HRP20020122A2 - Methods for crystallization of n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanine n-carboxyanhydride - Google Patents
Methods for crystallization of n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanine n-carboxyanhydride Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020122A2 HRP20020122A2 HR20020122A HRP20020122A HRP20020122A2 HR P20020122 A2 HRP20020122 A2 HR P20020122A2 HR 20020122 A HR20020122 A HR 20020122A HR P20020122 A HRP20020122 A HR P20020122A HR P20020122 A2 HRP20020122 A2 HR P20020122A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- solvent
- solution
- process according
- good solvent
- crystallization process
- Prior art date
Links
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 129
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title claims abstract description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 97
- GFZFELCFSBCPDB-AAEUAGOBSA-N ethyl (2s)-2-[(4s)-4-methyl-2,5-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N1C(OC(=O)[C@@H]1C)=O)CC1=CC=CC=C1 GFZFELCFSBCPDB-AAEUAGOBSA-N 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 337
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 53
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 194
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 41
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 aliphatic anhydride Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DEDZSLCZHWTGOR-UHFFFAOYSA-N propylcyclohexane Chemical compound CCCC1CCCCC1 DEDZSLCZHWTGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 11
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 79
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 29
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 29
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 10
- CXOWYJMDMMMMJO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentane Chemical compound CCCC(C)(C)C CXOWYJMDMMMMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methylcyclopentane Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IFTRQJLVEBNKJK-UHFFFAOYSA-N Ethylcyclopentane Chemical compound CCC1CCCC1 IFTRQJLVEBNKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- KDIAMAVWIJYWHN-UHFFFAOYSA-N propylcyclopentane Chemical compound CCCC1CCCC1 KDIAMAVWIJYWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pentene-2 Natural products CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Tehničko područje
Prezentirani izum se odnosi na postupak kristalizacije N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida (ovdje se ponekad navodi kao supstancija (1)) koji je predstavljan formulom (1):
[image]
u formuli sve konfiguracije atoma asimetričnog ugljika su (S) konfiguracije, koje su uobičajeno posrednik za skupinu supstancija koje inhibiraju angiotenzin-konvertirajući enzim (AEC) za izričito potentno antihipertenzivno djelovanje između terapijskih sredstava za hipertenziju koja su danas na tržištu.
Dosadašnja saznanja
Supstancija (1) može se dobiti reakcijom kristalizacije N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (ovdje se ponekad navodi kao supstancija(2)) koji je predstavljan formulom (2):
[image]
u formuli sve konfiguracije atoma asimetričnog ugljika su (S) konfiguracije, s N,N'-karbonildiimidazolom ili fosgenom. Poznati način upotrebe gore navedene supstancije (1) uključuje način u kojem supstancija (1) nije izolirana iz rješenja gore spomenute reakcije i direktno podvrgnuta slijedećoj reakciji (JP-A-57-175152, USP 5359086) i načinu u kojem gore spomenuta reakcijska smjesa je destilirana pod reduciranim tlakom za odstranjivanje otapala i koncentraciju do suhoga, suha krutina je zdrobljena, a rezultat je bijeli prašak pripremljen za upotrebu (Referenca Primjer u JP-B-05-41159).
Ovaj konvencionalni način upotrebe supstancije (1) ima brojne nedostatke za komercijalnu eksploataciju. Na primjer, način upotrebe u kojem je reakcijska otopina direktno podvrgnuta sljedećoj reakciji, vrsta otapala u reakciji koje se može koristiti u sljedećoj reakciji je ograničena, ukoliko se ne ubaci postupak izmjene otapala, za vrstu otapala korištenu u N-karboksilnoj anhidrid-formirajućoj reakciji (ovdje se navodi kao NCA formirajuća reakcija) ili za smjesu otapala koja sadržava otapalo upotrebljeno u NCA formirajućoj reakciji. Nadalje, zahtjeva se sve od transfera i čuvanja u obliku otopine, taj način upotrebe ima nedostatke i smeta u rukovanju s tom nepostojanom posrednom supstancijom.
Nadalje, poznato je iz JP-B-05-41159 da se supstancija (1) može dobiti u praškastom obliku jer se prašak dobije koncentracijom do suhoće otopine što slijedi NCA formirajuću reakciju, nečistoća koja ju prati nije odstranjena, a ta procedura nije lagana za slijediti u komercijalnom razmjeru.
Dok su izumitelji prezentiranog izuma su proučavali način kristalizacije supstancije (1) , utvrđeno je da kristalizacija supsatncije (1) u komercijalnim razmjerima, uljna formacija i stvaranje ljuskica ima tendenciju javljanja s visokom frekvencijom tako da je to problematično za učinak kristalizacije u komercijalnim razmjerima. Isto tako utvrđeno je otežano dobivanje kristala visoke čistoće i dobrih praškastih osobina.
Sažetak izuma
Kao rezultat intenzivnih istraživanja da bi se odstranili gore navedeni nedostaci, izumitelji prezentiranog izuma otkrili su postupak kristalizacije kojim se kristali supstancije (1) mogu dobiti na stabilan način s dobrom upotrebljivosti ukidanjem uljne formacije i stvaranje ljuskica i s većim prosječnim dijametrom čestica i dobrim karakteristikama praška koji se može provesti u praksi u komercijalnim razmjerima, i imaju konačni razvoj prezentiranog izuma.
Prvi aspekt prezentiranog izuma, dakle, tiče se postupka kristalizacije N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida koji obuhvaća smjesu otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida i valjanog otapala s otapalom alifatski ugljikovodik navedenog N-karboksilnog anhidrida, otopinu navedenog N-karboksilnog anhidrida dobrog otapala doda se otapalo alifatski ugljikovodik s tim da se postigne učinak kristalizacije, dok inhibira uljnu formaciju i stvaranje ljuskica navedenog N-karboksilnog anhidrida.
Drugi aspekt prezentiranog izuma, dakle, tiče se postupka kristalizacije N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida koji obuhvaća dodavanje otapala alifatski ugljikovodik u otopinu N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobro otapalo za kristalizaciju navedenog N-karboksilnog anhidrida, otapalo alifatski ugljikovodik doda se kasnije iznad ne manje od 1/4 sata i na temperaturi ne višoj od 60°C s time da inhibira uljnu formaciju i stvaranje ljuskica navedenog N-karboksilnog anhidrida.
Prezentirani izum je sada opisan u detalje.
Prikaz izuma
Prvi aspekt izuma je sada opisan.
U ovom izumu, za kristalizaciju supstancije (1) otopina navedene supstancije (1) u valjanom otapalu pomiješa se sa otapalom alifatski ugljikovodik. Da se provede kristalizacija s prednosti supstancije (1) esencijalna je prisutnost otapala alifatski ugljikovodik.
Gore spomenuto otapalo alifatski ugljikovodik nije osobito ograničeno ali je uključeno, na primjer, lanac zasićenih ugljikohidrata od 5 do 12 atoma ugljika predstavljeno je s CnH2n+n, kao pentan, 2-metilpentan, 2,2-dimetilpentan, prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, prirodni oktan, izooktan, prirodni dekan itd., ciklični zasićeni ugljikovodik s 5 do 12 atoma ugljika predstavljen s CnH2n+n, kao što je metilciklopentan, etilciklopentan, propilciklopentan, ciklo-heksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propiIcikloheksan, itd.; i smjesa istih otapala.
Nadalje, nezasićeni ugljikovodik s 5 do 12 ugljikovih atoma predstavljen s CnH2n ili CnH2n-2, kao što je 2-penten, 1-heksan, cikloheksan, itd. i smjesa otapala i njihova smjesa otapala s navedenim zasićenih ugljikovodika može se isto koristiti.
Kod toga, lanac ili ciklični zasićeni ugljikovodik od 5 do 12 atoma ugljika predstavljen je s CnH2n+n ili CnH2n i zato je odgovarajuća smjesa otapala. Ne samo za kristalizaciju predmet interesa je i razmatranje vremena sušenja dobivenih kristala, industrijski se preferira otapalo alifatski ugljikovodik uključujući zasićene ugljikovodike s 5-10 ugljikovih atoma koji su predstavljeni s CnH2n+n ili CnH2n i smjesom istih otapala.
