JPH09500401A - 新規のカルバメート化合物及びその製造方法 - Google Patents

新規のカルバメート化合物及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は下記式（Ｉ）で表示される（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパンジオールモノカルバメートとその中間体である下記式（II）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール−プロパノールカルパメートに関するもので、本発明による鏡像異性体は中枢神経系疾患、例えば神経性筋肉痛、てんかん及び脳卒中の治療及び予防に有用である。 前記式（Ｉ）と（II）において、Ｒは

Description

【発明の詳細な説明】 新規のカルバメート化合物及びその製造方法 発明の背景 発明の分野 本発明は中枢神経系疾患に有用な新規の鏡像異性体カルバメート化合物に関す るもので、より詳しくは（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールカ ルバメートから誘導される（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパンジオールモ ノカルバメートとその中間体である（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール−プ ロパノールカルバメートに関するものである。さらに、本発明は新規カルバメー ト化合物の製造方法に関する。 カルバメート系列の化合物は中枢神経系（以下、ＣＮＳという）疾患を治療す るにあたって、特に抗てんかん薬及び中枢作用筋弛緩薬として有用である。例え ば、J．Am．Chem．Soc．73,5779（1951）に２−メチル−２−プロピル−１，３ −プロパンジオールカルバメートが発表され、その薬理活性はJ．Pharmacol．Ex p．Ther.，104,229（1952）で確認されている。 又、米国特許第３，２５６，７２８号には下記一般式（Ａ）で表示される中枢 神経系疾患治療剤として薬学的に有用なカルバメート化合物が記載されている。 式中、Ｒ1はカルバメート又はメチレンカルバメートであり、Ｒ2は炭素数が１ 又は２であるアルキル基、炭素数か１又は２であるヒドロキシアルキル基、ヒド ロキシ又は水素であり、Ｒ3は水素又は炭素数が１又は２であるアルキル基であ り、Ｚはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン元素、メチルメトキシ基 、フェニル基、ニトロ基又はアミン基を示す。 その他にも米国特許第２，８８４，４４４号に２−フェニル−１，３−プロパ ンジオールジカルバメート、及び米国特許第２，９３７，１１９号にはイソプロ ピルメプロパメートを含む、中枢神経系治療薬物、特に、抗てんかん薬及び中枢 作用筋弛緩剤として非常に有用なカルバメート化合物が発表されている。現在こ のような中枢神経系分野にあってカルバメート類化合物に対する継続的な研究が 活発に進行されている実情である。 発明の要約 本発明者らの徹底的かつ完全な検討及び研究に基づき、下記構造式（Ｉ）及び （II）のカルバメート化合物が神経性筋肉痛、てんかん及び及び脳卒中を含む中 枢神経系疾患の治療及び予防に有用であることを発見した。 前記式中、Ｒは （但し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙはハロゲン元素、三フッ化メチル 基又は炭素原子１〜３の低級アルキル基を示す。）である。 更に、生体内におけるラセミ体に対する単一鏡像異性体の格段に優れた活性の 利点を考慮して、本発明者らは、これまで報告されたことがない構造式（Ｉ）及 び（II）の鏡像異性体を開発し、かつこれらをＣＮＳ疾患に対する薬学的に活性 な成分として適用した。 構造式（Ｉ）及び（II）で表示されるカルバメート化合物は２−プロピル位置 の炭素にキラル中心を有するキラルな化合物であり、かつ（Ｓ）−または（Ｒ） −立体配置を有し得る。 従って、本発明の目的は中枢神経系疾患に対して薬学的に有用な活性を有する 、 式（Ｉ）と（II）で表示される（Ｓ）−鏡像異性体化合物を提供することにある 。 本発明の別の目的は、短時間内に高収率かつ高純度で式（Ｉ）と（II）で表示 される化合物を製造する方法を提供することにある。 発明の詳細な説明 構造式（II）で表示される化合物は下記構造式（III）で表示される（Ｒ）− ３−アセトキシ−２−アリール−プロパノールを、芳香族炭化水素とハロゲン化 炭化水素の混合溶媒中、アミン系塩基の存在下でホスゲンで処理し、次いでアン モニアで処理することにより得ることができる。 式中、Ｒは前述した通りである。 本発明に使用可能な芳香族炭化水素にはベンゼン、トルエン、キシレン等があ り、ハロゲン化炭化水素はクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエ タン及びトリクロロエタンからなる群から選ばれる。望ましい溶媒は、トルエン とジクロロメタンとの混合物である。 アミン系塩基としてはアンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチル アミン、トリエチルアミンまたはピリジン等が可能であり、特にトリエチルアミ ン、ジイソプロピルエチルアミンまたはアンチピリンのような立体障害塩基が望 ましい。 前記ホスゲンを反応させる時の温度は−３０〜０℃を維持するようにし、前記 無水アンモニアを反応させる時の温度は−７０〜０℃を維持するようにする。 無水アンモニアは凝縮して液体で使用ずる。その添加量は１０〜１００当量過 剰、望ましくは２５〜５０当量過剰で使用する。 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（II）で表される（Ｓ）−３−アセ トキシ−２−アリール−プロパノールカルバメートから、緩衝溶液中で加水分解 酵素による触媒反応を介して、転換できる。（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリ ール−プロパノールカルバメートの（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパンジ オールカルバメートへの酵素的加水分解により、短時間内に高収率と高光学純度 を達成できる。 一般に、酵素はほとんど副生成物なしに化学的触媒よりも格段に高い触媒活性 を示す。さらに、（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール−プロパノールカルバ メートの（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパンジオールカルバメートへの酵 素的転換は、例えば、リン酸緩衝溶液等の中性水溶液中で低温で行われるので、 酵素に起因する副反応を削減できる。加水分解後、生成物の収率を低下させるこ となく、単に濾過するにより用いた酵素を殆ど完全に除去し得る。従って、本発 明は、時間及び製造費用の側面で非常に有利である。 これをより具体的に説明すると、前記式（II）で表示される（Ｓ）−３−アセ トキシ−２−アリール−プロパノールカルバメートをリン酸緩衝溶液に溶解させ 、加水分解酵素を添加し、０〜３５℃の温度、常圧で、激しく攪拌した。望まし い温度は１０〜２５℃である。反応温度を制御するように注意しなければならな い。反応温度が３５℃を越えると反応の進行が速くなるが、選択率が低下して生 成物の光学純度が低下する。 リン酸緩衝溶液のｐＨは６〜９、好ましくは７の範囲とする。例えば、リン酸 緩衝溶液のｐＨが７より高いか低い場合は生成物の光学純度が低下する傾向があ る。一方、反応の選択性低下を防止するため、リン酸緩衝溶液は０.０１〜０.１ モル溶液に希釈することが望ましい。 前記転換に用いらる加水分解酵素は種々の起源のものが利用可能である。代表 例は、豚の膵臓から抽出したリパーゼ（ＰＰＬ）、カンジダリパーゼ（ＣＣＬ） 、アスペルギルスリパーゼ（ＡＮＬ）、シュードモナスリパーゼ（ＰＳＬ）、豚 の肝臓から抽出したエステラーゼ（ＰＬＥ）等があり、望ましくはＰＬＥである 。 前記酵素を添加してから通常４〜５時間後、（Ｓ）−３−アセトキシ−２−ア リール−プロパノールカルバメートから（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパ ンジオールモノカルバメートの転換反応を終わらせる。薄膜クロマトグラフィー 法及び高速液体クロマトグラフィー法を転換反応の終点を決定するために使用し てもよい。 こうして得られた反応混合液を単純に濾過して触媒を除去した後、ロータリー エバポエーターを用いて溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー法により、 式（Ｉ）で表わされる新たな化合物である（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロ パンジオールモノカルバメートを得る。 同様に、式（III）で表わされる（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリール−プ ロパノールは酵素を用いて製造することができる。このために、ＰＰＬ、ＣＣＬ 又はＰＳＬをセライトに固定化させる。ＰＰＬとＰＳＬが望ましい。２−アリー ル−１，３−プロパノールジオールは無水アルキルアセテート、例えば酢酸メチ ル、酊酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ビニル又は無水アルケニールアセテートに 溶解させ、次いで−１０〜３５℃でインキュベートする。この後、反応物に無溶 媒状態で固定化された触媒システムを添加して激しく攪拌する。この際、反応は 望ましくは０〜３５℃の温度で、常圧下で行われる。３５℃を超えると反応があ まりに速く進行してしまい光学純度が低下するので、３５℃以下の温度に制御す るように注意すべきである。 反応開始後３時間から、高速液体クロマトグラフィーを使用して反応終点を決 定することができる。反応開始後５時間であれば８５％以上の収率及び９９％以 上の光学純度で前記式（III）の化合物を得るのに十分である。 薬学的に有用な物質としての（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパンジオー ルモノカルバメート化合物を同定するため、本発明の新規化合物の抗てんかん薬 活性のアッセイを標準ＭＥＳ（Maximal Electro-shock）テストで行った。（Ｓ ）−２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノカルバメート０.５ｇをｐＨ ７.４の緩衝溶液１００mlに懸濁させた。調製された懸濁液を体重が２０〜２５ ｇ程度の雄ＣＤ−１マウス１０匹に３００mg／kgの投与量で投与した。投与方法 としては注射器を用いた口腔投与が好ましい。投与１時間後、薬物の投与された 各マウスに対して眉間に角膜電極（corneal electrode）で０.２秒問５０mAの電 気ショックを加えた後、マウスの状態を観察した。薬物を投与した１０匹のネズ ミのうち、９匹が硬直することなく平常時と同様に活動し、１匹だけ硬直状態を 経て死んだ。 前記本発明を次の実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明が下記の 実施例に限定されるものではない。 実施例１：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノールカル バメート よく乾燥された５００mlのフラスコに温度計を設け、フラスコ内部を窒素ガス で３０分間パージした。フラスコ内部に存在する水分や空気を窒素ガスを置換し た後、０.６モルのホスゲン溶液２４.５mlをパージしたフラスコに注入し、次い でトルエン１５０mlを添加した。ドライアイスとアセトンを含む浴でフラスコを −３０℃に維持した。 これとは別に、よく乾燥された１００mlフラスコに２.０ｇの（Ｒ）−３−ア セトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール及びアンチピリン４.７ｇを入れ 、ここにクロロホルム７０mlを添加した。 ホスゲン／トルエン溶液を−３０℃に維持し、ここに（Ｒ）−３−アセトキシ −２−（２−ピリジル）プロパノール溶液を両頭針（double-ended needle）で 滴下した。 添加終了後、薄膜クロマトグラフィーで、出発物質がすべて消耗されたことを 確認した後、反応液を−７０℃に冷却し、ここに液体アンモニア５０ｇを徐々に 注入した。攪拌しながら−７０℃で反応を進行させた。 反応完了の２時間後に、反応混合物内に存在する余剰のアンモニアを窒素ガス を吹き入れてすべて除去した。白色の固体を濾去し、ロータリーエバポレーター を用いて溶媒であるトルエン及びクロロホルムを除去した。 得られた濃縮溶液はカラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル）に付し て（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノールカルバメートを 得た（収率８４.０％、純度９９.８％）。 （Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノールカルバメートの 物理的性質： ［α］＝＋４５.３°（０.４２ in アセトン） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）、ppm（δ）；１.９９（ｓ、３Ｈ） 、３.５２（ｑ、１Ｈ）、４.４３（ｍ、４Ｈ）、５.２５（br、２Ｈ）、７.２１ （ｍ、２Ｈ）、７.６８（ｍ、１Ｈ）、８.５６（ｄ、１Ｈ） 実施例２：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−クロロ）ピリジル）プ ロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール の代わりに（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−クロロ）ピリジル）プロ パノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法で表題化合物を合成し た（収率６８.３％、純度９８.５％）。 ［α］＝＋５３.１°（０.５０ in アセトン） 実施例３：（Ｓ）−３−アセトキシ-２−（２−（３−トリフルオロメチル） ピリジル）プロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトギシ−２−（２−ピリジル）プロパノール の代わりに（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ピ リジル）プロパノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法で表題化 合物を合成した（収率６３.２％、純度９９.３％）。 ［α］＝＋２４.７°（０.５０ in アセトン） 実施例４：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−メチル）ピリジル）プ ロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール の代わりに（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−メチル）ピリジル）プロ パノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法で表題化合物を合成し た（収率７６.８％、純度９９.３％）。 ［α］＝＋１５.３°（０.５０ in アセトン） 実施例５：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−チオメチル）ピリジル ）プロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール の代わりに（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−チオメチル）ピリジル） プロパノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法で表題化合物を合 成した（収率６７.３％、純度９９.１％）。 ［α］＝＋３７.８°（０.５０ in アセトン） 実施例６：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（４，６−ジクロロ）ピリジ ル）プロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール の代わりに（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（４，６−ジクロロ）ピリジル ）プロパノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法で表題化合物を 合成した（収率７０.１％、純度９９.２％）。 ［α］＝＋４８.３°（０.５０ in アセトン） 実施例７：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（４，６−ジメトキシ）ピリ ジル）ブロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール の代わりに（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２−（４，６−ジメトキシ）ピリジ ル）プロパノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法で表題化合物 を合成した（収率７２.９％、純度９８.９％）。 ［α］＝＋２４.１°（０.５０ in アセトン） 実施例８：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメート 磁気攪拌装置を備えた２５０mlのフラスコにアンチピリン（０.０２５モル、 ４.７ｇ）、（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノール（０.０１モル 、１.９４ｇ）、８０mlのトルエン及び２０mlのクロロホルムを入れ、攬拌しな がら０℃に維持した。 この溶液に０.６モルホスゲン溶液１４mlを０℃で攪拌しながら添加した。白 色沈殿の生成が反応の進行を示した。５時間後、反応を終結させ反応液を濾過し た。 濾過液を０℃に維持した後、次いでアンモニアガスを３０分にわたって注入し た。３０分にわたって攪拌した後、反応液を濾過して沈殿を除去した。得られた 溶液を真空蒸留して溶剤を蒸発させた。 カラムクロマトグラフィー（移動相；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で 分離して（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメートを得 た（収率８７.２％、純度９９.２％）。 （Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメートの物理的性 質： ［α］＝＋２.５°（０.０３ in ＣＨＣｌ3） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）、ppm（δ）；１.９９（ｓ、３Ｈ） 、３.２１〜３.３７（ｍ、１Ｈ）、４.２１〜４.３８（ｍ、４Ｈ）、５.１４（ ｂ、２Ｈ ）、７.２１〜７.３０（ｍ、５Ｈ） 実施例９：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（Ｏ−クロロフェニル）プロパノー ルカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールの代わり に（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（Ｏ−クロロフェニル）プロパノールを使用し たことを除き前記実施例８と同様な方法で表題化合物を合成した（収率６３.１ ％、純度９９.３％）。 ［α］＝＋１３.７°（０.５０ in メタノール） 実施例１０：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（Ｏ−トリフルオロメチルフェニ ル）プロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールの代わり に（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（o-トリフルオロメチルフェニル）プロパノー ルを使用したことを除き前記実施例８と同様な方法で表題化合物を合成した（収 率６３.１％、純度９９.６％）。 ［α］＝＋３２.５°（０.５０ in メタノール） 実施例１１：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（o-メチルフェニル）プロパノー ルカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールの代わり に（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（o-メチルフェニル）プロパノールを使用した ことを除き前記実施例８と同様な方法で表題化合物を合成した（収率７８.７％ 、純度９８.５％）。 ［α］＝＋８.３°（０.５０ in メタノール） 実施例１２：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（o-チオメチルフェニル）プロパ ノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールの代わり に（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（o-チオメチルフェニル）プロパノールを使用 したことを除き前記実施例８と同様な方法で表題化合物を合成した（収率６０. ３％、純度９９.４％）。 ［α］＝＋２１.９°（０.５０ in メタノール） 実施例１３：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロフェニル）プ ロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールの代わり に（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノールを 使用したことを除き前記実施例８と同様な方法で表題化合物を合成した（収率６ ７.５％、純度９９.７％）。 ［α］＝＋２１.７°（０.５０ in メタノール） 実施例１４：（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル） プロパノールカルバメート 出発物質として（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールの代わり に（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）プロパノール を使用したことを除き前記実施例８と同様な方法で表題化合物を合成した（収率 ６３.０％、純度９９.１％）。 ［α］＝＋１２.４°（０.５０ in メタノール） 実施例１５：（Ｓ）−２（２−ピリジル）−１，３−プロパンジオールモノカ ルバメート よく乾燥した２５０mlのフラスコに前記実施例１で製造された１.０ｇの（Ｓ ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノールカルバメート及び０. ０５モルのリン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７）２００mlとＰＬＥ−Ａ １.１ｇを入れ 、常温で５時間激しく攪拌した。次いで、よく攪拌した混合液に酢酸エチル２０ ０mlを添加して溶媒抽出した。この抽出を３回反復した。 得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。余分の酢酸エチ ルはロータリーエバポレーターを用いてすべて蒸発させた。カラムクロマトグラ フィーで分離して（Ｓ）−２−（２−ピリジル）−１，３−プロパンジオールモ ノカルバメートを得た（収率６０.０％、純度９９.５％）。 （Ｓ）−２−（２−ピリジル）−１，３−プロパンジオールカルバメートの物 理的性質： ［α］＝＋２４.１°（０.３０ in アセトン） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）、ppm（δ）；３.２１（ｓ、１Ｈ） 、 ３.６６（ｍ、２Ｈ）、４.３０（ｍ、２Ｈ）、６.４３（br、２Ｈ）、７.３１（ ｍ、２Ｈ）、７.７６（ｍ、１Ｈ）、８.５３（ｄ、１Ｈ） 実施例１６：（Ｓ）−２−（２−（３−クロロ）ピリジル）−１，３−プロパ ンジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール カルバメートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−クロロ）ピ リジル）プロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例１５と同様 な方法で表題化合物を合成した（収率５７.３％、純度９９.８％）。 ［α］＝＋２７.８°（０.５０ in メタノール） 実施例１７：（Ｓ）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）−１ ，３−プロパンジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール カルバメートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−トリフルオ ロメチル）ピリジル）プロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施 例１５と同様な方法で表題化合物を合成した（収率６３.２％、純度９９.３％） 。 ［α］＝＋３.５°（０.５０ in メタノール） 実施例１８：（Ｓ）−２−（２−（３−メチル）ピリジル）−１，３−プロパ ンジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール カルバメートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−メチル）ピ リジル）プロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例１５と同様 な方法で表題化合物を合成した（収率７２.８％、純度９８.７％）。 ［α］＝＋８.７°（０.５０ in メタノール） 実施例１９：（Ｓ）−２−（２−（３−チオメチル）ピリジル）−１，３−プ ロパンジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール カルバメートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（３−チオメチル ）ピリジル）プロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例１５と 同様な方法で表題化合物を合成した（収率６７.５％、純度９９.５％）。 ［α］＝＋２０.４°（０.５０ in メタノール） 実施例２０：（Ｓ）−２−（２−（４，６−ジクロロ）ピリジル）−１，３− プロパンジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール カルバメートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（４，６−ジクロ ロ）ピリジル）プロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例１５ と同様な方法で表題化合物を合成した（収率６０.５％、純度９９.５％）。 ［α］＝＋３３.１°（０.５０ in メタノール） 実施例２１：（Ｓ）−２−（２−（４，６−ジメトキシ）ピリジル）−１，３ −プロパンジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−ピリジル）プロパノール カルバメートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２−（４，６−ジメト キシ）ピリジル）プロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例１ ５と同様な方法で表題化合物を合成した（収率７０.４％、純度９９.５％）。 ［α］＝＋１１.８°（０.５０ in メタノール） 実施例２２：（Ｓ）−２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノカルバメ ート 前記実施例８で得た（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカル バメート（０.０１モル、２.３７ｇ）を磁気攪拌装置を備えた５００mlフラスコ に入れ、２００mlのリン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７、０.０１４モル）及びＰＬＥ− Ａ（１.２ｇ）を入れた。反応混合液を常温で攪拌した。 高速液体クロマトグラフィーで測定して、（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェ ニルプロパノールカルバメートの転換率が９０％になった時点で反応を停止し、 得られた混合液を濾過した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、次いでその有機層 からロータリーエバポリーターで余分の溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラ フィー（溶離液 酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で分離して（Ｓ）−２− フェニル−１，３−プロパンジオールモノカルバメートを得ることができた（収 率７０.１％、純度９９.７％）。 （Ｓ）−２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノカルバメートの物理的 性質： ［α］＝＋１.８°（０.３０ in エタノール） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）、ppm（δ）；２.４９〜２.６３（ ｍ、１Ｈ）、２.９５〜３.２１（ｍ、１Ｈ）、３.７５〜３.８８（ｍ、２Ｈ）、 ４.３７（ｄ、２Ｈ）、４.９１（ｂ、２Ｈ）、７.２１〜７.３６（ｍ、５Ｈ） 実施例２３：（Ｓ）−２−（o-クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール モノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメ ートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（o-クロロフェニル）プロパノー ルカルバメートを使用したことを除き前記実施例２２と同様な方法で表題化合物 を合成した（収率７６.３％、純度９９.３％）。 ［α］＝＋８.７°（０.５０ in メタノール） 実施例２４：（Ｓ）−２−（o-トリフルオロメチルフェニル）−１，３−プロ パンジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメ ートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（o-トリフルオロメチルフェニル ）プロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例２２と同様な方法 で表題化合物を合成した（収率６３.５％、純度９９.４％）。 ［α］＝＋２１.３°（０.５０ in メタノール） 実施例２５：（Ｓ）−２−（o-メチルフェニル）−１，３−プロパンジオール モノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメ ートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（o-メチルフェニル）プロパノー ルカルバメートを使用したことを除き前記実施例２２と同様な方法で表題化合物 を合成した（収率７８.３％、純度９９.０％）。 ［α］＝＋５.２°（０.５０ in メタノール） 実施例２６：（Ｓ）−２−（o-チオメチルフェニル）−１，３−プロパンジオ ールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメ ートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（o-チオメチルフェニル）プロパ ノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例２２と同様な方法で表題化 合物を合成した（収率７５.７％、純度９８.７％）。 ［α］＝＋１８.２°（０.５０ in メタノール） 実施例２７：（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−プロパン ジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメ ートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２，４−ジクロロフェニル）プ ロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例２２と同様な方法で表 題化合物を合成した（収率７８.９％、純度９９.７％）。 ［α］＝＋１８.０°（０.５０ in メタノール） 実施例２８：（Ｓ）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパ ンジオールモノカルバメート 出発物質として（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールカルバメ ートの代わりに（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル） プロパノールカルバメートを使用したことを除き前記実施例２２と同様な方法で 表題化合物を合成した（収率６５.３％、純度９９.２％）。 ［α］＝＋２５.１°（０.５０ in メタノール） ここに記述された本発明の他の特性、利点及び実施態様は前記内容から通常の 知識を持つ者が易しく分ける。このような点で、本発明の特定の実施態様が具体 的に記述されている限り、このような例の変形は先に記述され以下に請求される 本発明の精神及び範囲内にある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/68 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/68 213/70 9164−4Ｃ 213/70 Ｃ１２Ｐ 13/00 2121−4Ｂ Ｃ１２Ｐ 13/00 // Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＡＢ Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＡＢ ＡＡＦ 9455−4Ｃ ＡＡＦ 31/44 ＡＡＨ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＡＨ (31)優先権主張番号 １９９４−２３９１２ (32)優先日 1994年９月22日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 リー クァン ヒョウ 大韓民国、テジョン 305―390、ユスン ク、ジョンミンドン、セジョン アパート メント 102―801 (72)発明者 キム ヒュン チョル 大韓民国、テジョン 305―390、ユスン ク、ジョンミンドン、セジョン アパート メント 106―204

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式（Ｉ）で表される（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパンジオール モノカルバメート。 前記式（Ｉ）において、Ｒは （但し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙはハロゲン元素、三フッ化メチル 基又は炭素原子１〜３の低級アルキル基を示す。）である。 ２．下記式（II）で表される（Ｓ）−アセトキシ−２−アリール−プロパノール カルバメート。 前記式（II）において、Ｒは （但し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙはハロゲン元素、三フッ化メチル 基又は炭素原子１〜３の低級アルキル基を示す。）である。 ３．下記構造式（III）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリール−プ ロパノールを芳香族炭化水素とハロゲン化炭化水素の混合溶媒中でアミン系塩基 存在下、ホスゲンと反応させ、次いでアンモニアと反応させて短時間内に高い光 学純度が得られることを特徴とする下記式（II）で表される（Ｓ）−３−アセト キシ−２−アリールプロパノールカルバメートの製造方法。 （式（II）において、Ｒは （但し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙはハロゲン元素、三フッ化メチル 基又は炭素原子１〜３の低級アルキル基を示す。）である。） （式（III）において、Ｒは上記と同義である。） ４．前記混合溶媒はベンゼン、トルエン及びキシレンからなる群から選択される 芳香族炭化水素並びにクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン 及びトリクロロエタンからなる群から選択されるハロゲン化炭化水素を含む請求 項３に記載の製造方法。 ５．前記混合溶媒はトルエンとジクロロメタンとを含む請求項４に記載の製造方 法。 ６．前記アミン系塩基はアンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチル アミン、トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される請求項３に記 載の製造方法。 ７．前記ホスゲンを反応させる時の温度が−３０℃〜０℃であり、前記アンモニ アを反応させる時の温度が−７０℃〜０℃である請求項３に記載の製造方法。 ８．前記アンモニアは凝縮して液体状態とし、その使用量は１０〜１００当量過 剰とする請求項３に記載の製造方法。 ９．下記式（II）で表される（Ｓ）−アセトキシ−２−アリール−プロパノール カルバメートを緩衝溶液に溶解させ、ここに激しく攪拌しながら加水分解酵素を 添加して、短時間内に高収率と高い光学純度を得る下記式（Ｉ）で表される（Ｓ ）−２−アリール−１，３−プロパンジオールモノカルバメートの製造方法。 （式（Ｉ）において、Ｒは （但し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｙはハロゲン元素、三フッ化メチル 基又は炭素原子１〜３の低級アルキル基を示す。）である。） （式と（II）において、Ｒは前記と同義である。） 10． 反応は０〜３５℃の温度で、常圧下で行われる請求項９に記載の製造方法 。 11． 前記リン酸緩衝溶液は６〜９のｐＨと０.０１〜０.１Ｍの濃度とを有する 請求項９に記載の製造方法。 12． 前記加水分解酵素は、豚の膵臓から抽出したリパーゼ、カンジダリパーゼ 、アスペルギルスリパーゼ、シュードモナスリパーゼ、及び豚の肝から抽出した エ ステラーゼからなる群から選択される請求項９に記載の製造方法。 13． 前記加水分解酵素は豚の肝から抽出したエステラーゼである請求項１２に 記載の製造方法。
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