TW202304867A - 經取代二胺基吡𠯤二羧酸之純化 - Google Patents

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Abstract

本發明提供從包括式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物中純化該式(I)化合物之方法。

Description

經取代二胺基吡𠯤二羧酸之純化
本發明大體上係關於從包括式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物中純化該式(I)化合物之方法。
3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]-胺基甲醯基}吡𠯤](稱為MB-102)係一種適用於監測人類個體之腎功能的非放射性外源試劑。3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]-胺基甲醯基}吡𠯤]之製備係藉由如文獻中所揭示的如圖1中所示之四步驟法製備。該四步驟製程之步驟1使用濃硫酸水解化合物1之芳香腈基團，形成二甲醯胺化合物2。步驟2水解化合物2上之二甲醯胺基團，產生二羧酸化合物3 (稱為MB-301)。步驟3涉及使用HOBt (羥苯并三唑)、EDC HCl、N,N-二甲基甲醯胺中之二異丙基乙胺，使化合物3與(R)絲胺酸苄酯鹽酸鹽偶合，產生產物化合物4 (稱作MP-3269)。為移除雜質並提供高純度之化合物4，該粗化合物4一般藉由層析法純化。在步驟4中，該經純化之化合物4經過還原去苄基化以形成3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]-胺基甲醯基}吡𠯤]化合物5。
在該製程之步驟3中鑑別將該製程進一步開發為GMP (優良藥品製造規範)製程之一個主要問題。步驟3使用層析法且需要大量多種溶劑以移除雜質並增加化合物4之純度。該層析法及溶劑之量增加該化合物4之總成本且增加該製程之廢料。
在早期製程開發中，檢查上文製程之步驟3。起始檢查步驟3以減少該製程中DMF之量。此DMF之減少將改良廢料係數(waste factor)並降低該製程之成本。從此等初期製程開發實驗中，發現最低DMF量對於提供溶解度及允許步驟3持續至完成係必要的。隨後，需要從反應混合物中移除DMF。一般而言，可使用大量過量之水(DMF量之50至100倍之水)移除大量過量之DMF及化合物4將沉澱。隨著在該沉澱中使用大量水，該製程之總體廢料係數將增加。研究一種移除DMF之替代方法。實施實驗以在沉澱前藉由蒸餾從已完成之方法步驟中移除DMF。此蒸餾提供一種新穎雜質，即N-甲醯基雜質化合物12。嘗試在該製程之步驟4中使用具有少量N-甲醯基雜質12之粗化合物4，產生含有從步驟3開始一直攜帶的少量N-甲醯基加成物。
一種使用Oxyma及EDC HCl作為偶合試劑製備化合物4之新穎方法揭示於共同待審中之申請案(2021年3月31日申請之美國臨時申請案第63/168,512號，該案之全文以引用之方式併入本文中)中。此方法顯示於圖2中及來自該粗製程之雜質顯示於圖3中。發現其他雜質容易藉由來自步驟3之化合物4之結晶移除。
需要一種處理及結晶不純MB-102以形成高純度MB-102的經改良方法。此新穎方法將無需層析法並減少諸如N-甲醯基雜質化合物12之雜質。
在一個態樣中，本文提供從包括式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物中純化該式(I)化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image003
該方法包括：(a)使包括該式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物與溶劑接觸，形成第一反應混合物；(b)在保持溫度低於40℃之真空下對該第一反應混合物進行至少一次蒸餾，形成第二反應混合物；及(c)將該第二反應混合物冷卻至約0℃之溫度；及(d)從該第二反應混合物中分離該式(I)化合物；其中該酯胺基酸(AA酯)之酯部分係C 1-C 10無取代烷基或C 1-C 10經取代烷基。
下面更詳細地描述本發明之其他特徵及疊代。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年3月31日申請之美國臨時申請案第63/168,518號之優先權，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在揭示及描述本發明之前，應瞭解，本發明不限於本文所揭示之特定方法、組合物或材料，但如一般技術人員所辨識，本發明予以延伸至其等同物。亦應瞭解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且無意為限制性。
濃度、量及其他數值資料可在本文中以範圍格式表示或呈現。應瞭解，此範圍格式僅出於便利及簡潔使用且應予以靈活解釋不僅用以包含明確列舉為範圍限值之數值，且亦用以包含涵蓋於該範圍內之所有個別數值或子範圍，如同各數值及子範圍經明確列舉一般。作為闡述，「約2至約50」的數值範圍應予以解釋為不僅用以包含2至50的明確列舉值，且亦用以包含位於該指示範圍內之所有個別數值及子範圍。因此，此數值範圍包含諸如2、2.4、3、3.7、4、5.5、10、10.1、14、15、15.98、20、20.13、23、25.06、30、35.1、38.0、40、44、44.6、45、48的個別值及諸如從1至3、從2至4、從5至10、從5至20、從5至25、從5至30、從5至35、從5至40、從5至50、從2至10、從2至20、從2至30、從2至40、從2至50等的子範圍。此相同原則適用於列舉僅一個數值作為最小值或最大值之範圍。此外，不論範圍之寬度或所述之特徵，此解釋皆應適用。
本文提供從包括式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物中純化該式(I)化合物之方法。有利地，式(I)化合物在純化後具有較低量雜質、低殘留溶劑、低殘留水且可易用於後續製程步驟。 (I)純化式(I)化合物之方法
在一個態樣中，本發明涵蓋從包括式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物中純化該式(I)化合物之方法，
Figure 02_image003
該等方法包括(a)使包括該式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物與溶劑接觸，形成第一反應混合物；(b)在保持溫度低於40℃之真空下對該第一反應混合物進行至少一次蒸餾，形成第二反應混合物；及(c)從該第二反應混合物中結晶該式(I)化合物，其中該酯胺基酸(AA酯)之酯部分係C 1-C 10無取代烷基或C 1-C 10經取代烷基。如本文所揭示之純化不使用層析法且減少雜質攜帶至下一製程步驟或步驟。因此，此等雜質將不存在於或以低含量存在於最終產物中。該四步驟法可使用常規、習知之製造設備、習知之製造蒸餾設備、真空及習知之攪拌方法在半批式或批式製程中實施。 (a)式(I)化合物
上文詳細描述式(I)化合物。
一般而言，式(I)化合物之AA酯或其鹽之胺基酸部分可為天然胺基酸、非天然胺基酸或合成胺基酸。在某些實施例中，式(I)化合物之AA酯或其鹽之胺基酸部分可為非天然胺基酸。在特定實施例中，式(I)化合物之AA酯或其鹽之胺基酸部分可為絲胺酸。
一般而言，AA酯之胺基酸部分之構型可為(R)構型、(S)構型或外消旋混合物。在特定實施例中，胺基酸部分之構型可為(R)構型，特別係(R)-絲胺酸。
一般而言，式(I)化合物之AA酯之酯部分可為C 1-C 10無取代烷基或C 1-C 10經取代烷基。在多個實施例中，式(I)化合物之AA酯之酯部分可為C 1-C 8無取代烷基或C 1-C 8經取代烷基。在某些實施例中，式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分可為甲基、乙基、第三丁基或苄基。在特定實施例中，式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分係苄基。
該製程之反應產物包括式(I)化合物、增加之雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑。 a.步驟(a)
如上所述，該四步驟製程之步驟(a)涉及使包括式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物與溶劑接觸，形成第一反應混合物。
該方法可使用多種溶劑。此等溶劑提供來自該製程之包括式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物之部分或總溶解度。
一般而言，該方法可使用多種溶劑，其包含質子性溶劑、非質子性溶劑、及質子性與非質子性溶劑之混合物。合適溶劑之非限制性實例可選自由甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、甲基異丁基酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、水及其混合物所組成之群組。在某些實施例中，該溶劑可選自由乙酸乙酯、乙酸丙酯、異丙醇、異丁醇、水及其混合物所組成之群組。在特定實施例中，該溶劑可選自由乙酸乙酯、異丙醇、水及其混合物所組成之群組。四步驟法之步驟(a)中所使用之水可為去離子水、蒸餾水、蒸餾去離子水或飲用(自來)水。
一般而言，該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)係從約2:1至約25:1。在多個實施例中，該體積與重量比率可為約2:1至約25:1，從約4:1至約20:1或從約5:1至約18.5:1。在一個實施例中，該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)係從約15:1至約20:1。在另一實施例中，該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率係從約4:1至約6:1。
一般而言，根據所使用之溶劑或溶劑混合物，該四步驟法之步驟(a)可在從約10℃至約35℃之溫度範圍內實施。在多個實施例中，步驟(a)之溫度之範圍可從約10℃至約35℃、從約15℃至約30℃或從約20℃至約30℃。在一個實施例中，該方法之步驟(a)可在約23℃ (室溫)之溫度下實施。該方法通常係在環境壓力下進行。該反應亦可在惰性氛圍，例如在氮氣、氬氣、氦氣及其組合物及空氣下實施。
一般而言，允許該四步驟法之步驟(a)持續足夠之時間段直至獲得漿料。該四步驟法之步驟(a)之持續時間之範圍可從約30分鐘至約6小時。在一些實施例中，該方法之持續時間之範圍可從約30分鐘至約2小時、從約2小時至約4小時、或從約4小時至約6小時，直至獲得漿料。在一個實施例中，可允許該四步驟法至步驟(a)持續約30分鐘至約1小時。 b.步驟(b)
該四步驟法之步驟(b)包括在保持溫度低於40℃之真空下對第一反應混合物進行至少一次蒸餾，形成第二反應混合物。此步驟移除該沉澱反應產物中夾帶之溶劑化物或殘留溶劑，該反應產物包括沉澱期間未經充分移除之式(I)化合物。該四步驟法之步驟(b)可使用至少兩次蒸餾，其中第二次或更多次蒸餾可使用與第一次蒸餾中相同的溶劑或不同的溶劑。若使用第二次蒸餾，則可在第二次蒸餾前添加額外溶劑至第一反應混合物中。在多個實施例中，該溶劑係相同溶劑或溶劑混合物。在其他實施例中，該溶劑可為不同溶劑或不同溶劑混合物。
一般而言，實施四步驟法之步驟(b)以將第一反應混合物之內容物之溫度保持在低於40℃。在多個實施例中，將該第一反應混合物之內容物保持在低於40℃、低於30℃、低於20℃、低於10℃或低於0℃之溫度。在一個實施例中，將該第一反應混合物之內容物之溫度保持在低於20℃。
一般而言，該四步驟法之步驟(b)中蒸餾所用之真空係低於50英寸Hg。在多個實施例中，步驟(b)之蒸餾中之真空係低於50英寸Hg、低於40英寸Hg、低於30英寸Hg或低於20英寸Hg。在一個實施例中，該四步驟法之步驟(b)之蒸餾中所用之真空係低於28英寸Hg。
一般而言，實施四步驟法之步驟(b)之真空蒸餾，直至該第一反應混合物之體積與該第一反應混合物之初始體積相比小於50%。在多個實施例中，實施四步驟法之步驟(b)之蒸餾直至與該第一反應混合物之初始體積相比小於50體積%、小於40體積%、小於30體積%或小於20體積%。在一個實施例中，實施蒸餾直至該第一反應混合物之體積與該第一反應混合物之初始體積相比小於50%。在另一實施例中，實施蒸餾直到該第一反應混合物之體積與該第一反應混合物之初始體積相比小於25%。若在該四步驟法之步驟(b)中使用多於一次蒸餾，則蒸餾後該第一反應混合物之體積與該第一反應混合物之初始體積相比可相同或不同。在另一實施例中，在第一次蒸餾中將該第一反應混合物蒸餾至與該第一反應混合物之初始體積相比體積小於50%，且在第二次蒸餾中蒸餾其至與該第一次反應混合物之初始體積相比體積小於25%。
如該熟練技術人員所理解，實施該四步驟法之步驟(b)之時間可且將根據蒸餾次數、批次大小、溶劑體積、真空量及所用設備而改變。 c.步驟(c)
該四步驟法之步驟(c)冷卻在步驟(b)之後所形成之第二反應混合物且使經純化之式(I)化合物結晶。晶體可具有多種大小及形狀。可從外部冷卻該第二反應混合物以進一步降低式(I)化合物之溶解度。
一般而言，將該第二反應混合物冷卻至約0℃之溫度。在多個實施例中，將該第二反應混合物冷卻至約0℃、低於0℃、低於-10℃或更低之溫度。 d.步驟(d)
該四步驟法之步驟(d)從該第二反應混合物中分離經純化之式(I)化合物。該化合物包括經純化之式(I)化合物晶體。
可使用此項領域中之已知技術(諸如過濾或離心)分離經純化之式(I)化合物。分離經純化之式(I)化合物後，洗滌該材料且乾燥直至藉由卡爾費歇爾滴定法(Karl Fisher titration，KF)測量獲得恆定量之水分。
一般而言，實施四步驟法後，式(I)化合物之產率可大於60%。在多個實施例中，該產率可大於60%、大於70%、大於80%或大於90%。在一個實施例中，該四步驟法之產率係大於70%。
一般而言，如藉由高效液相層析法(HPLC)、超高效液相層析法(UPLC)或此項領域中之其他已知方法測量，式(I)化合物之純度可大於95%。在多個實施例中，式(I)化合物之純度可大於95%、大於97%、大於99%或大於99.9%。在一個實施例中，式(I)化合物之純度係大於97%。 d.示例性實施例
在一些實施例中，式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分係(R)-苄基絲胺酸；步驟(a)中之溶劑係乙酸乙酯、異丙醇及水之混合物；溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約2:1至約25:1；在真空下蒸餾第一反應混合物；蒸餾溫度係低於40℃，真空係低於50英寸Hg；蒸餾後第一反應混合物之體積係小於50%；步驟(b)中之溶劑係異丙醇；溶劑對式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為約2:1至約25:1；在真空下蒸餾第一反應混合物；真空係低於50英寸Hg；蒸餾溫度係低於20℃；蒸餾後第一反應混合物之體積係小於50%，形成第二反應混合物；冷卻第二反應混合物至約0℃之溫度；及從第二反應混合物中分離式(I)化合物。實施四步驟製程後，式(I)化合物之產率係大於60%及式(I)化合物之純度係大於95%。
在某些實施例中，式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分係(R)-苄基絲胺酸；步驟(a)中之溶劑係乙酸乙酯、異丙醇及水之混合物；溶劑對式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約15:1至約20:1；在真空下蒸餾第一反應混合物；蒸餾溫度係低於40℃，真空係低於50英寸Hg；蒸餾後第一反應混合物之體積係小於50%；步驟(b)中之溶劑係異丙醇；溶劑對式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約4:1至約6:1；在真空下蒸餾第一反應混合物；蒸餾溫度係低於20℃；真空係低於25英寸Hg；蒸餾後第一反應混合物之體積係小於25%，形成第二反應混合物；及冷卻第二反應混合物至約0℃之溫度；及從第二反應混合物中分離式(I)化合物。實施四步驟製程後，式(I)化合物之產率係大於70%及式(I)化合物之純度係大於97%。 定義
在介紹本文所述之實施例之要素時，冠詞「一(a)」、「一個(an)」、「該(the)」及「該(said)」意指存在一個或多個該等要素。術語「約」意指代表±20%。
在本發明中，「包括」(comprises、comprising)、「含有」及「具有」及類似詞可具有美國專利法中賦予其之含義且可意謂「包含」(includes、including)及類似詞，且一般解釋為開放性術語。術語「由......組成」(consisting of、consists of)係封閉性術語，且僅包含與此等術語結合明確列出之組分、結構、步驟或類似物，以及彼等符合美國專利法者。「基本上由......組成」(consisting essentially of、consists essentially of)具有美國專利法一般賦予其之含義。特別地，此等術語一般係封閉性術語，但允許包含不會對與其結合使用之項目之基本及新穎特徵或功能產生實質性影響之額外項目、材料、組分、步驟或成分除外。例如，存在於組合物中但不影響該組合物性質或特徵之微量元素若以「基本上由......組成」之語言存在時亦將係允許的，即使沒有在此術語後之項目列表中明確列舉。在本說明書中，當使用開放性術語(如「包括」或「包含」)時，應瞭解應亦提供直接支持「基本上由......組成」之語言以及「由......組成」之語言，如同明確說明的那樣，且反之亦然。
由於在不脫離本發明範圍的情況下，可對上述方法作出多種改變，因此希望以上描述及以下給出之實例中所含有之所有物質應予以解釋為說明性的而不是限制性意義。 實例 實例1：2,2'-((3,6-二胺基吡𠯤-2,5-二羰基)雙(氮烷二基(2R,2'R)-雙(3-羥基丙酸二苄基酯))之純化
將59.02 g不純2,2'-((3,6-二胺基吡𠯤-2,5-二羰基)雙(氮烷二基(2R,2'R)-雙(3-羥基丙酸二苄基酯))在EtOAc (500 mL，8.5體積)中重構並產生橙色漿液。在20℃下添加IPA (295 mL，5體積)且觀測到一些溶解。將H 2O (295 mL，5體積)添加至此混合物中且獲得雙相均質混合物。在T j=20℃/T r=0℃ (28英寸Hg)下使用真空蒸餾以移除溶劑至體積為600 mL。隨著移除EtOAc，產生橙色漿液且該液體變成單相。加入IPA (295 mL，5體積)並在T j=25℃/T r=13℃下繼續真空蒸餾(28英寸Hg)，直至V r=425 mL (~7.7體積，參閱理論產率)。打破真空並將該橙色漿液冷卻至3℃且老化1小時，然後冷過濾。反應容器用IPA/H 2O(1:1 v/v；120 mL，2.18體積)沖洗，冷卻，隨後用於沖洗濕濾餅。從MP-3269之結晶獲得之濾液體積為219 mL (4體積)。將該濕濾餅在真空烘箱中在35℃下乾燥16.5小時，得到39.04 g呈橙色自由流動固體的MP-3269 (70%產率)。藉由HPLC分析(25分鐘法)指示97.28%AUC純度，且在RRT=1.03 (m/z=233，正模式)下含有1.17%雜質。藉由KF分析，該材料含有0.59%H 2O。
圖1闡述如文獻方法中所述之用以製備3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]-胺基甲醯基}吡𠯤]之反應方案。
圖2闡述該製程之步驟3之反應及優化。
圖3闡述在製程開發期間產生之雜質。
Figure 111110988-A0101-11-0001-1

Claims (30)

  1. 一種從包括式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物中純化該式(I)化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image003
    該方法包括： (a)使包括該式(I)化合物、雜質及/或殘留溶劑或夾帶溶劑的沉澱反應產物與溶劑接觸，從而形成第一反應混合物； (b)在保持溫度低於40℃之真空下對該第一反應混合物進行至少一次蒸餾，從而形成第二反應混合物；及 (c)將該第二反應混合物冷卻至約0℃之溫度；及 (d)從該第二反應混合物中分離該式(I)化合物； 其中該酯胺基酸(AA酯)之酯部分係C 1-C 10無取代烷基或C 1-C 10經取代烷基。
  2. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物之AA酯或其鹽之胺基酸部分係天然胺基酸、非天然胺基酸或合成胺基酸。
  3. 如請求項2之方法，其中該式(I)化合物之AA酯或其鹽之胺基酸部分係(R)構型、(S)構型或外消旋混合物。
  4. 如請求項2之方法，其中該式(I)化合物之AA酯或其鹽之胺基酸部分係(R)-絲胺酸。
  5. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分係C 1-C 8無取代烷基或C 1-C 8經取代烷基。
  6. 如請求項2之方法，其中該式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分係甲基、乙基、第三丁基或苄基。
  7. 如請求項2之方法，其中該式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分係苄基。
  8. 如請求項1之方法，其中步驟(b)中之該至少一次蒸餾使用至少兩次蒸餾。
  9. 如請求項1之方法，其中將該第一反應混合物蒸餾至體積小於50%。
  10. 如請求項9之方法，其中將該第一反應混合物蒸餾至體積小於25%。
  11. 如請求項8之方法，其中在蒸餾之間添加額外溶劑。
  12. 如請求項11之方法，其中該第一次蒸餾中之溶劑可相同或不同。
  13. 如請求項1之方法，其中該溶劑係選自由甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、甲基異丁基酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、水及其混合物所組成之群組。
  14. 如請求項13之方法，其中該溶劑係選自由乙酸乙酯、異丙醇、水及其混合物所組成之群組。
  15. 如請求項1之方法，其中該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約2:1至約25:1。
  16. 如請求項15之方法，其中該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約15:1至約20:1。
  17. 如請求項15之方法，其中該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從4:1至約6:1。
  18. 如請求項1之方法，其中將步驟(b)中之溫度保持在低於20℃。
  19. 如請求項1之方法，其中實施之真空係低於50英寸Hg。
  20. 如請求項19之方法，其中該真空係低於28英寸Hg。
  21. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有大於60%之產率。
  22. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有大於70%之產率。
  23. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有大於95%之純度。
  24. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有大於97%之純度。
  25. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分係(R)-苄基絲胺酸；步驟(a)中之該溶劑係乙酸乙酯、異丙醇及水之混合物；該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約2:1至約25:1；在真空下蒸餾該第一反應混合物；該蒸餾溫度係低於40℃，該真空係低於50英寸Hg；蒸餾後該第一反應混合物之體積係小於50%；步驟(b)中之該溶劑係異丙醇；該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約2:1至約25:1；在真空下蒸餾該第一反應混合物；該真空係低於50英寸Hg；該蒸餾溫度係低於20℃；蒸餾後該第一反應混合物之體積係小於50%，從而形成第二反應混合物；冷卻該第二反應混合物至約0℃之溫度；及從該第二反應混合物中分離該式(I)化合物。
  26. 如請求項25之方法，其中該式(I)化合物具有大於60%之產率。
  27. 如請求項25之方法，其中該式(I)化合物具有大於95%之純度。
  28. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物之AA酯或其鹽之酯部分係(R)-苄基絲胺酸；步驟(a)中之該溶劑係乙酸乙酯、異丙醇及水之混合物；該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約15:1至約20:1；在真空下蒸餾該第一反應混合物；該蒸餾溫度係低於40℃，該真空係低於50英寸Hg；蒸餾後該第一反應混合物之體積係小於50%；步驟(b)中之該溶劑係異丙醇；該溶劑對該式(I)化合物之體積(mL)與重量比率(g)為從約4:1至約6:1；在真空下蒸餾該第一反應混合物；該蒸餾溫度係低於20℃；該真空係低於25英寸Hg；蒸餾後該第一反應混合物之體積係小於25%，從而形成第二反應混合物；冷卻該第二反應混合物至約0℃之溫度；及從該第二反應混合物中分離該式(I)化合物。
  29. 如請求項28之方法，其中該式(I)化合物具有大於70%之產率。
  30. 如請求項28之方法，式(I)化合物具有大於97%之純度。
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