Preferirani između tih su pentan, 2-metilpentan, 2,2-dimetilpentan, prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, prirodni oktan, izooktan, metilciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan, i smjesa istih otapala. Zatim, više se preferiraju pentan, 2-metilpentan, prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, prirodni oktan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan i smjesa istih otapala. Osobito su prikladni prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, metilcikloheksan, i smjesa istih otapala, a još prikladniji su prirodni heksan, prirodni heptan i smjesa istih otapala.
Dobro otapalo gore spomenuto nije osobito ograničen ali uključuje, na primjer, halogenirani ugljikovodik kao što je diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan, itd.; etere kao što su teterahidrofuran, 1,4-dioksin, t-butil metileter, itd., nitril kao što je acetonitril, itd., estere kao što je etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat itd., ketone kac što je acetaon, metil etil keton, itd., alifatski ugljikovodik kao što je toluen itd., i smjesa istih otapala. Još posebnije su preferirani, diklormetan, 1,2-dikloretan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksin, acetonitril, etil acetat, metil acetat, izopropil acetat, aceton, metil etil keton i toluen.
Između tih, navedenih halogeniranih ugljikovodika, eteri i esteri su prikladni, a halogenirani ugljikovodici su osobite prikladni. Preferirani halogenirani ugljikovodici su diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan i smjesa otapala ovih. Osobito preferirani je diklormetan. Nepotrebno je reći, da mogu sadržavati druga otapala unutar granica da ne uzrokuju neželjene učinke.
U prvom aspektu prezentiranog izuma, smjesa otopine navedene supstancije (1) u dobrom otapalu s otapalom alifatski ugljikovodik izvodi se koji obuhvaća dodavanje otopine navedene supstancije (1) u dobrom otapalu za otapalo alifatski ugljikovodik.
Za dodavanje otopine u dobrom otapalu preferira se temperatura ne viša od 60°C ali na način da se pokaže maksimalni opseg učinka izuma, temperatura dodavanja otopine u dobro otapalo je još poželjnija -30 do 50°C, najpoželjnija je -20 do 45°C.
Dodavanje otopine navedene supstancije (1) u dobrom otapalu u otapalo alifatski ugljikovodik preferira se da se izvodi postepenim dodavanjem otopine u dobrom otapalu. Kao uzastopno dodavanje preferira se izvoditi iznad ne manje od 1/4 sata a za bolju kristalizaciju, još više se preferira iznad ne manje od 1/2 sata, najviše se preferira iznad ne manje od sata.
U kristalizaciji u skladu s prvim aspektom prezentiranog izuma, mnogo bolja kristalizacija u kojoj uljna formacija i stvaranje ljuskica se neće u suštini javljati može se izvesti dodavanjem otopine supsatncije (1) u dobrom otapalu u takvim uvjetima da određena količina kristala supstancije (1) se doda u otapalo alifatski ugljikovodik u suvišku. Specifično, kristalizacija se izvodi dodavanjem kristala navedene supstancije (1) u otapalo alifatski ugljikovodik na preferiranom nivou ne više od 30 težinskih %, više se preferira ne više od 20 težinskih %, još više se preferira ne više od 5 težinskih % (najniži nivo je uobičajeno 0.1 težinski %) baziran na ukupnoj količini navedene supstancije (1) u otopini u dobrom otapalu koje se doda da se pripravi gusta otopina kristala navedene supstancije (1), i dodavanje, preferira se postepeno dodavanje ostatka otopine supstancije (1) u dobro otapalo u gornju gustu otopinu.
Isti učinak može se postići dodavanjem u porcijama otopine supstancije (1) u dobrom otapalu u otapalo alifatski ugljikovodik u prethodno pripravljenoj gustoj otopini supstancija (1) je precipitirana nakon dodavanja ostatka otopine u dobrom otapalu gornje guste otopine. Specifično, kristalizacija u kojoj uljna formacija i stvaranje ljuskica se neće u suštini javljati može se izvesti dodavanjem, preferira se postepeno, otopine u dobrom otapalu preferira se ne više od 30 težinskih %, više se preferira ne više od 20 težinskih %, još više se preferira ne više od 10 težinskih % (najniži nivo je uobičajeno 0.5 težinskih %) baziran na ukupnoj količini navedene supstancije (1) u otopini u dobrom otapalu koje se doda otapalu alifatski ugljikovodik unaprijed, s tim da se pripravi gusta otopina kristala navedene supstancije (1), i dodavanje, preferira se postepeno dodavanje, ostatak otopine supstancije (1) u dobro otapalo u gornju gustu otopinu. U slučaju kada je dio otopine navedene supstancije (1) u dobrom otapalu dodan otapalu alifatski ugljikovodik za pripravljanje guste otopine kristala unaprijed, izvodi se dodavanjem otopine navedene supstancije (1) u dobro otapalo, na primjer, iznad ne manje od 1/10 sata, ali za bolju precipitaciju kristala, preferira se da se dodavanje izvodi iznad ne manje od 1/5 sata, još više se preferira iznad ne manje od 1/2 sata.
Nepotrebno je reći, postepeno dodavanje ukupne količine otopine supstancije (1) u dobrom otapalu u otapalo alifatski ugljikovodik kontinuirano ili postepeno preko produženog vremenskog razdoblja je ekvivalentno kontinuiranom izvođenju gornjeg postupka pripravljanja guste otopine kristala gornje supstancije (1) unaprijed, čemu slijedi dodavanje otopine u dobrom otapalu, tako da se mogu očekivati slični inhibicijski učinak na uljnu formaciju i stvaranje ljuskica.
Retencija vremena nakon dodavanja otopine navedene supstancije (1) u dobrom otapalu u otapalo alifatski ugljikovodik nije osobito ograničena ali je uobičajeno ne manje od 1/2 sata.
Omjer dobrog otapala u otapalu alifatski ugljikovodik u dopuni različitih dodavanja u skladu s kombinacijom dobrog otapala i otapala alifatski ugljikovodik koji se koristi i koncentracije supstancije (1) u otopini u dobrom otapalu koje je upotrebljeno, ali u razmišljanju o proizvodnosti i slično, preferira se 0.001 do 1, više se preferira 0.003 do 1, i još više se preferira 0.003 do 0.8, osobito se preferira 0.01 do 0.5, kao težinski omjer dobrog otapala do otapala alifatski ugljikovodik.
Specifično, kada se koristi halogenirani ugljikovodik kao dobro otapalo, preferirani omjer je 0.003 do 0.1, više preferirani omjer je 0.01 do 0.5. Kda se otapalo aprotic polar kao što je tetrahidrofuran, acetonitril koristi kao dobro otapalo, preferirani omjer je 0.01 do 0.7, više se preferira 0.05 do 0.5. Kada se kao dobro otapalo koristi ester kao što je etil acetata, ili aromatski ugljikovodik kao što je toluen, preferirani omjer je 0.06 do 0.8, više preferirani omjer je 0.1 do 0.5.
U gornjem postupku kristalizacije, podešavanjem omjera dobrog otapala u otapalu alifatski ugljikovodik unaprijed je određen osnovni omjer, ne manje od 80 težinskih %, preferira se ne manje od 90 težinskih %, više se preferira ne manje od 95 težinskih % ukupne količine navedene supstancije (1) može se precipitirati inhibicijom uljne formacije i s količinom stvorenih ljuskica će biti inhibirano ne više od 10 težinskih %, preferira se ne više od 8 težinskih %, ukupne količine, tako omogućene produkcije kristala navedene supstancije (1) s visokim omjerom regeneracije.
U prvom aspektu izuma, preferira se porast količine precipitiranih kristala podešavanjem nepostojane temperature na ne više od 25°C nakon dovršenja dodavanja otopine u dobrom otapalu u otapalo alifatski ugljikovodik i prije izolacije precipitiranih kristala.
Gornja nepostojana temperatura se više preferira -30 do 25 C, još više se preferira -20 do 15°C. Na taj način, kristali mogu dostatno precipitirati i dobiti će se s visokim omjerom regeneracije.
Postupak kristalizacije po izumu može se koristiti ne samo kao postupak rekristalizacije supatancije (1) nego i kao postupak izolacije supstancije (1) iz reakcijske otopine.
Otopina supstancije (1) u dobrom otapalu za upotrebu u ovom izumu može optimalno biti NCA formirajuća reakcijska otopina dobivena reakcijom supstancije (2) s N,n'-karbonildiimidazolom ili fosgenom (obuhvaća dimerične i trimerične fosgene) i navedeno dobro otapalo. Otapalo za takvu NCA formirajuću reakciju nije osobito ograničen ukoliko kao je on stabilan u NCA formirajućoj reakciji. Tako, na primjer, gore spomenuti halogenirani ugljikovodici, eteri, esteri, nitrili, ketoni i miješana otapala istih mogu biti preferirano upotrebljena. Specifično, halogenirani ugljikovodici kao što je diklormetan i 1,2-dikloretan, itd.; eter kao što je tetrahidrofuran i 1,4-dioksin, itd.; esteri kao što je etil acetat itd.; nitrili kao što je acetonitril, itd.; i ketoni kao što je aceton i metil etil keton, itd., mogu se općenito i odgovarajuće koristiti. Preferirani između njih su halogenirani ugljikovodici a diklormetan je osobito preferiran. Vrste otapala koje će se koristiti za kristalizaciju nije neophodno da su jednake vrstama otapala za navedenu NCA formirajuću reakciju. Tako, otopina supstancije (1) u dobrom otapalu za upotrebu u ovom izumu može biti otopina nakon NCA formirajuće reakcije, predmet jednog ili više ciklusa koncentracije za odstranjivanje komponenti niskog vrelišta uključujući i reakcijsko otapalo (obuhvaća fosgene i plin vodikov klorid kada se koristi fosgen) ili otopinu dobivenu izmjenom reakcijskog otapala s otapalom odgovarajućim za kristalizaciju. Nepotrebno je reći, da je uobičajeno da je reakcijsko otapalo bez sumnje kristalizacijsko otapalo (dobro otapalo). Na primjer, kada se halogenirani ugljikovodik kao što je diklormetan koristi kao otapalo za NCA formirajuću reakciju a fosgen se koristi kao NCA formirajući reagens, reakcijska smjesa za dopunjenje reakcije može biti koncentrirana za podešavanje koncentracije supstancije (1) i to se može preferirano koristiti kao otopina supstancije (1) u dobrom otapalu.
Za dobivanje visoko kvalitetnih kristala supstancije (1), preferira se odstranjivanje onečišćenja i komponenti koje boje kao bioprodukata navedene NCA formirajuće reakcije upotrebom adsorbenta (preferira se aktivni ugljen) prije kristalizacije prezentiranog izuma.
Tako dobiveni kristali mogu se odvojiti uobičajenim postupkom kruto-tekuće separacije, kao što je centrifugiranje, filtracija pod tlakom ili filtracijom isisavanjem, preferira se ispiranje s otapalom alifatski ugljikovodik, i optimalno sušenje atmosferskim tlakom ili sušenje reduciranim tlakom (vakuum sušenje).
U skladu s prvim aspektom prezentiranog izuma, kristalizacija se može provesti na zadovoljavajući način za vrijeme formiranja ulja i stvaranje ljuskica navedene supstancije (1) su inhibirani tako da se kristali supstancije (1) mogu dobiti s visokim omjerom regeneracije.
Drugi aspekt prezentiranog izuma će biti sada opisan.
U drugom aspektu prezentiranog izuma, otapalo alifatski ugljikovodik se doda u otopinu navedene supstancije (1) u dobro otapalo za kristalizaciju supstancije (1). Izvođenje s prednosti kristalizacije supstancije (1), esencijalna je prisutnost otapala alifatski ugljikovodik.
Gore spomenuto otapalo alifatski ugljikovodik nije osobito ograničeno ali obuhvaća, na primjer, lanac zasićenih ugljikovodika s 5 do 12 atoma ugljika predstavljenih s CnH2n+2, kao što su pentan, 2-metilpentan, 2,2-dimetilpentan, prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, prirodni oktan, izooktan, prirodni dekan, itd., zasićeni ciklični ugljikovodik s 5-12 atoma ugljika predstavljen s CnH2n, kao što su ciklopentan, metilcikopentan, etilciklopentan, propilciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan, itd.; i smjesa istih otapala. Osim toga, nezasićeni ugljikovodici od 5 do 12 ugljikovih atoma predstavljeni su s CnH2n ili CnH2n+2, kao što su 2-pentan, 1-heksan, cikloheksan, itd i smjesa istih otapala ili može se isto koristiti njihova smjesa s navedenim zasićenim ugljikovodicima.
Između toga, lanac ili ciklički zasićeni ugljikovodici od 5 do 12 ugljikovih atoma predstavljeni s CnH2n+2 ili CnH2n i smjesa tih otapala je odgovarajuća. Ne samo s točke gledišta kristalizacije isto i razmišljanje o vremenu sušenja dobivenih kristala, industrijski više preferirano otapalo alifatski ugljikovodik uključuje lanac zasićenih cikličkih ugljikovodika od 5 do 10 atoma ugljika predstavljenih s CnH2n+2 ili CnH2n i smjesom tih otapala.
Između toga, preferira se pentan, 2-metilpentan, 2,2-dimetilpentan, prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, prirodni oktan, izooktan, prirodni dekan, ciklopentan, metilciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan, i smjesa tih otapala. Osobito su pogodni, prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, izooktan, metilcikloheksan i smjesa istih otapala. Još više su prikladni prirodni heksan, prirodni heptan i smjesa istih otapala.
Gore spomenuto dobro otapalo nije osobito ograničeno ali obuhaća, naprimjer, halogenitrane ugljikovodike kao što su diklormetan, 1,1-dikloretan, l,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan, itd.; etere kao što su tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, itd., nitrile kao što je acetonitril itd., estere kao što je etilacetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat, itd., ketone kao što je aceton, metil etil keton, itd. aromatski ugljikovodici kao što je toluen itd., i smjesa istih otapala. Specifično se preferiraju, diklormetan, 1,2-dikloretan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, etil acetat, metil acetat, izopropil acetat, aceton i metil etil keton.
Kod toga, gore spomenuti halogenirani uhljikovodici, eteri, i esteri su prikladni, a halogenirani ugljikovodici su osobito prikladni. Kao halogenirani ugljikovodici, diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,-trikloretan, 1,1,2 -trikloretan i smjesa istih otapala se preferira, a kod toga diklormetan i 1,2-dikloretan su preferirani. Osobito preferirani je diklormetan. Nepotrebno je reći, druga otapala mogu biti sadržana u količini koja neće izazvati neželjene učinke.
Uvjeti za vrijeme dodavanja otapala alifatski ugljikovodik će sada biti opisani.
Dodavanje otapala alifatski ugljikovodik u otopinu navedene supstancije (1) u dobrom otapalu izvodi se postepenim dodavanjem. Postepeno dodavanje može se izvesti dodavanjem navedene otopine u dobro otapalo kontinuirano ili odvojeno navedene otopine u dobrom otapalu u nekoliko porcija i dodavanjem periodično.
Razdoblje vremena tijekom kojeg se uzastopno dodaje izvodi se ovisno o temperaturi, koncentraciji i stupnju miješanja za vrijeme dodavanja, ali općenito dodavanje ukupne unaprijed određene količine otapala alifatski ugljikovodik izvodi se preko ne manje od 1/4 sata. Kod dobivanja kristala s velikim dijametrom čestica, preferirano uzastopno dodavanje izvodi se preko ne manje od 1/2 sata, više preferirano ne manje od sata.
Temperatura na kojoj se dodaje otapalo alifatski ugljikovodik je ne viša od 60°C u svrhu da se inhibira uljna formacija i stvaranje Ijuskica. Da se prikaže učinak izuma u punoj veličini, više se preferira -30 do 50°C, a još više se preferira 0 do 45°C da se dobiju stabilni kristali s velikim dijametrom čestica. Vrijeme retencije kojem slijedi dodavanje otapala alifatski ugljikovodik nije osobito ograničeno ali općenito razdoblje vremena koje nije manje od oko 1/2 sata je dostatno.
U skladu s drugim aspektom prezentiranog izuma, preferira se da se osigura dostatno miješanje tijekom dodavanja otapala alifatskog ugljikovodika da se inhibira uljna formacija i stvaranje ljuskica. Intenzitet miješanja će biti izražen u snazi miješanja koja se zahtjeva po jedinici volumena, općenito se preferira izvođenje dodavanja uz miješanje sa snagom miješanja ne manjom od 0.1 kW/m3, više se preferira snaga miješanja ne manja od 0.3 kW/m3, koja je izražena u snazi miješanja na jedinicu volumena.
Kao dodavanje u skladu s postupkom kristalizacije drugog aspekta prezentiranog izuma, veću prednost ima pripremanje unaprijed guste otopine N-ugljičnih anhidrida (preliminarna kristalizacija) i dodavanje otapala alifatski ugljikovodik u navedenu gustu otopinu, u kojem slučaju uljna formacija i stvaranje ljuskica mogu biti konzistentno inhibirani, a u isto vrijeme mogu se dobiti kristali velikog dijametra čestica.
Suspendirana količina guste otopine koju će se pripremiti unaprijed u gornjoj preliminarnoj kristalizaciji nije osobito ograničena ali razmišljanje o produktivnosti i sličnom, preferira se ne manje od 30 težinskih %, više se preferira ne više od 20 težinskih %, još više se preferira ne više od 10 težinskih %, bazirano na ukupnoj količini navedenog N-karboksilnog anhidrida ukupne kristalizacije. Najniža granica je uobičajeno 0.1 težinskih %.
Gusta otopina u preliminarnoj kristalizaciji može se formirati dodavanjem unaprijed određene količine otapala alifatski ugljikovodik postepeno u otopinu navedenog N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu (preliminarna kristalizacija) tako da se podesi kompozicija smjese dobrog otapala i otapala alifatskog ugljikovodika u kompoziciju u kojoj će dio supstancije (1) kristalizirati u jezgru i dodavanjem kristala navedenog N-karboksilnog anhidrida u otopinu navedenog N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu. Moguće je koristiti obje tehnike zajedno.
Preferirana kompozicija smjese za dobivanje navedene količine suspenzije ne može se definirati na osnovu kristalizacijske koncentracije i vrste otapala koje će se koristiti ali, kada se doda otapalo alifatski ugljikovodik u otopinu supstancije (1) u dobrom otapalu, težinski omjer dobrog otapala u otapalu alifatsko ugljikovodik preferira se 0.1 do 10, više se preferira 0.1 do 5, još više se preferira 0.1 do 3.
Specifičan primjer, kada se kao dobro otapalo upotrebe diklormetan, tetrahidrofuran, acetonitril ili aceton, težinski omjer dobrog otapala u otapalu alifatski ugljikovodik za postizanje količine suspenzije guste otopine u navedenoj preliminarnoj kristalizaciji preferira se 0.2 do 5, više se preferira 0.2 do 3, a kada se kao dobra otapala koriste aceton, toluen i slično težinski omjer dobrog otapala u otapalu alifatski ugljikovodik za postizanje gornje količine suspenzije preferira se 0.3 do 7, više se preferira O.3 do 5. Za izvođenje stvaranja jezgre i rasta kristala u preliminarnoj kristalizaciji, otapalo alifatski ugljikovodik preferira se dodavati u porcijama ili kontinuirano tako da ne precipitiraju kristali svi odjedanput u preliminarnoj kristalizaciji. Tako, trajanje dodavanja nije duže od 1/5 sata, a za zadovoljavajuće stvaranje jezgre i rast kristala, općenito oko 1/2 sata, više se preferira da se zahtjeva ne manje od 1/2 sata.
U slučaju kada se preliminarna kristalizacija provodi dodavanjem kristala gornjeg N-karboksilnog anhidrida u otopinu N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu ima prednost za koncentraciju otopine navedenog N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu ne više od blizine topivosti točke zasićenja. Može se izvesti podešavanjem koncentracije otopine gore navedenog N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu ili temperaturi otopine i/ili dodavanjem otapala alifatski ugljikovidik u prethodno određenoj količini.
Nepotrebno je reci, postupak izvođenja postepenog dodavanja otapala alifatski ugljikovodik u otopinu navedenog N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu iznad produljenog vremena i postupak prekidanja dodavanja otapala alifatski ugljikovodik u vrijeme kada počinje precipitacija kristala u dozvoljeni rast kristala ili na drugi način kontroliranje stupnja precipitacije što slijedi dodavanju ostatka prethodno određene količine otapala alifatskog ugljikovodika može se očekivati da će donijeti isti učinak kao kristalizacija uključena u navedenu preliminarnu kristalizaciju.
Sada, odnos između dodanog nivoa otapala i otapala alifatski ugljikovodik u kristalizaciji u skladu s drugim aspektom prezentiranog izuma će biti opisan.
Kao dopuna dodavanju otapala alifatski ugljikovodik, omjer dobrog otapala u otapalo alifatski ugljikovodik u kombinaciji dobrog otapala i otapala alifatski ugljikovodik će se koristiti i koncentracije supstancije (1) u otopinu u dobrom otapalu koje će se upotrebiti u razmišljanju o produktivnosti i drugim faktorima, težinski omjer dobrog otapala u otapalu alifatski ugljikovodik preferira se 0.001 do 1, više se preferira 0.003 do 0.8, još više se preferira 0.01 do 0.5.
Specifično, kada se koristi halogenizirani ugljikovodik kao dobro otapalo, preferirani omjer je 0.003 do 1, više preferirani omjer je 0.01 do 0.5. Kada se koristi otapalo aprotic polar kao što su tetrahidrofuran, acetonitril ili aceton kao dobro otapalo preferirani omjer je 0.01 do 0.7, više se preferira 0.05 do 0.5, a kada se kao dobro otapalo koristi ester kao što je etil acetat, ili aromatski ugljikovodik kao što je toluen preferirani omjer je 0.06 do 0.8, više se preferira 0.1 do 0.5.
U gornjoj kristalizaciji, podešavanjem omjera dobrog otapala u otapalu alifatski ugljikovodik konačni je prethodno određeni omjer, ne manje od 80 težinskih %, više se preferira ne više od 90 težinskih %, još više se preferira ne više od 95 težinskih %, ukupne količine navedene supstancije (1) mogu se precipitirati i kristali gornje supstancije (1) ne manji od 200 μm srednje vrijednosti dijametra čestice kristala može se dobiti s visokim omjerom regeneracije s inhibicijom uljne formacije i s inhibicijom stvaranja količine ljuskica do ne više od 5 težinskih %, preferira se ne više od 3 težinska %, od ukupne količine.
U drugom aspektu prezentiranog izuma, preferira se povišena količina precipitiranih kristala s podešavanjem promjenjive temperature na ne više od 25°C nakon završetka dodavanja otapala alifatski ugljikovodik otopini u dobrom otapalu i prije izolacije precipitiranih kristala. Više se preferira temperatura -30 do 25°C. To je način da kristali mogu uzrokovati dostatnu precipitaciju i dobije se s visokim omjerom regeneracije.
Postupak kristalizacije ovog izuma može se koristiti ne samo kao postupak rekristalizacije supstancije (1) nego i kao metoda izolacije supstancije (1) iz reakcijske otopine.
Otopina navedene supstancije (1) u dobrom otapalu je kao što je prije opisano.
Tako dobiveni kristali mogu se izdvojiti običnom kruto-tekućim postupkom separacije kao što je centrifugiranje, filtracija pod tlakom i filtracija usisavanjem, preferira se ispiranje s otapalom alifatski ugljikovodik, i optimalno sušenjem pod atmosferskim tlakom ili reduciranim tlakom (vakuum sušenje).
U skladu s drugim aspektom prezentiranog izuma, kristalizacija se može izvesti s dobrom primjenjivosti dok uljna formacija i stvaranje ljuskica gore navedene supstancije (1) su inhibirane tako da kristali supstancije (1) nije dijametar prosječno manji od općenito 200 μm i postignute dobre karakteristike stabilne s visokim omjerom regeneracije. Dobivena supstancija (1) stabilna je kao kristali s velikim dijametrom čestica očekivana i pridonosi velikim djelom stabilizaciji nestabilne supstancije (1) tijekom dugog čuvanja ili čuvanja na visokoj temperaturi.
Bolji načini izvođenja izuma
Slijedeći Primjere i Referencije primjera produkcije ilustriraju prezentirani izum u detalje bez ograničenja pregleda izuma na bilo koji način.
U Primjerima i Referencijama primjera produkcije niže navedenim, ispitani su N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrid izveden je derivacijom navedenog N-karboksilnog anhidrida u obliku otopine ili kristala u odgovarajućem etil esteru u trietilamin-koji sadržava etanol proizlazi s HPLC analizom kao što slijedi.
Analitički uvjeti
Kromatograf: Shimadzu Corporation's LC-9A
Kolone: Nippon Bunko Co.'s ODS column, Finepak SIL-C18-5, 4.6 mm x 250 mm
Eluent: acetonitril/60 mM fosfatni pufer = 35/65 (v/v)
Protok: 0.8 ml/min.
Detekcija: 210 nm (UV detektor)
Temperatura: 30°C
(Primjer pripravljanja otopine u dobrom otapalu)
Pripravljane otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u dobrom otapalu
2 1 boca s četiri grla na dnu opremljena s refluks zgušnjivaćem opterećena s 25 g (89.6 mmol) N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina i 500 ml diklormetana, i 32 g fosgena je uzavrela uz miješanje. Potom, je smjesa vraćena zagrijavanjem u uljnu kupku na 50°C kroz 8 sati. Nakon reakcije, diklormetan (sadržava fosgen i plin vodikov klorid) je odstranjen destilacijom pod reduciranim tlakom. U ostatak je dodan diklormetan da se dobije otopina koncentracije od oko 62 težinska % N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrid (prinos 98%).
(Primjer 1)
Otopinu N- (l (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, 63.2 g (62 wt. % koncentracije), dodaje se u 250 ml prirodnog heksana preko 1 sat na -12°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat(težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.15). Precipitirani kristal N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupi se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i ispere s 50 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen a utvrđena količina je oko 6 težinskih % od ukupne količine. Uljna formacija stvarno se nije javila. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 37.2 g suhog produkta (omjer regeneracije 93%, kemijska čistoća 98%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra čestica 50 μm.
(Primjer 2)
Otopinu N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, 63.2 g (62 wt.% koncentracije), dodaje se u 250 ml prirodnog heksana preko 30 min na 45°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Zatim, se smjesa dalje hladi na 5°C iznad 4 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.15). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupi se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i ispere s 100 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen, a utvrđena količina je oko 8 težinskih % od ukupne količine. Uljna formacija stvarno se nije javila. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 36.8 g suhog produkta (omjer regeneracije 92%, kemijska čistoća 98%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra čestica 20 μm.
(Primjer 3)
Otopinu N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u diklormetanu pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, 160 g (60 wt.% koncentracije), dodaje se u 700 ml prirodnog heksana preko 1 sat na 27°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 5°C preko 1 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.13). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 200 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen, a utvrđena količina je oko 5 težinskih % od ukupne količine. Uljna formacija stvarno se nije javila. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 92.1 g suhog produkta (omjer regeneracije 94%, kemijska čistoća 98%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra čestica 20 μm).
(Primjer 4)
Otopinu N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, 100 g (62 tež.% koncentracije) dodaje se u 700 ml prirodnog heksana u kojem je suspendirano 1.9 g kristala N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida (koncentracija dodanih kristala je bila oko 1.8 tež.%) preko 1 sat na 27°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 10°C preko 1 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.08). Kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 80 ml prirodnog heksana. Potvrđeno je da nije bitno došlo do stvaranja ljuskica za vrijeme filtracije. Uljna formacija isto nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 61.4 g suhog produkta (omjer regeneracije 96%, kemijska čistoća ne manje od 99%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra čestica 40 μm).
(Primjer 5)
Dio (5 g) otopine (160 g) N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije) pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, dodaje se u 700 ml prirodnog heksana preko 1 sat na 27°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 30 min da se izvede preliminarna kristalizacija. (Težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik za preliminarnu kristalizaciju bio je 0.004 a količina suspenzije proizvedene guste otopine bila je 2.3 tež.%). Potom preostala otopina dilkormetana (155 g) doda se iznad 15 min. na 27°C i miješa na istoj temepraturi 30 min.
Smjesa se dalje hladi na 10°C preko 1 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik na kraju dodavanja bio je 0.13). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 130 ml prirodnog heksana. Potvrđeno je da nije bitno došlo do stvaranja ljuskica za vrijeme filtracije. Uljna formacija isto nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 94.8 g suhog produkta (omjer regeneracije 95%, kemijska čistoća ne manje od 99%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra čestica 40 μm).
(Primjer 6)
Otopinu N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, 26.4 g (62 tež.% koncentracije), dodaje se u 300 ml prirodnog heksana preko 30 min na 35°C i miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi do 5°C preko 3 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.05). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 50 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen a utvrđena količina je oko 5 težinskih % od ukupne količine. Uljna formacija isto nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 15.7 g suhog produkta (omjer regeneracije 96%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 20 μm.
(Primjer 7)
Otopinu N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, 131.6 g (62 tež.% koncentracije), dodaje se u 152 ml prirodnog heksana preko 30 min na 35°C i miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 5°C iznad 3 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.5). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 150 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen a utvrđena količina je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 75.0 g suhog produkta (omjer regeneracije 92%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 20 μm).
(Primjer 8)
Otopini etil acetata koja sadržava 24.0 g N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida, 48.0 g (50 tež.% koncentracije), dodaje se u 250 ml prirodnog heksana preko 30 min na 35°C i miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 5°C preko 3 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.15). Precipitirani kristali N-(l(S) -etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 60 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen a utvrđena količina je oko 3 težinska % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 22.3 g suhog produkta (omjer regeneracije 93%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 30 μm).
(Primjer 9)
Otopini acetona koja sadržava 39.2 g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida, 63.2 g (62 tež.% koncentracije), dodaje se u 250 ml prirodnog heksana preko 30 min na 35°C i miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 5°C preko 2.5 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.15). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen a utvrđena količina je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 34.4 g suhog produkta (omjer regeneracije 88%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 40 μm).
(Primjer 10)
Otopini tetrahidrofurana koja sadržava 39.2 g N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida, 63.3 g (62 tež.% koncentracije), dodaje se u 250 ml prirodnog heksana preko 30 min na 35°C i miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 5°C preko 3 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.15). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen a utvrđena količina je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 37.8 g suhog produkta (omjer regeneracije 96%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 30 μm).
(Primjer 11)
Otopinu N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, 63.3 g (62 tež.% koncentracije), dodaje se u 240 ml izooktana preko 30 min na 35°C i miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 5°C preko 3 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.15). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stijenku posude postepeno je sušen, a utvrđena količina je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 38.0 g suhog produkta (omjer regeneracije 92%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 20 μm).
(Primjer 12)
Otopinu N- (l (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu, 63.3 g (62 tež.% koncentracije), dodaje se u 235 ml metilcikloheksana preko 30 min na 35°C i miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 5°C iznad 3 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapalo alifatski ugljikovodik je bio 0.15). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana. Nakon filtracije, sloj prionut na stjenku posude postepeno je sušen a utvrđena količina je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 40.4 g suhog produkta (omjer regeneracije 95%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 20 μm).
(Primjer 13)
253 g otopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije), pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu dodaje se u 200 ml prirodnog heksana preko 30 min na 40 do 41°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 30 min. Smjesa se dalje hladi na 5°C iznad 3 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 30 minuta (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik je bio 0.71, a količina suspenzije proizvedene guste otopine bila je oko 25 težinskih %). Potom, 800 ml prirodnog heksana dodaje se više od 1 sat na temperaturi od 40 do 41°C i potom se smjesa miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 1 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 2 sata (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik bio je 0.14). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 200 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stijenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 2 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija u suštini nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 145.9 g suhog produkta (omjer regeneracije 93%, kemijska čistoća ne manje od 99% e.e., optička čistoća ne manje od 99%, srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 400 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.7 do 1.3 kW/m3.
(Primjer 14)
63.2 g otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije), pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu dodaje se u 50 ml prirodnog heksana preko 30 min na 35°C i 0.5 g gore navedenog N-karboksilnog anhidrida se doda na istoj temperaturi. Smjesa se dalje miješa kroz 30 min (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 0.71 a količina suspenzije proizvedene guste otopine bila je oko 20 težinskih %). Potom, 800 ml prirodnog heksana dodaje se više od 1 sat na temperaturi od 35°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 1 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na utvrđenoj kristalizaciji bila je 0.14). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrid sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stijenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 2 težinska % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 37.6 g suhog produkta (omjer regeneracije 96%, kemijska čistoća ne manje od 99%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 400 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.5 do 1.3 kW/m3.
