ES2320413T3 - Procedimientos de cristalizacion de n-carboxi anhidrido de n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de cristalización de anhídrido N-carboxílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, que comprende mezclar una solución de anhídrido N-carboxílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina en un disolvente apropiado con un disolvente de hidrocarburo alifático para cristalizar dicho anhídrido N-carboxílico, añadiéndose la solución de dicho anhídrido N-carboxílico en el disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático para efectuar de esta manera la cristalización mientras se inhibe la formación de un aceite e incrustación de dicho anhídrido N-carboxílico, en el que el disolvente de hidrocarburo alifático es un hidrocarburo saturado de 5 a 12 átomos de carbono representados por CnH2n+2 o CnH2n, un hidrocarburo insaturado de 5 a 12 átomos de carbono representados por CnH2n o CnH2n-2 o un disolvente mixto de los mismos, y en el que el disolvente apropiado es un hidrocarburo halogenado, un éter, un nitrilo, un éster, una cetona, un hidrocarburo aromático o un disolvente mixto de los mismos.
Description
Procedimientos de cristalización de
N-carboxi anhídrido de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de cristalización de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(denominado en lo que sigue en el presente documento en ocasiones
compuesto (1)) representado por la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que en la fórmula, todas las
configuraciones de átomos de carbono asimétricos son configuraciones
(S),
que es un intermedio común para un grupo de
compuestos que inhiben la enzima conversora de angiotensina (ACE)
para expresar una potente acción antihipertensora entre los fármacos
terapéuticos para hipertensión que están en el mercado hoy en
día.
El compuesto (1) puede obtenerse haciendo
reaccionar
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(denominado en lo que sigue en el presente documento en ocasiones
compuesto (2)) representado por la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que en la fórmula, todas las
configuraciones de átomos de carbono asimétricos son configuraciones
(S),
con N,N'-carbonildiimidazol o fosgeno. El
modo de uso conocido del compuesto (1) anterior incluye el modo en
el que el compuesto (1) no se aísla de la solución de reacción
mencionada anteriormente y se somete directamente a la reacción
posterior (documentos
JP-A-57-175152, USP
5359086) y el modo en el que la mezcla de reacción anterior se
destila a presión reducida para retirar el disolvente y se concentra
a sequedad, el sólido secado se machaca, y el polvo blanco
resultante se pone en uso (Ejemplo de Referencia en el documento
JP-B-05-41159).
Estos modos de uso convencionales del compuesto
(1) tienen diversos inconvenientes para explotación comercial. Por
ejemplo, en el modo de uso en el que la solución de reacción se
somete directamente a la reacción posterior, las especies de
disolvente de reacción que pueden usarse en la siguiente reacción
están limitadas, a menos que se interponga un procedimiento de
intercambio de disolvente, a la especie de disolvente usado en la
reacción de formación de anhídrido N-carboxílico (denominada
en lo que sigue en el presente documento reacción de formación de
NCA) o a un disolvente mixto que contiene el disolvente usado en la
reacción de formación de NCA. Adicionalmente, como se requiere la
transferencia y almacenamiento en un recipiente de una solución,
este modo de uso tiene la desventaja de causar molestias en la
manipulación de este compuesto intermedio versátil.
Además, se sabe por el documento
JP-B-05-41159 que el
compuesto (1) puede obtenerse en una forma en polvo porque el polvo
se obtiene concentrando a sequedad la solución después de la
reacción de formación de NCA, la impureza concomitante no se retira
y este procedimiento no es fácil de seguir a escala comercial.
Aunque los inventores de la presente invención
estudiaron el transcurso de la cristalización del compuesto (1), se
encontró que durante la cristalización del compuesto (1) a escala
comercial, tendían a ocurrir la formación de un aceite e
incrustación con alta frecuencia, de manera que es difícil efectuar
una cristalización estable a escala comercial. Se encontró también
que era difícil obtener cristales de alta pureza y con buenas
características de polvo.
Como resultado de una investigación intensiva
para superar las desventajas anteriores, los inventores de la
presente invención descubrieron un procedimiento de cristalización
mediante el cual pueden obtenerse cristales del compuesto (1) de
una manera estable con una buena procesabilidad evitando la
formación de un aceite e incrustación y con un gran diámetro medio
de partícula cristalina y buenas características de polvo y que
puede realizarse en la práctica a escala comercial, y que finalmente
ha desarrollado la presente invención.
El primer aspecto de la presente invención, por
lo tanto, se refiere a un procedimiento de cristalización de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que comprende mezclar una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en un disolvente apropiado con un disolvente de hidrocarburo
alifático para cristalizar dicho anhídrido N-carboxílico,
añadiéndose la solución de dicho anhídrido N-carboxílico en
el disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático
para efectuar de esta manera la cristalización, mientras se inhibe
la formación de un aceite e incrustación de dicho anhídrido
N-carboxílico, como se describe en la reivindicación 1.
El segundo aspecto de la presente invención, por
lo tanto, se refiere a un procedimiento de cristalización de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que comprende añadir un disolvente de hidrocarburo alifático a una
solución de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en un disolvente apropiado para cristalizar dicho anhídrido
N-carboxílico, añadiéndose el disolvente de hidrocarburo
alifático secuencialmente durante no menos de 1/4 de una hora y a
una temperatura no mayor de 60ºC para inhibir de esta manera la
formación de un aceite e incrustación de dicho anhídrido
N-carboxílico, como se describe en la reivindicación 6.
La presente invención se describe ahora en
detalle.
Se describe ahora el primer aspecto de la
invención.
En la presente invención, una solución de dicho
compuesto (1) en un disolvente apropiado se mezcla con un
disolvente de hidrocarburo alifático para cristalizar el compuesto
(1). Para realizar la cristalización del compuesto (1) de forma
ventajosa, la presencia del disolvente de hidrocarburo alifático es
esencial.
El disolvente de hidrocarburo alifático
mencionado anteriormente incluye hidrocarburos de cadena saturada
de 5 a 12 átomos de carbono representados por C_{n}H_{2n+2},
tales como pentano, 2-metilpentano,
2,2-dimetilpentano, hexano normal, isohexano,
heptano normal, octano normal, isooctano, decano normal, etc.;
hidrocarburos saturados cíclicos de 5 a 12 átomos de carbono
representados por C_{n}H_{2n}, tales como metilciclopentano,
etilciclopentano, propilciclopentano, ciclohexano,
metilciclohexano, etilciclohexano, propilciclohexano, etc.; y los
disolvente mixtos de los mismos. Adicionalmente, pueden usarse
también hidrocarburos insaturados de 5 a 12 átomos de carbono
representados por C_{n}H_{2n} o
C_{n}H_{2n}-_{2}, tales como
2-penteno, 1-hexano, ciclohexeno,
etc. y disolventes mixtos de los mismos o sus disolventes mixtos con
dichos hidrocarburos saturados.
Entre estos, son adecuados hidrocarburos
saturados de cadena lineal o cíclicos de 5 a 12 átomos de carbono
representados por C_{n}H_{2n+2} o C_{n}H_{2n} y disolventes
mixtos de los mismos. No solo desde el punto de vista de la
cristalización sino también teniendo en cuenta el tiempo de secado
de los cristales obtenidos, el disolvente de hidrocarburo alifático
preferido industrialmente incluye hidrocarburos saturados de 5 a 10
átomos de carbono representados por C_{n}H_{2n+2} o
C_{n}H_{2n} y disolventes mixtos de los mismos.
Entre éstos se prefieren pentano,
2-metilpentano, 2,2-dimetilpentano,
hexano normal, isohexano, heptano normal, octano normal, isooctano,
metilciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, etilciclohexano,
propilciclohexano, y disolventes mixtos de los mismos. Además, los
más preferidos son pentano, 2-metilpentano, hexano
normal, isohexano, heptano normal, octano normal, ciclohexano,
metilciclohexano, etilciclohexano, propilciclohexano, y disolventes
mixtos de los mismos. Particularmente, son adecuados hexano normal,
isohexano, heptano normal, metilciclohexano, y disolventes mixtos
de los mismos, y son aún más adecuados hexano normal, heptano normal
y un disolvente mixto de los mismos.
El disolvente apropiado mencionado anteriormente
incluye hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano,
1,1,2-tricloroetano, etc.; éteres tales como
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, t-butil metil
éter, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc.; ésteres tales
como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo,
acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo,
acetato de pentilo, propionato de metilo, propionato de etilo, etc.;
cetonas tales como acetona, metil etil cetona, etc.; hidrocarburos
aromáticos tales como tolueno etc.; y disolventes mixtos de los
mismos. Más particularmente, se prefieren diclorometano,
1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetonitrilo, acetato de etilo,
acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetona, metil etil cetona
y tolueno.
Entre éstos, dichos hidrocarburos halogenados,
éteres, y ésteres son adecuados, y los hidrocarburos halogenados
son particularmente adecuados. Los hidrocarburos halogenados
preferidos son diclorometano, 1,1-dicloroetano,
1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano,1,1,2-tricloroetano
y disolventes mixtos de los mismos, y se prefieren diclorometano y
1,2-dicloroetano entre éstos. Se prefiere
particularmente diclorometano. No es necesario decir que otros
disolventes pueden estar incluidos dentro del intervalo sin causar
efectos adversos.
En el primer aspecto de la presente invención,
mezclar la solución de dicho compuesto (1) en el disolvente
apropiado con el disolvente de hidrocarburo alifático se realiza por
el procedimiento que comprende añadir la solución de dicho
compuesto (1) en el disolvente apropiado al disolvente de
hidrocarburo alifático.
La temperatura durante la adición de la solución
en el disolvente apropiado es preferiblemente no mayor de 60ºC
aunque para manifestar el efecto de la invención en su máxima
extensión, la temperatura durante la adición de la solución en el
disolvente apropiado es más preferiblemente de -30 a 50ºC, aún más
preferiblemente de -20 a 45ºC.
La adición de la solución de dicho compuesto (1)
en el disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático
se realiza preferiblemente mediante una adición secuencial de la
solución en el disolvente apropiado. Dicha adición secuencial se
realiza preferiblemente durante no menos de ¼ de una hora y para una
mejor cristalización, más preferiblemente durante no menos de ½ de
una hora, aún más preferiblemente durante no menos de una hora.
En la cristalización de acuerdo con el primer
aspecto de la presente invención, puede realizarse una
cristalización mucho mejor en la que la formación de aceite e
incrustación no ocurran sustancialmente añadiendo la solución del
compuesto (1) en el disolvente apropiado en un estado tal que una
cierta cantidad de cristales del compuesto (1) se añade en el
disolvente de hidrocarburo alifático por adelantando.
Específicamente, la cristalización se realiza añadiendo cristales
de dicho compuesto (1) al disolvente de hidrocarburo alifático al
nivel de preferiblemente no más del 30% en peso, más
preferiblemente no más del 20% en peso, aún más preferiblemente no
más del 5% en peso (el límite inferior es normalmente del 0,1% en
peso) basado en la cantidad total de dicho compuesto (1) en la
solución en el disolvente apropiado a añadir para preparar de esta
manera una suspensión cristalina de dicho compuesto (1), y añadir,
preferiblemente secuencialmente, la solución del compuesto (1) en
el disolvente apropiado a la suspensión anterior.
Puede conseguirse el mismo efecto añadiendo una
parte de la solución del compuesto (1) en el disolvente apropiado
al disolvente de hidrocarburo alifático por adelantando para
preparar una suspensión en la que dicho compuesto (1) se precipita
seguido de añadir el resto de la solución en el disolvente apropiado
a la suspensión anterior. Específicamente, la cristalización en la
que no ocurrirá sustancialmente la formación de aceite e
incrustación puede realizarse añadiendo, preferiblemente
secuencialmente, la solución en el disolvente apropiado
preferiblemente no más del 30% en peso, más preferiblemente no más
del 20% en peso, aún más preferiblemente no más del 10% en peso (el
límite inferior es normalmente del 0,5% en peso) basado en la
cantidad total de la solución de dicho compuesto (1) en el
disolvente apropiado a añadir al disolvente de hidrocarburo
alifático por adelantando, para preparar de esta manera una
suspensión cristalina de dicho compuesto (1) y añadir,
preferiblemente secuencialmente, el resto de la solución en el
disolvente apropiado. En el caso de que una parte de la solución de
dicho compuesto (1) en el disolvente apropiado se añada al
disolvente de hidrocarburo alifático para preparar una suspensión
cristalina por adelantando, la adición de la solución de dicho
compuesto (1) en el disolvente apropiado se realiza, por ejemplo,
durante no menos de 1/10 de una hora, aunque para una mejor
precipitación de los cristales, la adición se realiza
preferiblemente durante no menos de 1/5 de una hora, más
preferiblemente durante no menos de ½ de una hora.
No es necesario decir que la adición gradual de
toda la cantidad de la solución del compuesto (1) en el disolvente
apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático continuamente o
por separado durante un periodo de tiempo predeterminado es
equivalente a realizar continuamente el procedimiento anterior de
preparación de una suspensión cristalina del compuesto (1) anterior
por adelantando, seguido de añadir la solución en el disolvente
apropiado, de manera que puede esperarse un efecto de inhibición
similar de la formación de aceite e incrustación.
El tiempo de retención después de la adición de
la solución de dicho compuesto (1) en el disolvente apropiado al
disolvente de hidrocarburo alifático no está particularmente
restringido aunque normalmente no es menor de aproximadamente ½ de
una hora.
La proporción del disolvente apropiado al
disolvente de hidrocarburo alifático al completarse la adición varía
de acuerdo con la combinación del disolvente apropiado y el
disolvente de hidrocarburo alifático a usar y la concentración del
compuesto (1) en la solución en el disolvente apropiado a usar,
aunque en consideración de la productividad y similares, es
preferiblemente de 0,001 a 1, más preferiblemente de 0,003 a 1, aún
más preferiblemente de 0,003 a 0,8. Particularmente preferiblemente
de 0,01 a 0,5, como la proporción en peso del disolvente apropiado
al disolvente de hidrocarburo alifático.
Específicamente, cuando se usa un hidrocarburo
halogenado como el disolvente apropiado, la proporción es
preferiblemente de 0,003 a 1, más preferiblemente de 0,01 a 0,5.
Cuando se usa disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano,
acetonitrilo o acetona como el disolvente apropiado, la proporción
es preferiblemente de 0,01 a 0,7, más preferiblemente de 0,05 a
0,5. Cuando se usa un éster tal como acetato de etilo, o un
hidrocarburo aromático tal como tolueno como el disolvente
apropiado, la proporción es preferiblemente de 0,06 a 0,8, más
preferiblemente de 0,1 a 0,5.
En el procedimiento de cristalización anterior,
ajustando la proporción del disolvente apropiado al disolvente de
hidrocarburo alifático finalmente a una proporción predeterminada,
no menor del 80% en peso, preferiblemente no menor del 90% en peso,
más preferiblemente no menor del 95% en peso de la cantidad total de
dicho compuesto (1) puede precipitarse inhibiendo la formación de
aceite e inhibiendo la cantidad de incrustación a no más del 10% en
peso, preferiblemente no más del 8% en peso de la cantidad total,
posibilitando de esta manera la producción de cristales de dicho
compuesto (1) con una mayor velocidad de recuperación.
En el primer aspecto de la invención, se
prefiere aumentar la cantidad de cristales precipitados ajustando
la temperatura del líquido a no mayor de 25ºC una vez completada la
adición de la solución en el disolvente apropiado al disolvente de
hidrocarburo alifático y antes de aislar los cristales precipitados.
La temperatura del líquido anterior es más preferiblemente de -30 a
25ºC, aún más preferiblemente de -20 a 15ºC. De esta manera, puede
hacerse que los cristales precipiten suficientemente y se obtengan
con una mayor velocidad de recuperación.
El procedimiento de cristalización de la
invención puede usarse no sólo como el procedimiento de
recristalización del compuesto (1) sino también como el
procedimiento para aislar el compuesto (1) de la solución de
reacción.
La solución del compuesto (1) en el disolvente
apropiado para usar en esta invención puede ser opcionalmente una
solución de reacción de formación de NCA obtenida haciendo
reaccionar dicho compuesto (2) con N,N'-carbonildiimidazol o
fosgeno (incluyendo fosgenos diméricos y triméricos) en dicho
disolvente apropiado. El disolvente para dicha reacción de
formación de NCA no está particularmente restringido siempre y
cuando sea estable en la reacción de formación de NCA. De esta
manera, por ejemplo, los hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres,
nitruros, cetonas y disolventes mixtos de los mismos mencionados
anteriormente pueden usarse preferiblemente. Específicamente,
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y
1,2-dicloroetano, etc.; éteres tales como
tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, etc.; ésteres tales
como acetato de etilo, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo, etc.;
y cetonas tales como acetona y metil etil cetona, etc., pueden
usarse generalmente y adecuadamente. Entre éstos se prefieren los
hidrocarburos halogenados y el diclorometano se prefiere
particularmente.
La especie de disolvente a usar para la
cristalización no es necesariamente idéntica a la especie de
disolvente usado para dicha reacción de formación de NCA. De esta
manera, la solución del compuesto (1) en el disolvente apropiado
para uso en esta invención puede ser la solución, después de la
reacción de formación de NCA, sometida a uno o varios ciclos de
concentración para retirar el componente de bajo punto de ebullición
incluyendo el disolvente de reacción (incluyendo fosgeno y cloruro
de hidrógeno gas cuando se usa fosgeno) o la solución obtenida
intercambiando el disolvente de reacción con un disolvente adecuado
para cristalización. No es necesario decir que, es conveniente que
el disolvente de reacción duplique en vez del disolvente de
cristalización (disolvente apropiado). Por ejemplo, cuando un
hidrocarburo halogenado tal como diclorometano se usa como el
disolvente de reacción de formación de NCA y se usa fosgeno como el
reactivo de formación de NCA, la mezcla de reacción al completarse
la reacción puede concentrarse para ajustarse a la concentración del
compuesto (1) y esto puede usarse preferiblemente como la solución
del compuesto (1) en el disolvente apropiado.
Para obtener cristales de alta calidad del
compuesto (1), es preferible retirar una impureza y un componente
colorante como el subproducto de dicha reacción de formación de NCA
usando un adsorbente (preferiblemente carbono activado) antes de la
cristalización de la presente invención.
Los cristales obtenidos de esta manera pueden
separarse por procedimientos ordinarios de separación
sólido-líquido, tales como centrifugación,
filtración por presión o filtración por succión, preferiblemente se
lavan con un disolvente de hidrocarburo alifático, y opcionalmente
se secan por secado a presión atmosférica o secado a presión
reducida (secado al vacío).
De acuerdo con este primer aspecto de la
presente invención, la cristalización puede realizarse de una manera
satisfactoria mientras se inhibe la formación de aceite e
incrustación de dicho compuesto (1) de manera que pueden obtenerse
cristales del compuesto (1) con una mayor velocidad de
recuperación.
Se describe ahora el segundo aspecto de la
presente invención.
En el segundo aspecto de la presente invención,
se añade un disolvente de hidrocarburo alifático a una solución de
dicho compuesto (1) en un disolvente apropiado para cristalizar el
compuesto (1). Para realizar la cristalización del compuesto (1) de
forma ventajosa, es esencial la presencia de un disolvente de
hidrocarburo alifático.
El disolvente de hidrocarburo alifático
mencionado anteriormente incluye hidrocarburos de cadena saturada
de 5 a 12 átomos de carbono representados por C_{n}H_{2n+2},
tales como pentano, 2-metilpentano,
2,2-dimetilpentano, hexano normal, isohexano,
heptano normal, octano normal, isooctano, decano normal, etc.;
hidrocarburos saturados cíclicos de 5 a 12 átomos de carbono
representados por C_{n}H_{2n}, tales como ciclopentano,
metilciclopentano, etilciclopentano, propilciclopentano,
ciclohexano, metilciclohexano, etilciclohexano, propilciclohexano,
etc.; y disolventes mixtos de los mismos. Adicionalmente, pueden
usarse también hidrocarburos insaturados de 5 a 12 átomos de
carbono representados por C_{n}H_{2n} o
C_{n}H_{2n}-_{2}, tales como
2-penteno, 1-hexano, ciclohexeno,
etc. y disolventes mixtos de los mismos o sus disolvente mixtos con
dichos hidrocarburos saturados.
Entre éstos, los hidrocarburos saturados de
cadena lineal o cíclicos de 5 a 12 átomos de carbono representados
por C_{n}H_{2n+2} o C_{n}H_{2n} y disolventes mixtos de los
mismos son adecuados. No solo desde el punto de vista de la
cristalización sino también en consideración del tiempo de secado de
los cristales obtenidos, el disolvente de hidrocarburo alifático
industrialmente más preferido incluye hidrocarburos saturados de
cadena lineal o cíclicos de 5 a 10 átomos de carbono representados
por C_{n}H_{2n+2} o C_{n}H_{2n} y disolventes mixtos de
los mismos.
Entre éstos se prefieren, pentano,
2-metilpentano, 2, 2-dimetilpentano,
hexano normal, isohexano, heptano normal, octano normal, isooctano,
decano normal, ciclopentano, metilciclopentano, ciclohexano,
metilciclohexano, etilciclohexano, propilciclohexano, y disolventes
mixtos de los mismos. En particular, son adecuados hexano normal,
isohexano, heptano normal, isooctano, metilciclohexano y disolventes
mixtos de los mismos. Son aún más adecuados hexano normal, heptano
normal y un disolvente mixto de los mismos.
El disolvente apropiado mencionado anteriormente
incluye hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano,
1,1,2-tricloroetano, etc.; éteres tales como
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, t-butil metil
éter, etc.; nitrilos tales como acetonitrilo etc.; ésteres tales
como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo,
acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo,
acetato de pentilo, propionato de metilo, propionato de etilo, etc.;
cetonas tales como acetona, metil etil cetona, etc.; hidrocarburos
aromáticos tales como tolueno etc.; y disolventes mixtos de los
mismos. Específicamente, se prefieren diclorometano,
1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetonitrilo, acetato de etilo,
acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetona y metil etil
cetona.
Entre éstos, los hidrocarburos halogenados
mencionados anteriormente, éteres, y ésteres son adecuados, y los
hidrocarburos halogenados son particularmente adecuados. Como
hidrocarburos halogenados, se prefieren diclorometano,
1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano,
1,1,2-tricloroetano y disolventes mixtos de los
mismos y entre éstos, se prefieren diclorometano y
1,2-dicloroetano. Se prefiere particularmente
diclorometano. No es necesario decir que otros disolventes pueden
estar contenidos dentro de la selección sin causar efectos
adversos.
Se describen ahora las condiciones en el momento
de la adición del disolvente de hidrocarburo alifático.
La adición del disolvente de hidrocarburo
alifático a la solución de dicho compuesto (1) en el disolvente
apropiado se realiza por adición secuencial. La adición secuencial
puede realizarse añadiendo dicho disolvente de hidrocarburo
alifático continuamente o separando dicho disolvente de hidrocarburo
alifático en varias porciones y añadiéndolas en serie.
El periodo de tiempo durante el cual se realiza
dicha adición secuencial depende de la temperatura, la concentración
y el grado de agitación en el momento de la adición aunque
generalmente la adición de toda la cantidad del disolvente de
hidrocarburo alifático predeterminado se realiza durante no menos de
¼ de una hora. Para obtener cristales con mayor diámetro de
partícula, la adición secuencial se realiza preferiblemente durante
no menos de ½ de una hora, más preferiblemente no menos de una
hora.
La temperatura a la que se añade el disolvente
de hidrocarburo alifático no es mayor de 60ºC para inhibir la
formación de aceite e incrustación. Para manifestar el efecto de la
invención en su máxima extensión, se prefiere más de -30 a 50ºC, y
se prefiere aún más de 0 a 45ºC para obtener de forma estable
cristales con un gran diámetro de partícula. El tiempo de retención
después de la adición del disolvente de hidrocarburo alifático no
está particularmente restringido aunque generalmente es suficiente
un periodo de tiempo no menor de aproximadamente 1/2 de una
hora.
De acuerdo con el segundo aspecto de la presente
invención, es preferible proporcionar suficiente agitación durante
la adición del disolvente de hidrocarburo alifático para inhibir la
formación de aceite e incrustación. La intensidad de agitación se
expresa como una potencia de agitación requerida por unidad de
volumen, siendo generalmente preferible realizar la adición con
agitación con una fuerza de agitación no menor de 0,1 kW/m^{3},
más preferiblemente una fuerza de agitación no menor de 0,3
kW/m^{3}, expresándose como la potencia de agitación requerida
por unidad de volumen.
Como la adición de acuerdo con el procedimiento
de cristalización del segundo aspecto de la presente invención, es
más ventajoso preparar una suspensión de anhídrido
N-carboxílico por adelantando (cristalización preliminar) y
añadir el disolvente de hidrocarburo alifático secuencialmente a
dicha suspensión, en cuyo caso la formación de aceite e
incrustación puede inhibirse consistentemente y, al mismo tiempo,
pueden obtenerse cristales con mayor diámetro de partícula.
La cantidad de suspensión de la suspensión a
preparar por adelantando en la cristalización preliminar anterior
no está particularmente restringida aunque en consideración de la
productividad y similares, no es preferiblemente mayor del 30% en
peso, más preferiblemente no mayor del 20% en peso, aún más
preferiblemente no mayor del 10% en peso, basado en la cantidad
total de dicho anhídrido N-carboxílico al completarse la
cristalización. El límite inferior es normalmente del 0,1% en
peso.
La suspensión en cristalización preliminar puede
formarse añadiendo una cantidad predeterminada del disolvente de
hidrocarburo alifático secuencialmente a la solución de dicho
anhídrido N-carboxílico en el disolvente apropiado
(cristalización preliminar) para ajustar una composición de mezcla
del disolvente apropiado y el disolvente de hidrocarburo alifático
a la composición en la que una parte del compuesto (1) cristaliza
para nucleación o añadiendo cristales de dicho anhídrido
N-carboxílico a la solución de dicho anhídrido
N-carboxílico en el disolvente apropiado. También es posible
usar ambas técnicas juntas.
La composición de mezcla preferida para
conseguir dicha cantidad de suspensión no puede definirse basándose
en las concentraciones de cristalización y la especie de disolvente
a usar, sino que, cuando el disolvente de hidrocarburo alifático se
añade a la solución del compuesto (1) en el disolvente apropiado, la
proporción en peso del disolvente apropiado al disolvente de
hidrocarburo alifático es preferiblemente de 0,1 a 10, más
preferiblemente de 0,1 a 5, aún más preferiblemente de 0,1 a 3.
Como ejemplos específicos, cuando se usa
diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o acetona como el
disolvente apropiado, la proporción en peso del disolvente
apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático para obtener la
cantidad de suspensión de la suspensión en dicha cristalización
preliminar es preferiblemente de 0,2 a 5, más preferiblemente de
0,2 a 3, y cuando se usa acetato de etilo, tolueno o similares como
el disolvente apropiado, la proporción en peso del disolvente
apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático para obtener la
cantidad de suspensión anterior es preferiblemente de 0,3 a 7, más
preferiblemente de 0,3 a 5. Para realizar una nucleación y
crecimiento cristalino satisfactorios en la cristalización
preliminar, el disolvente de hidrocarburo alifático se añade
preferiblemente en porciones o continuamente de manera que los
cristales no precipitarán todos a la vez en la cristalización
preliminar. De esta manera, el periodo de tiempo de adición no es
menor de 1/5 de una hora, y para una nucleación y crecimiento
cristalino satisfactorios, generalmente es de aproximadamente ½ de
una hora, más preferiblemente no se requiere que sea menor de ½ de
una hora.
En los casos en los que se prepara una
suspensión de cristalización preliminar añadiendo cristales del
anhídrido N-carboxílico anterior a la solución de dicho
anhídrido N-carboxílico en el disolvente apropiado, es
ventajoso controlar la concentración de la solución de dicho
anhídrido N-carboxílico en el disolvente apropiado a no más
de las proximidades del punto de saturación de solubilidad. Puede
realizarse ajustando la concentración de la solución del anhídrido
N-carboxílico anterior en el disolvente apropiado o la
temperatura de la solución y/o añadiendo el disolvente de
hidrocarburo alifático en una cantidad predeterminada.
No es necesario decir que el procedimiento para
realizar la adición secuencial del disolvente de hidrocarburo
alifático a la solución de dicho anhídrido N-carboxílico en
el disolvente apropiado durante un tiempo predeterminado y el
procedimiento para detener la adición del disolvente de hidrocarburo
alifático en el momento en el que comienza la precipitación de
cristales para permitir que los cristales crezcan o controlar de
otra manera la velocidad de precipitación de los cristales seguido
de añadir el resto de la cantidad predeterminada del disolvente de
hidrocarburo alifático puede esperarse que produzca aproximadamente
el mismo efecto que la cristalización que implica dicha
cristalización preliminar.
Ahora, se describe la relación de los niveles de
adición del disolvente apropiado y el disolvente de hidrocarburo
alifático en la cristalización de acuerdo con el segundo aspecto de
la presente invención.
Al completarse la adición del disolvente de
hidrocarburo alifático, la proporción del disolvente apropiado al
disolvente de hidrocarburo alifático varía de acuerdo con la
combinación del disolvente apropiado y el disolvente de
hidrocarburo alifático a usar y la concentración del compuesto (1)
en la solución en el disolvente apropiado a usar aunque en
consideración de la productividad y otros factores, la proporción en
peso del disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo
alifático es preferiblemente de 0,001 a 1, más preferiblemente de
0,003 a 0,8, aún más preferiblemente de 0,01 a 0,5.
Específicamente, cuando un hidrocarburo
halogenado se usa como el disolvente apropiado, la proporción es
preferiblemente de 0,003 a 1, más preferiblemente de 0,01 a 0,5.
Cuando un disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano,
acetonitrilo o acetona se usa como el disolvente apropiado, la
proporción es preferiblemente de 0,01 a 0,7, más preferiblemente de
0,05 a 0,5, y cuando se usa un éster tal como acetato de etilo, o un
hidrocarburo aromático tal como tolueno como el disolvente
apropiado, la proporción es preferiblemente de 0,06 a 0,8, más
preferiblemente de 0,1 a 0,5.
En la cristalización anterior, ajustando la
proporción del disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo
alifático finalmente a una proporción predeterminada, puede
precipitarse no menos del 80% en peso, más preferiblemente no menos
del 90% en peso, aún más preferiblemente no menos del 95% en peso,
de la cantidad total de dicho compuesto (1) y pueden obtenerse
cristales del compuesto (1) anterior no menores de 200 \mum de
diámetro medio de partícula cristalina con una mayor velocidad de
recuperación del inhibiendo la formación de aceite e inhibiendo la
cantidad de incrustación a no más del 5% en peso, preferiblemente no
más del 3% en peso, de la cantidad total.
