CN117222438A - 取代的二氨基吡嗪二甲酸的纯化 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了从包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物中纯化式(I)的化合物的方法。
Description
相关申请的交叉引证
本申请要求2021年3月31日提交的美国临时申请第63/168,518号的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开总体涉及从包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物中纯化式(I)的化合物的方法。
背景技术
3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]-氨基甲酰基}吡嗪](参考MB-102)是一种可用于监测人类受试者肾功能的非放射性外源性试剂。3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]-氨基甲酰基}吡嗪]的制备是通过文献中公开的四步法制备的，如图1所示。该四步工艺的步骤1使用浓硫酸水解化合物1的芳族腈基团，形成二甲酰胺化合物2。步骤2水解化合物2上的二甲酰胺基团，得到二甲酸化合物3(称为MB-301)。步骤3需要使用在N,N-二甲基甲酰胺中HOBt(羟基苯并三唑)、EDC HCl、二异丙基乙胺来偶联化合物3与(R)丝氨酸HCl的苄基酯，得到产物化合物4(称为MP-3269)。为了去除杂质并提供高纯度的化合物4，粗化合物4通常通过色谱法纯化。纯化的化合物4在步骤4中进行还原脱苄基以形成3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]-氨基甲酰基}吡嗪]化合物5。
将该工艺进一步发展为GMP(良好生产规范)工艺的主要问题被认为是该工艺的步骤3。步骤3利用色谱法并且需要大量的各种溶剂来去除杂质并提高化合物4的纯度。色谱法和溶剂的量增加了化合物4的总成本并且增加了工艺的浪费。
在早期工艺开发中，对上述工艺的步骤3进行了检查。最初检查步骤3以减少该工艺中DMF的量。该DMF的减少将提高浪费系数并且降低工艺成本。从这些最初的工艺开发实验中，发现提供溶解度并且允许步骤3进行到完成所需的DMF的最小量。然后，需要从反应混合物中去除DMF。通常，可以使用大量过量的水(水量是DMF量的约50-100倍)去除大量过量的DMF，并且化合物4会沉淀。在沉淀中使用大量的水，整个工艺的浪费系数会增加。研究了一种去除DMF的替代方法。在沉淀之前进行实验以通过蒸馏从完成的方法步骤中去除DMF。该蒸馏提供了一种新的杂质，即N-甲酰基杂质化合物12。在该工艺的步骤4中尝试使用具有少量N-甲酰基杂质12的粗化合物4得到了含有少量从步骤3进行的N-甲酰基加合物的材料。
在共同未决的申请(2021年3月31日提交的美国临时申请第63/168,512号，其全部内容通过引用并入本文)中公开了一种利用Oxyma和EDC HCl作为偶联试剂制备化合物4的新方法。该方法如图2所示，并且来自粗工艺的杂质如图3所示。发现通过来自步骤3的化合物4的结晶可以容易地去除其他杂质。
所需要的是一种改进的方法来后处理和结晶不纯的MB-102以形成高度纯化的MB-102。这种新方法将消除对色谱法的需要，并且减少诸如N-甲酰基杂质化合物12的杂质。
附图说明
图1示出了如文献方法中所述的制备3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]-氨基甲酰基}吡嗪]的反应方案。
图2示出了工艺的步骤3的反应和优化。
图3示出了在工艺开发期间产生的杂质。
发明内容
在一个方面，本文提供了从包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物中纯化式(I)的化合物或它的盐的方法，
该方法包括：(a)使包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物与溶剂接触，形成第一反应混合物；(b)在保持温度低于40℃的真空下对第一反应混合物进行至少一次蒸馏，形成第二反应混合物；和(c)将第二反应混合物冷却至约0℃的温度；以及(d)从第二反应混合物中分离式(I)的化合物；其中酯氨基酸(AA酯)的酯部分是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。
下面更详细地描述本发明的其他特征和迭代。
具体实施方式
在公开和描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文公开的特定方法、组合物或材料，而是延伸到相关领域的普通技术人员将认识到的其等同物。还应理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，并不旨在是限制性的。
浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式表示或呈现。应当理解，使用这种范围格式仅仅是为了方便和简洁，并且应当被灵活地解释为不仅包括被明确地列举为范围的极限的数值，而且还包括被包含在该范围内的所有单独的数值或子范围，就像每个数值和子范围都被明确列举。作为说明，“约2至约50”的数值范围应被解释为不仅包括明确列举的2至50的值，还包括所指示范围内的所有单个值和子范围。因此，包括在该数值范围中的是诸如2、2.4、3、3.7、4、5.5、10、10.1、14、15、15.98、20、20.13、23、25.06、30、35.1、38.0、40、44、44.6、45、48的单个值，以及诸如1-3、2-4、5-10、5-20、5-25、5-30、5-35、5-40、5-50、2-10、2-20、2-30、2-40、2-50等的子范围。同样的原理也适用于只列举一个数值作为最小值或最大值的范围。此外，无论所描述的范围或特征有多广，这种解释都应适用。