(Primjer 15)
63.3 g otopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije), pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu dodaje se u 100 ml prirodnog heksana preko 30 min na 35°C i smjesa se dalje miješa kroz 30 min (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 0.35). Potom, 200 ml prirodnog heksana dodaje se preko 1 sat na temperaturi od 35°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 1 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na utvrđenoj kristalizaciji bila je 0.12). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 50 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stjenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 37.7 g suhog produkta (omjer regeneracije 94%, kemijska čistoća ne manje od 98%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 380 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.4 do 1.3 kW/m3.
(Primjer 16)
63 .2 g otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije), pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu dodaje se u 250 ml prirodnog heksana preko 1.5 sata na 45°C i smjesa se dalje miješa kroz 30 min na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 0.14). Potom, se smjesa hladi na 5°C više od 2 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stijenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 3 težinska % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 37.9 g suhog produkta (omjer regeneracije 94%, kemijska čistoća ne manje od 97%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 300 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.42 do 0.8 kW/m3.
(Primjer 17)
131. 6 g otopine N- (l (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije), pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu dodaje se u 50 ml prirodnog heksana preko 30 min na temperaturi 18 do 23°C i smjesa se dalje miješa na istoj temperaturi kroz 30 min (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 1.52). Potom, 102 ml prirodnog heksana dodaje se više od 1 sat na temperaturi od 24 do 26°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 2 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na utvrđenoj kristalizaciji bila je 0.5). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 200 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stijenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 75.1 g suhog produkta (omjer regeneracije 92%, kemijska čistoća ne manje od 99%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 200 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.7 do 1.3 kW/m3.
(Primjer 18)
26.3 g otopine N-(l (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije), pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu dodaje se u 50 ml prirodnog heksana preko 15 min na temperaturi 15 do 18°C i smjesa se dalje miješa na istoj temperaturi kroz 30 min (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 0.30). Potom, 250 ml prirodnog heksana dodaje se više od 1 sat na temperaturi od 18 do 23°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 2 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na utvrđenoj kristalizaciji bila je 0.05). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 60 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stijenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 5 težinskih % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 15.2 g suhog produkta (omjer regeneracije 94%, kemijska čistoća ne manje od 99%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 200 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.7 do 1.3 kW/m3.
(Primjer 19)
63.2 g otopine N- (l (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije), pripremi se postupkom u skladu s pripravom primjera otopine u dobrom otapalu dodaje se u 50 ml prirodnog heksana preko 15 min na temperaturi 15 do 18°C i smjesa se dalje miješa na istoj temperaturi kroz 30 min (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 0.73). Potom, 200 ml prirodnog heksana dodaje se više od 1 sat na temperaturi od 15 do 18°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 2 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na utvrđenoj kristalizaciji bila je 0.15). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stijenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 5 težinskih % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 36.7 g suhog produkta (omjer regeneracije 94%, kemijska čistoća ne manje od 99%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 200 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.7 do 1.3 kW/m3.
(Primjer 20)
U 48.0 g otopine etil acetata koja sadržava 24 g N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (50 tež.% koncentracije) dodaje se u 50 ml prirodnog heksana preko 15 min na temperaturi 30°C i smjesa se dalje miješa na istoj temperaturi kroz 30 min (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 0.73). Potom, 200 ml prirodnog heksana se dodaje više od 1 sat na temperaturi od 30°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 3 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na utvrđenoj kristalizaciji bila je 0.15). Precipitirani kristali N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stijenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 2 težinska % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 23.3 g suhog produkta (omjer regeneracije 95%, kemijska čistoća ne manje od 98%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 200 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.4 do 1.3 kW/m3.
(Primjer 21)
U 63.2 g otopine acetona koja sadržava 39.2 g N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije) dodaje se u 50 ml prirodnog heksana preko 30 min na temperaturi 15°C i smjesa se dalje miješa na istoj temperaturi kroz 30 min (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 0.73). Potom, 200 ml prirodnog heksana se dodaje više od 1 sat na temperaturi od 15°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 1 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na utvrđenoj kristalizaciji bila je 0.15). Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična). Nakon čišćenja guste otopine sa stjenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 34.7 g suhog produkta (omjer regeneracije 88%, kemijska čistoća 99%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 200 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.4 do 1.3 kW/m3.
(Primjer 22)
U 63.3 g otopine tetrafurana koja sadržava 39.3 g N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu (62 tež.% koncentracije) dodaje se u 50 ml prirodnog heksana preko 30 min na temperaturi 30°C i smjesa se dalje miješa na istoj temperaturi kroz 30 min (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na toj točki vremena je bio 0.73). Potom, 200 ml prirodnog heksana se dodaje više od 1 sat na temperaturi od 30°C i smjesa se miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Smjesa se dalje hladi na 5°C više od 1 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat (težinski omjer dobrog otapala/otapala alifatski ugljikovodik na utvrđenoj kristalizaciji bila je 0.15). Precipitirani kristali N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka i isperu s 100 ml prirodnog heksana (filtrabilnost je bila odlična) . Nakon čišćenja guste otopine sa stijenke, količina prionutog sloja je potvrđena i količina kristala prionutog na stijenku posude je oko 1 težinski % od ukupne količine. Uljna formacija nije zabilježena. Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 38.9 g suhog produkta (omjer regeneracije 97%, kemijska čistoća 98%, optička čistoća ne manje od 99% e.e., srednja vrijednost dijametra dobivenih kristala bila je oko 200 μm). Miješanje za kristalizaciju provodi se snagom miješanja koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana od oko 0.4 do 1.3 kW/m3.
(Referentni primjer)
Otopina N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u diklormetanu, 323.0 g (62 tež.% koncentracije) pripremljena postupkom opisanim u pripremanju primjera otopine u dobrom otapalu hladi se na -12°C više od 4 sata i miješa na istoj temperaturi kroz 1 sat. Precipitirani kristali N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida sakupe se filtracijom usisavanjem upotrebom Bucher-ovog lijevka (ne javlja se niti stvaranje ljuskica ni uljne formacije) . Dobiveni vlažni kristali osušeni su pod vakuumom na 25°C kroz 15 sati i dobije se 53.5 g suhog produkta (omjer regeneracije 26.7%).
Za konvencionalni postupak dobivanja supstancije (1), nisu poznati postupci za dobivanje kristala koji imaju dobru izvedivost u komercijalne svrhe ali postupak kristalizacije koji je u skladu s postupkom kristalizacije izuma, visoka čistoća produkta može se dobiti kao kristali s prinosom ne manjim od 90% i velikim dijametrom čestica. Osim toga, supstancija (1) može se dobiti ekstremno visoke optičke čistoće.
Industrijska primjenjivost
U skladu s prezentiranim izumom N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrid može se dobiti kao kristali s velikim dijametrom čestica kristala i s dobrim praškastim karakteristikama čime se osigurava dobra izvedivost dok uljna formulacija i stvaranje ljuskica su inhibirani postupkom koji se može industrijski izvoditi.
Claims (53)
1. Postupak kristalizacije N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenil-propil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida, naznačen time, da obuhvaća smjesu otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu s otapalom alifatski ugljikovodik da kristalizira navedeni N-karboksilni anhidrid, otopina navedenog N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu dodaje se otapalu alifatski ugljikovodik s time da učinak kristalizacije za vrijeme inhibira uljnu formaciju i stvaranje ljuskica navedenog N-karboksilnog anhidrida.
2. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da temperatura kod dodavanja otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu u otapalo alifatski ugljikovodik nije viša od 60°C.
3. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da temperatura kod dodavanja otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u dobrom otapalu u otapalo alifatski ugljikovodik je -30 do 50°C.
4. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time, da temperatura kod dodavanja otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrida u dobrom otapalu u otapalo alifatski ugljikovodik je -20 do 45°C.
5. Postupak kristalizacije u skladu sa svakim od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da otapalo alifatski ugljikovodik je zasićeni ugljikovodik s 5 do 12 atoma ugljika predstavljen s CnH2n+2 ili CnH2n, nezasićeni ugljikovodik s 5 do 12 atom ugljika predstavljen s CnH2n ili CnH2n-2 ili smjesom istih otapala.
6. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 5, naznačen time, da otapalo alifatski ugljikovodik je zasićeno otapalo ugljikovodik s 5 do 12 atoma ugljika predstavljen s CnH2n+2 ili CnH2n ili smjesom istih otapala.
7. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time, da otapalo alifatski ugljikovodik je pentan, 2-metilpentan, prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, prirodni oktan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan ili smjesom istih otapala.
8. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da otapalo alifatski ugljikovodik je prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, metilcikloheksan ili smjesom istih otapala.
9. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da je dobro otapalo hidrogenirani ugljikovodik, eter, nitril, ester, keton ili smjesa istih otapala.
10. Postupak kristalizacije u skladu s zahtjevom 9, naznačen time, da je dobro otapalo diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan, tetrahidro-furan, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, acetonitril, etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat, aceton, metil etil keton ili smjesa istih otapala.
11. Postupak kristalizacije u skladu s zahtjevom 9, naznačen time, da je dobro otapalo halogenirani ugljikovodik, eter, ester ili smjesa istih otapala.
12. Postupak kristalizacije u skladu s zahtjevom 11, naznačen time, da je dobro otapalo diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan, tetrahidro-furan, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat ili smjesa istih otapala.
13. Postupak kristalizacije u skladu s zahtjevom 11, naznačen time, da je dobro otapalo halogenirani ugljikovodik.
14. Postupak kristalizacije u skladu s zahtjevom 13, naznačen time, da je dobro otapalo diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan ili smjesa istih otapala.
15. Postupak kristalizacije u skladu s zahtjevom 14, naznačen time, da je dobro otapalo diklormetan.
16. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačen time, da se izvodi tako da se postepeno dodaje otopina N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu.
17. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačen time, da se postepeno dodavanje otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrid u dobrom otapalu izvodi preko ne manje od 1/4 sata.
18. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 17, naznačen time, da se dodavanje otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu alifatski ugljikovodik izvodi u uvjetima da se kristal navedenog N-karboksilnog anhidrida doda unaprijed navedenom otapalu alifatski ugljikovodik.
19. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 18, naznačen time, da količina kristala N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida dodanog unaprijed nije veća od 30 težinskih % od ukupne količine navedenoh N-karboksilnog anhidrida u otopinu, u dobro otapalo se postepeno dodaje.
20. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 19, naznačen time, da dodavanje otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u otapalo alifatski ugljikovodik izvodi se dodavanjem u porcijama navedene otopine u dobro otapalo, navedeno otapalo alifatski ugljikovodik u suvišku s time da gusta otopina u kojoj navedeni N-karboksilni anhidrid precipitira, slijedi dodavanje ostatka navedene otopine u dobrom otapalu u navedenu gustu otopinu.
21. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 20, naznačen time, da količina otopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu dodanog unaprijed nije veća od 30 težinskih % od ukupne dodane količine otopine u dobrom otapalu.
22. Postupak kristalizacije u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 21, naznačen time, da količina precipitiranih kristala je povećana podešavanjem promjenjive temperature na -30 do 25°C slijedeći dopunu u dodavanju.
23. Postupak kristalizacije u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 22, naznačen time, da težinski omjer dobrog otapala i otapala alifatski ugljikovodik kod dopune dodavanja je 0.001 do 1.
24. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 23, naznačen time, da težinski omjer dobrog otapala i otapala alifatski ugljikovodik kod dopune dodavanja je 0.003 do 1.
25. Postupak kristalizacije u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 24, naznačen time, da otopina N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu je otopina NCA formirajuće reakcije dobivena reakcijom N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina s N,n'-karbonildi-imidazola ili fosgena ili otopine dobivene iz reakcijske otopine podložne koncentraciji ili promjeni otapala.
26. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 25, naznačen time, da onečišćenja ili komponente koje boje kao bioprodukt NCA formirajuće reakcije su odstranjeni upotrebom adsorbenta za kristalizaciju.
27. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 26, naznačen time, da otapalo NCA formirajuće reakcije je dvostruko kao dobro otapalo za otopinu N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu.
28. Postupak kristalizacije N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida, naznačen time, da obuhvaća dodavanje otapala alifatski anhidrid otopini N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu za kristalizaciju navedenog N-karboksilnog anhidrida, otapalo alifatski anhidrid se dodaje postepeno preko ne manje od 1/4 sata na temperaturi ne višoj od 60°C s time da inhibira uljnu formaciju i stvaranje ljuskica navedenog N-karboksilnog anhidrida.
29. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 28, naznačen time, da temperatura kod dodavanja otapala alifatski ugljikovodik u otopinu N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu je -30 do 50°C.
30. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 29, naznačen time, da temperatura kod dodavanja otapala alifatski ugljikovodik u otopinu N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu je 0 do 45°C.
31. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 28 do 30, naznačen time, da otapalo alifatski ugljikovodik je zasićeni ugljikovodik s 5 do 12 atoma ugljika predstavljen s CnH2n+2 ili CnH2n, nezasićeni ugljikovodik s 5 do 12 atom ugljika predstavljen s CnH2n ili CnH2n-2 ili smjesom istih otapala.
32. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 31, naznačen time, da otapalo alifatski ugljikovodik je zasićeni ugljikovodik od 5 do 12 atoma ugljika predstavljen s CnH2n+2 ili CnH2n ili smjesom istih otapala.
33. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 32, naznačen time, da otapalo alifatski ugljikovodik je pentan, 2-metilpentan, prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, prirodni oktan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan ili smjesom istih otapala.
34. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 33, naznačen time, da otapalo alifatski ugljikovodik je prirodni heksan, izoheksan, prirodni heptan, metilcikloheksan ili smjesom istih otapala.
35. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 28 do 34, naznačen time, da je dobro otapalo halogenirani ugljikovodik, eter, nitril, ester, keton ili smjesa istih otapala.
36. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 35, naznačen time, da je dobro otapalo halogenirani ugljikovodik, eter, ester ili smjesa istih otapala.
37. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 36, naznačen time, da je dobro otapalo halogenirani ugljikovodik.
38. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 35, naznačen time, da je dobro otapalo diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan, tetrahidro-furan, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, acetonitril, etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat, aceton, metil etil keton ili smjesa istih otapala.
39. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 36, naznačen time, da je dobro otapalo diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan, tetrahidro-furan, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat, ili smjesa istih otapala.
40. Postupak kristalizacije u skladu s zahtjevom 37, naznačen time, da je dobro otapalo diklormetan, 1,1-dikloretan, 1,2-dikloretan, 1,1,1-trikloretan, 1,1,2-trikloretan ili smjesa istih otapala.
41. Postupak kristalizacije u skladu s zahtjevom 40, naznačen time, da je dobro otapalo diklormetan.
42. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 28 do 41, naznačen time, da se dodavanje otapala alifatskog ugljikovodika otopini N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu izvodi uz miješanje sa snagom koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana ne manje od 0.1 kW/m3.
43. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 42, naznačen time, da se dodavanje otapala alifatskog ugljikovodika otopini N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu izvodi uz miješanje sa snagom koja korespondira sa snagom miješanja koja je zahtjevana ne manje od 0.3 kW/m3.
44. Postupak kristalizacije u skladu s bilo kojim od zahtjeva 28 do 43, naznačen time, da se dodavanje otapala alifatskog ugljikovodika otopini N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu unaprijed izvodi se pripravljanjem guste otopine navedenog N-karboksilnog anhidrida i dodavanjem otapala N-karboksilnog anhidrida postepeno u navedenu gustu otopinu.
45. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 44, naznačen time, da količina suspenzije guste otopine navedenog N-karboksilnog anhidrida koja će biti pripravljena unaprijed nije više od 30 težinskih % na bazi ukupne količine navedenog N-karboksilnog anhidrida kao dopuna kristalizaciji.
46. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 44, naznačen time, da se pripravljanje guste otopine izvodi postepenim dodavanjem otapala alifatski ugljikovodik u otopinu navedenog N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu i/ili dodavanjem kristala navedenog N-karboksilnog anhidrida u otopinu navedenog N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu.
47. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 42, naznačen time, da se otapalo alifatski ugljikovodik dodaje u otopinu u dobrom otapalu u takvom omjeru na težinski omjer dobrog otapala u otapalu alifatski ugljikovodik je 0.1 do 10 na preliminarnoj kristalizaciji.
48. Postupak kristalizacije u skladu s jednim od zahtjeva 28 do 47, naznačen time, da je težinski omjer dobrog otapala kao dopuna dodavanju na otapalo alifatski ugljikovodik je 0.001 do 1.
49. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 48, naznačen time, da je težinski omjer dobrog otapala kao dopuna dodavanju na otapalo alifatski ugljikovodik je 0.003 do 0.8.
