HU215699B

HU215699B - Eljárás 2,4-oxazolidin-dionok és intermedierjeik előállítására

Info

Publication number: HU215699B
Application number: HU9500607A
Authority: HU
Inventors: Jeffrey Arthur Sternberg; King-Mo Sun; Masuo Toji; Vincent Gerard Witterholt
Original assignee: E. I. Du Pont De Nemours And Co.
Priority date: 1992-11-13
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 1999-02-01
Also published as: EP0668859A1; ATE149157T1; BR9307577A; US5552554A; DE69308317D1; WO1994011359A1; AU674042B2; HUT71639A; DE69308317T2; JPH08502994A; PL308908A1; JP3356286B2; KR950704279A; KR100269681B1; EP0668859B1; HU9500607D0; AU5544094A; PL177163B1; ES2098901T3

Description

A találmány fungicid oxazolidinonok egy csoportját alkotó 2,4-oxazolidin-dionok és triazol- vagy imidazolkarboxilát közbenső termékeik előállítására vonatkozik.

Az olyan fungicidekre, amelyek hatékonyan szüntetik meg a növények betegségeit, állandó igénye van a termesztőknek. A növénybetegségek nagyon destruktívak, nehezen kezelhetők és a szokásos fungicidekkel szemben gyorsan rezisztensekké válnak. A 4,957,933 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a Synthesis 1981, 38-40 irodalmi helyen a 2,4-oxazolidindion-származék fungicidek előállítására olyan eljárást ismertetnek, amely szerint N-hidroxi-2-hidroxi-hidroxámsavat 1,1’-karbonil-diimidazollal reagáltatnak, ekkor dioxazin-dionok képződnek, ezeket a dioxazin-dionokat azután fenil-hidrazinnal viszik reakcióba. A WO 90/12791 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően 2,4-oxazolidindionokat 2-tioxo-oxazolidin-4-onok deszulfurálásával állítanak elő. Egy hatékonyabb eljárásra azonban továbbra is szükség van. A jelen találmány egy új, hatékony eljárást bocsát rendelkezésre a 2,4-oxazolidin-dionok előállítására.

A találmány tehát (I) általános képletű 2,4-oxazolidin-dionok előállítására vonatkozik, a képletben R¹ 1-2 halogénatommal vagy 4-fenoxi-, 4-(l-fenetiloxi)- vagy 4-benzil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített [azaz R¹ jelentése 1 -2 halogénatommal, 4-fenoxi-, 4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4-benzil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, és a 4-fenoxi-, 4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4-benzil-oxi-csoport mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített]; és

R² halogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; az eljárás abban áll, hogy

1) egy (II) általános képletű 2-hidroxi-karbonsav-észtert, a képletben

R¹ és R² jelentése az (I) általános képletre megadott; és R³ 1 -4 szénatomos alkilcsoport; egy (III) általános képletű karbonilezőszerrel, a képletben

Y 1-imidazolil- vagy 1,2,4-triazolil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y 1,2,4-triazolil-csoport, amikor a (II) általános képletű vegyületben R¹ 4-(l-fenetil-oxi)vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport (és a 4-(l-fenetil-oxi)- vagy a 4-(benzil-oxi)-csoport mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített a fentebb meghatározott módon); és egy bázissal reagáltatunk, így egy (IV) általános képletű közbenső termék képződik, amelyben R¹, R², R³ és

Y jelentése a fenti; és

2) ezután a fentebb meghatározott (IV) általános képletű vegyületet sav jelenlétében fenil-hidrazinnal reagáltatjuk, így (I) általános képletű vegyületet kapunk.

Az 1. reakcióvázlat a jelen találmány szerinti eljárást szemlélteti.

A találmány továbbá (IV) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik, a képletben R¹ 1-2 halogénatommal, 4-fenoxi-, 4-(l-fenetil-oxi)vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, és a 4-fenoxi-, 4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4-(benziloxi)-csoport mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R²csoporttal helyettesített;

R² halogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

R³ 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és Y 1-imidazolil- vagy 1,2,4-triazolil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y 1,2,4-triazolil-csoport, amikor R¹4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport [és a 4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4(benzil-oxi)-csoport adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal a fentebb megadott módon helyettesített].

