DE69308317T2

DE69308317T2 - Verfahren zur herstellung von 2,4-oxazolidinedionen

Info

Publication number: DE69308317T2
Application number: DE69308317T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey Sternberg; King-Mo Sun; Masuo Toji; Vincent Witterholt
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1992-11-13
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 1997-09-04
Anticipated expiration: 2013-11-06
Also published as: DE69308317D1; WO1994011359A1; PL308908A1; JP3356286B2; EP0668859A1; KR950704279A; HU9500607D0; HUT71639A; KR100269681B1; ES2098901T3; ATE149157T1; BR9307577A; JPH08502994A; AU674042B2; HU215699B; US5552554A; PL177163B1; EP0668859B1; AU5544094A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Klasse von fungizidem Oxazolidinon, den 2,4-Oxazolidindionen, und intermediäre Triazol- oder Imidazolcarboxylate.
Fungizide, die wirksam Pflanzenkrankheiten kontrollieren, werden von den Züchtern andauernd benötigt. Pflanzenkrankheiten sind sehr stark zerstörend, schwer zu kontrollieren und entwickeln schnell eine Resistenz gegen die üblichen Fungizide. Die U.S.-Patentschrift Nr. 4 957 933 und Synthesis 1981, 38-40, offenbaren die Herstellung von 2,4-Oxazolidindion-Fungiziden durch Behandlung von N-Hydroxy-2-hydroxyhydroxamsäuren mit 1,1'-Carbonyldiimidazol, um Dioxazindione zu bilden, und die anschließende Behandlung der Dioxazindione mit Phenylhydrazin. Die WO 90/12791 offenbart die Herstellung von 2,4-Oxazolidindionen aus 2-Thioxooxazolidin-4-onen durch Desulfurierung. Es besteht jedoch Bedarf nach einem wirksameren Verfahren. Die Erfindung stellt ein neues wirksames Verfahren zur Herstellung von 2,4-Oxazolidindionen bereit.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Oxazolidindionen der Formel I
worin:
R für Phenyl steht, substituiert mit 1-2 Halogen oder 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, jedes gegebenenfalls an dem Phenylring mit R² substituiert (d.h. R¹ steht für Phenyl, substituiert mit 1-2 Halogen, 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, wobei jeweils 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, gegebenenfalls an dem Phenylring mit R² substituiert sind); und
R² für Halogen, Methyl oder Ethyl steht, welches umfaßt 1) die Umsetzung eines 2-Hydroxycarbonsäureesters der Formel II
worin
R¹ und R² die bei Formel I gegebenen Definitionen besitzen; und
R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht;
mit einem carbonylierungsmittel der Formel III
worin
Y für 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht, mit der Maßgabe, daß Y für 1,2,4-Triazolyl steht, wenn R in der Formel II für Phenyl steht, substituiert mit 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy (wobei jeweils 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy an dem Phenylring gegebenenfalls mit R² substituiert sind, wie vorstehend angegeben);
und einer Base, um eine Zwischenproduktverbindung der Formel IV
zu ergeben, worin:
R¹ R² R³ und Y die vorstehend gegebenen Definitionen besitzen,
und 2) anschließendes Umsetzen des Zwischenproduktes der Formel IV, wie vorstehend definiert, mit Phenylhydrazin in Gegenwart einer Säure, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
Schema 1 beschreibt das erfindungsgemäße Verfahren. Schema 1
Die Erfindung umfaßt außerdem eine Verbindung der Formel IV:
worin
R¹ für Phenyl steht, substituiert mit 1-2 Halogen, 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, wobei jeweils 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy gegebenenfalls an dem Phenylring mit R² substituiert sind;
R² für Halogen, Methyl oder Ethyl steht;
R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht; und
Y für 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht, mit der Maßgabe, daß Y für 1,2,4-Triazolyl steht, wenn R¹ für Phenyl steht, substituiert mit 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy (wobei jeweils 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy gegebenenfalls am Phenylring mit R² substituiert sind, wie vorstehend angegeben).

