SI20817A - Postopki za kristalizacijo N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksianhidrida - Google Patents

Postopki za kristalizacijo N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksianhidrida Download PDF

Info

Publication number
SI20817A
SI20817A SI200120002A SI200120002A SI20817A SI 20817 A SI20817 A SI 20817A SI 200120002 A SI200120002 A SI 200120002A SI 200120002 A SI200120002 A SI 200120002A SI 20817 A SI20817 A SI 20817A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
solvent
crystallization process
process according
solution
aliphatic hydrocarbon
Prior art date
Application number
SI200120002A
Other languages
English (en)
Inventor
Masafumi Fukae
Yasuyoshi Ueda
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of SI20817A publication Critical patent/SI20817A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Kristalizacijo izvedemo z dodajanjem raztopine N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanim N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu v alifatsko agljikovodikovo topilo, medtem ko inhibiramo tvorbo olja in oblog N-karboksilnega anhidrida. Nadalje izvedemo kristalizacijo z dodajanjem alifatskega ogljikovodikovega topila zaporedno v raztopino N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu v periodi, ki ni krajša od 1/4 ure, in pri temperaturi, ki ni višja od 60 stopinj Celzija.ŕ

Description

Postopki za kristalizacijo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksianhidrida
Predloženi izum se nanaša na kristalizacij ski postopek za N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrid (v nadaljnjem tekstu imenovan včasih kot spojina (1)), prikazan s formulo (1):
v formuli so vse konfiguracije asimetričnih atomov ogljika (S)-konfiguracije, ki je običajen intermediat za skupino spojin, ki inhibirajo pretvorbeni encim angiotenzina (ACE), da se izrazi močno antihipertenzivno delovanje pri terapevtskih zdravilih za hipertenzijo, ki so danes na trgu.
Spojino (1) lahko dobimo z reakcijo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (v nadaljnjem tekstu imenovan včasih kot spojina (2)), prikazanega s formulo (2):
(2) v formuli so vse konfiguracije asimetričnih atomov ogljika (S)-konfiguracije, z Ν,Ν'-karbonildiimidazolom ali s fosgenom. Znan način uporabe zgornje spojine (1) obsega način, pri katerem spojine (1) ne izolirajo iz zgoraj navedene reakcijske raztopine, ampak jo direktno izpostavijo kasnejši reakciji (JP-A-57-175152, USP
5359086), in način, pri katerem zgornjo reakcijsko zmes destilirajo pri znižanem tlaku, da odstranijo topilo, in jo koncentrirajo do suhega, posušeno trdno snov zdrobijo, dobljeni beli prašek pa dajo v uporabo (referenčni primer v JP-B-05-41159).
Ti konvencionalni načini uporabe spojine (1) imajo več pomanjkljivosti za komercialno izkoriščanje. Pri načinu uporabe, pri katerem reakcijsko raztopino direktno izpostavijo kasnejši reakciji, je vrsta reakcijskega topila, ki ga lahko uporabijo v kasnejši reakciji, omejena, razen če ni vmes postopka za izmenjavo topila, na vrsto topila, uporabljenega pri reakciji tvorbe N-karboksilnega anhidrida (v nadaljnjem tekstu imenovana tudi kot reakcija tvorbe NCA), ali na mešano topilo, ki vsebuje topilo, uporabljeno pri reakciji tvorbe NCA. Nadalje, ker je potrebno prenašanje in shranjevanje v obliki raztopine, je ta način uporabe pomanjkljiv, zaradi neugodnosti pri ravnanju s to hlapno intermediatno spojino.
Nadalje je znano iz JP-B-05-41159, da lahko spojino (1) dobijo v praškasti obliki, ker pa je prašek pridobljen s koncentriranjem raztopine do suhega po reakciji tvorbe NCA, spremljajoča nečistoča ni odstranjena in ta postopek ni enostaven za izvajanje v komercialnem obsegu.
Medtem ko smo izumitelji predloženega izuma študirali potek kristalizacije spojine (1), smo ugotovili, daje pri kristalizaciji spojine (1) v komercialnem obsegu težnja, da pogosto pride do tvorbe olja in oblog, tako daje težko doseči stabilno kristalizacijo v komercialnem obsegu. Ugotovili smo tudi, da je težko dobiti kristale z visoko čistoto in dobrimi praškastimi lastnostmi.
Kot rezultat intenzivne raziskave za odstranjenje zgornjih pomanjkljivosti smo izumitelji predloženega izuma odkrili kristalizacij ski postopek, pri katerem lahko dobimo kristale spojine (1) na stabilen način z dobro obdelovalnostjo, pri čemer se izognemo tvorbi olja in oblog, in z velikim povprečnim premerom kristalnih delcev ter dobrimi praškastimi lastnostmi, in ki ga lahko izvedemo v praksi v komercialnem obsegu, in smo končno razvili predloženi izum.
Prvi vidik predloženega izuma se zato nanaša na kristalizacijski postopek za N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrid, ki obsega mešanje raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu z alifatskim ogljikovodikovim topilom, da kristalizira N-karboksilni anhidrid, pri čemer raztopino N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu dodamo v alifatsko ogljikovodikovo topilo, da s tem povzročimo kristalizacijo, medtem ko inhibiramo tvorbo olja in oblog N-karboksilnega anhidrida.
Drugi vidik predloženega izuma se zato nanaša na kristalizacijski postopek za N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilni anhidrid,ki obsega dodajanje alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu, da kristalizira Nkarboksilni anhidrid, pri čemer alifatsko ogljikovodikovo topilo dodajamo zaporedno v časovni periodi, ki ni krajša od 1/4 ure, in pri temperaturi, ki ni višja od 60 °C, da s tem inhibiramo tvorbo olja in oblog N-karboksilnega anhidrida.
Predloženi izum je sedaj podrobno opisan.
Prvi vidik predloženega izuma je sedaj opisan.
V predloženem izumu raztopino spojine (1) v dobrem topilu zmešamo z alifatskim ogljikovodikovim topilom, da kristalizira spojina (1). Zato da ugodno izvedemo kristalizacijo spojine (1), je bistvena navzočnost alifatskega ogljikovodikovega topila.
Alifatsko ogljikovodikovo topilo, navedeno zgoraj, ni posebej omejeno, vendar zajema npr. verižne nasičene ogljikovodike s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljene s CnH2n+2, kot so npr. pentan, 2-metilpentan, 2,2-dimetilpentan, normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, normalni oktan, izooktan, normalni dekan itd.; ciklične nasičene ogljikovodike s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljene s CnH2n, kot npr. metilciklopentan, etilciklopentan, propilciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan itd.; in mešana topila le-teh.
Nadalje lahko uporabimo tudi nenasičene ogljikovodike s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljene s CnH2n ali CnH2n-2, kot npr. 2-penten, 1-heksan, cikloheksen itd., in mešana topila le-teh ali njihova mešana topila z navedenimi nasičenimi ogljikovodiki.
Med temi so prikladni verižni ali ciklični nasičeni ogljikovodiki s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljeni s CnH2n+2 ali C„H2n, in mešana topila le-teh. Ne samo s stališča kristalizacije, ampak tudi ob upoštevanju sušilnega časa za dobljene kristale, zajemajo industrijsko prednostna alifatska ogljikovodikova topila nasičene ogljikovodike s 5 do 10 atomi ogljika, predstavljene s CnH2n+2 ali CnH2n, in mešana topila le-teh.
Med temi so prednostni pentan, 2-metilpentan, 2,2-dimetilpentan, normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, normalni oktan, izooktan, metilciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan in mešana topila le-teh. Nadalje so bolj prednostni pentan, 2-metilpentan, normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, normalni oktan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan in mešana topila le-teh. Zlasti prikladni so normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, metilcikloheksan in mešana topila le-teh, še bolj prikladni pa so normalni heksan, normalni heptan in mešana topila le-teh.
Dobro topilo, navedeno zgoraj, ni posebej omejeno, vendar zajema npr. halogenirane ogljikovodike, kot npr. diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan itd.; etre, kot npr. tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, t-butil metil eter itd.; nitrile, kot npr. acetonitril itd.; estre, kot npr. etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat itd.; ketone, kot npr. aceton, metil etil keton itd.; aromatske ogljikovodike, kot npr. toluen itd.; in mešana topila le-teh. Bolj posebno so prednostni diklorometan, 1,2-dikloroetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, etil acetat, metil acetat, izopropil acetat, aceton, metil etil keton in toluen.
Med temi so prikladni halogenirani ogljikovodiki, etri in estri, posebno prikladni pa so halogenirani ogljikovodiki. Prednostni halogenirani ogljikovodiki so diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan in mešana topila le-teh, med temi pa sta prednostna diklorometan in 1,2-dikloroetan. Posebno prednosten je diklorometan. Druga topila so prav tako lahko zajeta v območju, če ne povzročajo škodljivih učinkov.
S prvega vidika predloženega izuma izvedemo mešanje raztopine spojine (1) v dobrem topilu z alifatskim ogljikovodikovim topilom po postopku, ki obsega dodajanje raztopine spojine (1) v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo.
Temperatura pri dodajanju raztopine v dobrem topilu prednostno ni višja od 60 °C, zato da je izražen učinek izuma do maksimalnega obsega, pa je temperatura pri dodajanju raztopine v dobrem topilu bolj prednostno od -30 do 50 °C, še bolj prednostno od -20 do 45 °C.
Dodajanje raztopine spojine (1) v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo prednostno izvedemo z zaporednim dodajanjem raztopine v dobrem topilu. Tako zaporedno dodajanje prednostno izvedemo v periodi, ki ni krajša od 1/4 ure, za boljšo kristalizacijo bolj prednostno v periodi, ki ni krajša od 1/2 ure, in še bolj prednostno v periodi, ki ni krajša od 1 ure.
Pri kristalizaciji v skladu s prvim vidikom predloženega izuma lahko izvedemo mnogo boljšo kristalizacijo, pri kateri v bistvu ne pride do tvorbe olja in oblog, z dodajanjem raztopine spojine (1) v dobrem topilu pri takih razmerah, da določeno količino kristalov spojine (1) dodamo vnaprej v alifatsko ogljikovodikovo topilo. Bolj podrobno, kristalizacijo izvedemo z dodajanjem take količine kristalov spojine (1) v alifatsko ogljikovodikovo topilo, ki prednostno ni višja od 30 mas. %, bolj prednostno ni višja od 20 mas. %, še bolj prednostno ni višja od 5 mas. % (spodnja meja je navadno 0,1 mas. %) glede na celotno količino spojine (1) v raztopini v dobrem topilu, ki jo je treba dodati, da tako pripravimo kristalno brozgo spojine (1), in dodajanjem, prednostno zaporednim, raztopine spojine (1) v dobrem topilu v zgornjo brozgo.
Isti učinek lahko dosežemo z dodajanjem dela raztopine spojine (1) v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo vnaprej, da pripravimo brozgo, v kateri je spojina (1) oborjena, temu pa sledi dodajanje ostanka raztopine v dobrem topilu v zgornjo brozgo. Bolj podrobno, kristalizacijo, pri kateri v bistvu ne pride do tvorbe olja in oblog, lahko izvedemo z dodajanjem, prednostno zaporednim, raztopine v dobrem topilu v količini prednostno ne več od 30 mas. %, bolj prednostno ne več od 20 mas. %, še bolj prednostno ne več od 10 mas. % (spodnja meja je navadno 0,5 mas. %) glede na celotno količino raztopine spojine (1) v dobrem topilu, ki jo je treba dodati v alifatsko ogljikovodikovo topilo vnaprej, da s tem pripravimo kristalno brozgo spojine (1), in dodajanjem, prednostno zaporednim, ostanka raztopine v dobrem topilu. V primeru kjer del raztopine spojine (1) v dobrem topilu dodamo v alifatsko ogljikovodikovo topilo, da pripravimo kristalno brozgo vnaprej, izvedemo dodajanje raztopine spojine (1) v dobrem topilu v periodi, ki npr. ni krajša od 1/10 ure, za boljše obarjanje kristalov pa dodajanje izvedemo v periodi, ki prednostno ni krajša od 1/5 ure, bolj prednostno ni krajša od 1/2 ure.
Postopno dodajanje celotne količine raztopine spojine (1) v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo kontinuimo ali ločeno v podaljšani časovni periodi je ekvivalentno kontinuimemu izvajanju zgornjega postopka priprave kristalne brozge spojine (1) vnaprej, čemur sledi dodajanje raztopine v dobrem topilu, tako da lahko pričakujemo podoben inhibicijski učinek za tvorbo olja in oblog.
Retencijski čas po dodatku raztopine spojine (1) v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo ni posebno omejen, vendar navadno ni krajši od približno 1/2 ure.
Razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu po koncu dodajanja se spreminja v skladu s kombinacijo dobrega topila in alifatskega ogljikovodikovega topila, ki ga je treba uporabiti, in koncentracijo spojine (1) v raztopini v dobrem topilu, ki jo je treba uporabiti, vendar ob upoštevanju produktivnosti ipd., je to prednostno od 0,001 do 1, bolj prednostno od 0,003 do 1, še bolj prednostno od 0,003 do 0,8, posebno prednostno od 0,01 do 0,5, kot masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu.
Bolj podrobno, kadar uporabimo halogeniran ogljikovodik kot dobro topilo, je razmerje prednostno od 0,003 do 1, bolj prednostno od 0,01 do 0,5. Kadar uporabimo protično polarno topilo, kot npr. tetrahidrofuran, acetonitril ali aceton kot dobro topilo, je razmerje prednostno od 0,01 do 0,7, bolj prednostno od 0,05 do 0,5. Kadar uporabimo ester, kot npr. etil acetat, ali aromatski ogljikovodik, kot npr. toluen, kot dobro topilo, je razmerje prednostno od 0,06 do 0,8, bolj prednostno od 0,1 do 0,5.
Pri zgornjem kristalizacij skem postopku lahko z naravnavanjem razmerja dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu, končno na predhodno določeno razmerje, oborimo ne manj kot 80 mas. %, prednostno ne manj kot 90 mas. %, bolj prednostno ne manj kot 95 mas. % celotne količine spojine (1), pri Čemer je inhibirana tvorba olja, tvorba oblog pa je inhibirana na količino, ki ni večja od 10 mas. %, prednostno ni večja od 8 mas. % celotne količine, in s tem omogočimo proizvodnjo kristalov spojine (1) z visoko rekuperacijsko stopnjo.
S prvega vidika izuma je prednostno, da povečamo količino oborjenih kristalov z naravnanjem temperature tekočine na vrednost, ki ni višja od 25 °C, po dokončanem dodajanju raztopine v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo in pred izoliranjem oborjenih kristalov.
Zgornja temperatura tekočine je bolj prednostno od -30 do 25 °C, še bolj prednostno od -20 do 15 °C. Na ta način lahko povzročimo, da se kristali zadosti oborijo in da jih dobimo z visoko rekuperacijsko stopnjo.
Kristalizacij ski postopek v smislu izuma ni uporaben samo kot postopek za prekristalizacijo spojine (1), ampak tudi kot postopek za izoliranje spojine (1) iz reakcijske raztopine.
Raztopina spojine (1) v dobrem topilu za uporabo v predloženem izumu je po izbiri lahko reakcijska raztopina za tvorbo NCA, ki jo dobimo z reakcijo spojine (2) z N,N'karbonildiimidazolom ali s fosgenom (vključno dimemi in trimemi fosgeni) v dobrem topilu. Topilo za tako reakcijo tvorbe NCA ni posebno omejeno, če je stabilno pri reakciji tvorbe NCA. Tako lahko npr. prednostno uporabimo zgoraj navedene halogenirane ogljikovodike, etre, estre, nitrile, ketone in mešana topila le-teh. Bolj podrobno lahko na splošno in prikladno uporabimo halogenirane ogljikovodike, kot npr. diklorometan in 1,2-dikloroetan itd.; etre, kot npr. tetrahidrofuran in 1,4-dioksan itd.; estre, kot etil acetat itd.; nitrile, kot npr. acetonitril itd.; in ketone, kot npr. aceton in metil etil keton itd.. Prednostni med temi so halogenirani ogljikovodiki, posebno prednosten pa je diklorometan.
Vrsta topila, ki ga je treba uporabiti za kristalizacijo, ni nujno identična vrsti topila, uporabljeni pri reakciji tvorbe NCA. Tako je lahko raztopina spojine (1) v dobrem topilu za uporabo v predloženem izumu raztopina, ki jo po reakciji tvorbe NCA izpostavimo enemu ali več ciklusom koncentriranja, da odstranimo komponente z nizkim vreliščem, vključno reakcijsko topilo (vključno fosgen in plin klorovodik, kadar je uporabljen fosgen), ali raztopina, dobljena z izmenjavo reakcijskega topila s topilom, prikladnim za kristalizacijo. Prikladno je, da se reakcijsko topilo podvoji kot kristalizacij sko topilo (dobro topilo). Kadar npr. uporabimo halogeniran ogljikovodik, kot npr. diklorometan, kot reakcijsko topilo za tvorbo NCA in uporabimo fosgen kot reagent za tvorbo NCA, lahko reakcijsko zmes po končani reakciji koncentriramo, da naravnamo koncentracijo spojine (1), in to lahko prednostno uporabimo kot raztopino spojine (1) v dobrem topilu.
Zato da dobimo visokokvalitetne kristale spojine (1), je prednostno, da odstranimo nečistočo in barvilno komponento kot stranska produkta reakcije tvorbe NCA, z uporabo adsorbenta (prednostno aktivno oglje) pred kristalizacijo v smislu predloženega izuma.
Kristale, ki jih tako dobimo, lahko ločimo z običajnimi postopki za ločitev trdne snovi in tekočine, kot je npr. centrifugiranje, tlačna filtracija ali sesalna filtracija, in jih prednostno speremo z alifatskim ogljikovodikovim topilom in po izbiri posušimo s sušenjem pri atmosferskem tlaku ali sušenjem pri znižanem tlaku (vakuumsko sušenje).
V skladu s prvim vidikom predloženega izuma lahko kristalizacijo izvedemo na zadovoljiv način, medtem ko inhibiramo tvorbo olja in oblog spojine (1), tako da lahko dobimo kristale spojine (1) z visoko rekuperacijsko stopnjo.
Sedaj je opisan drugi vidik predloženega izuma.
Z drugega vidika predloženega izuma dodamo alifatsko ogljikovodikovo topilo v raztopino spojine (1) v dobrem topilu, da kristalizira spojina (1). Za ugodno izvedbo kristalizacije spojine (1) je bistvena navzočnost alifatskega ogljikovodikovega topila.
Alifatsko ogljikovodikovo topilo, navedeno zgoraj, ni posebno omejeno, vendar vključuje npr. verižne nasičene ogljikovodike s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljene s CnH2n+2, kot npr. pentan, 2-metilpentan, 2,2-dimetilpentan, normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, normalni oktan, izooktan, normalni dekan itd.; ciklične nasičene ogljikovodike s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljene s CnH2n, kot ciklopentan, metilciklopentan, etilciklopentan, propilciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan itd.; in mešana topila le-teh.
Nadalje lahko uporabimo tudi nenasičene ogljikovodike s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljene s CnH2n ah CnH2n-2, kot npr. 2-penten, 1-heksan, cikloheksen itd., in mešana topila le-teh ali njihova mešana topila z nasičenimi ogljikovodiki.
Med temi so prikladni verižni ali ciklični nasičeni ogljikovodiki s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljeni s CnH2n+2 ali C„H2n in mešana topila le-teh. Ne samo s stališča kristalizacije, ampak tudi ob upoštevanju časa sušenja dobljenih kristalov, vključujejo industrijsko bolj prednostna alifatska ogljikovodikova topila verižne ali ciklične nasičene ogljikovodike s 5 do 10 atomi ogljika, predstavljene s C„H2n+2 ali CnH2n, in mešana topila le-teh.
Med temi so prednostni pentan, 2-metilpentan, 2,2-dimetilpentan, normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, normalni oktan, izooktan, normalni dekan, ciklopentan, metilciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan, in
-1010 mešana topila le-teh. Posebno prikladni so normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, izooktan, metilcikloheksan in mešana topila le-teh. Se bolj prikladni so normalni heksan, normalni heptan in mešana topila le-teh.
Dobro topilo, navedeno zgoraj, ni posebno omejeno, vendar vključuje npr. halogenirane ogljikovodike, kot npr. diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan itd.; etre, kot npr. tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, tbutil metil eter itd.; nitrile, kot npr. acetonitril itd.; estre, kot npr. etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat itd.; ketone, kot npr. aceton, metil etil keton itd.; aromatske ogljikovodike, kot npr. toluen itd.; in mešana topila le-teh. Bolj podrobno so prednostni diklorometan, 1,2-dikloroetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, etil acetat, metil acetat, izopropil acetat, aceton in metil etil keton.
Med temi so prikladni zgoraj navedeni halogenirani ogljikovodiki, etri in estri, posebno prikladni pa so halogenirani ogljikovodiki. Kot halogenirani ogljikovodiki so prednostni diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2trikloroetan in mešana topila le-teh, med temi pa sta prednostna diklorometan in 1,2dikloroetan. Posebno prednosten je diklorometan. Druga topila, ki ne povzročajo škodljivih učinkov, so prav tako lahko zajeta v tem območju.
Sedaj so opisane razmere med dodajanjem alifatskega ogljikovodikovega topila.
Dodajanje alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino spojine (1) v dobrem topilu izvedemo z zaporednim dodajanjem. Zaporedno dodajanje lahko izvedemo tako, da dodajamo alifatsko ogljikovodikovo topilo kontinuimo, ali da ločimo alifatsko ogljikovodikovo topilo v več delov in jih dodajamo serijsko.
v
Časovna perioda, v kateri izvedemo zaporedno dodajanje, je odvisna od temperature, koncentracije in stopnje mešanja med dodajanjem, na splošno pa dodajanje celotne količine predhodno določenega alifatskega ogljikovodikovega topila izvedemo v periodi, ki ni krajša od 1/4 ure. Zato da dobimo kristale z velikim premerom delcev,
-1111 izvedemo zaporedno dodajanje v časovni periodi, ki prednostno ni krajša od 1/2 ure, bolj prednostno ni krajša od 1 ure.
Temperatura, pri kateri dodajamo alifatsko ogljikovodikovo topilo, ni višja od 60 °C, zato da inhibiramo tvorbo olja in oblog. Zato da je izražen učinek izuma do maksimalnega obsega, je temperatura bolj prednostno od -30 do 50 °C, še bolj prednostno od 0 do 45 °C za stabilen dobitek kristalov z velikim premerom delcev. Retencijski čas po dodatku alifatskega ogljikovodikovega topila ni posebno omejen, na splošno pa zadostuje časovna perioda, ki ni krajša od približno 1/2 ure.
V skladu z drugim vidikom predloženega izuma je prednostno, da zagotovimo zadostno mešanje med dodajanjem alifatskega ogljikovodikovega topila, zato da inhibiramo tvorbo olja in oblog. Glede intenzitete mešanja, ki je izražena z mešalno močjo, potrebno na enoto volumna, je na splošno prednostno, da izvedemo dodajanje ob mešanju z mešalno jakostjo, ki ni manjša od 0,1 kW/m3, bolj prednostno z mešalno jakostjo, ki ni manjša od 0,3 kW/m3, pri čemer je le-ta izražena z mešalno močjo, potrebno na enoto volumna.
Kot dodajanje v skladu s kristalizacijskim postopkom z drugega vidika predloženega izuma je bolj prednostno, da pripravimo brozgo N-karboksilnega anhidrida vnaprej (preliminarna kristalizacija) in dodamo alifatsko ogljikovodikovo topilo zaporedno v brozgo, v takem primeru pa lahko tvorbo olja in oblog dosledno inhibiramo in istočasno lahko dobimo kristale z velikim premerom delcev.
Suspenzijska količina brozge, ki jo je treba pripraviti vnaprej pri zgornji preliminarni kristalizaciji, ni posebno omejena, vendar pa ob upoštevanju produktivnosti ipd. prednostno ni več kot 30 mas. %, bolj prednostno ni več kot 20 mas. %, še bolj prednostno ni več kot 10 mas. % glede na celotno količino N-karboksilnega anhidrida pri dokončani kristalizaciji. Spodnja meja je navadno 0,1 mas. %.
Brozgo pri preliminarni kristalizaciji lahko tvorimo z dodajanjem predhodno določene količine alifatskega ogljikovodikovega topila zaporedno v raztopino N-karboksilnega
-1212 anhidrida v dobrem topilu (preliminarna kristalizacija), tako da naravnamo mešalni sestavek dobrega topila in alifatskega ogljikovodikovega topila na sestavek, pri katerem del spojine (1) kristalizira za tvorbo jeder, ali z dodajanjem kristalov Nkarboksilnega anhidrida v raztopino N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu. Možno je tudi, da uporabimo obe tehniki skupaj.
Prednostni mešalni sestavek, da dosežemo suspenzijsko količino, ne more biti definiran na osnovi kristalizacij skih koncentracij in vrst topil, ki jih je treba uporabiti, vendar, kadar dodamo alifatsko ogljikovodikovo topilo v raztopino spojine (1) v dobrem topilu, potem je masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu prednostno od 0,1 do 10, bolj prednostno od 0,1 do 5, še bolj prednostno od 0,1 do 3.
V specifičnih primerih, kadar uporabimo diklorometan, tetrahidrofuran, acetonitril ali aceton kot dobro topilo, je masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu za dosego suspenzijske količine brozge v preliminarni kristalizaciji prednostno od 0,2 do 5, bolj prednostno od 0,2 do 3, in kadar uporabimo etil acetat, toluen ipd. kot dobro topilo, je masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu za dosego zgornje suspenzijske količine prednostno od 0,3 do 7, bolj prednostno od 0,3 do 5. Da izvedemo zadovoljivo tvorbo jeder in rast kristalov pri preliminarni kristalizaciji alifatsko ogljikovodikovo topilo prednostno dodajamo po delih ali kontinuirno, tako da se kristali ne oborijo vsi naenkrat pri preliminarni kristalizaciji. Tako časovna perioda za dodajanje ni krajša od 1/5 ure, za zadovoljivo tvorbo jeder in rast kristalov je na splošno približno 1/2 ure, bolj prednostno pa potrebna časovna perioda ni krajša od 1/2 ure.
V primerih, ko preliminarno kristalizacijsko brozgo pripravimo z dodajanjem kristalov gornjega N-karboksilnega anhidrida v raztopino N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu, je prednostno, da kontroliramo koncentracijo raztopine N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu, in sicer ne več kot približno do topnostne točke nasičenja. To lahko izvedemo z naravnanjem koncentracije raztopine N-karboksilnega anhidrida
-1313 v dobrem topilu ali temperature raztopine in/ali z dodajanjem alifatskega ogljikovodikovega topila v predhodno določeni količini.
Za postopek, pri katerem izvedemo zaporedno dodajanje alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu v podaljšanem času, in za postopek, pri katerem prekinemo dodajanje alifatskega ogljikovodikovega topila v času, ko se začne obarjanje kristalov, da s tem dopustimo rast kristalov, ali sicer kontroliramo hitrost obarjanja kristalov, čemur sledi dodajanje ostanka predhodno določene količine alifatskega ogljikovodikovega topila, lahko pričakujemo, da bo imel enak učinek kot kristalizacija, ki vključuje preliminarno kristalizacijo.
Sedaj je opisana zveza med nivoji dodajanja dobrega topila in alifatskega ogljikovodikovega topila pri kristalizaciji v skladu z drugim vidikom predloženega izuma.
Pri dokončanem dodajanju alifatskega ogljikovodikovega topila se razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu spreminja v skladu s kombinacijo dobrega topila in alifatskega ogljikovodikovega topila, ki ga je treba uporabiti, in koncentracijo spojine (1) v raztopini v dobrem topilu, ki ga je treba uporabiti, ob upoštevanju produktivnosti in drugih faktorjev, pa je masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu prednostno od 0,001 do 1, bolj prednostno od 0,003 do 0,8, še bolj prednostno od 0,01 do 0,5.
Bolj podrobno, kadar uporabimo halogenirani ogljikovodik kot dobro topilo, je razmerje prednostno od 0,003 do 1, bolj prednostno od 0,01 do 0,5. Kadar uporabimo aprotično polarno topilo, kot npr. tetrahidrofuran, acetonitril ali aceton kot dobro topilo, je razmerje prednostno od 0,01 do 0,7, bolj prednostno od 0,05 do 0,5, in kadar uporabimo ester, kot npr. etil acetat ali aromatski ogljikovodik, kot npr. toluen kot dobro topilo, je razmerje prednostno od 0,06 do 0,8, bolj prednostno od 0,1 do 0,5.
-1414
Pri zgornji kristalizaciji lahko oborimo z naravnanjem razmerja dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu, končno na predhodno določeno vrednost, ne manj kot 80 mas. %, bolj prednostno ne manj kot 90 mas. %, še bolj prednostno ne manj kot 95 mas. % celotne količine spojine (1) in lahko dobimo kristale gornje spojine (1), ki povprečni premer kristalnih delcev nimajo manjši od 200 gm, z visoko rekuperacijsko stopnjo, pri čemer inhibiramo tvorbo olja in količino oblog na ne več kot 5 mas. %, prednostno ne več kot 3 mas. % celotne količine.
Z drugega vidika predloženega izuma je prednostno, da povečamo količino oborjenih kristalov z naravnanjem temperature tekočine na vrednost, ki ni višja od 25 °C, po dokončanem dodajanju alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino v dobrem topilu in pred izoliranjem oborjenih kristalov. Zgornja temperatura tekočine je bolj prednostno od -30 do 25 °C, še bolj prednostno od -20 do 15 °C. Tako lahko povzročimo zadostno obarjanje kristalov in jih dobimo z visoko rekuperacijsko stopnjo.
Kristalizacijski postopek v smislu izuma ni uporaben samo kot prekristalizacijski postopek za spojino (1), ampak ga lahko uporabimo tudi kot postopek za izoliranje spojine (1) iz reakcijske raztopine.
Raztopina spojine (1) v dobrem topilu je enaka kot je opisana zgoraj.
Tako dobljene kristale lahko ločimo z navadnimi postopki za ločevanje trdnih snovi in tekočin, kot so npr. centrifugiranje, tlačna filtracija in sesalna filtracija, prednostno jih speremo z alifatskim ogljikovodikovim topilom in po izbiri posušimo s sušenjem pri atmosferskem tlaku ali sušenjem pri znižanem tlaku (vakuumsko sušenje).
V skladu z drugim vidikom predloženega izuma lahko kristalizacijo izvedemo z dobro obdelovalnostjo, medtem ko inhibiramo tvorbo olja in oblog zgornje spojine (1), tako da lahko kristale spojine (1), ki na splošno povprečni premer delcev nimajo manjši od približno 200 gm, in imajo dobre praškaste lastnosti, stabilno pridobimo z visoko
-1515 rekuperacijsko stopnjo. Za stabilno pridobivanje spojine (1) v obliki kristalov z velikim premerom delcev pričakujemo, da znatno prispeva k stabilizaciji nestabilne spojine (1) med dolgotrajnim hranjenjem ali hranjenjem pri visoki temperaturi.
Najboljši način za izvedbo izuma
Naslednji Primeri in referenčni produkcijski Primer nadalje podrobno ponazarjajo predloženi izum, ne da bi omejevali obseg izuma na kakršenkoli način.
V Primerih in referenčnem produkcijskem Primeru, navedenih spodaj, izvedemo preskus N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida z derivatiziranjem N-karboksilnega anhidrida v obliki raztopine ali kristalov v ustrezni etil ester v etanolu, vsebujočem trietilamin, v skladu s HPLC analizo kot sledi.
Analitični pogoji:
kromatograf: Shimadzu Corporation's LC-9A kolona: Nippon Bunko Co.'s ODS kolona, Finepak SIL-C18-5, 4,6 mm x 250 mm eluent: acetonitril 60 mM fosfatni pufer - 35/65 (vol./vol.) hitrost pretoka: 0,8 ml/min.
detekcija: 210 nm (UV detektor) temperatura: 30 °C (Pripravljalni Primer za raztopino v dobrem topilu)
Priprava raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu
V 2 1 4-grlo bučko z okroglim dnom, opremljeno z refluksnim kondenzorjem, damo 25 g (89,6 mmol) N-(l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina in 500 ml diklorometana in med mešanjem uvajamo po mehurčkih 32 g fosgena. Nato zmes segrevamo ob refluksu na oljni kopeli pri 50 °C 8 ur. Po reakciji diklorometan (vsebujoč fosgen in plin klorovodik) oddestiliramo pod znižanim tlakom. Ostanku
-1616 dodamo diklorometan, da dobimo raztopino s približno 62 mas. % koncentracijo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida (dobitek 98 %).
(Primer 1)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-femlpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, pripravljeno po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, 63,2 g (62 mas. % koncentracija), dodamo v 250 ml normalnega heksana vluripri-12°Cin zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmaje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovem topilu je 0,15). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 50 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 6 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre celice sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 37,2 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 93 %, kemijska čistota 98 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev 50 pm).
(Primer 2)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, pripravljeno po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, 63,2 g (62 mas. % koncentracije) dodamo v 250 ml normalnega heksana v 30 minutah pri 45 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Nato zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 4 mah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 mo (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,15). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 8 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre
-1717 kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 36,8 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 92 %, kemična čistota 98 %, optična čistota ni manjša od 98 %
e. e., povprečni premer delcev 20 pm).
(Primer 3)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, pripravljeno po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, 160 g (60 mas. % koncentracija), dodamo v 700 ml normalnega heksana v 1 uri pri 27 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Nato zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 1 uri in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,13). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerj evega lija in speremo z 200 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 5 mas. ,% celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 92,1 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 94 %, kemična čistota 98 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev 20 pm).
(Primer 4)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, pripravljeno po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, 100 g (62 mas. % koncentracija), dodamo v 700 ml normalnega heksana, v katerem smo suspendirali 1,9 g kristalov N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida (koncentracija dodanih kristalov je približno 1,8 mas. %) v 15 minutah pri 27 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Nato zmes nadalje ohladimo na 10 °C v 1 uri in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,08). Kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-1818 alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Biichnerjevega lija in speremo z 80 ml normalnega heksana. Ugotovimo, da se v času filtracije v bistvu ne tvori obloga. Prav tako se ne tvori olje. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 61,4 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 96 %, kemična čistota ni manjša od 99 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je 40 pm).
(Primer 5)
Del (5 g) raztopine (160 g) N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil-L-alanin Nkarboksilnega anhidrida v diklorometanu (62 mas. % koncentracija), pripravljene po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, dodamo v 700 ml normalnega heksana v 15 minutah pri 27 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut, da izvedemo preliminarno kristalizacijo. (Masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu za preliminarno kristalizacijo je 0,004 in suspenzijska količina proizvedene brozge je 2,3 mas. %). Nato dodamo ostanek diklorometanske raztopine (155 g) v 15 minutah pri 27 °C in mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Zmes nadalje ohladimo na 10 °C v eni uri in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu dodajanja je 0,13). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Biichnerjevega lija in speremo s 130 ml normalnega heksana. Ugotovimo, da se v času filtracije v bistvu ne tvori obloga. V bistvu niti ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 94,8 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 95 %, kemična čistota ni manjša od 99 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je 40 pm).
-1919 (Primer 6)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, pripravljeno po postopku, opisanem v primerjalnem Primeru za raztopino v dobrem topilu, 26,4 g (62 mas. % koncentracija) dodamo v 300 ml normalnega heksana v 30 minutah pri 35 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Nato zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 3 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,05). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 50 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 2 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 15,7 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 96 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer kristalnih delcev je pribl. 20 pm).
(Primer 7)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, pripravljeno po postopku, opisanem v pripravljalnem Primeru za raztopino v dobrem topilu, 131,6 g (62 mas. % koncentracija), dodamo v 152 ml normalnega heksana v 30 minutah pri 35 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Nato zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 3 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,5). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 150 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 75,0 g suhega produkta
-2020 (rekuperacijska stopnja 92 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev dobljenih kristalov je pribl. 20 pm).
(Primer 8)
Etil acetatno raztopino, ki vsebuje 24,0 g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil-Lalanin N-karboksilnega anhidrida, 48,0 g (50 mas. % koncentracija), dodamo v 250 ml normalnega heksana v 30 minutah pri 35 °C in mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 3 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. (Masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,15). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin Nkarboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 60 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in za njeno količino ugotovimo, da je približno 3 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 22,3 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 93 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev dobljenih kristalov je pribl. 30 pm).
(Primer 9)
Acetonsko raztopino, ki vsebuje 39,2 g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil-L-alanin N-karboksilnega anhidrida, 63,2 g (62 mas. % koncentracija), dodamo v 250 ml normalnega heksana v 30 minutah pri 30 °C in mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 2,5 ure in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,15). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin Nkarboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu
-2121 pri 25 °C 15 ur, da dobimo 34,4 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 88 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev dobljenih kristalov je pribl. 40 pm).
(Primer 10)
Tetrahidrofiiransko raztopino, ki vsebuje 39,2 g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropilL-alanin N-karboksilnega anhidrida, 63,3 g (62 mas. % koncentracija), dodamo v 250 ml normalnega heksana v 30 minutah pri 35 °C in mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 3 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,15). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin Nkarboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 37,8 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 96 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev dobljenih kristalov je pribl. 30 pm).
(Primer 11)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, pripravljeno po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, 63,3 g (62 mas. % koncentracija) dodamo v 240 ml izooktana v 30 minutah pri 35 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Nato zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 3 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,15). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno
-2222 posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 38,0 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 97 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev dobljenih kristalov je pribl. 20 pm).
(Primer 12)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, pripravljeno po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, 63,3 g (62 mas. % koncentracija), dodamo v 235 ml metilcikloheksana v 30 minutah pri 35 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut. Nato zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 3 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,15). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana. Po filtraciji oblogo, oprijeto na steno posode, ločeno posušimo in ugotovimo, da je njena količina približno 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 40,4 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 95 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev dobljenih kristalov je pribl. 20 pm).
(Primer 13)
V 253 g raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu (62 mas. % koncentracija), pripravljene po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, dodamo 200 ml normalnega heksana v 30 minutah pri temperaturi 40 do 41 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu v tej časovni točki je 0,71 in suspenzijska količina proizvedene brozge je približno 25 mas. %). Nato dodamo 800 ml normalnega
-2323 heksana v 1 uri pri temperaturi od 40 do 41 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 1 uri in jo mešamo pri enaki temperaturi 2 uri (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,14). Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s filtracijo pri znižanem tlaku z uporabo Buchnerjevega lija in speremo z 200 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, daje količina kristalov, oprijetih na steno posode, 2 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 in, da dobimo 145,9 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 93 %, kemična čistota ni manjša od 99 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je približno 400 pm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,7 do 1,3 kW/m3.
(Primer 14)
V 63,2 g raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu (62 mas. % koncentracija), pripravljene po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, dodamo 50 ml normalnega heksana v 15 minutah pri temperaturi 35 °C in 0,5 g gornjega Nkarboksilnega anhidrida pri enaki temperaturi. Zmes nadalje mešamo 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu v tej časovni točki je 0,71 in suspenzijska količina proizvedene brozge je približno 20 mas. %). Nato dodamo 200 ml normalnega heksana v 1 uri pri temperaturi 35 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 1 uri in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,14). Oborjene kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, da je količina kristalov, oprijetih na steno posode, 2
-2424 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 37,6 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 96 %, kemična čistota ni manjša od 99 %, optična čistota 99 % e. e., povprečni premer delcev je pribl. 400 pm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,5 do 1,3 kW/m3.
(Primer 15)
V 63,3 g raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu (62 mas. % koncentracija), pripravljene po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, dodamo 100 ml normalnega heksana v 30 minutah pri temperaturi 35 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu v tej časovni točki je 0,35). Nato dodamo 200 ml normalnega heksana v 1 uri pri temperaturi 35 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 1 uri in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,12). Oborjene kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 50 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, da je količina kristalov, oprijetih na steno posode, 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 m, da dobimo 37,7 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 94 %, kemična čistota ni manjša od 98 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je pribl. 380 pm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,4 do 1,3 kW/m3.
-2525 (Primer 16)
V 63,2 g raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu (62 mas. % koncentracija), pripravljene po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, dodamo 250 ml normalnega heksana v 1,5 ure pri temperaturi 45 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu je 0,14). Nato zmes ohladimo na 5 °C v 2 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, daje količina kristalov, oprijetih na steno posode, 3 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 37,9 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 94 %, kemična čistota ni manjša od 97 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je pribl. 300 pm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza
O potrebni mešalni moči približno 0,42 do 0,8 kW/m .
(Primer 17)
V 131,6 g raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu (62 mas. % koncentracija), pripravljene po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, dodamo 50 ml normalnega heksana v 30 minutah pri temperaturi od 18 do 23 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu v tej časovni točki je 1,52). Nato dodamo 102 ml normalnega heksana v 1 uri pri temperaturi od 24 do 26 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 2 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu
-2626 ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,5). Oborjene kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo z 200 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, daje količina kristalov, oprijetih na steno posode, pribl. 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 75,1 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 92 %, kemična čistota ni manjša od 99 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je pribl. 200 pm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,7 do 1,3 kW/m3.
(Primer 18)
V 26,3 g raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu (62 mas. % koncentracija), pripravljene po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, dodamo 50 ml normalnega heksana v 15 minutah pri temperaturi od 15 do 18 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu v tej časovni točki je 0,30). Nato dodamo 250 ml normalnega heksana v 1 uri pri temperaturi od 18 do 23 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 2 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,05). Oborjene kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 60 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, daje količina kristalov, oprijetih na steno posode, pribl. 5 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 15,2 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 94 %, kemična čistota ni manjša od 99 %, optična čistota ni manjša od 99 % e.
-2727
e., povprečni premer delcev je pribl. 200 pm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,7 do 1,3 kW/m3.
(Primer 19)
V 63,2 g raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu (62 mas. % koncentracija), pripravljene po postopku v skladu s pripravljalnim Primerom za raztopino v dobrem topilu, dodamo 50 ml normalnega heksana v 15 minutah pri temperaturi od 15 do 18 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu v tej časovni točki je 0,73). Nato dodamo 200 ml normalnega heksana v 1 uri pri temperaturi od 15 do 18 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 2 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,15). Oborjene kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, da je količina kristalov, oprijetih na steno posode, 5 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 36,7 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 94 %, kemična čistota ni manjša od 99 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je pribl. 200 pm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,7 do 1,3 kW/m3.
(Primer 20)
V 48,0 g etil acetatne raztopine, ki vsebuje 24,0 g N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida (50 mas. % koncentracija), dodamo 50 ml normalnega heksana v 30 minutah pri temperaturi 30 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu
-2828 ogljiko vodikovemu topilu v tej časovni točki je 0,73). Nato dodamo 200 ml normalnega heksana v 1 uri pri temperaturi 30 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 “C v 3 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,15). Oborjene kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, da je količina kristalov, oprijetih na steno posode, približno 2 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 23,3 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 95 %, kemična čistota 98 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je pribl. 200 pm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,4 do 1,3 kW/m3.
(Primer 21)
V 63,2 g acetonske raztopine, ki vsebuje 39,2 g N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)L-alanin N-karboksilnega anhidrida (62 mas. % koncentracija), dodamo 50 ml normalnega heksana v 30 minutah pri temperaturi 15 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu v tej časovni točki je 0,73). Nato dodamo 200 ml normalnega heksana v 1 uri pri temperaturi 15 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 1 uri in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,15). Oborjene kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, da je količina kristalov, oprijetih na steno posode, približno 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre
-2929 kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 34,7 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 88 %, kemična čistota 99 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je pribl. 200 gm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,4 do 1,3 kW/m3.
(Primer 22)
V 63,3 g tetrafuranske raztopine, ki vsebuje 39,3 g N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida (62 mas. % koncentracija), dodamo 50 ml normalnega heksana v 30 minutah pri temperaturi 30 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 30 minut (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu v tej časovni točki je 0,73). Nato dodamo 200 ml normalnega heksana v 1 uri pri temperaturi 30 °C in zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Zmes nadalje ohladimo na 5 °C v 2 urah in jo mešamo pri enaki temperaturi 1 uro (masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu na koncu kristalizacije je 0,15). Oborjene kristale N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Btichnerjevega lija in speremo s 100 ml normalnega heksana (sposobnost za filtriranje je odlična). Po odstranitvi brozge iz posode potrdimo količino obloge in ugotovimo, da je količina kristalov, oprijetih na steno posode, približno 1 mas. % celotne količine. V bistvu ne pride do tvorbe olja. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 38,9 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 97 %, kemična čistota 98 %, optična čistota ni manjša od 99 % e. e., povprečni premer delcev je pribl. 200 gm). Mešanje za kristalizacijo izvedemo z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči približno 0,4 do 1,3 kW/m3.
(Referenčni Primer)
Raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v diklorometanu, 323,0 g (62 mas. % koncentracija), pripravljeno po postopku opisanem v primerjalnem Primeru za raztopino v dobrem topilu, ohladimo na -12 °C v 4 urah in
-3030 zmes mešamo pri enaki temperaturi 1 uro. Oborjene kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida zberemo s sesalno filtracijo z uporabo Buchnerjevega lija (ne pride niti do tvorbe oblog niti olja). Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu pri 25 °C 15 ur, da dobimo 53,5 g suhega produkta (rekuperacijska stopnja 26,7 %).
Pri običajnih postopkih pridobivanja spojine (1) ni znanega postopka za pridobivanje kristalov, ki imajo dobro obdelovalnost v komercialnem merilu, v skladu s kristalizacij skim postopkom v smislu izuma pa lahko dobimo produkt z visoko čistoto kot kristale z rekuperacijsko stopnjo, ki ni manjša od 90 %, in z velikim premerom delcev. Poleg tega lahko spojino (1) rekuperiramo z njeno izredno visoko optično čistoto, ki se dobro ohrani.
Industrijska uporabljivost
V skladu s predloženim izumom lahko dobimo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)L-alanin N-karboksilni anhidrid kot kristale z velikim povprečnim premerom kristalnih delcev in z dobrimi praškastimi lastnostmi, ki zagotavljajo dobro obdelovalnost, medtem ko sta tvorba olja in oblog inhibirana s postopkom, ki ga lahko izvedemo industrijsko.

Claims (53)

  1. Patentni zahtevki
    1. Kristalizacij ski postopek za N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin Nkarboksibii anhidrid, označen s tem, da obsega mešanje raztopine N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu z alifatskim ogljikovodikovim topilom, da kristalizira N-karboksilni anhidrid, pri čemer raztopino N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu dodamo v alifatsko ogljikovodikovo topilo, da s tem povzročimo kristalizacijo, medtem ko inhibiramo tvorbo olja in oblog N-karboksilnega anhidrida.
  2. 2. Kristalizacijski postopek po zahtevku 1, označen s tem, da temperatura pri dodajanju raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo ni višja od 60 °C.
  3. 3. Kristalizacijski postopek po zahtevku 2, označen s tem, da je temperatura pri dodajanju raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo od -30 °C do 50 °C.
  4. 4. Kristalizacijski postopek po zahtevku 3, označen s tem, da je temperatura pri dodajanju raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo od -20 °C do 45 °C.
  5. 5. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 4, označen s tem, daje alifatsko ogljikovodikovo topilo nasičen ogljikovodik s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljen s CnH2n+2 ali CnH2n, nenasičen ogljikovodik s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljen s CnH2n ali CnH2n.2, ali mešano topilo le-teh.
  6. 6. Kristalizacijski postopek po zahtevku 5, označen s tem, da je alifatsko ogljikovodikovo topilo nasičeno ogljikovodikovo topilo s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljeno s CnH2n+2 ali C„H2n, ali mešano topilo le-teh.
    -3232
  7. 7. Kristalizacijski postopek po zahtevku 6, označen s tem, da je alifatsko ogljikovodikovo topilo pentan, 2-metilpentan, normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, normalni oktan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan ali mešano topilo le-teh.
  8. 8. Kristalizacijski postopek po zahtevku 7, označen s tem, da je alifatsko ogljikovodikovo topilo normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, metilcikloheksan ali mešano topilo le-teh.
  9. 9. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 8, označen s tem, da je dobro topilo hidrogeniran ogljikovodik, eter, nitril, ester, keton ali mešano topilo leteh.
  10. 10. Kristalizacijski postopek po zahtevku 9, označen s tem, da je dobro topilo diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, acetonitril, etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat, aceton, metil etil keton ali mešano topilo le-teh.
  11. 11. Kristalizacijski postopek po zahtevku 9, označen s tem, da je dobro topilo halogeniran ogljikovodik, eter, ester ali mešano topilo le-teh.
  12. 12. Kristalizacijski postopek po zahtevku 11, označen s tem, da je dobro topilo diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat, ali mešano topilo le-teh.
  13. 13. Kristalizacijski postopek po zahtevku 11, označen s tem, da je dobro topilo halogeniran ogljikovodik.
    -3333
  14. 14. Kristalizacij ski postopek po zahtevku 13, označen s tem, da je dobro topilo diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan ah mešano topilo le-teh.
  15. 15. Kristalizacij ski postopek po zahtevku 14, označen s tem, da je dobro topilo diklorometan.
  16. 16. Kristalizacij ski postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 15, označen s tem, da dodajanje raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu izvedemo z zaporednim dodajanjem.
  17. 17. Kristalizacijski postopek po zahtevku 16, označen s tem, da zaporedno dodajanje raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu izvedemo v periodi, ki ni krajša od 1/4 ure.
  18. 18. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 17, označen s tem, da dodajanje raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo izvedemo pri razmerah, pri katerih dodamo kristal N-karboksilnega anhidrida v alifatsko ogljikovodikovo topilo vnaprej.
  19. 19. Kristalizacijski postopek po zahtevku 18, označen s tem, da količina kristala N(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida, ki jo je treba dodati vnaprej, ni večja od 30 mas. % glede na celotno količino N-karboksilnega anhidrida v raztopini v dobrem topilu, ki jo je treba dodati kasneje.
  20. 20. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 19, označen s tem, da dodajanje raztopine N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo izvedemo z dodajanjem dela raztopine v dobrem topilu v alifatsko ogljikovodikovo topilo vnaprej, da tako pripravimo brozgo, v kateri se obori N-karboksilni anhidrid, nato pa dodamo ostanek raztopine v dobrem topilu v navedeno brozgo.
    -3434
  21. 21. Kristalizacij ski postopek po zahtevku 20, označen s tem, da količina raztopine N(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu, ki jo je treba dodati vnaprej, ni večja od 30 mas. % glede na celotno količino raztopine v dobrem topilu, ki jo je treba dodati.
  22. 22. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 21, označen s tem, da količino oborjenega kristala povečamo z naravnanjem temperature tekočine na -30 do 25 °C po dokončanem dodajanju.
  23. 23. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 22, označen s tem, daje masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu pri dokončanem dodajanju od 0,001 do 1.
  24. 24. Kristalizacijski postopek po zahtevku 23, označen s tem, da je masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu pri dokončanem dodajanju od 0,003 do 1.
  25. 25. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 24, označen s tem, daje raztopina N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu reakcijska raztopina za tvorbo NCA, dobljena z reakcijo
    N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina z Ν,Ν'-karbonildiimidazolom ah s fosgenom ali raztopina, dobljena s tem, da izpostavimo reakcijsko raztopino koncentriranju ali solventni izmenjavi.
  26. 26. Kristalizacijski postopek po zahtevku 25, označen s tem, da nečistočo ali barvilno komponento kot stranski produkt reakcije tvorbe NCA odstranimo z uporabo adsorbenta pred kristalizacijo.
  27. 27. Kristalizacijski postopek po zahtevku 25 ali 26, označen s tem, da se reakcijsko topilo za tvorbo NCA podvoji kot dobro topilo za raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu.
    -3535
  28. 28. Kristalizacij ski postopek za N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin Nkarboksilni anhidrid, označen s tem, da obsega dodajanje alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu, da kristalizira N-karboksilni anhidrid, pri čemer alifatsko ogljikovodikovo topilo dodamo zaporedno v periodi, ki ni krajša od 1/4 ure, in pri temperaturi, ki ni višja od 60 °C, da tako inhibiramo tvorbo olja in oblog N-karboksilnega anhidrida.
  29. 29. Kristalizacij ski postopek po zahtevku 28, označen s tem, da je temperatura pri dodajanju alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu od -30 do 50 °C.
  30. 30. Kristalizacijski postopek po zahtevku 29, označen s tem, da je temperatura pri dodajanju alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu od 0 do 45 °C.
  31. 31. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 28 do 30, označen s tem, da je alifatsko ogljikovodikovo topilo nasičen ogljikovodik s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljen s CnH2n+2 ali CnH2n, nenasičen ogljikovodik s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljen s CnH2n ali CnH2n_2, ali mešano topilo le-teh.
  32. 32. Kristalizacijski postopek po zahtevku 31, označen s tem, da je alifatsko ogljikovodikovo topilo nasičen ogljikovodik s 5 do 12 atomi ogljika, predstavljen s CnH2n+2 ali CnH2n, ali mešano topilo le-teh.
  33. 33. Kristalizacijski postopek po zahtevku 32, označen s tem, da je alifatsko ogljikovodikovo topilo pentan, 2-metilpentan, normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, normalni oktan, izooktan, normalni dekan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, etilcikloheksan, propilcikloheksan ali mešano topilo le-teh.
    -3636
  34. 34. Kristalizacij ski postopek po zahtevku 33, označen s tem, da je alifatsko ogljikovodikovo topilo normalni heksan, izoheksan, normalni heptan, izooktan, metilcikloheksan ah mešano topilo le-teh.
  35. 35. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 28 do 34, označen s tem, da je dobro topilo halogeniran ogljikovodik, eter, nitril, ester, keton ali mešano topilo leteh.
  36. 36. Kristalizacijski postopek po zahtevku 35, označen s tem, da je dobro topilo halogeniran ogljikovodik, eter, ester ali mešano topilo le-teh.
  37. 37. Kristalizacijski postopek po zahtevku 36, označen s tem, da je dobro topilo halogeniran ogljikovodik.
  38. 38. Kristalizacijski postopek po zahtevku 35, označen s tem, da je dobro topilo diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, acetonitril, etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat, aceton, metil etil keton ali mešano topilo le-teh.
  39. 39. Kristalizacijski postopek po zahtevku 36, označen s tem, da je dobro topilo diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, t-butil metil eter, etil acetat, metil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, pentil acetat, metil propionat, etil propionat ali mešano topilo le-teh.
  40. 40. Kristalizacijski postopek po zahtevku 37, označen s tem, da je dobro topilo diklorometan, 1,1-dikloroetan, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan, 1,1,2-trikloroetan ali mešano topilo le-teh.
  41. 41. Kristalizacijski postopek po zahtevku 40, označen s tem, da je dobro topilo diklorometan.
    -3737
  42. 42. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 28 do 41, označen s tem, da dodajanje alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu izvedemo z mešanjem z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči, ki ni manjša od 0,1 kW/m3.
  43. 43. Kristalizacijski postopek po zahtevku 42, označen s tem, da dodajanje alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu, izvedemo z mešanjem z mešalno jakostjo, ki ustreza potrebni mešalni moči, ki ni manjša od 0,3 kW/m3.
  44. 44. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 28 do 43, označen s tem, da dodajanje alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu izvedemo s pripravo brozge N-karboksilnega anhidrida vnaprej in dodajanjem alifatskega ogljikovodikovega topila zaporedno v to brozgo.
  45. 45. Kristalizacijski postopek po zahtevku 44, označen s tem, da suspenzijska količina brozge N-karboksilnega anhidrida, ki jo je treba pripraviti vnaprej, ni večja od 30 mas. % glede na celotno količino N-karboksilnega anhidrida pri dokončani kristalizaciji.
  46. 46. Kristalizacijski postopek po zahtevku 44 ali 45, označen s tem, da pripravo brozge izvedemo z zaporednim dodajanjem alifatskega ogljikovodikovega topila v raztopino N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu in/ali z dodajanjem kristala Nkarboksilnega anhidrida v raztopino N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu.
  47. 47. Kristalizacijski postopek po zahtevku 46, označen s tem, da alifatsko ogljikovodikovo topilo dodamo v raztopino v dobrem topilu v takem razmerju, da je masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu od 0,1 do 10 pri preliminarni kristalizaciji.
    -3838
  48. 48. Kristalizacij ski postopek po kateremkoli zahtevku od 28 do 47, označen s tem, da je masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu pri dokončanem dodajanju od 0,001 do 1.
  49. 49. Kristalizacij ski postopek po zahtevku 48, označen s tem, da je masno razmerje dobrega topila proti alifatskemu ogljikovodikovemu topilu pri dokončanem dodajanju od 0,003 do 1.
  50. 50. Kristalizacij ski postopek po kateremkoli zahtevku od 28 do 49, označen s tem, da količino oborjenega kristala povečamo z naravnanjem temperature tekočine na -30 do 25 °C po dokončanem dodajanju.
  51. 51. Kristalizacijski postopek po kateremkoli zahtevku od 28 do 50, označen s tem, da je raztopina N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu reakcijska raztopina za tvorbo NCA, dobljena z reakcijo
    N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina z Ν,Ν'-karbonildiimidazolom ali s fosgenom ali raztopina, dobljena s tem, da izpostavimo reakcijsko raztopino koncentriranju ali solventni izmenjavi.
  52. 52. Kristalizacijski postopek po zahtevku 51, označen s tem, da nečistočo ali barvilno komponento kot stranski produkt reakcije tvorbe NCA odstranimo z uporabo adsorbenta pred kristalizacijo.
  53. 53. Kristalizacijski postopek po zahtevku 51 ali 52, označen s tem, da se reakcijsko topilo za tvorbo NCA podvoji kot dobro topilo za raztopino N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin N-karboksilnega anhidrida v dobrem topilu.
SI200120002A 2000-05-15 2001-05-15 Postopki za kristalizacijo N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksianhidrida SI20817A (sl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000141717 2000-05-15
JP2000330339 2000-10-30
JP2000352892 2000-11-20
PCT/JP2001/004059 WO2001087858A1 (fr) 2000-05-15 2001-05-15 Procedes de cristallisation d'un n-carboxyanhydride de n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20817A true SI20817A (sl) 2002-08-31

Family

ID=27343377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200120002A SI20817A (sl) 2000-05-15 2001-05-15 Postopki za kristalizacijo N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksianhidrida

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6784310B2 (sl)
EP (1) EP1283204B1 (sl)
JP (1) JP4149706B2 (sl)
KR (1) KR100527648B1 (sl)
CN (1) CN1184213C (sl)
AT (1) ATE423106T1 (sl)
AU (1) AU5675801A (sl)
CZ (1) CZ2002532A3 (sl)
DE (1) DE60137686D1 (sl)
ES (1) ES2320413T3 (sl)
HR (1) HRP20020122A2 (sl)
HU (1) HUP0202516A3 (sl)
IS (1) IS6224A (sl)
PL (1) PL351841A1 (sl)
SI (1) SI20817A (sl)
TW (1) TW527351B (sl)
WO (1) WO2001087858A1 (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100688238B1 (ko) 2003-08-29 2007-03-02 세키스이가세이힝코교가부시키가이샤 올레핀 개질 폴리스티렌계 수지 예비발포입자, 그 제조방법 및 발포 성형체
JP4852282B2 (ja) * 2005-08-29 2012-01-11 保土谷化学工業株式会社 Ｎ−カルボン酸無水物の製造方法
CN101293887A (zh) * 2007-04-26 2008-10-29 中国科学院福建物质结构研究所 一种高纯度环状硫酸酯的纯化方法
JP2011016790A (ja) 2009-06-08 2011-01-27 Sumitomo Chemical Co Ltd ピラゾリノン誘導体の精製方法
WO2014202659A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine
CN112912369A (zh) * 2018-09-28 2021-06-04 隆萨有限公司 制备n-羧基内酸酐的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4496542A (en) * 1981-03-30 1985-01-29 Usv Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
US4831184A (en) * 1981-03-30 1989-05-16 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
JPS6248696A (ja) 1985-08-27 1987-03-03 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法
SI9200213A (en) * 1992-09-16 1994-03-31 Krka Process for preparing alkyl-l-alanil-l-proline derivates
DE69308317T2 (de) 1992-11-13 1997-09-04 Du Pont Verfahren zur herstellung von 2,4-oxazolidinedionen
IN184759B (sl) * 1997-07-22 2000-09-23 Kaneka Corp
JP4505917B2 (ja) * 1999-01-22 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 新規微生物およびそれを用いるｌ−アミノ酸の製法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1283204B1 (en) 2009-02-18
US6784310B2 (en) 2004-08-31
JP4149706B2 (ja) 2008-09-17
DE60137686D1 (de) 2009-04-02
US20020137944A1 (en) 2002-09-26
KR20020038689A (ko) 2002-05-23
EP1283204A4 (en) 2007-09-05
PL351841A1 (en) 2003-06-16
HUP0202516A2 (hu) 2003-01-28
ES2320413T3 (es) 2009-05-22
HUP0202516A3 (en) 2003-04-28
CN1380881A (zh) 2002-11-20
TW527351B (en) 2003-04-11
HRP20020122A2 (en) 2003-04-30
IS6224A (is) 2002-01-09
AU5675801A (en) 2001-11-26
EP1283204A1 (en) 2003-02-12
CZ2002532A3 (cs) 2002-05-15
CN1184213C (zh) 2005-01-12
ATE423106T1 (de) 2009-03-15
KR100527648B1 (ko) 2005-11-09
WO2001087858A1 (fr) 2001-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314500B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 4-acetoksy-2<alfa>- benzoyloksy-5<beta>, 20-epoksy-1, 7<beta>, 10<beta>-trihydroksy-9-okso-tax-11-en-13<alfa>-yl (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylpropionat trihydrat
CA2033871A1 (en) Formation and resolution of dexibuprofen lysine
US5359086A (en) Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives
SI20817A (sl) Postopki za kristalizacijo N-(1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin N-karboksianhidrida
CA2056433A1 (fr) Composes diastereoisomeres derives de l'acide tetrahydrofolique; methode de preparation et utilisation pour la synthese de diastereoisomeres 6s et 6r de folates reduits
EP0284594B1 (en) Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione)
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
EP0279716B1 (fr) Procédé de n-omega-trifluoroacetylation des alpha,omega diaminoacides monocarboxyliques aliphatiques saturés
US5614651A (en) 14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same
SU1080744A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепина
JP4891194B2 (ja) Ｎ−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｌ−アラニンｎ−カルボキシ無水物の晶析法
EP0091277B1 (en) Dimethylacetamide solvate of syn-(2-amino thiazol-4-yl)(methoxyimino)acetic acid
US5907044A (en) Method of isolating 1- N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl!-L-lysyl-L-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester, LPE)
AU728627B2 (en) Cephalosporin crystals and process for their preparation
CN109369443A (zh) 一种新的那格列奈h晶型的制备方法
EP0050521B1 (en) Preparation of insecticidal optically active isovalerate esters
EP0158556A1 (fr) Procédé de préparation d'acides hydroxyalkylaminoacétiques
PL167897B1 (pl) Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL
CN111978259B (zh) 一种别嘌醇杂质f及其制备方法
WO2003027106A1 (en) Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine
Madesclaire et al. Synthesis of isomeric 2-oxazolidinones from (1 R, 2 R)-and (1 S, 2 S)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1, 3-propanediols
KR790000870B1 (ko) 글루타민산나트륨의 정제법
FR2508040A1 (fr) Derives de proline, leur procede de preparation et medicament les contenant
CA2348021A1 (en) Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative
HU190449B (en) Process for production of derivatives of acetid acid substituated by phosphorus

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20110523