A 2,4-oxazolidin-dionok előállítására alkalmas előnyös találmány szerinti eljárások a következő A)-H) eljárások:

Az előnyös A) eljárás az az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás, ahol a (II) általános képletű vegyületben R¹ jelentése 4-fenoxi-fenil-csoport és a (III) általános képletű vegyületben Y jelentése 1-imidazolil-csoport. Az előnyös B) eljárás az az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás, ahol a (III) általános képletű vegyületben Y

1,2,4-triazolil-csoport. Az előnyös C) eljárás olyan előnyös B) eljárás, ahol a (II) általános képletű vegyületben R¹ 4-fenoxi-fenil-csoport. Az előnyös D) eljárás olyan előnyös B) eljárás, ahol R¹ jelentése 2,4difluor-fenil-csoport. Az előnyös E) eljárás az olyan

1. reakcióvázlat szerinti eljárás, ahol a (III) általános képletű vegyületet in situ, a (II) általános képletű észter jelenlétében állítjuk elő. Az előnyös F) eljárás olyan előnyös E eljárás, ahol a (III) általános képletű vegyületet triazol alkálifémsójából és foszgénből állítjuk elő. Az előnyös G) eljárás olyan 1. reakcióvázlat szerinti eljárás, ahol a (IV) általános képletű vegyületet nem különítjük el, hanem in situ reagáltatjuk a fenil-hidrazinnal és savval. Előnyös H) eljárás az olyan előnyös G) eljárás, ahol a (IV) általános képletű vegyületet szerves bázisként pikolin vagy pikolinok elegyének alkalmazásával állítjuk elő, és az 1) lépésben képződött (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó nyers reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet a 2) lépésben ecetsav jelenlétében fenil-hidrazinnal reagáltatjuk.

A találmány szerinti előnyös (IV) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R¹ jelentése 4-fenoxifenil-csoport és Y 1,2,4-triazolil-csoport.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R¹ 4-fenoxi-fenil-csoport.

Az (I) és (IV) általános képletű vegyületek enantiomerek formájában létezhetnek. A szakember tudja, hogy ezeket az enantiomereket miként lehet elválasztani. Következésképpen a jelen találmány kiterjed az (I) vagy (IV) általános képletű vegyületek racém elegyeinek, egyes enantiomerjeinek vagy optikailag aktív elegyeinek vagy mezőgazdaságilag elfogadható sóinak az előállítási eljárásaira is.

A fenti meghatározásokban az „1-2 szénatomos alkilcsoport” metil- vagy etilcsoportot jelent. A „halogénatom” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra utal. A „fenoxicsoport” jelentése -OC₆H₅-csoport. Az „1fenetil-oxi-csoport” -OCH(CH₃)C₆H₅ és a „benzil-oxicsoport” -OCH₂C₆H₅ képletű csoport.

HU 215 699 Β

A jelen találmány az 1. reakcióvázlaton bemutatott, a 2,4-oxazolidin-dionok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány szerinti eljárás megvalósításakor alkalmazott reakciókörülmények a következők. A (II) általános képletű észterek (IV) általános képletű vegyületté való átalakítására megfelelő oldószerek többek között a közömbös szerves oldószerek. Előnyös oldószerek a metilén-diklorid, kloroform, szén-tetraklorid, hexánok, tetrahidrofurán, (terc-butil)-metil-éter, dioxánok, klórbenzol, o-diklór-benzol, toluol, xilolok és ezek megfelelő kombinációi. A legelőnyösebb oldószerek a klórbenzol, o-diklór-benzol, toluol és a xilolok. Előnyösek azok a (II) általános képletű reagensek, amelyekben R¹4-fenoxi-fenil- vagy 2,4-difluor-fenil-csoport. A reakcióhőmérséklet körülbelül 10 °C és körülbelül 75 °C között változhat. Előnyös hőmérsékleti értékek a 40 °C és 60 °C közöttiek. A megfelelő reakciónyomás körülbelül Ι,Οχ 10⁵ és körülbelül 5,1 χ 10⁵ Pascal között változik. Az előnyös nyomás 1 χ 10⁵ Pa. Az előnyös reakcióidő jellemzően 1-24 óra, előnyösen 3-6 óra. A (III) és (II) általános képletű vegyületek megfelelő mólaránya 1:1 és 2:1 között van. Az előnyös arány az 1,1:1 és az 1,8:1 közötti. Ehhez a reakcióhoz alkalmazható előnyös bázisok többek között a trialkil-aminok, imidazol, piridin, pikolin vagy más helyettesített piridin vagy ezek elegyei.

A (IV) általános képletű vegyület (I) általános képletű 2,4-oxazolidin-dionná alakításához megfelelő oldószerek a fentebb a (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzációjával kapcsolatban megadottak. Előnyösek azok az oldószerek, amelyeket fentebb előnyösként megneveztünk. A reakció-hőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül 75 °C közötti. Előnyös hőmérsékleti értékek a 10 °C és 50 °C közöttiek. A reakciónyomás körülbelül 1,0χ 10⁵ és körülbelül 5,1 χ 10⁵ Pascal között változik. Az előnyös nyomás 1 χ 10⁵ Pa. A reakcióidő jellemzően 1-24 óra, előnyösen 2-6 óra. A reakció katalizálására alkalmas savakat, így például alkil- és aril-karbonsavakat, valamint trialkil-ammónium-halogenideket használunk. Az előnyös katalizátor az ecetsav és a trietil-ammónium-klorid kombinációja. A legelőnyösebb katalizátor az ecetsav. A fenil-hidrazin és a (IV) általános képletű vegyület megfelelő mólaránya 2:1 és 1:1 között változik. Az előnyös arány az 1,6:1 és az 1,1:1 közötti.

A (III) általános képletű karbonilezőszert tiszta vegyületként vagy a tiszta vegyület közömbös oldószerrel készült oldata formájában alkalmazhatjuk, vagy in situ, a (II) általános képletű észter jelenlétében állítjuk elő. Az előnyös eljárás szerint a karbonilezőszert in situ állítjuk elő.

A (III) általános képletű vegyületek foszgénből [vagy foszgén ekvivalensekből, így difoszgénből (triklór-metil-klór-formiátból) vagy trifoszgénből, azaz bisz(triklór-metil)-karbonától] és imidazolból vagy triazolból való előállítása, ezen belül az in situ módszerek ismertek [ld. Org. Syntheses Coll. Vol. 5, 201 (1973)]. Azokhoz a reakciókhoz, amelyekben hidrogén-klorid szabadul fel, bázisra van szükség a sav megkötésére.

Alkalmas bázisok a trialkil-aminok vagy a pikolin, vagy ezek kombinációi. Az előnyös bázis valamilyen pikolin. l,l’-karbonil-ditriazolt, azaz olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben Y 1,2,4-triazolil-csoport, úgy is előállíthatunk, hogy a triazol alkálifémsóját, előnyösen káliumsóját foszgénnel vagy foszgén ekvivalenssel oldószerben reagáltatjuk. További bázis hozzáadására nincs szükség, amikor a reakcióban a triazol fémsóját alkalmazzuk. Ha a triazolsó kevéssé oldódik az oldószerben, fázistranszfer katalizátort adhatunk a reakcióelegyhez. A szakember által ismert bármilyen fázistranszfer katalizátor megfelelő. A triazolsót úgy állítjuk elő, hogy a triazolt megfelelő bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-etoxiddal reagáltatjuk. Az előnyös alkálifémbázis: triazol: foszgén mólarány az 1,0:1,4:0,6.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületté való kondenzációjának katalizálásához bázisra is szükség van. Mint korábban említettük, alkalmas báziskatalizátorok a trialkil-aminok, imidazol, piridin, pikolinok vagy más helyettesített piridinek. Amikor 1,1’-karbonil-diimidazolt, azaz olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Y 1-imidazolil-csoport, a (II) általános képletű vegyülettel lejátszódó reakcióban felszabaduló imidazol szolgál katalizátorként. Ha l,l’-karbonil-ditriazolt reagáltatunk, az előnyös bázis a piridin, egy pikolin vagy pikolinizomerek valamilyen keveréke.

A (IV) általános képletű vegyületeket szűréssel vagy más alkalmas módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, vagy fenil-hidrazinnal és savval in situ reagáltathatjuk az (I) általános képletű 2,4-oxazolidin-dionok előállítására. Alkalmas savak többek között az alkil- és arí 1karbonsavak. Előnyös sav az ecetsav. Az előnyös eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet in situ reagáltatjuk a fenil-hidrazinnal. A (IV) általános képletű karbamát képződésének befejeződése után a karbonilezőszer feleslegét víz hozzáadásával elbonthatjuk.

A (II) általános képletű 2-hidroxi-karbonsav-észtereket számos, az irodalomban ismert módszerrel előállíthatjuk.

(1) A megfelelő 2-hidroxi-karbonsavakból az irodalomban jól ismert észterezéssel a vegyületek előállíthatok. A 2-hidroxi-karbonsavakat metil-ketonokból ciánhidrinek képzésével, majd hidrolízissel állíthatjuk elő, ami szintén ismert. Például az Org. Syntheses Coll. Vol. 4, 58 (1968) irodalmi helyen az atrolaktinsav acetofenonból való előállítását írják le.

(2) A (II) általános képletű észtereket keton-ciánhidrinek alkohollal, hidrogén-klorid jelenlétében való kezelésével is előállíthatjuk, amikor is imino-éter-hidrokloridok képződnek, amelyeket azután hidrolizálunk.

(3) A 2-hidroxi-karbonsavak és észtereik szintézisére ismert harmadik módszer szerint 2-keto-savakat vagy

2-keto-észtereket nukleofil szerves fémreagensekkel, így Grignard-reagenssel és alkil- és aril-lítium-reagenssel viszünk reakcióba. Például R. G. Salomon és munkatársai néhány (II) általános képletű észter előállítását úgy végzik, hogy piroszőlősav-észterekhez aril Grignard-reagenst adnak [J. Org. Chem., 47, 4692 (1982)].

HU 215 699 Β

Hasonlóképpen, néhány 2-hidroxi-karbonsavat arilfém-organikus reagens piroszőlősav fémsójára, például nátriumsójára való regioszelektív nukleofil addíciójával is kaphatunk.

(4) Az irodalomban ismertetett egy további módszer szerint bizonyos 2-aril-2-hidroxi-észterek és savak aromás gyűrűk aktivált karbonilvegyületekkel protikus vagy Lewis-savak jelenlétében való acilezésével is előállíthatók. Ilyen típusú reakciókra képes aromás szubsztrátumok a benzol, difenil-éter és más aromás vegyületek, amelyek eléggé reakcióképesek ahhoz, hogy Friedel-Crafts típusú reakciókban résztvegyenek.

Monoszubsztituált benzolszármazékok esetében az acilezés előnyösen, de nem szükségképpen kizárólag, a gyűrű helyettesítőjének kapcsolódási helyéhez képest parahelyzetben megy végbe. [Például ld. Org. Syntheses, Coll. Vol. 3, 326 (1955), Salomon és munkatársai, J. Org. Chem. 47, 4692 (1982) és 4,992,010 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.] Ilyen karbonilvegyületek, amelyekről ismert, hogy ilyen acilezési reakcióban résztvenni képesek, a piroszőlősav-észterek és savak, glioxilát-észterek és savak és oxo-malonátok diészterei. A acilezési reakcióban alkalmazott savak lehetnek protikus természetűek, például ecetsav és kénsav valamilyen elegye vagy Lewis-savak, így például alumínium-klorid, ón-tetraklorid, titántetraklorid vagy más, Friedel-Crafts-reakciót kiváltani képes Lewis-sav. A savat vagy katalitikus mennyiségben, vagy feleslegben alkalmazhatjuk. Bizonyos esetekben a sav roncsolólag hathat a karbonilszubsztrátra és ekkor a karbonvegyületet feleslegben kell reagáltatni.

A találmány továbbá a (IV) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, a képletben R¹ 1-2 halogénatommal, 4-fenoxi-, 4-(l-fenetil-oxi)vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, és a 4-fenoxi-, 4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4-(benziloxi)-csoport mindegyike adott esetben a fenilgyürün R²csoporttal helyettesített;

R² halogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

R³ 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Y 1-imidazolil- vagy 1,2,4-triazolil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y 1,2,4-triazolil-csoport, amikor R¹4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, és a 4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4-(benzil-oxi)-csoport mindegyike adott esetben a fenilgyürün R² csoporttal helyettesített.

Ezeket a vegyületeket a fentebb leírt, találmány szerinti eljárással állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy különíthetjük el, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket és a bázist tartalmazó reakcióelegyhez vizet vagy jeget adunk, és azután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extrahálunk. A szerves oldószereket egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A további tisztítás kromatográfiásan vagy átkristályosítással történhet. A (IV) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításának értékes közbenső termékei, ahogy azt az előzőekben az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban meghatároztuk.

A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik.

1. példa

5-Metil-5-(4-fenoxi-fenil)-3-(feml-amino)-2,4oxazolidin-dion előállítása előre elkészített

1,1 ’-karbonil-diimidazol alkalmazásával

14.3 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktát (34 g keverék, amely 14,3 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktátot és 19,7 g difenil-étert tartalmaz), 9,7 g 1,1’-karbonil-diimidazol és 100 ml metilén-diklorid elegyét 25 °C-on 19 órán át keverjük. Ezután 0,30 ml vizet, és 15 percig tartó keverés után 5 ml ecetsavat és 7,4 g fenil-hidrazint adunk hozzá. A keverést 25 °C-on 24 órán át folytatjuk. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, és a pH-t sósavval 2-re állítjuk, majd a vizes réteget eltávolítjuk. A metiléndikloridos réteget 50 ml vízzel mossuk, majd vákuumban az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot 150 ml hexánnal és 15 ml etil-acetáttal elegyítjük, 65 °C-ra melegítjük, majd 20 °C-ra hűtjük, és azután szüljük. A szilárd anyagot 20 ml etil-acetátból és 80 ml hexánból álló 100 ml oldószerrel mossuk, majd szárítjuk. 15,2 g cím szerinti terméket kapunk, amely 137-139 °C-on olvad.

2. példa

5-Metil-5-(4-fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)-2,4oxazolidin-dion előállítása in situ készített

1,1 ’-karbonil-diimidazol alkalmazásával

28,6 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktát (70,8 g keverék, amely 28,6 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktátot és 42,2 g difenil-étert tartalmaz), 100 ml klór-benzol, 47 g N,Ndimetil-benzil-amin és 17 g imidazol elegyét 60 °C-ra melegítjük. 2 óra alatt 16 g foszgént adagolunk az elegy felszíne alá. A reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra hűtjük. 0,2 g vizet, majd 15 perces keverés után lóg fenil-hidrazint adunk hozzá, és a keverést 16 órán át 25 °C-on folytatjuk. Az elegyet ezután 100 ml vízzel hígítjuk, és a pH-ját sósavval 1-2-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk és 25 ml klór-benzollal mossuk. Az egyesített szerves rétegeket egy alkalommal 50 ml vízzel mossuk. 100 ml hexánt adunk hozzá, majd 50 °C-ra melegítjük. További 100 ml hexán hozzáadása után az elegyet még 1 órán át 50 °C-on tartjuk. Ezt követően 15 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot 40 ml 2-propanolból és 160 ml hexánból álló 200 ml oldószerrel mossuk. Szárítás után 26 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 140-142 °C-on olvad.

3. példa

A 2. példa szerinti eljárást ismételjük, azonban a 100 ml klór-benzol helyett 150 ml (terc-butil)-metilétert használunk. Ily módon 24,1 g 5-metil-5-(4-fenoxifenil)-3-(fenil-amino)-2,5-oxazolidin-diont kapunk, amely 140-141 °C-on olvad.

4. példa

5-Metil-5-(2,4-difluor-fenil)-3-(fenil-amino)-2,4oxazolidin-dion előállítása előre elkészített

1,1 ’-karbonil-diimidazol alkalmazásával

1.3 g metil-2-(2,4-difluor-fenil)-laktát ([a]n = + 12,7±1°, c=0,79 g/100 ml kloroformban), 1,10 g 1,1’-karbonil-diimidazol és 25 ml metilén-diklorid ele4

HU 215 699 Β gyét 18 órán át 25 °C-on keverjük. 1,0 ml ecetsavat és 0,81 g fenil-hidrazint adunk az elegyhez, és a keverést 25 °C-on 16 órán át folytatjuk. 25 ml víz hozzáadása után a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 50 ml vízzel mossuk, majd a szerves oldószert lepároljuk. A maradékot 2 ml etil-acetátból és 10 ml hexánból átkristályosítjuk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 89-108 °C-on olvad. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék 56% S-enantiomert és 28% R-enantiomert tartalmaz. A cím szerinti vegyület optikai forgatása [α]]] = -11,0 ±0,8°, c=l,02 g/100 ml kloroform.

5. példa

5-Metil-5-(4-fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)-2,4oxazolidin-dion előállítása in situ készült

1,1 ’-karbonil-di(l,2,4-triazol) alkalmazásával

28.6 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktát (35,3 g keverék, amely 28,6 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktátot és 6,7 g difenil-étert tartalmaz), 12,4 g 1,2,4-triazol, 32 g trietilamin és 150 ml xilol elegyét 110 °C-on addig melegítjük, amíg minden szilárd anyag feloldódik. Az oldatot ezután 50 °C-ra hűtjük, 2 óra alatt a felszín alá 12,4 g foszgént adagolunk, és a keverést 50 °C-on további 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük. 0,2 g vizet, majd 15 perces keverés után 17 g fenil-hidrazint adunk hozzá, és 4 órán át 25 °C-on keverjük. Ezt követően 60 ml forró vízzel hígítjuk, és sósavval a pH-t

3-ra állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és 50 ml forró vízzel mossuk. A xilol oldószert 1,3 χ 10⁴ Pa nyomáson részben eltávolítjuk (115 ml desztillátumot különítünk el). Az oldatot 60 °C-on tartjuk, amíg a termék teljesen kiválik. Ezután 200 ml hexán és 20 ml 2propanol elegyét adagoljuk a reakcióelegyhez 30 perc alatt, amelyet 65 °C-on tartunk további 1 órán át. A szuszpenziót 20 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot 180 ml hexánból és 20 ml 2-propanolból álló 200 ml oldószereleggyel mossuk. A szilárd anyagot szárítjuk, így 28,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 140-141 °C-on olvad.

6. példa

Az 5. példa szerinti eljárást ismételjük, azonban a foszgén helyett 12,4 g difoszgént (triklór-metil-klórformiátot) alkalmazunk, és toluol helyett xilolban dolgozunk. 24,1 g 5-metil-5-(4-fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)2,4-oxazolidin-diont kapunk, amely 139-141 °C-on olvad.

7. példa

5-Metil-5-(4-fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)-2,4oxazolidin-dion előállítása 1,2,4-triazol-káliumsó alkalmazásával

20.7 g 1,2,4-triazol, 19,8 g 85 tömeg%-os káliumhidroxid-pasztilla és 150 ml xilol elegyét visszafolyatás közben Dean-Stark-vízcsapda alkalmazása mellett forraljuk. A forralást addig folytatjuk, amíg a víz teljesen eltávozik az elegyből. A zagyot ezután 50 °C-ra hűtjük, és 28,6 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktátot (33,2 g keveréket, amely 28,6 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktátot és 4,6 g difenil-étert tartalmaz), 36 ml 4-pikolint és 5 g trikaprililmetil-ammónium-kloridot adunk hozzá. Ezt követően 50 °C-on 14 g foszgént adagolunk a felszín alá 2 óra alatt. A reakcióelegyet még 4 órán át 50 °C-on tartjuk. 25 °Cra való hűtés után 0,3 g vizet, majd 15 perces keverést követően 17 g fenil-hidrazint és 5 ml ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 25-30 °C-on keverjük, és 100 ml víz hozzáadása után a pH-t sósavval 2-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, a szerves réteget 50 ml forró vízzel mossuk, 2,0xlO⁴ Pa nyomáson desztilláljuk, és 65 ml xilolt távolítunk el belőle. 60 °C-ra való hűtés után a terméket kristályosodni hagyjuk. 200 ml hexán és 20 ml 2-propanol elegyét adjuk hozzá 65 °C-on 1 óra alatt. A reakcióelegyet további 1 órán át 65 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 200 ml hexán és 20 ml 2-propanol elegyével mossuk. A szilárd anyag szárítása után 29,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

8. példa

1,2,4-triazol-nátriumsó alkalmazásával

20,7 g 1,2,4-triazol, 200 ml toluol és 58,3 g 25 tömeg/térfogat%-os metanolos nátrium-metoxid elegyét addig desztilláljuk, amíg a hőmérséklet a 110 °C-ot eléri és 120 ml desztillátumot gyűjtünk. A zagyot ezután 50 °C-ra hűtjük, 28,6 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktátot (33,2 g keveréket, amely 28,6 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)laktátot és 4,6 g difenil-étert tartalmaz), 36 ml 2pikolint és 5 g trikaprilil-metil-ammónium-kloridot adunk hozzá. Az elegy felszíne alá 50 °C-on, 2 óra alatt 14 g foszgént adagolunk, és a reakcióelegyet még 4 órán át 50 °C-on tartjuk. Ezt követően 25 °C-ra hűtjük, és 0,30 g vizet, majd 15 perces keverés után 17 g fenil-hidrazint és 5 ml ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 25-30 °C-on keverjük, utána 100 ml forró vizet és 35 ml tömény sósavat adunk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget 50 ml forró vízzel mossuk. A szerves réteget 2,6 χ 10⁴ Pa nyomáson desztilláljuk, amíg 65 ml toluolt gyűjtünk össze. A terméket 60 °C-on hagyjuk kristályosodni, és azután 65 °C-on 200 ml hexán és 20 ml 2-propanol elegyét adagoljuk hozzá 1 óra alatt. Ezután még egy órán át 65 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra hűtjük, a terméket kiszűrjük és 200 ml hexán:2-propanol= 10:1 eleggyel mossuk. A terméket megszárítjuk, így 24 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 140—141 °C-on olvad.

9. példa

5-Metil-5-(4-fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)-2,4oxazolidin-dion előállítása előre elkészített

1,2,4-triazol-nátriumsó alkalmazásával 15,2 g 90%-os tisztaságú 1,2,4-triazol-nátrium-só, ml toluol, 14,3 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)-laktát (16,6 g keverék, amely 14,3 g etil-2-(4-fenoxi-fenil)laktátot és 2,3 g difenil-étert tartalmaz), 2,5 g trikaprilil-metil-ammónium-klorid és 18 g 4-pikolin elegyét 50 °C-ra melegítjük. 50 °C-on és 2 óra alatt 7,0 g

HU 215 699 Β foszgént adunk az elegyhez, amelyet ezen a hőmérsékleten tartunk további 4 órán át, majd 20 °C-ra hűtünk. 0,15 g vizet, és 15 perces keverés után 2 ml ecetsavat és 8,5 g fenil-hidrazint adunk hozzá. Ezt követően 15 órán át 25 °C-on keverjük, majd 50 ml forró vízzel és 18 ml tömény sósavval elegyítjük. A rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget 25 ml forró vízzel mossuk, majd 2,0xlO⁴ Pa nyomáson addig desztilláljuk, amíg 31 ml desztillátumot gyűjtünk össze. A terméket 50 °C-on kristályosítjuk, majd 60 °C-on 90 ml hexánt és 10 ml propánok adunk hozzá. 20 °C-ra való hűtés után a szilárd anyagot szűrőn összegyűjtjük, és hexán és 2-propanol 10:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A termék szárítása után 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

10. példa

2-Etoxi-l-metil-2-oxo-l-(4-fenoxi-fenil)-etil-lH1,2,4-triazol-l-karboxilát előállítása

6,9 g 1,2,4-triazol, 100 ml toluol, 14,3 g etil-2-(4fenoxi-fenil)-acetát és 20 g trietil-amin elegyét 103 °Con melegítjük addig, amíg a triazol feloldódik, majd körülbelül 60 °C-ra hűtjük. 57-60 °C-on 6,4 g foszgént adagolunk hozzá 2,5 óra alatt. Ezután a reakcióelegyet 1,25 órán át 59-60 °C-on tartjuk, majd körülbelül 5 °C-ra hűtjük. 100 g jeget adunk hozzá, ekkor a hőmérséklet -8 °C-ra csökken. A vizes réteget elválasztjuk, és egy alkalommal 15 ml toluollal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és 2 χ 25 ml hideg vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban való bepárlás után 19,6 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.

H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,85 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,59-7,00 (m, 11H); 4,25 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,23 (t, 3H). ¹¹

11. példa

5-Metil-5-(4-fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)-2,4oxazolidin-dion előállítása bázisként pikolin izomerkeverék alkalmazásával

100 ml xilol, 40 ml pikolin izomerkeverék, 28,6 g 2-(4-fenoxi-fenil)-laktát, 5,4 g difenil-éter és 13,8 g

1,2,4-triazol elegyének felszíne alá 50 °C-on 13 g foszgént adagolunk 2 óra alatt. Az elegyet 3 órán át 50 °Con keverjük, majd 25 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot 2 χ 25 ml xilollal mossuk. Az egyesített szűrlethez 5 csepp vizet, majd 15 perces keverés után 5 ml ecetsavat és 17 g fenil-hidrazint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on keveijük. Ezután 80 ml vizet adunk hozzá és sósavval a pH-t 1,5-re állítjuk. A rétegeket elválasztjuk, a xilolos réteget 50 ml 1,5-es pH-jú vízzel mossuk, és a rétegeket elválasztjuk. A xilolos réteget 50 ml vízzel mossuk, majd vákuumban 50 ml desztillátumot eltávolítunk belőle. 60 °C-on kristályosítjuk, és 60-65 °C-on 200 ml hexán és 20 ml 2propanol elegyét adjuk hozzá. 20 °C-ra való hűtés után a szilárd anyagot szűrőn összegyűjtjük és hexán és 2propanol 10:1 térfogatarányú elegy ével mossuk. A szilárd anyag szárítása után nagy hozammal kapjuk a cím szerinti terméket.

12. példa

5-Metil-5-(4-fenoxi-fenil)-3-(fenil-amino)-2,4oxazolidin-dion előállítása in situ készített nátrium-triazolid alkalmazásával 12,4 g 1,2,4-triazol 34,6 g 25 tömeg/térfogat%-os metanolos nátrium-metoxiddal készült oldatát 150 ml xilolhoz csepegtetjük 100-110 °C-on, miközben a metanolt folyamatosan kidesztilláljuk az elegyből. Amikor az összes metanolt beadagoltuk, a hőmérsékletet 140 °C-ra emeljük, amikor is további desztillátum távozik. Ezután a maradékot 50 °C-ra hűtjük és 30 ml pikolinelegyet, 2,0 g 1,2,4-triazolt, 28,6 g 2-(4-fenoxifenil)-laktátot és 11,1 g difenil-étert adunk hozzá. 50 °C-on 12,5 g foszgént adagolunk a felszín alá 3 óra alatt. A reakcióelegyet további 3 órán át 50 °C-on tartjuk, 5 csepp vizet, majd 8 g nátrium-acetátot és 17 g fenil-hidrazint adunk hozzá. Az elegyet még 3 órán át 50 °C-on tartjuk, 80 ml vízzel, utána 100 ml xilollal hígítjuk, és tömény sósavval a pH-t 1,5-re állítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a xilolos réteghez 50 ml vizet adunk. Tömény sósavval a pH-t 1,5-re állítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, és vákuumban 100 ml xilolt desztillálunk le belőle. 60 °C-on végzett kristályosítás után 200 ml hexánt és 20 ml 2-propanolt adunk az elegyhez. 20 °C-ra való hűtés után a szilárd anyagot szűrőn összegyűjtjük, és hexán és 2-propanol 10:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A szilárd anyagot szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet nagy hozammal kapjuk.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű 2,4-oxazolidindionok előállítására, a képletben R¹ jelentése 1-2 halogénatommal, 4-fenoxi-, 4-(lfenetil-oxi)- vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol a 4-fenoxi-, 4-(l-fenetiloxi)- és a 4-(benzil-oxi)-csoportok mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített; és

