SI21186A - Postopek za čiščenje N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina - Google Patents

Postopek za čiščenje N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina Download PDF

Info

Publication number
SI21186A
SI21186A SI200220006A SI200220006A SI21186A SI 21186 A SI21186 A SI 21186A SI 200220006 A SI200220006 A SI 200220006A SI 200220006 A SI200220006 A SI 200220006A SI 21186 A SI21186 A SI 21186A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
crystals
trifluoroacetyl
phenylpropyl
ethoxycarbonyl
lysine
Prior art date
Application number
SI200220006A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuhiro Iida
Hajime Manabe
Yasuyoshi Ueda
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of SI21186A publication Critical patent/SI21186A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Postopek za čiščenje N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L lizina, ki obsega izpostavitev N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L lizina, kontaminiranega z nečistotami, kristalizaciji iz topila, ki obsega vodotopno neprotično organsko topilo, pri čemer odstranimo nečistote v matično lužnico in dobimo kristale N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L lizina, s katerim lahko dobimo N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L lizin, ki ima visoko kvaliteto, z visokim dobitkom in z visoko produktivnostjo in ki je prikladen za prakso v industrijskem merilu.ŕ

Description

KANEKA CORPORATION
Postopek za čiščenje N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizina
Predloženi izum se nanaša na postopek za čiščenje N2-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina s formulo (1):
N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin je spojina, ki je uporabna kot intermediati za pripravo drog in zdravil, posebno kot intermediat za pripravo antihipertenzivnega sredstva (inhibitor encima, ki pretvarja angiotenzin) lizinoprila.
Λ
Kot postopki za sintezo N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-Llizina so doslej znani: (a) postopek, kjer se po izvajanju Michaelove adicijske reakcije N6-trifluoroacetil-L-lizina na etil β-benzoilakrilat karbonilna skupina v benzoilnem delu pretvori v metilensko skupino s katalitično redukcijo (JP-B-4-4308), (b) postopek, kjer etil 2-oksi-4-fenilbutirat in N6-trifluoroacetil-L-lizin izpostavijo reduktivnemu aminiranju (CN-B-1053437) ipd.
Poleg želenega N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina se stransko proizvedejo ali preostanejo pri zgoraj navedenih postopkih različne nečistote, ki imajo analogne strukture.
Te nečistote so npr. diastereomer, tj. N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizin s formulo (2):
COOH (2) cikloheksilni derivat, tj. N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizin s formulo (3):
COOH (3) karboksilni derivat, tj. N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin s formulo (4):
COOH (4) estrski derivat, tj. N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin ester s formulo (5):
CF3CONH
N COOR (5) kjer je R alkilna skupina, etil fenilbutirat ipd.
Diastereomer (2) nastane, kadar stereoselektivnost reakcije ni zadostna. Cikloheksilni derivat (3) nastane s hidrogeniranjem benzenskega obroča, kadar se izvaja katalitična redukcija. Karboksilni derivat (4) nastane s hidrolizo ali cepitvijo estrskega dela med katalitično redukcijo. Esterski derivat (5) je spojina, pri kateri je terminalna karboksilna skupina želenega produkta pretvorjena v estrsko skupino in nastane s stransko reakcijo. V formuli (5) R pomeni alkilno skupino, kot npr. metilno ali etilno skupino, posebno nižjo alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika. Tudi etil fenilbutirat nastane z redukcijo etil β-benzoilakrilata.
Vključitev teh strukturnih analognih nečistot in drugega v proizvod N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin naj bi preprečili, kolikor je mogoče, in za ta namen je potreben dober čistilni postopek.
Kot postopek za čiščenje N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizina je dosedaj znan postopek, kjer izvajajo kristalizacijo iz mešanega topila etanola/vode, pri čemer se odstrani diastereomer (JP-B-4-4308).
Vendar pa smo kot rezultat raziskav izumitelji predloženega izuma ugotovili, da ima ta čistilni postopek velike probleme pri industrijski proizvodnji, ker so fizikalne lastnosti dobljenih kristalov slabe, slaba je lastnost filtriranja, filtrimi kolač razpoka in zato ni možno izvajati izpiranja, posledica pa je slaba kvaliteta, dobljena mokra snov ima visoko vsebnost tekočine, zato jo je težko posušiti in kristalizacij ska koncentracija ni nujno visoka.
Zato je predmet predloženega izuma, da zagotovimo postopek za čiščenje, prikladen v praksi v industrijskem merilu za pridobivanje N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)N6-trifluoroacetil-L-lizina z visoko kvaliteto, in sicer visoko čistočo in dobrimi fizikalnimi lastnostmi kristalov, z visokim dobitkom in visoko produktivnostjo.
Izumitelji smo kot rezultat intenzivnega študija za rešitev problema ugotovili, da lahko pri izvajanju kristalizacije iz vodotopnega neprotičnega organskega topila ali topila, ki vsebuje vodotopno neprotično organsko topilo, znatno izboljšamo operabilnost in produktivnost, temelječo na fizikalnih lastnosti kristalov ipd. in da poleg tega lahko dosežemo čiščenje z zadovoljivo visokim dobitkom in kvaliteto. Poleg tega smo ugotovili, daje zelo prednostno, da kot topilo, ki vsebuje vodotopno neprotično organsko topilo, uporabimo mešano topilo vodotopnega neprotičnega organskega topila/vode z uporabo vode kot pomožnega topila in da izvedemo kristalizacijo iz le-tega in nadalje, da lahko polimorfizem in kristalni habitus, ki nastane, kadar lahko kristaliziranje iz mešanega topila vodotopnega neprotičnega organskega topila/vode, kontroliramo, da dobimo kristale, ki imajo prednostne polimorfe in kristalni habitus.
Tako je v skladu s predloženim izumom zagotovljen postopek za čiščenje N2-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina s formulo (1):
COOH (1) ki obsega izpostavitev N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizina, kontaminiranega z nečistotami, kristalizaciji iz vodotopnega neprotičnega organskega topila ali topila, ki vsebuje vodotopno neprotično organsko topilo, s čimer odstranimo nečistote v matično lužnico in dobimo kristale N -(l(S)-etoksikarboml-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina.
Nadalje predloženi izum zagotavlja kristale hidrata N2-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki dajo kristale, ki imajo rentgensko difrakcijsko sliko praška, prikazano na Fig. 1, kadar navedene hidratne kristale sušimo pri 40 °C pri tlaku, ki ni višji od 6,65 χ 102 Pa, da odstranimo kristalno vodo.
Predloženi izum zagotavlja tudi kristale hidrata N2-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki zagotavljajo kristale, ki imajo rentgensko difrakcijsko sliko praška, prikazano na Fig. 2, kadar hidratne kristale sušimo pri 40 °C pri tlaku, ki ni višji od 6,65 χ 102 Pa, da odstranimo kristalno vodo.
Predloženi izum nadalje zagotavlja kristale hidrata N2-(l(S)~etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki zagotavlja kristale, ki imajo rentgensko difrakcijsko sliko praška, prikazano na Fig. 3, kadar navedene hidratne kristale sušimo pri 40 °C pri tlaku, ki ni višji od 6,65 χ 102 Pa, da odstranimo kristalno vodo.
Nadalje predloženi izum zagotavlja kristale hidrata N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki imajo kristalni habitus, sestavljen v glavnem iz kristalinične oblike, kjer manjša os ni večja od približno 10 pm in večja os ni večja od približno 50 pm, ali njihove posušene kristale (vključno nehidratne kristale).
Predloženi izum zagotavlja tudi kristale hidrata N2-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki imajo kristalni habitus, sestavljen v glavnem iz kristalinične oblike, kjer manjša os ni večja od približno 30 μπι in je večja os približno 200 μηι, ali njihove posušene kristale (vključno nehidratne kristale).
V predloženem izumu smo dobili podatke za rentgensko difrakcijo praška z uporabo rentgenskega difraktometra RAD-γΑ proizvajalca Rigaku Denki Kabushiki Kaisha in z merjenjem kota difrakcije pri 20 s CuKa-sevanjem.
Kratek opis slik
Fig. 1 je rentgenska difrakcijska slika praška kristalov oblike I N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina;
A
Fig. 2 je rentgenska difrakcijska slika praška kristalov oblike II N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina;
Fig. 3 je rentgenska difrakcijska slika praška kristalov oblike III N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina;
Fig. 4 prikazuje rentgensko difrakcijsko sliko praška polimorfov (oblika I, oblika II in oblika III) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizina;
Fig. 5(a) in Fig. 5(b) sta SEM-fotografiji zadevnih kristalnih habitusov (a kristali in β kristali) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina;
Fig. 6 je diagram, ki prikazuje topnost (mas. %) vsakega polimorfa (oblika I, oblika II in oblika III) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizina v mešanem topilu vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25);
Fig. 7 je diagram, ki prikazuje zvezo med vsebnostjo karboksilnega derivata v N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizinu, ki ga je treba izpostaviti kristalizaciji, in pH kristalizacij ske raztopine ter
Fig. 8 je diagram, ki prikazuje zvezo med velikostjo kristalov vsakega habitusa kristalov (α-oblika in β-oblika) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina in vsebnostjo diastereomera, kije vključen v tem.
Najboljši način za izvedbo izuma v 9 · ♦
Čistilni postopek v smislu izuma obsega kristaliziranje N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina iz topila, ki obsega vodotopno neprotično organsko topilo.
V smislu predloženega izuma zato, da dobimo N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)N6-trifluoroacetil-L-lizin z visoko kvaliteto, in sicer visoko čistočo in dobrimi fizikalnimi lastnostmi kristalov, z visokim dobitkom in visoko produktivnostjo iz N (1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, kontaminiranega z nečistotami, izvedemo kristalizacijo iz vodotopnega neprotičnega organskega topila samega ali topila, ki vsebuje vodotopno neprotično organsko topilo.
Vodotopno neprotično organsko topilo ni posebej omejeno. Primeri zanj so npr. acetonitril, aceton, metil etil keton, tetrahidrofuran, dioksan ipd. Izmed teh je acetonitril najbolj prednosten.
V smislu predloženega izuma lahko kristalizacijo izvedemo iz topilnih sistemov, ki vsebujejo vodotopno neprotično organsko topilo, kjer druga pomožna topila uporabimo skupaj z vodotopnim neprotičnim organskim topilom. Pomožna topila uporabimo za izboljšanje stanj, kot so topnosti N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)N6-trifluoroacetil-L-lizina in soobstoječih nečistot, učinek odstranjevanja nečistot, fizikalne lastnosti kristalov ipd., kar vpliva na dobitek in kvaliteto.
Kot pomožna topila so prednostna tista, ki so mešljiva z vodotopnimi neprotičnimi organskimi topili. Pomožna topila niso posebej omejena in npr. vključujejo ogljikovodike, estre maščobnih kislin, etre, ketone, alkohole, vodo ipd. Ogljikovodiki so prednostno alifatski ogljikovodiki s 5 do 10 atomi ogljika, aromatski ogljikovodiki s 6 do 12 atomi ogljika in halogenirani ogljikovodiki z 1 do 6 atomi ogljika, bolj prednostno pa so alifatski ogljikovodiki s 6 do 8 atomi ogljika, aromatski ogljikovodiki s 7 do 10 atomi ogljika in halogenirani ogljikovodiki z 1 do 4 atomi ogljika. Estri maščobnih kislin so prednostno estri mravljinčne kisline in estri ocetne kisline, bolj prednostno estri mravljinčne kisline ali ocetne kisline z alkoholi z 1 do 4 atomi ogljika. Etri so prednostno etri s 4 do 10 atomi ogljika, bolj prednostno etri s 5 do 8 atomi ogljika. Ketoni so prednostno ketoni s 5 do 10 atomi ogljika, bolj prednostno ketoni s 5 do 8 atomi ogljika. Alkoholi so prednostno alkoholi z 1 do 8 atomi ogljika, bolj prednostno alkoholi z 1 do 4 atomi ogljika. Primeri za ogljikovodike so npr. alifatski ogljikovodiki, kot npr. heksan, cikloheksan, heptan ali metilcikloheksan; aromatski ogljikovodik, kot npr. toluen ali ksilen; halogeniran ogljikovodik, kot npr. diklorometan ali 1,2-dikloroetilen. Primeri za estre maščobnih kislin so ester ocetne kisline, kot npr. etil acetat, izopropil acetat, n-propil acetat, tbutil acetat, izobutil acetat, n-butil acetat ali metil acetat, in ester mravljinčne kisline, kot npr. etil formiat ali izopropil formiat. Primeri za etre so metil t-butil eter, diizopropil eter ipd. Primeri za ketone so metil izobutil keton ipd. Primeri za alkohole so metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ipd.
Voda je posebno prednostna kot pomožno topilo. Z uporabo vodotopnega neprotičnega organskega topila v kombinaciji z vodo se učinek odstranjevanja nečistot nadalje poveča in tudi fizikalne lastnosti kristalov se nadalje izboljšajo.
Količina uporabljenega pomožnega topila v času kristalizacije se spreminja, odvisno od vrste uporabljenega vodotopnega neprotičnega organskega topila, vendar je na splošno volumsko razmerje pomožnega topila/vodotopnega neprotičnega organskega topila od 0 do 10. Zgornja meja volumskega razmerja je prednostno 2, bolj prednostno 1 in najbolj prednostno 0,5, in spodnja meja volumskega razmerja je prednostno 0,05, bolj prednostno 0,1. Prednostno območje volumskega razmerja je od 0,05 do 2, bolj prednostno od 0,05 do 1, še bolj prednostno od 0,1 do 1, najbolj prednostno od 0,1 do 0,5, in v tem območju prikladno izvedemo kristalizacijo.
V predloženem izumu je s stališča dobitka, kvalitete ipd. prednostno, da izvedemo kristalizacijo N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina pri pH od 3 do 6, posebno pri pH od 3,5 do 5,5. V primeru, daje pH raztopine prenizek ali previsok zaradi soobstoj ečih nečistot ali podobnega, lahko pH naravnamo s kislino (npr. mineralna kislina, kot npr. klorovodikova kislina ali žveplova kislina) ali bazo (npr. hidroksid alkalijske kovine, kot npr. natrijev hidroksid ali litijev hidroksid).
V predloženem izumu je prednostno, da izvedemo kristalizacijo N2-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina pri prisilnem pretoku. Zato da dobimo visoko kvaliteto, je prednosten pretok, kjer potrebna moč za mešanje na enoto •2 volumna navadno ni manjša od približno lW/m , prednostno ni manjša od približno 10 W/m , bolj prednostno ni manjša od približno 100 W/m , posebno ni manjša od približno lkW/m . Prisilen pretok zagotovimo navadno z rotacijo mešalnih kril (propelerska mešala), vendar ni vedno potrebno, da uporabimo mešalna krila, dokler je pretok zagotovljen. Uporabimo lahko npr. kroženje tekočine ali podobne metode.
Kristalizacij ska temperatura ni posebej omejena in kristalizacijo lahko npr. izvedemo pri temperaturi od -20 °C do 100 °C, prednostno od 0 °C do 80 °C. Zaradi kvalitete (čistoča produkta in fizikalne lastnosti kristalov) je bolj prednostno, da izvedemo kristalizacijo pri okoliščinah segrevanja za velik del spojine, ki jo je treba pridobiti, in navadno izvedemo kristalizacijo pri temperaturi, ki ni nižja od približno 20 °C, prednostno ni nižja od približno 30 °C.
Kristalizacijo v smislu izuma lahko izvedemo z uporabo vsaj enega splošnega kristalizacij skega postopka, tj. kristalizacije s hlajenjem, nevtralizime kristalizacije, koncentrime kristalizacije (vključno kristalizacije z nadomestitvijo topila) itd. Navadno je prednostno, da izvedemo kristalizacijo vsaj z eno izmed kristalizacije s hlajenjem in koncentrime kristalizacije. Kristalizacija s hlajenjem je posebno prednostna.
-1010
Zato da dosežemo naj večje učinke predloženega izuma, je prednostno, da kontroliramo hitrost kristalizacije, in sicer količino kristalov, proizvedenih na enoto časa, da minimiziramo vključitev nečistot v kristale N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Hitrost kritalizacije na splošno ni večja od približno 50 % celotne kritalizacijske količine na uro, prednostno ni večja od približno 25 % celotne kritalizacijske količine na uro.
V primeru kristalizacije s hlajenjem hitrost hlajenja na splošno ni večja od približno 40 °C/h, prednostno ni večja od približno 10 °C/h, bolj prednostno ni večja od približno 5 °C/h. Ker hitra kristalizacija s porušitvijo visoke supemasičenosti, ki se tvori, ni zaželena zaradi kvalitete, je prav tako prednostno, da povzročimo nukleacijo gladko z dodajanjem cepilnih kristalov, kot zahteva prilika.
v
Kritalizacijska koncentracija na koncu kristalizacije ni posebej omejena. Čeprav se kristalizacija spreminja odvisno od vrste in razmerja uporabljenega topila, pa je le-ta v ft masi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina na volumen topila na splošno od približno 1 do približno 50 mas./vol. %, prednostno od približno 3 mas./vol. % do približno 40 mas./vol. %, bolj prednostno od 5 mas./vol. % do 30 mas./vol. %.
Čistilni postopek v smislu predloženega izuma izkazuje visok učinek odstranjevanja nečistot in lahko učinkovito odstrani diastereomer (N2-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin), cikloheksilni derivat (N2-(l(S)-etoksikarbonil3-cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin), karboksilni derivat (N2-(1(S)z o karboksi-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin), estrski derivat (N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin ester) in etil fenilbutirat. Posebno postopek izkazuje odličen učinek odstranjevanja cikloheksilnega derivata, ki gaje zelo težko odstraniti.
-1111
Zato da pospešimo odstranitev nečistot je prav tako učinkovito, da predhodno obdelamo kristalizacijsko raztopino z adsorbentom, prednostno aktivnim ogljem, in nato izpostavimo raztopino kristalizaciji.
Kristale N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, dobljene s čistilnim postopkom v smislu predloženega izuma, lahko dobimo kot mokri proizvod z navadno operacijo ločevanja trdno - tekoče in izpiranjem kolača (centrifugiranje, tlačna filtracija, filtracija pri znižanem tlaku itd.), ali jih lahko dobimo kot suhi proizvod z navadnimi sušilnimi operacijami (npr. bliskovno sušenje, sušenje pri znižanem tlaku, vakuumsko sušenje ipd.). Ločevanje trdno - tekočina lahko izvedemo s hlajenjem pri temperaturi, ki ni višja od približno 20 °C, prednostno pri temperaturi od 0 °C do 10 °C, da maksimiziramo dobitek.
Čistilni postopek v smislu predloženega izuma lahko prikladno uporabimo npr. kot izolacijski postopek ali prekristalizacijski postopek za pridobivanje N2-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, sintetiziranega z znanimi postopki, kot so navedeni zgoraj, posebno N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina, sintetiziranega z zgoraj navedenim postopkom (a) z Michaelovo adicijsko reakcijo, v obliki kristalov, čeprav aplikacija ni omejena na to.
V skladu s čistilnim postopkom v smislu predloženega izuma lahko dobimo kristale z visoko kvaliteto in dobrimi fizikalnimi lastnostmi z visokim dobitkom, kot je navedeno zgoraj.
Poleg tega smo ugotovili, da so v primeru, da kristalizacijo N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina izvajamo iz mešanega topila vodotopnega neprotičnega topila/vode skladno s čistilnim postopkom predloženega izuma, v dobljenih kristalih navzoči številni polimorfi in kristalni habitusi. Vsi kristali s temi polimorfi ali kristalnim habitusom izkazujejo zelo dobro sposobnost za filtriranje in dobro čistočo in so prikladni za pripravo v industrijskem merilu. Nadaljnjo izboljšanje
-1212 kvalitete in/ali dobitka lahko dosežemo z izvajanjem kontroliranja polimorfa in/ali kristalnega habitusa, kot je navedeno spodaj. Pri kristalizaciji iz mešanega topila vodotopnega neprotičnega organskega topila/vode dobimo N2-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin kot kristale hidrata. Pri raziskovanju količine kristalne vode, navzoče v kristalih, s postopkom, pri katerem topilo, vezano na kristale, najprej odstranimo s sušenjem ali izpiranjem in nato ugotovimo količino kristalne vode z vakuumskim sušenjem, da odstranimo kristalno vodo, ali s Karl Fischerjevo metodo, smo odkrili, daje kristalna voda navzoča v količini od 100 mol. % do 130 mol. %, temelječ na N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizinu (suha snov). Iz tega rezultata sklepamo, da so hidratni kristali verjetno monohidratni.
Hidratni kristali imajo tri polimorfe (oblika I, oblika II in oblika III). Te polimorfe ni enostavno identificirati z rentgensko difrakcijsko sliko praška hidratnih kristalov, mogoče pa jih je identificirati z rentgensko difrakcijsko sliko praška kristalov, dobljenih s sušenjem, da se odstrani kristalna voda, pod pogojem, da moramo zato, ker lahko nadalje poteče transformacija trdnega stanja s prebitno toploto v času sušenja, za identifikacijo to transformacijo suprimirati z izvajanjem sušenja pri relativno nizki temperaturi (npr. vakuumsko sušenje pri 40 °C in ne višje kot pri 6,65 x 10 Pa). Sušenje izvajamo do konstantne mase. Na Fig. 4 so prikazane rentgenske difrakcijske slike praškov kristalov, dobljenih s sušenjem zadevnih polimorfov hidratnih kristalov N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina pri razmerah, kjer nadaljnja transformacija ne poteče.
Topnost vsakega polimorfa je prikazana na Fig. 6. Oblika 1 je stabilna oblika z najnižjo topnostjo. Topnosti teh polimorfov v mešanem topilu vodi/acetonitrilu (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri 15 °C pri navadnem tlaku so približno 2,5 mas. % za obliko I, približno 2,7 mas. % za obliko II in približno 3,1 mas. % za obliko III. Pri praktičnem kritalizacijskem sistemu za čiščenje N2-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina postane razlika v topnosti med
-1313 zadevnimi polimorfi večja z vplivom soobstoječih nečistot, tako da lahko pride do razlike v dobitku približno 3 % ali več med kristali oblike II in kristali oblike III in lahko pride do razlike v dobitku približno 5 % ali več med kristali oblike I in kristali oblike III. Zato je velika prednost pri dobitku, če lahko pri kristalizaciji kontroliramo polimorfizem, da selektivno kristalizira oblika I ali oblika II, prednostno le oblika I.
Poleg polimorfizma sta v kristalih N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina, dobljenih s čistilnim postopkom v smislu predloženega izuma, navzoči dve vrsti kristalnih habitusov (α-oblika in β-oblika). Kristalni habitus lahko relativno enostavno identificiramo z nastankom hidratnih kristalov ali njihovih posušenih kristalov. Na Fig. 5 so prikazane SEM-fotografij e kristalov, ki imajo vsak kristalni habitus.
Od dveh vrst kristalnih habitusov so α-kristali pretežno kristali, ki imajo manjšo os, ki ni večja od približno 30 pm, in večjo os približno 200 pm in so β-kristali pretežno kristali, ki imajo manjšo os, ki ni večja od približno 10 pm, in večjo os, ki ni večja od približno 50 pm. Čeprav se velikost teh kristalov lahko spreminja odvisno od jakosti mešanja ipd., pa imajo α-kristali večjo velikost kot β-kristali. Poleg razlike v velikosti kristalov med temi kristalnimi oblikami smo ugotovili tudi razliko v kvaliteti, tako da, kadar kristalizirajo β-kristali, vsebnost diastereomemega kontaminanta pade. Zato je prednost za kvaliteto, če lahko selektivno kristaliziramo β-kristale.
Pri preliminarnih raziskavah izumiteljev zgoraj navedeni poliformizem in fenomen kristalnega habitusa nista izkazovala vedno dobre reproducibilnosti in nismo vedno dobili enakih polimorfov in kristalnih habitusov, celo če smo brozgo kristalov, v katero smo dali nekaj specifičnih polimorfov in kristalnih habitusov, raztopili s segrevanjem in ponovno kristalizirali. Prav tako je bilo razvidno - kar nas je posebno zanimalo - iz rezultatov rentgenskih difrakcijskih slik praška in mikroskopskih opazovanj, da so dobljeni kristali relativno čisti kristali, glede na polimorf in kristalni habitus.
-1414
Nadzorovanje polimorfizma je pojasnjeno spodaj. Izumitelji smo kot rezultat raziskav ugotovili, da dobimo dobre rezultate, kadar je količina karboksilnega derivata, soobstoječega v kristalizacijskem sistemu, majhna. Zaznali smo težnjo, da dobimo n
obliko I ali obliko II z lahkoto, če kristalizacijo izvedemo z uporabo N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki nima vsebnosti karboksilnega derivata večje od 6 mas. %, in da dobimo obliko I z lahkoto, če kristalizacijo izvedemo z uporabo N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina, ki nima vsebnosti karboksilnega derivata večje od 2 mas. %. Nadalje smo razpoznali bolj razvidno zvezo med vsakim polimorfom in vsebnostjo kontaminanta karboksilnega derivata v dobljenih kristalih, in vsi dobljeni kristali so imeli obliko I, kadar vsebnost kontaminanta ni bila večja od 0,5 mas. %, in so imeli obliko II, kadar je bila vsebnost kontaminanta v območju od 0,5 mas. % do 1 mas. %. Iz teh rezultatov, kot eno od metod za izboljšanje dobitka, lahko privzamemo tak način kot zatiranje vključitve karboksilnega derivata v dobljenih kristalih z uporabo N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki ima nizko vsebnost karboksilnega derivata, kot surovega materiala, pri čemer dobimo prednostni polimorf (izboljšanje dobitka).
Vendar pa je s praktičnega stališča pomembno, da zagotovimo bolj zanesljiv in direkten postopek za kontroliranje polimorfizma, na katerega ne vpliva vsebnost karboksilnega derivata v surovem materialu ali ni odvisen le od vsebnosti karboksilnega derivata v surovem materialu.
Kot rezultat študija za ugotavljanje bolj odlične metode za kontroliranje polimorfizma smo ugotovili, daje količina soobstoječega karboksilnega derivata v kristalizacij skem sistemu v tesni zvezi s pH kristalizacijskega sistema, in nadalje, da na polimorfizem, naveden zgoraj, vpliva tudi kristalizacij ski pH in lahko obliko I selektivno dobimo pri pH, ki ni manjši od 4,5, pod pogojem, da ima pri pH, ki je manjši od 4,5, tip
-1515 dobljenega polimorfa težnjo, da je odvisen od količine vključenega karboksilnega derivata v kristalih in je za vse polimorfe ugotovljeno, da izkristalizirajo.
Iz zgornjih rezultatov smo ugotovili, da pride do zgoraj navedenega polimorfizma zaradi prepletanja dveh faktorjev, kristalizacijskega pH in vsebnosti kontaminanta karboksilnega derivata in je naravnanje pH (pH 4,5 ali višji) kristalizacij ske tekočine zelo uporabno za selektivno pridobivanje oblike I. Obliko I lahko selektivno dobimo (dosežemo lahko stabilen visok dobitek) z izvajanjem kristalizacije z naravnanjem pH in/ali vzdrževanjem pH pri vrednosti, ki ni manjša od 4,5, prednostno od 4,5 do 5,5, bolj prednostno od 4,6 do 5,2, celo v primeru, kjer uporabimo N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin z visoko vsebnostjo karboksilnega derivata.
Kontrola kristalnega habitusa bo potem pojasnjena. Kot rezultat raziskav smo izumitelji ugotovili, da je modifikacija kristalnega habitusa, temelječa na delovanju zunanjih sil, sposobnih da vplivajo na gibanje, nihanje ali vibracijo kristalizacij skega sistema, učinkovita za selektivno pridobivanje β-kristalov. Kot zunanjo silo lahko omenimo vibracijo, ultrazvočne valove ipd., in zunanja sila lahko deluje s postopkom, kot je izvajanje mešanja z mešalno osjo, kije nagnjena, da povzroči močno vibracijo, ali z uporabo ultrazvočnega generatorja. S takim postopkom lahko selektivno dobimo kristale (β-kristale) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina z visoko kvaliteto.
Nadalje lahko dobimo kristale N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina višje kvalitete z visokim dobitkom s kombiniranjem kontroliranja tako polimorfov kot tudi kristalnega habitusa.
Predloženi izum je bolj podrobno pojasnjen z naslednjimi Primeri, v katerih so % masni, če ni drugače navedeno. Razumljivo je, da predloženi izum ni omejen s temi Primeri.
-1616
Pripravljalni Primer
Priprava N2-( 1 -etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina
V 100 ml etanola dodamo 9,69 g N6-trifluoroacetil-L-lizina in 8,16 g trans-etil βbenzoilakrilata. V to dodamo 40 ml IN vodne raztopine litijevega hidroksida v približno 2 urah z mešanjem, medtem ko vzdržujemo temperaturo pri približno -5 °C, in nadalje mešanje nadaljujemo 30 minut. Reakcijo prekinemo z dodatkom 10 ml koncentrirane klorovodikove kisline. V reakcijsko zmes dodamo 130 ml etanola in 5 g 10 % paladija na oglju in reakcijo redukcije izvedemo pri približno 40 °C pri navadnem tlaku. Po reakciji katalizator odstranimo s sesalno filtracijo. Dobljeni etanolni raztopini naravnamo pH na približno 4 z natrijevim hidroksidom, dodamo vodo in koncentriramo pri znižanem tlaku, da oddestilira etanol, tako da se nadomesti topilo z vodo. Dobljene kristale filtriramo s sesanjem in posušimo v vakuumu, da dobimo 33 g N2-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (1S/1R razmerje = 80/20).
PRIMERI
Surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin (ki ima čistočo 79 % in vsebuje kot nečistote 15 % N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina, 0,43 % N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina ipd.) raztopimo v količini, ki ustreza 2 g čistega, v 10 ml acetonitrila pri temperaturi od 50 °C do 60 °C. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C s hitrostjo 10 °C/h z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo s hladnim acetonitrilom. Sposobnost za filtriranje je zelo dobra. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,6 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni
-1717 kristali imajo čistočo 97 % in vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 1,9 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,20 %.
PRIMER 2
Enak surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 2 g čistega, v 15 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/hladnim acetonitrilom (volumsko razmerje 0,25). Sposobnost za filtriranje je zelo dobra. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,3 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 96 % in vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 1,2 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,16 %.
PRIMER 3
Enak surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 2 g čistega, v 10 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/hladnim acetonitrilom (volumsko razmerje 0,25). Sposobnost za filtriranje je zelo dobra. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,7 g suhih kristalov (kristali nehidrata)
-1818
N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 97 % in vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 1,0 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,18 %.
PRIMER 4
Enak surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 2 g čistega, v 27 ml mešanega topila vode/acetona (volumsko razmerje voda/aceton 1) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/hladnim acetonom (volumsko razmerje 1). Sposobnost za filtriranje je zelo sprejemljiva. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 30 °C, da dobimo 1,7 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 98 % in vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 1,5 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,22 %.
PRIMER 5
6
Enak surovi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 2 g čistega, v 25 ml mešanega topila vode/tetrahidrofurana (volumsko razmerje voda/tetrahidrofuran 1) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/tetrahidrofuranom (volumsko
-1919 razmerje 1). Sposobnost za filtriranje je zelo dobra. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,5 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 94 % in vsebnost N -(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina je 3,9 % in vsebnost N -(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,30 %.
PRIMERJALNI PRIMER 1
Enak surovi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 2 g čistega, v 30 ml mešanega topila vode/metanola (volumsko razmerje voda/metanol 1) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/hladnim metanolom (volumsko razmerje 1). Sposobnost za filtriranje je zelo slaba. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,6 g suhih kristalov (kristali nehidrata)
N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 97 % in vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 1,5 % in vsebnost N -(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,27 %.
PRIMERJALNI PRIMER 2
Enak surovi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 2 g čistega, v 20 ml mešanega topila vode/etanola (volumsko razmerje voda/etanol 0,43) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/hladnim etanolom (volumsko razmerje 0,43).
-2020
Sposobnost za filtriranje je zelo slaba. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,6 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 97 % in vsebnost N -(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina je 2,0 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,18 %.
PRIMERJALNI PRIMER 3
Enak surovi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 2 g čistega, v 18 ml mešanega topila vode/izopropanola (volumsko razmerje voda/izopropanol 0,25) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/hladnim izopropanolom (volumsko razmerje 0,25). Sposobnost za filtriranje je zelo slaba. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,3 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 97 % in vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 1,0 % in vsebnost N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina je 0,20 %.
PRIMER 6
Enak surovi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, katerega količina ustreza 2 g čistega, dodamo v 25 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25), in raztopimo pri 20 °C z dodajanjem koncentrirane klorovodikove kisline. Dobljeni raztopini naravnamo pH na 4,2 z dodatkom 30-odstotne vodne raztopine natrijevega hidroksida z mešanjem, da izvedemo nevtralizimo kristalizacijo pri 20 °C. Dobljene
-2121 kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/hladnim acetonitrilom (volumsko razmerje 0,25). Sposobnost za filtriranje je dobra. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,0 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistoto 94 % in vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 1,0 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin je 0,15 %.
PRIMER 7
Enak surovi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, katerega količina ustreza 2 g čistega, dodamo v 25 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) in raztopimo pri 20 °C z dodajanjem 30-odstotne vodne raztopine natrijevega hidroksida. Dobljeni raztopini naravnamo pH na 4,2 z dodajanjem koncentrirane klorovodikove kisline in mešanjem, da izvedemo nevtralizimo kristalizacijo pri 20 °C. Dobljene kristale odfiltriramo in speremo z mešanim topilom vodo/hladnim acetonitrilom (volumsko razmerje 0,25). Sposobnost za filtriranje je dobra. Kristale posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 1,0 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 95 %, vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 2,0 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,17 %.
PRIMER 8
Enak surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 15 g čistega, v 100 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 1) pri temperaturi od 50 °C do 60 °C. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da
-2222 odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo z Nutschejevim lijem, ki ima notranji premer 9 cm. Filtracijski čas je 13 sekund. Filtrimo pogačo zadostno stisnemo s spatulo in skozi prepustimo filtrat. Čas prepuščanja je 76 sekund. Filtrimo pogačo speremo s 23 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje 1) (volumen le-tega ustreza 1,2-kratni masi surovega N -(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina, uporabljenega za kristalizacijo). Potrebni čas za izpiranje je 29 sekund. Pogačo posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 13,0 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 98 %, vsebnost N -(1(R)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 1,3 % in vsebnost N2-(1(S)etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,20 %.
PRIMER 9
Enak surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 20 g čistega, v 100 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,33) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo z Nutschejevim lijem, ki ima notranji premer 9 cm. Filtracijski čas je 10 sekund. Filtrimo pogačo zadostno stisnemo s spatulo in skozi prepustimo v
filtrat. Cas prepuščanja je 50 sekund. Filtrimo pogačo speremo s 23 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje 0,33) (volumen le-tega ustreza 1,2-kratni masi surovega N -(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina, uporabljenega za kristalizacijo). Potrebni čas za izpiranje je 29 sekund. Pogačo posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 17,0 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetilL-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 97 %, vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-2323 fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 1,0 % in vsebnost N2-(l (S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,17 %.
PRIMER 10
Enak surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 15 g čistega, v 100 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,11) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizcijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo z Nutschejevim lijem, ki ima notranji premer 9 cm. Filtracijski čas je 13 sekund. Filtrimo pogačo zadostni stisnemo s spatolom in filtrat prepustimo skozi. Čas prehoda je 50 sekund. Filtrimo pogačo speremo s 23 ml mešanega topila iz vode/acetonitrila (volumsko razmerje 0,11) (volumen le-tega ustreza 1,2-kratni masi surovega N -(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina, uporabljenega za kristalizacijo). Potrebni čas za izpiranje je 29 sekund. Pogačo posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 13,3 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetilL-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 96 %, vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina je 1,2 % in vsebnost N -(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,22 %.
PRIMER 11
Enak surovi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 15 g čistega, v 100 ml acetonitrila pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo z Nutschejevim lijem, ki ima notranji premer 9 cm. Filtracijski čas je 15 sekund. Filtrimo pogačo zadostno stisnemo s
-2424 spatulo in skozi prepustimo filtrat. Čas prepuščanja je 90 sekund. Filtrimo pogačo speremo s 23 ml acetonitrila (volumen le-tega ustreza 1,2-kratni masi surovega N -(1etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, uporabljenega za kristalizacijo. Potrebni čas za izpiranje je 40 sekund. Pogačo posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 11,9 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 96 %, vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 2,2 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,21 %.
PRIMERJALNI PRIMER 4
Enak surovi N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin, kot je uporabljen v Primeru 1, raztopimo v količini, ki ustreza 20 g čistega, v 200 ml mešanega topila vode/etanola (volumsko razmerje etanol/voda 0,43) pri povišani temperaturi. Po filtriranju vroče raztopine s sesanjem, da odstranimo netopno snov, izvedemo kristalizacijo s hlajenjem filtrata na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale odfiltriramo z Nutschejevim lijem, ki ima notranji premer 9 cm. Filtracijski čas je 210 sekund. Filtrimo pogačo zadostno stisnemo s spatulo in filtrat prepustimo skozi. Čas prepuščanja je 1860 sekund. Filtrimo pogačo speremo s 30 ml mešanega topila iz vode/etanola (volumsko razmerje 0,43) (volumen le-tega ustreza 1,2-kratni masi surovega N2-( 1 -etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, uporabljenega za kristalizacijo). Potrebni čas za izpiranje je 180 sekund. Pogačo posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C, da dobimo 17,5 g suhih kristalov (kristali nehidrata) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetilL-lizina. Dobljeni kristali imajo čistočo 97 %, vsebnost N2-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 2,0 % in vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 0,18 %.
-2525
PRIMER 12
Surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin (ki ima čistočo 71 % in vsebuje kot nečistote 15 % N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina (diastereomer), 0,51 % N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (cikloheksilni derivat), 8,4 % N2-(1(S)karboksi-3-fenilpropil)-N6-t.rinuoroacetil-L-lizina (karboksilni derivat), 5,9 % etilestra N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (estrski derivat), 0,4 % etil fenilbutirata ipd.) raztopimo v količini, ki ustreza 40 g čistega, v 160 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. V raztopino dodamo 1,2 g aktivnega oglja, ki vsebuje 50 % vode. Po 15-minutnem mešanju aktivno oglje odstranimo s sesalno filtracijo in speremo z mešanim topilom vodo/acetonitrilom (volumsko razmerje 0,25), tako da naravnamo koncentracijo N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-Llizina kot čiste spojine, temelječ na volumnu topila, na 20 mas./vol. %. To raztopino izpostavimo kristalizaciji v kristalizacijski posodi, opremljeni z lopatastim propelerskim mešalom, s hlajenjem raztopine od 43 °C na 8 °C v 10 urah v razmerah prisilnega pretoka s 40 W/m3, 300 W/m3, 1000 W/m3 ali 1800 W/m3 mešalne moči na enoto volumna. Dobljene kristale odfiltriramo, speremo z 80 ml mešanega topila vode/hladnega acetonitrila (volumsko razmerje 0,25) in posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C. Zaznamo težnjo, da se kvaliteta dobljenih kristalov poveča, če mešalna moč narašča. Za primer, kjer so dobljeni kristali α-kristali, je kvaliteta prikazana spodaj.
Mešalna moč 40 W/m3: vsebnost diastereomera 1,1 %, vsebnost cikloheksilnega derivata 0,22 %, vsebnost karboksilnega derivata 1,2 %, vsebnost estrskega derivata <0,1 %, etil fenilbutirat <0,1 %
Mešalna moč 300 W/m3: vsebnost diastereomera 0,8 %, vsebnost cikloheksilnega derivata 0,20 %, vsebnost karboksilnega derivata 1,1 %, vsebnost estrskega derivata <0,1 %, etil fenilbutirat <0,1 %
-2626
Mešalna moč 1000 W/m3: vsebnost diastereomera 0,7 %, vsebnost cikloheksilnega derivata 0,19 %, vsebnost karboksilnega derivata 0,8 %, vsebnost estrskega derivata <0,1 %, etil fenilbutirat <0,1 %
Mešalna moč 1800 W/m3: vsebnost diastereomera 0,6 %, vsebnost cikloheksilnega derivata 0,18 %, vsebnost karboksilnega derivata 0,8 %, vsebnost estrskega derivata <0,1 %, etil fenilbutirat <0,1 %
PRIMER 13
Surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin (ki ima čistočo 73 % in vsebuje kot nečistote 15 % N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina (diastereomer), 7,8 % N -(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina (karboksilni derivat) ipd.) raztopimo v količini, ki ustreza 40 g čistega, v 160 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. V raztopino dodamo 1,2 g aktivnega oglja, ki vsebuje 50 % vode. Po 15-minutnem mešanju aktivno oglje odstranimo s sesalno filtracijo in speremo z mešanim topilom vodo/acetonitrilom (volumsko
A razmerje 0,25), tako da naravnamo koncentracijo N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina kot čiste spojine, temelječ na volumnu topila, na 20 mas./vol. %. To raztopino izpostavimo kristalizaciji v kristalizacijski posodi, opremljeni z lopatastim propelerskim mešalom, s hlajenjem raztopine od 43 °C na 8 °C pri konstantni hitrosti 1 uro, 5 ur, 10 ur ali 17 ur v razmerah prisilnega pretoka s 400 W/m3 mešalne moči na enoto volumna. Dobljene kristale odfiltriramo, speremo z 80 ml mešanega topila vode/hladnega acetonitrila (volumsko razmerje 0,25) in posušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C. Zaznamo težnjo, da se kvaliteta dobljenih kristalov poveča, če mešalna moč narašča. Za primer, kjer so dobljeni kristali α-kristali oblike III, je kvaliteta prikazana spodaj.
Čas hlajenja 1 ura: vsebnost diastereomera 1,5 %, vsebnost karboksilnega derivata 1,6%
Čas hlajenja 5 ur: vsebnost diastereomera 1,3 %, vsebnost karboksilnega derivata
-2727
1,4 %
Čas hlajenja 10 ur: vsebnost diastereomera 1,0 %, vsebnost karboksilnega derivata
1,1 %
Čas hlajenja 17 ur: vsebnost diastereomera 0,9 %, vsebnost karboksilnega derivata
1,2 %
PRIMER 14
Surove kristale N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3 -fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina raztopimo v količini 40 g kot čisto spojino v 200 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. Netopno snov odstranimo s sesalno filtracijo in mešano topilo v količini, ki ustreza uparjenemu topilu, dopolnimo, da naravnamo koncentracijo N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina kot čiste spojine, temelječ na volumnu topila, na 20 mas./vol.%. To raztopino izpostavimo kristalizaciji v kristalizacij ski posodi, opremljeni z lopatastim propelarskim mešalom, s hlajenjem raztopine od 43 °C do 8 °C pri konstantni hitrosti 10 ur v razmerah prisilnega pretoka s 400 W/m3 mešalne moči na enoto volumna. Za vsakega od naslednjih treh vrst surovih kristalov N2-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki imajo različno kvaliteto, kristalizacijo ponovimo 4 krat. Kvaliteta, polimorfi in kristalni habitus dobljenih kristalov so prikazani v tabeli 1. Za vsak dobljeni polimorf sta urejeni tudi kvaliteta in kristalni habitus in prikazani v tabeli 2.
Uporabljeni surovi kristali
Surovi kristali A: čistoča 71 %, vsebnost diastereomera 15 %, vsebnost karboksilnega derivata 8,4 %
Surovi kristali B: čistoča 63 %, vsebnost diastereomera 16 %, vsebnost karboksilnega derivata 5,8 %
-2828
Surovi kristali C: čistoča 76 %, vsebnost diastereomera 14 %, vsebnost karboksilnega derivata 1,4 %
Tabela 1
Surovi kristali Dobljeni kristali
Vsebnost karboksilnega derivata Vsebnost diastereomera Polimorfi Kristalni habitus
A 1,40 % 1,29% III a
1,15 % 0,65 % III a
0,56 % 0,67 % II a
0,39 % 0,44 % I β
B 1,21 % 0,92 % III a
0,76 % 0,75 % II a
0,68 % 0,67 % II β
0,66 % 0,54 % II β
C 0,38 % 1,18% I a
0,32 % 1,05 % I a
0,12 % 0,58 % I β
0,09 % 0,73 % I β
-2929
Tabela 2
Polimorfi Vsebnost karboksilnega derivata Vsebnost diastereomera Kristalni habitus
I 0,09 % 0,73 % β
0,12% 0,58 % β
0,32 % 1,05 % α
0,38 % 1,18% α
0,39 % 0,44 % β
II 0,56 % 0,67 % α
0,66 % 0,54 % β
0,68 % 0,67 % β
0,76 % 0,75 % α
III 1,15 % 0,65 % α
1,21 % 0,92 % α
1,40 % 1,29 % α
REFERENČNI PRIMER 1
Rentgenske difrakcije slike praška polimorfov (oblika I, oblika II in oblika III) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina so prikazane na Fig.
4. Vsak vzorec polimorfov, uporabljenih pri meritvah, dobimo s sušenjem mokrih
A kristalov (hidratni kristali), dobljenih v Primeru 14 v vakuumu (od 1,33 x 10 Pa do 6,65 x 10 Pa) pri približno 40 °C v predelku sušilnika s pladnji, tako da se izognemo transformaciji trdnega stanja dobljenih nehidratnih kristalov. Rentgenska difraktometrija praška je naslednja:
-3030
Naprava: rentgenski difraktometer RAD-rA (izdelovalec Rigaku Denki Kabushiki
Kaisha)
Meritev difrakcijskega kota: 20, CuKa-sevanje.
REFERENČNI PRIMER 2
Λ
SEM-fotografije zadevnih kristalnih habitusov (α-kristali in β-kristali) N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina so prikazani na Fig. 5. SEMopazovanje naredimo v naslednjih razmerah:
Naprava: vrstični elektronski mikroskop (Hitachi S4000)
Razmere opazovanje: pospeševalna napetost 10 kV
Priprava vzorca: depozicija Pt-Pd-par.
REFERENČNI PRIMER 3 ml štirigrlno bučko napolnimo s 30 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25). Po ohlajenju topila na 5 °C z mešanjem dodamo 5 g vsakega polimorfa (oblika I, oblika II in oblika III) N2-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina in temperaturo povišamo na predhodno določeno temperaturo s hitrostjo 10 °C/h. Ko dosežemo predhodno določeno temperaturo raztopine, pri tej vzdržujemo raztopino približno 1 uro. Odvzamemo vzorec dobljene nasičene raztopine in izmerimo koncentracijo (mas. %) N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina s HPLC-analizo, da določimo topnost pri tej temperaturi. Rezultati so prikazani na Fig. 6.
PRIMER 15
Surove kristale N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (ki imajo čistočo 71 % in vsebujejo kot nečistote 15 % N2-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (diastereomer), 8,4 % N2-(l(S)-karboksi-3-3131 fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (karboksilni derivat) ipd.) raztopimo v količini 40 g kot čisto spojino v 200 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. Netopno snov odstranimo s sesalno filtracijo in mešano topilo v količini, ki ustreza uparjenemu topilu, dopolnimo, da naravnamo koncentracijo N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetilL-lizina kot čisto spojino, temelječ na volumnu topila, na 20 mas./vol. %. To raztopino izpostavimo kristalizaciji v kristalizacijski posodi, opremljeni z lopatastim propelerskim mešalom, s hlajenjem raztopine od 43 °C na 8 °C pri konstantni hitrosti 10 ur v razmerah prisilnega pretoka s 400 W/m3 mešalne moči na enoto volumna. Dobljene kristale filtriramo, speremo z 80 ml mešanega topila iz vode/hladnega acetonitrila (volumsko razmerje 0,25) in sušimo v vakuumu pri temperaturi od 20 °C do 40 °C. Dobitki v primerih, kjer kristalizirajo oblika I, oblika II in oblika III, so 84 %, 82 % in 79 %.
REFERENČNI PRIMER 4
V 20 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) raztopimo vsakega od surovih kristalov N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki ima drugačno vsebnost karboksilnega derivata, v količini 4 g kot čisto spojino pri povišani temperaturi. pH vsake raztopine izmerimo pri notranji temperaturi približno 40-45 °C in raziščemo zvezo med vsebnostjo karboksilnega derivata in pH raztopine. Rezultati so prikazani na Fig. 7.
PRIMER 16
A
Surove kristale N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina raztopimo v količini 40 g kot čisto spojino v 200 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. Netopno snov odstranimo s sesalno filtracijo in mešano topilo v količini, ki ustreza uparj enemu topilu, dopolnimo, da naravnamo koncentracijo N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-3232 fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina kot čiste spojine, temelječ na volumnu topila, na 20 mas./vol. %. Tej raztopini naravnamo predhodno določeni pH pri notranji temperaturi približno 40-45 °C s koncentrirano žveplovo kislino ali 30-odstotno vodno raztopino natrijevega hidroksida in jo nato izpostavimo kristalizaciji v kristalizacij ski posodi, opremljeni z lopatastim propelerskim mešalom, s hlajenjem raztopine od 43 °C na 8 °C pri konstantni hitrosti 10 ur v razmerah prisilnega pretoka s 400 W/m3 mešalne moči na enoto volumna. Pri kristalizaciji uporabimo tri vrste surovih kristalov N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki imajo različno kvaliteto, in kristalizacijo ponovimo 4-krat za vsake surove kristale. Kvaliteta, polimorfi in kristalni habitus dobljenih kristalov so prikazani v tabeli 3. Uporabljeni surovi kristali
Surovi kristali A: čistoča 71 %, vsebnost diastereoma 15 %, vsebnost karboksilnega derivata 8,4 %
Surovi kristali B: čistoča 63 %, vsebnost diastereomera 16 %, vsebnost karboksilnega derivata 5,8 %
Surovi kristali C: čistoča 87 %, vsebnost diastereomera 11 %, vsebnost karboksilnega derivata 0,2 %
-3333
Tabela 3
Surovi kristali pH naravnan Dobljeni kristali
Vsebnost karboksilnega derivata Polimorfi Kristalni habitus
A 5,1 0,25 % I a
4,7 0,29 % I a
4,3 1,40% III a
4,0 0,33 % I β
B 5,1 0,41 % I a
4,7 0,39 % I a
4,3 0,33 % II β
4,0 1,25 % III a
C 5,1 <0,1 % I a
4,7 <0,1 % I β
4,3 <0,1 % * a
4,0 <0,1 % II a
* To prikazuje intermediatno rentgensko difrakcijsko sliko praška med obliko I in obliko II.
REFERENČNI PRIMER 5
Raziskujemo zvezo med velikostjo kristalov vsakega od α-kristalov in β-kristalov in vsebnost diastereomera, ker je možno, da razlika v kvaliteti med α-kristali in β-kristali nima zveze s fenomenom kristalnega habitusa, ampak je povzročena le zaradi razlike v velikosti kristalov. Za oba vzorca α-kristalov in β-kristalov uporabimo polimorf
-3434 oblike I, kristaliziran iz enakih surovih kristalov N2-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina.
Uporabimo 10 g vzorca kristalov vsakega habitusa, kristale presejemo z mokro metodo, da jih klasificiramo glede na velikost delcev, in izmerimo vsebnost N -(1(R)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (diastereomer) vsake vrste kristalov. Kot dispergimi medij pri mokri metodi uporabimo cikloheksan, nasičen z N2-( 1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizinom. Rezultati so prikazani na Fig. 8. S Fig. 8 ugotovimo jasno razliko v kvaliteti, ker imajo β-kristali manjšo vsebnost diastereomera kot α-kristali, tudi če imajo enako velikost delcev.
PRIMER 17
Surove kristale N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina (ki imajo čistočo 87 % in vsebujejo kot nečistote 11 % N2-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (diastereomer), 0,2 % N2-(l(S)-karboksi-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (karboksilni derivat) ipd.) raztopimo v količini 40 g kot čisto spojino v 200 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. Netopno snov odstranimo s sesalno filtracijo in mešano topilo v količini, ki ustreza uparjenemu topilu, dopolnimo, da naravnamo koncentracijo N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-Llizina kot čisto spojino, temelječ na volumnu topila, na 20 mas./vol. %. To raztopino izpostavimo kristalizaciji v kristalizacij ski posodi, opremljeni z lopatastim propelerskim mešalom s hlajenjem raztopine od 43 °C na 8 °C pri konstantni hitrosti 10 ur v razmerah prisilnega pretoka s 400 W/m3 mešalne moči na enoto volumna. Med kristalizacijo os mešala nagnemo, da povzročimo močno vibracijo raztopine. Zgornjo operacijo kristalizacije izvedemo 4-krat in pri vseh štirih operacijah dobimo β-kristale. Tako je število pogostosti dobivanja β-kristalov 4/4. Povprečna vsebnost diastereomera j e 0,31 %.
-3535
PRIMER 18
Surove kristale N2-(l (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, uporabljene v Primeru 17 (ki imajo čistočo 87 % in vsebujejo kot nečistote 11 % N (l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (diastereomer), 0,2 % N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (karboksilni derivat) ipd.) raztopimo v količini 40 g kot čisto spojino v 200 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. Netopno snov odstranimo s sesalno filtracijo in mešano topilo v količini, ki ustreza uparjenemu topilu, dopolnimo, da naravnamo koncentracijo N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina kot čisto spojino, temelječ na volumnu topila, na 20 mas./vol.%. To raztopino izpostavimo kristalizaciji v kristalizacij ski posodi, opremljeni z lopatastim propelerskim mešalom s hlajenjem raztopine od 43 °C na 8 °C pri konstantni hitrosti 10 ur v razmerah prisilnega pretoka s 400 W/m3 mešalne moči na enoto volumna. Med kristalizacijo izvedemo obdelovanje raztopine z ultrazvočnimi valovi z uporabo spodaj navedenega ultrazvočnega generatorja. Zgornjo operacijo kristalizacije izvedemo 4-krat in pri vseh štirih operacijah dobimo β-kristale. Tako je število pogostosti dobivanja β-kristalov 4/4. Povprečna vsebnost diastereomera je 0,16 %.
Specifikacija ultrazvočnega generatorja
Ime: ΤΟΜΥ Ultrasonic Generator
Model: Model UR-20P
Proizvedena frekvenca: 28 kHz
Ocenjeni učinek: 20 W
Prodajna agencija: Kabushiki Kaisha Tomy Seiko
PRIMER 19
To operacijo izvedemo za primerjavo s Primeroma 17 in 18.
-3636
Enako kristalizacijo kot v Primerih 17 in 18 izvedemo brez izvajanja močne vibracije z nagibom osi mešala in brez obdelovanja z ultrazvočnimi valovi. Kristalizacij sko operacijo izvedemo dvakrat in pri obeh operacijah dobimo α-kristale. Tako je število pogostosti dobivanja a-kristalov 2/2. Povprečna vsebnost diastereomera je 0,88 %.
PRIMER 20
Surovi N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin (ki ima čistočo 78 % in vsebuje kot nečistote 14 % N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina (diastereomer), 0,32 % N2-(l(S)-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (cikloheksilni derivat), 1,4 % N2-(1(S)karboksi-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (karboksilni derivat), 3,3 % etil estra N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina (estrski derivat), 0,4 % etil fenilbutirata ipd.) raztopimo v količini, ki ustreza 50 g čiste spojine v 250 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25) pri povišani temperaturi. Kristalizacijo izvedemo s hlajenjem raztopine na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale izpostavimo centrifugalni filtraciji, da ocenimo sposobnost za filtriranje.
Naprava: Centrifugalni separator SYK-3800-10A majhnih dimenzij, izdelovalec
Sanyo Rikagakukiki Seisakusho Velikost košare: notranji premer 100 m χ globina 60 mm ΤΟΥΟ filter papir št. 51
Rezultati ocenitve
1. Polnj ene brozge (2500 r/min (350 gj)
Čas, potreben za filtracijo: 15 sekund (zelo dobra sposobnost za filtriranje)
2. Polnjenje recikliranega filtrata po pridobitvi pogače (2500 r/min (350 g)) Možna obdelovalna hitrost: približno 2000 ml/min (zelo dobra sposobnost za filtriranje, hitra drenaža)
-3737
3. Ponovno polnjenje recikliranega filtrata (3500 r/min (700 g))
Možna obdelovalna hitrost: > približno 2000 ml/min (zelo dobra sposobnost za filtriranje, hitra drenaža)
Pogačo nato speremo s 70 ml mešanega topila vode/acetonitrila (volumsko razmerje voda/acetonitril 0,25). Mokra pogača daje suh občutek in jo z lahkoto ostrgamo s spatulo. Mokra gostota pogače je 0,4 g/ml in vsebnost tekočine (mokra osnova) je 18%.
Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu (pri 20 °C do 40 °C), da dobimo 42 g
A suhih kristalov N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina.
'J
Dobljeni kristali imajo čistočo 98 % in vsebnost nečistot: vsebnost N -(1(R)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (diastereomer) 0,7 %, vsebnost N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (cikloheksilni derivat) 0,13 %, vsebnost N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-N6n trifluoroacetil-L-lizina (karboksilni derivat) 0,2 %, vsebnost etil estra N -(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina (estrski derivat) <0,1 % in etil fenilbutirata <0,1 %.
PRIMERJALNI PRIMER 5
N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, ki vsebuje nečistote, uporabljen v Primeru 20, raztopimo v količini, ki ustreza 50 g čiste spojine, v 500 ml mešanega topila vode/etanola (volumsko razmerje voda/etanol 0,43) pri povišani temperaturi. Kristalizacijo izvedemo s hlajenjem raztopine na 20 °C z mešanjem. Dobljene kristale izpostavimo centrifugalni filtraciji, da ocenimo sposobnost za filtriranje, na enak način kot v Primeru 20.
Rezultati ocenitve
-3838
1. Polnjenje brozge (2500 r/min (350 g))
Čas, potreben za filtracijo: približno 40 min (mnogo brozge se izgubi, če ne kontroliramo hitrosti polnjenja).
2. Polnjenje recikliranega filtrata po pridobitvi pogače (2500 r/min (350 g)). Možna obdelovalna hitrost: približno 15 ml/min (sposobnost za filtriranje je zelo slaba in brozga se nabira v košari).
3. Ponovno polnjenje recikliranega filtrata (3500 r/min (700 g))
Možna obdelovalna hitrost: približno 20 ml/min (enako kot zgoraj).
Pogačo nato speremo s 70 ml mešanega topila vode/etanola (volumsko razmerje voda/etanol 0,43). Mokra pogača razpoka in je poleg tega zelo lepljiva kot vanilijev sladoled, tako da se lepi na spatulo in jo ni mogoče enostavno ostrgati z nje. Mokra gostota pogače je 1,1 g/ml in vsebnost tekočine v njej (mokra osnova) je 64 %.
INDUSTRIJSKA UPORABLJIVOST
N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizin z visoko kvaliteto, in sicer z visoko čistočo in dobrimi fizikalnimi lastnostmi kristalov, lahko dobimo z visokim dobitkom in visoko produktivnostjo s čistilnim postopkom v smislu predloženega izuma.

Claims (26)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Postopek za čiščenje N2 * *-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-
    COOH (1) označen s tem, da obsega izpostavitev N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina, kontaminiranega z nečistotami, kristalizaciji iz vodotopnega neprotičnega organskega topila ali topila, ki vsebuje vodotopno neprotično organsko topilo, pri čemer odstranimo nečistote v matično lužnico in dobimo kristale N2-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da navedene nečistote pomenijo vsaj eno spojino, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo N2-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)N6-trifluoroacetil-L-lizin s formulo (2):
    COOH (2)
    N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin s formulo (3):
    -4040
    COOH (3)
    N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin s formulo (4):
    9 A ester N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina s formulo (5):
    COOR (5) kjer je R alkilna skupina, in etil fenilbutirat.
