KR20020038689A - Ｎ-(1(ｓ)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-ｌ-알라닌ｎ-카르복시무수물의 결정화 방법 - Google Patents

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Abstract

적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-2-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복시무수물 용액을 지방족 탄화수소 용매에 첨가하여, 화합물에서 오일성 물질 또는 스케일(scale) 이 분리되어 나오는 것을 억제하면서, N-카르복시무수물을 결정화한다. 지방족 탄화수소 용매를 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐-프로필)-L-알라닌 N-카르복시무수물 용액에, 60 ℃ 이하의 온도에서 1/4 시간 이상 동안 서서히 첨가하여, N-카르복시무수물을 결정화한다.

Description

Ｎ-(1(Ｓ)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-Ｌ-알라닌 Ｎ-카르복시무수물의 결정화 방법{METHODS FOR CRYSTALLIZATION OF N-(1(S)-ETHOXYCARBONYL-3-PHENYLPROPYL)-L-ALANINE N-CARBOXYANHYDRIDE}
화합물 (1) 은 화학식 2 로 표시되는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 (이후, 때때로 화합물 (2) 로 언급됨) 과 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 포스겐을 반응시킴으로써 수득할 수 있다:
(식에서, 모든 비대칭 탄소 원자의 배치는 (S) 배치이다). 상기 화합물 (1) 의 알려진 사용 방법은, 화합물 (1) 을 상기 반응 용액으로부터 단리하지 않고 순차적으로 반응에 직접 사용하는 방법 (JP-A-57-175152, USP 5359086) 및 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하고 농축 건조하여, 건조된 고형물을 분쇄하고, 생성된 백색 분말을 사용하는 방법 (JP-B-05-41159 의 참조예) 을 포함한다.
이러한 화합물 (1) 의 기존 사용 방법은 상업적 이용상 몇가지 문제점을 갖는다. 예로서, 반응 용액이 순차 반응에 직접 사용되는 방법에서는, 용매 교환 조작이 삽입되지 않는 경우, 순차 반응에 사용될 수 있는 반응 용매 종류가 N-카르복실산 무수물 생성 반응 (이후, NCA 생성 반응으로 언급) 에 사용된 용매 종류에 또는 NCA 생성 반응에 사용된 용매를 함유하는 혼합 용매로 한정된다. 또한, 용액 형태로 이동 및 저장하는 것이 요구되기 때문에, 이 사용 방법은 이러한 변하기 쉬운 중간체 화합물의 취급 편의성이 좋지 않은 단점을 갖는다.
또한, JP-B-05-41159 로부터는 화합물 (1) 을 분말 형태로 수득할 수 있다는 것이 알려져 있으나, 분말이 NCA 생성 반응 후에 용액을 농축 건조시킴으로써 수득되기 때문에, 공존 불순물이 제거되지 않으며, 이러한 조작은 상업적 규모에서 실시하기 어렵다.
본 발명의 발명자들은 화합물 (1) 의 결정화 과정을 연구하는 동안, 상업적 규모에서 화합물 (1) 의 결정화시, 오일 생성 및 스케일링이 높은 빈도로 일어나는 경향이 있어 상업적 규모에서의 안정적인 결정화를 실시하기 어렵다는 것을 발견하였다. 또한, 고순도이고, 분말 특성이 양호한 결정을 수득하는 것도 어렵다는 것을 발견하였다.
발명의 개요
상기 단점들을 해결하기 위하여 집중 연구한 결과, 본 발명의 발명자들은 오일 생성 및 스케일링이 회피되면서 작업성이 양호하고, 평균 결정 입경이 크며 양호한 분말 특성을 지니는 화합물 (1) 의 결정을 안정적으로 수득할 수 있으며, 상업적 규모로 실시할 수 있는 결정화 방법을 발견하여, 최종적으로 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액을 지방족 탄화수소 용매와 혼합하여 상기 N-카르복실산 무수물을 결정화하는 것을 포함하며, 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액은 지방족 탄화수소 용매에 첨가되어 상기 N-카르복실산 무수물의 오일 생성 및 스케일링을 억제하면서 결정화를 일으키는, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 결정화 방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 두 번째 측면은, 지방족 탄화수소 용매를 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물에 첨가하여 상기 N-카르복실산 무수물을 결정화하는 것을 포함하며, 지방족 탄화수소 용매를 순차적으로 60 ℃ 이하의 온도에서 1/4 시간 이상 동안 첨가하여 상기 N-카르복실산 무수물의 오일 생성 및 스케일링을 억제하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 결정화 방법에 관한 것이다.
이하에서, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 화학식 1 로 표시되는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 (이후, 때때로 화합물 (1) 로 언급됨) 에 관한 것이다:
(식에서, 모든 비대칭 탄소 원자의 배치는 (S) 배치이며, 이는 오늘날 시판되고 있는 고혈압 치료약물 중 뛰어난 항 고혈압 작용을 나타내는 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 를 억제하는 일군의 화합물에 대한 공통 중간체이다).
본 발명의 첫 번째 측면을 설명한다.
본 발명에서는, 적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액을 지방족 탄화수소 용매와 혼합하여, 화합물 (1) 을 결정화한다. 화합물 (1) 의 결정화를 유리하게 실시하기 위해서는, 지방족 탄화수소 용매의 존재가 필수적이다.
상기 언급된 지방족 탄화수소 용매는 특별히 제한되지는 않지만, 예로서, 펜탄, 2-메틸펜탄, 2,2-디메틸펜탄, 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 노말 옥탄, 이소옥탄, 노말 데칸 등과 같이 CnH2n+2로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 포화 탄화수소쇄; 메틸시클로펜탄, 에틸시클로펜탄, 프로필시클로펜탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 프로필시클로헥산 등과 같이 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 시클릭 포화 탄화수소; 및 그의 혼합 용매를 포함한다. 또한, 2-펜텐, 1-헥산, 시클로헥센 등과 같이 CnH2n또는 CnH2n-2으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 불포화 탄화수소 및 그의 혼합 용매 또는 상기 포화 탄화수소와 이들의 혼합 용매 또한 사용될 수 있다.
이들 중, CnH2n+2또는 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 쇄상 또는 고리 상의 포화 탄화수소 및 그의 혼합 용매가 적합하다. 결정화 관점에서 뿐만 아니라 수득된 결정의 건조 시간을 고려하면, 산업적으로 바람직한 지방족 탄화수소 용매는 CnH2n+2또는 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 10 의 포화 탄화수소 및 그의 혼합 용매를 포함한다.
이들 중 펜탄, 2-메틸펜탄, 2,2-디메틸펜탄, 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 노말 옥탄, 이소옥탄, 메틸시클로펜탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 프로필시클로헥산, 및 그의 혼합 용매가 바람직하다. 또한, 펜탄, 2-메틸펜탄, 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 노말 옥탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 프로필시클로헥산, 및 그의 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 특히, 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 메틸시클로헥산, 및 그의 혼합 용매가 적합하며, 노말 헥산, 노말 헵탄 및 그의 혼합 용매가 더욱 더 적합하다.
상기 언급된 적정 용매는 특별히 제한되지는 않지만, 예로서 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트 등과 같은 에스테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤; 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 및 그의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 톨루엔이 더욱 바람직하다.
이들 중, 상기 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 에스테르가 적합하며, 할로겐화 탄화수소가 특히 적합하다. 바람직한 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄 및 그의 혼합 용매이며, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄이 이들 중 특히 바람직하다. 특히 바람직하게는 디클로메탄이다. 물론, 악영향을 미치지 않는 범위 내에서 기타 용매들도 포함될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 측면에서, 적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액과 지방족 탄화수소 용매와의 혼합은 적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액을 지방족 탄화수소 용매에 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 실시된다.
적정 용매 중 용액의 첨가 온도는 바람직하게는 60 ℃ 이하이나, 본 발명의 효과를 최대로 발현하기 위해서는, 적정 용매 중의 용액의 첨가 온도는 더욱 바람직하게는 -30 ℃ 내지 50 ℃이며, 더욱 더 바람직하게는 -20 ℃ 내지 45 ℃ 이다.
적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액의 지방족 탄화수소 용매로의 첨가는 바람직하게는 적정 용매 중 용액의 순차 첨가에 의해 실시된다. 이러한 순차 첨가는 바람직하게는 1/4 시간 이상 동안 실시하고, 보다 양호한 결정화를 위해 더욱 바람직하게는 1/2 시간 이상 동안 실시하며, 더욱 더 바람직하게는 1 시간 이상 동안 실시한다.
본 발명의 첫 번째 측면에 따른 결정화에서, 화합물 (1) 의 결정의 일정양을 지방족 탄화수소 용매에 미리 첨가하는 조건으로, 적정 용매 중의 화합물 (1) 의 용액을 첨가함으로써, 오일 생성 및 스케일링이 실질적으로 일어나지 않는 더욱 양호한 결정화가 실시될 수 있다. 구체적으로, 결정화는, 첨가되는 적정 용매 중의 용액 내 상기 화합물 (1) 의 총 양을 기준으로 하여 바람직하게는 30 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20 중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 5 중량% 이하 (하한치는 일반적으로 0.1 중량%임) 의 수준으로, 상기 화합물 (1) 의 결정을 지방족 탄화수소 용매에 첨가하여 상기 화합물 (1) 의 결정 슬러리를 제조하고, 바람직하게는 순차적으로 적정 용매 중의 화합물 (1) 의 용액을 상기 슬러리에 첨가함으로써 실시된다.
적정 용매 중의 화합물 (1) 의 용액 일부를 지방족 탄화수소 용매에 미리 첨가하여 상기 화합물 (1) 이 침전된 슬러리를 제조하고, 이어서 적정 용매 중의 용액 나머지를 상기 슬러리에 첨가한다. 구체적으로, 오일 생성 및 스케일링이 실질적으로 일어나지 않는 결정화는, 바람직하게는 순차적으로, 첨가되는 적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액의 총 양을 기준으로 하여 바람직하게는 30 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20 중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 10 중량% 이하 (하한치는 일반적으로 0.5 중량% 임) 의 적정 용매 중의 용액을 지방족 탄화수소 용매에 미리 첨가하여, 상기 화합물 (1) 의 결정 슬러리를 제조하고, 바람직하게는 순차적으로, 적정 용매 중의 용액 나머지를 첨가함으로써 실시될 수 있다. 적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액의 일부를 지방족 탄화수소 용매에 첨가하여 미리 결정 슬러리를 제조하는 경우, 적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액의 첨가는, 예로서 1/10 시간 이상 동안 실시하며, 결정의 양호한 침전을 위해서는 첨가는 바람직하게는 1/5 시간 이상 동안 실시하고, 더욱 바람직하게는 1/2 시간 이상 실시한다.
물론, 적정 용매 중의 화합물 (1) 의 용액 전량을 지방족 탄화수소 용매에 연장된 기간에 걸쳐 서서히 연속적으로 또는 분할하여 첨가하는 것은 상기 화합물 (1) 의 결정 슬러리를 미리 제조한 후, 적정 용매 중의 용액을 첨가하는 상기 조작을 연속적으로 수행하는 것과 균등하여, 오일 생성 및 스케일링의 유사한 억제 효과를 기대할 수 있다.
적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액의 지방족 탄화수소 용매로의 첨가 후 보유 시간은 특별히 제한되지는 않지만 약 1/2 시간 이상이 일반적이다.
첨가 종료시 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 비율은, 사용된 적정 용매 및 지방족 탄화수소 용매의 조합 및 사용된 적정 용매 중의 용액 중 화합물 (1) 의 농도에 따라 변화하지만, 생산성 등을 고려하면, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 중량비로서 바람직하게는 0.001 내지 1, 더욱 바람직하게는 0.003 내지 1, 더욱 더 바람직하게는 0.003 내지 0.8, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.5 이다.
구체적으로, 할로겐화 탄화수소가 적정 용매로서 사용되는 경우, 비율은 바람직하게는 0.003 내지 1 이고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5 이다. 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 비양성자성 극성 용매가 적정 용매로서 사용되는 경우, 상기 비율은 바람직하게는 0.01 내지 0.7이고, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 이다. 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 적정 용매로서 사용되는 경우, 상기 비율은 바람직하게는 0.06 내지 0.8 이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 이다.
상기 결정화 조작에서, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 비율을 최종적으로 소정 비율로 조정함으로써, 오일 생성이 억제되고, 스케일링이 총 양의 10 중량% 이하, 바람직하게는 8 중량% 이하로 억제되면서, 상기 화합물 (1) 의 총 양의 80 중량% 이상, 바람직하게는 90 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95 중량% 이상이 침전되어 높은 회수율로 상기 화합물 (1) 의 결정 제조가 가능하게 된다.
본 발명의 첫 번째 측면에서, 적정 용매 중의 용액의 지방족 탄화수소 용매로의 첨가 종료 후, 및 침전된 결정의 단리 전에, 액체 온도를 25 ℃ 이하로 조정함으로써 침전된 결정의 양을 증가시키는 것이 바람직하다.
상기 액체 온도는 더욱 바람직하게는 -30 ℃ 내지 25 ℃, 더욱 바람직하게는 -20 ℃ 내지 15 ℃ 이다. 이러한 방식으로, 결정이 충분히 침전될 수 있으며, 높은 회수율로 수득될 수 있다.
본 발명의 결정화 방법은 화합물 (1) 의 재결정화 방법 뿐만 아니라, 반응 용액으로부터 화합물 (1) 을 단리시키는 방법에도 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 적정 용매 중의 화합물 (1) 의 용액은 임의로, 상기 화합물 (2) 를 상기 적정 용매 중에서 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 포스겐 (2량체 및 3량체 포함) 과 반응시킴으로써 수득된 NCA 생성 반응 용액일 수 있다. 이러한 NCA 생성 반응을 위한 용매는, NCA 생성 반응이 안정하게 되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 즉, 예로서 상기 언급된 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 니트릴, 케톤 및 그의 혼합 용매가 바람직하게 사용될 수 있다. 구체적으로, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; 및 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤이 일반적으로 적당하게 사용될 수 있다. 이들 중, 할로겐화 탄화수소 및 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
결정화에 사용되는 용매 종류는 상기 NCA 생성 반응에 사용된 용매 종류와 반드시 동일하지는 않다. 즉, 본 발명에 사용되는 적정 용매 중의 화합물 (1) 의 용액은, NCA 생성 반응 후, 반응 용매 (포스겐이 사용된 경우 포스겐 및 염화수소 기체를 포함) 를 포함하는 저비등점 성분을 제거하기 위하여 일회 또는 수회 농축시킨 용액, 또는 결정화에 적합한 용매로 반응 용매를 교환함으로써 수득된 용액일 수 있다. 물론, 결정화 용매 (적정 용매) 로서 반응 용매를 두배로 하는 것이 편리하다. 예로서, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 NCA 생성 반응 용매로서 사용되고 포스겐이 NCA 생성 시약으로서 사용되는 경우, 반응 종료시 반응 혼합물을 농축하여 화합물 (1) 의 농도를 조정하고, 바람직하게는 이를 적정용매 중의 화합물 (1) 의 용액으로서 사용할 수 있다.
화합물 (1) 의 고품질 결정을 수득하기 위해서는, 상기 NCA 생성 반응의 부산물인 불순물 및 발색제를, 본 발명의 결정화 전에 흡착제 (바람직하게는 활성탄소) 를 사용하여 제거하는 것이 바람직하다.
생성된 결정은, 원심분리, 가압 여과 또는 흡인 여과와 같은 일반적인 고체-액체 분리 방법에 의해 분리하고, 바람직하게는 지방족 탄화수소 용매로 세척하며, 임의적으로는 대기압 건조 또는 감압 건조 (진공 건조)하여 건조시킬 수 있다.
본 발명의 첫 번째 측면에 따라, 상기 화합물 (1) 의 오일 생성 및 스케일링을 억제하여, 화합물 (1) 의 결정을 높은 회수율로 수득할 수 있는 만족스러운 방법으로 결정화를 실시할 수 있다.
이하에서, 본 발명의 두 번째 측면을 설명한다.
본 발명의 두번째 측면에서, 지방족 탄화수소 용매를 적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액에 첨가하여 화합물 (1) 을 결정화한다. 화합물 (1) 의 결정화를 유리하게 실시하기 위해서는, 지방족 탄화수소 용매의 존재가 필수적이다.
상기 언급된 지방족 탄화수소 용매는 특별히 제한되지는 않지만, 예로서 펜탄, 2-메틸펜탄, 2,2-디메틸펜탄, 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 노말 옥탄, 이소옥탄, 노말 데칸 등과 같은 CnH2n+2로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 포화 탄화수소쇄; 시클로펜탄, 메틸시클로펜탄, 에틸시클로펜탄, 프로필시클로펜탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 프로필시클로헥산 등과 같은 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 시클릭 포화 탄화수소; 및 그의 혼합 용매들을 포함한다. 또한, 2-펜텐, 1-헥산, 시클로헥센 등과 같은 CnH2n또는 CnH2n-2로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 불포화 탄화수소 및 그의 혼합 용매 또는 상기 포화 탄화수소와 그의 혼합 용매가 또한 사용될 수 있다.
이들 중, CnH2n+2또는 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 쇄상 또는 고리상의 포화 탄화수소 및 그의 혼합 용매가 적합하다. 결정화 면에서 뿐만 아니라, 수득된 결정들의 건조 시간을 고려하면, 공업적으로 더욱 바람직한 지방족 탄화수소 용매는 CnH2n+2또는 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 10 의 쇄상 또는 고리상 포화 탄화수소 및 그의 혼합 용매를 포함한다.
이들 중, 펜탄, 2-메틸펜탄, 2,2-디메틸펜탄, 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 노말 옥탄, 이소옥탄, 노말 데칸, 시클로펜탄, 메틸시클로펜탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 프로필시클로헥산, 및 그의 혼합 용매가 바람직하다. 특히, 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 이소옥탄, 메틸시클로헥산 및 그의 혼합 용매가 적합하다. 노말 헥산, 노말 헵탄 및 그의 혼합 용매가 더욱 적합하다.
상기 언급된 적정 용매는 특별히 제한되지는 않지만, 예로서 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르 등과 같은 에테르; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; 에틸 아세테이트, 메틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트 등과 같은 에스테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤; 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 및 그의 혼합 용매를 포함한다. 특히, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤이 바람직하다.
이들 중, 상기 언급된 할로겐화 탄화수소, 에테르, 및 에스테르가 적합하며, 할로겐화 탄화수소가 특히 적합하다. 할로겐화 탄화수소로서, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄 및 그의 혼합 용매가 바람직하며, 이들 중 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄이 바람직하다. 디클로로메탄이 특히 바람직하다. 물론, 악영향을 미치지 않는 범위 내에서 기타 용매들이 포함될 수 있다.
이하에서, 지방족 탄화수소 용매의 첨가시 조건을 설명한다.
지방족 탄화수소 용매의 적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액으로의 첨가는 순차 첨가에 의해 실시된다. 순차 첨가는 적정 용매 중의 상기 용액을 연속적으로 첨가함으로써, 또는 적정 용매 중의 상기 용액을 몇 개의 부분으로 분할하여 이들을 일련으로 첨가함으로써 실시될 수 있다.
상기 순차 첨가가 실시되는 동안의 기간은 첨가시 온도, 농도 및 교반 정도에 따라 달라지지만, 일반적으로 소정의 지방족 탄화수소의 전량 첨가는 1/4 시간 이상에 걸쳐 실시한다. 큰 입경의 결정을 수득하기 위하여, 순차 첨가는 바람직하게는 1/2 시간 이상, 더욱 바람직하게는 1 시간 이상 동안 실시한다.
오일 생성 및 스케일링을 억제하기 위해서는 지방족 탄화수소 용매가 첨가되는 온도는 60 ℃ 이하이다. 본 발명의 효과를 최대로 발현하기 위하여, -30 ℃ 내지 50 ℃ 가 더욱 바람직하며, 큰 입경의 결정을 안정적으로 수득하기 위해서는 0 내지 45 ℃가 더욱 바람직하다. 지방족 탄화수소 용매 첨가 후 보유 시간은 특별히 제한되지는 않지만 일반적으로 약 1/2 시간 이상의 기간이면 충분하다.
본 발명의 두 번째 측면에 따르면, 오일 생성 및 스케일링을 억제하기 위하여 지방족 탄화수소 용매의 첨가 동안 충분히 교반하는 것이 바람직하다. 단위 부피 당 요구되는 교반력으로 표시되는 교반 강도는 0.1 kW/㎥ 이상 의 교반력, 더욱 바람직하게는 0.3 kW/㎥ 이상의 교반력을 이용한 교반 하에서 첨가를 실시하는 것이 일반적으로 바람직하며, 이는 단위 부피당 요구되는 교반력으로 표시된다.
본 발명의 두 번째 측면의 결정화 방법에 따른 첨가로서, N-카르복실산 무수물의 슬러리를 미리 제조하고 (예비 결정화), 순차적으로 상기 슬러리에 지방족 탄화수소 용매를 첨가하는 것이 보다 유리하며, 이 경우 오일 생성 및 스케일링이 일정하게 억제되는 동시에, 큰 입경의 결정을 수득할 수 있다.
상기 예비 결정화에서 미리 제조된 슬러리 현탁액의 양은 특별히 제한되지는 않으나 생산성 등을 고려하여, 결정화 종료시 상기 N-카르복실산 무수물의 총 양을 기준으로 하여 바람직하게는 30 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20 중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 10 중량% 이하이다. 하한치는 대개 0.1 중량% 이다.
예비 결정화시 슬러리는, 적정 용매 및 지방족 탄화수소 용매의 혼합 조성을핵 형성을 위해, 화합물 (1) 의 일부가 결정화되는 조성으로 조정하기 위하여, 소정 양의 지방족 탄화수소 용매를 순차적으로 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액에 첨가함으로써 (예비 결정화), 또는 상기 N-카르복실산 무수물의 결정을 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물의 용액에 첨가함으로써 생성시킬 수 있다. 또한, 상기 두 개의 기술을 함께 사용하는 것도 가능하다.
상기 현탁액 양을 달성하기 위한 바람직한 혼합 조성을 결정화 농도 및 사용되는 용매 종류에 근거하여 규정할 수는 없지만, 지방족 탄화수소 용매를 적정 용매 중의 화합물 (1) 의 용액에 첨가할 때, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매 의 중량비는 바람직하게는 0.1 내지 10 이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 3 이다.
구체적인 예로서, 디클로로메탄, 테트라하이드푸란, 아세토니트릴 또는 아세톤이 적정 용매로서 사용된 경우, 상기 예비 결정화에서 슬러리의 현탁액 양을 수득하기 위한 지방족 탄화수소에 대한 적정 용매의 중량비는 바람직하게는 0.2 내지 5, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 3 이고, 에틸 아세테이트, 톨루엔 등이 적정 용매로서 사용된 경우, 상기 현탁액 양을 수득하기 위한 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 중량비는 바람직하게는 0.3 내지 7, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 5이다. 예비 결정화에서 양호한 핵화 및 결정 성장을 실시하기 위하여, 지방족 탄화수소 용매를 바람직하게는 나누어, 또는 연속적으로 첨가하여 결정이 예비 결정화시에 한번에 침전하지 않도록 하는 것이 바람직하다. 따라서, 첨가 기간은 1/5 시간 이상이고, 양호한 핵화 및 결정 성장을 위해서는 일반적으로 약 1/2 시간이며, 더욱 바람직하게는 1/2 시간 이상이 요구된다.
상기 N-카르복실산 무수물의 결정을 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액에 첨가함으로써 예비 결정화 슬러리를 제조하는 경우, 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액의 농도를 용해도 포화점 부근 이하로 제어하는 것이 유리하다. 이는 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액의 농도 또는 용액 온도를 조정하고/하거나 소정 양의 지방족 탄화수소 용매를 첨가함으로써 실시할 수 있다.
물론, 연장된 시간 동안 지방족 탄화수소 용매의 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액으로의 순차 첨가를 실시하는 조작, 및 결정의 침전이 시작되어 결정이 성장하게 되고, 그렇지 않으면 지방족 탄화수소 용매의 소정 양의 나머지를 첨가한 후에 결정의 침전 속도를 제어하는 시점에서 지방족 탄화수소 용매의 첨가를 중단하는 조작은 상기 예비 결정화를 수반하는 결정화에서와 동일한 효과를 유발할 것으로 예측할 수 있다.
이제, 본 발명의 두 번째 측면에 따른 결정화에 있어서 적정 용매와 지방족 탄화수소 용매의 첨가 수준의 관계를 설명한다.
지방족 탄화수소 용매의 첨가 종료시, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 비율은 사용되는 적정 용매 및 지방족 탄화수소 용매의 조합 및 사용되는 적정 용매 중 용액 내 화합물 (1) 의 농도에 따라 변화하지만, 생산성 및 기타 요인들을 고려시, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 중량비는 바람직하게는 0.001 내지 1, 더욱 바람직하게는 0.003 내지 0.8, 더욱더 바람직하게는 0.01 내지0.5 이다.
구체적으로, 할로겐화 탄화수소가 적정 용매로서 사용되는 경우, 비율은 바람직하게는 0.003 내지 1, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5이다. 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 비양성자성 극성 용매가 적정 용매로서 사용되는 경우, 비율은 바람직하게는 0.01 내지 0.7, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 이며, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 적정 용매로서 사용되는 경우, 비율은 바람직하게는 0.06 내지 0.8, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5 이다.
상기 결정화에서, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 비율을 궁극적으로 소정 비율로 조정함으로써, 상기 화합물 (1) 의 총 양의 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 95 중량% 이상이 침전될 수 있으며, 오일 생성을 억제하고, 스케일링 양을 총 양의 5 중량% 이하, 바람직하게는 3 중량% 이하로 억제하면서, 평균 결정 입경이 200 ㎛ 이상인 상기 화합물 (1) 의 결정이을 높은 회수율로 수득할 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면에서, 지방족 탄화수소 용매의 적정 용매 중 용액으로의 첨가 종료 후 및 침전된 결정의 단리 전에, 액체 온도를 25 ℃ 이하로 조정함으로써 침전된 결정의 양을 증가시키는 것이 바람직하다. 상기 액체 온도는 더욱 바람직하게는 -30 ℃ 내지 25 ℃, 더욱 더 바람직하게는 -20 ℃ 내지 15 ℃ 이다. 이러한 방법으로, 결정이 충분히 침전될 수 있으며, 높은 회수율로 수득될 수 있다.
본 발명의 결정화 방법은 화합물 (1) 의 재결정화 방법 뿐만 아니라, 반응 용액으로부터 화합물 (1) 을 단리하는 방법으로서도 사용될 수 있다.
적정 용매 중의 상기 화합물 (1) 의 용액은 상기 기재된 것과 동일하다.
수득된 결정은 원심분리, 가압 여과 및 흡인 여과와 같은 일반적인 고체-액체 분리 방법에 의해 분리하고, 바람직하게는 지방족 탄화수소 용매로 세척하고, 대기압 건조 또는 감압 건조 (진공 건조) 에 의해 임의로 건조시킬 수 있다.
본 발명의 두번째 측면에 따라, 결정화가 상기 화합물 (1) 의 오일 생성 및 스케일링을 억제하면서, 양호한 작업성으로 실시될 수 있어, 평균 입경이 일반적으로 약 200 ㎛ 이상이고, 양호한 분말 특성을 갖는 화합물 (1) 의 결정이 높은 회수율로 안정하게 수득될 수 있다. 화합물 (1) 을 큰 입경의 결정으로서 안정하게 수득하는 것은 장기간 저장 또는 고온에서의 저장 동안 불안정한 화합물 (1) 의 안정화에 크게 기여할 것으로 예측된다.
하기 실시예 및 참조 제조예는 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않으며, 보다 상세히 본 발명을 기술한다.
하기 실시예 및 참조 제조예에서, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 분석은 용액 또는 결정 형태의 상기 N-카르복실산 무수물을 트리에틸아민 함유 에탄올 중에서 상응 에틸 에스테르로 유도체화한 후, 하기와 같이 HPLC 분석하여 실시하였다.
분석 조건
크로마토그래프: Shimadzu Corporation 의 LC-9A
칼럼: Nippon Bunko Co. 의 ODS 컬럼, Finepak SIL-C18-5, 4.6㎜ ×250㎜
용리액: 아세토니트릴/60 mM 인산버퍼 = 35/65 (v/v)
유속: 0.8 ㎖/분
검출: 210 nm (UV 검출기)
온도: 30 ℃
(적정 용매 중의 용액 제조예)
적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 제조
환류 농축기가 장착된 2 L 의 4-목 둥근바닥 플라스크에 25 g (89.6 mmol) 의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 및 500 ㎖ 의 디클로로메탄을 충진하고, 32 g 의 포스겐을 교반하면서 취입하였다. 그 후, 50 ℃ 에서 8 시간 동안, 혼합물을 오일조 상에서 가열하며 환류시켰다. 반응 후에, 디클로로메탄 (포스겐 및 염화수소 기체 함유) 을 감압 하에서 증류시켰다. 잔여물에 디클로로메탄을 첨가하여 농도가 약 62 중량% 인 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액을 수득하였다 (수율 98%).
실시예 1
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 63.2 g (62 중량% 농도)을 250 ㎖ 의 노말 헥산에 -12 ℃ 에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 (Buchner) 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 50 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과 후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 6 중량% 인 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성이 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 37.2 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 93%, 화학 순도 98%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경 50 ㎛).
실시예 2
적정 용매 중 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 63.2 g (62 중량% 농도) 을 250 ㎖ 의 노말 헥산에 45 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 4 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과 후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 8 중량% 인 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성이 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여,36.8 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 92%, 화학 순도 98%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경 20 ㎛).
실시예 3
적정 용매 중 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 160 g (60 중량% 농도) 을 700 ㎖ 의 노말 헥산에 27 ℃ 에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.13 이었다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 200 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과 후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 5 중량% 인 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성이 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 92.1 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 94%, 화학 순도 98%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경 20 ㎛).
실시예 4
적정 용매 중 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 100 g (60 중량% 농도) 을 1.9 g 의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 결정이 현탁된 (첨가된 결정의 농도는 약 1.8 중량% 였다) 700㎖ 의 노말 헥산에 27 ℃ 에서 15 분 동안 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 1 시간 동안 10 ℃ 로 더 냉각시키고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 더 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.08 이었다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 80 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과시 실질적으로 스케일링이 생성되지 않았다는 것을 확인하였다. 오일 생성 또한 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 61.4 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 96%, 화학 순도 99% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경 40 ㎛).
실시예 5
적정 용매 중 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 (160 g) (62 중량% 농도)의 일부 (5 g) 를, 700 ㎖ 의 노말 헥산에 27 ℃ 에서 15 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하여 예비 결정화를 실시하였다 (예비 결정화를 위한 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.004 였으며, 제조된 슬러리의 현탁액 양은 2.3 중량% 였다). 그 후, 상기 디클로로메탄 용액 (155 g) 의 나머지를 27 ℃ 에서 15 분 동안 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 시간 동안 10 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (첨가 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.13 이었다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 130 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과시 실질적으로 스케일링이 생성되지 않았다는 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성 또한 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 94.8 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 95%, 화학 순도 99% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경 40 ㎛).
실시예 6
적정 용매 중 용액의 제조예에 기재된 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 26.4 g (62 중량% 농도) 을 300 ㎖ 의 노말 헥산에 35 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 3 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.05 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 50 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과 후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 2 중량% 라는 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 15.7 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 96%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 수득된 결정의 평균 입경은 약 20 ㎛ 였다).
실시예 7
적정 용매 중 용액의 제조예에 기재된 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 131.6 g (62 중량% 농도) 을 152 ㎖ 의 노말 헥산에 35 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 3 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.5 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 150 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 1 중량% 라는 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 75.0 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 92%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 수득된 결정의 평균 입경은 약 20 ㎛ 였다).
실시예 8
24.0 g 의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물을 함유하는 에틸 아세테이트 용액 48.0 g (50 중량% 농도) 을 250 ㎖ 의 노말 헥산에 35 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 3 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 60 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 3 중량% 라는 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 22.3 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 93%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 수득된 결정의 평균 입경은 약 30 ㎛ 였다).
실시예 9
39.2 g 의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물을 함유하는 아세톤 용액 63.2 g (62 중량% 농도) 을 250 ㎖ 의 노말 헥산에 30 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 1 중량% 라는 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 34.4 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 88%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 수득된 결정의 평균 입경은 약 40 ㎛ 이었다).
실시예 10
39.2 g 의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 63.3 g (62 중량% 농도) 을 250 ㎖ 의 노말 헥산에 35 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 3 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 1 중량% 라는 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 37.8 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 96%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 수득된 결정의 평균 입경은 약 30 ㎛ 이었다).
실시예 11
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 63.3 g (62 중량% 농도) 을 240 ㎖ 의 이소옥탄에 35 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 3 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 1 중량% 라는 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 38.0 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 97%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 수득된 결정의 평균 입경은 약 20 ㎛ 였다).
실시예 12
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 63.3 g (62 중량% 농도) 을 235 ㎖ 의 메틸시클로헥산에 35 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 3 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다. 여과후, 용기 벽에 부착된 스케일을 분리 건조시키고, 그 양이 총 양의 약 1 중량% 라는 것을 확인하였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 40.4 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 95%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 수득된 결정의 평균 입경은 약 20 ㎛ 였다).
실시예 13
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 253 g (62 중량% 농도) 에, 200 ㎖ 의 노말헥산을 40 ℃ 내지 41 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.71 이었으며, 생성된 슬러리의 현탁액 양은 약 25 중량% 였다). 그 후, 800 ㎖ 의 노말 헥산을 40 ℃ 내지 41 ℃ 에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.14 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 감압 하에 여과하여 수집하고, 200 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양이 총 양의 2 중량% 라는 것을 알아내었다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여 145.9 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 93%, 화학 순도 99% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 수득된 결정의 평균 입경은 약 400 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.7 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 14
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 63.2 g (62 중량% 농도) 에, 50 ㎖ 의 노말 헥산을 35 ℃ 에서 15 분 동안 첨가하고, 0.5 g 의 상기 N-카르복실산 무수물을 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 30 분 동안 더 교반하였다 (적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.71 이었으며, 생성된 슬러리 현탁액 양은 약 20 중량% 였다). 그 후, 200 ㎖ 의 노말 헥산을 35 ℃ 에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.14 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양이 총 양의 2 중량% 라는 것을 알아내었다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여 37.6 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 96%, 화학 순도 99% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 400 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.5 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 15
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 63.3 g (62 중량% 농도) 에, 100 ㎖ 의 노말 헥산을 35 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.35 였다). 그 후, 200 ㎖ 의 노말 헥산을 35 ℃ 에서 1 시간 동안 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.12 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 50 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양이 총 양의 1 중량% 라는 것을 알아내었다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 37.7 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 94%, 화학 순도 98% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 380 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.4 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 16
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 63.2 g (62 중량% 농도) 에 250 ㎖ 의 노말 헥산을 45 ℃ 에서 1.5 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.14 였다). 그 후, 혼합물을 2 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양은 총 양의 3 중량% 였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 37.9 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 94%, 화학 순도 97% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 300 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.42 내지 0.8 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 17
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 131.6 g (62 중량% 농도) 에 50 ㎖ 의 노말 헥산을 18 ℃ 내지 23 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 1.52 였다). 그 후, 102 ㎖ 의 노말 헥산을 24 ℃ 내지 26 ℃ 의 온도에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.5 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 200 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양이 총 양의 약 1 중량% 라는 겻을 알아내었다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 75.1 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 92%, 화학 순도 99% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 200 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.7 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 18
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 26.3 g (62 중량% 농도) 에 50 ㎖ 의 노말 헥산을 15 ℃ 내지 18 ℃ 에서 15 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.30 이었다). 그 후, 250 ㎖ 의 노말 헥산을 18 ℃ 내지 23 ℃ 의 온도에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.05 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 60 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양은 총 양의 약 5 중량% 였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여 15.2 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 94%, 화학 순도 99% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 200 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.7 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 19
적정 용매 중의 용액의 제조예에 따른 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 63.2 g (62 중량% 농도) 에 50 ㎖ 의 노말 헥산을 15 ℃ 내지 18 ℃ 에서 15 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.73 이었다). 그 후, 200 ㎖ 의 노말 헥산을 15 ℃ 내지 18 ℃ 의 온도에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양은 총 양의 약 5 중량% 였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여 36.7 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 94%, 화학 순도 99% 이상, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 200 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.7 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 20
24.0 g 의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물을 함유하는 48.0 g 의 에틸 아세테이트 용액 (50 중량% 농도) 에, 50 ㎖ 의 노말 헥산을 30 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.73 이었다). 그 후, 200 ㎖ 의 노말 헥산을 30 ℃ 의 온도에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양은 총 양의 약 2 중량% 였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 23.3 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 95%, 화학 순도 98%, 광학 순도99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 200 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.4 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 21
39.2 g 의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물을 함유하는 63.2 g 의 아세톤 용액 (62 중량% 농도) 에, 50 ㎖ 의 노말 헥산을 15 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.73 이었다). 그 후, 200 ㎖ 의 노말 헥산을 15 ℃ 의 온도에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양은 총 양의 약 1 중량% 였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 34.7 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 88%, 화학 순도 99%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 200 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.4 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
실시예 22
39.3 g 의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물을 함유하는 63.3 g 의 테트라하이드로푸란 용액 (62 중량% 농도) 에 50 ㎖ 의 노말 헥산을 30 ℃ 에서 30 분 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다 (이 시점에서 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.73 이었다). 그 후, 200 ㎖ 의 노말 헥산을 30 ℃ 의 온도에서 1 시간 동안 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 시간 동안 5 ℃ 로 더 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 (결정화 종료시 적정 용매/지방족 탄화수소 용매의 중량비는 0.15 였다). N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하고, 100 ㎖ 의 노말 헥산으로 세척하였다 (여과능이 뛰어났다). 슬러리를 용기에서 회수한 후, 스케일링 양을 확인하고, 용기 벽에 부착된 결정의 양은 총 양의 약 1 중량% 였다. 실질적으로 오일 생성은 일어나지 않았다. 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 38.9 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 97%, 화학 순도 98%, 광학 순도 99% e.e. 이상, 평균 입경은 약 200 ㎛ 였다). 결정화를 위해, 약 0.4 내지 1.3 kW/㎥ 의 교반소요동력에 대응하는 교반력으로 교반을 실시하였다.
참조예
적정 용매 중 용액의 제조예에 기재된 조작에 의해 제조된 디클로로메탄 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액 323.0 g (62 중량%) 을 4 시간 동안 -12 ℃ 로 냉각시키고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 침전 결정을 부크너 깔대기를 사용하여 흡인 여과하여 수집하였다 (스케일링이나 오일이 생성되지 않았다). 수득된 습윤 결정들을 25 ℃ 에서 감압 하에 15 시간 동안 건조하여, 53.5 g 의 건조 생성물을 수득하였다 (회수율 26.7%).
화합물 (1) 을 수득하기 위한 기존 방법의 경우, 상업적 규모에서 양호한 작업성을 가지는 결정을 수득하는 방법이 알려져 있지 않으나, 본 발명의 결정화 방법에 의하면 고순도의 생성물을 90 % 이상의 회수율 및 큰 입경의 결정으로서 수득할 수 있다. 또한, 광학순도가 극히 높게 유지되는 화합물 (1) 을 회수할 수 있다.
본 발명에 따라, 산업적으로 실시할 수 있는 방법에 의해 양호한 작업성이 보장되는 한편, 오일 생성 및 스케일링이 억제되며, 큰 평균 결정 입경을 갖고 분말 특성이 양호한 결정으로서의, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물을 수득할 수 있다.

Claims (53)

  1. 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액을 지방족 탄화수소 용매와 혼합하여 N-카르복실산 무수물을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로서, 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액은 지방족 탄화수소 용매에 첨가되어, 상기 N-카르복실산 무수물의 오일 생성 및 스케일링이 억제되면서 결정화가 수행되는 N-(1(S)-에톡카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실 무수물의 결정화 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 지방족 탄화수소 용매로의 첨가 온도가 60 ℃ 이하인 결정화 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 지방족 탄화수소 용매로의 첨가 온도가 -30 ℃ 내지 50 ℃ 인 결정화 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 지방족 탄화수소 용매로의 첨가 온도가 -20 ℃ 내지 45 ℃ 인 결정화 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 CnH2n+2또는 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 포화 탄화수소, CnH2n또는 CnH2n-2로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 불포화 탄화수소 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 CnH2n+2또는 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 포화 탄화수소 용매, 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 펜탄, 2-메틸펜탄, 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 노말 옥탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 프로필시클로헥산 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 메틸시클로헥산 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 용매가 할로겐화 탄화수소, 에테르, 니트릴, 에스테르, 케톤 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 적정 용매가 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸 아세테아트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 적정 용매가 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 적정 용매가 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 적정 용매가 할로겐화 탄화수소인 결정화 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 적정 용매가 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 적정 용매가 디클로로메탄인 결정화 방법.
  16. 제 1 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 첨가가 순차(squential) 첨가됨으로써 수행되는 결정화 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 순차 첨가가 1/4 시간 이상 동안 실시되는 결정화 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 지방족 탄화수소 용매로의 첨가가, 상기 N-카르복실산 무수물 결정이 상기 지방족 탄화수소 용매에 미리 첨가되는 조건으로 실시되는 결정화 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 미리 첨가되는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 결정의 양이 순차적으로 첨가되는 적정 용매 중 용액에서의 상기 N-카르복실산 무수물의 총 양을 기준으로 30% 이하인 결정화 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 지방족 탄화수소 용매로의 첨가가, 적정 용매 중의 상기 용액의 일부를 상기 지방족 탄화수소 용매에 미리 첨가하여 상기 N-카르복실산 무수물이 침전된 슬러리를 제조하고, 이어서 적정 용매 중의 상기 용액의 나머지를 상기 슬러리에 첨가함으로써 실시되는 결정화 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 미리 첨가되는 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액의 양이 첨가되는 적정 용매 중의 용액의 총 양을 기준으로 30% 이하인 결정화 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가 종료 후, 액체 온도를 -30 ℃ 내지 25 ℃ 로 조정하여 침전된 결정의 양을 증가시키는 결정화 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가 종료시 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 중량비는 0.001 내지 1 인 결정화 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 첨가 종료시 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의중량비는 0.003 내지 1 인 결정화 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액이, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 포스겐을 반응시켜 수득된 NCA 생성 반응 용액, 또는 반응 용액을 농축하거나 또는 용매 교환하여 수득된 용액인 것인 결정화 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, NCA 생성 반응의 부산물인 불순물 또는 착색 성분을 결정화 전에 흡착제를 이용하여 제거하는 결정화 방법.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, NCA 생성 반응 용매를, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액을 위한 적정 용매로서 두 배로 만드는 결정화 방법.
  28. 지방족 탄화수소 용매를, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액에 첨가하여, 상기 N-카르복실산 무수물을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로서, 지방족 탄화수소 용매를 60 ℃ 이하의 온도에서 1/4 시간 이상 동안 순차적으로 첨가하여, 상기 N-카르복실산 무수물의 오일 생성 및 스케일링을 억제하는, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물의 결정화 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매의, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액으로의 첨가시 온도가 -30 ℃ 내지 50 ℃ 인 결정화 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매의, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액으로의 첨가시 온도가 0 ℃ 내지 45 ℃ 인 결정화 방법.
  31. 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 CnH2n+2또는 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 포화 탄화수소, CnH2n또는 CnH2n-2로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 불포화 탄화수소 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 CnH2n+2또는 CnH2n으로 표시되는 탄소수 5 내지 12 의 포화 탄화수소, 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 펜탄, 2-메틸펜탄, 노말 헥산,이소헥산, 노말 헵탄, 노말 옥탄, 이소옥탄, 노말 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 프로필시클로헥산 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 노말 헥산, 이소헥산, 노말 헵탄, 이소옥탄, 메틸시클로헥산 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  35. 제 28 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 용매가 할로겐화 탄화수소, 에테르, 니트릴, 에스테르, 케톤 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 적정 용매가 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 적정 용매가 할로겐화 탄화수소인 결정화 방법.
  38. 제 35 항에 있어서, 적정 용매가 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  39. 제 36 항에 있어서, 적정 용매가 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  40. 제 37 항에 있어서, 적정 용매가 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄 또는 이의 혼합 용매인 결정화 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 적정 용매가 디클로로메탄인 결정화 방법.
  42. 제 28 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매의, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액으로의 첨가가 0.1 kW/㎥ 이상의 교반소요동력에 대응하는 교반력을 사용하여 교반 하에 실시되는 결정화 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매의, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액으로의 첨가가 0.3 kW/㎥ 이상의 교반소요동력에 대응하는 교반력을 사용하여 교반 하에 수행되는 결정화 방법.
  44. 제 28 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매의, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액으로의 첨가가, 상기 N-카르복실산 무수물의 슬러리를 미리 제조하고, 순차적으로 지방족 탄화수소 용매를 상기 슬러리에 첨가함으로써 실시되는 것인 결정화 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 미리 제조된 상기 N-카르복실산 무수물의 슬러리 현탁액 양이 결정화 종료시에 상기 N-카르복실산 무수물의 총 양을 기준으로 30 중량% 이하인 결정화 방법.
  46. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서, 슬러리의 제조가, 지방족 탄화수소 용매의 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액으로의 순차 첨가, 및/또는 상기 N-카르복실산 무수물 결정의 적정 용매 중의 상기 N-카르복실산 무수물 용액으로의 첨가에 의해 수행되는 것인 결정화 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매가 적정 용매 중의 용액에, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 중량비가 예비 결정화시에 0.1 내지 10 이 되도록 첨가되는 결정화 방법.
  48. 제 28 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 중량비가 첨가 종료시 0.001 내지 1 인 결정화 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 지방족 탄화수소 용매에 대한 적정 용매의 중량비가 첨가 종료시 0.003 내지 0.8 인 결정화 방법.
  50. 제 28 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가 종료 후에 액체 온도를 -30 ℃ 내지 25 ℃ 로 조정하여 침전된 결정의 양을 증가시키는 결정화 방법.
  51. 제 28 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 용액 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액이, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 포스겐을 반응시켜 수득된 NCA 생성 반응 용액 또는 반응 용액을 농축하거나, 또는 용매 교환하여 수득된 용액인 결정화 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, NCA 생성 반응의 부산물인 불순물 또는 착색성분을 결정화 전에 흡착제를 이용하여 제거하는 결정화 방법.
  53. 제 51 항 또는 제 52 항에 있어서, NCA 생성 반응 용매를, 적정 용매 중의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 N-카르복실산 무수물 용액을 위한 적정 용매로서 두배로 만드는 결정화 방법.
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