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 2,4-Oxazolidindionen sind die Verfahren A bis H wie folgt:
Das bevorzugte Verfahren A ist das vorstehend in Schema 1 definierte Verfahren, bei dem R¹ der Formel II für 4-Phenoxyphenyl steht und Y der Formel III für 1-Imidazolyl steht. Das bevorzugte Verfahren B ist das in Schema 1 vorstehend definierte Verfahren, bei dem Y der Formel III für 1,2,4-Triazolyl steht. Das bevorzugte Verfahren C ist das Verfahren eines bevorzugten Verfahrens B, bei dem R¹ der Formel II für 4-Phenoxyphenyl steht. Das bevorzugte Verfahren D ist das Verfahren eines bevorzugten Verfahrens B, bei dem R¹ für 2,4-Difluorphenyl steht. Das bevorzugte Verfahren E ist das in Schema 1 vorstehend definierte Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel III in situ in Gegenwart des Esters der Formel II hergestellt wird. Das bevorzugte Verfahren F ist das Verfahren eines bevorzugten Verfahrens E, bei dem die Verbindung der Formel III aus dem Alkalimetallsalz von Triazol und Phosgen hergestellt wird. Das bevorzugte Verfahren G ist das vorstehend in Schema 1 definierte Verfahren, bei dem die Verbindungen der Formel IV nicht isoliert werden, jedoch in situ mit Phenylhydrazin und Säure behandelt werden. Das bevorzugte Verfahren H ist das Verfahren eines bevorzugten Verfahrens G, bei dem die Verbindung der Formel IV unter Verwendung eines Picolins oder eines Gemisches von Picolinen als organische Base hergestellt wird und das außerdem das Abfiltrieren des rohen Reaktionsgemisches, welches die Verbindung der Formel IV, die sich aus Stufe 1) ergibt, enthält, vor der Umsetzung des Filtrates mit Phenylhydrazin in Gegenwart von Essigsäure in Stufe 2) umfaßt.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV sind diejenigen, wie vorstehend definiert, worin R¹ für 4-Phenoxyphenyl steht und Y für 1,2,4-Triazolyl steht.
Die bevorzugten Produkte der Formel I sind diejenigen, worin R¹ für 4-Phenoxyphenyl steht.
Die Verbindungen der Formeln I und IV können als Enantiomere existieren. Ein Fachmann erkennt, wie die Enantiomere getrennt werden. Demgemäß umfaßt die Erfindung Verfahren zur Herstellung der racemischen Gemische der einzelnen Enantiomere oder der optisch aktiven Gemische der Verbindungen der Formeln 1 oder IV oder der landwirtschaftlich geeigneten Salze davon.
In den obigen Ausführungen bezeichnet die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub2;-Alkyl" Methyl oder Ethyl. Die Bezeichnung "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Bezeichnung "Phenoxy" bezeichnet OC&sub6;H&sub5;, "1-Phenethyloxy" bezeichnet OCH(CH&sub3;)C&sub6;H&sub5; und "Benzyloxy" bezeichnet OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;.
Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Oxazolidindionen, wie in Schema 1 ausgeführt. Schema 1
Die zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeigneten Reaktionsbedingungen sind wie folgt. Zur Umwandlung der Ester der Formel II in die Verbindungen der Formel IV schließen geeignete Lösungsmittel inerte organische Lösungsmittel ein. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Hexane, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Dioxane, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol (ODCB), Toluol, Xylole und geeignete Kombinationen davon. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel werden aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Chlorbenzol, ODCB, Toluol und Xylolen. Die bevorzugten Reaktanten der Formel II sind diejenigen, worin R¹ für 4-Phenoxyphenyl oder 2,4-Difluorphenyl steht. Die bevorzugten Reaktanten der Formel III sind diejenigen, worin Y für 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht.
Die Reaktionstemperaturen können von etwa 10 ºC bis etwa 75 ºC reichen. Die bevorzugten Temperaturen reichen von etwa 40 ºC bis etwa 60 ºC. Geeignete Reaktionsdrücke reichen von etwa 1,0 x 10&sup5; bis etwa 5,1 x 10&sup5; Pascal. Der bevorzugte Druck beträgt 1 x 10&sup5; Pascal. Die Reaktionszeiten betragen typischerweise 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 3 bis 6 Stunden. Ein geeignetes Verhältnis der Formel III zu II beträgt etwa 1:1 bis 2:1. Das bevorzugte Verhältnis reicht von etwa 1,1:1 bis 1,8:1. Geeignete Basen für diese Reaktion schließen Trialkylamin, Imidazol, Pyridin, Picolin oder andere substituierte Pyridine oder Gemische davon ein.