En el segundo aspecto de la presente invención,
se prefiere aumentar la cantidad de cristales precipitados
ajustando la temperatura del líquido a no mayor de 25ºC una vez
completada la adición del disolvente de hidrocarburo alifático a la
solución en el disolvente apropiado y antes de aislar los cristales
precipitados. La temperatura del líquido anterior es más
preferiblemente de -30 a 25ºC, aún más preferiblemente de -20 a
15ºC. De esta manera, puede hacerse que los cristales precipiten
suficientemente y se obtengan con una mayor velocidad de
recuperación.
El procedimiento de cristalización de esta
invención puede usarse no sólo como el procedimiento de
recristalización del compuesto (1) sino también como el
procedimiento para aislar el compuesto (1) a partir de la solución
de reacción.
La solución de dicho compuesto (1) en el
disolvente apropiado es la misma que la descrita anteriormente en
este documento.
Los cristales obtenidos de esta manera pueden
separarse por procedimientos de separación
sólido-líquido ordinarios tales como
centrifugación, filtración por presión y filtración por succión,
preferiblemente se lavan con un disolvente de hidrocarburo
alifático, y opcionalmente se secan por secado a presión atmosférica
o secado a presión reducida (secado al vacío).
De acuerdo con el segundo aspecto de la presente
invención, la cristalización puede realizarse con una buena
procesabilidad mientras se inhibe la formación de aceite e
incrustación del compuesto (1) anterior, de manera que pueden
obtenerse cristales del compuesto (1) no menores generalmente de
aproximadamente 200 \mum de diámetro medio de partícula y que
tienen buenas características de estabilidad de polvo con una mayor
velocidad de recuperación. Se espera que obtener el compuesto (1)
de forma estable como cristales con un mayor diámetro de partícula
contribuya en una gran cantidad a la estabilización del inestable
compuesto (1) durante el almacenamiento a largo plazo o el
almacenamiento a alta temperatura.
Los siguientes Ejemplos y Ejemplo de Producción
de Referencia ilustran la presente invención con mayor detalle sin
restringir el alcance de la invención de ninguna manera.
En los Ejemplos y en el Ejemplo de Producción de
Referencia dados a continuación en este documento, el ensayo de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se realizó derivatizando dicho anhídrido N-carboxílico en la
forma de una solución o de cristales en el éster etílico
correspondiente en etanol que contiene trietilamina seguido de
análisis por HPLC como sigue.
Cromatógrafo: Shimadzu Corporation's
LC-9A
Columna: columna Nippon Bunko Co.'s ODS, Finepak
SIL-C18-5, de 4,6 mm x 250 mm
Eluyente: acetonitrilo/tampón fosfato 60 mM =
35/65 (v/v) Caudal: 0,8 ml/min.
Detección: 210 nm (detector UV)
Temperatura: 30ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo, de cuatro bocas, de
2 l, equipado con un condensador de reflujo se cargó con 25 g (89,6
mmol) de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y 500 ml de diclorometano, y se burbujearon 32 g de fosgeno con
agitación. Después, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento
en un baño de aceite a 50ºC durante 8 horas. Después de la
reacción, el diclorometano (que contiene fosgeno y cloruro de
hidrógeno gas) se retiró por destilación a presión reducida. Al
residuo se le añadió diclorometano dando una solución de
aproximadamente el 62% en peso de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
concentración (rendimiento del 98%).
Ejemplo
1
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano preparada según el procedimiento de acuerdo con el
ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado,
63,2 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 250 ml de hexano
normal durante 1 hora a -12ºC y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático era de 0,15). Los
cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 50 ml de hexano normal. Después de la filtración, la
incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 6%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Las células húmedas obtenidas se secaron al vacío a 25ºC
durante 15 horas dando 37,2 g de un producto seco (velocidad de
recuperación del 93%, pureza química del 98%, pureza óptica no menor
del 99% de e.e., diámetro medio de partícula 50 \mum).
Ejemplo
2
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano preparada según el procedimiento de acuerdo con el
ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado,
63,2 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 250 ml de hexano
normal durante 30 minutos a 45ºC y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfrió
adicionalmente a 5ºC durante 4 horas y se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático era de 0,15). Los
cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal. Después de la filtración, la
incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 8%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a
25ºC durante 15 horas dando 36, 8 g de un producto seco (velocidad
de recuperación del 92%, pureza química del 98%, pureza óptica no
menor del 99% de e.e., diámetro medio de partícula 20 \mum).
Ejemplo
3
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano preparada según el procedimiento de acuerdo con el
ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado,
160 g (60% en peso concentración), se añadió a 700 ml de hexano
normal durante 1 hora a 27ºC y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente a
5ºC durante 1 hora y se agitó adicionalmente a la misma temperatura
durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático era de 0,13). Los
cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 200 ml de hexano normal. Después de la filtración, la
incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 5%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a
25ºC durante 15 horas dando 92,1 g de un producto seco (velocidad de
recuperación del 94%, pureza química del 98%, pureza óptica no
menor del 99% de e.e., diámetro medio de partícula 20 \mum).
Ejemplo
4
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano preparada según el procedimiento de acuerdo con el
ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado,
100 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 700 ml de hexano
normal en el que 1,9 g de cristales de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se suspendieron (la concentración de los cristales añadidos era de
aproximadamente el 1,8% en peso) durante 15 minutos a 27ºC y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla
se enfrió adicionalmente a 10ºC durante 1 hora y se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de
disolvente apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático era de
0,08). Los cristales de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 80 ml de hexano normal. Se confirmó que no se formó
sustancialmente incrustación en el momento de la filtración. No
ocurrió formación de aceite, tampoco. Los cristales húmedos
obtenidos se secaron al vacío a 25ºC durante 15 horas dando 61,4 g
de un producto seco (velocidad de recuperación del 96%, pureza
química no menor del 99%, pureza óptica no menor del 99% de e.e.,
diámetro medio de partícula
40 \mum).
40 \mum).
Ejemplo
5
Una porción (5 g) de una solución (160 g) de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano (concentración del 62% en peso) preparada según el
procedimiento de acuerdo con el ejemplo de preparación de una
solución en un disolvente apropiado se añadió a 7,00 ml de hexano
normal durante 15 minutos a 27ºC y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos para realizar la cristalización
preliminar. (La proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático para la
cristalización preliminar era de 0,004 y la cantidad de suspensión
de la suspensión producida era del 2,3% en peso). Después, el resto
de dicha solución de diclorometano (155 g) se añadió durante 15
minutos a 27ºC y se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente a 10ºC durante 1 hora y
se agitó a la misma temperatura durante 1 hora (la proporción en
peso de disolvente apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático
al completarse la adición era de 0,13). Los cristales precipitados
de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 130 ml de hexano normal. Se confirmó que no se formó
sustancialmente incrustación en el momento de la filtración. No
ocurrió sustancialmente formación de aceite, tampoco. Los cristales
húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC durante 15 horas dando
94,8 g de un producto seco (velocidad de recuperación del 95%,
pureza química no menor del 99%, pureza óptica no menor del 99% de
e.e., diámetro medio de partícula 40 \mum).
Ejemplo
6
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano preparada por el procedimiento descrito en el
ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado,
26,4 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 300 ml de hexano
normal durante 30 minutos a 35ºC y se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente a 55ºC
durante 3 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora
(la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático era de 0,05). Los cristales precipitados de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 50 ml de hexano normal. Después de la filtración, la
incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 2%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a
25ºC durante 15 horas dando 15,7 g de un producto seco (velocidad
de recuperación del 96%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el
diámetro medio de partícula de cristales obtenidos era de
aproximadamente 20 \mum).
\newpage
Ejemplo
7
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano preparada por el procedimiento descrito en el
ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado,
131,6 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 152 ml de
hexano normal durante 30 minutos a 35ºC y la mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió
adicionalmente a 5ºC durante 3 horas y se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático era de 0,5). Los
cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 150 ml de hexano normal. Después de la filtración,
la incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 1%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a
25ºC durante 15 horas dando 75,0 g de un producto seco (velocidad
de recuperación del 92%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el
diámetro medio de partícula de cristales obtenidos era de
aproximadamente 20 \mum).
Ejemplo
8
Una solución de acetato de etilo que contenía
24,0 g de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
48,0 g (50% en peso concentración), se añadió a 250 ml de hexano
normal durante 30 minutos a 35ºC y se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente a 5ºC durante
3 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora (la
proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático era de 0,15). Los cristales precipitados de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 60 ml de hexano normal. Después de la filtración, la
incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 3%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a
25ºC durante 15 horas dando 22,3 g de un producto seco (velocidad
de recuperación del 93%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el
diámetro medio de partícula de cristales obtenidos era de
aproximadamente 30 \mum).
Ejemplo
9
Una solución de acetona que contenía 39,2 g de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
63,2 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 250 ml de
hexano normal durante 30 minutos a 30ºC y se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente a
5ºC durante 2,5 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1
hora (la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático era de 0,15). Los cristales precipitados de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal. Después de la filtración,
la incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 1%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a
25ºC durante 15 horas dando 34,4 g de un producto seco (velocidad
de recuperación del 88%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el
diámetro medio de partícula de cristales obtenidos era de
aproximadamente 40 \mum).
Ejemplo
10
Una solución de tetrahidrofurano que contenía
39,2 g de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
63,3 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 250 ml de
hexano normal durante 30 minutos a 35ºC y se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente a
5ºC durante 3 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1
hora (la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático era de 0,15). Los cristales precipitados de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal. Después de la filtración,
la incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 1%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a
25ºC durante 15 horas dando 37,8 g de un producto seco (velocidad
de recuperación del 96%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el
diámetro medio de partícula de cristales obtenidos era de
aproximadamente 30 \mum).
Ejemplo
11
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano preparada según el procedimiento de acuerdo con el
ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado,
63,3 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 240 ml de
isooctano durante 30 minutos a 35ºC y se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente a
5ºC durante 3 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1
hora (la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático era de 0,15). Los cristales precipitados de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal. Después de la filtración,
la incrustación adherida en la pared del recipiente se secó por
separado y se confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 1%
en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación
de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a
25ºC durante 15 horas dando 38,0 g de un producto seco (velocidad
de recuperación del 97%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el
diámetro medio de partícula de cristales obtenidos era de
aproximadamente 20 \mum).
Ejemplo
12
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano preparada según el procedimiento de acuerdo con el
ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado,
63,3 g (concentración del 62% en peso), se añadió a 235 ml de
metilciclohexano durante 30 minutos a 35ºC y se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió adicionalmente a
5ºC durante 3 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1
hora (la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático era de 0,15). Los cristales precipitados de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal. Después de la filtración,
la incrustación adherida en el recipiente se secó por separado y se
confirmó que su cantidad era de aproximadamente el 1% en peso de la
cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación de aceite. Los
cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC durante 15
horas dando 40,4 g de un producto seco (velocidad de recuperación
del 95%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el diámetro medio
de partícula de cristales obtenidos era de aproximadamente 20
\mum).
Ejemplo
13
A 253 g de una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano (concentración del 62% en peso) preparada según el
procedimiento de acuerdo con el ejemplo de preparación de una
solución en un disolvente apropiado se le añadieron 200 ml de hexano
normal durante 30 minutos a una temperatura de 40 a 41ºC y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos (la
proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático en este momento puntual era de 0,71 y la
cantidad de suspensión de la suspensión producida era de
aproximadamente el 25% en peso). Después, se añadieron 800 ml de
hexano normal durante 1 hora a una temperatura de 40 a 41ºC y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se
enfrió adicionalmente a 5ºC durante 1 hora y se agitó a la misma
temperatura durante 2 horas (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático al completarse la
cristalización era de 0,14). Los cristales precipitados de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración a presión reducida usando un embudo
Buchner y se lavaron con 200 ml de hexano normal (la filtrabilidad
era excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y se encontró que la
cantidad de cristales adheridos en la pared del recipiente era del
2% en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente
formación de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al
vacío a 25ºC durante 15 horas dando 145, 9 g de un producto seco
(velocidad de recuperación del 93%, pureza química no menor del 99%,
pureza óptica no menor del 99% de e.e., el diámetro medio de
partícula era de aproximadamente 400 \mum). La agitación para
cristalización se realizó con una fuerza de agitación
correspondiente a una potencia de agitación requerida de
aproximadamente 0,7 a 1,3 kW/m^{3}.
Ejemplo
14
A 63,2 g de una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano (concentración del 62% en peso) preparada según el
procedimiento de acuerdo con el ejemplo de preparación de una
solución en un disolvente apropiado se le añadieron 50 ml de hexano
normal durante 15 minutos a una temperatura de 35ºC, y 0,5 g del
anhídrido N-carboxílico anterior se añadieron a la misma
temperatura. La mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos
(la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático en este momento puntual era de 0,71 y la
cantidad de suspensión de la suspensión producida era de
aproximadamente el 20% en peso). Después, se añadieron 200 ml de
hexano normal durante 1 hora a una temperatura de 35ºC y la mezcla
se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió
adicionalmente a 5ºC durante 1 hora y se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático al completarse la
cristalización era de 0,14). Los cristales precipitados de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal (la filtrabilidad era
excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y se encontró que la
cantidad de cristales adheridos en la pared del recipiente era del
2% en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente
formación de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al
vacío a 25ºC durante 15 horas dando 37,6 g de un producto seco
(velocidad de recuperación del 96%, pureza química no menor del
99%, pureza óptica 99% de e.e., el diámetro medio de partícula era
de aproximadamente 400 \mum). La agitación para cristalización se
realizó con una fuerza de agitación correspondiente a una potencia
de agitación requerida de aproximadamente 0,5 a 1,3 kW/m^{3}.
Ejemplo
15
A 63,3 g de una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano (concentración del 62% en peso) preparada según el
procedimiento de acuerdo con el ejemplo de preparación de una
solución en un disolvente apropiado se añadió 100 ml de hexano
normal durante 30 minutos a una temperatura de 35ºC y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos (la proporción en
peso de disolvente apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático en
este momento puntual era de 0,35). Después, se añadieron 200 ml de
hexano normal durante 1 hora a una temperatura de 35ºC y se agitó a
la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió
adicionalmente a 5ºC durante 1 hora y se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático al completarse la
cristalización era de 0,12). Los cristales precipitados de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 50 ml de hexano normal (la filtrabilidad era
excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y se encontró que la
cantidad de cristales adheridos en la pared del recipiente era del
1% en peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente
formación de aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al
vacío a 25ºC durante 15 horas dando 37,7 g de un producto seco
(velocidad de recuperación del 94%, pureza química no menor del
98%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el diámetro medio de
partícula era de aproximadamente 380 \mum). La agitación para
cristalización se realizó con una fuerza de agitación
correspondiente a una potencia de agitación requerida de
aproximadamente 0,4 a 1,3 kW/m^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A 63,2 g de una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano (concentración del 62% en peso) preparada según el
procedimiento de acuerdo con el ejemplo de preparación de una
solución en un disolvente apropiado se le añadieron 250 ml de hexano
normal durante 1,5 horas a una temperatura de 45ºC y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 1 hora (la proporción en peso
de disolvente apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático era de
0,14). Después, la mezcla se enfrió a 5ºC durante 2 horas y se
agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Los cristales
precipitados de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal (la filtrabilidad era
excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y la cantidad de cristales
adheridos a la pared del recipiente era del 3% en peso de la
cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación de aceite. Los
cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC durante 15
horas dando 37,9 g de un producto seco (velocidad de recuperación
del 94%, pureza química no menor del 97%, pureza óptica no menor
del 99% de e.e., el diámetro medio de partícula era de
aproximadamente 300 \mum). La agitación para cristalización se
realizó con una fuerza de agitación correspondiente a una potencia
de agitación requerida de aproximadamente 0,42 a 0,8
kW/m^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A 131,6 g de una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano (concentración del 62% en peso) preparada según el
procedimiento de acuerdo con el ejemplo de preparación de una
solución en un disolvente apropiado se le añadieron 50 ml de hexano
normal durante 30 minutos a una temperatura de 18 a 23ºC, y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos (la
proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático en este momento puntual era de 1,52).