R² jelentése halogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy

i) egy (II) általános képletű 2-hidroxi-karbonsavésztert - a képletben R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — egy (III) általános képletű, in situ előállított karbonilezőszerrel reagáltatunk - a képletben Y jelentése 1-imidazolil- vagy 1,2,4-triazolil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a (II) általános képletben R¹jelentése 4-(l-fenetil-oxi)- vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol a 4-(l-fenetil-oxi)- és a 4-(benzil-oxi)-csoportok mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített, akkor Y jelentése 1,2,4-triazolil-csoport -, és ii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³ és Y jelentése a fenti - sav jelenlétében fenil-hidrazinnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993. 02. 25.)

HU 215 699 Β

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletü vegyületként R¹ helyén 4fenoxi-fenil- vagy 2,4-difluor-fenil-csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 02.25.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletü vegyületként R¹ helyén 4fenoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 02. 25.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü karbonilezőszert in situ állítjuk elő 1) foszgén, 2) imidazol vagy 1,2,4-triazol és 3) egy, a trialkil-amin, piridin, pikolin vagy más helyettesített piridinek közül választott bázis vagy 1) foszgén és 2) az 1,2,4-triazol valamely alkálifémsójának reagáltatásával. (Elsőbbsége: 1993. 02. 25.)

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü karbonilezőszert in situ állítjuk elő foszgén és az 1,2,4-triazol valamely alkálifémsójának reagáltatásával. (Elsőbbsége: 1993. 02. 25.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletü vegyület előállítása során szerves bázisként legalább egy pikolint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993.02.25.)

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépés reakcióelegyét az ii) lépés előtt szűrjük. (Elsőbbsége: 1993.02.25.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésben ecetsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993.02.25.)

9. Eljárás (IV) általános képletü 2-(karbonil-oxi)karbonsav-észterek előállítására, a képletben

R¹ jelentése 1-2 halogénatommal, 4-fenoxi-, 4-(lfenetil-oxi)- vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol a 4-fenoxi-, 4-(l-fenetiloxi)- és a 4-(benzil-oxi)-csoportok mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített;

R² jelentése halogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és Y jelentése 1-imidazolil- vagy 1,2,4-triazolil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R¹ jelentése 4-(lfenetil-oxi)- vagy 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol a 4-(l-fenetil-oxi)- és a 4(benzil-oxi)-csoportok mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített, akkor Y jelentése 1,2,4-triazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü 2hidroxi-karbonsav-észtert - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a fenti - egy (III) általános képletü, in situ előállított karbonilezőszerrel reagáltatunk - a képletben

Y jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1993. 02. 25.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (IV) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése

4-fenoxi-fenil-csoport és Y jelentése 1,2,4-triazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993. 02. 25.)

11. Eljárás (I) általános képletü 2,4-oxazolidindionok előállítására, a képletben

R¹ jelentése 1-2 halogénatommal, 4-fenoxi- vagy 4(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol a 4-fenoxi- és a 4-(benzil-oxi)-csoportok mindegyike adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített; és

i) egy (II) általános képletü 2-hidroxi-karbonsavésztert - a képletben R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (III) általános képletü, in situ előállított karbonilezőszerrel reagáltatunk - a képletben Y jelentése 1-imidazolil-vagy 1,2,4-triazolil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a (II) általános képletben R¹jelentése 4-(benzil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amely adott esetben a fenilgyűrűn R² csoporttal helyettesített, akkor Y jelentése 1,2,4-triazolil-csoport -, és ii) a kapott (IV) általános képletü vegyületet - a képletben R>, R², R³ és Y jelentése a fenti - sav jelenlétében fenil-hidrazinnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992. 11. 13.)

12. Eljárás (IV) általános képletü 2-(karbonil-oxi)karbonsav-észterek előállítására, a képletben

R² jelentése halogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és

Y jelentése 1-imidazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü 2hidroxi-karbonsav-észtert - a képletben R¹, R² és R³jelentése a fenti - egy (III) általános képletü, in situ előállított karbonilezőszerrel reagáltatunk - a képletben

Y jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1992. 12. 10.)