本文提供了从包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物中纯化式(I)的化合物的方法。有利地，式(I)的化合物在纯化后具有较低量的杂质、低残留溶剂、低残留水，并且可以容易地用于随后的工艺步骤。
(I)式(I)的化合物的纯化方法
在一个方面，本公开包括从包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物中纯化式(I)的化合物的方法，
该方法包括(a)使包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物与溶剂接触，形成第一反应混合物；(b)在保持温度低于40℃的真空下对第一反应混合物进行至少一次蒸馏，形成第二反应混合物；和(c)从第二反应混合物中结晶式(I)的化合物；其中酯氨基酸(AA酯)的酯部分是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。如本文所公开的，纯化不使用色谱法并且减少了将携带到接下来的一个或多个工艺步骤的杂质。因此，这些杂质将不存在或在最终产物中处于低水平。该四步法可以使用标准常规制造设备、常规制造蒸馏设备、真空和常规搅拌方法在半分批或分批工艺中进行。
(a)式(I)的化合物
上面详细描述了式(I)的化合物。
通常，式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分可以是天然氨基酸、非天然氨基酸或合成氨基酸。在某些实施方式中，，式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分可以是非天然氨基酸。在具体实施方式中，式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分可以是丝氨酸。
通常，AA酯的氨基酸部分的构型可以是(R)构型、(S)构型或外消旋混合物。在具体实施方式中，氨基酸部分的构型可以是(R)构型，特别是(R)-丝氨酸。
通常，式(I)的化合物的AA酯的酯部分可以是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。在各种实施方式中，式(I)的化合物的AA酯的酯部分可以是C1-C8未取代的烷基或C1-C8取代的烷基。在某些实施方式中，式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分可以是甲基、乙基、叔丁基或苄基。在具体实施方式中，式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是苄基。
该工艺的反应产物包含式(I)的化合物、增加的杂质和/或残留或夹带的溶剂。
a.步骤(a)
如上讨论，四步工艺的步骤(a)包括使包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物与溶剂接触，形成第一反应混合物。
在该方法中可以使用各种溶剂。这些溶剂提供来自工艺的包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物的部分或全部溶解度。
通常，在该方法中可以使用多种溶剂，包括质子溶剂、非质子溶剂以及质子溶剂和非质子溶剂的混合物。合适溶剂的非限制性实例可以选自由以下组成的组：甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、水以及它们的混合物。在某些实施方式中，溶剂可以选自由以下组成的组：乙酸乙酯、乙酸丙酯、异丙醇、异丁醇、水以及它们的混合物。在具体实施方式中，溶剂可以选自由以下组成的组：乙酸乙酯、异丙醇、水以及它们的混合物。四步法的步骤(a)中使用的水可以是去离子水、蒸馏水、蒸馏去离子水或饮用水(自来水)。
通常，溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1。在各种实施方式中，体积与重量比可以为约2:1至约25:1、约4:1至约20:1或约5:1至约18.5:1。在一个实施方式中，溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约15:1至约20:1。在另一个实施方式中，溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为4:1至约6:1。
通常，根据所使用的溶剂或溶剂混合物，四步法的步骤(a)可以在约10℃至约35℃的温度范围内进行。在各种实施方式中，步骤(a)的温度可在约10℃至约35℃、约15℃至约30℃或约20℃至约30℃的范围内。在一个实施方式中，方法的步骤(a)可在约23℃(室温)的温度下进行。该方法通常在环境压力下进行。反应也可以在惰性气氛下进行，例如在氮气、氩气、氦气和它们的组合以及空气下进行。
通常，允许四步法的步骤(a)进行足够的时间段，直到获得浆液。四步法的步骤(a)的持续时间可以在约30分钟至约6小时的范围内。在一些实施方式中，该方法的持续时间可以在约30分钟至约2小时、约2小时至约4小时或约4小时至约6小时的范围内，直到获得浆液。在一个实施方式中，可以允许四步法的步骤(a)进行约30分钟至约1小时。
b.步骤(b)
四步法的步骤(b)包括在保持温度低于40℃的真空下对第一反应混合物进行至少一次蒸馏，形成第二反应混合物。该步骤去除在包含式(I)的化合物的沉淀的反应产物中在沉淀期间尚未充分去除的夹带的、溶剂化物或残留的溶剂。四步法的步骤(b)可以利用至少两次蒸馏，其中第二次或更多次蒸馏可以利用与第一次相同的溶剂或不同的溶剂。如果利用第二次蒸馏，则可以在第二次蒸馏之前向第一反应混合物中加入额外的溶剂。在各种实施方式中，溶剂是相同的溶剂或溶剂的混合物。在其他实施方式中，溶剂可以是不同的溶剂或不同的溶剂混合物。
通常，进行四步法的步骤(b)的温度以将第一反应混合物的内容物的温度保持在低于40℃。在各种实施方式中，将第一反应混合物的内容物保持在低于40℃、低于30℃、低于20℃、低于10℃或低于0℃的温度。在一个实施方式中，将第一反应混合物的内容物的温度保持在低于20℃。
通常，在四步法的步骤(b)的蒸馏中使用的真空小于50英寸汞柱。在各种实施方式中，步骤(b)的蒸馏中的真空小于50英寸汞柱、小于40英寸汞柱、小于30英寸汞柱或小于20英寸汞柱。在一个实施方式中，在四步法的步骤(b)的蒸馏中使用的真空小于28英寸汞柱。
通常，进行四步法的步骤(b)的真空蒸馏，直到第一反应混合物的体积与第一反应混合物的初始体积相比小于50％。在各种实施方式中，进行四步法的步骤(b)的蒸馏，直到体积与第一反应混合物的初始体积相比小于50％、小于40％、小于30％或小于20％(按体积计)。在一个实施方式中，进行蒸馏直到第一反应混合物的体积与第一反应混合物的初始体积相比小于50％。在另一个实施方式中，进行蒸馏直到第一反应混合物的体积与第一反应混合物的初始体积相比小于25％。如果在四步法的步骤(b)中利用超过一次蒸馏，则蒸馏后的第一反应混合物的体积与第一反应混合物的初始体积相比可以相同或不同。在另一个实施方式中，第一反应混合物在第一次蒸馏中蒸馏到与第一反应混合物的初始体积相比小于50％的体积，并且在第二次蒸馏中蒸馏到与第一反应混合液的初始体积相比小于25％的体积。
如本领域技术人员所理解的，进行四步法的步骤(b)的时间可以并且将根据蒸馏次数、批次规格、溶剂体积、真空量和所使用的设备而变化。
c.步骤(c)
四步法的步骤(c)冷却在步骤(b)之后形成的第二反应混合物，并使纯化的式(I)的化合物结晶。晶体可以具有各种尺寸和形状。第二反应混合物可以外部冷却以进一步降低式(I)的化合物的溶解度。
通常，将第二反应混合物冷却至约0℃的温度。在各种实施方式中，将第二反应混合物冷却至约0℃、小于0℃、小于-10℃或更低的温度。
d.步骤(d)
四步法的步骤(d)从第二反应混合物中分离出纯化的式(I)的化合物。该化合物包括纯化的式(I)的化合物的晶体。
纯化的式(I)的化合物可以使用本领域已知的技术(例如过滤或离心)分离。分离纯化的式(I)的化合物后，将该材料洗涤并干燥，直到通过卡尔·费歇尔滴定法(KF)测量得到恒定量的水分。
通常，在进行四步法之后，式(I)的化合物的产率可以大于60％。在各种实施方式中，产率可以大于60％、大于70％、大于80％或大于90％。在一个实施方式中，四步法的产率大于70％。
通常，式(I)的化合物的纯度可以大于95％，如通过高效液相色谱法(HPLC)、超高效液相色谱法(UPLC)或本领域已知的其他方法测量的。在各种实施方式中，式(I)的化合物的纯度可以大于95％、大于97％、大于99％或大于99.9％。在一个实施方式中，式(I)的化合物的纯度大于97％。
d.示例性实施方式
在一些实施方式中，式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是(R)-苄基丝氨酸；在步骤(a)中溶剂是乙酸乙酯、异丙醇和水的混合物；溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1；在真空下蒸馏第一反应混合物；蒸馏温度小于40℃，真空小于50英寸汞柱；蒸馏后的第一反应混合物的体积小于50％；溶剂为步骤(b)中的异丙醇；溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1；在真空下蒸馏第一反应混合物；真空度为小于50英寸汞柱；蒸馏温度小于20℃；蒸馏后第一反应混合物的体积小于50％，形成第二反应混合物；使第二反应混合物达到约0℃的温度；以及从第二反应混合物中分离出式(I)的化合物。在进行式(I)的化合物的四步工艺之后，产率大于60％，并且式(I)的化合物的纯度大于95％。
在某些实施方式中，式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是(R)-苄基丝氨酸；在步骤(a)中溶剂是乙酸乙酯、异丙醇和水的混合物；溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约15:1至约20:1；在真空下蒸馏第一反应混合物；蒸馏温度小于40℃，真空小于50英寸汞柱；蒸馏后的第一反应混合物的体积小于50％；溶剂为步骤(b)中的异丙醇；溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约4:1至约6:1；在真空下蒸馏第一反应混合物；蒸馏温度小于20℃；真空小于25英寸汞柱；蒸馏后第一反应混合物的体积小于25％，形成第二反应混合物；以及使第二反应混合物达到约0℃的温度；并且从第二反应混合物中分离出式(I)的化合物。在进行式(I)的化合物的四步工艺之后，产率大于70％，并且式(I)的化合物的纯度大于97％。
定义
