látek působících proti křečím
MXPA99008583A (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants