PL177163B1

PL177163B1 - Sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów oraz nowe triazolokarboksylany i imidazolokarboksylany

Info

Publication number: PL177163B1
Application number: PL93308908A
Authority: PL
Inventors: Jeffrey A. Sternberg; King-Mo Sun; Masuo Toji; Vincent G. Witterholt
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1992-11-13
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 1999-09-30
Also published as: EP0668859A1; ATE149157T1; BR9307577A; US5552554A; DE69308317D1; WO1994011359A1; HU215699B; AU674042B2; HUT71639A; DE69308317T2; JPH08502994A; PL308908A1; JP3356286B2; KR950704279A; KR100269681B1; EP0668859B1; HU9500607D0; AU5544094A; ES2098901T3

Abstract

I w którym R 1 o zn a cz a fen yl p od staw ion y w p ozycji 4 atom em ch lo r o w c a i/lub w p ozycji 2 lub 5 atom em fluoru, alb o p od sta w io n y w p o - zy cji 4 fen o k sy lem , 1-fen ety lo k sy lem lub b e n zy lo k sy lem , ew en tu a ln ie p od sta w io n y m i R2 w p ierscien iu fe n y lo w y m , a R2 o zn a cz a atom ch lorow ca, m etyl lub etyl, z n a m ie n n y ty m , ze ester kw asu 2 -h y d r o k sy k a rb o k sy lo w e g o o o g ó lnym w zo rze II I I w którym R 1 i R 2 m a ja w y z e j podane zn a czen ie, a R3 o z n a c z a C 1 -C 4-a lk il, p o d d a je s ie w o b ecn o sci za sa d y reakcji z e zw ia z k iem o o g ó l- nym w zorze III I I I w którym Y ozn acza 1-im idazolil, po czym pow staly zw iazek posredni o o g óln ym w zorze IV I V w którym R 1, R2, R3 i Y m aja w y zej podane zn a czen ie, podd aje sie reakcji z fen yloh yd razyn a w o b ec n o sc i k w asu z w y tw o rzen iem zw iazk u o w zo rze I PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów oraz nowe triazolokarboksylany i imidazolokarboksylany użyteczne jako związki pośrednie w tym sposobie.

Istnieje stałe zapotrzebowanie hodowców na fungicydy skutecznie zwalczające choroby roślin. Choroby roślin są wysoce niszczące, trudne do zwalczania i szybko rozwijają oporność na handlowe fungicydy. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4957933 i Synthesis 1981, 38 - 40, opisano sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów użytecznych jako fungicydy, polegający na poddawaniu kwasów N-hydroksy^-hydroksybydroksamowych reakcji z 1,1'-karbonylodiimidazolem, a następnie działaniu na otrzymane dioksazynodiony fenylohydrazyną. W publikacji WO 90/12791 ujawniono sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów drogądesulfuryzacji 2-tioksooksazolidyn-4-onów. Istnieje jednak potrzeba bardziej efektywnego sposobu wytwarzania tych związków. W związku z tym obecnie opracowano nowy, wydajny sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów.

Tak więc zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów o ogólnym wzorze I

i w którym R¹ oznacza fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem, 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R²w pierścieniu fenylowym, a R² oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, polega na tym, że ester kwasu 2-hydroksykarboksylowego o ogólnym wzorze II ^C\^J oh ^R C—OR //

O

II

177 163 w którym R¹ i R² mają wyżej podane znaczenie, a R³ oznacza C|-C₄-alkil, poddaje się w obecności zasady reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III

O II

C

III w którym Y oznacza --imidazolil lub -,2,4-tnazolil, przy czym Y oznacza -,2,4-triazolil gdy R- we wzorze II oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 --fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R2 w pierścieniu fenylowym, po czym powstały związek pośredni o ogólnym wzorze IV

CH,

O II \ⁱ³ o-cΟΥ

O

OR

IV w którym R-, R2, R³ i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z fenylohydrazyną w obecności kwasu z wytworzeniem związku o wzorze I.

Sposób według wynalazku przedstawiono na schemacie -.

Schemat H₃C />H

C \ 3

C—OR

Y o

O

II c

zasada

O ^H3^C\ /⁰-^C_Y ^{X 3}R C—OR //

O

II

DI

IV

Związki według wynalazku, użyteczne jako związki pośrednie w sposobie według wynalazku, to nowe triazolokarboksylany i imidazolokarboksylany o ogólnym wzorze IV

CH, o

II

O—C// o

^COR

1/

IV

177 163 w którym R¹ oznacza fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem, 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R²w pierścieniu fenylowym, R2 oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, R³ oznacza C_rC4-alkil, aY oznacza 1-imidazolil lub 1,2,4-triazolil, przy czym Y oznacza 1,2,4-triazolil gdy R1 oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R2 w pierścieniu fenylowym.

Sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów realizuje się zgodnie z wynalazkiem jako jeden z korzystnych sposobów A-H.

Korzystnym sposobem A jest sposób przedstawiony na schemacie 1, gdzie R1 we wzorze II oznacza 4-fenoksyfenyl, a Y we wzorze III oznacza 1-imidazolil. Korzystnym sposobem B jest sposób przedstawiony na schemacie 1, gdzie Y we wzorze III oznacza 1,2,4-triazolil. Korzystnym sposobem C jest korzystny sposób B, gdzie R1 we wzorze II oznacza 4-fenoksyfenyl. Korzystnym sposobem D jest korzystny sposób B, gdzie R1 oznacza 2,4-difluorofenyl. Korzystnym sposobem E jest sposób przedstawiony na schemacie 1, gdzie stosuje się związek o wzorze III wytworzony in situ w obecności estru o wzorze II. Korzystnym sposobem F jest korzystny sposób E, gdzie stosuje się związek o wzorze III wytworzony z triazolu w postaci soli metalu alkalicznego i fosgenu. Korzystnym sposobem G jest sposób przedstawiony na schemacie 1, gdzie nie wyodrębnia się związków o wzorze IV, lecz poddaje je in situ reakcji z fenylohydrazyną i kwasem. Korzystnym sposobem H jest korzystny sposób G, gdzie stosuje się związek o wzorze IV wytworzony w reakcji, w której jako zasadę organiczną stosuje się pikolinę lub mieszaninę pikolin, a surową mieszaninę reakcyjną zawierającą związek o wzorze IV wytworzony w reakcji karbonylowania sączy się i uzyskany przesącz stosuje się w reakcji z fenylohydrazyną w obecności kwasu octowego.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza 4-fenoksyfenyl.

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze IV, w którym R1 oznacza

4-fenoksyfenyl, a Y oznacza 1,2,4-triazolil.

Związki o wzorach I i IV mogąistnieć jako enancjomery. Fachowcy będą wiedzieli jakrozdzielać takie enancjomery. Tak więc zakresem wynalazku są objęte sposoby wytwarzania mieszanin racemicznych, poszczególnych enancjomerów lub optycznie czynnych mieszanin związków o wzorach I lub IV oraz ich odpowiednich do stosowania w rolnictwie soli.

Stosowane w opisie określenie “C_rC4-allai” oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl. Określenie “atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie “fenoksyl” oznacza grupę OC₆H₅, “1-fenetyloksyl” oznacza grupę OCH(CH3)C₆H₅, a “benzyloksyl” oznacza grupę OCH2C6H5.

Sposób według wynalazku prowadzi się w poniżej opisanych warunkach. W reakcji przekształcania estrów o wzorze II w związki o wzorze IV odpowiednimi rozpuszczalnikami są obojętne rozpuszczalniki organiczne. Korzystnymi rozpuszczalnikami są chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, heksany, tetrahydrofuran, eter tert-butylowo-metylowy, dioksany, chlorobenzen, o-dichlorobenzen (ODCB), toluen, ksyleny i ich odpowiednie mieszaniny. Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki z grupy obejmującej chlorobenzen, ODCB, toluen i ksyleny. Korzystnymi reagentami o wzorze II są związki, w których R¹ oznacza 4-fenoksyfenyl lub 2,4-difluorofenyl. Korzystnymi reagentami o wzorze III są związki, w których Y oznacza 1-imidazolil lub 1,2,4-triazolil. Temperatura reakcji może wynosić od około 10°C do około 75°C, korzystnie od' około ‘40°C do około 60°C. Odpowiednie ciśnienie wynosi od około 1,0 x 105do około 5,1 x 105pa, korzystnie 1x 105 Pa. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 do 24 godzin, korzystnie 3 do 6 godzin. Odpowiedni stosunek związku o wzorze III do związku o wzorze II wynosi od około 1:1 do 2:1, korzystnie od około 1,1:1 do 1,8:1. Odpowiednimi dostosowania w tej reakcji zasadami sątrialkiloamina, imidazol, pirydyna, pikolina lub inne podstawione pirydyny albo ich mieszaniny.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami w reakcji przekształcania związków o wzorze IV w

2,4-oksazolidynodiony są rozpuszczalniki podane dla reakcji kondensacji związków o wzorach

II i III, a korzystnymi sąrozpuszczalniki podane tam jako korzystne. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 75°C, korzystnie od około 10°C do około 50°C. Ciśnienie może wynosić od około 1,0 x 10⁵do około 5,1 x 10⁵ Pa, korzystnie 1 x 10⁵ Pa. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 do 24 godzin, korzystnie 2-6 godzin. Kwasami odpowiednimi do katalizowania reakcji są kwasy alkilo- i arylokarboksylowe. halogenki tnalkiloamoniowe oraz ich mieszaniny. Korzystnymi kwasami są kwas octowy i chlorek trietyloamoniowy, a najkorzystniejszym kwasem jest kwas octowy. Odpowiedni stosunek fenylohydrazyny do związku o wzorze IV wynosi od około 2:1 do 1:1, korzystnie od około 1,6:1 do 1,1:1.

Środek karbonylujący o wzorze III można dodawać w postaci czystego związku, roztworu czystego związku w obojętnym rozpuszczalniku, względnie można go wytwarzać in situ w obecności estru o wzorze II. W korzystnym sposobie stosuje się środek karbonylujący wytworzony in situ.

Sposoby wytwarzania związków o wzorze III, w tym sposoby in situ, z fosgenu [lub z równoważników fosgenu, takich jak difosgen (chloromrówczan trichlorometylu) lub trifosgen (węglan bis(trichlorometylu))] i imidazolu lub triazolu są sposobami znanymi (Org. Syntheses, Coll. Vol. 5, 201 (1973)). W reakcjach, w których uwalnia się chlorowodór, wymagana jest obecność zasady dla wiązania kwasu. Odpowiednią zasadąjest trialkiloamina lub pikolina albo ich mieszaniny. Korzystną zasadą jest pikolina. 1. l'-Karbonyloditriazol (wzór III, w którym Y oznacza

1.2.4-trlazolil) można też wytwarzać poddając sól triazolu z metalem alkalicznym, korzystnie sól potasową triazolu, reakcji z fosgenem (lub z równoważnikiem fosgenu), prowadzonej w rozpuszczalniku. Obecność dodatkowej zasady nie jest wymagana, gdy stosuje się sól triazolu z metalem. Do mieszaniny reakcyjnej można dodawać katalizatora przenoszenia międzyfazowego, gdyż sól triazolu jest słabo rozpuszczalna w rozpuszczalniku. Odpowiedni jest dowolny znany katalizator przenoszenia międzyfazowego. Sól triazolu wytwarza się poddając triazol reakcji z odpowiednią zasadą, takąjak wodorotlenek sodu lub etanolan sodu. Korzystnie względny stosunek zasady metalu alkalicznego do triazolu i do fosgenu wynosi 1,0:1,4:0,6.

Zasada jest także potrzebna do katalizowania reakcji kondensacji związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III dla otrzymania związku o wzorze IV. Jak stwierdzono poprzednio, odpowiednimi zasadowymi katalizatorami są trialkiloaminy, imidazol, pirydyna, pikoliny lub inne podstawione pirydyny. Gdy stosuje się 1,1'-karbonylodiimidazol (wzór III, w którym Y oznacza 1-imidazolil), to wówczas imidazol uwalniany w reakcji ze związkiem o wzorze II służy jako katalizator. Gdy stosuje się 1,1'-karbonyloditriazol. korzystną zasadą jest pirydyna pikolina lub mieszanina izomerów pikoliny.

Związki o wzorze IV można wyodrębniać np. drogą filtracji lub w inny odpowiedni sposób i oczyszczać, albo można in situ poddawać reakcji z fenylohydrazyną i kwasem, prowadzącej do otrzymania 2,4-oksazolidynodionów o wzorze I. Do odpowiednich kwasów należą kwasy alkilolub arylokarboksylowe, halogenki trialkiloamoniowe i ich mieszaniny. Korzystnym kwasem jest kwas octowy. W korzystnym sposobie związek o wzorze IV poddaje się in situ reakcji z fenylohydrazyną. Po zakończeniu reakcji tworzenia się karbaminianu o wzorze IV nadmiar środka karbonylującego można rozłożyć poprzez dodanie wody'.

Związki o wzorze IV można wyodrębniać poprzez dodanie wody lub lodu do mieszaniny reakcyjnej zawierającej związek o wzorze II, związek o wzorze III i zasadę, a następnie ekstrakcję nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym. Ekstrakty organiczne łączy się, suszy i odparowuje. Dalsze oczyszczanie można prowadzić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.

Estry kwasów 2-hydroksykarboksylowych o wzorze II można wytwarzać licznymi sposobami znanymi z literatury, np. sposobami opisanymi poniżej.

Tak więc te estry można wytwarzać z odpowiednich kwasów 2-hydroksykarboksylowych drogą estryfikacji, sposobami dobrze znanymi z literatury. Kwasy 2-hydroksykarboksylowe można wytwarzać z metyloketonów drogą tworzenia cyjanohydryn i następnie hydrolizy, co jest także znanym sposobem. Np. w Org. Syntheses, Coll. Vol. 4, 58 (1968), opisano sposób wytwarzania kwasu 2-fenylomlekowego z acetofenonu.

177 163

Estry o wzorze II można także syntetyzować z cyjanohydryn ketonów w reakcji z alkoholem w obecności HCl, prowadzącej do otrzymania chlorowodorków iminoeterów, które poddaje się hydrolizie.

Trzeci znany sposób wytwarzania kwasów 2-hyd^^ksykarł^(^l^!^;ylowych i ich estrów polega na poddawaniu 2-ketokwasów lub 2-ketoestrów reakcji z nukleofilowymi reagentami metaloorganicznymi, takimi jak odczynniki Grignarda, oraz reagentami alkilo- i arylolitowymi. Np. w publikacji R. G. Salomon i wsp., J.Org. Chem.. 47,4692 (1982), opisano syntezę niektórych estrów o wzorze II w reakwj teatrów kwasu pirogronowrooz arglowymi odczy nnikami Gagn arda.Podtabnie, niektóre kwasy 2-hynonksykαrboksylowe można wytwarzać drogą regioselektywnej nukleofilnweó addycji arylowego reagenta metąloorganicznego do soli kwasu pirogronowego z metalem (np. soli sodowej).

Inny sposób wytwarzania niektórych kwasów i estrów 2-aryln-2-hydroksakarboksylowych, opisany w literaturze, polega na acylowaniu pierścieni aromatycznych aktywnymi związkami karbonylowymi w obecności kwasu protonowego lub kwasu Lewisa. Substratami organicznymi zdolnymi do ulegania reakcjom tego typu są benzen, eter ^fenylowy i inne związki aromatyczne znane z reaktywności wystarczającej do ulegania reakcjom typu FriedelaCraftsa. W przypadku jennopodstawinoych pochodnych benzenu αcalowαoie zachodzi preferencyjnie, ale nie koniecznie wyłącznie, w pozycji para do podstawnika. Odpowiednie reakcje opisano np. w publikacjach: Org. Syntheses, Coll. Vol. 3, 326 (1955), Salomon i wsp., J. Org. Chem, 47, 4692 (1982) oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4922010. Do związków karbonylnwach, o których wiadomo, że ulegają tej reakcji acalnwania, należą kwas pirogrnnowa i jego estry, kwasy glioksylowe i ich estry oraz diestry kwasów oksomalonowych. Kwasy stosowane w reakcji acylowania mogą być kwasami protonowymi, np. może to być mieszanina kwasu octowego i siarkowego, albo kwasami Lewisa, takimi jak chlorek glinu, tetrachlorek cyny, tetrachlorek tytanu lub innymi kwasami Lewisa stosowanymi w reakcjach typu Friedela-Craftsa. Kwas można stosować w ilości katalitycznej lub w nadmiarze. W niektórych przypadkach kwas może reagować z substratem karbonylowym powodując jego rozkład i trzeba wtedy stosować nadmiar związku karbolowego.

Poniższe przykłady ilustrują sposób i związki według wynalazku.

Przykład 1. Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfeoylo)-3-feoyloamino-2,4-oksazolidaoodinnu z użyciem otrzymanego uprzednio 1,1'-kąrbonyloniiminazolu

Mieszaninę 14,3 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksafenylo)mlekowego (34 g mieszani ny ‘zawierającej 14,3 g estru etylowego kwasu 2-(4-fennksyfenaln)mleknwegn i 19,7 g eteru difenylnwego), 9,7 g 1,Γ-kαrbonyloniimidązolu i 100 ml chlorku metylenu mieszano w ciągu 19 godzin w temperaturze 25°C. Do mieszaniny dodano 0,30 ml wody, całość mieszano w ciągu 15 minut, a następnie dodano 5 ml kwasu octowego i 7,4 g feoalohydrazana. Całość mieszano w ciągu 24 godzin w 25°C, po ‘ czym dodano 100 ml wody, obniżono wartość pH do 2 z użyciem kwasu solnego, usunięto warstwę wodną, a warstwę organiczną przemyto 50 ml wody i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość zmieszano z 150 ml heksanu i 15 ml octanu etylu, mieszaninę ogrzano do temperatury 65°C, a następnie ochłodzono do temperatury 20°C i przesączono. Substancję stałą przemyto 100 ml mieszaniny 20 ml octanu etylu i 80 ml heksanu. Po wysuszeniu otrzymano 15,2 g produktu tytułowego o temperaturze topnienia 137 - 139°C.

Przykład 2. Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksaznlinanndionu z użyciem otrzymanego in situ 1,1'-karbonylodiiminazolu

Mieszaninę 28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fennksyfenyln)mlekowego (70,8 g mieszaniny zawierającej 28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fennksafenylo)mlekowego i 42,2 g eteru difenylowegn), 100 ml chlorobenzenu, 47 gN,N-nimetylobenzaloαminy i 17 g imidazolu ogrzano do temperatury 60°C. Do tej mieszaniny dodano podpowierzchniowo w ciągu 2 godzin 16 g fosgenu i utrzymywano w ciągu 2 godzin w 60°C, a następnie ochłodzono do 20°C. Do mieszaniny dodano 0,2 g wody i całość mieszano w ciągu 15 minut, a następnie dodano 16 g fenylohydrazyny i dalej mieszano w ciągu 16 godzin w 25°C. Następnie dodano 100 ml wody i odczyn

177 163 mieszaniny doprowadzono do pH 1 - 2 z użyciem kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono i przemyto 25 ml chlorobenzenu. Połączone warstwy organiczne przemyto jednokrotnie 50 ml wody, dodano 100 ml heksanu, ogrzano do temperatury 50°C, dodano jeszcze 100 ml heksanu i utrzymywano mieszaninę w 50°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury 15°C i przesączono. Substancję stałą przemyto 200 ml mieszaniny 40 ml 2-propanolu i 160 ml heksanu. Po wysuszeniu otrzymano 26 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 140 - 142°C.

Przykład 3. Powtórzono postępowanie z przykładu 2, przy czym użyto 150 ml eteru tert-butylowo-metylowego zamiast 100 ml chlorobenzenu. Otrzymano 24,1 g 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu o temperaturze topnienia 140 - 141°C.

Przykład 4. Wytwarzanie 5-(2,4-difluorofenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu z użyciem otrzymanego uprzednio 1, 1'-k.arbonylodiimidazolu

Mieszaninę 1,3 g estru metylowego kwasu 2-(2,4-difluorofenylo)mlekowego ([a]D²⁵ = +12,7 ± 1°, c = 0,79 g/100 ml, chloroform), 1,10 g 1,f^^ki^i^l^(^rn^y(o^:iimida;zolu i 25 ml chlorku metylenu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze 25°C. Następnie dodano 1,0 ml kwasu octowego i 0,81 g fenylohydrazyny i całość mieszano w 25°C w ciągu 16 godzin. Do mieszaniny dodano 25 ml wody i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną wyekstrahowano 50 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml wody i następnie odparowano rozpuszczalnik organiczny. Pozostałość poddano rekrystalizacji z 2 ml octanu etylu i 10 ml heksanu, w wyniku czego otrzymano 1,1 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 89 108°C. Analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) wykazała, że produkt zawierał 56% enancjomeru S i 28% enancjoneru R. Skręcalność właściwa związku tytułowego wynosiła [α^ = 11,0 ± 0,8° (c = 1,02 g/100 ml, chloroform).

Przykład 5. Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu z użyciem otrzymanego in situ 1,1^,-karl^orn^lι^<^i( 1,2,4-triazolu)

Mieszaninę 28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego (35,3 g mieszaniny zawierającej 28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego i 6,7 g eteru difenylowego), 12,4 g 1,2,4-triazolu, 32 g trietyloaminy i 150 ml ksylenu ogrzewano do temperatury 110°C aż do całkowitego rozpuszczenia się substancji stałych. Roztwór ochłodzono do temperatury 50°C, dodano podpowie-rzchniowo w ciągu 2 godzin 12,4 g fosgenu i mieszaninę utrzymywano w 50°C w ciągu dodatkowych 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 25°C, dodano 0,2 g wody, mieszano w ciągu 15 minut i dodano 17 g fenylohydrazyny. Całość mieszano w 25°C w ciągu 4 godzin i kolejno dodano 60 ml gorącej wody oraz kwas solny do uzyskania pH 3. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 50 ml gorącej wody. Ksylen częściowo odparowano pod ciśnieniem 1,3 x 10⁴ Pa (usunięto 115 ml destylatu). Roztwór utrzymywano w temperaturze 60°C aż do całkowitego wytrącenia się produktu, po czym dodano w ciągu 30 minut mieszaninę 200 ml heksanu i 20 ml 2-propanolu. Mieszaninę utrzymywano w ciągu 1 godziny w temperaturze 65°C, po czym zawiesinę ochłodzono do 20°C i przesączono. Substancję stałąprzemyto 200 ml mieszaniny 180 ml heksanu i 20 ml 2-propanolu. Po wysuszeniu otrzymano 28,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 140 - 141°C.

Przykład 6. Powtórzono postępowanie z przykładu 5, przy czym użytó 12,4 g difosgenu (chloromrówczanu trichlorometylu) zamiast fosgenu i toluen zamiast ksylenu. Otrzymano 24,1 g

5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu o temperaturze topnienia 139- 141°C.

Przykład 7. Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu z użyciem soli potasowej 1,2,4-triazolu

Mieszaninę 20,7 g 1,2,4-triazolu, 19,8 g 85% wodorotlenku potasu w pastylkach i 150 ml ksylenu ogrzewano w temperaturze wrzenia silnie mieszając i stosując nasadkę Deana-Starka, aż do całkowitego usunięcia wody. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 50°C i dodano 28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego (33,2 . g mieszaniny zawierającej 28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego i 4,6 g eteru difenylowego), 36 ml 4-pikoliny oraz 5 g chlorku trikaprryometyloamoniowego. Następnie dodano podpowierzchniowo

177 163 g fosgenu, w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu dalszych 4 godzin w 50°C, po czym ochłodzono do 25°C, dodano 0,3 g wody, mieszano w ciągu 15 minut, a następnie dodano 17 g fenylohydrazyny i 5 ml kwasu octowego. Całość mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 25 - 30°C, po czym dodano 100 ml gorącej wody i zakwaszono kwasem solnym do pH 2. Warstwę wodną usunięto, a warstwę organicznąprzemyto 50 ml gorącej wody. Warstwę orgamcznąpoddawano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,0 x 10⁴ Pa) aż do usunięcia 65 ml ksylenu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 60°C i pozostawiono do krystalizacji, po czym dodano w ciągu 1 godziny w temperaturze 65°C mieszaninę 200 ml heksanu i 20 ml 2-propanolu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 65°C w ciągu 1 godziny, po czym ochłodzono do 20°C i odsączono substancję stałą, którą przemyto mieszaniną 200 ml heksanu i 20 ml 2-propanolu. Po wysuszeniu otrzymano 29,1 g związku tytułowego.

Przykład 8. Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu z użyciem otrzymanej in situ soli sodowej 1,2,4-triazolu

Mieszaninę 20,7 g 1,2,4-triazolu, 200 ml toluenu i 58,3 g 25% roztworu metoksylanu sodu w metanolu poddawano destylacji silnie mieszając do osiągnięcia temperatury 110°C i oddestylowania 120 ml rozpuszczalnika. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 50°C i następnie dodano

28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego (33,2 g mieszaniny zawierającej

28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego i 4,6 g eteru difenylowego), 36 ml 2-pikoliny i 5 g chlorku trikaprylometyloamoniowego. Następnie dodano podpowierzchniowo w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C 14 g fosgenu, po czym utrzymywano mieszaninę w ciągli 4 godzin w 50°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 25°C, dodano 0,30 g wody i mieszano w ciągu 15 minut, po czym dodano 17 g fenylohydrazyny i 5 ml kwasu octowego Całość mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 25 - 30°C, po czym dodano 100 ml gorącej wody i 35 ml stężonego kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono, a warstwę organiczną przemyto 50 ml gorącej wody. Warstwę orgamcznąpoddawano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,6 x 104 pa) _aż do zebrania 65 ml toluenu. Pozostałość pozostawiono do krystalizacji w temperaturze 60°C, a następnie w ciągu 1 godziny dodano w 65°C mieszaninę 200 ml heksanu i 20 ml 2-propanolu. Mieszaninę utrzymywano w 65°C w ciągu 1 godziny, po czym ochłodzono do 20°C, a produkt odsączono i przemyto 200 ml mieszaniny 10:1 heksanu i 2-propanolu. Po wysuszeniu otrzymano 24 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 140 - 141°C.

Przykład 9. Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu z użyciem otrzymanej uprzednio soli sodowej 1,2,4-triazolu

Mieszaninę 15,2 g soli sodowej 1,2,4-tnazolu (o czystości 90%), 75 ml toluenu, 14,3 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego (16,6 g mieszaniny zawierającej 14,3 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego i 2,3 g eteru difenylowego), 2,5 g chlorku trikaprylometyloamoniowego i 18 ml 4-pikoliny ogrzano do temperatury 50°C. Do mieszaniny dodano w ciągu 2 godzin w 50°C 7,0 g fosgenu. Mieszaninę utrzymywano w ciągu 4 godzin w 50°C, po czym ochłodzono do 20°C, dodano 0,15 g wody, mieszano w ciągu 15 minut, a następnie dodano 2 ml kwasu octowego i 8,5 g fenylohydrazyny. Całość mieszano w temperaturze 25°C w ciągu 15 minut, po czym dodano 50 ml gorącej wody i 18 ml stężonego kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę organicznąprzemyto 25 ml gorącej wody, a następnie poddawano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (2,0 x 104 Pa) aż do usunięcia 31 ml destylatu. Pozostałość poddano krystalizacji w temperaturze 50°C, a następnie w temperaturze 60°C dodano 90 ml heksanu i 10 ml 2-propanolu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C, a substancję stałą odsączono i przemyto mieszaniną 101 heksanu i 2-propanolu. Po wysuszeniu otrzymano 9,7 g związku tytułowego.

Przykład 10. Wytwarzanie 1H-1,2,4-triazolo-1-karboksylanu-2-etoksy-1-metylo-2-okso-1 -(4-fenoksyfenylo)etylu

Mieszaninę 6,9 g 1,2,4-triazolu, 100 ml toluenu, 14,3 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego 120 g trietyloaminy ogrzano do temperatury 103°C w celu rozpuszczenia triazolu, a następnie ochłodzono do temperatury około 60°C. Do mieszaniny dodano w temperaturze 57 - 60°C w ciągu 2,5 godzin 6,4 g fosgenu. Mieszaninę utrzymywano w 59 - 60°C w ciągu

177 163

1,25 godziny, po czym ochłodzono do około 5°C i dodano 100 g lodu, przy czym temperatura spadła do -8°C. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano 1x 15 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 2 x 25 ml zimnej wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 19,6 g związku tytułowego w postaci lepkiego oleju.

Widmo ‘HNMR (300 MHz, CDCb)·. δ 8,85 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,59 - 7,00 (m, 11H), 4,25 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,23 (t, 3H).

Przykład 11. Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu z użyciem mieszaniny izomerów pikoliny jako zasady

Do mieszaniny 100 ml ksylenu, 40 ml mieszaniny izomerów pikoliny, 28,6 g estru etylowego kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego, 5,4 g eteru difenylowego i 13,8 g 1,2,4-triazolu dodano podpowierzchniowo w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin 13 g fosgenu. Całość mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin, po czym ochłodzono do temperatury 25°C i przesączono. Osad przemyto 2 x 25 ml ksylenu. Do połączonych przesączy dodano 5 kropli wody, mieszano w ciągu 15 minut, po czym dodano 5 ml kwasu octowego i 17 g fenylohydrazyny'. Mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C, mieszano w ciągu 3 godzin, po czym dodano 80 ml wody i zakwaszono do pH 1,5 stężonym kwasem solnym. Warstwy rozdzielono, warstwę ksylenowąprzemyto 50 ml wody zakwaszonej do pH 1,5 i rozdzielono. Warstwę ksylenową przemyto 50 ml wody i poddawano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem aż do usunięcia 50 ml destylatu. Pozostałość poddano krystalizacji w temperaturze 60°C i w temperaturze 60 - 65°C dodano mieszaninę 200 ml heksanu i 20 ml 2-propanolu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C, a substancję stałą odsączono i przemyto mieszaniną 10:1 heksanów i 2-propanolu. Po wysuszeniu otrzymano z wysoką wydajnością związek tytułowy.

Przykład 12. Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2,4-oksazolidynodionu z użyciem otrzymanego in situ triazolidku sodu

Roztwór 12,4 g 1,2,4-triazolu w 34,6 g 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu wkroplono w temperaturze 100 - 110°C do 150 ml ksylenu, oddestylowując w tym czasie metanol. Po zakończeniu wkraplania metanolu, temperaturę podwyższono do 140°C, usuwając dodatkowy destylat. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 50°C i dodano 30 ml mieszaniny pikolin, 2,0 g 1,2,4-triazolu, 28,6 g estru kwasu 2-(4-fenoksyfenylo)mlekowego i 11,1 g eteru difenylowego. Następnie dodano podpowierzchniowo w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin 12,5 g fosgenu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w ciągu 3 godzin w 50°C, po czym dodano 5 kropli wody i następnie 8 g octanu sodu i 17 g fenylohydrazyny. Mieszaninę utrzymywano w 50°C w ciągu dalszych 3 godzin, a następnie dodano 80 ml wody, 100 ml ksylenu i stężony kwas solny do uzyskania pH 1,5. Warstwy rozdzielono, do warstwy ksylenowej dodano 50 ml wody, stężony kwas solny do uzyskania pH 1,5 i rozdzielono. Warstwę organicznąprzemyto wodą i oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem 100 ml ksylenu. Pozostałość poddano krystalizacji w temperaturze 60°C, po czym dodano 200 ml heksanu i 20 ml 2-propanolu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C, a substancję stałą odsączono i przemyto na filtrze mieszaniną 10:1 heksanu i 2-propanolu. Po wysuszeniu otrzymano z wysoką wydajnością związek tytułowy.

177 163

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów o ogólnym wzorze I _CH

R

O

H w którym R¹ oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 atomem chlorowca i/lub w pozycji 2 lub 5 atomem fluoru, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem, 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R² w pierścieniu fenylowym, a R² oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, znamienny tym, że ester kwasu 2-hydroksykarboksylowego o ogólnym wzorze II

O

II w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R³ oznacza (J_rC4-alkil, poddaje się w obecności zasady reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III

O

II

III w którym Y oznacza 1 -imidazolil, po czym powstały związek pośredni o ogólnym wzorze IV O

IV w którym R1, R2, R3 i Y mąjąwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z fenylohydrazyną w obecności kwasu z wytworzeniem związku o wzorze I.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym Ri oznacza 4-fenoksyfenyl lub 2,4-difluorofenyl.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza 4-fenoksyfenyl.

177 163
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną uzyskaną w reakcji związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III przesącza się przed użyciem w reakcji związku o wzorze IV z fenylohydrazyną.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze IV z fenylohydrazyną jako kwas stosuje się kwas octowy.
6. Nowe imidazolokarboksylany o ogólnym wzorze IV o

II

O—C—Y

CH, \ /

C \

R C//

O

OR

IV w którym R¹ oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 atomem chlorowca i/lub w pozycji 2 lub 5 atomem fluoru, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem, 1 -fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R² w pierścieniu fenylowym, R² oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, R³ oznacza CpCą-alkil, a Y oznacza 1-imidazolil.
7. Sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów o ogólnym wzorze I w którym Ri oznacza fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem, 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R2 w pierścieniu fenylowym, a R2 oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, znamienny tym, że ester kwasu 2-hydroksykarboksylowego o ogólnym wzorze II ^C\³ OH ³

R C—OR // o

II w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza Ci-Cą-alkil, poddaje się w obecności zasady reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III

O

II

Y^ZS

III w którym Y oznacza 1-imidazolil lub 1,2,4-triazolil, przy czym Y oznacza 1,2,4-triazolil gdy R1 we wzorze II oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 1 -fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R2 w pierścieniu fenylowym, po czym powstały związek pośredni o ogólnym wzorze IV

177 163

CH₃ λ \³ °C

1/ \

C//

O o

II

-C—Y

OR

IV w którym R¹, R², R³ i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z fenylohydrazyną w obecności kwasu z wytworzeniem związku o wzorze I, przy czym w przypadku wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów o ogólnym wzorze I w którym R^l oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 atomem chlorowca i/lub w pozycji 2 lub 5 atomem fluoru, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem, 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R2 w pierścieniu fenylowym, a R2 oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, stosuje się związek o wzorze III, w którym Y oznacza 1,2,4-triazolil.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza 4-fenoksyfenyl lub 2,4-difluorofenyl.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza 4-fenoksyfenyl.
10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze FI wytworzony in situ w reakcji fosgenu, imidazolu lub 1,2,4-triazolu i zasady organicznej wybranej z grupy obejmującej trialkiloaminę, pirydynę, pikolinę lub innapodstawionapirydynę, albo w reakcji fosgenu z solą 1,2,4-triazolu z metalem alkalicznym.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III wytworzony in situ w reakcji fosgenu z solą 1,2,4-tnazolu z metalem alkalicznym.
12. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV wytworzony z użyciem co najmniej jednej pikoliny jako zasady organicznej.
13. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną uzyskanąw reakcji związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III przesącza się przed użyciem w reakcji związku o wzorze IV z fenylohydrazyną.
14. Sposób według zastrz. 7 albo 13, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze IV z fenylohydrazyną jako kwas stosuje się kwas octowy.
15. Nowe triazolokarboksylany i imidazolokarboksylany o ogólnym wzorze IV

CH,

O II

V³>O-C-Y ^R /©OR³O

IV

ΠΊ 163 w którym R¹ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem. 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R² w pierścieniu fenylowym, a · R² oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, R³ oznacza Ci-C4-alkil, a Y oznacza 1-imidazolil lub 1,2,4-triazolil, pnzyczymY oznacza 1,2,4-triazolil gdy Ri oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R2 w pierścieniu fenylowym, z wyjątkiem przypadku gdy Ri oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 atomem chlorowca i/lub w pozycji 2 lub 5 atomem fluoru, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem, 1 -fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R2 w pierścieniu fenylowym, R² oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, R3 oznacza Ci-C4-alkil, a Y oznacza 1-imidazolil.
16. Związek według zastrz. 15, w którym R1 oznacza 4-fenoksyfenyl, a Y oznacza

1,2,4-triazolil.
17. Sposób wytwarzania 2,4-oksazolidynodionów o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4 atomem chlorowca i/lub w pozycji 2 lub 5 atomem fluoru, albo podstawiony w pozycji 4 fenoksylem, 1-fenetyloksylem lub benzyloksylem, ewentualnie podstawionymi R2 w pierścieniu fenylowym, a R2 oznacza atom chlorowca, metyl lub etyl, znamienny tym, że ester kwasu 2-hydroksykarboksylowego o ogólnym wzorze II ^cRoh ^R C—OR //

O

II w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza C_rC4-alkil, poddaje się w obecności zasady reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III

O II C

III w którym Y oznacza 1-imidazolil, przy czym stosuje się związek o wzorze III wytworzony in situ w reakcji fosgenu, imidazolu i zasady organicznej wybranej z grupy obejmującej trialkiloaminę, pirydynę, pikolinę lub inną podstawioną pirydynę, po czym powstały związek pośredni o ogólnym wzorze IV _n

O-C3 ^R /©OR O

IV

177 163 w którym, R1, R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z fenylohydrazyną w obecności kwasu z wytworzeniem związku o wzorze I.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza 4-fenoksyfenyl lub 2,4-difluorofenyl.
19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza 4-fenoksyfenyl.
20. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV wytworzony z użyciem co najmniej jednej pikoliny jako zasady organicznej.
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną uzyskaną w reakcji związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III przesącza się przed użyciem w reakcji związku o wzorze IV z fenylohydrazyną.
22. Sposób według zastrz. 17 albo 21, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze IV z fenylohydrazyną jako kwas stosuje się kwas octowy.