当介绍本文描述的实施方式的元素时，冠词“一”、“一个”、“该”和“所述”旨在是指存在一个或多个元素。术语“约”旨在表示±20％。
在本公开中，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可以具有美国专利法赋予它们的含义，并且可以是指“包括(includes)”、“包括(including)”等，并且通常被解释为开放式术语。术语“由...组成(consisting of)”或“由...组成(consists of)”是封闭术语，并且仅包括与这些术语一起具体列出的组件、结构、步骤等，以及符合美国专利法的内容。“基本上由…组成(consisting essentially of)”或“基本上由…组成(consists essentially of)”具有美国专利法通常赋予它们的含义。特别地，这些术语通常是封闭术语，但允许包括不会对与之相关的项目的基本和新的特性或功能产生实质性影响的额外项目、材料、组件、步骤或元素。例如，如果在“基本上由...组成(consisting essentially of)”的语言中存在，即使在这种术语之后的项目列表中没有明确列出，但组合物中存在的微量元素，但不影响组合物的性质或特性，也是允许的。在本说明书中，当使用开放式术语时，如“包含(comprising)”或“包括(including)”，它们被理解为还应当直接支持“基本上由...组成(consistingessentially of)”语言以及“由...组成(consisting of)”语言，就像明确说明，并且反之亦然。
由于在不脱离本发明的范围的情况下可以对上述方法进行各种改变，因此旨在在上述描述和下面给出的实例中包含的所有内容应被解释为说明性的而不是限制性的。
示例性实施方式
实施方式1：一种用于从包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物中纯化式(I)的化合物或它的盐的方法，
方法包括：
(a)使包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物与溶剂接触，形成第一反应混合物；
(b)在保持温度低于40℃的真空下对第一反应混合物进行至少一次蒸馏，形成第二反应混合物；以及
(c)将第二反应混合物冷却至约0℃的温度；以及(d)从第二反应混合物中分离出式(I)的化合物；其中酯氨基酸(AA酯)的酯部分是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。
实施方式2：根据实施方式1的方法，其中式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分是天然氨基酸、非天然氨基酸或合成氨基酸。
实施方式3：根据实施方式2的方法，其中式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分是(R)构型、(S)构型或外消旋混合物。
实施方式4：根据实施方式2或3的方法，其中式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分是(R)-丝氨酸。
实施方式5：根据实施方式1-4中任一项的方法，其中式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是C1-C8未取代的烷基或C1-C8取代的烷基。
实施方式6：根据实施方式2的方法，其中式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是甲基、乙基、叔丁基或苄基。
实施方式7：根据实施方式2的方法，其中式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是苄基。
实施方式8：根据实施方式1-7中任一项的方法，其中步骤(b)中的至少一次蒸馏利用至少两次蒸馏。
实施方式9：根据实施方式1-8中任一项的方法，其中将第一反应混合物蒸馏至小于50％的体积。
实施方式10：根据实施方式9的方法，其中将第一反应混合物蒸馏至小于25％的体积。
实施方式11：根据实施方式8或9的方法，其中在蒸馏之间添加额外的溶剂。
实施方式12：根据实施方式11的方法，其中在第一次蒸馏中溶剂可以相同或不同。
实施方式13：根据实施方式1-12中任一项的方法，其中溶剂选自由以下组成的组：甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、水以及它们的混合物。
实施方式14：根据实施方式13的方法，其中溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯、异丙醇、水以及它们的混合物。
实施方式15：根据实施方式1-14中任一项的方法，其中溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1。
实施方式16：根据实施方式15的方法，其中溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约15:1至约20:1。
实施方式17：根据实施方式15的方法，其中溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为4:1至约6:1。
实施方式18：根据实施方式1-17中任一项的方法，其中在步骤(b)中将温度保持低于20℃。
实施方式19：根据实施方式1-18中任一项的方法，其中进行的真空小于50英寸汞柱。
实施方式20：根据实施方式19的方法，其中真空小于28英寸汞柱。
实施方式21：根据实施方式1-20中任一项的方法，其中式(I)的化合物具有大于60％的产率。
实施方式22：根据实施方式1-21中任一项的方法，其中式(I)的化合物具有大于70％的产率。
实施方式23：根据实施方式1-22中任一项的方法，其中式(I)的化合物具有大于95％的纯度。
实施方式24：根据实施方式1-23中任一项的方法，其中式(I)的化合物具有大于97％的纯度。
实施方式25：根据实施方式1-24中任一项的方法，其中式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是(R)-苄基丝氨酸；步骤(a)中溶剂是乙酸乙酯、异丙醇和水的混合物；溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1；在真空下蒸馏第一反应混合物；蒸馏温度小于40℃，真空小于50英寸汞柱；蒸馏后的第一反应混合物的体积小于50％；溶剂为步骤(b)中的异丙醇；溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1；在真空下蒸馏第一反应混合物；真空小于50英寸汞柱；蒸馏温度小于20℃；蒸馏后第一反应混合物的体积小于50％，形成第二反应混合物；使第二反应混合物达到约0℃的温度；以及从第二反应混合物中分离出式(I)的化合物。
实施方式26：根据实施方式25的方法，其中式(I)的化合物具有大于60％的产率。
实施方式27：根据实施方式25的方法，其中式(I)的化合物具有大于95％的纯度。
实施方式28：根据实施方式1-27中任一项的方法，其中式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是(R)-苄基丝氨酸；在步骤(a)中溶剂是乙酸乙酯、异丙醇和水的混合物；溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约15:1至约20:1；在真空下蒸馏第一反应混合物；蒸馏温度小于40℃，真空小于50英寸汞柱；蒸馏后的第一反应混合物的体积小于50％；溶剂为步骤(b)中的异丙醇；溶剂与式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约4:1至约6:1；在真空下蒸馏第一反应混合物；蒸馏温度小于20℃；真空小于25英寸汞柱；蒸馏后第一反应混合物的体积小于25％，形成第二反应混合物；第二反应混合物达到约0℃的温度；以及从第二反应混合物中分离出式(I)的化合物。
实施方式29：根据实施方式28的方法，其中式(I)的化合物具有大于70％的产率。
实施方式30：根据实施方式28的方法，式(I)的化合物具有大于97％的纯度。
实施例
实施例1：二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)的纯化
将59.02g的不纯的二苄基2,2’-((3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羰基)双(氮烷二基)(2R,2’R)-双(3-羟基丙酸酯)在EtOAc(500mL，8.5体积)中重构，并产生橙色浆液。在20℃下加入IPA(295mL，5体积)，并且观察到一定溶解度。向该混合物中加入H2O(295mL，5体积)，并得到双相且均匀的混合物。在Tj＝20℃/Tr＝0℃(28英寸汞柱)时，使用真空蒸馏去除溶剂以达到600mL的体积。当去除EtOAc时，产生橙色浆液，并且液体变成单相。加入IPA(295mL，5体积)，并在Tj＝25℃/Tr＝13℃下继续真空蒸馏(28英寸汞柱)，直到Vr＝425mL(约7.7体积，参见理论产率)。解除真空，并将橙色浆液冷却至3℃和老化1小时，然后进行冷过滤。用IPA/H2O(1:1v/v；120mL，2.18体积)冲洗反应容器，冷却，以及然后用于冲洗湿滤饼。从MP-3269的结晶中获得的滤液的体积为219mL(4体积)。将湿滤饼在35℃的真空烘箱中干燥16.5小时，得到39.04g的MP-3269(70％产率)(橙色自由流动固体)。HPLC分析(25分钟法)在RRT＝1.03(m/z＝233，正离子模式)时显示出97.28％ AUC的纯度并且含有1.17％的杂质。通过KF分析，该材料含有0.59％的H2O。
Claims (30)
1.一种用于从沉淀的反应产物中纯化式(I)的化合物或它的盐的方法，所述沉淀的反应产物包含式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂，
所述方法包括：
(a)使所述沉淀的反应产物与溶剂接触，形成第一反应混合物，所述沉淀的反应产物包含所述式(I)的化合物、杂质和/或残留或夹带的溶剂；
(b)在保持温度低于40℃的真空下对所述第一反应混合物进行至少一次蒸馏，形成第二反应混合物；和
(c)将所述第二反应混合物冷却至约0℃的温度；以及
(d)从所述第二反应混合物中分离出所述式(I)的化合物；
其中酯氨基酸(AA酯)的酯部分是C1-C10未取代的烷基或C1-C10取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分是天然氨基酸、非天然氨基酸或合成氨基酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分是(R)构型、(S)构型或外消旋混合物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述式(I)的化合物的AA酯或它的盐的氨基酸部分是(R)-丝氨酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是C1-C8未取代的烷基或C1-C8取代的烷基。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是甲基、乙基、叔丁基或苄基。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是苄基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述至少一次蒸馏利用至少两次蒸馏。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将所述第一反应混合物蒸馏至小于50％的体积。
10.根据权利要求9所述的方法，其中将所述第一反应混合物蒸馏至小于25％的体积。
11.根据权利要求8或9所述的方法，其中在蒸馏之间加入额外的溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在第一次蒸馏中所述溶剂可以相同或不同。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、水以及它们的混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯、异丙醇、水以及它们的混合物。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述溶剂与所述式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂与所述式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约15:1至约20:1。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂与所述式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为4:1至约6:1。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中将所述温度保持低于20℃。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中进行的真空小于50英寸汞柱。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述真空小于28英寸汞柱。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于60％的产率。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于70％的产率。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于95％的纯度。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于97％的纯度。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是(R)-苄基丝氨酸；在步骤(a)中所述溶剂是乙酸乙酯、异丙醇和水的混合物；所述溶剂与所述式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1；在真空下蒸馏所述第一反应混合物；蒸馏温度小于40℃，所述真空小于50英寸汞柱；蒸馏后所述第一反应混合物的体积小于50％；在步骤(b)中溶剂是异丙醇；所述溶剂与所述式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约2:1至约25:1；在真空下蒸馏所述第一反应混合物；所述真空小于50英寸汞柱；蒸馏温度小于20℃；蒸馏后所述第一反应混合物的体积小于50％，形成第二反应混合物；所述第二反应混合物达到约0℃的温度；以及从所述第二反应混合物中分离出所述式(I)的化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于60％的产率。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有大于95％的纯度。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物的AA酯或它的盐的酯部分是(R)-苄基丝氨酸；在步骤(a)中所述溶剂是乙酸乙酯、异丙醇和水的混合物；所述溶剂与所述式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约15:1至约20:1；在真空下蒸馏所述第一反应混合物；蒸馏温度小于40℃，所述真空小于50英寸汞柱；蒸馏后所述第一反应混合物的体积小于50％；在步骤(b)中溶剂是异丙醇；所述溶剂与所述式(I)的化合物的体积(mL)与重量(g)比为约4:1至约6:1；在真空下蒸馏所述第一反应混合物；蒸馏温度小于20℃；所述真空小于25英寸汞柱；蒸馏后所述第一反应混合物的体积小于25％，形成第二反应混合物；所述第二反应混合物达到约0℃的温度；以及从所述第二反应混合物中分离出所述式(I)的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中式(I)的化合物具有大于70％的产率。
30.根据权利要求28所述的方法，式(I)的化合物具有大于97％的纯度。
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