  3. 3. Postopek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo v razmerah prisilnega pretoka.
    -4141
  4. 4. Postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo pri temperaturi, ki ni manjša od 20 °C.
  5. 5. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 4, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo pri kristalizacij ski hitrosti, ki ni višja od 50 %/uro, temelječ na celotni količini kristalov, ki jih je treba izkristalizirati.
  6. 6. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 5, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo pri pH od 3 do 6.
  7. 7. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 6, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo z uporabo vsaj ene izmed kristalizacije s hlajenjem in koncentrime kristalizacije.
  8. 8. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 6, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo s kristalizacijo s hlajenjem.
  9. 9. Postopek po zahtevku 7 ali 8, označen s tem, da kristalizacijo s hlajenjem izvedemo pri hitrosti hlajenja, ki ni višja od 40 °C/h.
  10. 10. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 9, označen s tem, daje uporabljeno topilo pri kristalizaciji mešano topilo vodotopnega neprotičnega organskega topila in pomožnega topila in je volumsko razmerje pomožnega topila proti vodotopnemu neprotičnemu organskemu topilu od 0 do 10.
  11. 11. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 10, označen s tem, da kristalizacij sko raztopino obdelamo z adsorbentom preden izvedemo kristalizacijo.
  12. 12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, daje adsorbent aktivno oglje.
    -4242
  13. 13. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 12, označen s tem, da dodamo cepilne kristale po izvedbi kristalizacije.
  14. 14. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 13, označen s tem, da je vodotopno neprotično organsko topilo vsaj eno topilo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo acetonitril, aceton, metil etil keton, tetrahidrofuran in dioksan.
  15. 15. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 13, označen s tem, da je vodotopno neprotično organsko topilo acetonitril.
  16. 16. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 15, označen s tem, da je topilo, ki vsebuje vodotopno neprotično organsko topilo mešano topilo pomožnega topila in vodotopnega neprotičnega organskega topila, v katerem je pomožno topilo voda.
  17. 17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da kot N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, kontaminiran z nečistotami, uporabimo tistega, ki ne vsebuje več kot 6 mas. % N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizina.
  18. 18. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da kot N -(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin, kontaminiran z nečistotami, uporabimo tistega, ki ne vsebuje več kot 2 mas. % N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-Llizina.
  19. 19. Postopek po zahtevku 16, 17 ali 18, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo potem, ko naravnamo pH kristalizacijske raztopine na vrednost, ki ni manjša od 4,5, in/ali z vzdrževanjem kristalizacij ske raztopine pri pH, ki ni manjši od 4,5.
  20. 20. Postopek po zahtevku 19, označen s tem, daje pH kristalizacij ske raztopine od 4,5 do 5,5.
    -4343
  21. 21. Postopek po kateremkoli zahtevku od 16 do 20, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo z delovanjem zunanje sile, kot je vibracija ali ultrazvočni valovi.
  22. 22. Kristali hidrata N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki zagotavljajo kristale, ki izkazujejo rentgensko difrakcijsko sliko praška, prikazano na Fig. 1, kadar hidratne kristale sušimo pri 40 °C pri tlaku, ki ni višji od 6,65 χ 102 Pa, da odstranimo kristalno vodo.
  23. 23. Kristali hidrata N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki zagotavljajo kristale, ki izkazujejo rentgensko difrakcijsko sliko praška, prikazano na Fig. 2, kadar hidratne kristale sušimo pri 40 °C pri tlaku, ki ni višji od 6,65 x 10 Pa, da odstranimo kristalno vodo.
    9 A
  24. 24. Kristali hidrata N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina, ki zagotavljajo kristale, ki izkazujejo rentgensko difrakcijsko sliko praška, prikazano na Fig. 3, kadar hidratne kristale sušimo pri 40 °C pri tlaku, ki ni višji od 6,65 χ 102 Pa, da odstranimo kristalno vodo.
    9 A
  25. 25. Kristali hidrata N -(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina, ki imajo kristalni habitus, sestavljen v glavnem iz kristalinične oblike, pri kateri manjša os ni večja od približno 10 pm in večja os ni večja od približno 50 pm, ali njegovih posušenih kristalov.
  26. 26. Kristali hidrata N2-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, ki imajo kristalni habitus, sestavljen v glavnem iz kristalinične oblike, katera manjša os ni večja od približno 30 pm in je večja os približno 200 pm, ali njegovih posušenih kristalov.
SI200220006A 2001-07-11 2002-07-10 Postopek za čiščenje N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina SI21186A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001210399A JP2003026644A (ja) 2001-07-11 2001-07-11 Ｎ２−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル−ｌ−リジンの精製方法
PCT/JP2002/006990 WO2003006421A1 (fr) 2001-07-11 2002-07-10 Methode de purification de n2-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyl-l-lysine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21186A true SI21186A (sl) 2003-10-31

Family

ID=19045874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200220006A SI21186A (sl) 2001-07-11 2002-07-10 Postopek za čiščenje N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7253299B2 (sl)
EP (1) EP1405845A4 (sl)
JP (1) JP2003026644A (sl)
KR (1) KR20030059130A (sl)
CA (1) CA2422349A1 (sl)
HU (1) HUP0301223A3 (sl)
SI (1) SI21186A (sl)
WO (1) WO2003006421A1 (sl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101973904B (zh) 2010-09-28 2014-01-01 雅本化学股份有限公司 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法
JP2013224272A (ja) * 2012-04-20 2013-10-31 Idemitsu Kosan Co Ltd １−アダマンタノールの製造方法
CN105439892B (zh) * 2015-12-11 2019-12-27 浙江华海药业股份有限公司 一种赖诺普利氢化物的精制方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3770301D1 (de) * 1986-03-27 1991-07-04 Kanegafuchi Chemical Ind N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysinverbindungen und deren abkoemmlinge.
JPH01254651A (ja) * 1988-04-04 1989-10-11 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法
JP3792777B2 (ja) * 1996-05-10 2006-07-05 株式会社カネカ １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003006421A1 (fr) 2003-01-23
US20040147773A1 (en) 2004-07-29
HUP0301223A3 (en) 2008-03-28
KR20030059130A (ko) 2003-07-07
EP1405845A1 (en) 2004-04-07
HUP0301223A2 (hu) 2003-11-28
EP1405845A4 (en) 2006-05-17
US7253299B2 (en) 2007-08-07
CA2422349A1 (en) 2003-03-11
JP2003026644A (ja) 2003-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3493341B2 (ja) ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形
JPWO2002034713A1 (ja) ナテグリニドｂ型結晶の製造方法
EP1067125B1 (en) PROCESSES FOR THE PREPARATION OF threo-1,2-EPOXY-3-AMINO-4-PHENYLBUTANE DERIVATIVES
CA2180207A1 (en) Crystallization of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from aqueous solution
FR2735474A1 (fr) Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre
SI21186A (sl) Postopek za čiščenje N2-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina
US10301353B2 (en) Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib
KR920006562B1 (ko) 쉽게 용해할 수 있는 결정성 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법
HRP20010083A2 (en) A process for the preparation of zofenopril calcium salt
WO2017167949A1 (en) Crystalline forms of bilastine
WO2020217190A1 (en) Process for the purification of roxadustat
HRP20020122A2 (en) Methods for crystallization of n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanine n-carboxyanhydride
CA1318458C (en) Preparation process of –-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester having low hygroscopicity
EP0091277B1 (en) Dimethylacetamide solvate of syn-(2-amino thiazol-4-yl)(methoxyimino)acetic acid
JP3755908B2 (ja) セファロスポリン化合物の晶析法
WO2017071375A1 (zh) 一种氘代咪唑酮化合物的晶型及其制备方法和用途
KR101482374B1 (ko) 테토밀라스트 다형체
US20020038046A1 (en) Method for the purification of N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-a-Aspartyl]-L-Phenylalanine 1-Methyl Ester
RU2268886C2 (ru) Соль малеиновой кислоты (2s)-n-{5-[амино(имино)метил]-2-тиенил}метил-1-{(2r)-2-[(карбоксиметил)амино]-3,3-дифенилпропаноил}-2-пирролидинкарбоксамида и способ ее получения
JP4094958B2 (ja) Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｌ−アラニンの精製方法
RU2792728C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ 3-[5-АМИНО-4-(3-ЦИАНОБЕНЗОИЛ)ПИРАЗОЛ-1-ил]-N-ЦИКЛОПРОПИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИДА
WO2005122698A2 (en) Novel stable polymorphic forms of tiagabine hydrochloride
JP3518819B2 (ja) チアゾール誘導体結晶
CA2348021A1 (en) Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative
JPH02178256A (ja) α―ケト酸・アミノ酸塩化合物およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20120829