Zur Umwandlung der Verbindungen der Formel IV zu den 2,4-Oxazolidindionen der Formel I sind geeignete Lösungsmittel wie vorstehend zur Kondensation der Formeln II und III angegeben. Die bevorzugten Lösungsmittel sind diejenigen, die vorstehend als bevorzugt offenbart werden. Die Reaktionstemperaturen reichen von etwa 0 ºC bis etwa 75 ºC. Bevorzugte Temperaturen reichen von etwa 10 ºC bis etwa 50 ºC. Reaktionsdrücke reichen von etwa 1,0 x 10&sup5; bis etwa 5,1 x 10&sup5; Pascal. Der bevorzugte Druck beträgt 1 x 10&sup5; Pascal. Die Reaktionszeiten betragen typischerweise 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 6 Stunden. Die zur Katalyse der Reaktion geeigneten Säuren werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl- und Arylcarbonsäuren, Trialkylammoniumhalogeniden und aus Kombinationen davon. Die bevorzugten Säuren sind Essigsäure und Triethylammoniumchlorid. Die am meisten bevorzugte Säure ist Essigsäure. Geeignete Verhältnisse von Phenylhydrazin zu Formel IV betragen etwa 2:1 bis 1:1. Das bevorzuge Verhältnis beträgt etwa 1,6:1 bis 1,1:1.
Das Carbonylierungsmittel der Formel III kann als reine Verbindung, als Lösung der reinen Verbindung in einem inerten Lösungsmittel zugesetzt werden, oder es kann in situ in Gegenwart des Esters der Formel II hergestellt werden. Das bevorzugte Verfahren umfaßt die Herstellung des Carbonylierungsmittels in situ.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, einschließlich der In-situ-Verfahren, aus Phosgen [oder Phosgen-Äquivalenten wie Diphosgen (Trichlormethylchlorformiat) oder Triphosgen (Bis(trichlormethyl)carbonat)] und entweder Imidazol oder Triazol sind in der Technik bekannt (siehe Org. Syntheses Coll. Vol 5, 201 (1973)). Reaktionen, bei denen HCl freigesetzt wird, erfordern eine Base, um die Säure einzufangen. Eine geeignete Base ist Trialkylamin oder ein Picolin oder Kombinationen davon. Die bevorzugte Base ist ein Picolin. 1,1'-Carbonylditriazol (Formel III, worin Y = 1,2,4-Triazolyl) kann auch durch Behandlung eines Alkalimetallsalzes von Triazol, vorzugsweise des Kaliumsalzes mit Phosgen (oder einem Phosgen-Äquivalent) in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Es ist keine zusätzliche Base erforderlich, wenn das Metallsalz des Triazols verwendet wird. Phasen-Transfer-Katalysatoren können den Reaktionen zugesetzt werden, bei denen das Triazolsalz in dem Lösungsmittel eine geringe Löslichkeit besitzt. Jeder Phasen-Transfer-Katalysator, der einem Fachmann bekannt ist, ist geeignet. Das Triazolsalz wird durch Behandeln von Triazol mit einer geeigneten Base wie Natriumhydroxid oder Natriumethoxid hergestellt. Die bevorzugte relative Menge der Alkalimetallbase zu Triazol zu Phosgen beträgt 1,0:1,4:0,6.
Eine Base ist auch notwendig, um die Kondensation der Formeln II und III zu katalysieren, um IV zu ergeben. Wie vorstehend ausgeführt, sind geeignete basische Katalysatoren Trialkylamine, Imidazol, Pyridin, Picoline oder andere substituierte Pyridine. Wird 1,1'-Carbonyldiimidazol verwendet (Formel III, worin Y=1-Imidazolyl), so dient das Imidazol, welches bei Reaktion mit der Formel II freigesetzt wird, als Katalysator.
Wird 1,1'-Carbonylditriazol verwendet, so ist die bevorzugte Base Pyridin, ein Picolin oder ein Gemisch von Picolin- Isomeren.
Die Verbindungen der Formel IV können isoliert werden, wie durch Filtration oder durch andere geeignete Mittel, und gereinigt werden oder in situ mit Phenylhydrazin und Säure unter Bildung der 2,4-Oxazolidindione der Formel I behandelt werden. Geeignete Säuren schließen Alkyl- und Arylcarbonsäuren, Trialkylammoniumhalogenide und Kombinationen davon ein. Bevorzugt wird Essigsäure. Das bevorzugte Verfahren umfaßt die Behandlung der Formel IV in situ mit Phenylhydrazin. Nachdem die Bildung des Carbamates der Formel IV beendet ist, kann überschüssiges Carbonylierungsmittel durch Zugabe von Wasser zersetzt werden.
Die 2-Hydroxycarbonsäureester der Formel II können durch eine Reihe von in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
(1) Sie können aus den entsprechenden 2-Hydroxycarbonsäuren durch Veresterung hergestellt werden, wie es in der Literatur gut bekannt ist. Die 2-Hydroxycarbonsäuren können aus Methylketonen durch Bildung von Cyanhydrinen und anschließende Hydrolyse hergestellt werden, wie es ebenfalls bekannt ist. Beispielsweise lehrt Org. Syntheses. Coll. Vol 4, 58 (1968), die Herstellung von Atrolactinsäure aus Acetophenon.
(2) Die Ester der Formel II können auch aus Ketoncyanhydrinen durch Behandlung mit Alkoholen in Gegenwart von HCl, um die Iminoetherhydrochloride zu ergeben, und durch anschließende Hydrolyse hergestellt werden.
(3) Eindrittes zur Herstellung der 2-Hydroxycarbonsäuren und -ester bekanntes Verfahren umfaßt die Behandlung von 2-Ketosäuren oder 2-Ketoestern mit nucleophilen organometallischen Reagentien wie Grignard-Reagentien und Alkyl- und Aryllithiumreagentien. Beispielsweise lehren R. G. Salomon et al. die Herstellung einiger Ester der Formel II durch Zugabe von Aryl-Grignard-Reagentien zu Pyruvatestern (J. Org. Chem. (1982), 47, 4692). Gleichermaßen können einige 2-Hydroxycarbonsäuren durch regioselektive nucleophile Addition eines organometallischen Aryl-Reagens an das Metallsalz (z.B. Natriumsalz) der Weinsäure hergestellt werden.
(4) Ein weiteres in der Literatur zur Herstellung einiger 2-Aryl-2-hydroxyester und -säuren beschriebenes Verfahren erfolgt durch Acylierung der aromatischen Ringe mit aktivierten Carbonylverbindungen in Gegenwart einer protischen oder Lewis-Säure. Aromatische Substrate, die in der Lage sind, Reaktionen dieses Typs zu durchlaufen, sind Benzol, Diphenylether und andere aromatische Verbindungen, die bekanntlich von ausreichender Reaktivität sind, so daß sie Reaktionen vom Friedel-Crafts-Typ durchlaufen.
Im Fall von monosubstituierten Benzolderivaten tritt die Acylierung vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, ausschließlich para zu dem Verknüpfungspunkt des Substituenten ein. Siehe beispielsweise Org. Syntheses. Coll. Vol 3, 326 (1955), Salomon et al., J. Org. Chem., (1982), 47, 4692 und U.S. 4 922 010. Die Carbonylverbindungen, die bekanntlich diese Acylierungsreaktion durchlaufen, schließen Pyruvatester und -säuren, Glyoxylatester und -säuren und Diester von Oxomalonaten ein. Die bei der Acylierungsreaktion verwendeten Säuren können entweder protischer Natur sein, beispielsweise ein Gemisch von Essigsäure und Schwefelsäure, oder eine Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder eine andere Lewis-Säure, die bekanntlich Friedel-Crafts-Reaktionen bewirkt. Die Säure kann entweder katalytisch oder in Überschuß verwendet werden. In einigen Fällen kann die Säure destruktiv mit dem Carbonylsubstrat reagieren, und es muß ein Überschuß an Carbonylverbindung verwendet werden.
Die Erfindung umfaßt außerdem Verbindungen der Formel IV,
worin
R für Phenyl steht, substituiert mit 1-2 Halogen, 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, wobei jeweils 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy gegebenenfalls am Phenylring mit R² substituiert sind;
R² für Halogen, Methyl oder Ethyl steht;
R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht; und
Y für 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht, mit der Maßgabe, daß Y für 1,2,4-Triazolyl steht, wenn R¹ für Phenyl steht, substituiert mit 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, wobei jeweils 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy gegebenenfalls am Phenylring mit R² substituiert sind.
Diese Verbindungen werden, wie vorstehend beschrieben, durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der Formel IV können durch Behandeln des Reaktionsgemisches aus der Formel II, der Formel III und Base mit Wasser oder Eis und Extrahieren mit einem wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel isoliert werden. Die organischen Lösungsmittel werden anschließend vereinigt, getrocknet und eingedampft. Eine weitere Reinigung kann durch Chromatographie oder Umkristallisieren erzielt werden. Die Verbindungen der Formel IV sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie vorstehend definiert, unter Anwendung der Reaktion, wie vorstehend in Schema 1 definiert, geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen Verbindungen.

BEISPIEL 1

Herstellung von 5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino- 2,4-oxazolidindion unter Verwendung von zu vorgebildetem 1,1'-Carbonyldiimidazol

Ein Gemisch aus 14,3 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat (34 g eines Gemisches, das 14,3 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat und 19,7 g Diphenylether enthält), 9,7 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und 100 ml Methylenchlorid wurde bei 25 ºC 19 Stunden lang gerührt. Wasser (0,30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 15 min lang gerührt. Anschließend wurden 5 ml Essigsäure und 7,4 g Phenylhydrazin zugegeben. Nach 24stündigem Rühren bei 25 ºC wurden 100 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf 2 abgesenkt und die wäßrige Schicht wurde entfernt. Nach dem Waschen der Methylenchloridschicht mit 50 ml Wasser wurde das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 150 ml Hexan und 15 ml Ethylacetat vermischt, auf 65 ºC erhitzt, auf 20 ºC abgekühlt und anschließend filtriert. Die Feststoffe wurden mit 100 ml eines Gemisches aus 20 ml Ethylacetat und 80 ml Hexan gewaschen und anschließend getrocknet. Das Titelprodukt (15,2 g) wurde mit einem Fp. von 137-139 ºC erhalten.

BEISPIEL 2

Herstellung von5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino- 2,4-oxazolidindion mit in situ hergestelltem 1,1-Carbonyldiimidazol

Ein Gemisch aus 28,6 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat (70,8 g eines Gemisches, das 28,6 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat und 42,2 g Diphenylether enthielt), 100 ml Chlorbenzol, 47 g N,N-Dimethylbenzylamin und 17,8 g Imidazol wurde auf 60 ºC erwärmt. Phosgen (16 g) wurde während 2 Stunden eingeleitet. Nach dem Halten für 2 Stunden bei 60 ºC wurde die Reaktion auf 20 ºC abgekühlt. Wasser (0,2 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 15 min lang gerührt.
Anschließend wurden 16 g Phenylhydrazin zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 25 ºC gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und sodann wurde Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 1-2 zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 25 ml Chlorbenzol gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Hexan (100 ml) wurde zugegeben, und anschließend wurde das Gemisch auf 50 ºC erwärmt. Weitere 100 ml Hexan wurden zugegeben und das Gemisch für eine weitere Stunde bei 50 ºC gehalten. Die Reaktion wurde anschließend auf 15 ºC abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit 200 ml eines Gemisches aus 40 ml 2-Propanol und 160 ml Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 26 g der Titelverbindung mit einem Fp. von 140-142 ºC erhalten.

BEISPIEL 3

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, indem 150 ml tert-Butylmethylether anstelle von 100 ml Chlorbenzol verwendet wurden. 24,1 g 5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino-2,4-oxazolidindion wurden erhalten, Fp. 140-141 ºC.

BEISPIEL 4

Herstellung von 5-Methyl-5-(2,4-difluorphenyl)-3-phenylamino- 2,4-oxazolidindion unter Verwendung von zuvor gebildetem 1,1'-Carbonyldiimidazol

1,3 g Methyl-2-(2,4-difluorphenyl)-lactat (cx]D²&sup5; = +12,7±1º, c = 0,79 g/100 ml in Chloroform), 1,10 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und 25 ml Methylenchlorid wurden bei 25 ºC 18 Stunden lang gerührt. Essigsäure (1,0 ml) und 0,81 g Phenylhydrazin wurden zugegeben und das Gemisch 16 Stunden lang bei 25 ºC gerührt. Wasser (25 ml) wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml H&sub2;O gewaschen, und sodann wurde das organische Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2 ml Ethylacetat und 10 ml Hexan umkristallisiert, um 1,1 g der Titelverbindung, Fp. 89-108 ºC zu ergeben. Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Analyse zeigte, daß das Produkt aus 56 % S-Enantiomer und 28 % R-Enantiomer bestand. Die optische Rotation der Titelverbindung betrug in
Chloroform[cx]D²&sup5; = -11,0±,8 º, c = 1,02 g/100 ml.

BEISPIEL 5

Herstellung von 5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino-2,4-oxazolidindion mit in situ hergestelltem 1,1'-Carbonyl- di (1,2,4-triazol)

Ein Gemisch aus 28,6 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat (35,3 g eines Gemisches, das 28,6 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat und 6,7 g Diphenylether enthielt), 12,4 g 1,2,4-Triazol, 32 g Triethylamin und 150 ml Xylol wurde auf 110 ºC erhitzt, bis sich sämtliche Feststoffe gelöst hatten. Anschließend wurde die Lösung auf 50 ºC abgekühlt. Phosgen (12,4 g) wurde während 2 Stunden eingeleitet, und sodann wurde das Gemisch noch 3 Stunden lang bei 50 ºC gehalten. Die Reaktionsmasse wurde sodann auf 25 ºC abgekühlt. Wasser (0,2 g) wurde zugegeben und das Gemisch 15 min lang gerührt. Anschließend wurden 17 g Phenylhydrazin zugegeben. Nach dem Rühren bei 25 ºC für 4 Stunden wurden 60 ml heißes Wasser zugegeben. Chlorwasserstoffsäure wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 3 abzusenken. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml heißem Wasser gewaschen. Das Xylollösungsmittel wurde teilweise bei 1,3x10&sup4; Pa destilliert (115 ml Destillat wurden entfernt). Die Lösung wurde bei 60 ºC gehalten, bis das Produkt vollständig ausgefallen war. Anschließend wurde ein Gemisch aus 200 ml Hexan und 20 ml 2-Propanol während 30 min zugegeben. Nach dem Halten des Gemisches bei 65 ºC für eine weitere Stunde wurde die Aufschlämmung auf 20 ºC abgekühlt und sodann filtriert. Der Feststoff wurde mit 200 ml eines Gemisches aus 180 ml Hexan und 20 ml 2-Propanol gewaschen. Die Feststoffe wurden getrocknet, um 28,6 g der Titelverbindung, Fp. 140 -141 ºC, zu ergeben.

BEISPIEL 6

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, indem 12,4 g Diphosgen (Trichlormethylchlorformiat) anstelle von Phosgen verwendet wurde und indem Toluol anstelle von Xylol verwendet wurde. Es wurden 24,1 g 5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3- phenylamino-2,4-oxazolidindion, Fp. 139-141 ºC, erhalten.

BEISPIEL 7

Herstellung von 5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino- 2,4-oxazolidindion unter Verwendung des Kaliumsalzes von 2,4-Triazol

Ein Gemisch aus 20,7 g 1,2,4-Triazol, 19,8 g 85%igen Kaliumhydroxidpellets und 150 ml Xylol wurde unter Rückfluß unter hoher Turbulenz unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle erhitzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß gehalten, bis das Wasser vollständig entfernt war. Die Aufschlämmung wurde anschließend auf 50 ºC abgekühlt, und 28,6 g Ethyl-2-(4- phenoxyphenyl)-lactat (33,2 g eines Gemisches, das 28,6 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat und 4,6 g Diphenylether enthielt), 36 ml 4-Picolin und 5 g Tricaprylmethylammoniumchlorid wurden zugesetzt. Phosgen (14 g) wurde während 2 Stunden bei 50 ºC eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde noch weitere 4 Stunden lang bei 50 ºC gehalten. Nach dem Abkühlen auf 25 ºC wurden 0,3 g Wasser zugesetzt, das Gemisch 15 min lang gerührt, und anschließend wurden 17 g Phenylhydrazin und 5 ml Essigsäure zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei 25-30 ºC wurden 100 ml heißes Wasser zugegeben, gefolgt von Chlorwasserstoffsäure, um den pH-Wert auf 2 abzusenken. Die wäßrige Schicht wurde entfernt, und die organische Schicht wurde mit 50 ml heißem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum (2,0x10&sup4; Pa) destilliert, bis 65 ml Xylol entfernt waren. Nach dem Abkühlen auf 60 ºC wurde das Produkt auskristallisieren gelassen. Ein Gemisch aus 200 ml Hexan und 20 ml 2-Propanol wurde während einer Stunde bei 65 ºC zugegeben. Nach dem Halten des Reaktionsgemisches für eine weitere Stunde bei 65 ºC und anschließendem Abkühlen auf 20 ºC wurden die Feststoffe durch Filtration isoliert. Die Feststoffe wurden mit einem Gemisch aus 200 ml Hexan und 20 ml 2-Propanol gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und ergab 29,1 g der Titelverbindung.

BEISPIEL 8

Herstellung von 5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino- 2,4-oxazolidindion unter Verwendung des Natriumsalzes von 1,2,4-Triazol, hergestellt in situ

Ein Gemisch aus 20,7 g 1,2,4-Triazol, 200 ml Toluol und 58,3 g 25 % Natriummethoxid in Methanol wurde unter hoher Turbulenz destilliert, bis die Temperatur 110 ºC erreichte, und es wurden 120 ml Destillat gesammelt. Die Aufschlämmung wurde anschließend auf 50 ºC abgekühlt. Anschließend wurden 28,6 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat (33,2 g eines Gemisches, das 28,6 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat und 4,6 g Diphenylether enthielt), 36 ml 2-Picolin und 5 g Tricaprylmethylammoniumchlorid zugegeben. Phosgen (14 g) wurde bei 50 ºC während eines 2stündigen Zeitraumes eingeleitet. Anschließend wurde die Reaktion bei 50 ºC noch weitere 4 Stunden lang gehalten. Nach dem Abkühlen auf 25 ºC wurden 0,30 g Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde 15 min lang gerührt, und anschließend wurden 17 g Phenylhydrazin und 5 ml Essigsäure zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei 25-30 ºC wurden 100 ml heißes Wasser und 35 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 50 ml heißem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum (2,6x10&sup4; Pa) destilliert, bis 65 ml Toluol gesammelt waren. Das Produkt wurde bei 60 ºC auskristallisieren gelassen, und anschließend wurde ein Gemisch aus 200 ml Hexan und 20 ml 2-Propanol bei 65 ºC während einer Stunde zugegeben. Nach dem Halten bei 65 ºC für eine weitere Stunde und anschließendem Abkühlen auf 20 ºC wurde das Produkt abfiltriert und mit 200 ml 10:1 Hexan:2-Propanol gewaschen. Das Produkt wurde getrocknet, um 24 g der Titelverbindung, Fp. 140-141 ºC, zu ergeben.

BEISPIEL 9

Herstellungvon5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino- 2,4-oxazolidindion unter Verwendung des zuvor gebildeten Natriumsalzes von 1,2,4-Triazol

Ein Gemisch aus 15,2 g 1,2,4-Triazol, Natriumsalz (90 % Reinheit), 75 ml Toluol, 14,3 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)- lactat (16,6 g eines Gemisches, das 14,3 g Ethyl-2-(4- phenoxyphenyl)-lactat und 2,3 g Diphenylether enthielt), 2,5 g Tricaprylmethylammoniumchlorid und 18 ml 4-Picolin wurde auf 50 ºC erhitzt. Phosgen (7,0 g) wurde während 2 Stunden bei 50 ºC zugegeben. Nach dem Halten des Reaktionsgemisches bei 50 ºC für 4 Stunden wurde die Reaktionsmasse auf 20 ºC abgekühlt. Wasser (0,15 g) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 15 min lang gerührt, und sodann wurden 2 ml Essigsäure und 8,5 g Phenylhydrazin zugegeben. Nach 15stündigem Rühren bei 25 ºC wurden 50 ml heißes Wasser und 18 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 25 ml heißem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum (2,0 x 10&sup4; Pa) destilliert, bis 31 ml des Destillates entfernt waren. Das Produkt wurde bei 50 ºC kristallisiert und sodann wurden 90 ml Hexan und 10 ml 2-Propanol bei 60 ºC zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf 20 ºC wurden die Feststoffe auf einem Filter gesammelt und mit 10:1 Hexan:2-Propanol gewaschen. Das Produkt wurde getrocknet, um 9,7 g der Titelverbindung zu ergeben.

BEISPIEL 10

Herstellung von 2-Ethoxy-1-methyl-2-oxo-1-(4-phenoxyphenyl)- ethyl-1H-1,2,4-triazol-1-carboxylat

Ein Gemisch aus 6,9 g 1,2,4-Triazol, 100 ml Toluol, 14,3 g Ethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-lactat und 20 g Triethylamin wurde auf 103 ºC erhitzt, um das Triazol zu lösen, und anschließend auf ca. 60 ºC abgekühlt. Phosgen (6,4 g) wurde bei 57-60 ºC während eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben. Nach dem Halten des Reaktionsgemisches bei 59-60 ºC für 1,25 Stunden wurde das Reaktionsgemische auf ca. 5 ºC abgekühlt. Eis (100 g) wurde zugesetzt, und die Temperatur fiel auf -8 ºC. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 15 ml Toluol extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit kaltem Wasser (zweimal mit 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und in vacuo eingedampft, um 19,6 g der Titelverbindung als viskoses öl zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ 8,85 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,59-7,00 (m, 11H), 4,25 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,23 (t, 3H).

BEISPIEL 11

Herstellung von 5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino- 2,4-oxazolidindion unter Verwendung eines Gemisches aus Picolin-Isomeren als Base

Phosgen (13 g) wurde zu einem Gemisch aus 100 ml Xylol, 40 ml gemischten Picolin-Isomeren, 28,6 g 2-(4-Phenoxyphenyl)- lactat, 5,4 g Diphenylether und 13,8 g 1,2,4-Triazol bei 50 ºC während 2 Stunden eingeleitet. Nach dem Rühren bei 50 ºC für 3 Stunden wurde die Reaktionsmasse auf 25 ºC abgekühlt und sodann filtriert. Die Feststoffe wurden mit zwei 25-ml-Portionen Xylol gewaschen. Zu den vereinigten Filtraten wurden 5 Tropfen Wasser gegeben, 15 min lang gerührt, und sodann wurden 5 ml Essigsäure und 17 g Phenylhydrazin zugegeben. Die Reaktionsmasse wurde auf 50 ºC erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Nach der Zugabe von 80 ml Wasser und konzentrierter wäßriger HCl, bis der pH-Wert 1,5 betrug, wurden die Schichten getrennt. Die Xylolschicht wurde mit 50 ml Wasser, angesäuert auf pH 1,5, gewaschen, und die Schichten wurden getrennt. Die Xylolschicht wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und sodann unter Vakuum zur Entfernung von 50 ml Destillat destilliert. Nach dem Kristallisieren bei 60 ºC wurde ein Gemisch aus 200 ml Hexan und 20 ml 2-Propanol bei 60-65 ºC zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 20 ºC wurden die Feststoffe auf einem Filter gesammelt und mit 10:1 Hexanen:2-Propanol gewaschen. Die Feststoffe wurden getrokknet, um die Titelverbindung in hoher Ausbeute zu ergeben.

BEISPIEL 12

Herstellung von 5-Methyl-5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenylamino- 2,4-oxazolidindion unter Verwendung von in situ hergestelltem Natriumtriazolid

Eine Lösung aus 12,4 g 1,2,4-Triazol, aufgelöst in 34,6 g 25%igem Natriummethoxid in Methanol, wurde tropfenweise zu 150 ml Xylol bei 100-110 ºC gegeben, während das Methanol abdestilliert wurde, als die Zugabe eintrat. Nachdem die gesamte Methanollösung zugegeben war, wurde die Temperatur auf 140 ºC angehoben, während zusätzliches Destillat entfernt wurde. Nach dem Abkühlen auf 50 ºC wurden 30 ml Gemisch von Picolinen, 2,0 g 1,2,4-Triazol, 28,6 g 2-(4-Phenoxyphenyl)- lactat und 11,1 g Diphenylether zugegeben. Phosgen (12,5 g) wurde bei 50 ºC während 3 Stunden eingeleitet. Nach dem Halten des Reaktionsgemisches bei 50 ºC für weitere 3 Stunden wurden 5 Tropfen Wasser zugegeben, und anschließend wurden 8 g Natriumacetat und 17 g Phenylhydrazin zugegeben. Nach dem Halten bei 50 ºC für weitere 3 Stunden wurden 80 ml Wasser, 100 ml Xylol und konzentrierte wäßrige HCl bis auf einen pH-Wert von 1,5 nacheinander zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und der Xylolschicht wurden 50 ml Wasser zugegeben. Nach der Zugabe von konzentrierter wäßriger HCl bis auf pH 1,5 wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend vakuum-destil liert, bis 100 ml Xylol entfernt waren. Nach dem Kristallisieren bei 60 ºC wurde 200 ml Hexan und 20 ml 2-Propanol zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 20 ºC wurden die Feststoffe auf einem Filter gesammelt und mit 10:1 Hexan:2-Propanol gewaschen. Die Feststoffe wurden getrocknet, um die Titel verbindung in hoher Ausbeute zu ergeben.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Oxazolidindionen der Formel I

worin

R¹ für Phenyl steht, das substituiert ist mit 1 bis 2 Halogenen, 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, wobei gegebenenfalls jedes 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy am Phenylring mit R² substituiert ist; und

R² für Halogen, Methyl oder Ethyl steht, welches umfaßt 1) Umsetzen eines 2-Hydroxycarbonsäureesters der Formel II

worin

R¹ und R² die für Formel I vorstehend gegebenen Definitionen besitzen; und

R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht,

mit einer Base und einem Carbonylierungsmittel der Formel III

worin

Y für 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht, mit der Maßgabe, daß Y für 1,2,4-Triazolyl steht, wenn R¹ in der Formel II Phenyl bedeutet, das mit 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy substituiert ist, wobei jeweils 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy gegebenenfalls am Phenylring mit R² substituiert sind, um eine Zwischenverbindung der Formel IV:

worin

R&sub1;, R², R³ und Y die vorstehend gegebenen Definitionen besitzen, zu ergeben; und

2) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV, wie vorstehend definiert, mit Phenylhydrazin in Gegenwart einer Säure, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R¹ der Formel II 4-Phenoxyphenyl oder 2,4-Difluorphenyl bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R des Produktes der Formel I 4-Phenoxyphenyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, das außerdem die Herstellung in situ des Carbonylierungsmittels der Formel III umfaßt, indem 1) Phosgen, 2) eines von Imidazol oder 1,2,4-Triazol und 3) eine organische Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Trialkylamin, Pyridin, Picolin oder anderweitig substituiertem Pyridin, umgesetzt werden oder indem 1) Phosgen und 2) ein Alkalimetallsalz von 1,2,4-Triazol umgesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Carbonylierungsmittel der Formel III in situ durch Umsetzung von Phosgen und einem Alkalimetallsalz von 1,2,4-Triazol hergestellt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem ein Phasentransferkatalysator zugegeben wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, bei dem das Alkalimetall Natrium ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Verbindung der Formel IV unter Verwendung von wenigstens einem Picolin als organische Base hergestellt wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Reaktionsgernisch von Stufe 1) vor der Stufe 2) filtriert wird.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die in Stufe 2) eingesetzte Säure Essigsäure ist.

11. Verbindung der Formel IV

worin

R¹ für Phenyl steht, das substituiert ist mit 1 bis 2 Halogenen oder 4-Phenoxy, 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, die gegebenenfalls jeweils am Phenylring mit R² substituiert sind;

R² für Halogen, Methyl oder Ethyl steht;

R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht; und

Y für 1-Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht, mit der Maßgabe, daß Y für 1,2,4-Triazolyl steht, wenn R¹ Phenyl bedeutet, das substituiert ist mit 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy, wobei jeweils 4-(1-Phenethyloxy) oder 4-Benzyloxy gegebenenfalls am Phenylring mit R² substituiert sind.

12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R für 4-Phenoxyphenyl und Y für 1,2,4-Triazolyl steht.