50. Postupak kristalizacije u skladu s jednim od zahtjeva 28 do 49, naznačen time, da je količina precipitiranog kristala porasla podešavanjem promjenjive temperature na -30 do 25°C koja slijedi dodatno dodavanje.
51. Postupak kristalizacije u skladu s jednim od zahtjeva 28 do 50, naznačen time, da otopina N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu je otopina NCA formirajuće reakcije dobivena reakcijom N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina s N,n'-karbonildi-imidazola ili fosgena ili otopine dobivene u reakcijskoj otopini podložnoj koncentraciji ili promjeni otapala.
52. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 51, naznačen time, da onečišćenja ili komponente koje boje kao bioprodukt NCA formirajuće reakcije su odstranjeni upotrebom adsorbenta za kristalizaciju.
53. Postupak kristalizacije u skladu sa zahtjevom 51, naznačen time, da otapalo NCA formirajuće reakcije je dvostruko kao dobro otapalo za otopinu N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnog anhidrida u dobrom otapalu.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000141717 | 2000-05-15 | ||
| JP2000330339 | 2000-10-30 | ||
| JP2000352892 | 2000-11-20 | ||
| PCT/JP2001/004059 WO2001087858A1 (fr) | 2000-05-15 | 2001-05-15 | Procedes de cristallisation d'un n-carboxyanhydride de n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020122A2 true HRP20020122A2 (en) | 2003-04-30 |
Family
ID=27343377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020122A HRP20020122A2 (en) | 2000-05-15 | 2002-02-11 | Methods for crystallization of n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanine n-carboxyanhydride |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6784310B2 (hr) |
| EP (1) | EP1283204B1 (hr) |
| JP (1) | JP4149706B2 (hr) |
| KR (1) | KR100527648B1 (hr) |
| CN (1) | CN1184213C (hr) |
| AT (1) | ATE423106T1 (hr) |
| AU (1) | AU5675801A (hr) |
| CZ (1) | CZ2002532A3 (hr) |
| DE (1) | DE60137686D1 (hr) |
| ES (1) | ES2320413T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20020122A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0202516A3 (hr) |
| IS (1) | IS6224A (hr) |
| PL (1) | PL351841A1 (hr) |
| SI (1) | SI20817A (hr) |
| TW (1) | TW527351B (hr) |
| WO (1) | WO2001087858A1 (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1659145B2 (en) | 2003-08-29 | 2016-06-08 | Sekisui Plastics Co., Ltd. | Pre-expanded particle of olefin-modified polystyrene resin, process for producing the same, and molded foam |
| JP4852282B2 (ja) * | 2005-08-29 | 2012-01-11 | 保土谷化学工業株式会社 | Ｎ−カルボン酸無水物の製造方法 |
| CN101293887A (zh) * | 2007-04-26 | 2008-10-29 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种高纯度环状硫酸酯的纯化方法 |
| JP2011016790A (ja) | 2009-06-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピラゾリノン誘導体の精製方法 |
| WO2014202659A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine |
| CN112912369A (zh) * | 2018-09-28 | 2021-06-04 | 隆萨有限公司 | 制备n-羧基内酸酐的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496542A (en) * | 1981-03-30 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| US4831184A (en) * | 1981-03-30 | 1989-05-16 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
| SI9200213A (en) * | 1992-09-16 | 1994-03-31 | Krka | Process for preparing alkyl-l-alanil-l-proline derivates |
| PL177163B1 (pl) | 1992-11-13 | 1999-09-30 | Du Pont | Sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów oraz nowe triazolokarboksylany i imidazolokarboksylany |
| IN184759B (hr) * | 1997-07-22 | 2000-09-23 | Kaneka Corp | |
| JP4505917B2 (ja) * | 1999-01-22 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規微生物およびそれを用いるｌ−アミノ酸の製法 |
-
2001
- 2001-05-15 HU HU0202516A patent/HUP0202516A3/hu unknown
- 2001-05-15 EP EP01930174A patent/EP1283204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-15 DE DE60137686T patent/DE60137686D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-15 JP JP2001584254A patent/JP4149706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-15 TW TW090111623A patent/TW527351B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-15 WO PCT/JP2001/004059 patent/WO2001087858A1/ja active IP Right Grant
- 2001-05-15 CN CNB018012582A patent/CN1184213C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-15 AU AU56758/01A patent/AU5675801A/en not_active Abandoned
- 2001-05-15 PL PL01351841A patent/PL351841A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-15 SI SI200120002A patent/SI20817A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-15 KR KR10-2002-7000541A patent/KR100527648B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-15 US US10/019,318 patent/US6784310B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-15 AT AT01930174T patent/ATE423106T1/de active
- 2001-05-15 ES ES01930174T patent/ES2320413T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-15 CZ CZ2002532A patent/CZ2002532A3/cs unknown
-
2002
- 2002-01-09 IS IS6224A patent/IS6224A/is unknown
- 2002-02-11 HR HR20020122A patent/HRP20020122A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1283204A4 (en) | 2007-09-05 |
| TW527351B (en) | 2003-04-11 |
| HUP0202516A2 (hu) | 2003-01-28 |
| US6784310B2 (en) | 2004-08-31 |
| SI20817A (sl) | 2002-08-31 |
| EP1283204B1 (en) | 2009-02-18 |
| JP4149706B2 (ja) | 2008-09-17 |
| EP1283204A1 (en) | 2003-02-12 |
| CZ2002532A3 (cs) | 2002-05-15 |
| IS6224A (is) | 2002-01-09 |
| AU5675801A (en) | 2001-11-26 |
| ES2320413T3 (es) | 2009-05-22 |
| ATE423106T1 (de) | 2009-03-15 |
| KR100527648B1 (ko) | 2005-11-09 |
| PL351841A1 (en) | 2003-06-16 |
| US20020137944A1 (en) | 2002-09-26 |
| CN1380881A (zh) | 2002-11-20 |
| WO2001087858A1 (fr) | 2001-11-22 |
| HUP0202516A3 (en) | 2003-04-28 |
| KR20020038689A (ko) | 2002-05-23 |
| CN1184213C (zh) | 2005-01-12 |
| DE60137686D1 (de) | 2009-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1990012805A1 (en) | Postostatin and related compound thereof, or their salts | |
| EP1089994A1 (fr) | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| WO2011149093A1 (ja) | システイン誘導体 | |
| HRP20020122A2 (en) | Methods for crystallization of n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanine n-carboxyanhydride | |
| JPH07247474A (ja) | 有機溶媒または油脂類のゲル化剤 | |
| IL127861A (en) | Crystals of vitamin d derivatives and process for the preparation thereof | |
| EA020128B1 (ru) | Ингибиторы диацилглицеролацилтрансферазы и фармацевтическая композиция, включающая их | |
| FR2511036A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'insuline et produits obtenus | |
| CN109796461A (zh) | 一种他达拉非杂质i的制备工艺 | |
| BE897844A (fr) | Alkylamides de tripeptides et de tetrapeptides biologiquement actifs, procede pour leur preparation et compositions | |
| CA2404621C (fr) | Procede de preparation de la (2s,3r,4s)-4-hydroxyisoleucine et de ses analogues | |
| US4257939A (en) | Peptide derivative | |
| BE893553A (fr) | Derives de la proline et procede pour les preparer | |
| WO2016195070A1 (ja) | 還元型グルタチオンのα型結晶の製造方法及び当該結晶の保存方法 | |
| EP3696166B1 (en) | Amorphous pyrrolidine derivative as ppar agonist and preparation method thereof | |
| ES2439322T3 (es) | Derivados de amino alcohol y sus actividades terapéuticas | |
| WO1999012923A1 (fr) | Composes indoliques stereo-isomeres, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| JPH07247473A (ja) | 有機溶媒あるいは油脂類のゲル化剤 | |
| CN110642816A (zh) | 结晶型3-o-乙基维生素c及其制备方法和应用 | |
| JP4891194B2 (ja) | Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｌ−アラニンｎ−カルボキシ無水物の晶析法 | |
| JPH01104192A (ja) | ビブリオリシン結合方法 | |
| EP1824859A1 (fr) | Thieno[2,3-c]pyrazoles substitues, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation | |
| SI21186A (sl) | Postopek za čiščenje N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina | |
| Madesclaire et al. | Synthesis of isomeric 2-oxazolidinones from (1 R, 2 R)-and (1 S, 2 S)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1, 3-propanediols | |
| CA2348021A1 (en) | Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |