KR20030038781A - 이성질체의 동적 분할 및 분할된 이성질체 - Google Patents
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Abstract
(a) 이탈기로 알파-치환되고 알파 탄소가 키랄인 알파-치환된 카르복실산을 용매 중에서 호모키랄 아민과 접촉시켜 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성시키는 단계(여기서, 상기 호모키랄 아민은 선택된 반응 조건 하에서 원하지 않는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도가 원하는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도보다 크도록 선택됨),
(b) 상기 선택된 반응 조건 하에서 상기 염을 친핵체와 반응시키는 단계(여기서, 반응은 알파-치환된 카르복실산의 상기 저용해성 아민염의 순 증가를 일으키는데 효과적이고, 위 선택된 조건은 (a) 친핵체 및 이탈기의 친핵성 치환을 촉진시키거나 (b) 강염기가 없을 때, 상기 저용해성 아민염의 증가를 일으키도록 선택됨) 및
(c) 원하는 알파-치환된 카르복실산 이성질체의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 반응을 유지시키는 단계
를 포함하는, 원하지 않는 이성질체에 비해 알파-치환된 카르복실산의 원하는 이성질체를 풍부하게 하는 동적 분리방법에 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2000년 9월 29일 출원된 미국 가출원 제60/236,937호의 35장 §119(e)하의 우선권 이익을 청구하며, 상기 가출원의 내용은 본 명세서에 참고로 인용한다.
전통적으로, 합성 키랄 생활성 화합물은 라세미 형태로 이용되었는데, 그 이유는 이성질체를 분할하는 기술이 없었거나, 상업적 규모로 이용하기에는 비실용적이었기 때문이다. 하지만, 그런 라세미체의 생활성 성분은 둘 이상의 이성질체 형태 중 하나에서만 발견되는 것이 보통인데, 이것은 투여되는 화합물 중 절반 이상은 의도하는 이익을 제공하지 못한다는 것을 의미한다. 또한, 의도하는 약물의 반대 에난티오머가 전혀 다른 치료 작용을 할 수 있다는 것도 알려져 있다. 반대 에난티오머의 존재가 독성을 갖는 경우도 있다. 그럼에도, 생물학적으로 활성이 없는 이성질체도 활성 이성질체와 같은 생체이용률을 갖는 것이고 보통이고, 따라서 상쇄 이익이 없는 위험의 원천을 제공한다. 따라서, 규제자들은 어느 정도의 이성질체 순도를 선호한다. 예를 들면, 신규 입체이성질 약물의 개발에 관한 FDA 방침서(5/1/92)를 참조. 화합물을 분할하는 기술이 발전하여, 제조업자들은 이 규제 압력에 보다 쉽게 따라 갈 수 있게 되었다. 그럼에도, 이 기술분야에서는 상업적 규모에 적합하고 비용 면에서 효율적인 이성질체 분할 기술을 추가로 필요로 한다.
광학 이성질체를 분할하는 고전적인 기술은 보조의 키랄 분할 화합물 또는 잔기와 공유결합적으로 또는 비공유결합적으로 회합된 키랄 화합물의 침전/결정화를 우선적으로 포함하였다. 이성질체를 분할하는 데 효과적인 크로마토그래피 기술의 발전은 분석 도구를 제공하는 데 도움이 되었지만, 그런 기술은 관련 비용 때문에 공업적 응용이 다소 제한된다. 보조의 키랄 분할 화합물에 공유결합적으로 부착된 키랄 화합물을 반응시키는 방법, 또는 엔올화 및 시프 염기 형성을 이용하여 이성질체 형태를 전환시키는 방법과 같은 동적 분할 기술이 사용 가능하다.
본 발명은 원하는 이성질체의 양을 증가시키면서 이성질체 혼합물을 분할하는 신규하고 비용 면에서 효과적인 기술을 제공한다. 이 기술에 따르면 보조의 키랄 분할 잔기와의 중간 공유결합 첨가생성물의 형성을 피할 수 있는데, 상기 공유 결합은 원하는 화학 잔기를 파괴하지 않고 되돌리기 어려울 수 있다. 이러한 중간 첨가생성물은 본 명세서에서 설명하는 동적 분할 기술에 사용되는 알파-치환된 카르복실산의 경우 제거하기가 특히 어려운데, 왜냐 하면, 알파 치환의 이탈기가 첨가생성물을 제거하는 화학 작용에서 잘 보존되지 않기 때문이다. 본 발명의 기술은 키랄 아민 화합물로 제조한 알파-치환된 카르복실산의 부분적으로 불용성인 염을 이용하지만, 뜻밖에도 아민 잔기가 동적 분할 기술의 화학 작용을 파괴하지 않는다.
발명의 요약
본 발명은, (a) 용매 중에서, 알파 치환이 이탈기에 의한 것이고 알파 탄소가 키랄인 알파 치환된 카르복실산을, 선택된 반응 조건 하에서 원하지 않는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도가 원하는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도보다 더 크도록 선택된 호모키랄 아민과 접촉시켜, 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성하는 단계; (b) 선택된 반응 조건 하에서 상기 염을 친핵체와 반응시키되, 이 반응은 상기 알파-치환된 카르복실산의 용해도가 더 낮은 아민 염의 순증가를 일으키는 데 효과적이고, 상기 선택된 조건은 (i) 친핵체 및 이탈기의 친핵 치환을 촉진시키거나, (ii) 강염기의 부재 하에서 상기 용해도가 더 낮은 아민 염의 증가를 일으키도록 선택된 것인 단계; 및 (c) 원하는 알파-치환된 카르복실산 이성질체의 양을 증가시키는 데 효과적인 시간 동안 상기 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 알파-치환된 카르복실산의 원하지 않는 이성질체에 비해 원하는 이성질체를 농후화하는 동적 분할 방법을 제공한다.
상기 방법은 알파-치환된 카르복실산 또는 그의 유도체를 제조하기 위한 것일 수 있으며, (1) 청구범위 제1항의 방법을 수행하여 알파-치환된 카르복실산 중 80% 이상의 에난티오머 과잉량을 얻는 단계; 및 (2) 상기 알파-치환된 카르복실산 또는 그의 산 첨가생성물을 분리하거나 상기 알파-치환된 카르복실산을 후속 반응에서 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 (3) 알파-치환된 카르복실산을 친핵체와 반응시켜 이탈기를 친핵체로 치환시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 용매 중에서, 알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산과 호모키랄 아민을 접촉시켜 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성하되, 상기 호모키랄 아민은 선택된 반응 조건 하에서 알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 원하는 이성질체의 용해도가 반대 이성질체의 용해도보다 작도록 선택된 것인 단계; (b) 선택된 반응 조건 하에서 상기 염을 친핵체와 반응시키되, 이 반응은 상기 알파-치환된 카르복실산의 용해도가 더 낮은 아민 염의 순증가를 일으키는 데 효과적이고, 상기 선택된 조건은 (i) 친핵체 및 이탈기의 친핵 치환을 촉진시키거나, (ii) 강염기의 부재 하에서 상기 용해도가 더 낮은 아민 염의 증가를 일으키도록 선택된 것인 단계; 및 (c) 알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 원하는 이성질체의 양을 증가시키는 데 효과적인 시간 동안 상기 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 이탈기로 알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산을 동적 분할하는 방법을 제공한다. 이 방법은 (d) 알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 이탈기를 Prt-S-("-"는 결합을 나타냄)[여기서, Prt는 제거가능한 티오 보호기임]로 치환하는 친핵성 치환 반응을 수행하여 Prt-S-로 알파 치환된 S★-이성질체를 얻는 단계; (e) 치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 카르복실산 잔기와 L-레우실-N,3-디메틸-L-발리나미드 사이의 아미드 결합을 형성하는 단계; 및 (f) 보호기를 제거하여 (αS)-α-메르캅토-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸린부타노일-L-레우실-N,3-디메틸-L-발리나미드를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 용매 중에서, 알파 치환이 이탈기에 의한 것이고 알파 탄소가 키랄인 알파 치환된 카르복실산을, 선택된 반응 조건 하에서 원하지 않는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도가 원하는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도보다 더 크도록 선택된 호모키랄 아민과 접촉시켜, 염을 형성하는 단계; (b) 상기 염의 다형체를 확인하는 단계; (c) 상기 다형체의 디아스테레오머의 용해도의 차이를 측정하는 단계; (d) 상기 다형체를 제 2 다형체로 전환시켜 상기 디아스테레오머의 용해도의 차이를 증가시키는 단계; (e) 상기 선택된 반응 조건 하에서 상기 염을 친핵체와 반응시키되, 이 반응은 상기 알파-치환된 카르복실산의 용해도가 더 낮은 아민 염의 순증가를 일으키는 데 효과적이고, 상기 선택된 조건은 (i) 친핵체 및 이탈기의 친핵 치환을 촉진시키거나, (ii) 강염기의 부재 하에서 상기 용해도가 더 낮은 아민 염의 증가를 일으키도록 선택된 것인 단계; 및 (f) 원하는 알파-치환된 카르복실산 이성질체의 양을 증가시키는 데 효과적인 시간 동안 상기 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 알파-치환된 카르복실산의 원하지 않는 이성질체에 비해 원하는 이성질체를 농후화하는 동적 분할 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 다형체를 제 2 다형체로 전환시키는 것은 승온 하에서 상기 다형체를 용매 중에 슬러리화함으로써 달성된다.
본 발명은 또한 (a) 용매 중에서, 알파-치환된 3-페닐프로판산을 호모키랄 아민과 접촉시켜 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성하되, 상기 호모키랄 아민은 선택된 반응 조건 하에서 알파 치환된 3-페닐프로판산의 원하는 이성질체의 용해도가 반대 이성질체의 용해도보다 크도록 선택된 것인 단계; (b) 선택된 반응 조건 하에서, 상기 염을 친핵체와 반응시키되, 상기 친핵체는 친핵체 및 이탈기의 친핵 치환을 촉진시키도록 선택된 조건 하에서 이탈기의 음이온 등가물인 단계; 및 (c) 알파-치환된 3-페닐프로판산의 원하는 이성질체의 양을 증가시키는 데 효과적인 시간 동안 상기 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 이탈기로 알파-치환된 3-페닐프로판산의 동적 분할 방법을 제공한다.
또한, 퀴닌이 아닌 호모키랄 아민과의 염으로서 (R) 또는 (S)-α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산; 퀴닌이 아닌 호모키랄 아민과의 염으로서 (R) 또는 (S)-α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또한, (a) (L)-페닐알라닌을 전환하여 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산을 형성하는 단계; (b) (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산을 용매 중에서 호모키랄 아민과 접촉시켜 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성하되, 상기 호모키랄 아민은 선택된 반응 조건 하에서 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산의 아민 염의 용해도가 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 아민 염의 용해도보다 크도록 선택된 것인 단계; (c) 선택된 반응 조건 하에서, 아민 염을 브롬화물과 반응시키되, 이 반응은 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 아민 염의 순증가를 일으키는 데 효과적인 것이고, 상기 선택된 조건은 (i) (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산의 친핵성 라세미화를 촉진시키거나 (ii) 강염기의 부재 하에서 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 증가를일으키도록 선택된 것인 단계; 및 (d) (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 양을 증가시키는 데 효과적인 시간 동안 상기 반응을 유지하는 단계를 포함하는, (L)-페닐알라닌으로부터 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, (a) 알파-아미노 카르복실산의 원하지 않는 에난티오머를 전환하여, 알파 치환이 이탈기에 의한 것이고 알파 탄소가 키랄인 알파-치환된 카르복실산의 원하지 않는 에난티오머를 형성하는 단계; (b) 알파-치환된 카르복실산의 원하지 않는 에난티오머를 호모키랄 아민과 접촉시켜 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성하되, 상기 호모키랄 아민은 원하지 않는 에난티오머의 아민 염의 용해도가 선택된 반응 조건 하에서 원하는 에난티오머의 아민 염의 용해도보다 크도록 선택된 것인 단계; (c) 선택된 반응 조건 하에서 아민 염을 친핵체와 반응시키되, 이 반응은 알파-치환된 카르복실산의 원하는 에난티오머의 아민 염의 순증가를 일으키는 데 효과적이고, 상기 선택된 조건은 (i) 친핵체 및 이탈기의 친핵 치환을 촉진시키거나 (ii) 강염기의 부재 하에서 알파-치환된 카르복실산의 원하는 에난티오머의 증가를 일으키도록 선택된 조건인 단계; 및 (d) 알파-치환된 카르복실산의 원하는 에난티오머의 양을 증가시키는 데 효과적인 시간 동안 상기 반응을 유지하는 단계를 포함하는, 벌크 소스 아미노산으로부터 알파 치환된 카르복실산의 원하는 에난티오머를 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 하기 화학식
[여기서, X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이고; Y는 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨]
의 화합물, 및 하기 화학식
[여기서, X는 염소, 브롬, 요오드 및 티오벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 S-메틸벤질아민 및 (1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 아민임]
의 화합물을 제공한다.
도면의 설명
도 1은 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 염의 다형체 형태 I 및 II의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 염의 다형체 형태 I의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 염의 다형체 형태 II의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 순수한 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 다형체 형태 II의 예비 제조된 디아스테레오머 염으로 실시한 동적 분할의 결과를 나타낸다.
도 5는 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 염 다형체 형태 I과 II의 혼합물로 실시한 동적 분할의 결과를 나타낸다.
본 발명은 원하지 않는 이성질체의 적어도 일부를 원하는 이성질체로 전환시키는 반응 공정으로 알파-치환된 카르복실산의 이성질체를 분할하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 높은 에난티오머 과잉도(enantiomeric excess)로 키랄 α-치환 카르복시산의 실용적 제조를 가능케하는 동적 분리(resolution)가 개발되었다. 상기 방법은 라세미 α-치환 카르복시산의 풍부한 에난티오머 또는 순수한 에난티오머 상태의 키랄 α-치환 카르복시산으로의 전환을 포함한다. 이러한 방법으로부터 얻어진 생성물은 유용한 최종 생성물뿐만 아니라 약학적 응용을 갖는 생성물의 합성을 위한 유용한 중간체일 수 있다. 상기 방법은 단순하며, 적당한 온도를 포함하는 원 팟(one-pot) 전환을 이용하여 행해질 수 있다. 본 발명의 동적 분리와 대조적으로, 널리 사용되고 있는 방법들은 키랄 분리 애덕트에 산 또는 산 유도체의 공유결합성 부착을 필요로 한다. 이러한 공유결합성 부착은 본 발명에서는 전혀 필요하지 않은 것으로 생각된다. 또한, 순수 에난티오머 α-치환 산의 수율은 높다(예; 60 내지 95% 또는 그 이상). 더욱이, 반응으로부터 얻어진 생성물은 절대 순도 및 에난티오머 순도 둘 다에 관하여 고품질이다. 마지막으로, 상기 방법은 최소 화학약품을 사용하는 원 팟 공정으로서 경제적이다. 상기 방법은 출발 라세미 재료의 두 이성질체 모두를 이용하면서, 고도의 완료율로 행해질 수 있다. 상기 재생성 키랄 분리 애덕트는 단순한 방법으로 회수됨에 의해, 비용 최소화 및 폐기물 감소를 돕는다.
더 높은 에난티오머 순도를 갖는 α-치환 카르복시산으로의 라세미 α-치환 카르복시산의 변형은 라세미 α-치환 카르복시산 및 호모키랄 아민의 한 쌍의 디아스테레오머 염(2R 및 2S)으로 개시된다. 하기 반응식 1을 참조하라. α-치환체는 "X"로서 반응식 1에 표시된 이탈기를 갖는다. 상기 방법은 슬러리로서 행함에 의해, 상기 방법의 용매계에서는 목적하는 이성질체(반응식 1에 도시된 예에서는 2R)가 원치않는 이성질체(2S)보다 덜 가용성이다. 디아스테레오머 염의 상이한 용해도 때문에, 침전물은 목적하는 디아스테레오머(2R)가 풍부한 반면, 상청액은 원치않는 디아스테레오머(2S)가 풍부하다. 상기 방법이 여전히 풍부한 이성질체를 유용한 정도로 제공하는 상태에서, 풍부한 정도는 상대적으로 작을 수 있다. 상청액에서, 적어도 촉매량의 친핵체의 존재는 α-치환체의 치환을 용이하게 한다. 이러한 치환은 더 가용성인 디아스테레오머(2S)의 덜 가용성인 디아스테레오머(2R)로의 전환을 가져온다. 과량의 목적하는 디아스테레오머(2R)의 침전 및 제거된 원치않는 디아스테레오머(2S)의 분리는 디아스테레오머들의 열역학적 평형 혼합물이 얻어질 때까지 일어난다. 이러한 방식으로, 라세미 α-치환 카르복시산은 디아스테레오머가 풍부하거나 순수한 디아세테레오머의 염으로 단일 반응 용기에서 전환된다. 순수한 키랄 또는 에난티오머가 풍부한 α-치환 카르복시산은 재사용을 위해 수거된 염 및 키랄 아민으로부터 유리될 수 있다. 이러한 방법의 생성물을 이어서 다른 합성 변형에 사용할 수 있다. 상기 방법의 생성물은 상기 생성물 또는 후속 합성 단계들로부터의 생성물이 결정화되어 에난티오머 과잉도가 더 커지게 할 정도로 충분하게 에난티오머가 풍부하다. 라세미 α-치환 카르복시산의 α-에피머화의 선행기술 방법과 대조적으로, 본 발명은 강염기보다는 친핵체를 사용하여 에피머화를 달성한다. 더욱이, 상기 전환은 호모키랄 아민의 아민으로 이탈기를 실질적으로 치환하지 않고 이룰 수 있다.
α이탈기를 갖는 키랄 α-치환 카르복시산은 동적 분리 공정에 적합한 기질로서 작용한다. 그의 음이온성 형태 중의 이탈기는 친핵체로서 작용할 수도 있다. 적합한 이탈기로는, 예를 들면, 할로겐, 및 황, 산소, 또는 질소 함유 성분들이 있다. 이러한 이탈기들은 예를 들면, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 알카노에이트, 벤조에이트, 티오알카노에이트, 티오벤조에이트, 티올레이트, 실릴 알코올레이트, 아지드, 시아니드 등을 포함할 수 있다. 대체로, 적어도 촉매량의 친핵체가 α-치환체의 치환을 용이하게 하기 위해 가해진다. 본 발명의 한 실시태양에서는, α-카르복시산과 접촉되는 친핵체는 이탈기와 구분되며, 가해진 양은 촉매량이다. 브롬화테트라부틸암모늄 및 브롬화칼륨은 유용한 촉매적 친핵체를 제공한다.
라세미 α-치환된 카르복시산들은 흔하게 시판되고 있거나, 용이하게 제조할 수 있다. 출발 물질의 용이한 입수원은 라세미 α-아미노산일 수 있다. 예를 들면, 라세미 2-브로모-3-페닐 프로판산은 질산나트륨 및 산으로 라세미 페닐알라닌을 처리한 다음, KBr을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은 추가적으로 α-치환된 카르복시산의 디아스테레오머 쌍들(상기 쌍들의 구조 차이는 α중심에 있음)에 적용할 수 있다는 것을 알 수 있다. 본원에서, 출발 카르복시산 기질은 키랄 α-중심 외에 하나 이상의 다른 키랄 중심을 갖는다. 본 발명의 방법을 이용하여, 순수한 디아스테레오머를 키랄 아민으로부터 카르복시산의 유리 후 디아스테레오머 혼합물로부터 얻을 수 있다.
변형에 적합한 용매는 목적하는 디아스테레오머 염의 적어도 일부의 침전을 가져오고, 상기 쌍의 다른 것이 용액에 용해된 상태가 되도록 선택된다. 상기 용매 및 기타 반응 조건들은 입체화학 전환 에피머화 반응이 일어나는데 적합한 온도에서 이러한 효과를 제공하도록 선택된다. 용매의 조합들을 이용하여 본 발명을 행할 수 있다. 바람직한 용매는 비점 범위가 50℃보다 높고 120℃ 미만인 것이다. 바람직한 한 용매는 스크리닝 실험을 이용하여 바람직한 디아스테레오머 용해도 차별화를 이루는 적절한 혼합물로서 선택된 용매의 혼합물이다. 이러한 혼합물들에는 예를 들면 이소프로필 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르의 혼합물이 포함될 수 있다.
상기 방법은 온화한 조건하에서 행하는 것이 바람직하다. 특히 염기-촉매화엔올화 반응을 매개하는데 효과적인 양으로 강염기를 가하지 않는 것이 바람직하다. 상기 방법의 온도는 바람직하게는 80℃ 미만, 더 바람직하게는 50 내지 60℃ 미만이다. 반응 시간은 대체로 24 내지 48시간이다. 바람직한 실시태양에서는, 상기 방법은 원 팟 절차에 의해 행해진다. 물론, 주어진 동적 분리에 바람직할 수 있는 상기 온도 및 용매들은 분리될 특정 화합물에 따라 변할 것이라는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들면, 아지드-함유 화합물은 저온에서 효과적으로 반응할 것으로 예상할 수 있다.
염 쌍의 형성은 호모키랄 아민으로 달성된다. 바람직한 아민은 디아스테레오머의 쌍 중 하나는 상기 방법의 용매계에서 적어도 부분적으로 불용성인, 한 쌍의 디아스테레오머 염의 형성을 허용하는 것이다. 바람직한 아민은, 쌍 중 하나는 반응 조건하에서 바람직하게 침전되는, 한 쌍의 디아스테레오머의 형성을 허용하는 것이다. 상기 침전물은 결정질 또는 비결정질일 수 있다. 이러한 키랄 아민은 예를 들면, 적용에 따라, S-(+)-1-시클로헥실에틸아민, (-)-시스-미르타닐아민, S-벤질-L-시스테인올, S-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올, R-(+)-보르닐아민, (1S,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (1S,2S)-(+)-슈도에페드린, 디히드로아비에틸아민, (-)-신코니딘, (2S,3R)-(+)-4-디메틸아미노-1,2-디페닐-3-메틸-2-부탄올, L-α-아미노-ε-카프롤락탐, (1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄필아민, S-(-)-1-1'-비나프틸-2,2'-디아민, (1R,2S)-(-)-에페드린, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀, (-)-스파르테인, 및 S-(+)-α-(메톡시메틸)펜에틸아민일 수 있다. 하기 실시예에 사용된 것들을 포함하는 기타 알파-치환 카르복시산의 경우, 본 발명을 행하는데 있어서, 기타 예시적 아민이 유용하다고 예상할 수 있다.
염 쌍의 형성에 적합한 아민 및 용매는 스크리닝 접근법을 이용하여 동정될 수 있다. 일차 스크린에서, 제공된 α-치환 카르복시산을 갖는 별도의 용기에서 키랄 아민과 용매의 가변적이고 특이한 조합들이 합쳐진다. 침전물로서의 염의 존재는 에피머화 반응을 모델링하는 주어진 온도 및 시간에서의 배양 기간 후의 시각적 관찰에 의해 결정될 수 있다. 이어서, 침전된 염들을 키랄 HPLC에 의해 평가하여 에난티오머 과잉도를 평가할 수 있다. 일차 스크린으로부터의 가장 유력한 후보 조합으로부터, 이어서 이차 스크린을 더 큰 규모로 행하여 침전물의 회수율, 전환 정도, 및 순도를 결정할 수 있다.
전환 진행을 모니터링하여 상기 공정이 충분히 완료되었는지를 결정할 수 있다. 상기 공정은 에난티오머 비율이 실험자에 의해 설정된 기준을 충족시키는 것으로 조사될 경우 완료된 것으로 판단된다. 상기 혼합물이 열역학적 평형 혼합물로 전환될 때 바람직한 실시태양에서 이러한 기준은 충족된다. 바람직한 HPLC 분석 방법은 에난티오머를 분리하기 위해 키랄 컬럼을 사용한다.
상기 변형으로부터 덜 가용성인 디아스테레오머 염을, 예를 들면 여과, 원심분리 또는 경사분리에 의해 단리시킬 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 침전물을 여과에 의해 회수한다. 생성물을 함유하는 여과 케이크를 메틸 t-부틸 에테르와 같은 세척 용매로 세척할 수 있다.
단리되면, 침전된 디아스테레오머 염을 그 착화된 키랄 아민으로부터 적합한 강산과의 반응에 의해 유리시킬 수 있다. 기타 산들을 사용할 수 있지만, 유용한산으로는 메탄술폰산, 황산, 인산 및 염산이 있다. 한 편리한 유리 방법에서는, 침전된 디아스테레오머 염을 실질적으로 물과 불혼화성인 유기 용매 중에 현탁시킨다. 물을 현탁액에 가한다. 수성상의 pH를 강산으로 조절하고, 유리된 산을 유기상으로 추출한다. 본 발명의 한 실시태양에서는, 유기 추출 용매는 상기 유리된 산이 다음 합성 변형에 사용되는 용매 중에 용해되도록 선택된다. 메틸 t-부틸 에테르 및 에틸 아세테이트가 이러한 추출 방법을 위한 전형적 용매이다. 별법으로는, 산 부분을 염기(예; 중탄산염)를 이용하여 물로 추출할 수 있고, 아민을 유기상으로 추출할 수 있다. 원한다면, 이어서 수성상을 산성화하고, 산을 유기상으로 추출할 수 있다.
추가적으로, 알파-치환 카르복시산을 호모키랄 아민과 접촉시켜 형성된 염은 상이한 다형체(polymorph)의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법이 부적절한 동적 분리 결과물을 제공한다면, 그것은 상기 염의 특정 다형체 때문일 수 있다. 따라서, 상기 염이 어떤 다형체 형태를 취하는지 동정하고, 상기 다형체가 바람직한지를 결정하는 것이 현명할 것이다. 바람직하게는, 다형체로 존재하는 디아스테레오머들의 용해도에는 적당한 차이가 있어야 한다. 어느 다형체, 또는 다형체들이 바람직한지를 동정하는 것은 당업계의 숙련자가 수행하기 용이해야 한다. 예를 들면, 분말 X선 분석 또는 라만 분광학에 근거한 평가를 이용하여 다형체를 동정할 수 있을 것이다. 다형체가 동정되면, 디아스테레오머의 차이를 측정하여 상기 다형체가 바람직한지를 알아봐야 한다.
염의 다형체 형의 효과는 일련의 대충 행해진 동적 분리 후에 동정되었다.특히, α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산으로부터 형성된 염의 경우, 다형체 I형만이 동적 분리를 일어나게 하는 디아스테레오머의 필요한 용해도 차이를 보였다. 또한, 다형체 II형이 유일하게 존재하는 다형체 형이었을 때는, 분리는 50-60/50-40(R/S)에 그쳤다. 94/6(R/S)의 완전 분리 후, 다형체 I형만이 라만 분광에 의해 관찰되었다. 따라서, 완전 분리 내지 약 95:5(RRS:SRS)는 결정형 I의 존재에서만 일어난다고 결정되었다. 결정형 II의 존재하에선, 분리는 디아스테레오머 비 약 60:40(RRS:SRS)에 그쳤다. 따라서, 실시예 13은 염의 상이한 다형체의 동정 방법의 예를 제공하지만, 실시예 14는 다형체 간에 분리 차이에 대한 효과를 예시한다. 특정 조건하에서는(예; 결정형 I의 존재 및(또는) 승온하의 용매 중의 바람직하지 못한 다형체 슬러리화 - 이 경우, 극성 용매 중에서의 연장된 시간을 위해 약 60℃ 보다 높은 온도로 가열), 바람직하지 못한 다형체 II형이 바람직하고 열역학적으로 안정한 다형체 I형으로 전환될 수 있다고 결정되었다. 따라서, 실시예 15는 목적하지 않는 다형체가 어떻게 목적하는 다형체로 전환되는지를 예시한다.
매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 (αS)-α-메르캅토-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부타노일-L-류실-N,3-디메틸-L-발린아미드VI(하기 반응식 2)의 제조에서의 적당한 경로는 α-치환 카르복시산 중간체를 포함한다. 메탈로프로테아제 억제제들은 유용성, 예를 들면, 메탈로프로테아제에 의해 촉진된, 결합조직의 억제되지 않는 고장과 관련된 병리학적 질병의 치료에 유용성을 갖는다. 이러한 질병들로는 류마티스 관절염; 골관절염; 화농성 관절염; 각막, 상피 또는 위궤양; 종양 전이 또는 침투; 치주 질환; 단백뇨; 동맥경화반 파열 및 골 질병과 관련된 관상동맥 혈전증이 있다. 이러한 억제제들에 대한 기타 유용한 제시에는 외상성 손상 및 산아 제한에 뒤따르는 병리학적 스쿠알래(squalae)의 예방을 포함한다. 화합물 VI 및 관련 화합물들의 효율적 합성은 시판되는 제품 제조의 경로 뿐만 아니라 임상 시험 재료의 제조를 위해 필요하다.
화합물 VI의 제조는 α-브로모 산 중간체 I(반응식 2)을 포함한다. 라세미체 I은 본 발명의 방법을 통해 에난티오머가 풍부한 IB로 전환된다. 산 I을 키랄 아민 II (1R,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, 및 이소프로필 아세테이트(i-PrOAc) 및 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)의 혼합물 중의 촉매량의 브롬화테트라부틸암모늄(TBAB) 과 함께 가열한다. 이어서, 디아스테레오머 IA를 메탄술폰산(MSA)으로 산성화하여 호모키랄 산 IB를 85% ee 이상으로, 바람직하게는 87% ee(에난티오머 과잉도) 이상으로 얻는다. 이어서, 산 IB를 티오벤조산 및 탄산칼륨으로 처리하여 α-중심의 완전 전화(inversion)를 갖는 티오벤조에이트 중간체 III을 얻는다. 조생성 티오벤조에이트 III을 메틸 t-부틸 에테르 및 헵탄으로부터의 결정화에 의해 더 정제하여 98% 이상의 향상된 ee(키랄 HPLC 분석에 의해 결정)를 갖는 중간체 III을 얻는다. 상기 중간체 III을 두 단계 절차를 이용하여 디펩티드와 커플링시킨다. 첫번째 단계에서는, 카르복시산을 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 이용하여 활성화시킨다. 기타 적합한 활성화 방법도, 예를 들면 혼합 무수물의 사용(예; 이소부틸클로로포르메이트 이용), 산 염화물의 사용 또는 카르보디이미드-매개된 콤플링(compling) 사용과 같이, 유용할 수있다는 것이 밝혀졌다. 두번째 단계에서는, 활성화 중간체를 디펩티드 IV에 커플링시켜 아미드-결합된 중간체 V를 얻는다. 마지막으로, 중간체 V의 티오벤조에이트 보호기를 디티오트레이톨(DTT)의 존재하에 3-디메틸아미노프로필아민(DPAP) 및 메탄올로 떼어내어, 수율 88% 및 에난티오머 순도 99.8%(상대적 면적 백분율, 키랄 분석)로 메탈로프로테아제 억제제 VI을 얻는다.
한 실시태양에서, 본 발명은 (a) 이탈기로 α-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산(R* 또는 S* 이성질체; R* 및 S*에 대해서는 하기 정의 참조), (b) (R)-α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 또는 (c) 상기 물질 중 하나의 염(88 % ee 이상)을 제공한다. α-치환물들은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 알카노에이트, 벤조에이트, 티오알카노에이트, 티오벤조에이트, 티올레이트, 실릴 알콜레이트 및 아지드인 것이 바람직하고, 특히 염화물, 브롬화물, 요오드화물 및 아지드가 선호된다.
한 실시태양에서, 본 발명은 (S)-α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소 -1-이미다졸리딘부탄산 또는 그의 염(99 % ee 이상)을 제공한다.
제조 과정에 있어서 중간체로서 α-치환된 카르복실산을 경유하는 다른 제제들은 바소펩티다아제 억제제인데, 예를 들면 오마파트릴라트(Omapatrilat){"[4S-[4α(R*),7α,10α베타]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산"으로 공지됨} 그리고 게모파트릴라트(Gemopatrilat){"[(S)-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산"으로 공지됨}이다. 이 억제제 및 기타 관련된 바소펩티다아제 억제제를 합성함에 있어서, 키랄 비-라세미성 α-치환된 3-페닐프로판산(이탈기로 α-치환됨)은 유용한 합성 중간체로서 기능한다. 특히, 오마파트릴라트의 합성에 있어서, (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)은 선호되는 합성 중간체로서 기능한다.(본원에서 2-브로모-3-페닐프로판산은 2-브로모-3-벤젠프로판산, 2-브로모-3-페닐프로피온산 또는 α-브로모-3-페닐프로판산을 지칭한다). (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)은 (2S)-2-아세틸티오-3-페닐프로판산(VIII)에 대한 전구체이다. (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)은 디아조화반응-브롬화반응을 통하여 D-페닐알라닌(IXR)으로부터 유도된다. 국제특허공보 WO 9942431, 미국특허 5366272, 유럽특허 657453 및 629627을 참조하라. D-페닐알라닌(IXR)은 상응하는 천연 제품에 대하여 정반대의 입체화학적 형태를 가지며, 가격이 비싸고, 입수가 제한될 수 있다. (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR) 및 광학적으로 활성인 2-아세틸티오-3-페닐프로판산(VIII)의 제조를 위한, 효소를 사용한 분리(resolution) 방법 또한 보고된 바 있다. 일본특허문헌 JP 10014590, JP 96188811 및 JP P2000-23693A를 참고하라. 그러나, 보고된 방법들과 관련된 비용은 비교적 높다.
반면에, 본 발명의 방법을 사용하여 저렴한 L-페닐알라닌(IXS)로부터 용이하게 에난티오머의 측면에서 농축되거나 또는 순수한 화합물 VIIR을 제조할 수 있다. L-페닐알라닌의 (2S)-2-아세틸티오-3-페닐프로판산(VIII)으로의 전환 과정을 개략적으로 반응식 3에 나타냈다.
L-페닐알라닌(IXS)가 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIS)으로 전환된다. 이어서, VIIS가 동적 속도론적 분리(Dynamic Kinetic Resolution: DKR) 조건하에 놓인다. 이 과정을 통하여 상기 상응하는 에난티오머인 (2R)-2-브로모-페닐프로판산(VIIR)을 얻는다. 이 과정은 재순환 측면과 함께 하기반응식 4에 더 예시하였다. 그 자리에서, 친핵체(브롬화물)를 사용하여 (2S)-2-브로모-페닐프로판산 VIIS를 라세미화시킨다. 호모키랄 아민으로서 (R)-보르닐아민(X)을 사용한다. 동적 분리 과정을 통하여, 높은 입체특이성 및 양호한 수율로 상기 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIRB)의 보르닐아민 염을 형성한다. 이어서, 상기 브롬산(VIIR)을 상기 아민으로부터 분리하고, 이어서 (2S)-2-아세틸티오-3-페닐프로판산(VIII)으로 전환한다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양은 한 에난티오머의 α-중심의 배치를 역전시켜서 원하는 에난티오머를 얻는 방법을 제공한다. 상기 바람직하지 않은 에난티오머는 원하는 에난티오머에 비하여 더 용이하게 입수할수 있거나 저렴할 수 있다. 이어서, 본 발명의 분리 방법을 통하여 상기 원하는 에난티오머에 있어서 상기 장점들이 구현된다.
상기 동적 분리 방법이 α-치환된 3-페닐 치환된 카르복실산(페닐기 상에서 추가로 치환됨)을 제조하기 위하여 용이하게 수행될 수 있음을 알 수 있다. 이러한 페닐 치환체들은 예를 들어 오르토, 메타 또는 파라 위치에서의 1 치환체들을 포함할 수 있다. 추가적으로, 이러한 페닐 치환체들은 예를 들어 C1-C6(바람직하게는 C1-C3)알킬, C1-C6(바람직하게는 C1-C3)알콕시, 시아노, 니트로, 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 포함) 그리고 트리플루오로메틸 치환체들을 포함할 수 있다. 페닐 치환이 3 회 이하인 것이 바람직하다.
한 실시태양에 있어서, 본 발명은 R-보르닐아민을 사용하여 라세미 2-브로모-3-페닐프로판산(VII)으로부터 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)을 단리하는 방법을 제공한다. (라세미 화합물 VII은 라세미 페닐알라닌을 산성 KBr의 존재하에 나트륨 니트라이트로 처리하여 제조할 수 있다). 유사하게, 본 발명의 동적 분리 방법에 있어서 디히드로아비에틸아민(알드리치, 밀워키, 위스콘신, 미국)을 사용하여 라세미 화합물 VII로부터 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIS) 이성질체를 단리할 수 있다.
한 실시태양에 있어서, 본 발명은 (a) 이탈기로 α-치환된 3-페닐프로판산(R* 또는 S* 이성질체; R* 및 S*에 대해서는 하기 정의 참조), (b) (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산 또는 (c) 상기 물질 중 하나의 염을 제공한다. α-치환물들은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 알카노에이트, 벤조에이트, 티오알카노에이트, 티오벤조에이트, 티올레이트, 실릴 알콜레이트 및 아지드인 것이 바람직하고, 특히 염화물, 브롬화물, 요오드화물 및 아지드가 선호된다.
더 일반적으로, 본 발명이 벌크 소스의 아미노산[예: (αL)-아미노산]을 사용하여 α-치환된 카르복실산(여기서, α-치환은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 알카노에이트, 벤조에이트, 티오알카노에이트, 티오벤조에이트, 티올레이트, 실릴 알콜레이트, 아지드 등에 의한 것이고, 상기 α-탄소는 키랄이다)의 원하는 에난티오머를 생산하는 방법을 제공한다는 것을 알 수 있다. α-치환된 카르복실산의 원하는 에난티오머는 출발 아미노산의 정반대의 배치를 가질 수 있다. 벌크 소스의 아미노산은 천연 제품으로부터 입수가능하거나 용이하게 합성되는 임의의 아미노산이다. 이들은 예를 들어 유전자 코드에 의해 코딩되는 아미노산들, 그리고 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 페니실아민(β-메르캅토 발린), 에티오닌, α-아미노 아디프산, α-아미노 부티르산, 등이다. 상기 기술된 바와 같이, α-치환된 카르복실산의 R-에난티오머를 생산할 수 있는 단계들의 전형적인 순서는 산성 조건 하에서, 니트라이트 염 및 적절한 음이온 염(친핵체)를 사용하여 (αL)-아미노산을 디아조화반응시키는 단계, 상기 동적 분리 과정을 수행하는 단계, 그리고 상기 α-치환된 카르복실산의 R-에난티오머를 단리하는 단계를 포함한다. 적절한 음이온 염들은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 알카노에이트, 벤조에이트, 티오알카노에이트, 티오벤조에이트, 티올레이트, 실릴 알콜레이트 및 아지드를 포함하고, 특히 염화물, 브롬화물, 요오드화물 및 아지드를 포함한다. 상기 순서에 의해 생성된 산물은 α 이탈기를 함유할 수 있기 때문에, 상기 순서의 산물은 에난티오머의 측면에서 농축되거나 또는 순수한 중간체로서 유용하게 기능할 수 있다. 본 발명의 선호되는 실시태양은 키랄, 비-라세미성 α-치환된 카르복실산(여기서, 상기 α 치환은 앞서 기술된 바와 같음)을 제조하기 위하여 벌크 소스의 방향족-고리 함유 α아미노산(예: 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 및 히스티딘)을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 기술한 방법을 효과적으로 수행하기 위하여 측쇄의 성분인 반응성 기능기를 보호하기 위한 적절한 보호기가 필요할 수 있다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, 티올, 히드록실, 카르복실산, 그리고 시스테인, 세린, 글루탐산 및 리신 중의 아미노기에 대하여 적절한 보호/탈보호 과정이 필요하다. 이러한 기능기들에 대한 보호기들은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 상업적으로 널리 입수가능하다. 티올기의 경우, 그러한 보호기들은 예를 들어 티오에스테르(예: 티오벤조에이트 및 C1-C6티오알카노에이트) 및 티오카르바메이트를 포함한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 (a) 이탈기로 α-치환된 3-페닐프로판산(R* 또는 S* 이성질체; R* 및 S*에 대해서는 하기 정의 참조), (b) (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산, (c) (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산, (d) 상기 물질 중 하나의 염(95 % ee 이상)을 제공한다. 치환물들은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 알카노에이트, 벤조에이트, 티오알카노에이트, 티오벤조에이트, 티올레이트, 실릴 알콜레이트 및 아지드인 것이 바람직하고, 특히 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아지드 등이 선호된다.
한 실시태양에서, 본 발명은 키랄 아민을 갖는 (2S)-2-티오아세틸-3-페닐프로판산의 디아스테레오머성 염을 제공하며, 바람직하게는 98 % ee 이상이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법에 의해 제조된 이성질체 측면에서 농축된 산물을 제공한다. 그러한 화합물들은 80, 88, 90, 95, 98 또는 99 % ee로 제조된것을 포함한다.
정의
하기 용어들은 본 발명에 있어서 하기 설명한 각각의 의미를 갖는다.
* "상기 음이온과 상기 이탈기의 친핵성 치환을 촉진시키기 위하여 선택된 조건"은 SN2 친핵성 치환반응이 반드시 일어난다는 것을 의미하는 것은 아니고, 단지 적절한 반응 조건들이 그러한 친핵성 치환반응을 촉진시키는 것으로 믿어진다는 것이다.
* 상기 "R* 및 S* 이성질체들"은 일반적으로 표시된 이탈기를 상기 키랄 탄소 위치에 가지는 화합물들과 관련하여, 상기 이탈기가 브롬화물인 경우에 R 또는 S, 각각으로 지칭될 이성질체이다.
* 용어 "다형체(polymorph)"는 고체 상태의 특정 화합물의 분자들의 2 이상의 배열 방식의 가능성으로부터 초래되는 상기 화합물의 고체 결정상을 지칭한다. 나아가, "다형체"는 "결정 형태"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
* "강 염기"는 각각의 α-치환된 카르복실산의 에놀화 반응을 촉진시키기에 효과적인 것이다. 특정 실시태양에서, 그러한 강 염기는 pKa가 12 이상, 바람직하게는 15 이상인 짝산을 갖는다.
* "상기 키랄 아민의 아민을 사용하여 상기 이탈기를 상당히 치환하지 않고"의 의미는 단지 0~2 % 또는 0~5 %의 α-치환된 카르복실산이 상기 부반응에 사용된다는 것이다. 바람직하게는, 최대 0.5 % w/w의 α-치환된 카르복실산이 그렇게 소비된다.
하기 실시예들이 본 발명을 더욱 예시하는데, 물론 어떠한 방식으로든 그 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예 1: (αS)-α-메르캅토-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부타노일-L-류실-N,3-디메틸-L-발린아미드(VI)의 제조
α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산(I)(111 g, 362.4 mmol), (lR,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올(II)(상기 키랄 아민, 75 g, 351 mmol, 알드리치) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(촉매적 친핵체, 2.4 g)을 플라스크에 충전하였다. 화합물 I을 에어로젯 파인 케미칼즈[Aerojet Fine Chemicals(a Division of Gencorp, Rancho Cordova, CA)]로부터 입수하였다. 여기에 i-프로필 아세테이트(i-PrOAc) 및 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)의 1:1 혼합물 3 L를 가하였다. 생성된 슬러리를 24~48 시간 동안 55~60 ℃까지 가열하였다. 디아스테레오머의 비율 ≥ 94:6(R:S)이 된 때 반응이 완결된 것으로 판단하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 상기 디아스테레오머성 염, (R)-α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산, [R-(R*,S*)]-β-아미노-α-페닐벤젠에탄올 염(1:1)(IA)을 여과하여 단리하였다. 상기 생성된 케이크를 850 mL의 MTBE로 세척하였다. 상기 MTBE로 젖은 생성물 케이크를 1800 mL의 MTBE 중에 현탁시켰다. 물 1800 mL를 가하였다. 메탄술폰산(~23 mL)을 사용하여 상기 수성상의 pH를 1~2로 맞추었다. 상들을 분리하고, 아랫쪽의 수성상을 MTBE (3 ×1 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기상들을 물(250 mL)로 세척하였다. 상기 생성물, (R)-α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산(IB)을 단리하지 않고 바로 다음 단계에서 사용하였다. 여기서, 수율 및 품질은 101.0 g, 93.0 M%, 87.4 % ee(에난티오머 과량: enantiomeric excess)이었다.
칼럼 키랄팩 AD, 0.46×25㎝, 10μ
유출액헥산 중 40% (v/v) EtOH (순수) , 0.1% (v/v) TFA
유속 1.0mL/min
검출 230nm
주입 부피 20.0㎕
Rt (min)=10.0 (4.95 영역%), 12.0 (92.39 영역%)
체류 시간, min
IB의 에난티오머10.0 (I의 S-에난티오머)
IB12.0 (I의 R-에난티오머)
IB의 MTBE 용액을 농축하고, 공비시켜 100mg/mL (∼1000ml 총 부피)로 건조시켰다. 건조 용액을 실온으로 냉각시키고, 분말 탄산칼륨 (2.0 당량)과 접촉시켰다. 티오벤조산 (49.5g, 348.0mmol)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3-4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 물 (360ml)을 혼합물에 첨가하고, 1:1의 물 중 빙초산 (∼42g)을 사용하여 수상의 pH를 3.5 내지 4.5로 조정하였다. 10-15분 동안 교반한 후, 층이 분리되도록 하였다. 수상을 500ml의 MTBE로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물로 세척하였다. 약 0.1% (v/v)의 아세트산을 혼합물에 첨가하고 용액을 880ml 부피로 농축시켰다. 단지 온도를 50-55℃로 유지하면서, 헵탄을 서서히 첨가하고, 결정이 나타날 때까지 용액을 그 온도에서 유지하였다. 용액을 1-2시간 동안 실온으로 냉각시킨 이후, 추가로 1-2 시간 동안 0-5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과시켜 단리하고, MTBE/헵탄 (1:1)로 세척하고 일정 중량까지 건조시켰다. 키랄 HPLC 분석에 의해 99.6% ee로 생성물 (S)-α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부타노산 (III)을 백색 내지 회백색의 결정질 고형물로I로부터 대략 66 M%의 수율로 획득하였다.
키랄 HPLC 분석:III
칼럼 키랄팩 AD, 0.46×25㎝, 10μ
유출액헥산 중 40% (v/v) EtOH (순수) , 0.1% (v/v) TFA
유속 1.0mL/min
검출 230nm
주입 부피 20.0㎕
샘플 준비10ml 에탄올(순수) 중 5mg
Rt (min)=8.0 (0.20 영역%), 10.0 (99.80 영역%)
전형적 체류 시간, min
III8.0 (S-에난티오머)
10.0 (R-에난티오머)
III(7.5g, 20.6mmol)을 열전대 및 질소 유입 튜브가 있는 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 에틸 아세테이트 (75ml)을 플라스크에 넣고, 혼합물을 교반하여 슬러리를 생성하였다. 플라스크를 -22 내지 -25℃로 냉각하였다. 빌스마이어 시약 (3.2g, 250mmol, 1.21 당량)을 질소 블랭킷 하에서 슬러리에 넣었다. HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 보일 때까지 (1-2시간) 반응물을 교반하였다.
500ml의 둥근 바닥 플라스크에 L-루실-N,3-디메틸-L-발린아미드 (IV)(디펩티드, 5.83g, 22.64mmol), 탄산칼륨 (0.57g, 4.12mmol) 및 중탄산칼륨 (10.31g, 102.9mmol)을 넣었다. 교반하면서, 40ml의 탈이온화된 물을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 용기의 내용물을 0℃로 냉각시키고, 상기에서 준비된 염산 용액을 용액에 첨가하고, pH가 5.5 내지 8.4에서 유지되도록 첨가 속도를 조절하였다. HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 보일 때까지 반응을 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상이 풍부한 생성물을 1N HCl (∼25ml)로 처리하여 반응하지 않은IV를 제거하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액 (25ml)로 세척하여 과량의III을 제거하고 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하여 잔류 DMF를 제거하였다. 유기상이 풍분한 생성물을 대기압에서 농축시켜서 공비하여 용액을 건조시켰다 (KF≤0.02%). 용액의 부피를 150ml로 조정하였다. 헵탄 (50ml)을 70-80℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 배치를 25-30℃로 냉각시키고 결정이 4-5시간 동안 경화되도록 하였다. 생성물을 여과하고 케이크를 차가운 에틸 아세테이트/헵탄 (6:4)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐 중에서 건조시켜 일정 중량이 되도록 하였다. (αS)-α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부타노일-L-루실-N,3-디메틸-L-발린아미드 (V)를 10.21g, 82.2% 수율, HPLC 영역% 99.7%의 백색 내지 회백색 고형물로 획득하였다.
또한, 다른 합성 경로에 의해III을 제조하였다.III(62.87g, 172.5mmol)을 열전대, 질소 유입 튜브 및 첨가 깔때기가 있는 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 에틸 아세테이트 (600ml)을 플라스크에 첨가하고 혼합물을 교반하여 슬러리를 생성하였다. 플라스크를 0-5℃로 냉각하였다. 이소부틸 클로로포르메이트 (24.00g, 175.8mmol, 1.02 당량)을 질소 블랭킷 하에서 슬러리에 넣었다. 내부 반응 온도가 +/- 3℃에서 유지되도록 하면서 에틸 아세테이트 중의 N-메틸모르폴린 (NMM) 용액 (110ml 에틸 아세테이트 중 17.02g, 168.3mmol, 0.98 당량)을 용기 중으로 서서히 넣었다.
1000ml의 둥근 바닥 플라스크에IV(디펩티드, 44.20g, 171.7mmol, 1.0 당량), NMM(1.75g, 17.3mmol, 0.10 당량) 및 에틸 아세테이트 (500ml)을 넣었다. 이 용액을 조금씩 3-4분에 걸쳐 반응 용기에 첨가하였다. 상기 장입 동안 10-12℃의 외부열이 관찰되었다. 반응 분취액의 HPLC 분석으로 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 반응을 교반하였다.
탈이온화된 물 (400ml)을 격렬하게 교반된 반응 혼합물에 첨가하여 반응을켄칭하였다. 혼합물을 40-50℃로 가열하여 생성물이 유기상으로부터 침전되는 것을 방지하였다. 상을 분리하고 유기상을 400ml의 5% (v/v)의 증류수 중 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 혼합물을 다시 40-50℃로 가열하고 상을 분리하였다. 유기상을 최종적으로 탈이온수 (400ml)로 세척하고, 40-50℃로 가열하고, 상을 분리하였다. 유기상을 대기압에서 농축시켜서 공비시켜 용액을 건조시키고 최종 부피를 1200ml로 조정하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, n-헵탄 (400ml)을 30분간에 걸쳐 배치에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20-25℃에서 1-4시간 동안 유지하고, 뷰흐너 깔때기 상에서 여과시켰다. 고형물을 40:60의 에틸 아세테이트/n-헵탄 혼합물로 세척하고, 생성물을 진공 중에서 건조시켜서 HPLC 영역 분석에 의해 95.89g, 92.5% 수율, 99.77% 순도로 목적한 생성물V를 백색 내지 약한 핑크색의 결정질 고형물을 생성하였다.
기계적 교반기, 열전대, 및 가열 맨틀이 장착된 3목 500ml 플라스크에V(25g, 41.4mmol, 1 당량) 및 DTT (디티오트레이톨, 160mg, 0.025 당량)을 N2분위기 하에서 장입하였다. 탈산소화된 이소프로필 아세테이트 (99.8 ±10ml)을 플라스크에 장입하였다. 생성된 슬러리를 교반하였다. 별개의 용기 중에서, DAPA (3-디메틸아미노프로필아민, 8.4g, 2 당량)을 25 ±5ml 메탄올 중에 용해시켰다. 용액을 탈기체화시켰다. DAPA-메탄올 용액을 반응 용기에 첨가하고, 온도를 28 ±10℃의 범위 내에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 종료된 것으로 판단될 때까지 반응을 약 28 ±10℃에서 교반하였다. 78ml의 탈산소화된 2M HCl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 10분 이상 교반하였다. 상이 분리되도록 하였다. 상층 유기 용액을 단계 2의 78ml의 1N HCl로 세척하고, 10분 이상 교반하였다. 상을 분리하고, 합쳐진 수용성층을 45ml의 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기상이 풍부한 생성물을 78ml의 물로 세척하고, 10분 이상 교반하였다. 증류물의 KF가 <0.1 중량% 물 함유량이 될 때까지 배치를 상압증류로 농축하였으며, 최종 부피는 75ml이고 (αS)-α-메르캅토-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부타노일-L-루실-N,3-디메틸-L-발린아미드 (VI) 대 i-PrOAc의 HPLC 영역% 비율은 90:10 내지 95:5이다. 증류물을 주변 온도로 냉각시키고 광택 여과시켰다. 필터 패드를 i-PrOAc로 세척하였다. 이소프로필 아세테이트 용액이 풍부한 생성물의 부피를 75ml로 조정하였다. 이소프로필 아세테이트 용액을 약 80 ±10℃로 가열하고, 용액을VI(∼25mg)의 결정으로 시드(seed)하였다. 슬러리를 75 ±10℃에서 1 내지 2시간 동안 가열하였다. 포트 온도를 75 + 5℃에서 유지하면서 헵탄 (∼50ml)을 서서히 첨가하였다. 이를 1-2시간 동안 유지하였다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과시켜 단리하였다. 세척액 중의 (αR)-α-메르캅토-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부타노일-L-루실-N,3-디메틸-L-발린아미드의 영역 %가 이소프로필 아세테이트의 영역% +VI의 영역%의 0.4% 미만이 될 때까지 생성물 케이크를 100 내지 150ml의 3:2 (v/v) 탈산소화된 헵탄/이소프로필 아세테이트 용액으로 세척하였다. 생성물을 건조시 손질이 <1%가 될 때까지 생성물을 55℃ 이하에서 질소 하에서 건조시켰다.VI를 백색 결정질 고형물로 획득하였다. HPLC 분석에 의해 18.2g(88.0 M%), 99.8 영역%.
실시예 2: 동적 분해를 연구하기 위한 스크리닝 연구
특정 기질의 동적 분해에 영향을 미칠 수 있는 키랄 아민 및 용매의 독특한 조합을 확인하기 위해 스크리닝 기술을 사용하였다. 동적 분해는 상승된 온도에서 결정질 슬러리를 요구하기 때문에, 스크리닝 연구는 50℃에서 결정질 슬러리를 형성하는 키랄 아민/용매 조합을 확인하였다. 라세믹 산 (25μmol)을 HPLC 바이알의 패널 중으로 분배하여 넣고, 키랄 아민 및 용매의 독특한 조합을 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 50℃에서 0.5 시간 동안 인큐베이션한 후, 염의 존재를 눈으로 확인하였다. 이후, 하기 표에 따라 바이알을 평가하였다:
| 관측: | 기술: |
| S | 고형물: 자유롭게 부유하는 상당량의 고형물을 포함하는 바이알 |
| T | 연마된 고형물: 용기의 벽에 붙은 고형물을 함유하는 바이알 |
| LS | 가벼운 고형물: 소량의 고형물을 함유하는 바이알 |
| O | 오일: 오일을 함유한 바이알 |
목적한 반응은 프로세스에서 요구되는 충분한 수율 및 취급 특성을 이론적으로 제공하는 "S"이다. 반응 "T"는 대형화를 위해 보다 우수한 취급 슬러리가 획득될 수 있다면 개발 가능성이 있다. 반응 "LS"는 보다 높은 효율, 관련된 용매 조합이 발견될 수 있을 경우 개발 가능성이 있는 물질을 나타낸다. 반응 "O"는 더 이상의 개발 가능성이 낮은 오일을 나타내고, 이들 샘플은 고형물 생성을 위한 시도로 낮은 온도 (-10℃)에서 2주 동안 저장된다. 어떤 관측도 기록되지 않은 바이알은 50℃ 용액 중에 유지되고, 낮은 온도 (-10℃)에서 일주일 동안 인큐베이션된 샘플을 나타낸다.
스크린 개발:
<반응식 4>
최초 키랄 아민/용매 스크린을 10종의 용매 중의 4종의 용이하게 구입할 수 있는 키랄 아민을 사용하여I(라세믹 브로모산)에 대해 수행하였다 (표 1 참조). 키랄 아민은 알드리치 (Aldrich)로부터 구입하였다. 적당한 아민 및 브로모산의 1M 메틸렌 클로라이드 용액을 40개의 HPLC 바이알에 분배하였다. 진공 원심분리를 사용하여 용매를 제거하고, 목적한 시험 용매를 적절한 용기 중으로 분배하였다. 40종의 용매/아민 조합 중에서, R-메틸벤질아민이 가장 효과적이었다.
| 열 | 아민 용매 | 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 | %R Br산 |
| 1234 | (1R,2S)-(+)-cis-1-아미노-2-인돌(-)-스파르테인(R)-(+)-α-메틸벤질아민디히드로아베이틸아민 | S S T O T TS S T | 불순도46-49 |
용매: 1=THF, 2=아세톤, 3-에틸 아세테이트, 4=부틸 아세테이트, 5=n-부탄올, 6=아세토니트릴, 7=MTBE, 8=MIBK, 9=이소프로필 아세테이트, 10=물
초기 최적화:반응 블록 중 총 37개의 최적화 실험을 수행하여 S-메틸 벤질아민을 사용한 동적 분해를 전개하였다. 이들 연구는 목적한 에난티오머I대 목적하지 않은 에난티오머I을 80:20의 비율로 함유(키랄 HPLC에 의해 분석된 ee)하는 85% 수율의 염을 제공하도록 최적화되었다.
풀스크린(full screen):43개의 추가적인 키랄 아민 (알드리치) 및 7종의 용매를 사용하여 라세믹I의 풀스크린을 수행하였다. 이 스크린은 50℃로 가열되었을 때 고형물을 제공하는 3개의 추가적인 아민, (S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올, (1R,2S)-(-)-에페드린 및 (1R,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올을 확인하였다. 표 2가 결과를 나타낸다:
동적 분리를 위해 이들 각각의 아민을 테스트하였다. 화합물 I을 분리할 때 가장 효과적인 아민은 (1S,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올이었다. 이것은 93:7 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 염을 생성하였다. 위 아민의 반대 거울상 이성질체를 사용하여 올바른 거울상 이성질체(IA)를 93:7 R:S 거울상 이성질체 비율로 얻었다.
실시예 3: 2-브로모-3-페닐프로판산(VII)의 스크린
승온에서 결정 슬러리를 생성할 수 있는 키랄 아민/용매 조합을 확인하기 위해 49 키랄 아민과 7 용매 패널에 대해 라세미체 2-브로모-3-페닐프로판산을 스크린하여 상기 동적 분리를 연구하였다. 가능성 있는 키랄 아민/용매 조합을 동적 분리 조건에 16시간 동안 둔 후, 생성된 고체를 키랄 hplc에 의해 광학 순도를 분석하였다. 광학 순도가 90%보다 큰 생성물에 대해 분석 샘플의 생성 및 보고를 반복하였다.
스크린 연구
키랄 아민을 디클로로메탄 중의 0.5 내지 1.0 M의 용액 또는 슬러리로 준비하였다. 라세미체 브롬산(산성 KBr의 존재 하에 라세미체 페닐알라닌을 아질산나트륨으로 처리하여 라세미체 브롬산을 제조하였다)을 디클로로메탄에 1.0 M의 용액으로 희석하였다. 약 20 μmol의 라세미체 브롬산을 343 HPLC 비알에 분배하였다. 각 키랄 아민 약 20 μmol을 7개의 HPLC 비탈에 분배하였다. Savant Speed Vac를 사용하여 용매를 제거하고, 시험 용매 200 μL를 적당한 비알에 분배하여 각 키랄 아민을 7개의 다른 용매로 배양하였다. J-KEM 셰이커 힛 블록을 사용하여 50℃에서 0.5 시간 동안 비알을 배양하였다. 스크린 연구의 결과를 표 3에 나타내었다.결정을 생성한 각 키랄 아민에서 대표적인 비알을 원심 분리 여과기로 분리하고 키랄 HPLC로 광학 순도를 분석하였다(표 4).
| 키랄 아민 | 용매 | 염 광학 순도 |
| S-(+)-1-사이클로헥실에틸아민 | 아세토나이트릴 | +30 |
| (-)-시스-미르타닐아민 | MTBE | -41 |
| (2S,3R)-(+)-4-디메틸아미노-1,2-디페닐-3-메틸-2-부탄올 | MTBE | +5 |
| S-벤질-L-시스티에놀 | 아세토나이트릴 | -31 |
| S-(-)-α,α-디페닐-1,2-피롤리딘메탄올 | 부틸 아세테이트 | -20 |
| L-α-아미노-ε-카프로락탐 | MTBE | +8 |
| R-(+)-보르닐아민 | 부틸 아세테이트 | +41 |
| (1S,2R)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올 | 부틸 아세테이트 | +66 |
| (1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄필아민 | MTBE | +1 |
| (1S,2S)-(+)-수도에페드린 | MTBE | +17 |
| S-(-)-1-1'-바이나필-2,2'-디아민 | 부탄올 | +5 |
| (1R,RS)-(-)-에페드린 | 에틸 아세테이트 | +5 |
| (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올 | 부틸 아세테이트 | -5 |
| (-)-스파르테인 | 부틸 아세테이트 | -3 |
| 디하이드로아비에틸아민 | 부틸 아세테이트 | -13 |
| S-(+)-α-(메톡시메틸)펜에틸아민ㆍHCl | MTBE | +13 |
<키랄 아민과 용매의 스크린으로부터 얻은 분리된 염의 광학 순도 값>
동적 분리 스크린
동적 분리를 약간 큰 스케일(0.15-0.35 mmol)로 시도한 2번째 연구에서 동적 분리도가 ±10보다 큰 키랄 아민을 평가하였다. 키랄 아민(0.9 당량) 및 라세미체 브롬산을 테트라부틸 암모늄 브로마이드(10 mg)의 존재 하에 50℃에서 16 시간 동안 적절한 용매(0.17 M)에서 배양하였다. 샘플을 취해서 상당한 양의 침전을 생기게 한 계 내의 전환 정도를 측정하였다.
| 키랄 아민 | 용매 | 염의 광학 순도 | 동적 분리의 광학 순도 |
| S-(+)-1-사이클로헥실에틸아민 | 아세토나이트릴 | 30 | 밝은 슬러리 |
| (-)-시스-미르타닐아민 | MTBE | -41 | 분해 |
| S-벤질-L-시스티에놀 | 아세토나이트릴 | -31 | 용해 |
| S-(-)-α,α-디페닐-1,2-피롤리딘메탄올 | 부틸 아세테이트 | -20 | -36 |
| R-(+)보르닐아민 | 부틸 아세테이트 | 41 | 90 |
| (1R,2S)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올 | 부틸 아세테이트 | 66 | 용해 |
| (1S,2S)-(+)-수도에페드린 | MTBE | 17 | 밝은 슬러리 |
| 디하이드로아비에틸아민 | 부틸 아세테이트 | -13 | -92 |
| (-)-신코니딘 | 톨루엔 | 75 |
<스크린 연구로부터 얻은 키랄 아민 동적 분리 결과>
실시예 4: 성공적인 동적 분리의 반복
(2R)-2-브로모-3-페닐프로판산, 보르닐 아민염(VIIRB):
5 mL 반응 튜브의 R-(+)-보르닐아민 60.2 mg에 라세미체 2-브로모-페닐프로피온산(VII) 0.105 mL, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 5 mg, 및 부틸 아세테이트 2 mL를 첨가하였다. 샘플을 16시간 동안 55℃까지 가열하고, 반응물을 20℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MTBE(2 mL)로 세척한 후, 건조시켜 VIIRB 100 mg(74%, 94.2% 원하는 에난티오머)을 얻었다.
(2S)-2-브로모-3-페닐프로판산 디하이드로아베이틸아민염(VIISD):
5 mL 반응 튜브에 디하이드로아베이틸 아민(82.2 mg), 라세미체 2-브로모-3-페닐프로판산(VII) 0.046 mL, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 5 mg 및 부틸 아세테이트 2 ml를 넣었다. 샘플을 16시간 동안 55℃까지 가열하고, 반응물을 20℃까지냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MTBE(2 mL)로 세척한 후, 건조시켜 VIISD 50 mg(57%, 88.2% 원하는 에난티오머)을 얻었다.
HPLC 조건
| 이동상 | 97% 헥산3% 절대 에탄올+ 0.1% 트리플루오로아세트산 |
| 장치 | 휴렛 팩커드 1090 |
| 칼럼 | 키랄셀 AD, 250 mm x 4.6 mm |
| 온도 | 상온 |
| 유속 | 2 ml/분 |
| 디텍터 | 다이오드 어레이 220 nm |
| 머무름 시간 | R-거울상 이성질체 5.3 분S-거울상 이성질체 6.4 분 |
실시예 5: L-페닐알라닌(IXS)로부터 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIS)의 제조
기계 교반자 및 온도계가 장착된 1 L 재킷 반응기에 질소를 흘리면서 15℃의 온도에서 48% HBr(408.2 g, 2.42 mol), 물(150 mL) 및 톨루엔(168 mL)을 채웠다. 혼합 온도를 0℃로 하고, L-페닐알라닌(100 g, 0.605 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃까지 냉각하였다. 물(102 mL) 중의 아질산나트륨 용액(54.3 g, 0.787 mol)을 2시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 온도를 15℃로 하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 30분 동안 정치하고, 상을 분리하였다. 유기층을 톨루엔 260 mL로 희석하고, 먼저 물(2회, 각 150 mL)로 세척한 후, 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 총 126.5 g의 VIIS를 얻었다. 생성물의 순도는 90.0%이었고(5 M%의 톨루엔 포함), 광학 순도는 94.7%이었다. 톨루엔을 보정한 후의 수율은 88.9%이었다.
실시예 6: 동적 속도론적 분리 스크린 연구에 의한 라세미체 2-브로모-3-페닐프로판산(VII)으로부터 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 제조
서로 다른 조건에서 라세미체 2-브로모-3-페닐프로판산(VII)을 동적 속도론적 분리하였다. 키랄 아민, 용매, 촉매의 다양한 조합을 사용하였다. 70 웰 가열 블록이 갖추어져 있는 셰이커 시스템을 사용하였다. 시스템의 첫 시험 결과 이 시스템 내에서의 반응 결과는 교반 바가 장착된 플라스크에서의 반응 결과와 비슷하다는 것을 알 수 있었다. 이 시스템을 사용하여 3가지 일련의 반응(표 6, A1 내지 A7, B1 내지 B4, C1 내지 C6)을 수행하였다. A1 내지 A7의 반응에서 상이한 상 전이 촉매의 효과를 보르닐아민(X)를 경유한 2-브로모-3-페닐프로판산(VII)의 동적 속도론적 분리로 연구하였다. B1 내지 B4의 반응에서 상이한 키랄 아민 (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올을 사용하였다. 용매의 조합을 이 일련의 반응에 시험하였다. C1 내지 C6의 반응에서 (R)-보르닐아민(X)를 키랄 아민으로 사용하여 상이한 용매의 효과를 연구하였다. 반응은 다음의 방법대로 수행하였다. 4 mL 비알 중의 키랄 아민 0.196 mmol에 라세미체 브롬산(0.050 mL, 0.319 mmol)을 넣었다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 다른 상 전이 촉매(PTC)(5 mg) 및 용매 1 mL를 첨가하였다. 샘플을 밀봉하고, 회전 가열 블록(350 rpm)에서 24시간 또는 48시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하고, MTBE 2 mL로 세척하였다. 건조후, 브롬산-아민염을 칭량하여 수율을 계산하였다. 브롬산의 광학 순도를 측정하기 위해 각 염 3 mg을 pH 1.5 메탄술폰산 수용액 2 mL/MTBE 2 mL의 혼합물에 현탁시켰다. 5분 동안 교반한 후, 맑은 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 유기상을 키랄 HPLC 분석하였다(칼럼: 키랄팩 AD 250 x 4.6 mm, 칼럼 온도: 상온, 이동상: 97.9% 헥산, 2% 절대 에탄올 및 0.1% TFA, 유속:1.0 ml/분, 215 nm에서 UV 디텍션).
결과를 표 6에 정리하였다. C-1 반응(아세토나이트릴이 용매로 사용됨)이 가장 좋은 광학 순도(93.5%)를 나타내었기 때문에 반응을 플라스크에서 스케일 업하였다(약 4배). 같은 조건에서 2개의 반응(ACN-1, ACN-2)을 수행하였다. 반응 1은 24시간에서 반응 2는 48시간에서 정지하였다. 결과를 표 7에 정리하였다. 24시간 반응 결과 광학 순도는 90.3%이었고 수율은 78.4%이었다. 48시간 반응 결과 광학 순도는 96.2%이었고 수율은 72.9%이었다. 다른 3가지 반응(ACN-41 내지 ACN-43)에서 TEAB를 촉매로 사용하였고, 이들 반응은 상이한 온도(55-65℃)에서 수행하였다. 48시간 후 반응을 중지하였다. 3가지 반응 모두에서 높은 광학 순도를 얻었다(97-98%). 아래 표 6은 초기 반응 조건 스크리닝인 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 제조를 위한 동적 속도론적 분리를 나타낸 것이다.
실시예 7: 동적 속도론적 분리에 의한 라세미체 2-브로모-3-페닐프로판산(VII)으로부터 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)의 그램-스케일 제조
다음, 라세미체 2-브로모-3-페닐프로판산(VII)의 동적 속도론적 분리 반응을 수행하였다. 따라서 질소 하에서 2-브롬산 VII(3.798 g, 97% 순도, 16.00 mmol), (R)-보르닐아민(X)(2.400 g, 97% 순도, 15.19 mmol) 및 TEAB(336 mg, 1.58 mmol)을 자기 교반 바 및 응축기가 장착된 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 아세토나이트릴(80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃까지 가열하였다. 반응을 키랄 HPLC로 모니터링하였다. 48시간 후, 산의 광학 순도는 86%가 되었다. 72시간 후, 광학 순도는 89.7%가 되었다. 여과, 세척(아세토나이트릴 8 mL) 및 진공 건조 후 얻은 아민-산염(VIIRB)의 중량은 3.85 g(66.3% 수율)이었다. 이 결과를 표 8에 요약하였다(반응 GR-47).
이들 반응에서 서로 다른 속도(4.5 시간 내지 24 시간)로 보르닐아민을 55℃반응 혼합물로 옮긴 것을 제외하고는 같은 방법을 사용하여 4개의 반응을 더 수행하였다. 결과를 표 8에 요약하였다(반응 GR-54, GR-51, GR-52, GR-55). 이 4개의 반응 모두에서 높은 광학 순도를 얻었다. 가장 높은 광학 순도는 보르닐아민을 24시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가한 GR-55 반응에서 얻었다.
보르닐아민 주입량 6.0 g까지 반응을 스케일 업하였다. 결과를 표 8에 요약하였다(반응 GR-62). 앞에서 설명한 조건 하에서 아세토나이트릴 50 mL에 용해시킨 보르닐아민을 55℃에서 24시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 48시간 후, 반응을 중지하고 워크업하여 총 11.33 g의 보르닐아민-브롬산염(VIIRB)를 얻었다(수율 78.0%). 보르닐아민의분리 후에 얻은 브롬산 VIIR은 광학 순도가 95.75%이었다. 아래 표 8은 동적 속도론적 분리를 통한 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 제조를 나타낸 것이다.
실시예 8: (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)의 유리 그리고 (R)-보르닐아민(X)의 재순환 및 재사용
(2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)을 유리시키고 (R)-보르닐아민(X)을 재순환 및 재사용하기 위해 서로 다른 배치(batch)의 보르닐아민-브롬산염(VIIRB)를 합치고, 총 11.61 g(30.36 mmol)의 염(합친 염의 d.e.는 약 95%)을 사용하였다. 따라서, 아민-산염을 50 mL의 물 및 60 mL의 MTBE와 혼합하였다. 메탄술폴산을 사용하여 혼합물의 pH를 1 내지 2로 조절하고 15분 동안 교반하였다. 층이 분리되었다. 수층을 MTBE 20 mL로 1회 추출하고 다음 MTBE 10 mL로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 5 mL로 세척하고, 염수 10 mL로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 키랄 HPLC 분석을 통해 MTBE 중의 산 VIIR의 광학 순도는 94.71%이었다. (2S)-2-아세틸티오-3-페닐프로판산(VIII)(실시예 10)을 합성하기 위해 이 유기층을 직접 사용하였다.
먼저 전 단계에서 얻은 보르닐아민-메탄 술폰산(XM)의 수용액의 pH를 10 내지 13으로 조절하고 이어서 유리 아민을 MTBE 속으로 추출하여 보르닐아민(X)을 재순환시켰다. 용매를 제거한 후, 4.308 g의 (R)-보르닐아민(X)을 얻었다(1H NMR에 의한 순도 97% 이상, 수율 92.6%).
라세믹 2-브로모-3-페닐프로판산(VII)의 동적 분리 반응에 재순환된 보르닐아민(X)을 사용하였다. 따라서, 보르닐아민(X) 7.60 mmol을 10 ml 아세토니트릴에 용해시키고, 55 ℃에서 24 시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 30 ml 아세토니트릴 중 브롬산 8.0 mmol, TEAB 168 mg의 반응 혼합물에 첨가하였다. 48 시간 후, 반응을 멈추고, 워크업하였다. 보르닐아민-브롬산 염(VIIRB) 총 2.1 g을 얻었다(72.3% 수율). 보르닐아민으로부터 분리 후, 브롬산(VIIR)은 91.80% ee였다.
실시예 9: 동적 분리를 통한 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIS)으로부터 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)의 제조
동적 분리를 통해 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIS)의 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)으로의 직접 전환 반응을 수행하였다(표 9). 따라서, 보르닐아민(X) 7.60 mmol을 10 ml 아세토니트릴에 용해시키고, 55 ℃에서 16 시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 30 ml 아세토니트릴 중 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIS) 8.0 mmol, TEAB 168 mg의 반응 혼합물에 첨가하였다. 48 시간 후, 반응을 멈추고, 워크업하였다. 보르닐아민-브롬산 염(VIIRB) 총 2.07 g을 얻었다(71.2% 수율). 보르닐아민(X)으로부터 분리 후, 브롬산은 95.80% ee였다.
| 반응 | 아민mmol | 산(mmol) | TEAB(mg) | CH3CN(ml) | T(℃) | 아민 첨가 시간(hr) | 반응 시간(hr) | 아민-산 염 (g) | 수율 (%) | ee(%) |
| DR-61 | 7.60 | 8.00 | 168 | 40 | 55 | 16 | 48 | 2.07 | 71.2 | 95.8 |
실시예 10: (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)으로부터 (2S)-2-아세틸티오 -3-페닐프로판산(VIII)의 제조
실시예 8로부터 얻은 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산(VIIR)(94.71% ee, ~30.36 mmol)-MTBE 용액을 30 ml로 농축한 다음, 기계적 교반 및 온도계가 장착된 100 ml 들이 3-구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. KSAc(3.538 g, 30.36 mmol)를 5분에 걸쳐 플라스크에 서서히 첨가하였다. 수조를 사용하여 반응 온도를 30 ℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 물(10 g)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층이 분리되었고, 유기층을 6 중량% Na2S2O3용액으로 세척(각 10 g씩 2회)한 다음, 염수(10 g)로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 오일성 생성물을 얻었다. 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 오일성 생성물이 고화하였다. 생성물(VIII) 총 6.40 g을 얻었고(83.33 M% 생성물,1H NMR에 의한 16.67 M% MTBE, MTBE에 대한 보정 후 87.1% 수율), 92.4% ee였다.
(2S)-2-아세틸티오-3-페닐프로판산(VIII)의 결정화
조 (2S)-2-아세틸티오-3-페닐프로판산(VIII)(8.29 g, 88.4%)을 MTBE(4 ml, 1.4 ml/g)에 용해시켰다. MTBE 중 산의 용액을 45 ℃까지 가열하였다. 혼탁해질 때까지 헵탄(25 ml)을 따뜻한 용액에 적가하였다. 슬러리를 (2S)-2-아세틸티오-3-페닐프로판산 결정으로 시딩(seeding)하고, 교반없이 서서히 실온까지 냉각시켰다. 헵탄을 30분에 걸쳐 교반하면서 계속 첨가하였다(15 ml). 빙/수조에서 냉각시킨 후 진공 여과를 거쳐 고체(5.5 g)를 수집하고, 냉 헵탄으로 세척하였다. 정제된 (2S)-2-아세틸티오-3-페닐프로판산(VIII)을 HPLC로 분석하여, 순도 98.2%, 수율 66%, ee 98.7%를 결정하였다.
실시예 11: 그의 라세믹 전구체로부터 (R)-α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 직접 제조
라세믹 α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 (1, 1.00 당량), (1R,2S)-1,2-디페닐-2-아미노에탄올(0.95 내지 1.00 당량), 테트라부틸암모늄 브롬화물(0.03 당량) 및 티오벤조산(0.02 내지 0.04 당량)을 MTBE 및 i-PrOAc의 혼합물(1:1, 공급 카르복실산을 기준으로 0.26 M) 중에서 84 시간 동안 55 내지 60 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 분리된 염을 여과에 의해 단리하였다. 염 샘플을 EtOH/1 부피% THF 용액에 용해시키고, 키랄 HPLC로 분석하였다. 풍부한 R-부분입체이성질체 염(2)을 94.3:5.7 부분입체이성질체 비율로 85% 수율로 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12: 그의 라세믹 전구체로부터 (S)-α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 직접 제조
라세믹 α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 (1, 1.00 당량), (1S,2R)-1,2-디페닐-2-아미노에탄올(키랄 아민, 1.05 당량), 테트라부틸암모늄 브롬화물(0.03 당량) 및 티오벤조산(0.02 내지 0.04 당량)을 MTBE 및 i-PrOAc의 혼합물(1:1, 공급 카르복실산을 기준으로 0.26 M) 중에서 15 시간 동안 55 내지 60 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 분리된 염을 여과에 의해 단리하였다. 염 샘플을 EtOH/1 부피% THF 용액에 용해시키고, 키랄 HPLC로 분석하였다. 풍부한 S-부분입체이성질체 염을 84.7:15.3 부분입체이성질체 비율로 80.8% 수율로 백색 고체로서 얻었다.
실시예 13: α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 염 다형체 동정
라만 및 X-선 분말 회전 분광계를 사용하여, α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 염의 2 개의 상이한 다형체(결정형으로도 공지)인 I 및 II를 동정하였다.
키랄 아민을 라세믹 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산과 혼합시, 2 개의 다형체 중 어느 하나, 또는 둘 다의 혼합물이 형성되었다. α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 염의 다형체 I 및 II를 표준 X-선 분말 회전에 의해 결정하였다(도 1). 유사하게, 표준 라만 분광계법을 사용하여, 다형체 I 및 II를 동정하였다(각각 도 2 및 3 참조).
일반적으로, 동적 조건 = 저온, 덜 극성인 용매는 II형을 선호하는 반면, 열동적 조건 = 고온, 극성 용매 및 I형 시드의 존재는 I형을 선호한다. 바람직한 다형체 I을 생성하기 위해, 약 50 내지 약 70 ℃의 온도가 바람직하다. 더 바람직하게는, 60 내지 약 65 ℃여야 한다. 바람직한 극성 용매는 에틸아세테이트 및 이소프로필아세테이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 14: 동적 분리에 대한 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 염의 영향
순수한 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 다형체II의 미리 제조된 부분입체이성질체 염(도 4) 및 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 다형체 I 및 II의 혼합물(도 5)로 동적 분리를 수행하였다. 주기적으로 슬러리 샘플을 취하여, 원심분리에 의해 여과하였다. 키랄 HPLC로 모액 및 침전된 염의 키랄 비를 결정하고, 라만 분석으로 고체의 다형체 조성을 결정하였다. 2 개 반응의 진행을 모니터링하였을 때, 침전된 염 중 브롬산의 R-거울상이성질체가 증가하였다.
100% 다형체 II를 사용하여 동적 분리를 실시하였을 때, 4 시간 동안, 침전된 염 중 R-거울상이성질체의 어떠한 증가도 관찰되지 않았다. 모액의 키랄 비는 45% R 및 55% S였고, 이는 2 개의 부분입체이성질체의 용해도가 거의 동등함을 지시한다. 도중에, 침전된 염의 다형체 조성이 100% II에서 80% II 및 20% I로 변했다. 2 시간 후, R-거울상이성질체가 증가하기 시작했고, 다형체 조성이 추가로 변했다. 11 시간 후, 염은 92% R-거울상이성질체를 함유하였고, 95% 다형체 I로 구성되었다.
50% 다형체 I 및 50% 다형체 II를 사용하여 동적 분리를 실시하였을 때, 침전된 염 중 R-거울상이성질체의 양이 초기부터 바로 직선적으로 증가하였다. 모액의 키랄 비는 25% R 및 75% S였고, 이는 2 개의 부분입체이성질체가 용해도에 있어서 상당히 다름을 지시한다. 도중에, 침전된 염의 다형체 조성이 50% I 및 50% II에서 100% I로 변했다. 4 시간 후, 염은 94% R-거울상이성질체를 함유하였다.
따라서, 약 95:5(RRS:SRS)로의 완전한 분리는 결정형 I의 존재 하에서만 일어나며, 다형체 II의 존재 하에서, 분리는 약 60:40(RRS:SRS)의 부분입체이성질체비에서 멈춘다는 것이 결정되었다.
실시예 15: α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산 다형체 전환
실온 및 지시된 용매 중에서 0.13 M 농도의 라세믹 α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산을 1.0 당량의 키랄 아민과 혼합하여 제조하였다. 생성된 슬러리를 65 ℃까지 가열하였다. 주기적으로 침전물 샘플을 취하여, 라만 분광계로 다형체 조성을 결정하였다. 표 10은 다형체 II의 I로의 전환이 용매 및 온도에 의존함을 나타낸다.
| 용매 | 0 시간 | 0.5 시간 | 1.0 시간 | 1.5 시간 | 15.5 시간 |
| EtOAc | II(100%) | I(100%) | I(100%) | -- | -- |
| 헵탄:EtOAc1:1 | II(100%) | II(98%)+ I(2%) | II(95%)+ I(5%) | II(90%)+ I(10%) | I(100%) |
| 헵탄 | II(100%) | II(100%) | II(100%) | II(100%) | II(100%) |
결정형 II는 결정형 I으로 전환되는 것으로 관찰되었으나, 결정형 I은 결정형 II로 전환되는 것이 관찰되지 않았음.
특허 특허 출원을 포함하여, 본원에 인용된 모든 간행물 및 참고 문헌들은 각 간행물 또는 참고 문헌이 구체적이고 개별적으로 본원에 전체로서 참고로 인용되는 것으로 지시되는 것처럼 본원에 그 전체가 참고문헌으로 인용된다. 본 출원이 우선권을 주장하는 임의의 특허 출원 또한 간행물 및 참고 문헌에 대해 상기 기술된 바와 같이 그 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된다. 본 발명은 바람직한 태양을 강조하여 기술되었으나, 바람직한 장치 및 방법에의 변형이 사용될 수 있고,본 발명은 본원에서 구체적으로 기술된 것과 달리 수행될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함된 모든 변형을 포함한다.
Claims (29)
- 이탈기로 알파-치환되고 알파 탄소가 키랄인 알파-치환된 카르복실산을 용매 중에서 호모키랄 아민과 접촉시켜 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성시키는 단계(여기서, 상기 호모키랄 아민은 선택된 반응 조건 하에서 원하지 않는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도가 원하는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도보다 크도록 선택됨),상기 선택된 반응 조건 하에서 상기 염을 친핵체와 반응시키는 단계(여기서, 반응은 알파-치환된 카르복실산의 상기 저용해성 아민염의 순 증가를 일으키는데 효과적이고, 위 선택된 조건은 (a) 친핵체 및 이탈기의 친핵성 치환을 촉진시키거나 (b) 강염기가 없을 때, 상기 저용해성 아민염의 증가를 일으키도록 선택됨) 및원하는 알파-치환된 카르복실산 이성질체의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 원하지 않는 이성질체에 비해 알파-치환된 카르복실산의 원하는 이성질체를 풍부하게 하는 동적 분리방법.
- 제1항에 있어서, 상기 선택된 조건이 (a) 음이온 및 이탈기의 친핵성 치환을 촉진시키도록 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 선택된 조건이 (b) 강염기가 없을 때, 상기 저용해성아민염의 증가를 일으키도록 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 친핵체가 이탈기의 음이온 등가물인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응이 호모키랄 아민의 아민으로 이탈기의 실질적 치환 없이 일어나는 것인, 방법.
- (a) 제1항의 방법을 수행하여 80% ee 이상의 알파-치환된 카르복실산을 얻는 단계 및(b) 알파-치환된 카르복실산 또는 그의 산 부가물을 단리하거나 알파-치환된 카르복실산을 추후 반응에서 반응시키는 단계를 포함하는, 알파-치환된 카르복실산 또는 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제6항에 있어서,(c) 알파-치환된 카르복실산을 친핵체와 반응시켜서 이탈기를 친핵체로 치환시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서,(d) 단계 (a) 또는 단계 (c)에 이어서, 카르복실산 부분을 유도하여(derivatizing) 아미드 결합을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
- 이탈기로 알파-치환되고 알파 탄소가 키랄인 알파-치환된 카르복실산을 용매 중에서 호모킬랄 아민과 접촉시켜서 염을 형성시키는 단계(여기서, 상기 호모키랄 아민은 선택된 조건 하에서 원하지 않는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도가 원하는 알파-치환된 카르복실산의 아민 염의 용해도보다 크도록 선택됨),상기 염의 다형체를 확인하는 단계,상기 다형체의 부분입체이성질체의 용해도 차를 결정하는 단계,상기 다형체를 제2 다형체로 전환시킴으로써 상기 부분입체이성질체의 용해도 차를 증가시키는 단계,상기 선택된 반응 조건 하에서 상기 염을 친핵체와 반응시키는 단계(여기서, 반응은 알파-치환된 카르복실산의 상기 저용해성 아민염의 순 증가를 일으키는데 효과적이고, 선택된 조건은 (a) 친핵체 및 이탈기의 친핵성 치환을 촉진시키거나 (b) 강염기가 없을 때, 상기 저용해성 아민 염의 증가를 일으키도록 선택됨), 및상기 원하는 알파-치환된 카르복실산 이성질체의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 원하지 않는 이성질체에 비해 알파-치환된 카르복실산의 원하는 이성질체를 풍부하게 하는 동적 분리 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 다형체를 제2 다형체로 전환시키는 것이 승온에서 상기 다형체를 용매 중에서 슬러리화함으로써 수행되는 방법.
- 알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산을 용매 중에서 호모킬랄 아민과 접촉시켜 선택된 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성시키는 단계 (여기서, 상기 호모키랄 아민은 선택된 조건 하에서 알파-치환 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 원하는 이성질체의 용해도가 반대 이성질체의 용해도보다 적도록 선택됨),상기 선택된 반응 조건 하에서, 상기 염을 친핵체와 반응시키는 단계(여기서, 반응은 상기 알파-치환된 카르복실산의 상기 저용해성 아민염의 순 증가를 일으키는데 효과적이고, 선택된 조건은 (a) 친핵체 및 이탈기의 친핵성 치환을 촉진시키거나 (b) 강염기가 없을 때, 상기 저용해성 아민염의 증가를 일으키도록 선택됨), 및알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 원하는 이성질체의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 동적 분리 방법.
- 제11항에 있어서, 알파-치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 R*-이성질체가 80% ee 이상으로 얻어지는 것인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 호모키랄 아민이 (1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 친핵체가 테트라알킬암모늄 브로마이드로서 동적 분리 반응에 도입되는 것인, 방법.
- 제11항의 동적 분리를 수행하는 단계,친핵성 치환 반응을 수행하여 알파-치환 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 이탈기를 Prt-S-로 치환시킴으로써, Prt-S-로 알파 치환된 S-이성질체를 얻는 단계 (여기서, Prt는 제거가능한 티오 보호기임);치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산의 카르복실산 부분과 L-류실-N,3-디메틸-L-발린아미드 간에 아미드 결합을 형성시키는 단계, 및상기 보호기를 제거하여 (αS)-α-머캅토-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부타노일-L-류실-N,3-디메틸-L-발린아미드를 얻는 단계를 포함하는 (αS)-α-머캅토-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부타노일-L-류실-N,3-디메틸-L-발린아미드의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, Prt-S-로 알파 치환된 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산을 결정화시켜서 S*-이성질체를 증가된 이성질체 순도로 얻는 단계를 더 포함하는 방법.
- 알파-치환된 3-페닐프로판산을 용매 중에서 호모키랄 아민과 접촉시켜 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성시키는 단계 (여기서, 상기 호모키랄 아민은 선택된 조건 하에서 알파-치환된 3-페닐프로판산의 원하는 이성질체의 용해도가 반대 이성질체의 용해도보다 적도록 선택됨),친핵체 및 이탈기의 친핵성 치환을 촉진하도록 선택된 반응 조건 하에서, 상기 염을 친핵체와 반응시키는 단계 (여기서, 친핵체는 이탈기의 음이온 등가물임), 및알파-치환된 3-페닐프로판산의 원하는 이성질체의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 이탈기로 알파-치환된 3-페닐프로판산의 동적 분리 방법.
- 퀴닌이 아닌 호모키랄 아민과의 염으로서 (R) 또는 (S)-α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산,퀴닌이 아닌 호모키랄 아민과의 염으로서 (R) 또는 (S)-α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산으로부터 선택된 화합물.
- 85% ee 이상인 (R)-α-브로모-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산,98% ee 이상인 (S)-α-(벤조일티오)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘부탄산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
- (a) (L)-페닐알라닌을 전환시켜서 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산을 형성시키는 단계,(b) (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산을 용매중에서 호모키랄 아민과 접촉시켜서 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성시키는 단계 (여기서, 호모키랄 아민은 선택된 반응 조건 하에서 (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산의 아민 염의 용해도가 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 아민 염의 용해도보다 크도록 선택됨),(c) 선택된 반응 조건 하에서 상기 아민 염을 브롬화물과 반응시키는 단계 (여기서, 반응은 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 아민 염의 순 증가를 일으키기에 효과적이고, 선택된 조건은 (i) (2S)-2-브로모-3-페닐프로판산의 친핵성 라세미화를 촉진시키거나 (ii) 강염기가 없을 때 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 증가를 일으키도록 선택됨), 및(d) (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, (L)-페닐알라닌으로부터 (2R)-2-브로모-3-페닐프로판산을 제조하는 방법.
- 제20항에 있어서, 단계 (b)에서의 용매가 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, n-부탄올, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 메틸이소부틸 케톤인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 호모키랄 아민이 (R)-보르닐아민인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 브롬화물이 테트라알킬암모늄 브로마이드로서 동적 분리 반응에 도입되는 것인, 방법.
- (a) 이탈기로 알파 치환되고 알파 탄소가 키랄인 알파-아미노 카르복실산의 원하지 않는 거울상이성질체를 전환시켜서 알파-치환된 카르복실산의 원하지 않는 거울상 이성질체를 형성하는 단계,(b) 알파-치환된 카르복실산의 원하지 않는 거울상이성질체를 호모키랄 아민과 접촉시켜서 선택된 반응 조건 하에서 부분적으로 불용성인 염을 형성시키는 단계 (여기서, 호모키랄 아민은 선택된 조건 하에서 원하지 않는 거울상이성질체의 아민 염의 용해도가 원하는 거울상이성질체의 아민 염의 용해도보다 크도록 선택됨),(c) 선택된 반응 조건 하에서 아민 염을 친핵체와 반응시키는 단계 (여기서, 반응은 알파-치환된 카르복실산의 원하는 거울상이성질체의 아민 염의 순 증가를 일으키는데 효과적이고, 선택된 조건은 (i) 친핵체 및 이탈기의 친핵성 치환을 촉진시키거나 (ii) 강염기가 없을 때, 알파-치환된 카르복실산의 원하는 거울상이성질체의 증가를 일으키도록 선택됨), 및(d) 알파-치환된 카르복실산의 원하는 거울상이성질체의 양을 증가시키기에 효과적인 시간 동안 반응을 유지시키는 단계를 포함하는, 대량으로 공급되는 아미노산으로부터 알파 치환된 카르복실산의 원하는 거울상이성질체를 제조하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물상기 식에서,X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이고,Y는 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 하기 화학식의 화합물상기 식에서,X는 염소, 브롬, 요오드 및 티오벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y는 S-메틸벤질아민 및 (1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 아민이다.
- 제26항에 있어서, Y가 (1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올인 화합물.
- 키랄 아민과 (2S)-2-티오아세틸-3-페닐프로판산의 부분입체이성질체 염.
- 제28항에 있어서, 98%ee 이상인 부분입체이성질체 염.
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