Después, se añadieron 102 ml de hexano normal durante 1 hora a una
temperatura de 24 a 26ºC y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió adicionalmente a 5ºC
durante 2 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora
(la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático al completarse la cristalización era de 0,5).
Los cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 200 ml de hexano normal (la filtrabilidad era
excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y se encontró que la
cantidad de cristales adheridos a la pared del recipiente era de
aproximadamente el 1% en peso de la cantidad total. No ocurrió
sustancialmente formación de aceite. Los cristales húmedos obtenidos
se secaron al vacío a 25ºC durante 15 horas dando 75,1 g de un
producto seco (velocidad de recuperación del 92%, pureza química no
menor del 99%, pureza óptica no menor del 99% de e.e., el diámetro
medio de partícula era de aproximadamente 200 \mum) La agitación
para cristalización se realizó con una fuerza de agitación
correspondiente a una potencia de agitación requerida de
aproximadamente 0,7 a 1,3 kW/m^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
A 26,3 g de una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano (concentración del 62% en peso) preparada según el
procedimiento de acuerdo con el ejemplo de preparación de una
solución en un disolvente apropiado se le añadieron 50 ml de hexano
normal durante 15 minutos a una temperatura de 15 a 18ºC, y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos (la
proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático en este momento puntual era de 0,30).
Después, se añadieron 250 ml de hexano normal durante 1 hora a una
temperatura de 18 a 23ºC y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió adicionalmente a 5ºC
durante 2 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora
(la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático al completarse la cristalización era de
0,05). Los cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 60 ml de hexano normal (la filtrabilidad era
excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y la cantidad de cristales
adheridos al recipiente era de aproximadamente el 5% en peso de la
cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación de aceite. Los
cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC durante 15
horas dando 15,2 g de un producto seco (velocidad de recuperación
del 94%, pureza química no menor del 99%, pureza óptica no menor
del 99% de e.e., el diámetro medio de partícula era de
aproximadamente 200 \mum). La agitación para cristalización se
realizó con una fuerza de agitación correspondiente a una potencia
de agitación requerida de aproximadamente 0,7 a 1,3 kW/m^{3}.
Ejemplo
19
A 63,2 g de una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano (concentración del 62% en peso) preparada según el
procedimiento de acuerdo con el ejemplo de preparación de una
solución en un disolvente apropiado se le añadieron 50 ml de hexano
normal durante 15 minutos a una temperatura de 15 a 18ºC, y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos (la
proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático en este momento puntual era de 0,73).
Después, se añadieron 200 ml de hexano normal durante 1 hora a una
temperatura de 15 a 18ºC y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió adicionalmente a 5ºC
durante 2 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora
(la proporción en peso de disolvente apropiado/disolvente de
hidrocarburo alifático al completarse la cristalización era de 0,15)
Los cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal (la filtrabilidad era
excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y la cantidad de cristales
adheridos a la pared del recipiente era de aproximadamente el 5% en
peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación de
aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC
durante 15 horas dando 36,7 g de un producto seco (velocidad de
recuperación del 94%, pureza química no menor del 99%, pureza
óptica no menor del 99% de e.e., el diámetro medio de partícula era
de aproximadamente 200 \mum). La agitación para cristalización se
realizó con una fuerza de agitación correspondiente a una potencia
de agitación requerida de aproximadamente 0,7 a 1,3 kW/m^{3}.
Ejemplo
20
A 48,0 g de una solución de acetato de etilo que
contenía 24,0 g de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(50% en peso concentración) se le añadieron 50 ml de hexano normal
durante 30 minutos a una temperatura de 30ºC, y la mezcla se agitó
a la misma temperatura durante 30 minutos (la proporción en peso de
disolvente apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático en este
momento puntual era de 0,73). Después, se añadieron 200 ml de
hexano normal durante 1 hora a una temperatura de 30ºC y la mezcla
se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió
adicionalmente a 5ºC durante 3 horas y se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático al completarse la
cristalización era de 0,15). Los cristales precipitados de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal (la filtrabilidad era
excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y la cantidad de cristales
adheridos a la pared del recipiente era de aproximadamente el 2% en
peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación de
aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC
durante 15 horas dando 23,3 g de un producto seco (velocidad de
recuperación del 95%, pureza química del 98%, pureza óptica no
menor del 99% de e.e., el diámetro medio de partícula era de
aproximadamente 200 \mum). La agitación para cristalización se
realizó con una fuerza de agitación correspondiente a una potencia
de agitación requerida de aproximadamente 0,4 a 1,3 kW/m^{3}.
Ejemplo
21
A 63,2 g de una solución de acetona que contenía
39,2 g de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(concentración del 62% en peso) se le añadieron 50 ml de hexano
normal durante 30 minutos a una temperatura de 15ºC, y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos (la proporción en
peso de disolvente apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático
en este momento puntual era de 0,73). Después, se añadieron 200 ml
de hexano normal durante 1 hora a una temperatura de 15ºC y se agitó
a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió
adicionalmente a 5ºC durante 1 horas y se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático al completarse la
cristalización era de 0,15). Los cristales precipitados de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner y
se lavaron con 100 ml de hexano normal (la filtrabilidad era
excelente). Después de extraer la suspensión del recipiente, se
confirmó que la cantidad de incrustación y la cantidad de cristales
adheridos a la pared del recipiente era de aproximadamente el 1% en
peso de la cantidad total. No ocurrió sustancialmente formación de
aceite. Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC
durante 15 horas dando 34,7 g de un producto seco (velocidad de
recuperación del 88%, pureza química del 99%, pureza óptica no
menor del 99% de e.e., el diámetro medio de partícula era de
aproximadamente 200 \mum). La agitación para cristalización se
realizó con una fuerza de agitación correspondiente a una potencia
de agitación requerida de aproximadamente 0,4 a 1,3 kW/m^{3}.
Ejemplo
22
A 63,3 g de una solución de tetrahidrofurano que
contenía 39,3 g de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(concentración del 62% en peso) se le añadieron 50 ml de hexano
normal durante 30 minutos a una temperatura de 30ºC, y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos (la proporción en
peso de disolvente apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático
en este momento puntual era de 0,73). Después, se añadieron 200 ml
de hexano normal durante 1 hora a una temperatura de 30ºC y se agitó
a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió
adicionalmente a 5ºC durante 2 horas y se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora (la proporción en peso de disolvente
apropiado/disolvente de hidrocarburo alifático al completarse la
cristalización era de 0,15). Los cristales precipitados de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenil-propil)-L-alanina
anhídrido N-carboxílico se recogieron por filtración por
succión usando un embudo Buchner y se lavaron con 100 ml de hexano
normal (la filtrabilidad era excelente). Después de extraer la
suspensión del recipiente, se confirmó que la cantidad de
incrustación y la cantidad de cristales adheridos a la pared del
recipiente era de aproximadamente el 1% en peso de la cantidad
total. No ocurrió sustancialmente formación de aceite. Los
cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC durante 15
horas dando 38,9 g de un producto seco (velocidad de recuperación
del 97%, pureza química del 98%, pureza óptica no menor del 99% de
e.e., el diámetro medio de partícula era de aproximadamente 200
\mum). La agitación para cristalización se realizó con una fuerza
de agitación correspondiente a una potencia de agitación requerida
de aproximadamente 0,4 a 1,3 kW/m^{3}.
Ejemplo de
referencia
Una solución de anhídrido N-carboxílico
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en diclorometano,
323,0 g (concentración del 62% en peso), preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado se enfrió a -12ºC durante 4 horas y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Los cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner (No ocurrió incrustación ni formación de aceite). Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC durante 15 horas dando 53,5 g de un producto seco (velocidad de recuperación del 26,7%).
323,0 g (concentración del 62% en peso), preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo de preparación de una solución en un disolvente apropiado se enfrió a -12ºC durante 4 horas y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Los cristales precipitados de anhídrido N-carboxílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina se recogieron por filtración por succión usando un embudo Buchner (No ocurrió incrustación ni formación de aceite). Los cristales húmedos obtenidos se secaron al vacío a 25ºC durante 15 horas dando 53,5 g de un producto seco (velocidad de recuperación del 26,7%).
Para el procedimiento convencional para obtener
el compuesto (1), no se conocía un procedimiento para obtener
cristales que tuviera una buena procesabilidad a escala comercial y
que estuviera de acuerdo con el procedimiento de cristalización de
la invención, pudiendo obtenerse un producto de alta pureza en forma
de cristales con una velocidad de recuperación no menor del 90% y
con un gran diámetro de partícula. Además, el compuesto (1) puede
recuperarse reteniendo muy bien su pureza óptica extremadamente
alta.
De acuerdo con la presente invención, puede
obtenerse anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en forma de cristales con un gran diámetro medio de partícula
cristalina y con buenas características de polvo asegurando una
buena procesabilidad, inhibiéndose la formación de un aceite e
incrustación mediante un procedimiento que puede realizarse
industrialmente.
Claims (15)
1. Un procedimiento de cristalización de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
que comprende mezclar una solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en un disolvente apropiado con un disolvente de hidrocarburo
alifático para cristalizar dicho anhídrido N-carboxílico,
añadiéndose la solución de dicho anhídrido N-carboxílico en
el disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático
para efectuar de esta manera la cristalización mientras se inhibe la
formación de un aceite e incrustación de dicho anhídrido
N-carboxílico, en el que el disolvente de hidrocarburo
alifático es un hidrocarburo saturado de 5 a 12 átomos de carbono
representados por C_{n}H_{2n+2} o C_{n}H_{2n}, un
hidrocarburo insaturado de 5 a 12 átomos de carbono representados
por C_{n}H_{2n} o C_{n}H_{2n}-_{2} o un
disolvente mixto de los mismos, y en el que el disolvente apropiado
es un hidrocarburo halogenado, un éter, un nitrilo, un éster, una
cetona, un hidrocarburo aromático o un disolvente mixto de los
mismos.
2. El procedimiento de cristalización de acuerdo
con la reivindicación 1, en el que la temperatura durante la
adición de la solución de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático
no es mayor de 60ºC.
3. El procedimiento de cristalización de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en el que la adición de la solución de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente apropiado se realiza por adición secuencial.
4. El procedimiento de cristalización de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la
adición de la solución de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático
se realiza en un estado en el que un cristal de dicho anhídrido
N-carboxílico se añade a dicho disolvente de hidrocarburo
alifático por adelantando.
5. El procedimiento de cristalización de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la
adición de la solución de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático
se realiza añadiendo una parte de dicha solución en el disolvente
apropiado a dicho disolvente de hidrocarburo alifático por
adelantando para preparar de esta manera una suspensión en la que
se precipita dicho anhídrido N-carboxílico, seguido de añadir
el resto de dicha solución en un disolvente apropiado a dicha
suspensión.
6. Un procedimiento de cristalización de
anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
que comprende añadir un disolvente de hidrocarburo alifático a una
solución de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en un disolvente apropiado para cristalizar dicho anhídrido
N-carboxílico, añadiéndose el disolvente de hidrocarburo
alifático secuencialmente durante no menos de ¼ de una hora y a una
temperatura no mayor de 60ºC para inhibir de esta manera la
formación de un aceite e incrustación de dicho anhídrido
N-carboxílico, en el que el disolvente de hidrocarburo
alifático es un hidrocarburo saturado de 5 a 12 átomos de carbono
representado por C_{n}H_{2n+2} o C_{n}H_{2n}, un
hidrocarburo insaturado de 5 a 12 átomos de carbono representados
por C_{n}H_{2n} o C_{n}H_{2n}-_{2}, o un
disolvente mixto de los mismos, y en el que el disolvente apropiado
es un hidrocarburo halogenado, un éter, un nitrilo, un éster, una
cetona, un hidrocarburo aromático o un disolvente mixto de
los
mismos.
mismos.
7. El procedimiento de cristalización de acuerdo
con la reivindicación 6, en el que la adición del disolvente de
hidrocarburo alifático a la solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente apropiado se realiza con agitación con una fuerza
de agitación correspondiente a una potencia de agitación requerida
no menor de 0,1 kW/m^{3}.
8. El procedimiento de cristalización de acuerdo
con la reivindicación 6 o 7, en el que la adición del disolvente de
hidrocarburo alifático a la solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente apropiado se realiza preparando una suspensión de
dicho anhídrido N-carboxílico por adelantando y añadiendo
el disolvente de hidrocarburo alifático secuencialmente a dicha
suspensión.
9. El procedimiento de cristalización de acuerdo
con la reivindicación 8, en el que la preparación de la suspensión
se realiza por adición secuencial del disolvente de hidrocarburo
alifático a la solución de dicho anhídrido N-carboxílico en
el disolvente apropiado y/o mediante la adición de un cristal de
dicho anhídrido N-carboxílico a la solución de dicho
anhídrido N-carboxílico en el disolvente apropiado.
10. El procedimiento de cristalización de
acuerdo con la reivindicación 9, en el que el disolvente de
hidrocarburo alifático se añade a la solución en el disolvente
apropiado en una proporción tal que una proporción en peso del
disolvente apropiado al disolvente de hidrocarburo alifático sea de
0,1 a 10 durante una cristalización preliminar.
11. El procedimiento de cristalización de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el
que la proporción en peso del disolvente apropiado al disolvente de
hidrocarburo alifático es de 0,001 a 1 al completarse la
adición.
12. El procedimiento de cristalización de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el
que una cantidad de un cristal precipitado se aumenta ajustando la
temperatura del líquido a de -30 a 25ºC después de completarse la
adición.
13. El procedimiento de cristalización de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el
que la solución de anhídrido N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente apropiado es una solución de reacción de formación
de NCA obtenida haciendo reaccionar
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
con N,N'-carbonildiimidazol o fosgeno o una
solución obtenida sometiendo la solución de reacción a concentración
o intercambio de disolvente.
14. El procedimiento de cristalización de
acuerdo con la reivindicación 13, en el que una impureza o un
componente colorante como un subproducto de la reacción de
formación de NCA se retira usando un adsorbente antes de la
cristalización.
15. El procedimiento de cristalización de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en el
que el disolvente de reacción de formación de NCA duplica en vez del
disolvente apropiado para la solución de anhídrido
N-carboxílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente apropiado.
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